JPH0848628A - Erythropenia suppressive agent containing thiazole derivative or salt thereof - Google Patents
Erythropenia suppressive agent containing thiazole derivative or salt thereofInfo
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- JPH0848628A JPH0848628A JP11286894A JP11286894A JPH0848628A JP H0848628 A JPH0848628 A JP H0848628A JP 11286894 A JP11286894 A JP 11286894A JP 11286894 A JP11286894 A JP 11286894A JP H0848628 A JPH0848628 A JP H0848628A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】この発明は抗腫瘍剤の副作用など
によって生じる血液中の赤血球の減少を抑制する薬剤に
関するものであり、より詳細にはこの発明は式：BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a drug that suppresses a decrease in red blood cells in blood caused by side effects of an antitumor agent, and more particularly, the present invention has the formula
【化５】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよいアシル基、Ｒ2 は水素原子、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ハロゲン原子ま
たはカルボキシ基、Ａは−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｃ
（＝ＮＯＲ4）−（式中、Ｒ4 は低級アルキル基を意味
する）、Embedded image [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or an acyl group which may be substituted with a halogen atom, R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy (lower) alkyl group, a halogen atom or a carboxy group, and A is —CH. 2- , -CO-, -C
(= NOR 4 )-(wherein R 4 represents a lower alkyl group),
【化６】 （式中、ｍは０、１または２を意味する）または[Chemical 6] (In the formula, m means 0, 1 or 2) or
【化７】 （式中、ｍは０、１または２を意味する）、Ｒ3 はハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基もしくはアシルアミノ基で置換されていてもよいア
リール基、または低級アルキル基、アミノ基、水酸基も
しくはハロ（低級）アルキル基で置換されていてもよい
窒素含有不飽和複素環式基を意味する］で示されるチア
ゾール誘導体またはその塩を含有する赤血球減少抑制剤
に関するものである。[Chemical 7] (In the formula, m means 0, 1 or 2), R 3 is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an aryl group which may be substituted with an amino group or an acylamino group, or a lower alkyl group. , A nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group which may be substituted with an amino group, a hydroxyl group or a halo (lower) alkyl group], and a erythropoiesis inhibitor containing a thiazole derivative or a salt thereof. .
【０００２】[0002]
【従来の技術】この発明で使用されるチアゾール誘導体
［Ｉ］は既知物質であり、リウマチ、腎炎、血小板減少
症、腫瘍、抗腫瘍剤の投与による副作用（例えば体重の
減少など）の治療および予防に有用であることが、特開
平３−６８５６７号公報に記載されている。The thiazole derivative [I] used in the present invention is a known substance, and is used for treating and preventing rheumatism, nephritis, thrombocytopenia, tumors, and side effects (eg weight loss) due to administration of antitumor agents. It is described in JP-A-3-68567 that it is useful.
【０００３】[0003]
【発明の構成】この発明の発明者らは、鋭意研究の結
果、チアゾール誘導体［Ｉ］およびその塩に抗腫瘍剤の
投与などによって生じる血液中の赤血球の減少を抑制す
る効果があることを見いだしてこの発明を完成した。従
って、この発明の目的は、血液中の赤血球の減少を抑制
するのに有効な、チアゾール誘導体［Ｉ］またはその塩
を含有する赤血球減少抑制剤を提供することにある。こ
の発明の赤血球減少抑制剤は、抗腫瘍剤（例えば、マイ
トマイシンＣ、アドリアマイシン、シタラビンなど）の
投与、放射線療法あるいは腎臓の機能障害などによって
生じる赤血球の減少を抑制するため、貧血などの治療、
予防に有用である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION As a result of intensive studies, the inventors of the present invention have found that thiazole derivative [I] and its salt have an effect of suppressing the decrease of red blood cells in blood caused by administration of an antitumor agent. The invention was completed. Therefore, an object of the present invention is to provide a red blood cell depletion inhibitor containing a thiazole derivative [I] or a salt thereof, which is effective in suppressing the reduction of red blood cells in blood. The erythrocyte depletion inhibitor of the present invention suppresses erythrocyte depletion caused by administration of antitumor agents (eg, mitomycin C, adriamycin, cytarabine, etc.), radiation therapy, renal dysfunction, etc.
