JPH08502280A - Novel taxane derivatives, their production method and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の新規タキサン誘導体、一般式（ＩＩＩ）のタキサン誘導体の電解還元によるそれらの製造、及びＲ₃が一般式（ＩＩ）の基であり、顕著な抗腫瘍及び抗白血病性を有する一般式（Ｉ）の生成物を含む製薬学的組成物。一般式（Ｉ）において、記号Ｒ₁又はＲ₂の１つは水素原子であり、他はヒドロキシル基であり、Ｒ₃は水素原子又は一般式（ＩＩ）の基であり、ここでＡｒはアリール基であり、Ｒ₄はベンゾイル基又は基Ｒ₅−Ｏ−ＣＯ−であり、ここでＲ₅はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又はヘテロ環式基であり、Ｒ₆はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール又はヘテロ環式基である。 (57) [Summary] Novel taxane derivatives of general formula (I), their production by electrolytic reduction of taxane derivatives of general formula (III), and R ₃ being a group of general formula (II) And a product of general formula (I) having anti-leukemic properties. In the general formula (I), _one of the symbols R ₁ or R ₂ is a hydrogen atom, the other is a hydroxyl group, R ₃ is a hydrogen atom or a group of the general formula (II), and Ar is aryl. A group, R ₄ is a benzoyl group or a group R ₅ —O—CO—, where R ₅ is an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, phenyl or heterocyclic group, R ₆ Is an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, optionally substituted aryl or heterocyclic group.

Description

【発明の詳細な説明】 新規タキサン誘導体、それらの製造法及びそれらを含む製薬学的組成物 本発明は一般式： ［式中、 −記号Ｒ₁又はＲ₂の一方は水素原子を示し、他方はヒドロキシル基を示し、 −Ｒ₃は水素原子又は一般式： の基を示し、ここで Ａｒはアリール基を示し、 Ｒ₄はベンゾイル基又は基Ｒ₅−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₅はアルキル、ア ルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又 はヘテロ環式基を示し、 −Ｒ₆はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロ アルキル、場合により置換されていることができるアリール又はヘテロ環式基を 示す］ の新規タキサン誘導体に関する。 さらに特定的には、本発明はＲ、Ｒ₁及びＲ₂が上記と同義であり、Ｒ₃が水素 原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、ここで： Ａｒはアリール基を示し、 Ｒ₄はベンゾイル基又は基Ｒ₅−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₅は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のアル ケニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケ ニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合に よりフッ素もしくは塩素原子、及びヒドロキシル、炭素数が１〜４のアルコキシ 、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリ ノ、１−ピペラジニル（場合により４−位において炭素数が１〜４のアルキル基 もしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換されて いることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル、炭素数が４〜６のシク ロアルケニル、フェニル、シアノ、カルボキシル又はアルキル部分の炭素数が１ 〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基により置換さ れていることができるか、 −場合により炭素数が１〜４のアルキル基及び炭素数が１〜４のアルコキシ基か ら選ばれる１つ又は複数の基により置換されていることができるフェニル基を示 すか、 −あるいは場合により炭素数が１〜４の１つ又は複数のアルキル基により置換さ れていることができる５もしくは６員の飽和窒素性ヘテロ環式基を示し、シクロ アルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により炭素数が１〜 ４の１つ又は複数のアルキル基により置換さ れていることができると理解され、 Ｒ₆は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のアル ケニル基、炭素数が２〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基 、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１１のビシクロアルキ ル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子、及びヒドロキシル、炭素数 が１〜４のアルキルオキシ、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミ ノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル（場合により４−位において炭 素数が１〜４のアルキル基もしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルア ルキル基により置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキ ル、場合により置換されていることができるフェニル、シアノ、カルボキシル又 はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１ つ又は複数の置換基により置換されていることができるか、 −あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基及び炭素数 が１〜４のアルキルオキシ基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換 されていることができるアリール基を示すか、 −あるいは場合により炭素数が１〜４の１つ又は複数のアルキル基により置換さ れていることができる４〜６員の飽和又は不飽和窒素性ヘテロ環式基を示し、シ クロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により炭素数が １〜４の１つ又は複数のアルキル基により置換されていることができると理解さ れる 一般式（Ｉ）の生成物に関する。 Ａｒ及びＲ₆により示されるアリール基は、場合によりハロゲン原子（フッ素 、塩素）又はアルキル、、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ア ルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒド ロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミ ノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイ ル、シアノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又は複数の原子もしくは 基により置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基 であり、アルキル基及び他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であり、アルケ ニル及びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα− もしくはβ−ナフチル基であると理解されるのが好ましい。 Ａｒにより示されるヘテロ環式基は５員であり、窒素、酸素又は硫黄原子から 選ばれる同一又は異なる１つ又は複数の原子を含み、場合によりハロゲン原子（ フッ素、塩素）又は炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が６〜１０のアリール、 アミノ、炭素数が１〜４のアルキルアミノ、各アルキル部分の炭素数が１〜４の ジアルキルアミノ、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数が１ 〜４のアシル、アリール部分の炭素数が６〜１０のアリールカルボニル、シアノ 、カルボキシル、カルバモイル、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルカル バモイル、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルカルバモイル又はアル キル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニルから選ばれる１つ又は複 数の基により置換されていることができる芳香族ヘテロ環式基であるのが好まし い。 さらに最も好ましくは、本発明はＲ₁及びＲ₂が上記と同義であり、Ｒ₃が一般 式（ＩＩ）の基を示し、ここでＡｒは場合によりフッ素もしくは塩素原子により 、あるいはアルキル（メチル）、アルキル（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジ メチルアミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）、アルコキシカルボニルアミ ノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）又はトリフルオロメチル基、あるい は２−もしくは３−チエニル又は２−もしくは３−フリル基により置換されてい ることができるフェニル基を示し、Ｒ₄はベンゾイル基又は基Ｒ５−Ｏ−ＣＯ− を示し、ここでＲ₅はｔ−ブチル基を示し、Ｒ₆が場合によりハロゲン原子により 置換されていることができるフェニル基を示す一般式（Ｉ）の生成物に関する。 Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₆が上記と同義であり、Ｒ₃が一般式（ＩＩ）の基を示す一般式 （Ｉ）の生成物は顕著な抗腫瘍性及び抗白血病性を有する。 本発明に従えば、一般式（Ｉ）の新規生成物は一般式： ［式中、Ｒ₃及びＲ₆は上記と同義である］ の生成物の電解還元により得ることができる。 本発明に従えば、カルボニル基−ＣＯ−の還元は以下の反応に従って電気化学 的に行われる： 一般式（ＩＩＩ）の生成物からの電解還元は、アンモニウムイオン（ＮＨ₄ ⁺） を含む支持電解質及び一般式（ＩＩＩ）の生成物が０．１ｇ／ｌから溶液の飽和 までの濃度で溶解する溶媒又は溶媒の混合物から成る陰極液を含む電解槽（ｅｌ ｅｃｔｒｏｌｙｓｅｒ）において行われる。 一般式（ＩＩＩ）の生成物において７−位のヒドロキシル基が７α形態にある 場合、本質的にＲ₁が水素原子を示し、Ｒ₂がヒドロキシル基を示し、７−位にお けるヒドロキシル基が７α形態にある一般式（Ｉ）の生成物が生成される。 カルシウムイオンの存在中における酸媒体中で行う場合、一般式（ＩＩＩ）の 生成物の電解還元は本質的に７−位におけるヒドロキシル官能基の立体配置に関 係なく、Ｒ₁が水素原子を示し、Ｒ₂がヒドロキシル基を示す一般式（Ｉ）の生成 物に導く。 一般式（ＩＩＩ）の生成物から一般式（Ｉ）の生成物への還元を行うために理 論的に必要な電気の量は１モル当たり２ファラデー（又は１９３，０００クーロ ン）である。 還元はダイアフラム電解槽において行うのが好ましい。 本発明の方法の態様に従えば、電解還元は陰極、陰極室、分離ダイアフラム、 陽極室及び陽極を含む電解槽において行われ、それらの特徴は以下の通りである ： ａ）陰極は導電性材料から成り、その上で溶媒又は支持電解質の成分の１つの還 元電位より大の電位において、あるいは溶媒又は支持電解質の成分の１つの還元 が生成物の還元と抵触するのに十分な程有意でない電位において還元が起こる。 ｂ）陰極室は有機又は水性／有機媒体中の一般式（ＩＩＩ）の生成物の溶液及び アンモニウムイオン（ＮＨ₄ ⁺）を含む電解質から成る陰極液を含む。ｐＨはアン モニア水溶液の添加によりわずかなアルカリ性、すなわち好ましくは７〜９に維 持される。陰極液は、Ｒ₁が水素原子を示し、Ｒ₂がヒドロキシル基を示す一般式 （Ｉ）の生成物を選択的に得る目的で酸性であることもでき、例えば塩化カルシ ウムにより与えられるカルシウムイオンを含むこともできる。 ｃ）分離ダイアフラムは焼結ガラス又は磁器から作られた平板、管又はキャンド ルなどの多孔質材料、又はイオン交換膜、好ましくはカチオン交換膜から成り、 ｄ）陽極室は好ましくは陰極室で用いられたものと同一の溶媒又は溶媒の混合物 及び同一の支持電解質から成る陽極液を含む。陽極液はカチオン交換膜の介在に より電解の間の陰極液のｐＨを維持できるようにする酸溶液から成ることもでき る。メタノール中で希釈された塩酸の使用が好ましい。 ｅ）陽極は導電性材料から成り、その性質は方法の実行にとって重要ではない。 一般に陽極は電解の条件下で攻撃され得ない導電性材料、例えば正味の、又は 導電性支持体上のブライト白金（ｂｒｉｇｈｔ ｐｌａｔｉｎｕｍ）、グラファ イト又はガラス質炭素（ｖｉｔｒｅｏｕｓ ｃａｒｂ ｏｎ）から成る。 陰極は水銀のシートから成るのが好ましい。 支持電解質は溶媒又は溶媒の混合物に溶解性の塩化アンモニウムなどのアンモ ニウム塩から成る。一般に一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の生成物を容易に溶解し 、一般式（Ｉ；Ｒ₁＝Ｈ及びＲ₂＝ＯＨ）ならびに（Ｉ；Ｒ₁＝ＯＨ及びＲ₂＝Ｈ） の生成物を容易に単離できるようにするプロトン性溶媒が用いられる。溶媒はメ タノール、エタノール、イソプロパノール又はｔ−ブタノールなどの炭素数が１ 〜４の脂肪族アルコールから選ばれるのが好ましい。 ｐＨは基質の安定性に適合しなければならず、電解をアンモニウムイオンの存 在中で行う場合はアンモニア水溶液の添加により、又はアンモニアガスを散布す ることにより、それを電解の間わずかにアルカリ性に、すなわち好ましくは７〜 ９に維持することができ、あるいは他の場合、電解を例えば塩化カルシウムによ り与えられるカルシウムイオンの存在中で行う場合、塩酸の添加により酸性に維 持することができる。 陽極を陰極から分離しているダイアフラムの性質は本発明の必須の特性ではな い。かくして反応物の拡散を制限する導電性ゲルを含む、又は含まない焼結ガラ ス又は磁器などの多孔質材料、あるいはイオン交換膜、好ましくはカチオン交換 膜から成るいずれの既知の種類のダイアフラムを用いることもできる。膜は均質 な又は不均質な種類のものであることができ、場合により枠により強化されてい ることができる。陽極液及び陰極液の種々の成分の存在中で膨潤せず、収縮せず 、安定な膜を用いるのが好ましい。 本発明の好ましい態様に従えば、陽極、陰極及び分離ダイアフラムは 平行な平面に沿って、好ましくは水銀のシートから成る陰極の場合水平に配置す る。 電解浴（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｓｉｓ ｂａｔｈ）の温度は一般に０〜３０℃で ある。 電解は制御された電位で行い、それはカロメル参照電極に対して約−１．７５ 〜−１．９ボルト、好ましくは−１．８５ボルトにおいて固定することができる 。 用いられる電気の理論的量は一般式（ＩＩＩ）の生成物の１モル当たり２ファ ラデー（又は１９３，０００クーロン）である。実際には、用いられる電気の量 は理論的量の２〜５倍であることができる。 陰極液は、例えばポンプの作用下で循環させることができる。回路は熱交換器 又は伸縮容器（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｖｅｓｓｅｌｓ）などの付随装置をさらに 含むことができ、そのような伸縮容器は特に陰極液を一般式（ＩＩＩ）の生成物 と共に供給できるようにし、一般式（Ｉ）の生成物を抽出のために取り出せるよ うにもする。 陽極液も循環させることができる。本発明の好ましい態様に従えば、陰極の回 路は陽極の回路と類似であり、分離ダイアフラムの両側の圧力を均衡させること を可能にする。 本発明の他の特定の態様に従えば、陽極室と陰極室に挿入物が配置される。こ れらの挿入物は一方でイオン交換膜の変形を防ぎ、他方でこの膜が電極と接触す るのを防ぐのに用いられる。それらは又、陰極液濃度の均一性を増すためにも用 いられる。 挿入物がない場合、陰極室における陰極液の循環速度は通常１０ｃｍ／秒より 大、好ましくは５０ｃｍ／秒より大である。挿入物を用いる場 合、陰極液の見掛けの速度（挿入物なしで見積もられる陰極室における速度）は 通常１ｃｍ／秒より大、、好ましくは１０ｃｍ／秒より大である。 本発明の他の態様に従えば、槽は単に電解質の成分に関して不活性な材料から 作られた平行六面体又は円筒状受け器（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）から成ることが できる。この受け器は作用電極を含み、その性質は第１の型の槽の場合に定義さ れた性質と同じである。この作用電極の形は受け器の形に適応させる。 一般に、イオン伝導性を保証する１つ又は複数のダイアフラムにより分離され た陽極及び陰極を含むいずれの電解槽も用いることができ、部品の配置は方法の 実行に重要ではない。 本発明の方法の実行により得られる一般式（Ｉ）の生成物は、通常の方法の適 用により分離される。 ７−位のヒドロキシル基の立体配置が７β−形態にある一般式（ＩＩＩ）の特 定の生成物から、一方でＲ₁が水素原子を示し、Ｒ₂がヒドロキシル基を示す一般 式（Ｉ）、他方でＲ₁がヒドロキシル基を示し、Ｒ₂が水素原子を示す一般式（Ｉ ）の対応する生成物の混合物に導く本発明の方法の実行の場合、かくして得られ る生成物の分離はクロマトグラフィーなどの既知の方法に従って行うことができ る。 Ｒ₆がフェニル基を示し、Ｒ₃が水素原子を示す一般式（ＩＩＩ）の生成物はそ れぞれ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに対応し、それは既知の方法に従って 種々の種類のいちい（タキスス種（Ｔａｘｕｓ ｓｐ．）の抽出物から単離する ことができる。 ［脱文］及びＲ₃が一般式（ＩＩ）の基を示し、そこでＡｒがアリール基を示 し、Ｒ₄がベンゾイル基を示す一般式（ＩＩＩ）の生成物は１ ０−デアセチルタキソール及びその類似体に対応し、それはヨーロッパ特許ＥＰ ０，２５３，７３９、ＥＰ ０，３３６，８４０、ＥＰ ０，４００，９７１ 及びＥＰ ０，４２８，３７６又は国際出願ＰＣＴ ＷＯ ９２０９５８９に記 載の方法に従って得ることができる。 Ｒ₆がフェニル基を示し、Ｒ₃が一般式（ＩＩ）の基を示し、そこでＡｒがアリ ール基を示し、Ｒ₄がｔ−ブトキシカルボニル基を示す一般式（ＩＩＩ）の生成 物は、ヨーロッパ特許ＥＰ ０，２５３，７３８及びＥＰ ０，３３６，８４１ 又は国際出願ＰＣＴ ＷＯ ９２０９５８９に記載の方法に従って得ることがで きる。 Ｒ₆がフェニル基を示し、Ｒ₃が一般式（ＩＩ）の基を示し、そこでＲ₄がＲ₅− Ｏ−ＣＯ−を示す一般式（ＩＩＩ）の生成物は、一般式： Ｒ₅−Ｏ−ＣＯ−Ｘ （ＩＶ） ［式中、Ｘはハロゲン原子（フッ素、塩素）又は残基−Ｏ−Ｒ₅もしくは−Ｏ− ＣＯ−Ｒ₅を示す］ の反応性誘導体を一般式： ［式中、Ａｒは上記と同義であり、Ｇ₁は水素原子あるいはヒドロキシル官能基 の保護基、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基又は各アルキル 部分の炭素数が１〜４であり、各アリール部分が好ましくはフェニル基を示すト リアルキルシリル、ジアルキルアリールシリ ル、アルキルジアリールシリルもしくはトリアリールシリル基を示し、Ｇ₂は水 素原子あるいはヒドロキシル官能基の保護基、好ましくは２，２，２−トリクロ ロエトキシカルボニル基を示す］ の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体と反応させ、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₅、Ｇ₁及びＧ₂は上記と同義である］ の生成物を得、その後保護基Ｇ₁及びＧ₂を水素原子で置換することにより得るこ とができる。 