JPH08325254A - 新規なメラトニン作動性インダニルピペラジンまたはホモピペラジン誘導体 - Google Patents
新規なメラトニン作動性インダニルピペラジンまたはホモピペラジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 サーカディアンリズムに関連した睡眠障害や
他の症状を治療する新規な薬剤の提供。 【解決手段】 メラトニン作動性の、式Ｉのインダニル
ピペラジン又はホモピペラジン誘導体を使用する。 【化１】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ1-4 アルキル、またはＣ1-9 ア
ルコキシ；ｍは１または２；ｎは１または２；Ｙは水
素、Ｃ1-4 アルコキシ、またはハロゲン；Ｚは酸素また
は硫黄；及び、Ｒ1 はＣ1-6 アルキル（直鎖または分岐
鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4
チオアルコキシ、Ｃ1-4 チオアルコキシ置換Ｃ1-4 アル
キル、Ｃ1-6 アルコキシ置換Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-20ア
ルケニル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ3-6 シクロアルキ
ル、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニル、チアジ
アゾリル、インドリル、またはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2
及びＲ3は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3 アルキルまた
はＣ3-6 シクロアルキルを表す）を表す。）
他の症状を治療する新規な薬剤の提供。 【解決手段】 メラトニン作動性の、式Ｉのインダニル
ピペラジン又はホモピペラジン誘導体を使用する。 【化１】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ1-4 アルキル、またはＣ1-9 ア
ルコキシ；ｍは１または２；ｎは１または２；Ｙは水
素、Ｃ1-4 アルコキシ、またはハロゲン；Ｚは酸素また
は硫黄；及び、Ｒ1 はＣ1-6 アルキル（直鎖または分岐
鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4
チオアルコキシ、Ｃ1-4 チオアルコキシ置換Ｃ1-4 アル
キル、Ｃ1-6 アルコキシ置換Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-20ア
ルケニル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ3-6 シクロアルキ
ル、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニル、チアジ
アゾリル、インドリル、またはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2
及びＲ3は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3 アルキルまた
はＣ3-6 シクロアルキルを表す）を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体影響特性を有
する１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）ピペラジンとして文献既知のインダニル置換ピペラ
ジン、その製法、医薬製剤及び使用に関する。詳細に
は、本発明は、ピペラジン環の一つの窒素に結合した置
換インダニル基を有する高水溶性のピペラジンに関す
る。これらの化合物は、ＭＬ1 レセプターアゴニスト及
び部分的アゴニストであるため、有用なメラトニン特性
を有する。これらは、サーカデイアンリズムに関連した
睡眠関連障害及び不安、鬱及び様々なＣＮＳ障害の治療
に使用する鎮静薬として有効な活性を有する。
する１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）ピペラジンとして文献既知のインダニル置換ピペラ
ジン、その製法、医薬製剤及び使用に関する。詳細に
は、本発明は、ピペラジン環の一つの窒素に結合した置
換インダニル基を有する高水溶性のピペラジンに関す
る。これらの化合物は、ＭＬ1 レセプターアゴニスト及
び部分的アゴニストであるため、有用なメラトニン特性
を有する。これらは、サーカデイアンリズムに関連した
睡眠関連障害及び不安、鬱及び様々なＣＮＳ障害の治療
に使用する鎮静薬として有効な活性を有する。
【０００２】
【従来の技術】メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキ
シトリプタミン）は、主に松果腺によって合成及び分泌
されるホルモンである。哺乳類において、メラトニンレ
ベルは周期的サーカディアンパターンを示し、最高レベ
ルは概日明暗周期の暗期中に生じる。メラトニンは、生
殖、体重及び代謝の調節、サーカディアンリズムの制御
及び網膜生理学の調節を含む脊椎動物における種々の神
経及び内分泌機能を変えるものであると考えられてい
る。メラトニン結合部位は幾つか異なる体組織において
見出されている。例えば、網膜、上部交叉神経、脾臓等
が挙げられる。このように複数の生物学的効果を示すメ
ラトニンは、高選択的ではなく、望ましくない副作用を
与える。メラトニンアゴニストはメラトニンよりも選択
的であり、より副作用が少なく、結果として、より望ま
しい活性を有するものでなければならない。メラトニン
アンタゴニストである、ルジンドールは、抗鬱様効果を
示す。DuvocovichらによるEuropean Journal of Pharma
cology, 182, (1990)313-325頁参照。ルジンドールはヒ
トメラトニンレセプターに結合する。ルジンドールのよ
うに本発明の化合物は、これらのレセプターに結合し、
そのため、抗鬱性を有すると考えられる。本発明の化合
物は、構造的に、Manoury らにより米国特許第 4,963,6
80号に中間体として報告されている化合物に関連してい
る。該特許の実施例２〜５参照。しかし、'680号特許の
化合物は、それ自身で治療活性を有することを開示して
いない。この特許は、単に治療薬剤である化学的に異な
る化合物の製造プロセスにおける化学的中間体について
述べているだけである。90-242933/32,EISA 22.12.88,J
O 2169-569-Aは、老年痴呆、脳内出血、脳内アテローム
硬化症、外傷的脳内ダメージ、後天的脳水腫及び脳性麻
痺の治療または予防用環状アミン誘導体を開示してい
る。化合物は、カルボキシアミド基及びヘテロサイクル
環に結合するピペリジンまたはピペラジン類である。89
-001045/01,EISA 22.06.87,EP 296-560-A は、選択的抗
アセチルコリンエステラーゼ活性を有する同様の化合物
を開示している。89-074668/10,TAIY-24.07.87,JO 1029
-310-Aは、式ｉの喘息治療薬を開示している。
シトリプタミン）は、主に松果腺によって合成及び分泌
されるホルモンである。哺乳類において、メラトニンレ
ベルは周期的サーカディアンパターンを示し、最高レベ
ルは概日明暗周期の暗期中に生じる。メラトニンは、生
殖、体重及び代謝の調節、サーカディアンリズムの制御
及び網膜生理学の調節を含む脊椎動物における種々の神
経及び内分泌機能を変えるものであると考えられてい
る。メラトニン結合部位は幾つか異なる体組織において
見出されている。例えば、網膜、上部交叉神経、脾臓等
が挙げられる。このように複数の生物学的効果を示すメ
ラトニンは、高選択的ではなく、望ましくない副作用を
与える。メラトニンアゴニストはメラトニンよりも選択
的であり、より副作用が少なく、結果として、より望ま
しい活性を有するものでなければならない。メラトニン
アンタゴニストである、ルジンドールは、抗鬱様効果を
示す。DuvocovichらによるEuropean Journal of Pharma