Useful for prevention.
【０００４】この明細書の記載において、この発明の範
囲に含まれる種々の定義の適当な例ならびに説明を次に
詳細に説明する。「低級」とは、特に断りのない限り、
炭素原子１ないし６個を意味する。「低級アルキル基」
の適当な例としては、直鎖状または分枝鎖状のもの、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、第３級ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基などが挙げられる。「ヒドロキシ（低
級）アルキル基」および「ハロ（低級）アルキル基」に
おける「低級アルキル」部分の適当な例としては、先に
例示したものを挙げることができる。「ハロ（低級）ア
ルキル基」の適当な例としては、「モノハロ（低級）ア
ルキル基」（例えば、クロロメチル基、ブロモメチル
基、フルオロメチル基など）、「ジハロ（低級）アルキ
ル基」（例えば、ジクロロメチル基、ジブロモメチル
基、ジフルオロメチル基など）および「トリハロ（低
級）アルキル基」（例えば、トリクロロメチル基、トリ
ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロ
エチル基など）などが挙げられる。「低級アルコキシ
基」の適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシ
ルオキシ基などが挙げられる。「ハロゲン原子」の適当
な例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げ
られる。「アリール基」の適当な例としては、フェニル
基、トリル基、キシリル基、クメニル基、ナフチル基な
どが挙げられる。上記「アリール基」は、ハロゲン原
子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
たはアシルアミノ基で置換されていてもよい。In the description of this specification, suitable examples and explanations of the various definitions within the scope of the present invention are explained in detail below. Unless otherwise specified, the term “lower” means
Means 1 to 6 carbon atoms. "Lower alkyl group"
Suitable examples of the linear or branched chain include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tertiary butyl group, pentyl group, hexyl group, etc. Is mentioned. Suitable examples of the "lower alkyl" moiety in the "hydroxy (lower) alkyl group" and the "halo (lower) alkyl group" include those exemplified above. Suitable examples of “halo (lower) alkyl group” include “monohalo (lower) alkyl group” (eg, chloromethyl group, bromomethyl group, fluoromethyl group, etc.), “dihalo (lower) alkyl group” (eg, A dichloromethyl group, a dibromomethyl group, a difluoromethyl group, etc.) and a “trihalo (lower) alkyl group” (eg, a trichloromethyl group, a tribromomethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, etc.) and the like can be mentioned. Suitable examples of "lower alkoxy group" include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tertiary butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. Suitable examples of "halogen atom" include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Suitable examples of "aryl group" include phenyl group, tolyl group, xylyl group, cumenyl group, naphthyl group and the like. The above "aryl group" may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group or an acylamino group.