一般に一般式（ＩＶ）の反応物と一般式（Ｖ）のバッカチンＩＩＩ又は１０− デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体の反応はエステル、例えば酢酸エチルなどの 有機溶媒中で、重炭酸ナトリウムなどの無機又は有機塩基の存在中で、０〜５０ ℃、好ましくは２０℃近辺の温度において行う。 一般に、一般式（ＶＩ）の生成物の保護基Ｇ₁及びＧ₂の水素原子による置換は 、Ｇ₁及び／又はＧ₂が２，２，２−トリクロロカトキシカルボニル基を示す場合 、３０〜６０℃の温度で酢酸の存在中における亜鉛を用いた処理により、又は亜 鉛の存在中において炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中で塩酸又は酢酸などの 無機もしくは有機酸を用いて、あるいはＧ₁及び／又はＧ₂がシリル化又はアルコ キシアセチル基を示す場合、炭素数が１〜３の脂肪族アルコール（メタノール、 エタノール、イソプ ロパノール）又はフッ化水素酸中において０〜４０℃の温度で酸媒体、例えば塩 酸中で処理することにより行われる。 Ｒ₃が一般式（ＩＩ）の基を示し、Ｒ₆が上記と同義である一般式（ＩＩＩ）の 生成物は、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₄、Ｇ₁及びＧ₂は上記と同義であり、Ｒ₇は水素原子を示し、Ｒ₈ はヒドロキシル官能基の保護基を示すか、あるいは他の場合Ｒ₇及びＲ₈は一緒 になって５−もしくは６−員飽和ヘテロ環を形成する］ の生成物を一般式 Ｒ₆−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ₆は上記と同義である］ の酸、又は他の場合この酸の誘導体を用いてエステル化し、一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｇ₁及びＧ₂は上記と同義である］ の生成物を得、そこにおいて場合によりＲ₄、Ｒ₇及びＲ₈の意味に依存して一般 式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₆、Ｇ₁及びＧ₂は上記と同義である］ の生成物を通過し、それを場合により基Ｇ₁及びＧ₂を水素原子により置換する前 にベンゾイルクロリド又は一般式（ＩＶ）の生成物を用いてアシル化し、Ｒ₇が 水素原子を示す場合は保護基Ｒ₈、又はＲ₇及びＲ₈が一緒になって５−もしくは ６−員飽和ヘテロ環を形成する場合はＲ₇及びＲ₈、Ｇ₁及び場合によりＧ₂を水素 により置換して一般式（ＩＩＩ）の生成物を製造することにより得られる。 一般式（ＶＩＩ）の生成物は一般式： ［式中、Ａｒ、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｇ₁は水素原子又はシリル化基であることが好ま しいヒドロキシル官能基の保護基を示し、Ｇ₂は水素原子又はアルコキシアセチ ル基であることが好ましいヒドロキシル官能基の保護基を示す］ の生成物を電解還元し、場合によりその後保護基Ｒ₇、Ｒ₈、Ｇ₁及びＧ₂を水素原 子で置換することにより得ることができる。 Ｒ₃が水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成物は、ヨーロッパ特許ＥＰ ０，２ ５３，７３８、ＥＰ ０，２５３，７３９、ＥＰ ０，３３６，８４０、ＥＰ ０，３３６，８４１、ＥＰ ０，４００，９７１又はＥＰ ０，４２８，３７６ あるいは国際出願ＰＣＴ ＷＯ ９２０９５８９に記載の方法と類似の方法に従 ってＲ₃が一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物を製造するのに有用 である。 Ｒ₁及びＲ₂が上記と同義であり、Ｒ₃が一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ ）の新規生成物は異常な細胞増殖に関して有意な阻害活性を現し、異常な細胞増 殖に伴う病理学的状態を有する患者を処置できる治療性を有する。病理学的状態 には、制限を意図するものではないが筋肉、骨もしくは結合組織、皮膚、脳、肺 、性器官、リンパもしくは腎系、乳もしくは血液細胞、肝臓、消化系、すい臓及 び甲状腺もしくは副腎を含む種々の組織及び／又は臓器の悪性又は良性細胞の異 常な細胞増殖が含まれる。これらの病理学的状態には乾せん、充実性腫瘍、卵巣 、乳、脳、前立腺、大腸、胃、腎臓又は精巣の癌、カポジー肉腫、胆管癌、繊毛 癌、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、ホジキン病、黒色腫、骨髄腫、慢性リンパ性白 血病ならびに急性及び慢性顆粒球性リンパ腫も含まれる。本発明の新規生成物は 卵巣の癌の処置に特に有用である。本発明の生成物は病理学的状態の発現又は再 発の予防又は遅延に、あるいはこれらの病理学的状態の処置に用いることができ る。 本発明の生成物は選ばれた投与経路に適した種々の形態に従って患者に投与す ることができ、投与経路は非経口的経路が好ましい。非経口的投与には静脈内、 腹腔内、筋肉内又は皮下投与が含まれる。腹腔内又は静脈内投与がさらに特に好 ましい。 本発明は人又は動物の治療に用いるために適した十分な量で少なくとも１種の 一般式（Ｉ）の生成物を含む製薬学的組成物も含む。組成物は通常に方法に従い 、１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る添加物、ビヒクル又は賦形剤を用い て製造することができる。適したビヒクルには希釈剤、無菌水性媒体及び種々の 無毒性溶剤が含まれる。組成物は水性の溶液又は懸濁液、注射可能な溶液の形態 をとるのが好ましく、それらは乳化剤、着色剤、防腐剤又は安定剤を含むことが できる。 添加剤又は賦形剤の選択は、生成物の溶解度及び化学的性質、投与の特定の様 式及び優れた製薬学的習慣により決定することができる。 非経口的投与の場合、無菌の水性又は非水性溶液又は懸濁液を用いる。非水性 溶液又は懸濁液の製造の場合、オリーブ油、ごま油又は液体パラフィンなどの天 然の植物油、あるいはオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを用いる ことができる。無菌の水溶液は水中に溶解した製薬学的に許容し得る塩の溶液か ら成ることができる。水溶液は、ｐＨが適当に調節され、溶液が例えば十分な量 の塩化ナトリウム又はグルコースを用いて等張としてあれば、静脈内投与に適し ている。滅菌は加熱により、又は組成物に悪影響を与えない他の手段により行う ことができる。 本発明の組成物に関与する生成物はすべて純粋で、使用量において無毒性でな ければならないのは明らかである。 組成物は少なくとも０．０１％の治療的活性生成物を含むことができる。組成 物中の活性生成物の量は、適した投薬量が処方されるのを可能にする量である。 組成物は、非経口的投与の場合１回の投薬量が約０．０１〜１，０００ｍｇの活 性生成物を含むように製造ずるのが好ましい。 治療的処置は抗悪性腫瘍医薬品、モノクローナル抗体、免疫療法又は放射線療 法あるいは生体応答調節物質を含む他の治療的処置と共同で行うことができる。 応答調節物質にはインターロイキン、インターフェロン（α，β又はδ）及びＴ ＮＦなどのリンホカイン及びサイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）が含まれるが これらに制限するものではない。異常な細胞増殖による疾患の処置に有用な他の 化学療法薬にはナイトロジェンマスタードなどのアルキル化剤、例えばメクロル エタミン、シクロホスファミド、メルフアラン及びクロラムブシル、ブスルファ ンなどのアルキルスルホネート、カルムスチン、ロムシン、セムスチン及びスト レプトゾシンなどのニトロソウレア、ダカルバジンなどのトリアゼン、葉酸類似 体などの代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、フルオロウラシル及びシタラ ビンなどのピリミジン類似体、メルカプトプリン及びチオグアニンなどのプリン 類似体、ビンカアルカロイドなどの天然生成物、例えばビンブラスチン、ビンク リスチン及びベンデシン、エトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキ シン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、ブレオマイシン、 プリカマイシン及びミトマイシンなどの抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼなどの 酵素、白金の配位錯体などの種々の薬剤、例えばシスプラチン、ヒドロキシウレ アなどの置換ウレア、プロカルバジンなどのメチルヒドラジン誘導体、ミトタン 及びアミノグリテチミドなどのアドレノコルチコイド抑制剤、ホルモン及び拮抗 剤、例えばプレドニソンなどのアドレノコルチコステロイド、ヒドロキシプロゲ ステロンカプロエート、メトキシプロゲスチロンアセテート及びメゲステロール アセテートなどのプロゲスチン、ジエチルスチルボエステロール及びエチニルエ ストラジオールなどのオエスト ロゲン、タモキシフェンなどのアンチエストロゲン、ならびにテストステロンプ ロピオネート及びフルオキシメステロンなどのアンドロゲンが含まれるがこれら に制限するものではない。 本発明の方法を実行するために用いられる投薬量は予防処置又は最大治療応答 を可能にする投薬量である。投薬量は投与の形態、選択された特定の生成物、処 置される患者に固有の特徴に従って変化する。一般に投薬量は、異常な細胞増殖 による疾患の処置に治療的に有効である量である。本発明の生成物は所望の治療 効果を得るために必要なだけ頻繁に投与することができる。いくらかの患者は比 較的高い又は低い投薬量に対して急速に応答することができ、かくして必要な維 持量が低いか、又はゼロである。一般に処置の始めに低投薬量を用い、必要なら 最適効果が得られるまで徐々に高い投薬量を投与する。他の患者の場合、１日に １〜８回、好ましくは１〜４回の維持量を、問題の患者の生理学的要求に従って 投与することが必要であり得る。いくらかの患者の場合、１日の必要投与回数が １回又は２回だけであることも可能である。 人の場合、投薬量は一般に０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。腹腔内の場合 、投薬量は一般に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋ ｇ、さらに特に好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。静脈内の場合、投薬量は 一般に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、さらに特に 好ましくは１〜２ｍｇ／ｋｇである。最も適した投薬量を選ぶために投与経路、 患者の体重、全身的健康状態及び年令、ならびに処置の効率に影響し得るすべて の因子を考慮しなければならないことが理解される。 以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例１ ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７ β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２ Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキ シプロピオネート（又はＴａｘｏｔｅｒｅ）の電解還元を以下の特性を有する電 解槽で行う： −槽はカチオン交換膜により２室に分けられた２５ｃｍ³のガラス容器であり、 −陰極は有効表面積が約１２ｃｍ²の水銀のシートであり、 −陽極は白金格子であり、 −参照電極は飽和カロメル電極である。 以下の生物を含む２５ｃｍ³の溶液を陰極室に導入する： −アッセイに７３％の（ａｓｓａｙｉｎｇ ａｔ ７３％） ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １β，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１− タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２− ヒドロキシプロピオネート（又はＴａｘｏｔｅｒｅ）・・５００ｍｇ −塩化アンモニウム・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１Ｍ −３３％アンモニア水溶液・・・・・・・・・・・・・・０．５ｃｍ³ −メタノール・・・・・・・・・・・・・・・・２５ｃｍ³とする量 水のパーセンテージは２％（体積により）である。 基質を含まない１０ｃｍ³の同一混合物を陽極室に導入する。 アルゴン流を散布することにより１０分間溶液を脱気した後、アルゴ ン流の散布は電解の持続中維持し、陰極の電位を参照電極に関して−１．８５ボ ルトに固定する。 電解の間に２回、数分間、散布をアンモニアガスを用いて行い、次いでアルゴ ンを用いて行い、ｐＨをわずかにアルカリ性、すなわち７より大に維持する。溶 液を２時間２０分、すなわち３８０クローンの通過に必要な時間、電解する。 １．４ｃｍ³の酢酸を電解産物に加え、アンモニアを中和してｐＨ６とする。 ３５℃より低い温度において減圧下で溶媒を除去した後、抽出物を２５ｃｍ³の 脱イオン水に取り上げ、２５ｃｍ³の酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機相を 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。沈降により分離された有機相を硫酸マグ ネシウム上で乾燥した後、溶媒を３５℃より低い温度において減圧下で蒸発させ る。かくして５１０ｍｇの粗生成物が得られ、その成分を直径が２ｃｍのカラム に含まれる５０ｇのシリカ（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のフラッシュクロマ トグラフィーにより、４バールのアルゴン圧下でジクロロメタン／メタノール（ 体積により９３／３）混合物を用いて溶離して分離し、約５ｃｍ³の画分を集め る。合わせ、３５℃より低い温度において減圧下（０．２７ｋＰａ）で濃縮乾燥 された画分３０〜４１は、得られた１６７ｍｇの生成物を与え、それを分取薄層 クロマトグラフィー［シリカゲル−厚さ０．２５ｍｍ−ジクロロメタン／酢酸エ チル／メタノール（体積により４０／５５／５）媒体］により精製する。かくし て１１８ｍｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキ シ−１β，７β，９α，１０β−テトラヒドロキシ−１１−タキセン−１３α− イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２ − ヒドロキシプロピオネート、すなわちＲ₁が水素原子を示し、Ｒ₂がヒドロキシル 基を示す一般式（Ｉ）の生成物が得られ、その特性は以下の通りである： −Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる化学シ フト，Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）：１．３０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃１６又 は１７），１．４０（１ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ ₃）₃，１ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃１６ 又は１７），１．７０（１ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃１８又は−ＣＨ ₃１９），１．８２ （１ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃１８又は−ＣＨ ₃１９），１．９０（ｍ，１Ｈ，−（ＣＨ ）Ｈ６），２．０９（ｍ，１Ｈ，−（ＣＨ）Ｈ）１４，２．２８（ｂｓ，３Ｈ， −ＣＯＣＨ ₃），２．３７（ｍ，１Ｈ，−（ＣＨ）Ｈ１４），２．５２（ｍ，１ Ｈ，−（ＣＨ）Ｈ６），３．０３（ｄ，１Ｈ，−Ｈ３），４．２０（ｄ，１Ｈ， −（ＣＨ）Ｈ２０），４．３０（ｍ，３Ｈ，−（ＣＨ）Ｈ２０，−Ｈ７，−Ｈ９ ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ，−Ｈ２’），４．９０（ｍ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ， −Ｈ５及び−Ｈ１０），５．２８（ｂｄ，１Ｈ，−Ｈ３’），５．６８（ｄ，１ Ｈ，−ＣＯＮＨ−），５．８０（ｄ，１Ｈ，−Ｈ２），６．１０（ｂｔ，１Ｈ， −Ｈ１３），７．３０〜７．４４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ ₆Ｈ ₅３’），７．５０（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ３及び−Ｈ５）），７．６０（ｔ ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ４）），８．１０（ｄ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ２及び−Ｈ６））。 合わせ、３５℃より低い温度において減圧下（０．２７ｋＰａ）で濃縮乾燥し た画分４４〜６１は９０ｍｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β ，２０−エポキシ−１β，７β，９β，１０β−テト ラヒドロキシ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオネート、すなわち Ｒ₁がヒドロキシル基を示し、Ｒ₂が水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成物を与え 、その特性は以下の通りである： −Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによる化学シ フト，Ｈｚによるカップリング定数Ｊ）：１．３０（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃，１６ 又は１７），１．４０（１ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ ₃）₃，１ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃， １６又は１７），１．７０（１ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃１８又は−ＣＨ ₃１９），１． ８０（１ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃１８又は−ＣＨ ₃１９），２．００（ｍ，２Ｈ，−（ ＣＨ）Ｈ６及び−（ＣＨ）Ｈ１４），２．２５（ｂｓ，３Ｈ，−ＣＯＣＨ ₃）， ２．４０（ｍ，２Ｈ，−（ＣＨ）Ｈ６及び−（ＣＨ）Ｈ１４），３．０４（ｄ， １Ｈ，−Ｈ３），４．１２（ｔ，１Ｈ，−Ｈ７），４．２４〜４．３６（ｍ，３ Ｈ，−ＣＨ ₂２０及び−Ｈ９），４．６０（ｂｓ，１Ｈ，−Ｈ２’），５．００ （ｂｄ，１Ｈ，−Ｈ５），５．２４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，−Ｈ１０），５． ３０（ｖｂｄ，１Ｈ，−Ｈ３’），５．７０（ｂｄ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ−），６ ．１２（ｂｔ，１Ｈ，−Ｈ１３），６．２４（ｄ，１Ｈ，−Ｈ２），７．３０〜 ７．４３（ｍ，５Ｈ，−Ｃ ₆Ｈ ₅３’），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ， −ＯＣＯＣ₆Ｈ₅−Ｈ３及び−Ｈ５）），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ， −ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ４）），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＯＣＯ Ｃ₆Ｈ₅（−Ｈ２及び−Ｈ６））。実施例２ ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １β，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α− イル（２Ｒ，３Ｓ）７３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２− ヒドロキシプロピオネート（又はＴａｘｏｔｅｒｅ）の電解還元を以下の特性を 有する電解槽で行う： −槽はカチオン交換膜により２室に分けられた２５ｃｍ³のガラス容器であり、 −陰極は有効表面積が約４ｃｍ²の水銀のシートであり、 −陽極は白金格子であり、 −参照電極は飽和カロメル電極である。 以下の生物を含む１０ｃｍ³の溶液を陰極室に導入する： −４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １β，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１− タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２− ヒドロキシプロピオネート（又はＴａｘｏｔｅｒｅ）・３２．