cology, 182, (1990)313-325頁参照。ルジンドールはヒ
トメラトニンレセプターに結合する。ルジンドールのよ
うに本発明の化合物は、これらのレセプターに結合し、
そのため、抗鬱性を有すると考えられる。本発明の化合
物は、構造的に、Manoury らにより米国特許第 4,963,6
80号に中間体として報告されている化合物に関連してい
る。該特許の実施例２〜５参照。しかし、'680号特許の
化合物は、それ自身で治療活性を有することを開示して
いない。この特許は、単に治療薬剤である化学的に異な
る化合物の製造プロセスにおける化学的中間体について
述べているだけである。90-242933/32,EISA 22.12.88,J
O 2169-569-Aは、老年痴呆、脳内出血、脳内アテローム
硬化症、外傷的脳内ダメージ、後天的脳水腫及び脳性麻
痺の治療または予防用環状アミン誘導体を開示してい
る。化合物は、カルボキシアミド基及びヘテロサイクル
環に結合するピペリジンまたはピペラジン類である。89
-001045/01,EISA 22.06.87,EP 296-560-A は、選択的抗
アセチルコリンエステラーゼ活性を有する同様の化合物
を開示している。89-074668/10,TAIY-24.07.87,JO 1029
-310-Aは、式ｉの喘息治療薬を開示している。
【０００３】
【化３】
【０００４】式中Ｒ1 は低級アルキルである。88-27214
0/39,TAIY-27.03.83,EP-283-551-A は、脳内循環及び代
謝を改善する式iiのインデン誘導体を開示している。
0/39,TAIY-27.03.83,EP-283-551-A は、脳内循環及び代
謝を改善する式iiのインデン誘導体を開示している。
【０００５】
【化４】
【０００６】式中Ｒ1 は低級アルキルであり、Ｒ2 は
Ｈ、アリール、または低級アルキルであり、及びｎは２
または３である。88-046878/07,TAIY-26.06.86,J6 3005
-063-Aは、気管支喘息に使用されるインダン類を開示し
ている。化合物は式iii で表される。
Ｈ、アリール、または低級アルキルであり、及びｎは２
または３である。88-046878/07,TAIY-26.06.86,J6 3005
-063-Aは、気管支喘息に使用されるインダン類を開示し
ている。化合物は式iii で表される。
【０００７】
【化５】 式iii において、Ｒ4 及びＲ5 は、Ｎ原子と一緒に、ピ
ペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を
表してもよい。Manoury らは、米国特許第 4,983,607号
において、“５−ＨＴ1A型セロトニン作動性レセプタ
ー”に対し高親和性を有するキノリノン誘導体について
論じている。米国特許第 4,963,680号の実施例２には、
構造的に関連する１−（２，３−ジヒドロ−６−メトキ
シ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ホモピペラジン
化合物が記載されている。Bogesoらの国際特許出願第92
/10192号には、式ivの化合物が記載されている。
ペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を
表してもよい。Manoury らは、米国特許第 4,983,607号
において、“５−ＨＴ1A型セロトニン作動性レセプタ
ー”に対し高親和性を有するキノリノン誘導体について
論じている。米国特許第 4,963,680号の実施例２には、
構造的に関連する１−（２，３−ジヒドロ−６−メトキ
シ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ホモピペラジン
化合物が記載されている。Bogesoらの国際特許出願第92
/10192号には、式ivの化合物が記載されている。
【０００８】
【化６】
【０００９】式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニ
ル、チオフェンまたはフラン環であり、Ｒは、水素、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアル
キル置換アルキルであってもよい。さらに、インダニル
及びテトラリニルピペラジンは、様々な特許に有用な治
療薬として記載されている。例えば、米国特許第5,010,
079 号; 国際特許出願第9322293-A1号; 欧州特許出願第
49772-A1号; 国際特許第 9316057号; 欧州特許第 35363
号; 欧州特許出願第 354093A号; 欧州特許出願第 35409
4A号; 及び国際特許第 9210292号が挙げられる。例とし
て、欧州特許出願第 183,349A1号には、一般式ivの化合
物が、高血圧を含む心臓血管障害及び不安症の処置に有
用である活性な５−ＨＴ2 アンタゴニストとして記載さ
れている。
ル、チオフェンまたはフラン環であり、Ｒは、水素、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアル
キル置換アルキルであってもよい。さらに、インダニル
及びテトラリニルピペラジンは、様々な特許に有用な治
療薬として記載されている。例えば、米国特許第5,010,
079 号; 国際特許出願第9322293-A1号; 欧州特許出願第
49772-A1号; 国際特許第 9316057号; 欧州特許第 35363
号; 欧州特許出願第 354093A号; 欧州特許出願第 35409
4A号; 及び国際特許第 9210292号が挙げられる。例とし
て、欧州特許出願第 183,349A1号には、一般式ivの化合
物が、高血圧を含む心臓血管障害及び不安症の処置に有
用である活性な５−ＨＴ2 アンタゴニストとして記載さ
れている。
【００１０】
【化７】
【００１１】また、該特許には、方法（ａ）（下記参
照）に従い、置換または無置換ピペラジンをハロ−また
はアルカンスルホニルインダン（III)によりアルキル化
を行い、重要な中間体IVを得てこれらの化合物を製造す
ることが記載されている。中間体III は相当するインダ
ノンIIのケトンを還元し、次に得られたアルコールをハ
ロ- またはアルカンスルホニル脱離基に変換することに
より製造される。この多段階工程の方法における問題点
は、この方法の両工程において、ハロ−またはアルカン
スルホニル−インダン（III)からＨＸが脱離し、不要の
インデン副生成物Ｖを生成するすることを防ぐために、
反応条件を厳密にコントロールしなければならないこと
である。
照）に従い、置換または無置換ピペラジンをハロ−また
はアルカンスルホニルインダン（III)によりアルキル化
を行い、重要な中間体IVを得てこれらの化合物を製造す
ることが記載されている。中間体III は相当するインダ
ノンIIのケトンを還元し、次に得られたアルコールをハ
ロ- またはアルカンスルホニル脱離基に変換することに
より製造される。この多段階工程の方法における問題点
は、この方法の両工程において、ハロ−またはアルカン
スルホニル−インダン（III)からＨＸが脱離し、不要の
インデン副生成物Ｖを生成するすることを防ぐために、
反応条件を厳密にコントロールしなければならないこと
である。
【００１２】
【化８】
【００１３】最後の４段落に引用されている全ての公知
文献は方法ａと同様の合成手順を使用している。
文献は方法ａと同様の合成手順を使用している。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】最も広い観点におい
て、本発明は、有用なメラトニン作動特性を有するイン
ダニルピペラジン類、その製造並びに製造方法及び製造
方法において使用される化合物に関する。
て、本発明は、有用なメラトニン作動特性を有するイン
ダニルピペラジン類、その製造並びに製造方法及び製造
方法において使用される化合物に関する。
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は式Ｉの
化合物及びその薬学的に許容される塩である。式Ｉは下
記の式で表される。
化合物及びその薬学的に許容される塩である。式Ｉは下