【０００５】「アシル基」の適当な例としては、脂肪族
アシル基、芳香族アシル基および芳香族基置換脂肪族ア
シル基が挙げられる。脂肪族アシル基としては、飽和ま
たは不飽和、非環状または環状のもの、例えば、低級ア
ルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル
基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基な
ど）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基、第３級ブトキシカル
ボニル基など）、低級アルカンスルホニル基（例えば、
メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンス
ルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル
基、ヘキサンスルホニル基など）、低級アルケノイル基
（例えば、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロト
ノイル基など）、カルバモイル基などが挙げられる。芳
香族アシル基としては、アロイル基（例えば、ベンゾイ
ル基、トルオイル基、キシロイル基など）などが挙げら
れる。芳香族基置換脂肪族アシル基としては、アル（低
級）アルカノイル基、例えば、フェニル（低級）アルカ
ノイル基（例えば、フェニルアセチル基、フェニルプロ
ピオニル基、フェニルヘキサノイル基など）、アル（低
級）アルコキシカルボニル基、例えば、フェニル（低
級）アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシ
カルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基など）、
フェノキシ（低級）アルカノイル基（例えば、フェノキ
シアセチル基、フェノキシプロピオニル基など）などが
挙げられる。「アシルアミノ基」における「アシル」部
分の適当な例としては、先に例示したものを挙げること
ができる。Suitable examples of the "acyl group" include an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group and an aromatic group-substituted aliphatic acyl group. The aliphatic acyl group is a saturated or unsaturated, acyclic or cyclic one, for example, a lower alkanoyl group (eg, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group). , Hexanoyl group, etc.), lower alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, tertiary butoxycarbonyl group, etc.), lower alkanesulfonyl group (eg,
Examples thereof include a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a pentanesulfonyl group and a hexanesulfonyl group), a lower alkenoyl group (for example, an acryloyl group, a methacryloyl group, a crotonoyl group) and a carbamoyl group. Examples of the aromatic acyl group include an aroyl group (eg, benzoyl group, toluoyl group, xyloyl group, etc.) and the like. Examples of the aromatic acyl group substituted with an aliphatic group include ar (lower) alkanoyl groups, for example, phenyl (lower) alkanoyl groups (eg, phenylacetyl group, phenylpropionyl group, phenylhexanoyl group, etc.), ar (lower) alkoxycarbonyl groups. A group, for example, a phenyl (lower) alkoxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group, etc.),
Examples thereof include a phenoxy (lower) alkanoyl group (eg, phenoxyacetyl group, phenoxypropionyl group, etc.). Suitable examples of the "acyl" moiety in the "acylamino group" include those exemplified above.
【０００６】「窒素含有不飽和複素環式基」の適当な例
としては、窒素原子を少なくとも１個含むものであっ
て、単環式複素環式基または多環式複素環式基が挙げら
れ、好ましい複素環式基としては、窒素原子を１ないし
４個含む３ないし６員の不飽和複素単環式基、例えば、
ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリ
ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピ
リダジニル基、トリアゾリル基（例えば、４Ｈ−１，
２，４−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
リル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基など）、テ
トラゾリル基（例えば、１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−
テトラゾリル基など）など、窒素原子を１ないし５個含
む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル基、イソ
インドリル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル
基、キノリル基、イソキノリル基、インダゾリル基、ベ
ンゾトリアゾリル基、テトラゾロピリダジニル基（例え
ば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル基など）な
ど、酸素原子を１ないし２個および窒素原子を１ないし
３個含む３ないし６員の不飽和複素単環式基、例えば、
オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル
基（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，
３，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジア
ゾリル基など）など、酸素原子を１ないし２個および窒
素原子を１ないし３個含む不飽和縮合複素環式基（例え
ば、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基
など）、硫黄原子を１ないし２個および窒素原子を１な
いし３個含む３ないし６員の不飽和複素単環式基、例え
ば、チアゾリル基、チアジアゾリル基（例えば、１，
２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリ
ル基、１，２，５−チアジアゾリル基など）など、硫黄
原子を１ないし２個および窒素原子を１ないし３個含む
不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾチアゾリル基、
ベンゾチアジアゾリル基など）などが挙げられる。これ
らの中で窒素原子を１ないし４個含む３ないし６員の不
飽和複素単環式基が特に好ましく、なかでもピリジル基
が最も好ましい。上記「窒素含有不飽和複素環式基」
は、低級アルキル基、アミノ基、水酸基またはハロ（低
級）アルキル基で置換されていてもよい。Suitable examples of the "nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group" include those containing at least one nitrogen atom, and include monocyclic heterocyclic groups and polycyclic heterocyclic groups. And preferred heterocyclic groups are 3- to 6-membered unsaturated heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example,
Pyrrolyl group, pyrrolinyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, triazolyl group (for example, 4H-1,
2,4-triazolyl group, 1H-1,2,3-triazolyl group, 2H-1,2,3-triazolyl group, etc., tetrazolyl group (for example, 1H-tetrazolyl group, 2H-
An unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 5 nitrogen atoms, such as a tetrazolyl group), for example, an indolyl group, an isoindolyl group, an indolizinyl group, a benzimidazolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, an indazolyl group, a benzotriazolyl group. Group, a tetrazolopyridazinyl group (eg, a tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl group, etc.), a 3- to 6-membered unsaturated complex containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms. A monocyclic group, for example
Oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group (for example, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,
Unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (eg, benzoxazolyl group) such as 3,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, etc. , Benzooxadiazolyl group), a 3 to 6-membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example, thiazolyl group, thiadiazolyl group (eg, 1,
2,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group, etc.), such as unsaturated condensed heterocyclic compounds containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms A group, for example, a benzothiazolyl group,
Benzothiadiazolyl group) and the like. Of these, a 3- to 6-membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms is particularly preferable, and a pyridyl group is most preferable. The above "nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group"
May be substituted with a lower alkyl group, amino group, hydroxyl group or halo (lower) alkyl group.