３ｍｇ −塩化カルシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０５Ｍ −メタノール性塩酸・・・・・・・・・・・・４ｘ１０^-3Ｍとする量 −水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．５ｃｍ³ −メタノール・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｃｍ³とする量 水のパーセンテージは５％（体積により）である。 メタノール中０．２Ｍの塩酸１０ｃｍ³を陽極室に導入する。 アルゴン流を散布することにより１０分間溶液を脱気した後、アルゴン流の散 布は電解の持続中維持し、陰極の電位を参照電極に関して−１．９ボルトに固定 する。 溶液を４３分、すなわち３０．９クローンの通過に必要な時間、電解する。 電解産物の酸性度を部分的に中和するために４００μリットルの０．１Ｍメタ ノール性酢酸ナトリウム溶液を加える。 溶媒を３５℃より低い温度における減圧下の蒸留により除去する。残留物を１ ０ｃｍ³の酢酸エチル及び１０ｃｍ³の脱イオン水に取り上げる。沈降後、水相を ５ｃｍ³の酢酸エチルで３回抽出する。 有機相を１０ｃｍ³の０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液で洗浄してｐＨ＝７と する。 沈降後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。 濾過及び３５℃より低い温度における減圧下の濃縮乾燥の後、２６．２ｍｇの 粗生成物が得られ、その成分を６つのシリカゲル板（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ ２５４，Ｍｅｒｃｋ）上の分取薄層クロマトグラフィー（０．２５ｍｍ） により、ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積により７２／４／ ２４）混合物を用いて溶離して分離する。 かくして１６．７ｍｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２ ０−エポキシ−１β，７β，９α，１０β−テトラヒドロキシ−１１−タキセン −１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェ ニル−２−ヒドロキシプロピオネートが５１％の収率で得られる。実施例３ ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７ α，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン− １３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニ ル−２−ヒドロキシプロピオネート（又は７−エピ−Ｔａｘｏｔｅｒｅ）の電解 還元を以下の特性を有する電解槽で行う： −槽はカチオン交換膜により２室に分けられた２５ｃｍ³のガラス容器であり、 −陰極は有効表面積が約４ｃｍ²の水銀のシートであり、 −陽極は白金格子であり、 −参照電極は飽和カロメル電極である。 ２連続電解操作を行うことにより５０５ｍｇの７−エピ−Ｔａｘｏｔｅｒｅを 還元する：第１電解 以下の成分を含む１０ｃｍ³の溶液を上記の槽の陰極室中に導入する −７−エピ−Ｔａｘｏｔｅｒｅ・・・・・・・・・１０１．６ｍｇ −塩化アンモニウム・・・・・・・・・・・・・・０．１Ｍ −３３％アンモニア水溶液・・・・・・・・・・・０．２ｃｍ³ −メタノール・・・・・・・・・・・・・・１０ｃｍ³とする量 水のパーセンテージは２％（体積により）である。 メタノール中の塩化アンモニウムの０．１Ｍ溶液１０ｃｍ³を陽極室中に導入 する。 アルゴン流を散布することにより溶液を１０分間脱気した後、アルゴン流の散 布は電解の持続中維持し、陰極の電位を参照電極に関して−１．８ボルトに固定 する。 溶液を６４分間、すなわち７３クーロンの通過に必要な時間電解する。 アンモニアを中和するために約０．６ｃｍ³の酢酸を電解産物に加え る。第２電解 以下の成分を含む２０ｃｍ³の溶液を上記の電解槽の陰極室中に導入する −７−エピ−Ｔａｘｏｔｅｒｅ・・・・・・・・・４０４．１ｍｇ −塩化アンモニウム・・・・・・・・・・・・・・０．１Ｍ −３３％アンモニア水溶液・・・・・・・・・・・０．４ｃｍ³ −メタノール・・・・・・・・・・・・・・２０ｃｍ³とする量 メタノール中の塩化アンモニウムの０．１Ｍ溶液１０ｃｍ³を陽極室中に導入 する。 アルゴン流を散布することにより溶液を１０分間脱気した後、アルゴン流の散 布は電解の持続中維持し、陰極の電位を参照電極に関して−１．８ボルトに固定 する。 溶液を２時間１９分、すなわち２５５クーロンの通過に必要な時間電解する。 かくして得られた２つの電解産物を合わせる。 ３５℃より低い温度における減圧下で溶媒を除去した後、残留物を３０ｃｍ³ の酢酸エチル及び３０ｃｍ³の水に取り上げる。 沈降後、水相を１５ｃｍ³の酢酸エチルで２回抽出する。 合わせた有機相を３０ｃｍ³の０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝水溶液で洗浄し てｐＨ＝７とし、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。 濾過及び３５℃より低い温度で減圧下における溶媒の蒸発の後、４３６ｍｇの 粗生成物が得られ、その成分を１１板のシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ ２５４，Ｍｅｒｃｋ）上の分取薄層クロマトグ ラフィーにより、ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積により７ ２／２４／４）混合物を用いて溶離して分離する。 かくして３１７ｍｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０ −エポキシ−１β，７α，９α，１０β−テトラヒドロキシ−１１−タキセン− １３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニ ル−２−ヒドロキシプロピオネートが６２．５％の収率で得られ、その特性は以 下の通りである： −Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍによるδ）： １．２８（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ ₃１６又は１７），１．４０（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ ₃ ）₃），１．５４，１．６０，１．７０（３ｓ，それぞれ３Ｈ，−ＣＨ ₃１６ 又は１７，−ＣＨ ₃１８，−ＣＨ ₃１９），２．２０〜２．４（ｍｔ，７Ｈ，−Ｃ ＯＯＣＨ ₃，−ＣＨ ₂１４，−ＣＨ ₂６），２．５０（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ１０） ，２．９４（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ９），３．４０（ｄ，１Ｈ，−Ｈ３），３．５ ０（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ２’），３．７０（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ７），４．２４（ ｄｄ，１Ｈ，−Ｈ９），４．３０及び４．４０（２ｄ，それぞれ１Ｈ，−ＣＨ ₂ ２０），４．５２（ｂｄｄ，１Ｈ，−Ｈ７），４．６０（ｂｓ，１Ｈ，−Ｈ２’ ），４．８８（ｄｄ，１Ｈ，−Ｈ５），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，−Ｈ １０），５．２８（ｖｂｄ，１Ｈ，−Ｈ３’），５．５２（ｂｄ，１Ｈ，−Ｃ ＯＮＨ−），５．８５（ｄ，１Ｈ，−Ｈ２），６．１４（ｂｔ，１Ｈ，−Ｈ１３ ），７．３０〜７．４２（ｍ，５Ｈ，−Ｃ ₆Ｈ ₅３’），７．５０（ｔ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ，２Ｈ，−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ３及び−Ｈ５）），７．６０（ｔ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，１Ｈ，−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ４）），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，２Ｈ，−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ ２及び−Ｈ６））。 ７−エピ−Ｔａｘｏｔｅｒｅは水素化ナトリウムをＴａｘｐｔｅｒｅと反応さ せることにより得ることができ、反応は不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン中 において行われる。実施例４ ４０ｍｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ −１β，７β，９α，１０β−テトラヒドロキシ−１１−タキセン−１３α−イ ル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒ ドロキシプロピオネートを１ｃｍ³のＥｍｕｌｐｈｏｒ ＥＬ ６２０及び１ｃ ｍ³のエタノールに溶解し、次いで溶液を１８ｃｍ³の生理学的血清を加えること により希釈する。 組成物を生理食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の液 滴中に１時間導入することにより投与する。Detailed Description of the Invention Novel taxane derivatives, their production method and pharmaceutical compositions containing them   The present invention has the general formula: [In the formula, -Symbol R₁Or R₂One represents a hydrogen atom, the other represents a hydroxyl group, -R₃Is a hydrogen atom or a general formula: Group of, where   Ar represents an aryl group,   R_FourIs a benzoyl group or a group R_Five-O-CO-, where R_FiveIs alkyl, Lucenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, phenyl or Represents a heterocyclic group, -R₆Is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicyclo Alkyl, optionally substituted aryl or heterocyclic group Show] Of the novel taxane derivative of   More specifically, the invention provides R, R₁And R₂Is synonymous with the above, and R₃Is hydrogen Represents an atom or group of general formula (II), in which:   Ar represents an aryl group,   R_FourIs a benzoyl group or a group R_Five-O-CO-, where R_FiveIs: -A linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms Kenyl group, cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkene group having 4 to 6 carbon atoms A nyl group or a bicycloalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, these groups being More fluorine or chlorine atom, hydroxyl, and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms , Dialkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, piperidino, morpholine No, 1-piperazinyl (optionally an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms at 4-position) Or substituted by a phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety A cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl having 4 to 6 carbon atoms. Carbon number of alkenyl, phenyl, cyano, carboxyl or alkyl moiety is 1 Substituted with one or more substituents selected from alkoxycarbonyl groups of Can be -In some cases, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms Represents a phenyl group which may be substituted by one or more groups selected from Suka -Or optionally substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms A 5- or 6-membered saturated nitrogenous heterocyclic group which may be The alkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl group optionally has 1 to 1 carbon atoms. 4 substituted by one or more alkyl groups Is understood to be able to   R₆Is: -A linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms Kenyl group, alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms , A cycloalkenyl group having 4 to 6 carbon atoms or a bicycloalkyl group having 7 to 11 carbon atoms Group, which may be a halogen atom, hydroxyl group, carbon number Is alkyloxy having 1 to 4 and dialkylamido having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety No, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl (optionally in the 4-position Alkyl groups having 1 to 4 primes or phenyl groups having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety A cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, which may be substituted by an alkyl group). And optionally substituted phenyl, cyano, carboxyl or Is 1 selected from an alkyloxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion. May be substituted by one or more substituents, -Or a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a carbon number Is substituted by one or more atoms or groups selected from 1 to 4 alkyloxy groups Represents an aryl group that can be -Or optionally substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms 4-6 membered saturated or unsaturated nitrogenous heterocyclic group which may be The chloroalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl group may have a carbon number It is understood that they can be substituted by one to more than one alkyl group Be It relates to products of general formula (I).   Ar and R₆The aryl group represented by is optionally a halogen atom (fluorine , Chlorine) or alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, a Lucoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxyl, hydr Roxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylami No, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino , Carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialkylcarbamoy One or more atoms selected from the group consisting of chloro, cyano and trifluoromethyl groups or Phenyl or α- or β-naphthyl groups which may be substituted by groups And the number of carbon atoms of the alkyl moiety of the alkyl group and the other group is 1 to 4, The carbon number of the nyl and alkynyl groups is 2 to 8, and the aryl group is phenyl or α- Alternatively, it is preferably understood to be a β-naphthyl group.   The heterocyclic group represented by Ar is a 5-membered, nitrogen, oxygen or sulfur atom It contains one or more selected same or different atoms, and optionally halogen atom ( (Fluorine, chlorine) or alkyl having 1 to 4 carbons, aryl having 6 to 10 carbons, Amino, alkylamino having 1 to 4 carbon atoms, and each alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms Dialkylamino, alkoxycarbonylamino having 1 to 4 carbons, 1 carbon ~ 4 acyl, aryl carbonyl having 6 to 10 carbon atoms, cyano , Carboxyl, carbamoyl, alkyl carboalkyl having 1 to 4 carbon atoms Vamoyl, dialkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or aralkyl One or more selected from alkyloxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the kill part Preferably an aromatic heterocyclic group which can be substituted by a number of groups Yes.   