記の式で表される。
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｒは、水素、Ｃ1-4 アルキル、ま
たはＣ1-9 アルコキシ；Ｙは水素、Ｃ1-4 アルコキシ、
またはハロゲン；Ｚは酸素または硫黄；ｍは１または
２；ｎは１または２；及びＲ1 はＣ1-6 アルキル（直鎖
または分岐鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキ
シ、Ｃ1-4 チオアルコキシ、Ｃ1-4 チオアルコキシ置換
Ｃ1-4 アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ置換Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｃ2-20アルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ3-6 シ
クロアルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニ
ル、チアジアゾリル、インドリル、またはＮＲ2 Ｒ
3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立に水素、Ｃ
1-3 アルキルまたはＣ3-6 シクロアルキルを表す）を表
す） 薬学的に許容される塩、溶媒和物またはこれらの化合物
の混合物を使用してもよい。
たはＣ1-9 アルコキシ；Ｙは水素、Ｃ1-4 アルコキシ、
またはハロゲン；Ｚは酸素または硫黄；ｍは１または
２；ｎは１または２；及びＲ1 はＣ1-6 アルキル（直鎖
または分岐鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキ
シ、Ｃ1-4 チオアルコキシ、Ｃ1-4 チオアルコキシ置換
Ｃ1-4 アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ置換Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｃ2-20アルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ3-6 シ
クロアルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニ
ル、チアジアゾリル、インドリル、またはＮＲ2 Ｒ
3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立に水素、Ｃ
1-3 アルキルまたはＣ3-6 シクロアルキルを表す）を表
す） 薬学的に許容される塩、溶媒和物またはこれらの化合物
の混合物を使用してもよい。
【００１７】本発明の化合物は、様々な点において有利
なものである。これらは、メラトニン作動性及び他のＣ
ＮＳ特性を有し、ストレス、睡眠障害、季節的鬱病、食
欲抑制、サーカディアンリズムの変調( 例えば、ジェッ
トラグ等) 、メランコリー等の処置に有用であると考え
られる。加えて、これらは高水溶性であり、血液−脳間
膜を良好に通過し、長い生物的な半減期を有する。これ
らの物理的及び薬学的特性により、これらは経口投与剤
形による分布を行う非常に良い候補となる。式Ｉにおい
て、Ｒは、水素、Ｃ1-4 アルキル、またはＣ1-9 アルキ
ルオキシ；Ｙは水素、Ｃ1-4 アルキルオキシ、またはハ
ロゲン；Ｚは酸素または硫黄；ｍは１または２；ｎは１
または２であるが、ｎが１である化合物が好ましい；Ｒ
1 はＣ1-6 アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ1-6 ハロ
アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 チオアルコキシ、
（Ｃ1-4 チオアルコキシ）Ｃ1-4 アルキル、（Ｃ1-6 ア
ルコキシ）Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-20アルケニル（直鎖ま
たは分岐鎖）、Ｃ3-6 シクロアルキル、フェニル、チエ
ニル、ピロリル、フラニル、チアジアゾリル、インドリ
ル、またはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞ
れ独立に水素、Ｃ1-3 アルキルまたはＣ3-6 シクロアル
キルを表す。）を表す。“アルキル”とは、示された炭
素原子数を有する直鎖または分岐鎖の飽和非環式基を意
味する。この記載において、“Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“ｎ
−Ｐｒ”、“ｉ−Ｐｒ”及び“ｃ−Ｐｒ”はそれぞれ下
記の式を表す。
なものである。これらは、メラトニン作動性及び他のＣ
ＮＳ特性を有し、ストレス、睡眠障害、季節的鬱病、食
欲抑制、サーカディアンリズムの変調( 例えば、ジェッ
トラグ等) 、メランコリー等の処置に有用であると考え
られる。加えて、これらは高水溶性であり、血液−脳間
膜を良好に通過し、長い生物的な半減期を有する。これ
らの物理的及び薬学的特性により、これらは経口投与剤
形による分布を行う非常に良い候補となる。式Ｉにおい
て、Ｒは、水素、Ｃ1-4 アルキル、またはＣ1-9 アルキ
ルオキシ；Ｙは水素、Ｃ1-4 アルキルオキシ、またはハ
ロゲン；Ｚは酸素または硫黄；ｍは１または２；ｎは１
または２であるが、ｎが１である化合物が好ましい；Ｒ
1 はＣ1-6 アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ1-6 ハロ
アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 チオアルコキシ、
（Ｃ1-4 チオアルコキシ）Ｃ1-4 アルキル、（Ｃ1-6 ア
ルコキシ）Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-20アルケニル（直鎖ま
たは分岐鎖）、Ｃ3-6 シクロアルキル、フェニル、チエ
ニル、ピロリル、フラニル、チアジアゾリル、インドリ
ル、またはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞ
れ独立に水素、Ｃ1-3 アルキルまたはＣ3-6 シクロアル
キルを表す。）を表す。“アルキル”とは、示された炭
素原子数を有する直鎖または分岐鎖の飽和非環式基を意
味する。この記載において、“Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“ｎ
−Ｐｒ”、“ｉ−Ｐｒ”及び“ｃ−Ｐｒ”はそれぞれ下
記の式を表す。
【００１８】
【化１０】
【００１９】“ハロアルキル”を使用する場合には、Ｂ
ｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩから選択される１〜３の置換基
を有するアルキル基を意味する。用語“アルコキシ”は
アルキルオキシまたは−Ｏ−アルキル基を表す。“アル
ケニル”は、２〜４の炭素原子を有し、エチレン性不飽
和結合を一つ有する直鎖または分岐差の基を表す。用語
“シクロアルキル”は、式ＣX Ｈ(2X-1)に従う、３〜５
の炭素原子を有する飽和環状基を表す。“ＮＲ2 Ｒ3 ”
は、モノアルキル−またはジアルキル−アミノ基を表す
（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立に水素、または
非環状、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1-4 アルキルまたはＣ
3-5 シクロアルキル基を表す。Ｒ2 が直鎖または分岐鎖
のＣ1-4 アルキルであり、かつＲ3 は水素であることが
好ましい。
ｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩから選択される１〜３の置換基
を有するアルキル基を意味する。用語“アルコキシ”は
アルキルオキシまたは−Ｏ−アルキル基を表す。“アル
ケニル”は、２〜４の炭素原子を有し、エチレン性不飽
和結合を一つ有する直鎖または分岐差の基を表す。用語
“シクロアルキル”は、式ＣX Ｈ(2X-1)に従う、３〜５