【０００７】チアゾール誘導体［Ｉ］の塩の適当な例と
しては、慣用の無毒性の塩であって、具体的には有機酸
との塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無
機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩など）、アミノ酸（例えば、アルギニン、グル
タミン酸、オルニチンなど）との塩、金属塩、例えばア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マ
グネシウム塩など）など、アンモニウム塩、有機塩基と
の塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）な
どが挙げられる。Suitable examples of the salt of the thiazole derivative [I] are conventional non-toxic salts, specifically salts with organic acids (eg formate, acetate, trifluoroacetate, Maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.), salts with inorganic acids (eg hydrochloride, hydrobromide, sulfate,
Phosphate, etc.), salts with amino acids (eg, arginine, glutamic acid, ornithine, etc.), metal salts such as alkali metal salts (eg sodium salt, potassium salt etc.), alkaline earth metal salts (eg calcium salt, Examples thereof include ammonium salts such as magnesium salts) and salts with organic bases (for example, trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N, N′-dibenzylethylenediamine salts, etc.) and the like.
【０００８】この発明の赤血球減少抑制剤は、カプセル
剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉
末、トローチ剤、丸剤、軟膏剤、坐剤、注射液、懸濁
液、乳濁液、シロップ剤等の慣用の医薬製剤の形で、経
口、非経口投与または外用投与することができる。この
発明の赤血球減少抑制剤は、例えばスクロース、でん
粉、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコー
ス、セルロース、微結晶セルロース、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリプロピルピロリドン、
ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ス
クロース、でん粉等の結合剤、でん粉、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸
カルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、クエン酸、
メントール、グリシン、オレンジ末等の矯味剤、安息香
酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、
プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸ナト
リウム、酢酸等の安定化剤、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化
剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の分散剤、
水のような希釈剤、カカオバター、白色ワセリン、ポリ
エチレングリコール等の基材ワックスのような製剤化に
慣用の有機または無機の各種担体を用いる常法によって
製造することができる。この発明の赤血球減少抑制剤の
投与量は、治療すべき個々の患者の年令、体重および症
状等によっても増減されるが、一般的には有効成分１０
ｍｇ〜５ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇを１日当りの
投与量として１日に１〜３回投与される。なお、このチ
アゾール誘導体［Ｉ］は赤血球の減少を抑制するだけで
なく、自己免疫性の血小板減少症にも有効であることが
わかった。The erythropoietic inhibitor of the present invention is a capsule, microcapsule, tablet, granule, fine granule, powder, troche, pill, ointment, suppository, injection solution, suspension, milk. It can be administered orally, parenterally or externally in the form of a conventional pharmaceutical preparation such as suspension or syrup. The red blood cell depletion inhibitor of the present invention includes, for example, sucrose, starch, mannitol, sorbit, lactose, glucose, cellulose, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, excipients such as calcium carbonate, cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose. , Hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylpyrrolidone,
Binders such as gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch, starch, carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium citrate, and other disintegrants, magnesium stearate, talc, lauryl sulfate. Lubricants such as sodium, citric acid,
Menthol, glycine, orange powder and other flavoring agents, sodium benzoate, sodium bisulfite, methylparaben,
Preservatives such as propylparaben, citric acid, sodium citrate, stabilizers such as acetic acid, suspending agents such as methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum stearate, dispersants such as hydroxypropylmethylcellulose,
It can be produced by a conventional method using various organic or inorganic carriers conventionally used for formulation such as diluents such as water, cocoa butter, white petrolatum, base waxes such as polyethylene glycol. The dose of the erythrocytopenia suppressant of the present invention may be adjusted depending on the age, weight and symptom of the individual patient to be treated.