Even more preferably, the present invention is R₁And R₂Is synonymous with the above, and R₃Is general Represents a group of formula (II), wherein Ar is optionally a fluorine or chlorine atom , Or alkyl (methyl), alkyl (methoxy), dialkylamino (di Methylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylami No (tert-butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl group, or Is substituted by a 2- or 3-thienyl or 2- or 3-furyl group R is a phenyl group_FourIs a benzoyl group or a group R5-O-CO- , Where R_FiveRepresents a t-butyl group, R₆Depending on the halogen atom It relates to products of general formula (I) which represent phenyl groups which may be substituted.   R₁, R₂And R₆Is synonymous with the above, and R₃A general formula in which is a group of general formula (II) The product of (I) has significant antitumor and antileukemic properties.   According to the invention, the new products of general formula (I) have the general formula: [Wherein, R₃And R₆Is synonymous with the above] The product can be obtained by electrolytic reduction.   According to the invention, the reduction of the carbonyl group --CO-- is performed electrochemically according to the following reaction To be done:   The electrolytic reduction from the product of general formula (III) is based on ammonium ion (NH_Four ⁺) Of the supporting electrolyte and the product of general formula (III) from 0.1 g / l to solution saturation An electrolytic cell containing a catholyte consisting of a solvent or a mixture of solvents which dissolves in concentrations up to (el (electrolyzer).   In the product of general formula (III), the hydroxyl group at the 7-position is in the 7α form If essentially R₁Represents a hydrogen atom, R₂Indicates a hydroxyl group, and at the 7-position A product of general formula (I) is produced in which the hydroxyl groups in the 7α form are.   When carried out in an acid medium in the presence of calcium ions, the compound of the general formula (III) The electroreduction of the product essentially depends on the configuration of the hydroxyl function at the 7-position. Regardless, R₁Represents a hydrogen atom, R₂Of the general formula (I) in which is a hydroxyl group Lead to things.   In order to carry out the reduction of the product of general formula (III) to the product of general formula (I), Theoretically required amount of electricity is 2 Faraday (or 193,000 coro / mol). It is).   The reduction is preferably carried out in a diaphragm electrolyzer.   According to an aspect of the method of the present invention, the electrolytic reduction comprises a cathode, a cathode chamber, a separating diaphragm, It is carried out in an electrolytic cell containing an anode chamber and an anode, and their characteristics are as follows: : a) The cathode consists of a conductive material on which one of the components of the solvent or supporting electrolyte is returned. Reduction of one of the components of the solvent or supporting electrolyte at a potential greater than the original potential or The reduction occurs at a potential that is not significant enough to interfere with the reduction of the product. b) the cathode compartment is a solution of the product of general formula (III) in an organic or aqueous / organic medium and Ammonium ion (NH_Four ⁺) Containing catholyte. pH is It is slightly alkaline, that is, preferably 7-9, by adding an aqueous solution of monia. Be held. The catholyte is R₁Represents a hydrogen atom, R₂Represents a hydroxyl group It may also be acidic for the purpose of selectively obtaining the product of (I), for example calcium chloride. It can also include calcium ions provided by um. c) Separation diaphragm is a flat plate, tube or cand made of sintered glass or porcelain. A porous material such as a cation exchange membrane, or an ion exchange membrane, preferably a cation exchange membrane, d) The anode chamber is preferably the same solvent or mixture of solvents used in the cathode chamber And an anolyte consisting of the same supporting electrolyte. Anolyte is used as a cation exchange membrane It can also consist of an acid solution that allows the pH of the catholyte to be maintained during electrolysis It The use of hydrochloric acid diluted in methanol is preferred. e) The anode consists of a conductive material, the nature of which is not critical to the performance of the method.   Generally, the anode is a conductive material that cannot be attacked under the conditions of electrolysis, such as a net, or Bright platinum on a conductive support, grapher Or vitreous carbon on).   The cathode preferably comprises a sheet of mercury.   The supporting electrolyte is an ammonium chloride, such as ammonium chloride, which is soluble in the solvent or mixture of solvents. Consists of a nickel salt. In general, the products of general formulas (I) and (III) are easily dissolved , The general formula (I; R₁= H and R₂= OH) and (I; R₁= OH and R₂= H) A protic solvent is used that allows easy isolation of the product. The solvent is Carbon number such as tanol, ethanol, isopropanol or t-butanol is 1 It is preferably selected from aliphatic alcohols of 4 to 4.   The pH must be compatible with the stability of the substrate and the electrolysis should be carried out in the presence of ammonium ions. When in the office, add ammonia solution or spray ammonia gas. To make it slightly alkaline during electrolysis, ie preferably 7 to 9 or otherwise the electrolysis can be carried out by, for example, calcium chloride. When it is carried out in the presence of calcium ions, the acidity is maintained by the addition of hydrochloric acid. Can have.   The nature of the diaphragm separating the anode from the cathode is not an essential property of the invention. Yes. Sintered glass with or without a conductive gel thus limiting the diffusion of reactants Porous materials such as glass or porcelain, or ion exchange membranes, preferably cation exchange Any known type of diaphragm consisting of a membrane can be used. Membrane is homogeneous Can be of different or heterogeneous type and is optionally reinforced by a frame. Can be Does not swell or shrink in the presence of various components of anolyte and catholyte It is preferable to use a stable film.   According to a preferred embodiment of the present invention, the anode, cathode and separating diaphragm are Position horizontally along parallel planes, preferably for cathodes consisting of a sheet of mercury It   The temperature of the electrolysis bath is generally 0 to 30 ° C. is there.   The electrolysis is carried out at a controlled potential, which is about -1.75 with respect to the calomel reference electrode. Can be fixed at ~ -1.9 volts, preferably -1.85 volts .   The theoretical amount of electricity used is 2 fa / mole of the product of general formula (III). It is Laday (or 193,000 coulomb). In fact, the amount of electricity used Can be 2 to 5 times the theoretical amount.   The catholyte can be circulated, for example under the action of a pump. Circuit is heat exchanger Or ancillary equipment such as expansion vessels Such a telescopic container may in particular contain a catholyte as a product of general formula (III) And the product of general formula (I) can be taken out for extraction. Make me sick   The anolyte can also be circulated. According to a preferred embodiment of the present invention, the cathode The path is similar to the circuit of the anode and balances the pressure on both sides of the separating diaphragm. To enable.   According to another particular aspect of the invention, inserts are arranged in the anode chamber and the cathode chamber. This These inserts on the one hand prevent the deformation of the ion exchange membrane, and on the other hand this membrane makes contact with the electrodes. It is used to prevent rusting. They are also used to increase the uniformity of catholyte concentration. Can be.   In the absence of inserts, the catholyte circulation rate in the cathodic chamber is usually less than 10 cm / sec. Large, preferably greater than 50 cm / sec. When using inserts And the apparent velocity of the catholyte (estimated velocity in the cathode chamber without insert) is It is usually higher than 1 cm / sec, preferably higher than 10 cm / sec.   According to another aspect of the invention, the cell is simply made of a material inert with respect to the components of the electrolyte. Consisting of a made parallelepiped or cylindrical receptacle it can. This receiver includes a working electrode, the nature of which is defined for the first type of bath. It is the same as the nature that The shape of this working electrode is adapted to the shape of the receiver.   Generally separated by one or more diaphragms that ensure ionic conductivity. Any electrolytic cell can be used, including positive and negative electrodes, and the placement of the components depends on the method. Not important to the execution.   The products of general formula (I) obtained by carrying out the process of the invention are suitable for conventional processes. Separated by use.   