JPH0840879A - 膨張可能な製薬形態 - Google Patents
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Abstract
与形態を提供する。 【構成】(I)活性化合物または2種もしくはそれ以上
の活性化合物の組み合わせ、(II)製薬において一般的
な他の助剤、ラクタム基を含有する重合体(III)とカ
ルボキシル基を含有する重合体(IV)の均質混合物を含
んでなるゲル−生成剤、および場合により(V)気体−
生成添加剤を含有する延長された胃の滞留時間を有する
投与形態であって、酸性の水性媒体中での顕著な膨潤特
性および膨潤状態における高い機械的安定性に特色を有
することを特徴とする投与形態。
Description
有する製薬システムの製造におけるポリビニルラクタム
およびポリアクリレートの混合物に関し、それらは胃の
水性環境中で強く膨潤しそして相対的に長い時間にわた
り胃の中に滞留する。場合によっては、気体−生成混合
物の追加添加が本発明に従うシステムの胃の中での滞留
時間に影響を与えることもでき、その理由は生成する気
体がシステムの密度を減じ、それによりシステムが胃の
内容物上に浮遊しその結果として比較的低い位置にある
幽門にはあまり容易に達しえないためである。
数回投与する方式と比べて、活性化合物を調節された方
法で延長された期間にわたり放出するような製薬[持続
−放出性調合物(sustained-release formulation)]の
個別投与分を投与する方式は、延長された期間にわたり
活性化合物の一定で且つ均一な血液水準が保証されると
いう利点を有する。製薬分野では、あらゆる種類の型の
持続−放出性調合物が知られている。例えば、活性化合
物を含有するマトリックスの調節された浸食性を基にし
ている持続−放出性調合物または調合物をとり囲んでい
る1つもしくはそれ以上の重合体層を通して水溶性活性
化合物が調節された拡散方式により放出されるような調
合物がある。他の持続−放出性投与形態では、調節され
た放出性は浸透圧による水吸収の結果として水−透過性
膜によりとり囲まれている浸透圧的に活性な投与形態か
らの活性化合物を含有する層の移動を基にしている。圧
力均等化またはこの場合における活性化合物の放出は膜
の中の孔を通して起きる。
−放出投与形態は胃腸管の全領域に有効吸収される活性
化合物用にだけ利用可能である。それらは物理化学的性
質によるまたは微生物学的減成によるいわゆる吸収窓を
有し、すなわち、胃腸管(GI管)のある領域中にだけ
吸収される活性化合物用には適さず、その理由はそれら
は胃腸管中を連続的に通過しそしてGI管の吸収部分中
での滞在時間は従って長期間活性を保証するには短すぎ
るからである。生利用性がGI管中の局部的生理学に強
く依存しており且つ好ましくは腸の比較的高い部分で吸
収される物質の例は、シプロフロキサシン(ciprofloxac
in)およびニモジピン(nimodipine)である。シプロフロ
キサシンは胃の酸性環境中で易溶性である。しかしなが
ら、中性ないし微アルカリ性pH条件である腸の中で
は、活性化合物の沈澱が生じ、それは腸の比較的低い部
分での吸収に悪影響を与える。ニモジピンは直腸中に蔓
延しているバクテリア性の生理的寄生菌により減成され
るため、腸の上部領域中でのみ有効に吸収される。上部
GI管中に吸収窓を有する別の活性化合物は、カプトプ
リル(captopril)およびラニチジン(ranitidine)であ
る。
物が一般的な持続−放出性調合物用には適していないこ
とおよび相対的に長時間にわたり胃に滞在し且つ活性化
合物をそこで調節された方法で放出するシステムに関す
る要望があることは明らかである。
にした種々の混合物が、滞留時間を延長させるための特
許文献の中に記載されている。
よび米国特許第4434153号は例えば胃の中で膨潤
しそれにより非常に大きくなるのでそれらのかさのため
にもはや幽門中を通過できなくなる錠剤を記載してい
る。
長するための測定値として使用される。密度が胃の内容
物の密度より低い投与形態は浮遊するため、胃の比較的
低い領域にある胃の出口から離れた位置に保たれる。J
P62283919は、例えば、活性化合物を含有する
部分および気体−生成混合物を含有する部分を含んでな