The dose is from mg to 5 g, preferably 100 mg to 1 g, and the dose is administered 1 to 3 times a day. The thiazole derivative [I] was found to be effective not only in suppressing the decrease of red blood cells but also in autoimmune thrombocytopenia.
【０００９】[0009]
【効果】チアゾール誘導体［Ｉ］の赤血球の減少に対す
る抑制効果について以下に説明する。 抗腫瘍剤の副作用による赤血球減少に対する抑制効果
（１） （１）試験化合物 ２−アミノ−５−（２−ピリジルスルフィニル）チアゾ
ール （２）試験方法 試験化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）を６〜７週齢の雄性ｄ
ｄｙマウス（１群：１０匹）に１日１回５日間経口投与
した。抗腫瘍剤であるマイトマイシンＣ（以下「ＭＭ
Ｃ」という）を試験化合物の初回投与後０、２および４
日目にマウスに３．２ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内投与し
た。対照として試験化合物もＭＭＣも投与しない群（コ
ントロール）およびＭＭＣだけ投与する群（ＭＭＣ投与
群）を設けた。試験化合物の初回投与の１０日目、１４
日目、１８日目および２２日目にマウスの眼窩静脈叢か
ら採血し、赤血球数を自動血液分析装置で測定した。 （３）試験結果[Effect] The inhibitory effect of the thiazole derivative [I] on the reduction of red blood cells will be described below. Inhibitory effect on erythrocyte reduction due to side effects of antitumor agents (1) (1) Test compound 2-amino-5- (2-pyridylsulfinyl) thiazole (2) Test method Test compound (100 mg / kg) was administered at 6 to 7 weeks of age. Male d
dy mice (1 group: 10) were orally administered once a day for 5 days. Mitomycin C (hereinafter referred to as "MM
0 ", 2 and 4 after the first administration of the test compound).
On the day, mice were intravenously administered at a rate of 3.2 mg / kg. As a control, a group to which neither the test compound nor MMC was administered (control) and a group to which only MMC was administered (MMC administration group) were provided. Day 10 of first administration of test compound, 14
On days 18, 18 and 22, mice were bled from the orbital venous plexus and red blood cell counts were measured with an automated hematology analyzer. (3) Test result
【表１】 カッコ内は各測定日におけるコントロールの赤血球数を
１００としたときの数値を示す。[Table 1] The value in parentheses is a value when the number of red blood cells of the control on each measurement day is 100.