The configuration of the general formula (III) in which the configuration of the 7-position hydroxyl group is in the 7β-form From a given product, while R₁Represents a hydrogen atom, R₂Is a hydroxyl group Formula (I), on the other hand R₁Represents a hydroxyl group, R₂Is a hydrogen atom represented by the general formula (I In the case of carrying out the process of the invention leading to a mixture of the corresponding products of The products can be separated according to known methods such as chromatography. It   R₆Represents a phenyl group, R₃The product of the general formula (III) in which is a hydrogen atom is Each corresponds to 10-deacetylbaccatin III, which according to known methods Isolated from extracts of various species of Taxus sp. be able to.   [Sentence] and R₃Represents a group of general formula (II), wherein Ar represents an aryl group. Then R_FourThe product of the general formula (III) in which is a benzoyl group is 1 Corresponding to 0-deacetyl taxol and its analogues, which is the European patent EP   0,253,739, EP 0,336,840, EP 0,400,971 And EP 0,428,376 or international application PCT WO 9209589. It can be obtained according to the method described above.   R₆Represents a phenyl group, R₃Represents a group of general formula (II), where Ar is an ari Group, R_FourOf the general formula (III) in which is a t-butoxycarbonyl group European patents EP 0,253,738 and EP 0,336,841. Alternatively, it can be obtained according to the method described in international application PCT WO 9209589. Wear.   R₆Represents a phenyl group, R₃Represents a group of general formula (II), in which R_FourIs R_Five− The product of general formula (III) representing O-CO- has the general formula:       R_Five-O-CO-X (IV) [In the formula, X is a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue-OR_FiveOr -O- CO-R_FiveIndicates] The reactive derivative of is represented by the general formula: [Wherein Ar has the same meaning as above, and G₁Is a hydrogen atom or a hydroxyl functional group Protecting groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group or each alkyl A moiety having 1 to 4 carbon atoms, and each aryl moiety preferably represents a phenyl group. Realkylsilyl, dialkylarylsilyl Represents an alkyl, alkyldiarylsilyl or triarylsilyl group, G₂Is water Protecting groups for elementary atoms or hydroxyl functional groups, preferably 2,2,2-trichloro Indicates a ethoxycarbonyl group] Of 10-deacetylbaccatin III derivative of the general formula: [In the formula, Ar, R_Five, G₁And G₂Is synonymous with the above] To give the protective group G₁And G₂Can be obtained by replacing You can   Generally, the reaction product of general formula (IV) and baccatin III or 10-of general formula (V) The reaction of the deacetylbaccatin III derivative can be accomplished with an ester such as ethyl acetate. 0-50 in the presence of an inorganic or organic base such as sodium bicarbonate in an organic solvent It is carried out at a temperature of about ℃, preferably about 20 ℃.   In general, the protecting group G of the product of general formula (VI)₁And G₂Substitution of hydrogen atom of , G₁And / or G₂Represents a 2,2,2-trichlorocatoxycarbonyl group , By treatment with zinc in the presence of acetic acid at a temperature of 30-60 ° C., or In the presence of lead, such as hydrochloric acid or acetic acid in an aliphatic alcohol having 1 to 3 carbon atoms With inorganic or organic acids, or G₁And / or G₂Is silylated or alco When showing a xyacetyl group, a C1-C3 aliphatic alcohol (methanol, Ethanol, isop Ropanol) or hydrofluoric acid at a temperature of 0 to 40 ° C. in an acid medium such as a salt. It is carried out by treating in acid.   R₃Represents a group of the general formula (II), R₆Of the general formula (III) having the same meaning as above The product has the general formula: [In the formula, Ar, R_Four, G₁And G₂Is as defined above and R₇Represents a hydrogen atom, R₈ Represents a protecting group for the hydroxyl functionality, or otherwise R₇And R₈Are together To form a 5- or 6-membered saturated heterocycle] The product of the general formula                 R₆-COOH (VIII) [Wherein, R₆Is synonymous with the above] Of the general formula: [In the formula, Ar, R_Four, R₆, R₇, R₈, G₁And G₂Is synonymous with the above] Of the product, where R_Four, R₇And R₈Depending on the meaning of general formula: [In the formula, Ar, R₆, G₁And G₂Is synonymous with the above] Of the group G₁And G₂Before replacing by a hydrogen atom Is acylated with benzoyl chloride or the product of general formula (IV)₇But When showing a hydrogen atom, a protecting group R₈, Or R₇And R₈Together, 5-or R when forming a 6-membered saturated heterocycle₇And R₈, G₁And in some cases G₂The hydrogen To obtain the product of general formula (III).   The product of general formula (VII) has the general formula: [In the formula, Ar, R_Four, R₇, R₈, G₁Is preferably a hydrogen atom or a silylated group. A protective group for a new hydroxyl functional group, G₂Is a hydrogen atom or alkoxy acetyl Shows a protecting group for a hydroxyl functional group, which is preferably a hydroxyl group] Is electrolytically reduced and, if appropriate, then the protective group R₇, R₈, G₁And G₂The hydrogen source It can be obtained by substituting with a child.   R₃The product of general formula (I) in which is a hydrogen atom is described in European Patent EP 0,2 53,738, EP 0,253,739, EP 0,336,840, EP 0,336,841, EP 0,400,971 or EP 0,428,376. Alternatively, according to a method similar to the method described in International Application PCT WO 9209589. R₃Useful for preparing products of general formula (I) in which is a group of general formula (II) Is.   R₁And R₂Is synonymous with the above, and R₃Is a group of the general formula (I ), A novel product of (1) shows significant inhibitory activity on abnormal cell growth and It has therapeutic properties that can treat patients with pathological conditions associated with breeding. Pathological condition Includes, but is not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs. , Sex organs, lymphatic or renal system, milk or blood cells, liver, digestive system, pancreas and And malignant or benign cells in various tissues and / or organs including thyroid or adrenal gland Includes normal cell growth. These pathological conditions include psoriasis, solid tumor, ovary , Breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, cilia Cancer, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanoma, myeloma, chronic lymphoid white Also included are hematological diseases and acute and chronic granulocytic lymphoma. The novel product of the present invention is It is particularly useful for treating ovarian cancer. The products of the present invention can be used to develop or re-establish a pathological condition. Can be used to prevent or delay the onset of, or to treat these pathological conditions It   The products of the present invention are administered to a patient according to various forms suitable for the chosen route of administration. The route of administration is preferably parenteral. Intravenous for parenteral administration, Intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration is included. Intraperitoneal or intravenous administration is even more preferred Good.   The present invention provides at least one species of a sufficient amount suitable for use in the treatment of humans or animals. Also included are pharmaceutical compositions containing the product of general formula (I). The composition usually follows the method With one or more pharmaceutically acceptable additives, vehicles or excipients Can be manufactured. Suitable vehicles include diluents, sterile aqueous media and various media. Includes non-toxic solvents. The composition is in the form of an aqueous solution or suspension, an injectable solution. It is preferred that they contain emulsifiers, colorants, preservatives or stabilizers. it can.   The choice of additives or excipients depends on the solubility and chemical nature of the product, the particular mode of administration. It can be determined by formula and good pharmaceutical practice.   For parenteral administration, sterile aqueous or non-aqueous solutions or suspensions are used. Non-aqueous For the production of solutions or suspensions, natural oils such as olive oil, sesame oil or liquid paraffin are used. Use natural vegetable oils or injectable organic esters such as ethyl oleate be able to. Is the sterile aqueous solution a solution of a pharmaceutically acceptable salt in water? Can consist of The pH of the aqueous solution is appropriately adjusted, and the solution is, for example, a sufficient amount Suitable for intravenous administration if isotonic with sodium chloride or glucose ing. Sterilization is by heating or by other means that does not adversely affect the composition be able to.   All products involved in the compositions of the present invention are pure and nontoxic in the amounts used. It is clear that it must be.   The composition may comprise at least 0.01% therapeutically active product. composition The amount of active product in an article is that amount which enables a suitable dosage to be formulated. The composition may have a dosage of about 0.01-1,000 mg of active ingredient for parenteral administration. It is preferably manufactured to include a sex product.   