の炭素原子を有する飽和環状基を表す。“ＮＲ2 Ｒ3 ”
は、モノアルキル−またはジアルキル−アミノ基を表す
（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立に水素、または
非環状、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1-4 アルキルまたはＣ
3-5 シクロアルキル基を表す。Ｒ2 が直鎖または分岐鎖
のＣ1-4 アルキルであり、かつＲ3 は水素であることが
好ましい。
【００２０】“ハロゲン”とは、臭素、塩素、フッ素ま
たはヨウ素置換基を表す。Ｒ1 がシクロアルキル、フェ
ニル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはインドリル
環を含む基であるとき、一種以上の環置換基が存在して
もよい。適する環置換基は、アルキル（好ましくはメチ
ル）、ヒドロキシルまたはハロゲン（好ましくは、一種
以上の臭素または塩素原子）が挙げられる。従って、Ｒ
1 はクロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ブロモフラ
ニル、メチルフラニル、メチルシクロヘキシル、ブロモ
−またはクロロ−チエニル、ジブロモチエニル等が挙げ
られる。ここに記載の化学用語“インダン”、“インダ
ニル”、”テトラリン”及び“テトラリニル”は、それ
ぞれ“2,3 −ジヒドロ−１Ｈ−インデン”、“2,3 −ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル”、“1,2,3,4 −テ
トラヒドロナフタレン”、及び“1,2,3,4 −テトラヒド
ロナフタレン−１−イル”を表す。
たはヨウ素置換基を表す。Ｒ1 がシクロアルキル、フェ
ニル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはインドリル
環を含む基であるとき、一種以上の環置換基が存在して
もよい。適する環置換基は、アルキル（好ましくはメチ
ル）、ヒドロキシルまたはハロゲン（好ましくは、一種
以上の臭素または塩素原子）が挙げられる。従って、Ｒ
1 はクロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ブロモフラ
ニル、メチルフラニル、メチルシクロヘキシル、ブロモ
−またはクロロ−チエニル、ジブロモチエニル等が挙げ
られる。ここに記載の化学用語“インダン”、“インダ
ニル”、”テトラリン”及び“テトラリニル”は、それ
ぞれ“2,3 −ジヒドロ−１Ｈ−インデン”、“2,3 −ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル”、“1,2,3,4 −テ
トラヒドロナフタレン”、及び“1,2,3,4 −テトラヒド
ロナフタレン−１−イル”を表す。
【００２１】式Ｉの化合物はまた、全ての薬学的に許容
される酸付加塩を包含する。本発明の薬学的に許容され
る酸付加塩は対イオンが塩の毒性または薬学的活性に大
きく関与しないものであり、式Ｉの塩基の薬学的な等価
体である。これらは一般的に医療用に用いることが好ま
しい。幾つかの例においては、これらは、薬学的な剤形
により望ましい物理的特性を有する。そのような特性に
は、溶解度、吸湿性の欠如、タブレット剤形における圧
縮性及び薬学的な目的に使用されてもよい他の成分との
相溶性が挙げられる。ピペラジン類の塩は非常に高水溶
性である。塩類は、式Ｉの塩基と選択した酸とを混合す
ることにより慣例的に調製され、好ましくは、慣用的に
使用される、水、エーテル、ベンゼン、メタノール、エ
タノール、酢酸エチル、アセトン、及びアセトニトリル
のような不活性溶媒を過剰に用いた溶液中で接触させる
ことにより調製される。これらはまた以下のような条件
においてメタテーシスまたはイオン交換樹脂による処理
により調製してもよい。この条件とは、式Ｉの物質の一
種の塩のアニオンが、溶液からの沈殿若しくは溶媒への
抽出、またはイオン交換樹脂からの流出または保持のよ
うな方法で目的の種の分離を可能とする条件下において
他のアニオンにより置換される条件である。
される酸付加塩を包含する。本発明の薬学的に許容され
る酸付加塩は対イオンが塩の毒性または薬学的活性に大
きく関与しないものであり、式Ｉの塩基の薬学的な等価
体である。これらは一般的に医療用に用いることが好ま
しい。幾つかの例においては、これらは、薬学的な剤形
により望ましい物理的特性を有する。そのような特性に
は、溶解度、吸湿性の欠如、タブレット剤形における圧
縮性及び薬学的な目的に使用されてもよい他の成分との
相溶性が挙げられる。ピペラジン類の塩は非常に高水溶
性である。塩類は、式Ｉの塩基と選択した酸とを混合す
ることにより慣例的に調製され、好ましくは、慣用的に
使用される、水、エーテル、ベンゼン、メタノール、エ
タノール、酢酸エチル、アセトン、及びアセトニトリル
のような不活性溶媒を過剰に用いた溶液中で接触させる
ことにより調製される。これらはまた以下のような条件
においてメタテーシスまたはイオン交換樹脂による処理
により調製してもよい。この条件とは、式Ｉの物質の一
種の塩のアニオンが、溶液からの沈殿若しくは溶媒への
抽出、またはイオン交換樹脂からの流出または保持のよ
うな方法で目的の種の分離を可能とする条件下において
他のアニオンにより置換される条件である。
【００２２】式Ｉの物質の塩形成に使用する薬学的に許
容される酸は、フマル酸、硫酸、リン酸、塩化水素酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、くえん酸、酢酸、安息香
酸、ケイ皮酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イ
セチオン酸、パルミチン酸、ヘプタン酸及びその他が挙
げられる。更に、式Ｉの化合物はまた、全ての薬学的に
許容される溶媒和物、水和物を含み、溶媒和物が好まし
い。本発明はまた、構造異性体及び光学異性体の両異性
体も含む。光学異性体としては、例えば本発明の一連の
化合物の構造的非対称の結果おこる、エナンチオマー混
合物並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマー
が挙げられる。一般に（−）−エナンチオマーが好まし
い。各異性体の分離または立体特異的な合成は、当業者
らによく知られる様々な方法で行われる。式Ｉの化合物
及び中間体の合成の詳細は下記に述べる。
容される酸は、フマル酸、硫酸、リン酸、塩化水素酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、くえん酸、酢酸、安息香
酸、ケイ皮酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イ
セチオン酸、パルミチン酸、ヘプタン酸及びその他が挙
げられる。更に、式Ｉの化合物はまた、全ての薬学的に
許容される溶媒和物、水和物を含み、溶媒和物が好まし
い。本発明はまた、構造異性体及び光学異性体の両異性
体も含む。光学異性体としては、例えば本発明の一連の
化合物の構造的非対称の結果おこる、エナンチオマー混
合物並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマー
が挙げられる。一般に（−）−エナンチオマーが好まし
い。各異性体の分離または立体特異的な合成は、当業者
らによく知られる様々な方法で行われる。式Ｉの化合物
及び中間体の合成の詳細は下記に述べる。
【００２３】不要のインデン副生成物（上記の方法ａに
おいて化合物Ｖ）を与えないインダニルピペラジン及び
ホモピペラジン類の一つの合成ルートは、より穏やかな
条件下でより高収率を与える。この合成では、R.J.Matt
son らによりJ.Organic Chemistry, 55, 2553(1990) に
報告されたチタニウム（IV）イソプロポキサイドによる
還元的アミノ化の方法の改良方法を使用している。この
技術は過剰のピペラジンまたはホモピペラジンを使用
し、目的のインダニルピペラジンまたはホモピペラジン
(I-i) を高収率で得る。しかし、式(I-i) の化合物に対
する、このルート（方法２）の好ましい改良法は、ピペ