る錠剤を記載している。水性媒体と接触すると、二酸化
炭素が生じ、それにより投与形態の平均密度が減少しそ
して錠剤が胃の内容物の上に浮遊する。気体生成による
密度減少も、ヨーロッパ特許出願公開第0235718
号に記載されている如く、活性化合物の顆粒および透過
性柔軟性ラッカー層でコーテイングされている気体−生
成混合物と共に使用されている。上記の気体生成による
かさおよび密度減少の効果も、日本特許出願第2840
93/91号に示されている如く、組み合わせて使用さ
れる。
は密度減少用の気体生成によるものではなくそしてそれ
らの構造の結果として胃の内容物の上に浮遊する能力を
保証する密度を投与時にすでに有する。また、米国特許
第3976764号は中空の芯または低密度の芯を活性
化合物含有層でコーテイングするように構成されている
あらゆる型の態様におけるシステムを記載している。こ
れを基にして、ヨーロッパ特許第0326816号は例
えばフォームまたは中空体の如き中空の空間を有する構
造部品の使用により密度減少が得られるような投与形態
を記載している。カプセル中の活性化合物およびゲル−
生成用重合体の混合物から本質的になる投与形態が米国
特許第4167558号に記載されている。乾燥粉末混
合物を含有したままのゲル物体が。胃の中でカプセルの
溶解後に粉末混合物の膨潤により製造される。
つにつれて放出される。この場合には乾燥芯がさらに膨
潤することにより新しいゲルが連続的に製造される。全
部の粉末物体が浸食されるまで投与形態は浮遊性のまま
である。
多様性にもかかわらず、実用的な製薬形態への転化は種
々の理由のために難しい。例えば上記のペレット(ヨー
ロッパ特許出願公開第02357718号)または低い
固有密度を有するシステム(米国特許第3976764
号、ヨーロッパ特許出願公開第0326816号および
米国特許第4167558号)の如き純粋な浮遊性の製
薬形態は胃が食べ物を含有している限り相対的に長時間
にわたり胃に滞在できる。断食状態では、この型の投与
形態はそれらの相対的に小さい寸法のために短期間だけ
胃に残ることとなる。さらに、低い固有密度を有するこ
のような投与形態は全体的投与形態の量と比べて相対的
に低い活性化合物のために低い投与量の活性化合物にの
み適する。ヨーロッパ特許第0235718B1号に記
載されている顆粒も水溶性活性化合物用にだけ使用する
ことができ、このことがそれらの使用範囲を大きく制限
している。
4434153号および日本特許出願第284093/
91号に記載されている膨潤性錠剤は使用されるマトリ
ックスの膨潤性質の影響を受ける。良い膨潤性マトリッ
クスはそれの元の水分重量の何倍までも吸収可能であ
る。しかしながら、同時に胃の中で受ける機械的応力に
抗するためには膨潤状態においてある程度の寸法安定性
も有していなければならない。例えば改質されたセルロ
ース類、ポリオキシエチレンおよびポリビニルピロリド
ン(PVP)の如き通常の線状ゲル−生成剤、または例
えばPVPもしくはポリアクリレート類を基にした架橋
結合された重合体は実際に良好な液体吸収性により特徴
づけられているが、それらの寸法安定性は水和した線状
重合体鎖または架橋結合された重合体粒子の間の劣悪な
関連性のために膨潤度が増加するにつれて非常に減少
し、それが浸食またはゲル層の溶融をもたらす。従って
日本特許出願第284093/91号では投与形態は水
−透過性の膨張可能なラッカーがコーテイングされてい
た。しかしながら、この方法は複雑でありそしてその用
途が水溶性の活性化合物に制限される。
いるように完全に架橋結合された重合体からなるゲルは
実質的に錠剤状で良好な機械的性質を有する。しかしな
がら、これらの架橋結合された重合体は未登録の新しい
助剤であるため、それらの用途は予知できない。
しておらず種々の重合体間の物理化学的相互作用を基に
しているゲルの例も知られている。すなわち米国特許第
3634584号はカルボキシビニル重合体およびポリ
エチレングリコールの混合物を含んでなるゲルを記載し
ており、そして米国特許第3458622号は活性化合
物の調節された放出性を有する投与形態の製造における
PVPおよびカルボキシビニル重合体の混合物の使用を
記載している。しかしながら、記載されているゲルは顕