【００１０】抗腫瘍剤の副作用による赤血球減少に対す
る抑制効果（２） （１）試験化合物 Ａ：２−アミノ−５−（２−ピリジルスルホニル）チア
ゾール Ｂ：２−アミノ−５−（２−ピリジルチオ）チアゾール
の二塩酸塩 （２）試験方法 試験化合物ＡおよびＢ（１００ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ
６〜７週齢の雄性ｄｄｙマウス（１群：１０匹）に１日
１回５日間経口投与した。ＭＭＣを試験化合物の初回投
与後０、２および４日目にマウスに３．２ｍｇ／ｋｇの
割合で静脈内投与した。対照として試験化合物もＭＭＣ
も投与しない群（コントロール）およびＭＭＣだけ投与
する群（ＭＭＣ投与群）を設けた。試験化合物の初回投
与の１０日目、１５日目、１８日目および２３日目にマ
ウスの眼窩静脈叢から採血し、赤血球数を自動血液分析
装置で測定した。 （３）試験結果Inhibitory effect on red blood cell decrease due to side effects of antitumor agents (2) (1) Test compound A: 2-amino-5- (2-pyridylsulfonyl) thiazole B: 2-amino-5- (2-pyridylthio) Thiazole dihydrochloride (2) Test method Test compounds A and B (100 mg / kg) were orally administered to 6 to 7-week-old male ddy mice (1 group: 10 mice) once a day for 5 days. MMC was intravenously administered to mice at a rate of 3.2 mg / kg on days 0, 2 and 4 after the first administration of the test compound. The test compound is also MMC as a control
There was also a group not administered (control) and a group administered only MMC (MMC administration group). On the 10th, 15th, 18th and 23rd days after the first administration of the test compound, blood was collected from the orbital venous plexus of the mice, and the red blood cell count was measured by an automatic hematology analyzer. (3) Test result
【表２】 カッコ内は各測定日におけるコントロールの赤血球数を
１００としたときの数値を示す。[Table 2] The value in parentheses is a value when the number of red blood cells of the control on each measurement day is 100.
【００１１】[0011]
実施例１ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 ２−アミノ−５−（２−ピリジルスルフィニル）− チアゾール（活性成分） １００ｍｇ ラクトース １１９ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２５ｍｇ ポリビニルピロリドン ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 活性成分、ラクトースおよび低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースを充分に混合し、これにポリビニルピロリ
ドンの２０％エタノール溶液を加えて湿潤させ、次いで
４５℃にて乾燥させ、２０メッシュの篩を通した。こう
して得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、錠
剤に圧縮した。Example 1 One tablet having the following composition was produced. 2-amino-5- (2-pyridylsulfinyl) -thiazole (active ingredient) 100 mg lactose 119 mg low-substituted hydroxypropyl cellulose 25 mg polyvinylpyrrolidone 5 mg magnesium stearate 1 mg Active ingredient, lactose and low-substituted hydroxypropyl cellulose are thoroughly mixed. Then, a 20% ethanol solution of polyvinylpyrrolidone was added thereto to wet it, then dried at 45 ° C., and passed through a 20-mesh sieve. The granules thus obtained were mixed with magnesium stearate and compressed into tablets.
【００１２】実施例２ １カプセルが次の組成よりなる硬カプセル剤を製造し
た。 ２−アミノ−５−（２−ピリジルスルフィニル）− チアゾール（活性成分） ５０ｍｇ 微結晶セルロース １４８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 活性成分、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネ
シウムを充分に混合し、硬質ゼラチンカプセルに充填し
た。Example 2 A hard capsule preparation was prepared in which one capsule had the following composition. 2-Amino-5- (2-pyridylsulfinyl) -thiazole (active ingredient) 50 mg Microcrystalline cellulose 148 mg Magnesium stearate 2 mg The active ingredient, microcrystalline cellulose and magnesium stearate were thoroughly mixed and filled into a hard gelatin capsule.
【００１３】実施例３ 実施例１と同様にして、２−アミノ−５−（２−ピリジ
ルスルホニル）チアゾール１００ｍｇを活性成分として
含有する錠剤を製造した。Example 3 In the same manner as in Example 1, a tablet containing 100 mg of 2-amino-5- (2-pyridylsulfonyl) thiazole as an active ingredient was produced.