ラジンまたはホモピペラジンのモノホルムアミド体を使
用することである。ホルミル保護基の使用は、必然的に
ピペラジンの大過剰の使用を必要とする。これらの両方
の方法は、インダニルピペラジンまたはホモピペラジン
生成物を原料インダノンから一段階で形成する。
おいて化合物Ｖ）を与えないインダニルピペラジン及び
ホモピペラジン類の一つの合成ルートは、より穏やかな
条件下でより高収率を与える。この合成では、R.J.Matt
son らによりJ.Organic Chemistry, 55, 2553(1990) に
報告されたチタニウム（IV）イソプロポキサイドによる
還元的アミノ化の方法の改良方法を使用している。この
技術は過剰のピペラジンまたはホモピペラジンを使用
し、目的のインダニルピペラジンまたはホモピペラジン
(I-i) を高収率で得る。しかし、式(I-i) の化合物に対
する、このルート（方法２）の好ましい改良法は、ピペ
ラジンまたはホモピペラジンのモノホルムアミド体を使
用することである。ホルミル保護基の使用は、必然的に
ピペラジンの大過剰の使用を必要とする。これらの両方
の方法は、インダニルピペラジンまたはホモピペラジン
生成物を原料インダノンから一段階で形成する。
【００２４】
【化１１】
【００２５】Ｒa は水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-9 アル
コキシまたはハロゲンであり；ｎは１または２である。
コキシまたはハロゲンであり；ｎは１または２である。
【００２６】
【発明の実施の形態】ピペラジンまたはホモピペラジン
を合成する好ましい態様は次の工程を含む： （１）式VIのインダノンを、チタニウム（IV）イソプロ
ポキサイドの存在下、ピペラジン、ホモピペラジン、Ｎ
−ホルミルピペラジン、またはＮ−ホルミルホモピペラ
ジンと縮合し、チタニウム／インダノン／ピペラジン複
合体を形成し；
を合成する好ましい態様は次の工程を含む： （１）式VIのインダノンを、チタニウム（IV）イソプロ
ポキサイドの存在下、ピペラジン、ホモピペラジン、Ｎ
−ホルミルピペラジン、またはＮ−ホルミルホモピペラ
ジンと縮合し、チタニウム／インダノン／ピペラジン複
合体を形成し；
【００２７】
【化１２】
【００２８】（２）工程（１）で生成した複合体を、水
素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
により、適する溶媒中で還元し； （３）水溶性の塩基を使用して反応を中和し； （４）式I-i の生成物を回収する。 本発明の化合物は、機能性アッセイで決定されるよう
に、内因性松果体ホルモンであるメラトニンのヒトにお
けるレセプターに対して親和性を有する。生物学的試験
を下記に述べる。
素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
により、適する溶媒中で還元し； （３）水溶性の塩基を使用して反応を中和し； （４）式I-i の生成物を回収する。 本発明の化合物は、機能性アッセイで決定されるよう
に、内因性松果体ホルモンであるメラトニンのヒトにお
けるレセプターに対して親和性を有する。生物学的試験
を下記に述べる。
【００２９】上記において論じたように、メラトニンは
様々な生物学的なリズムの調節に関連しており、特異的
なレセプターとの相互作用を介して生物学的な効果を発
揮する。メラトニンアゴニストの投与が、メラトニンに
より調節される様々な症状の処置において臨床的な使用
効果があることは明らかである。そのような症状として
は、鬱病、ジェットラグ、ワークシフト（work shift)
症候群、睡眠障害、緑内障、生殖に伴う幾つかの障害、
ガン、免疫障害及び神経内分泌障害が挙げられる。式Ｉ
の化合物の全身投与及び投与量の規制は、メラトニンに
ついて述べられているのと同様の方法で行うことができ
る。投与及び投与の規制は、確実な専門的判断を用い
て、かつ年齢、体重、被検体の性別及び身体的状態、投
与ルート及び処置する病気の性質の変動を考慮して、調
整しなければならない。式Ｉの化合物の好ましい種類と
しては、Ｒがメトキシであり、ｍ及びｎが１であり、Ｙ
が水素であり、Ｚが酸素またはイオウであり、かつＲ1
はＣ1-4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、チエニル、
フラニルまたはＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2 は直鎖または分岐鎖Ｃ
1-4 アルキルを表す。）である化合物が挙げられる。こ
れらの塩もまた有用である。
様々な生物学的なリズムの調節に関連しており、特異的
なレセプターとの相互作用を介して生物学的な効果を発
揮する。メラトニンアゴニストの投与が、メラトニンに
より調節される様々な症状の処置において臨床的な使用
効果があることは明らかである。そのような症状として
は、鬱病、ジェットラグ、ワークシフト（work shift)
症候群、睡眠障害、緑内障、生殖に伴う幾つかの障害、
ガン、免疫障害及び神経内分泌障害が挙げられる。式Ｉ
の化合物の全身投与及び投与量の規制は、メラトニンに
ついて述べられているのと同様の方法で行うことができ
る。投与及び投与の規制は、確実な専門的判断を用い
て、かつ年齢、体重、被検体の性別及び身体的状態、投
与ルート及び処置する病気の性質の変動を考慮して、調
整しなければならない。式Ｉの化合物の好ましい種類と
しては、Ｒがメトキシであり、ｍ及びｎが１であり、Ｙ
が水素であり、Ｚが酸素またはイオウであり、かつＲ1
はＣ1-4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、チエニル、
フラニルまたはＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2 は直鎖または分岐鎖Ｃ
1-4 アルキルを表す。）である化合物が挙げられる。こ
れらの塩もまた有用である。
【００３０】これらの好ましい化合物としては、下記の
ものが挙げられる。１−（シクロプロピルカルボニル）
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；１−ブタノイル−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペラジン；１−（シクロブチルカルボニ
ル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン；１−
〔（１−メチルエテニル）カルボニル）−４−（６−メ
トキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）−１
−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキシ
−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）−４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチル
プロパノイル）ピペラジン；（−）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルチオアセ
チル）ピペラジン；１−（シクロプロピルカルボニル）
−４−（６−エトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；
ものが挙げられる。１−（シクロプロピルカルボニル）
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；１−ブタノイル−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペラジン；１−（シクロブチルカルボニ
ル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン；１−
〔（１−メチルエテニル）カルボニル）−４−（６−メ
トキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）−１
−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキシ
−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）−４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチル
プロパノイル）ピペラジン；（−）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）−１−（２−メチルチオアセ
チル）ピペラジン；１−（シクロプロピルカルボニル）
−４−（６−エトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；
【００３１】４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−プロパノイルピペラジン；１−（シクロペン
チルカルボニル）−４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）ピペラジン；１−（エテニルカルボニル）−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２
−メチルプロパノイル）ホモピペラジン；１−（シクロ
プロピルカルボニル）−４−（６−メトキシ−インダン
−１−イル）ホモピペラジン；１−（２，２−ジメチル
プロパノイル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−
イル）ピペラジン；１−（メトキシアセチル）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
（−）−１−〔（２，２−ジメチルエテニル）カルボニ
ル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン；（−）−１−（クロロアセチル）−４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
ル）−１−プロパノイルピペラジン；１−（シクロペン
チルカルボニル）−４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）ピペラジン；１−（エテニルカルボニル）−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２
−メチルプロパノイル）ホモピペラジン；１−（シクロ
プロピルカルボニル）−４−（６−メトキシ−インダン
−１−イル）ホモピペラジン；１−（２，２−ジメチル
プロパノイル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−
イル）ピペラジン；１−（メトキシアセチル）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
（−）−１−〔（２，２−ジメチルエテニル）カルボニ
ル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン；（−）−１−（クロロアセチル）−４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
【００３２】４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−（２−メチルブタノイル）ピペラジン；
（−）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（２−オキソブタノイル）ピペラジン；１−（シク
ロプロピルカルボニル）−４−〔（６−（１−プロピル
オキシ）インダン−１−イル〕ピペラジン；１−（シク
ロプロピルカルボニル）−４−（５−フルオロ−６−メ
トキシインダン−１−イル）ピペラジン；４−（５−フ
ルオロ−６−メトキシインダン−１−イル）−１−（２
−メチルプロパノイル）ピペラジン；１−アセチル−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２
−メチルプロパノイル）ピペラジン；１−（シクロプロ
ピルカルボニル）−４−（インダン−１−イル）ピペラ
ジン；
ル）−１−（２−メチルブタノイル）ピペラジン；
（−）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（２−オキソブタノイル）ピペラジン；１−（シク
ロプロピルカルボニル）−４−〔（６−（１−プロピル
オキシ）インダン−１−イル〕ピペラジン；１−（シク
ロプロピルカルボニル）−４−（５−フルオロ−６−メ
トキシインダン−１−イル）ピペラジン；４−（５−フ
ルオロ−６−メトキシインダン−１−イル）−１−（２
−メチルプロパノイル）ピペラジン；１−アセチル−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；
４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２
−メチルプロパノイル）ピペラジン；１−（シクロプロ
ピルカルボニル）−４−（インダン−１−イル）ピペラ
ジン；
【００３３】（−）−１−〔（１−メチルシクロヘキシ
ル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）ピペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）−１−（１０−ウンデセノイル）ピ
ペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）−１−（４−ペンテノイル）ピペラジン；１−
（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−ノニルオキ
シ−インダン−１−イル）ピペラジン；１−（シクロプ
ロピルカルボニル）−４−（６−エチル−インダン−１
−イル）ピペラジン；４−（６−エチル−インダン−１
−イル）−１−（２−メチルプロパノイル）ピペラジ
ン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−
〔（２−チエニル）カルボニル）ピペラジン；１−
〔（２−フラニル）カルボニル）−４−（６−メトキシ
−インダン−１−イル）ピペラジン；
ル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）ピペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）−１−（１０−ウンデセノイル）ピ
ペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）−１−（４−ペンテノイル）ピペラジン；１−
（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−ノニルオキ
シ−インダン−１−イル）ピペラジン；１−（シクロプ
ロピルカルボニル）−４−（６−エチル−インダン−１
−イル）ピペラジン；４−（６−エチル−インダン−１
−イル）−１−（２−メチルプロパノイル）ピペラジ
ン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−
〔（２−チエニル）カルボニル）ピペラジン；１−
〔（２−フラニル）カルボニル）−４−（６−メトキシ
−インダン−１−イル）ピペラジン；
【００３４】（−）−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−〔（２−チエニル）カルボニル）ピペ
ラジン；（−）−１−〔（２−フラニル）カルボニル）
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−〔（３−メチル−フラン−２−イル）カルボ
ニル〕ピペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）−１−〔（１−メチル−ピロール−２
−イル）カルボニル〕ピペラジン；（−）−４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）−１−〔（１−メチル
−チエン−２−イル）カルボニル〕ピペラジン；（−）