Therapeutic treatment is anti-neoplastic drug, monoclonal antibody, immunotherapy or radiation therapy Can be performed in conjunction with other therapeutic treatments, including methods or biological response modifiers. Response regulators include interleukins, interferons (α, β or δ) and T Includes lymphokines such as NF and cytokines It is not limited to these. Other useful in treating diseases due to abnormal cell proliferation Chemotherapeutic agents include alkylating agents such as nitrogen mustard, eg mechlor Etamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, busulfa Alkyl sulfonates such as carmine, carmustine, lomusine, semustine and Nitrosoureas such as leptozocine, Triazenes such as dacarbazine, Folic acid analogues Antimetabolites such as the body, eg methotrexate, fluorouracil and cytara Pyrimidine analogues such as bottles, purines such as mercaptopurine and thioguanine Natural products such as analogues, vinca alkaloids, eg vinblastine, vinc Epipodophyllothi, such as listin and bendesin, etoposide and teniposide Syn, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, Antibiotics such as plicamycin and mitomycin, such as L-asparaginase Various agents such as enzymes, coordination complexes of platinum, such as cisplatin, hydroxyurea Substituted urea such as a, methylhydrazine derivative such as procarbazine, mitotane And adrenocorticoid inhibitors such as aminoglutethimide, hormones and antagonists Agents, eg adrenocorticosteroids such as prednisone, hydroxyproge Sterone caproate, methoxyprogesterone acetate and megesterol Acetate and other progestins, diethylstilboesterol and ethinyl ether Oest such as stradiol Antiestrogens such as rogens and tamoxifen, as well as testosterone Androgens such as Ropionate and Fluoxymesterone are included. It is not limited to.   Dosages used to practice the methods of the invention are prophylactic treatment or maximum therapeutic response. Is a dosage that enables The dosage will depend on the mode of administration, the particular product chosen and the treatment. It will vary according to the characteristics unique to the patient being placed. Generally dosage is abnormal cell proliferation In an amount that is therapeutically effective in the treatment of the disease. The product of the present invention is the desired treatment It can be administered as often as necessary to obtain an effect. Some patients are ratio It can respond rapidly to relatively high or low dosages, thus Possession is low or zero. Generally low doses are used at the beginning of the procedure and if necessary Gradually increase the dosage until the optimum effect is obtained. For other patients, in one day A maintenance dose of 1-8 times, preferably 1-4 times, depending on the physiological needs of the patient in question It may be necessary to administer. In the case of some patients, It is also possible that it is only once or twice.   For humans, the dosage is generally 0.01-200 mg / kg. In the abdominal cavity , The dosage is generally 0.1-100 mg / kg, preferably 0.5-50 mg / k g, more preferably 1 to 10 mg / kg. If intravenous, the dosage is Generally 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.1 to 5 mg / kg, more particularly It is preferably 1 to 2 mg / kg. Route of administration to choose the most suitable dosage, Everything that can affect patient weight, general health and age, and efficiency of treatment It is understood that the factors of must be considered.   The following examples illustrate the invention.Example 1   4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1β, 7 β, 10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl (2 R, 3S) -3-t-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-2-hydroxy The electrolytic reduction of cypropionate (or Taxotere) has the following characteristics. Do in the demolition tank: -The tank is 25 cm divided into two chambers by a cation exchange membrane.³Is a glass container of -The cathode has an effective surface area of about 12 cm²Is a sheet of mercury, -The anode is a platinum grid, The reference electrode is a saturated calomel electrode.   25 cm including the following organisms³Introduce the solution of into the cathode chamber: -73% for assay (assaying at 73%) 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy- 1β, 7β, 10β-trihydroxy-9-oxo-11- Taxen-13α-yl (2R, 3S) -3-t- Butoxycarbonylamino-3-phenyl-2- Hydroxypropionate (or Taxotere) 500 mg -Ammonium chloride: 0.1M -33% aqueous ammonia solution ... 0.5 cm³ -Methanol: 25 cm³Amount to   The percentage of water is 2% (by volume).   10 cm without substrate³The same mixture of is introduced into the anode chamber.   Degas the solution for 10 minutes by sparging with a stream of argon, then The flow of current is maintained for the duration of the electrolysis and the potential of the cathode is -1.85 V with respect to the reference electrode. Fixed to the rug.   Spraying with ammonia gas twice for a few minutes during electrolysis, followed by algo PH is kept slightly alkaline, ie above 7. Melting The solution is electrolyzed for 2 hours and 20 minutes, the time required for passage of 380 clones.   1.4 cm³Of acetic acid is added to the electrolyte to neutralize ammonia to pH 6. After removing the solvent under reduced pressure at a temperature lower than 35 ° C., extract 25 cm.³of Take up in deionized water, 25 cm³Extracted 3 times with ethyl acetate, then the organic phase Wash with saturated aqueous sodium chloride. The organic phase separated by settling was washed with sulfuric acid mag After drying over nesium, the solvent was evaporated under reduced pressure at temperatures below 35 ° C. It Thus 510 mg of crude product was obtained, which component was applied to a column with a diameter of 2 cm. Chroma on 50g silica (0.04-0.063mm) contained in By means of topography under an argon pressure of 4 bar dichloromethane / methanol ( Elute with a 93/3) mixture by volume to separate, about 5 cm³Collect the fractions of It Combined, concentrated and dried under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature lower than 35 ° C. Fractions 30-41 provided gave 167 mg of product obtained, which was collected by preparative thin layer Chromatography [silica gel-0.25 mm thickness-dichloromethane / acetic acid Chill / methanol (40/55/5 by volume medium). Hiding 118 mg of 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy Ci-1β, 7β, 9α, 10β-Tetrahydroxy-11-taxene-13α- Il (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonylamino-3-phenyl-2 − Hydroxypropionate, ie R₁Represents a hydrogen atom, R₂Is hydroxyl A product of the general formula (I) is obtained which has the group, the properties of which are as follows: -N. M. R. Spectrum: (400MHz, CDCl₃, Ppm Ft, Hz coupling constant J): 1.30 (s, 3H, -C)H ₃16 or 17), 1.40 (1s, 9H, -C (CH ₃)₃, 1s, 3H, -CH ₃16 Or 17), 1.70 (1s, 3H, -CH ₃18 or -CH ₃19), 1.82 (1s, 3H, -CH ₃18 or -CH ₃19), 1.90 (m, 1H,-(CH )H6), 2.09 (m, 1H,-(CH)H) 14,2.28 (bs, 3H, -COCH ₃), 2.37 (m, 1H,-(CH)H14), 2.52 (m, 1 H,-(CH)H6), 3.03 (d, 1H,-H3), 4.20 (d, 1H, -(CH)H20), 4.30 (m, 3H,-(CH))H20,-H7,-H9 ), 4.60 (bs, 1H,-H2 '), 4.90 (m, J = 10 Hz, 2H, −H5 and-H10), 5.28 (bd, 1H,-H3 '), 5.68 (d, 1 H, -CONH−), 5.80 (d, 1H, −H2), 6.10 (bt, 1H, −H13), 7.30 to 7.44 (m, 5H, -C) ₆ H _Five3 '), 7.50 (t, J = 7.5Hz, 2H, -OCOC₆H_Five(-H3 and-H5)), 7.60 (t , J = 7.5 Hz, 1H, -OCOC₆H_Five(-H4)), 8.10 (d, J = 7) ． 5Hz, 2H, -OCOC₆H_Five(-H2 and-H6)).   Combined, concentrated and dried under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature lower than 35 ° C. Fractions 44-61 contained 90 mg of 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β. , 20-epoxy-1β, 7β, 9β, 10β-teto Lahydroxy-11-taxen-13α-yl (2R, 3S) -3-t-butoxy Cycarbonylamino-3-phenyl-2-hydroxypropionate, i.e. R₁Represents a hydroxyl group, R₂Gives a product of general formula (I) in which is a hydrogen atom , Its characteristics are as follows: -N. M. R. Spectrum: (400MHz, CDCl₃, Ppm Ft, Hz coupling constant J): 1.30 (s, 3H, -C)H ₃, 16 Or 17), 1.40 (1s, 9H, -C (CH ₃)₃, 1s, 3H, -CH ₃, 16 or 17), 1.70 (1s, 3H, -CH ₃18 or -CH ₃19), 1. 80 (1s, 3H, -CH ₃18 or -CH ₃19), 2.00 (m, 2H,-( CH)H6 and- (CH)H14), 2.25 (bs, 3H, -COCH ₃), 2.40 (m, 2H,-(CH)H6 and- (CH)H14), 3.04 (d, 1H,-H3), 4.12 (t, 1H,-H7), 4.24 to 4.36 (m, 3 H, -CH ₂20 and-H9), 4.60 (bs, 1H,-H2 '), 5.00 (Bd, 1H,-H5), 5.24 (d, J = 6 Hz, 1H,-H10), 5. 30 (vbd, 1H,-H3 '), 5.70 (bd, 1H, -CONH-), 6 ． 12 (bt, 1H,-H13), 6.24 (d, 1H,-H2), 7.30 ~ 7.43 (m, 5H, -C ₆ H _Five3 '), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H, -OCOC₆H_Five−H3 and-H5)), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H, -OCOC₆H_Five(-H4)), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H, -OCO) C₆H_Five(-H2 and-H6)).Example 2   4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy- 1β, 7β, 10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxene-13α- Yl (2R, 3S) 73-t-butoxycarbonylamino-3-phenyl-2- Electrolytic reduction of hydroxypropionate (or Taxotere) Perform in an electrolytic cell that has: -The tank is 25 cm divided into two chambers by a cation exchange membrane.³Is a glass container of -The cathode has an effective surface area of about 4 cm²Is a sheet of mercury, -The anode is a platinum grid, The reference electrode is a saturated calomel electrode.   10 cm including the following organisms³Introduce the solution of into the cathode chamber: -4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy- 1β, 7β, 10β-trihydroxy-9-oxo-11- Taxen-13α-yl (2R, 3S) -3-t- Butoxycarbonylamino-3-phenyl-2- Hydroxypropionate (or Taxotere) 32.3mg -Calcium chloride ... 0.05M -Methanolic hydrochloric acid: 4x10^-3Amount to be M -Water ... 0.5 cm³ -Methanol: 10 cm³Amount to   The percentage of water is 5% (by volume).   0.2M hydrochloric acid in methanol 10cm³Is introduced into the anode chamber.   