【００１４】実施例４ 実施例２と同様にして、２−アミノ−５−（２−ピリジ
ルチオ）チアゾールの二塩酸塩５０ｍｇを活性成分とし
て含有する硬カプセル剤を製造した。Example 4 A hard capsule containing 50 mg of 2-amino-5- (2-pyridylthio) thiazole dihydrochloride as an active ingredient was prepared in the same manner as in Example 2.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI technical display area C07D 417/12 213
Claims (7)
れていてもよいアシル基、Ｒ2 は水素原子、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ハロゲン原子ま
たはカルボキシ基、Ａは−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｃ
（＝ＮＯＲ4）−（式中、Ｒ4 は低級アルキル基を意味
する）、 【化２】 （式中、ｍは０、１または２を意味する）または 【化３】 （式中、ｍは０、１または２を意味する）、Ｒ3 はハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基もしくはアシルアミノ基で置換されていてもよいア
リール基、または低級アルキル基、アミノ基、水酸基も
しくはハロ（低級）アルキル基で置換されていてもよい
窒素含有不飽和複素環式基を意味する］で示されるチア
ゾール誘導体またはその塩を含有する赤血球減少抑制
剤。1. The formula: [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or an acyl group which may be substituted with a halogen atom, R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy (lower) alkyl group, a halogen atom or a carboxy group, and A is —CH. 2- , -CO-, -C
(= NOR 4 )-(wherein R 4 represents a lower alkyl group), (In the formula, m means 0, 1 or 2) or (In the formula, m means 0, 1 or 2), R 3 is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, an aryl group which may be substituted with an amino group or an acylamino group, or a lower alkyl group. , A nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group which may be substituted with an amino group, a hydroxyl group or a halo (lower) alkyl group], and a erythropoiesis inhibitor containing a thiazole derivative or a salt thereof.
級アルキル基、アミノ基、水酸基またはハロ（低級）ア
ルキル基で置換されていてもよい窒素原子を１ないし４
個含む３ないし６員の不飽和複素単環式基である請求項
１に記載の赤血球減少抑制剤。2. A is (In the formula, m means 0, 1 or 2), and R 3 has 1 to 4 nitrogen atoms which may be substituted with a lower alkyl group, an amino group, a hydroxyl group or a halo (lower) alkyl group.
The erythropoiesis inhibitor according to claim 1, which is a 3- to 6-membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1 or 2.
る請求項２に記載の赤血球減少抑制剤。3. The red blood cell depletion inhibitor according to claim 2, wherein R 1 and R 2 are each a hydrogen atom.
の赤血球減少抑制剤。4. The red blood cell depletion inhibitor according to claim 3, wherein R 3 is a pyridyl group.
アミノ−５−（２−ピリジルスルフィニル）チアゾール
である請求項４に記載の赤血球減少抑制剤。5. A thiazole derivative or a salt thereof is
The erythropoietic inhibitor according to claim 4, which is amino-5- (2-pyridylsulfinyl) thiazole.
アミノー５−（２−ピリジルスルホニル）チアゾールで
ある請求項４に記載の赤血球減少抑制剤。6. A thiazole derivative or a salt thereof is
The erythropoiesis inhibitor according to claim 4, which is amino-5- (2-pyridylsulfonyl) thiazole.
アミノー５−（２−ピリジルチオ）チアゾールの二塩酸
塩である請求項４に記載の赤血球減少抑制剤。7. A thiazole derivative or a salt thereof is
The erythropoietic inhibitor according to claim 4, which is a dihydrochloride of amino-5- (2-pyridylthio) thiazole.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11286894A JPH0848628A (en) | 1993-06-02 | 1994-05-26 | Erythropenia suppressive agent containing thiazole derivative or salt thereof |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-132092 | 1993-06-02 | ||
| JP13209293 | 1993-06-02 | ||
| JP11286894A JPH0848628A (en) | 1993-06-02 | 1994-05-26 | Erythropenia suppressive agent containing thiazole derivative or salt thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0848628A true JPH0848628A (en) | 1996-02-20 |
Family
ID=26451935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11286894A Pending JPH0848628A (en) | 1993-06-02 | 1994-05-26 | Erythropenia suppressive agent containing thiazole derivative or salt thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0848628A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6407124B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
-
1994
- 1994-05-26 JP JP11286894A patent/JPH0848628A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6407124B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6720347B2 (en) | 1998-06-18 | 2004-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
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