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−
〔（３−チエニル）カルボニル〕ピペラジン；（−）−
１−〔（３−クロロチエン−２−イル）カルボニル〕−
４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−ピペ
ラジン；（−）−１−〔（３−ブロモチエン−２−イ
ル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）ピペラジン；（−）−１−（２−ヒドロキシベ
ンゾイル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）ピペラジン；（−）−１−〔（３−フラニル）カル
ボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）カル
ボニル〕ピペラジン；
１−イル）−１−〔（２−チエニル）カルボニル）ピペ
ラジン；（−）−１−〔（２−フラニル）カルボニル）
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−〔（３−メチル−フラン−２−イル）カルボ
ニル〕ピペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）−１−〔（１−メチル−ピロール−２
−イル）カルボニル〕ピペラジン；（−）−４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）−１−〔（１−メチル
−チエン−２−イル）カルボニル〕ピペラジン；（−）
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−
〔（３−チエニル）カルボニル〕ピペラジン；（−）−
１−〔（３−クロロチエン−２−イル）カルボニル〕−
４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−ピペ
ラジン；（−）−１−〔（３−ブロモチエン−２−イ
ル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）ピペラジン；（−）−１−（２−ヒドロキシベ
ンゾイル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）ピペラジン；（−）−１−〔（３−フラニル）カル
ボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）カル
ボニル〕ピペラジン；
【００３５】（−）−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−〔（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）カルボニル〕ピペラジン；（−）−１−〔（５
−ブロモフラン−２−イル）カルボニル〕−４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）−
１−（ベンゾイル）−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペラジン；（−）−１−〔（１Ｈ−インド
ール−３−イル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペラジン；（−）−１−
〔（４，５−ジブロモチエン−２−イル）カルボニル〕
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；（−）−１−（２−クロロベンゾイル）−４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）
−１−〔（５−クロロ−チエン−２−イル）カルボニ
ル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン；１−（エトキシカルボニル）−４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）ピペラジン；Ｎ−シクロプ
ロピル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−メチル−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン−１
−カルボキシアミド；（−）−Ｎ−エチル−４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシアミド；
１−イル）−１−〔（１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）カルボニル〕ピペラジン；（−）−１−〔（５
−ブロモフラン−２−イル）カルボニル〕−４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）−
１−（ベンゾイル）−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペラジン；（−）−１−〔（１Ｈ−インド
ール−３−イル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペラジン；（−）−１−
〔（４，５−ジブロモチエン−２−イル）カルボニル〕
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；（−）−１−（２−クロロベンゾイル）−４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）
−１−〔（５−クロロ−チエン−２−イル）カルボニ
ル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン；１−（エトキシカルボニル）−４−（６−メト
キシ−インダン−１−イル）ピペラジン；Ｎ−シクロプ
ロピル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−メチル−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン−１
−カルボキシアミド；（−）−Ｎ−エチル−４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシアミド；
【００３６】Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−（６−メトキ
シ−インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシ
アミド；Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−エ
チル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ホモ
ピペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−（１−メチル
エチル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−（６−エ
トキシ−インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシアミド；Ｎ−エチル−４−（６−プロピルオキシ−
インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミ
ド；
シ−インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシ
アミド；Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−エ
チル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ホモ
ピペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−（１−メチル
エチル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシアミド；Ｎ−エチル−４−（６−エ