著な機械的安定性により特徴づけられておらず、それら
は活性化合物の調節された放出性のために浸食マトリッ
クスとして使用されている事実となる。さらに、これら
のゲルは顕著な膨潤性質も有していない。JP3342
92はアミド基を含有する重合体およびN−置換された
ラクタムを含んでなるゲルを酵素担持システムとして記
載している。これらのゲルも相対的に大量の水性媒体中
に溶解するため機械的に圧力を受けられない。
滞留時間を有する投与形態の製造の困難さに関するもの
であり、そして特に膨潤状態における高い寸法安定性を
有しそしてそれらのかさのために胃の中に相対的に長期
間にわたり滞留する薬学的に許容可能な重合体を基にし
た膨潤可能な投与形の使用の困難さに関するものであ
る。
る投与形態に関するものであり、その製造ではラクタム
基を含有する重合体およびカルボキシル基を含有する重
合体の混合物を使用し、そして顕著な膨潤特性および膨
潤状態における高い寸法的安定性の両者により特徴づけ
られている。
与形態の錠剤は、膨潤により、もとの錠剤の容積の5倍
以上の容積に増加しうる。
に関して、本発明の投与形態の錠剤は、膨潤状態でもと
の幾何学的形状を保持することができ、ちょうどもとの
錠剤を拡大鏡で見たような外観を呈する。しかしなが
ら、膨潤した錠剤に圧力が加わった場合、例えば胃粘膜
の間で押された場合、スポンジのように変形するが、圧
力が除かれると直ちに、再びもとの形状に戻る。
(I)および助剤(II)の他にラクタム基を含有する重
合体(III)とカルボキシル基を含有する重合体(IV)
との混合物を含有する投与形態が例えば典型的には胃の
中に存在している酸性pHを有する水の初期重量の何倍
も吸収し且つ匹敵する量の一般的なゲル−生成剤を含有
する投与形とは対照的に膨潤して寸法安定性ゲルを与え
るような投与形態を見いだした。ここでは重合体(II
I)および(IV)が強く混合された形でゲル−生成剤中
に存在することが有利である。投与形態は場合によりさ
らに気体−生成剤(V)も含有する。
する重合体(III)は例えばビニルカプロラクタムおよ
びビニルピロリドンの如きビニルラクタム類をベースに
した化合物であり、それらは製造中に使用されるビニル
単量体に関して20〜100重量%の間、好適には80
〜100重量%の間の量で含有される。本発明の意味に
おいて特に好適なラクタム基を含有する重合体は、例え
ばBASFにより商品名「ルビスコル(LUVISKOL)K90
R」または「コリドン(KOLLIDON)K90R」として販売さ
れている高分子量を有する線状ポリビニルピロリドン類
である。
含有する重合体(IV)は、50〜1,200mgのKO
H/g、好適には300〜1,000mgのKOH/g
の間の重合体固体物質の酸価を有する滴定可能なカルボ
キシル基を含有する重合体である。酸価は1gの乾燥重
合体物質中に含まれる酸性基の中和に必要なKOHのm
g数を示す。そのような重合体の例は、カルボキシメチ
ルセルロース、アルギネート類または例えばアクリル
酸、メタクリル酸、マレイン酸もしくはフマル酸の如き
ビニル単量体を基にした合成重合体である。
基を含有する重合体は、ローム・ファーマGmbHによ
り商品名「オイドラギット(EUDRAGITR)」として販売さ
れているカルボキシル基を含有するアクリル系樹脂であ
る。特に好適なオイドラギット等級は「オイドラギット
LR」および「オイドラギットSR」である。
びカルボキシル基を含有する重合体(IV)は本発明に従
う投与形態の中に40:60〜98:2の間、好適には
80:20〜95:5の間の混合比で存在する。投与形
態の膨潤特性および膨潤状態におけるそれらの機械的安
定性はこの場合2種の重合体の混合比によりかなり影響
を受ける。
特性および機械的安定性を最終的に本質的に決める重合
体(III)および(IV)の強い混合は例えば本発明に従
う重合体を含有する混合溶液を乾燥することにより確実
に行うことができる。この方法では、カルボキシル基を
含有する重合体は混合溶液中でのゲル生成を避けるため
に中和形で存在する。重合体混合物を製造するための他
の方法では、場合により活性化合物および/または製薬
技術において一般的な他の助剤、例えば潤滑剤、結合
剤、充填剤などを含んでいてもよい重合体の粉末混合物
