JPH08502050A

JPH08502050A - 新規の非対照的に置換されたビス−ナフタルイミド

Info

Publication number: JPH08502050A
Application number: JP6508664A
Authority: JP
Inventors: ブラニャ，ミゲルフェルナンデス; バーランガ，ホセマリアカステリャノ; モセト，マリナモラン; デベガ，マリア，ヘススペレス; カイルハウアー，ゲルハルト; キアン，シアオードン; ロマーダール，シンシア
Original assignee: クノルアクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1993-09-23
Publication date: 1996-03-05
Also published as: TW272191B; MX9306035A; MX188885B; EP0662960A1; US5554622A; CN1094036A; CA2145867A1; WO1994007862A1; DE4232739A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ：［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ及び

Description

【発明の詳細な説明】新規の非対照的に置換されたビス−ナフタルイミド本発明は、新規の非対照的に置換されたビス−ナフタルイミド、その製造並びに疾病抑制の際のその使用に関する。米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第４８４１０５２号明細書から、２個のナフタル酸イミド基が、１個の芳香族基を有する橋を介して相互に結合している化合物は公知である。これらの化合物は、電子写真用トナー中の増感剤として役に立っている。米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第４８７４８６３号明細書に、制癌剤として好適であるビス−ナフタルイミドが記載されている。同様のことが、そのナフタリン基に付加的にエチレン橋を有する、米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第５０８６０５９号明細書に記載の物質に当てはまる。本発明の目的は、式Ｉ：［式中、Ａ、Ｂ及びＤは、同じか又は異なり、かつ直鎖又は分枝鎖のアルキリデン基、シクロアルキリデン−又はフェニレン基を表し、Ｒ¹及びＲ²は、同じか又は異なり、かつ水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン原子、ＣＦ₃−、ニトロ−、ヒドロキシ−、ＮＲ³ ₂−、ＯＲ⁴−、ＣＯＯＲ⁵−、ＣＯＮＲ⁶ ₂−、ＣＯＮＨＲ⁷−、ＮＨＣＯＲ⁸−、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹−又はＳＯ_mＲ¹⁰−基により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−又は、アリール −又はベンジル基を表すか、又は一緒になって−ＣＨ₂−、−Ｃ₂Ｈ₄−又は−Ｃ₃ Ｈ₆−基を表し、Ｘ、Ｘ’、Ｙ及びＹ’は、同じか又は異なり、かつ水素又はハロゲン原子、ニトロ−、アミノ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−、ＣＦ₃−、ヒドロキシ−、ＮＲ³ ₂− 、ＯＲ⁴−、ＣＯＯＲ⁵−、ＣＨＯ−、ＣＯＮＲ⁶ ₂−、ＣＯＮＨＲ⁷−、ＮＨＣＯＲ⁸−、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹−、ＳＯ_mＲ¹⁰−、ＣＯＲ¹¹−、ウレイル−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルウレイル、Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−又はＮ＝Ｃ＝Ｏ−基を表し、Ｒ³〜Ｒ¹¹は、同じか又は異なり、かつＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−、シクロアルキル−又はアリール基を表し、ｍは、数の０、１又は２であり、かつ換されたビス−ナフタルイミド並びにその生理学的に認容性の酸との塩である。Ａ、Ｂ及びＤのためのアルキリデン基としては、１〜８個のＣ原子を有するもの及び特に１〜４個のＣ原子を有するものが有利である。シクロアルキリデン基としては、３〜７個のＣ原子を有するものが有利である。アリール基としては、Ｒ¹〜Ｒ⁸のために、特にフェニル基を挙げることができる。後者は、１〜２個の前記の基により置換されているのが有利である。Ｒ³〜Ｒ¹¹のために有利なシクロアルキル基は、３〜７個のＣ原子を有するものである。Ｘ及びＹは、ニトロ−、アミノ−又はメチル基又は塩素原子が有利であり、かつＸ’及びＹ’は、水素が有利である。この新規の化合物は、次の反応式に従って製造することができる：ナフタル酸無水物ＩＩを、当量又は５０％まで過剰のポリアミンＩＩＩと有機溶剤、例えばジオキサン、エタノール又はジメチルホルムアミド中で、２０〜１５０℃で反応させる。こうして得られた溶液を濃縮し、かつ残留物を、例えば、再結晶又はクロマトグラフイーにより精製する。こうして得られたモノイミドを、引き続き前記のものと同様の無水物Ｖと反応させ、かつ精製する。こうして得られた化合物を、引き続き所望の場合には、生理学的に認容性の酸を用いてその塩に移行させることができる。そのためには、この塩基を、例えば、エタノール、ジクロルメタン又はエーテル中に入れ、かつ酸を用いて塩を沈殿させる。酸としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、アルカンスルホン酸、特にメタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ピルビン酸、粘液酸、安息香酸、グルクロン酸、蓚酸、アスコルビン酸及び特に塩酸が好適である。５員環中に１個の単結合を有する式Ｖの出発物質を、文献公知の方法により製造することができる（J.Amer.Chem.Soc.９３、７３７(1971)）。５員環中に１個の２重結合を有する相応する化合物は、１個の単結合を有するものから、J.Amer .Chem.Soc.９１、９１７(1969)中にピラシクロキノンのために記載されている方法により得られる。ポリアミンＩＩＩは、市場で入手されるか又は公知方法により製造することができる。この新規の化合物は、非特異的な免疫細胞を活性化し、腫瘍細胞を撲滅する。従って、これらは、癌疾病、例えば、腸癌、肺癌及び乳癌並びに白血病の場合に使用することができる。その適用量は、約１〜５００ｍｇ／体重ｋｇである。この新規の化合物は、水への良好な可溶性という長所を有する。従って、これらは、類似構造の公知の化合物に比べて、より容易に使用することができる。次の例で、本発明を詳述する。部もしくは百分率の記述は、それぞれ重量に関する。Ａ．出発物質の製造ａ．（３−アミノプロピル）［３−（１，８−ナフタルイミド）プロピル］メチルアミンビス−（３−アミノプロピル）メチルアミン２．２ｇ（０．０１５モル）を、エタノール２５０ｍｌ中に溶かし、かつナフタリン−１，８−ジカルボン酸無水物２．４ｇ（０．０１２モル）を徐々に４時間以上かけてこれに添加した。この混合物を、引き続き更に室温で１時間撹拌した。有機溶剤を、真空中で除去した。油状物が残留するので、これを、フラッシュ−クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ＝４／６／１）により精製した。生成物１．７ｇ（５０％）［融点＝２６６℃（メタノール）］が得られ、これを直接、更なる反応に使用した。Ａａと同様にして、次のものを製造した：ｂ．Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（１．８−ナフタルイミド）エチル］−１，２−ジアミノエタン、収率３０％、融点１３７℃（酢酸エチル）。ｃ．Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−（４−クロル−１，８−ナフタルイミド）エチル］−１，３−ジアミノプロパン、収率５３％、油状物［塩酸塩、融点２５３℃］。ｄ．Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［３−（３−ヒドロキシ−１，８− ナフタルイミド）−プロピル］−１，４−ジ（エチルアミノ）ブタン、収率４４％、油状物。ｅ．Ｎ−［３−（３−アミノ−１，８ −ナフタルイミド）プロピル］（３− アミノプロピル）アミン、収率３３％、融点１９０℃。ｆ．Ｎ−（２−アミノエチル）［２−（４−クロル−１，８−ナフタルイミド）エチル］アミン、収率２４％、融点２８０℃（メタノール）。ｇ．Ｎ−［３−（３−アミノ−１，８−ナフタルイミド）プロピル］−Ｎ’− （３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタン、収率２５％、融点２６０℃ 。ｈ．Ｎ−（３−アミノプロピル）［３−（４−クロロ−１，８−ナフタルイミド）−プロピル］メチルアミン、収率３７％、油状物。ｉ．Ｎ−［３−（３−アミノ−１，８−ナフタルイミド）プロピル］（３−アミノプロピル）−メチルアミン、収率３２％、融点３３０℃（分解）。Ｂ．最終生成物の製造例１Ｎ−［３−（３−アミノ−１，８−ナフタルイミド）プロピル］−Ｎ−［３− （５，６−アヤナフタルイミド）プロピル］アミンＮ−［３−（３−アミノ−１，８−ナフタルイミド）プロピル］−（３−アミノプロピル）アミン（例Ａｅから）０．７ｇ（０．００２１モル）及び５，６− アセナフテンジカルボン酸無水物０．４５ｇ（０．００２モル）を、エタノール５０ｍｌ中、還流下に２時間撹拌した。冷却の後に、沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄し、かつキシレンから再結晶させた。純粋な物質０．４ｇ（３８％）が得られた；融点２０５℃。例１と同様にして、次の第１表の物質を製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者モランモセト，マリナスペイン国Ｅ―28015 マドリードカリェガスタンビデ 50 (72)発明者ペレスデベガ，マリア，ヘスススペイン国Ｅ―28036 マドリードカリェファンウアタドデメンドサ (72)発明者カイルハウアー，ゲルハルトアメリカ合衆国マサチューセッツ 01752 マールボロラウンドトップロード 185 (72)発明者キアン，シアオードンアメリカ合衆国マサチューセッツ 02181 ウェルスリーキングスバリーストリート 72 (72)発明者ロマーダール，シンシアアメリカ合衆国マサチューセッツ 01778 ウェイランドコーチテュエイトロード 260

