JPH08502050A - 新規の非対照的に置換されたビス−ナフタルイミド - Google Patents
新規の非対照的に置換されたビス−ナフタルイミドInfo
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- JPH08502050A JPH08502050A JP6508664A JP50866494A JPH08502050A JP H08502050 A JPH08502050 A JP H08502050A JP 6508664 A JP6508664 A JP 6508664A JP 50866494 A JP50866494 A JP 50866494A JP H08502050 A JPH08502050 A JP H08502050A
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Abstract
(57)【要約】
式I:
[式中、A、B、D、R1、R2、m及び
Description
【発明の詳細な説明】
新規の非対照的に置換されたビス−ナフタルイミド
本発明は、新規の非対照的に置換されたビス−ナフタルイミド、その製造並び
に疾病抑制の際のその使用に関する。
米国特許(US−PS)第4841052号明細書から、2個のナフタル酸イ
ミド基が、1個の芳香族基を有する橋を介して相互に結合している化合物は公知
である。これらの化合物は、電子写真用トナー中の増感剤として役に立っている
。米国特許(US−PS)第4874863号明細書に、制癌剤として好適であ
るビス−ナフタルイミドが記載されている。同様のことが、そのナフタリン基に
付加的にエチレン橋を有する、米国特許(US−PS)第5086059号明細
書に記載の物質に当てはまる。
本発明の目的は、式I:
[式中、A、B及びDは、同じか又は異なり、かつ直
鎖又は分枝鎖のアルキリデン基、シクロアルキリデン−又はフェニレン基を表し
、
R1及びR2は、同じか又は異なり、かつ水素原子又はC1〜C6−アルキル基、
ハロゲン原子、CF3−、ニトロ−、ヒドロキシ−、NR3 2−、OR4−、COO
R5−、CONR6 2−、CONHR7−、NHCOR8−、SO2NHR9−又はS
OmR10−基により置換されていてもよいC1〜C6−アルキル−又は、アリール
−又はベンジル基を表すか、又は一緒になって−CH2−、−C2H4−又は−C3
H6−基を表し、
X、X’、Y及びY’は、同じか又は異なり、かつ水素又はハロゲン原子、ニ
トロ−、アミノ−、C1〜C6−アルキル−、CF3−、ヒドロキシ−、NR3 2−
、OR4−、COOR5−、CHO−、CONR6 2−、CONHR7−、NHCO
R8−、SO2NHR9−、SOmR10−、COR11−、ウレイル−、C1〜C6−ア
ルキルウレイル、N=C=S−又はN=C=O−基を表し、
R3〜R11は、同じか又は異なり、かつC1〜C6−アルキル−、シクロアルキ
ル−又はアリール基を表し、
mは、数の0、1又は2であり、かつ
換されたビス−ナフタルイミド並びにその生理学的に認容性の酸との塩である。
A、B及びDのためのアルキリデン基としては、1
〜8個のC原子を有するもの及び特に1〜4個のC原子を有するものが有利であ
る。シクロアルキリデン基としては、3〜7個のC原子を有するものが有利であ
る。
アリール基としては、R1〜R8のために、特にフェニル基を挙げることができ
る。後者は、1〜2個の前記の基により置換されているのが有利である。R3〜
R11のために有利なシクロアルキル基は、3〜7個のC原子を有するものである
。X及びYは、ニトロ−、アミノ−又はメチル基又は塩素原子が有利であり、か
つX’及びY’は、水素が有利である。
この新規の化合物は、次の反応式に従って製造することができる:
ナフタル酸無水物IIを、当量又は50%まで過剰のポリアミンIIIと有機
溶剤、例えばジオキサン、エタノール又はジメチルホルムアミド中で、20〜1
50℃で反応させる。こうして得られた溶液を濃縮し、かつ残留物を、例えば、
再結晶又はクロマトグラフイーにより精製する。こうして得られたモノイミドを
、引き続き前記のものと同様の無水物Vと反応させ、かつ精製する。
こうして得られた化合物を、引き続き所望の場合には、生理学的に認容性の酸
を用いてその塩に移行させることができる。そのためには、この塩基を、例えば
、エタノール、ジクロルメタン又はエーテル中に入れ、かつ酸を用いて塩を沈殿
させる。酸としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、アルカンスルホン酸、
特にメタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク
酸、マロン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、L−グルタミン酸、L−アスパラギ
ン酸、ピルビン酸、粘液酸、安息香酸、グルクロン酸、蓚酸、アスコルビン酸及
び特に塩酸が好適である。
5員環中に1個の単結合を有する式Vの出発物質を、文献公知の方法により製
造することができる(J.Amer.Chem.Soc.93、737(1971))。5員環中に1個
の2重結合を有する相応する化合物は、1個の単結合を有するものから、J.Amer
.Chem.Soc.91、917(1969)中にピラシクロキノンのために記載されている方
法に
より得られる。
ポリアミンIIIは、市場で入手されるか又は公知方法により製造することが
できる。
この新規の化合物は、非特異的な免疫細胞を活性化し、腫瘍細胞を撲滅する。