を例えば錠剤製法の如き適当な方法により処理して所望
する幾何学的形状を有する成型品を与え、そして次に相
対的に長期間にわたり重合体の1種のガラス転移温度よ
り少なくとも高い温度において貯蔵する。この貯蔵が、
種々の重合体の内部浸透のために強い分子連結を生ず
る。
態を確実に製造するためまたは例えば硬度、摩擦などの
それらの性質を確実にするために必要なものである。こ
れらの中では、例えば、製薬方法において一般的な流動
促進剤、充填剤、潤滑剤および結合剤は専門家に既知で
ある。
化合物の組み合わせ(I)は、経口的投与および持続−
放出性療法に適する全てのものである。しかしながら、
それらの予備条件はそれらが酸−敏感性活性化合物でな
いことである。本発明に従う投与形態は胃の中でまたは
胃腸管上部でそれらの吸収窓を示す活性化合物、例えば
シプロフロキシン、ニモジピン、カプトプリルおよびラ
ニチジン、またはそれらの活性を局部的に示すもの、例
えばある種の制酸薬に特に適する。そのような制酸薬の
例は水酸化マグネシウムおよび三珪酸マグネシウムであ
る。
きる適切な気体−生成剤(V)は、水または胃の流体と
接触すると無毒な気体を生成することができる全ての物
質である。例は、炭酸水素塩類、例えば炭酸水素ナトリ
ウムであり、それらは個別にまたは酸と組み合わせて使
用される。そのような酸の例はクエン酸または例えば
B.F. Goodrich Chemical GmbHにより商品名「カ
ルボポル(CARBOPOLR)」として販売されているポリアク
リレート類である。生ずる気体は水和ゲル層に気泡状で
加えられ、そして錠剤の浮力に寄与する。
生成剤(III)および(IV)の量対活性化合物(I)ま
たは助剤(II)の比は制限を受けない。それらは活性化
合物の投与量、活性化合物の性質および投与形態の構造
に依存する。しかしながら、投与形態がその投与後に相
対的に長期間にわたり幽門中の通過を妨害する寸法とな
るまで膨潤可能にするのに充分なゲル−生成剤を含有す
ることが必須である。
る活性化合物の量も活性化合物の性質、所望する活性化
合物の放出遅延度および投与形態の構造型により大きく
変えることができる。
セルおよび顆粒またはペレットの如き非常に種々の態様
で製造することができる。しかしながら、錠剤態様が特
に有利である。例えば、活性化合物を本発明に従う重合
体および場合により製薬技術で一般的な他の助剤と一緒
に圧縮して均質な錠剤を与えることができる。活性化合
物および重合体(III)および(IV)が互いに空間的に
離れて存在する形態のシステム並びに例えば一方の表面
上に露呈されている偏心芯を有する芯−コーテイング錠
剤および二重層錠剤中に存在することが特に好ましい。
追加浮力による膨潤により胃の中での滞在時間の延長を
助けるために、気体−生成混合物を場合により投与形態
の中に加えることもできる。
態様例を断面図で図式的に示すものである。図1は活性
化合物(a)が分子形で溶解されているかまたはラクタ
ム基を含有する重合体(III)およびカルボキシル基を
含有する重合体(IV)の混合物を基にしたゲル−生成剤
(b)中に分散形で加えられている投与形態を示す。以
下に示されそして挙げられている型の構造中のゲル−生
成剤は活性化合物の他にゲル−生成剤(V)を含有する
ことができる。図2に示されている投与形態では、ゲル
−生成性の膨潤可能層(c)および活性化合物を含有す
る層(d)は二重層錠剤の形態で互いに離れて存在して
いる。例えば図3および4に示されている如く、2つの
層の空間的分離は他の態様を用いても得られる。活性化
合物の溶解性によりいずれかの態様が好ましい。従っ
て、図1に従う投与形態は胃液−可溶性活性化合物用に
特に適しそして他の態様は不溶性活性化合物に良く適す
る。しかしながら、それらが胃の中で強く膨潤しそして
その結果として胃の中に相対的に長期間にわたり滞留す
るということは全ての態様に共通である。
造のための基礎として使用されるポリビニルピロリドン
であるルビスコルK90R(ラクタム基を含有する重合
体)およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルを基にし
た共重合体(カルボキシル基を含有する重合体)である
オイドラギットLRの溶液。ルビスコルK90Rの17.