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ａ、Ｂ及びＤは、同じか又は異なり、かつ直鎖又は分枝鎖のアルキリデン基、シクロアルキリデン−又はフェニレン基を表し、Ｒ¹及びＲ²は、同じか又は異なり、かつ水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン原子、ＣＦ₃−、ニトロ−、ヒドロキシ−、ＮＲ³ ₂−、ＯＲ⁴−、ＣＯＯＲ⁵−、ＣＯＮＲ⁶ ₂−、ＣＯＮＨＲ⁷−、ＮＨＣＯＲ⁸−、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹−又はＳＯ_mＲ¹⁰−基により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−又は、アリール −又はベンジル基を表すか、又は一緒になって−ＣＨ₂−、−Ｃ₂Ｈ₄−又は−Ｃ₃ Ｈ₆−基を表し、Ｘ、Ｘ’、Ｙ及びＹ’は、同じか又は異なり、かつ水素又はハロゲン原子、ニトロ−、アミノ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−、ＣＦ₃−、ヒドロキシ−、ＮＲ³ ₂− 、ＯＲ⁴−、ＣＯＯＲ⁵−、ＣＨＯ−、ＣＯＮＲ⁶ ₂−、ＣＯＮＨＲ⁷−、ＮＨＣＯＲ⁸−、ＳＯ₂ＮＨＲ⁹−、ＳＯ_m Ｒ¹⁰−、ＣＯＲ¹¹−、ウレイルー、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルウレイル、Ｎ＝Ｃ＝Ｓ −又はＮ＝Ｃ＝Ｏ−基を表し、Ｒ³〜Ｒ¹¹は、同じか又は異なり、かつＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−、シクロアルキル−又はアリール基を表し、ｍは、数の０、１又は２であり、かつ換されたビス−ナフタルイミド並びにその生理学的に認容性の酸との塩。２．疾病抑制の際に使用する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。３．請求項Ｉに記載の式Ｉの化合物を含有する薬剤。