The solution was degassed for 10 minutes by sparging with an argon stream and then sparged with an argon stream. The cloth is maintained for the duration of the electrolysis and the cathode potential is fixed at -1.9 volts with respect to the reference electrode. To do.   The solution is electrolyzed for 43 minutes, the time required to pass 30.9 clones.   To partially neutralize the acidity of the electrolyte, 400 μl of 0.1M meta Add nodal sodium acetate solution.   The solvent is removed by distillation under reduced pressure at temperatures below 35 ° C. 1 residue 0 cm³Ethyl acetate and 10 cm³Take up in deionized water. After settling, the aqueous phase 5 cm³Extract 3 times with ethyl acetate.   10 cm organic phase³Washed with 0.2 M sodium phosphate buffer of pH = 7 To do.   After settling, the organic phase is dried over magnesium sulfate.   After filtration and concentration drying under reduced pressure below 35 ° C., 26.2 mg of A crude product was obtained, the ingredients of which were separated on six silica gel plates (Kieselgel 60).   F 254, Merck) preparative thin layer chromatography (0.25 mm) Dichloromethane / methanol / acetonitrile (72/4 / by volume) 24) Elute with the mixture and separate.   Thus 16.7 mg of 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 2 0-epoxy-1β, 7β, 9α, 10β-tetrahydroxy-11-taxene -13α-yl (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonylamino-3-phen Nyl-2-hydroxypropionate is obtained with a yield of 51%.Example 3   4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1β, 7 α, 10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxene- 13α-yl (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonylamino-3-phenyl Electrolysis of 2-hydroxypropionate (or 7-epi-Taxotere) The reduction is carried out in an electrolytic cell having the following properties: -The tank is 25 cm divided into two chambers by a cation exchange membrane.³Is a glass container of -The cathode has an effective surface area of about 4 cm²Is a sheet of mercury, -The anode is a platinum grid, The reference electrode is a saturated calomel electrode.   505 mg of 7-epi-Taxotere was obtained by performing two continuous electrolysis operations. Give back:First electrolysis   10 cm including the following ingredients³The above solution is introduced into the cathode chamber of the above tank. -7-Epi-Taxotere ... 101.6mg -Ammonium chloride ... 0.1M -33% aqueous ammonia solution ... 0.2 cm³ -Methanol: 10 cm³Amount to   The percentage of water is 2% (by volume).   10 cm of a 0.1 M solution of ammonium chloride in methanol³Introduced into the anode chamber To do.   The solution was degassed by sparging with a stream of argon for 10 minutes and then sparged with a stream of argon. The cloth is maintained for the duration of the electrolysis and the cathode potential is fixed at -1.8 volts with respect to the reference electrode. To do.   The solution is electrolyzed for 64 minutes, the time required to pass 73 coulombs.   About 0.6 cm to neutralize ammonia³Of acetic acid is added to the electrolyte ItSecond electrolysis   20 cm including the following ingredients³The above solution is introduced into the cathode chamber of the above electrolytic cell. -7-Epi-Taxotere ... 404.1mg -Ammonium chloride ... 0.1M -33% aqueous ammonia solution ... 0.4 cm³ -Methanol: 20 cm³Amount to   10 cm of a 0.1 M solution of ammonium chloride in methanol³Introduced into the anode chamber To do.   The solution was degassed by sparging with a stream of argon for 10 minutes and then sparged with a stream of argon. The cloth is maintained for the duration of the electrolysis and the cathode potential is fixed at -1.8 volts with respect to the reference electrode. To do.   The solution is electrolyzed for 2 hours and 19 minutes, the time required to pass 255 coulombs.   The two electrolytes thus obtained are combined.   After removing the solvent under reduced pressure at a temperature below 35 ° C., the residue is³ Ethyl acetate and 30 cm³Take up in the water.   After settling, the water phase is 15 cm³Extracted twice with ethyl acetate.   30 cm of combined organic phase³Washed with 0.2 M aqueous sodium phosphate buffer solution PH = 7 and then dried over magnesium sulfate.   After filtration and evaporation of the solvent under reduced pressure below 35 ° C., 436 mg of A crude product is obtained, the components of which are 11 plates of silica gel (Kieselgel 60   F 254, Merck) preparative thin layer chromatography By Raffy, dichloromethane / acetonitrile / methanol (7 by volume) 2/24/4) mixture and elute and separate.   Thus 317 mg of 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20 -Epoxy-1β, 7α, 9α, 10β-tetrahydroxy-11-taxene- 13α-yl (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonylamino-3-phenyl Le-2-hydroxypropionate was obtained in a yield of 62.5% and its characteristics are As below: -N. M. R. Spectrum: (400MHz, CDCl₃, Δ by ppm): 1.28 (s, 3H, -CH ₃16 or 17), 1.40 (s, 9H, -C (CH ₃ )₃), 1.54, 1.60, 1.70 (3s, 3H, -C, respectively)H ₃16 Or 17, -CH ₃18, -CH ₃19), 2.20 to 2.4 (mt, 7H, -C) OOCH ₃, -CH ₂14, -CH ₂6), 2.50 (bs, 1H, -OH10) , 2.94 (bs, 1H, -OH9), 3.40 (d, 1H,-H3), 3.5 0 (bs, 1H, -OH2 '), 3.70 (d, 1H, -OH7), 4.24 ( dd, 1H,-H9), 4.30 and 4.40 (2d, 1H, -C, respectively)H ₂ 20), 4.52 (bdd, 1H,-H7), 4.60 (bs, 1H,-H2 ' ), 4.88 (dd, 1H,-H5), 5.20 (d, J = 10 Hz, 1H,-H 10), 5.28 (vbd, 1H,-H3 '), 5.52 (bd, 1H, -C ONH−), 5.85 (d, 1H, −H2), 6.14 (bt, 1H,-H13 ), 7.30 to 7.42 (m, 5H, -C) ₆ H _Five3 '), 7.50 (t, J = 7. 5Hz, 2H, -OCOC₆H_Five(-H3 and-H5)), 7.60 (t, J = 7) ． 5Hz, 1H, -OCOC₆H_Five(-H4)), 8.10 (d, J = 7.5 Hz) , 2H, -OCOC₆H_Five(-H 2 and-H6)).   7-epi-Taxotere reacts sodium hydride with Taxpter The reaction can be performed in tetrahydrofuran under an inert atmosphere. Done in.Example 4   40 mg of 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy -1β, 7β, 9α, 10β-Tetrahydroxy-11-taxene-13α-I (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonylamino-3-phenyl-2-hi 1 cm of droxypropionate³Emulphor EL 620 and 1c m³Dissolved in ethanol and then the solution is 18 cm³Adding physiological serum Dilute with.   The composition is a solution of physiological saline (physiological solution). It is administered by introducing into the drop for 1 hour.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドプレ，ドミニク フランス国エフ―91310ルービル―シユー ル―オルジユ・リユジヨルジユ―クレマン ソ19 (72)発明者 ピユリカニ，ジヤン−ピエール フランス国エフ―92160アントニイ・ビラ サン―ジヨルジユ７ビス─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (72) Inventor Dopre, Dominique             France F-91310 Louvre-Cheu             Le Orjiyu, Liyuji, Yorujiyu, Clement             So 19 (72) Inventor Piyulikany, Jean-Pierre             France F-92160 Antonio Villa             7-bis

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、 −記号Ｒ₁又はＲ₂の一方は水素原子を示し、他方はヒドロキシル基を示し、 −Ｒ₃は水素原子又は一般式： の基を示し、ここで Ａｒはアリール基を示し、 Ｒ₄はベンゾイル基又は基Ｒ₅−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₅はアルキル、ア ルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又 はヘテロ環式基を示し、 −Ｒ₆はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、ビシクロアルキル、場合により置換されていることができるアリール又はヘ テロ環式基を示す］ の新規タキサン誘導体。 ２．Ｒ₁及びＲ₂が請求の範囲第１項におけると同義であり、Ｒ₃が水 素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、ここでＡｒはアリール基を示し、Ｒ₄は ベンゾイル基又は基Ｒ₅−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₅は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８のアル ケニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケ ニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合に よりフッ素もしくは塩素原子、及びヒドロキシル、炭素数が１〜４のアルコキシ 、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリ ノ、１−ピペラジニル（場合により４−位において炭素数が１〜４のアルキル基 もしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により置換されて いることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル、炭素数が４〜６のシク ロアルケニル、フェニル、シアノ、カルボキシル又はアルキル部分の炭素数が１ 〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の置換基により置換さ れていることができるか、 −場合により炭素数が１〜４のアルキル基及び炭素数が１〜４のアルコキシ基か ら選ばれる１つ又は複数の基により置換されていることができるフェニル基を示 すか、 −あるいは場合により炭素数が１〜４の１つ又は複数のアルキル基により置換さ れていることができる５もしくは６員の飽和窒素性ヘテロ環式基を示し、シクロ アルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により炭素数が１〜 ４の１つ又は複数のアルキル基により置換されていることができると理解され、 Ｒ₆は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜 ８のアルケニル基、炭素数が２〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロア ルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１１のビシク ロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子、及びヒドロキシル 、炭素数が１〜４のアルキルオキシ、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアル キルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル（場合により４−位に おいて炭素数が１〜４のアルキル基もしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフ ェニルアルキル基により置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシク ロアルキル、場合により置換されていることができるフェニル、シアノ、カルボ キシル又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選 ばれる１つ又は複数の置換基により置換されていることができか、 −あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基及び炭素数 が１〜４のアルキルオキシ基から選ばれる１つ又は複数の原子又は基により置換 されていることができるアリール基を示すか、 −あるいは場合により炭素数が１〜４の１つ又は複数のアルキル基により置換さ れていることができる４〜６員の飽和又は不飽和窒素性ヘテロ環式基を示し、シ クロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により炭素数が １〜４の１つ又は複数のアルキル基により置換されていることができると理解さ れる 請求の範囲第１項に記載の新規タキサン誘導体。 ３．Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項におけると同義であり、Ｒ₃は水素原子又 は一般式（ＩＩ）の基を示し、ここでＲ₄は請求の範囲第２項におけると同義で あり、Ａｒは、場合によりハロゲン原子及びアルキル、 アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコ キシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、 カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルキルオ キシカルボニル基から選ばれる１つ又は複数の同一又は異なる置換基により置換 されていることができるフェニル又はｄ−もしくはβ−ナフチル基、あるいは５ 員であり、窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれる１つ又は複数のヘテロ原子を含 む芳香族ヘテロ環式基を示し、Ｒ₆はハロゲン原子及びアルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキ シ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル 、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニル、カルバモイ ル、ジアルキルカルバモイル、シアノ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１ つ又は複数の原子又は基により置換されていることができるフェニル又はα−も しはβ−ナフチル基を示し、アルキル基及び他の基のアルキル部分の炭素数は１ 〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、アリール基 はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される 請求の範囲第１項に記載の新規タキサン誘導体。 ４．Ｒ₁及びＲ₂が請求の範囲第１項におけると同義であり、Ｒ₃が水素原子又 は一般式（ＩＩ）の基を示し、ここでＡｒは場合によりフッ素又は塩素原子、あ るいはアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカ ルボニルアミノ又はトリフルオロメチル基、あるいは２−チエニルもしくは３− チエニル又は２−フリルもしくは３−フリル基により置換されていることができ るフェニル基を示し、Ｒ₄ はｔ−ブチル基を示し、Ｒ₆が場合によりハロゲン原子により置換されているこ とができるフェニル基を示す 請求の範囲第１項に記載の新規タキサン誘導体。 ５．一般式： ［式中、Ｒ₃及びＲ₆は請求の範囲第１、２、３又は４項の１つに従って定義され る］ の生成物の電解還元を行うことを特徴とする請求の範囲第１、２又は３項の１つ に記載のタキサン誘導体の製造法。 ６．電解質が溶媒中に、又は水性／有機混合物中に溶解性であるアンモニウム 塩から成ることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。 ７．アンモニウム塩が塩化アンモニウムであることを特徴とする請求の範囲第 ６項に記載の方法。 ８．電解質が溶媒中に、又は水性／有機混合物中に溶解性のカルシウム塩から 成ることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。 ９．カルシウム塩が塩化カルシウムであることを特徴とする請求の範囲第８項 に記載の方法。 １０．溶媒が脂肪族アルコールから選ばれ、水性／有機混合物がアルコール／ 水混合物であることを特徴とする請求の範囲第５又は８項のいずれかに記載の方 法。 １１．溶媒がメタノールであることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の 方法。 １２．媒体のｐＨがアンモニアの添加によりわずかにアルカリ性に維持される ことを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。 １３．媒体のｐＨが塩酸の添加によりわずかに酸性に維持されることを特徴と する請求の範囲第８項に記載の方法。 １４．電解を水銀陰極を含む電解槽で行うことを特徴とする請求の範囲第１〜 １３項の１つに記載の方法。 １５．電解を好ましくはダイアフラム電解槽において行うことを特徴とする請 求の範囲第１〜１３項の１つに記載の方法。 １６．ダイアフラムが多孔質材料又はカチオン交換膜から成ることを特徴とす る請求の範囲第１５項に記載の方法。 １７．電解を制御された電位において行うことを特徴とする請求の範囲第１〜 １６項の１つに記載の方法。 １８．Ｒ₃が水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成物を一般式： ［式中、Ａｒ及びＲ₄は請求の範囲第１〜４項の１つに従って定義される］ の酸を用いてエステル化することを特徴とするＲ₃が一般式（ＩＩ）の基を示す 一般式（Ｉ）の生成物の製造法。 １９．Ｒ₃が一般式（ＩＩ）の基を示す請求の範囲第１〜４項の１つに記載の 少なくとも１種の誘導体を純粋な状態で、あるいは１つ又は複 数の製薬学的に許容し得る生成物と組み合わせて十分な量で含むことを特徴とす る製薬学的組成物。[Claims]   1. General formula: [In the formula, -Symbol R₁Or R₂One represents a hydrogen atom, the other represents a hydroxyl group, -R₃Is a hydrogen atom or a general formula: Group of, where   Ar represents an aryl group,   R_FourIs a benzoyl group or a group R_Five-O-CO-, where R_FiveIs alkyl, Lucenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, phenyl or Represents a heterocyclic group, -R₆Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl Ru, bicycloalkyl, optionally substituted aryl or het. Indicates a telocyclic group] , A new taxane derivative.   2. R₁And R₂Has the same meaning as in claim 1, and R₃But water Represents an elementary atom or a group represented by the general formula (II), wherein Ar represents an aryl group, R_FourIs Benzoyl group or group R_Five-O-CO-, where R_FiveIs: -A linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms Kenyl group, cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkene group having 4 to 6 carbon atoms A nyl group or a bicycloalkyl group having 7 to 10 carbon atoms, these groups being More fluorine or chlorine atom, hydroxyl, and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms , Dialkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, piperidino, morpholine No, 1-piperazinyl (optionally an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms at 4-position) Or substituted by a phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety A cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl having 4 to 6 carbon atoms. Carbon number of alkenyl, phenyl, cyano, carboxyl or alkyl moiety is 1 Substituted with one or more substituents selected from alkoxycarbonyl groups of Can be -In some cases, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms Represents a phenyl group which may be substituted by one or more groups selected from Suka -Or optionally substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms A 5- or 6-membered saturated nitrogenous heterocyclic group which may be The alkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl group optionally has 1 to 1 carbon atoms. It is understood that it can be substituted by one or more alkyl groups of 4,   R₆Is: -A straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, 2 to 2 carbon atoms 8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, C 3-6 cycloalkenyl group Alkyl group, cycloalkenyl group having 4 to 6 carbon atoms or bisic group having 7 to 11 carbon atoms And a halogen atom, and a hydroxyl group. , Alkyloxy having 1 to 4 carbon atoms, dial having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part Kiramino, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl (optionally in 4-position In addition, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms A cycloalkyl having a carbon number of 3 to 6) Roalkyl, optionally substituted phenyl, cyano, carbo Select from alkyloxycarbonyl groups having 1 to 4 carbon atoms in the xyl or alkyl moiety. It may be substituted by one or more substituents, -Or a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a carbon number Is substituted by one or more atoms or groups selected from 1 to 4 alkyloxy groups Represents an aryl group that can be -Or optionally substituted by one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms 4-6 membered saturated or unsaturated nitrogenous heterocyclic group which may be The chloroalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl group may have a carbon number It is understood that they can be substituted by one to more than one alkyl group Be The novel taxane derivative according to claim 1.   3. R₁And R₂Has the same meaning as in claim 1, and R₃Is a hydrogen atom or Represents a group of general formula (II), wherein R_FourHas the same meaning as in claim 2. And Ar is optionally a halogen atom and alkyl, Aryl, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alco Xycarbonylamino, acyl, arylcarbonyl, cyano, carboxyl, Carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl or alkylo Substituted with one or more same or different substituents selected from oxycarbonyl group A phenyl or d- or β-naphthyl group which may be Member containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur atoms. Represents an aromatic heterocyclic group, R₆Is a halogen atom and alkyl, alkenyl, Alkynyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkylthio, aryloxy Ci, arylthio, hydroxyl, hydroxyalkyl, mercapto, formyl , Acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonyl, carbamoy Selected from the group consisting of chloro, dialkylcarbamoyl, cyano and trifluoromethyl groups 1 Also phenyl or α-, which may be substituted by one or more atoms or groups Represents a β-naphthyl group, and the number of carbon atoms in the alkyl moiety of the alkyl group and other groups is 1 To 4, the alkenyl and alkynyl groups have 2 to 8 carbon atoms, and the aryl group Is understood to be a phenyl or α- or β-naphthyl group The novel taxane derivative according to claim 1.   4. R₁And R₂Has the same meaning as in claim 1, and R₃Is a hydrogen atom Represents a group of the general formula (II), where Ar is a fluorine or chlorine atom, Ruiha alkyl, alkoxy, dialkylamino, acylamino, alkoxyl Rubonylamino or trifluoromethyl group, or 2-thienyl or 3- Can be substituted by thienyl or 2-furyl or 3-furyl groups A phenyl group, R_Four Represents a t-butyl group, R₆Is optionally substituted by a halogen atom. Indicates a phenyl group capable of The novel taxane derivative according to claim 1.   5. General formula: [Wherein, R₃And R₆Is defined according to one of claims 1, 2, 3 or 4 ] One of claims 1, 2 or 3 characterized in that electrolytic reduction of the product of The method for producing a taxane derivative according to item 1.   6. Ammonium in which the electrolyte is soluble in solvents or in aqueous / organic mixtures A method according to claim 5, characterized in that it comprises a salt.   7. Claims characterized in that the ammonium salt is ammonium chloride. The method according to item 6.   8. Electrolytes from soluble calcium salts in solvents or in aqueous / organic mixtures A method according to claim 5, characterized in that the method comprises:   9. 9. The calcium salt of claim 8, wherein the calcium salt is calcium chloride. The method described in.   10. Solvents are selected from aliphatic alcohols, aqueous / organic mixtures are alcohols / The method according to any one of claims 5 and 8, which is a water mixture. Law.   11. 11. The solvent according to claim 10, characterized in that the solvent is methanol. Method.   12. The pH of the medium is kept slightly alkaline by the addition of ammonia 7. The method according to claim 6, characterized in that   13. Characterized in that the pH of the medium is kept slightly acidic by the addition of hydrochloric acid 9. The method according to claim 8, wherein:   14. The electrolysis is carried out in an electrolytic cell containing a mercury cathode. The method according to one of paragraphs 13.   15. A contract characterized in that the electrolysis is preferably carried out in a diaphragm electrolyzer. The method according to one of claims 1 to 13 of the present invention.   16. The diaphragm is composed of a porous material or a cation exchange membrane 16. The method according to claim 15, wherein:   17． The electrolysis is performed at a controlled potential. The method according to claim 16.   18. R₃A product of the general formula (I) in which is a hydrogen atom: [Wherein Ar and R_FourIs defined according to one of the claims 1 to 4] R characterized by being esterified with an acid of₃Represents a group of general formula (II) Process for the preparation of products of general formula (I).   19. R₃Is a group of the general formula (II). At least one derivative in pure form, or one or more A sufficient amount in combination with a number of pharmaceutically acceptable products. Pharmaceutical composition.