5重量%強度水溶液950gをアンモニアでpH7に調
節されたオイドラギットLRの17.5重量%強度水溶液
50gと混合した。混合溶液を凍結乾燥し、そして得ら
れた凍結乾燥物質を粉砕しそしてふるいにかけて500
マイクロメートルとした。400mgの重量および12
mmの直径を有する錠剤をこの物質から一般的な偏心プ
レスにより10kNのプレス力において製造した。
で37℃の温度で保温した。錠剤を保温媒体から指定時
間に取り出し、付着している液体を除去し、そして膨潤
した錠剤の重量を測定した。時間tにおける膨潤度(Q
t)は時間tにおける錠剤の重量(Wt)および錠剤の
乾燥重量(Wo)の商と定義された: Qt=Wt/Wo 時間の関数として記載される錠剤の膨潤度経過は図5に
グラフで示されている。
中に容量では増加するがこの工程中に元の形状を保有す
ること(寸法安定性)により特徴づけられている。さら
に、それらは可逆的方法で機械的変形に反応し、そして
変形力が取り去られた後にそれらの元の形状を再びとる
(高い弾性)。記載されている組成のゲルは高い寸法安
定性および良好な弾性性能により特徴づけられている。
生成用成分は溶液により製造された分子状混合物として
処理せず純粋な粉末混合物として処理した。錠剤は0.
1N HCl中で劣悪な機械的性質を有していた。それ
らは浸食に対して強度に敏感でありそして時間がたつと
完全に溶解した。実施例1に従う時間の関数としての膨
潤度(Qt)の測定は不適当な機械的強度のために可能
でなかった。
ラギット(Eudragit)LRを含有する錠剤を実施例1に従
い製造し、そしてそれらの膨潤度(Qt)を24時間後
に実施例1に従い測定した。結果は下表にまとめられて
いる。
ビスコルK90R:オイドラギットLRの比により調節で
きることが明らかである。オイドラギットLRの含有量
が増加するにつれて、ゲルは増加する寸法安定性および
弾性を有する。両方の重合体状成分が存在する場合にの
みゲルが製造される。純粋なPVPは安定なゲル−生成
剤ではない。
量および寸法を有する錠剤を圧縮成型しそしてそれらの
膨潤度(Qt)を実施例1に従い24時間後に測定し
た。
質を有する。それらは浸食に対して強度に敏感でありそ
して低い機械的応力でも非可逆的に変形した。他方で
は、実施例3に記載されているゲルは浸食に対して敏感
でなく、匹敵するかまたは比較的良好な膨潤性能(例え
ば、92.5部のPVP K 90および7.5部のオイド
ラギットLを基にしたゲル)を有し、そして機械的応力
に対してそれらの高い弾性のために持続する変形を示さ
なかった。
偏心プレス中で10kNのプレス力で製造した:使用した物質 量 (mg/錠剤) シプロフロキサシン−HCl 250 実施例1に従い製造されたゲル混合物 229.8 (ルビスコルK90R:オイドラギットLR=95:5) 炭酸水素ナトリウム粉末 20.2 錠剤からの活性化合物の放出を一般的な放出装置中で測
定した。24時間の工程中に連続的に撹拌(毎分75回
転)すると錠剤は活性化合物を900mlの0.1N H
Cl中に37℃において完全に放出させた。この工程中
にそれらは直径が3cmとなる程度の液体を吸収しそし
て実施例1に挙げられている定義に従う良好な機械的安
定性を有していた。
−含有層からなる12mmの直径を有する二重層錠剤を
以下に示されている処方により偏心プレス中で1.5ト
ンのプレス圧力においてプレスすることにより製造し
た。
製の一般的放出装置の中で測定した。7時間の工程中
に、連続的に撹拌(毎分75回転)すると錠剤は活性化