従って、これらは、癌疾病、例えば、腸癌、肺癌及び乳癌並びに白血病の場合に
使用することができる。その適用量は、約1〜500mg/体重kgである。
この新規の化合物は、水への良好な可溶性という長所を有する。従って、これ
らは、類似構造の公知の化合物に比べて、より容易に使用することができる。
次の例で、本発明を詳述する。部もしくは百分率の記述は、それぞれ重量に関
する。
A.出発物質の製造
a.(3−アミノプロピル)[3−(1,8−ナフタルイミド)プロピル]
メチルアミン
ビス−(3−アミノプロピル)メチルアミン2.2g(0.015モル)を、
エタノール250ml中に溶かし、かつナフタリン−1,8−ジカルボン酸無水
物2.4g(0.012モル)を徐々に4時間以上かけてこれに添加した。この
混合物を、引き続き更に室温で1時間撹拌した。有機溶剤を、真空中で除去した
。油状物が残留するので、これを、フラッシュ−クロマトグラフィー(CH2C
l2/MeOH/NH4OH=4/6/1)により精製した。生成物1.7g(5
0
%)[融点=266℃(メタノール)]が得られ、これを直接、更なる反応に使
用した。
Aaと同様にして、次のものを製造した:
b.N−(2−アミノエチル)−N’−[2−(1.8−ナフタルイミド)エ
チル]−1,2−ジアミノエタン、収率30%、融点137℃(酢酸エチル)。
c.N−(2−アミノエチル)−N’−[2−(4−クロル−1,8−ナフタ
ルイミド)エチル]−1,3−ジアミノプロパン、収率53%、油状物[塩酸塩
、融点253℃]。
d.N−(3−アミノプロピル)−N’−[3−(3−ヒドロキシ−1,8−
ナフタルイミド)−プロピル]−1,4−ジ(エチルアミノ)ブタン、収率44
%、油状物。
e.N−[3−(3−アミノ−1,8 −ナフタルイミド)プロピル](3−
アミノプロピル)アミン、収率33%、融点190℃。
f.N−(2−アミノエチル)[2−(4−クロル−1,8−ナフタルイミド
)エチル]アミン、収率24%、融点280℃(メタノール)。
g.N−[3−(3−アミノ−1,8−ナフタルイミド)プロピル]−N’−
(3−アミノプロピル)−1,4−ジアミノブタン、収率25%、融点260℃
。
h.N−(3−アミノプロピル)[3−(4−クロロ−1,8−ナフタルイミ
ド)−プロピル]メチルア
ミン、収率37%、油状物。
i.N−[3−(3−アミノ−1,8−ナフタルイミド)プロピル](3−ア
ミノプロピル)−メチルアミン、収率32%、融点330℃(分解)。
B.最終生成物の製造
例1
N−[3−(3−アミノ−1,8−ナフタルイミド)プロピル]−N−[3−
(5,6−アヤナフタルイミド)プロピル]アミン
N−[3−(3−アミノ−1,8−ナフタルイミド)プロピル]−(3−アミ
ノプロピル)アミン(例Aeから)0.7g(0.0021モル)及び5,6−
アセナフテンジカルボン酸無水物0.45g(0.002モル)を、エタノール
50ml中、還流下に2時間撹拌した。冷却の後に、沈殿物を濾別し、エタノー
ルで洗浄し、かつキシレンから再結晶させた。純粋な物質0.4g(38%)が
得られた;融点205℃。
例1と同様にして、次の第1表の物質を製造した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 モラン モセト,マリナ
スペイン国 E―28015 マドリード カ
リェ ガスタンビデ 50
(72)発明者 ペレス デ ベガ,マリア,ヘスス
スペイン国 E―28036 マドリード カ
リェ ファン ウアタド デ メンドサ
(72)発明者 カイルハウアー,ゲルハルト
アメリカ合衆国 マサチューセッツ
01752 マールボロ ラウンドトップ ロ
ード 185
(72)発明者 キアン,シアオードン
アメリカ合衆国 マサチューセッツ
02181 ウェルスリー キングスバリー
ストリート 72
(72)発明者 ロマーダール,シンシア
アメリカ合衆国 マサチューセッツ
01778 ウェイランド コーチテュエイト
ロード 260
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式I [式中、A、B及びDは、同じか又は異なり、かつ直鎖又は分枝鎖のアルキリデ ン基、シクロアルキリデン−又はフェニレン基を表し、 R1及びR2は、同じか又は異なり、かつ水素原子又はC1〜C6−アルキル基、 ハロゲン原子、CF3−、ニトロ−、ヒドロキシ−、NR3 2−、OR4−、COO R5−、CONR6 2−、CONHR7−、NHCOR8−、SO2NHR9−又はS OmR10−基により置換されていてもよいC1〜C6−アルキル−又は、アリール −又はベンジル基を表すか、又は一緒になって−CH2−、−C2H4−又は−C3 H6−基を表し、 X、X’、Y及びY’は、同じか又は異なり、かつ水素又はハロゲン原子、ニ トロ−、アミノ−、C1〜C6−アルキル−、CF3−、ヒドロキシ−、NR3 2− 、OR4−、COOR5−、CHO−、CONR6 2−、CONHR7−、NHCO R8−、SO2NHR9−、SOm R10−、COR11−、ウレイルー、C1〜C6−アルキルウレイル、N=C=S −又はN=C=O−基を表し、 R3〜R11は、同じか又は異なり、かつC1〜C6−アルキル−、シクロアルキ ル−又はアリール基を表し、 mは、数の0、1又は2であり、かつ 換されたビス−ナフタルイミド並びにその生理学的に認容性の酸との塩。 2.疾病抑制の際に使用する、請求項1に記載の式Iの化合物。 3.請求項Iに記載の式Iの化合物を含有する薬剤。
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