合物の90%を900mlの0.1N HCl中で37℃
において線状に放出させた。活性化合物−含有層はこの
工程中にほぼ完全に溶解した。他方では、膨潤層は時間
がたつにつれて量が非常に増大した。ゲル層は24時間
後でも良好な機械的性質により特徴づけられていた。そ
れは機械的応力に対して可逆的に変形可能でありそして
可視的な浸食は示さなかった。ゲル層に含有されている
炭酸水素ナトリウムによる気体生成のために、錠剤は放
出中に放出媒体の表面に漂っていた。
それ以上の活性化合物の組み合わせ、(II)製薬におい
て一般的な他の助剤、ラクタム基を含有する重合体(II
I)とカルボキシル基を含有する重合体(IV)の均質混
合物を含んでなるゲル−生成剤、および場合により
(V)気体−生成添加剤を含有する延長された胃の滞留
時間を有する投与形態であって、酸性の水性媒体中での
顕著な膨潤特性および膨潤状態における高い機械的安定
性に特色を有することを特徴とする投与形態。
でラクタム基およびカルボキシル基を含有する重合体
(III)および(IV)を含有することを特徴とする、上
記1に従う投与形態。
体の製造中に使用されたビニル単量体を基準にして、2
0〜100重量%の間、好適には80〜100重量%の
間の量で含有することを特徴とする、上記1および2に
従う投与形態。
が>200,000の重量平均分子量を有するポリビニ
ルピロリドンであることを特徴とする、上記1および2
に従う投与形態。
V)が重合体固形分1gあたり100〜1,200mgの
KOHの間の酸価を有することを特徴とする、上記1お
よび2に従う投与形態。
V)が1:2、好適には1:1の遊離カルボキシル基対
エステル基の比を有するメタクリル酸およびメタクリル
酸メチルをベースにした共重合体であることを特徴とす
る、上記1および2に従う投与形態。
およびカルボキシル基を含有する重合体(IV)が40:
60〜98:2の間、好適には80:20〜95:5の
間の混合比で存在することを特徴とする、上記1〜6に
従う投与形態。
活性化合物の組み合わせIが胃の中または胃腸管上部の
中で吸収窓を有するか、或いは胃または人間の胃腸管上
部中で局部的にそれらの活性を示すことを特徴とする、
上記1〜6に従う投与形態。
キサシン、ニモジピン、カプトプリル、ラニチジン、シ
クロスポリン、バクロフェン、アロプリノール、フロセ
ミド、セフォキシチン、5−アミノサリチレートまたは
モエキシプリルを含有することを特徴とする、上記1〜
7に従う投与形態。
えば水酸化マグネシウム、三珪酸マグネシウムなどの如
き制酸薬であることを特徴とする、上記1〜7に従う投
与形態。
断面図である。
断面図である。
断面図である。
断面図である。
フである。
Claims (1)
- 【請求項1】(I)活性化合物または2種もしくはそれ
以上の活性化合物の組み合わせ、(II)製薬において一
般的な他の助剤、 ラクタム基を含有する重合体(III)とカルボキシル基
を含有する重合体(IV)の均質混合物を含んでなるゲ
ル−生成剤、および場合により(V)気体−生成添加剤
を含有する延長された胃の滞留時間を有する投与形態で
あって、酸性の水性媒体中での顕著な膨潤特性に特色を
有することを特徴とする投与形態。
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JPH05255067A (ja) | 浮遊性製剤およびその製造方法 |
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