トキシ−インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシアミド；Ｎ−エチル−４−（６−プロピルオキシ−
インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミ
ド；
【００３７】Ｎ−エチル−４−（６−ノニルオキシ−イ
ンダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミ
ド；Ｎ−エチル−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミ
ド；Ｎ−メチル−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミ
ド；１−アセチル−４−（７−メトキシ−テトラリン−
１−イル）ピペラジン；１−（１−ブタノイル）−４−
（７−メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペラジン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（７−メトキ
シ−テトラリン−１−イル）ピペラジン；Ｎ−メチル−
４−（７−メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシアミド；及びＮ−エチル−４−（７
−メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペラジン−１−
カルボキシアミド。式Ｉの化合物及びその塩は、次のス
キームで示される方法を使用してもよい。
ンダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミ
ド；Ｎ−エチル−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミ
ド；Ｎ−メチル−４−（５−フルオロ−６−メトキシ−
インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミ
ド；１−アセチル−４−（７−メトキシ−テトラリン−
１−イル）ピペラジン；１−（１−ブタノイル）−４−
（７−メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペラジン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（７−メトキ
シ−テトラリン−１−イル）ピペラジン；Ｎ−メチル−
４−（７−メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシアミド；及びＮ−エチル−４−（７
−メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペラジン−１−
カルボキシアミド。式Ｉの化合物及びその塩は、次のス
キームで示される方法を使用してもよい。
【００３８】
【化１３】
【００３９】式Ｉの化合物の最も好ましいルート（スキ
ーム１）は、R.J.Mattson らによりJ.Organic Chemistr
y, 55, 2553(1990) に報告されたチタニウム（IV) イソ
プロポキサイドによる還元的アミノ化の方法の改良方法
を含む。この方法（スキーム１）では、アシルピペラジ
ンを還元的に置換ケトンと結合して、生成物Ｉを一工程
で直接得る。または、置換ケトンはピペラジンまたはよ
り好ましくは１−ホルミルピペラジンと縮合を行い（ス
キーム２）、インダニル−ピペラジン中間体を得てもよ
い。１−ホルミル−ピペラジンは、大過剰のピペラジン
を使用する必要性を無くし、後処理において良好に加水
分解が起こり、インダニル−ピペラジン中間体を与え
る。この中間体を次に通常の方法でアシル化を行い（ス
キーム３）、式Ｉの化合物を得る。これらの方法は本発
明に含まれる他の化合物を製造するために適応してもよ
いが、本明細書には特に記載しない。異なるが、しかし
慣用的ルートによる化合物を製造するこれらの方法の変
法は、当業者に明らかである。代表的な実施例を以下の
“実施例”の部において述べる。
ーム１）は、R.J.Mattson らによりJ.Organic Chemistr
y, 55, 2553(1990) に報告されたチタニウム（IV) イソ
プロポキサイドによる還元的アミノ化の方法の改良方法
を含む。この方法（スキーム１）では、アシルピペラジ
ンを還元的に置換ケトンと結合して、生成物Ｉを一工程
で直接得る。または、置換ケトンはピペラジンまたはよ
り好ましくは１−ホルミルピペラジンと縮合を行い（ス
キーム２）、インダニル−ピペラジン中間体を得てもよ
い。１−ホルミル−ピペラジンは、大過剰のピペラジン
を使用する必要性を無くし、後処理において良好に加水
分解が起こり、インダニル−ピペラジン中間体を与え
る。この中間体を次に通常の方法でアシル化を行い（ス
キーム３）、式Ｉの化合物を得る。これらの方法は本発
明に含まれる他の化合物を製造するために適応してもよ
いが、本明細書には特に記載しない。異なるが、しかし
慣用的ルートによる化合物を製造するこれらの方法の変
法は、当業者に明らかである。代表的な実施例を以下の
“実施例”の部において述べる。
【００４０】式Ｉの化合物及びその塩はメラトニン作動
性の薬剤である。そのメラトニン作動性活性は、実施例
２１に示されているように、ヒトメラトニンレセプター
を使用したレセプター結合活性の評価により表されてい
る。本発明の化合物は、メラトニン作動性の処置が必要
な患者に対して様々な方法により投与してもよい。例え
ば、経口、経皮、皮下、静脈、筋内、直腸、頬、鼻孔内
及び眼を経路とした投与が可能である。本発明の一種以
上の化合物は、一種以上の慣用的な薬学的に用いる賦形
剤の薬学的に適する量と混合し、目的のルートによる投
与を行うための剤形を与える。一般にこのような剤形
は、一種または複数のキャリアまたは希釈剤を含む。有
用なキャリアとしては、患者または他のホストに対して
同様に効果的に導入することができるように、活性な薬
剤との混和性または他の相溶性を有する固体、半固体、
及び液体が挙げられる。適するキャリアは、ラクトー
ス、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マン
ニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カル
シウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル−
及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、ミネラルオイル及びその他を含
む。これらの混合物でもよい。
性の薬剤である。そのメラトニン作動性活性は、実施例
２１に示されているように、ヒトメラトニンレセプター
を使用したレセプター結合活性の評価により表されてい
る。本発明の化合物は、メラトニン作動性の処置が必要
な患者に対して様々な方法により投与してもよい。例え
ば、経口、経皮、皮下、静脈、筋内、直腸、頬、鼻孔内
及び眼を経路とした投与が可能である。本発明の一種以
上の化合物は、一種以上の慣用的な薬学的に用いる賦形
剤の薬学的に適する量と混合し、目的のルートによる投
与を行うための剤形を与える。一般にこのような剤形
は、一種または複数のキャリアまたは希釈剤を含む。有
用なキャリアとしては、患者または他のホストに対して
同様に効果的に導入することができるように、活性な薬
剤との混和性または他の相溶性を有する固体、半固体、
及び液体が挙げられる。適するキャリアは、ラクトー
ス、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マン
ニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カル
シウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル−
及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、ミネラルオイル及びその他を含
む。これらの混合物でもよい。
【００４１】その他の有用な補形剤は、潤滑剤、湿潤
剤、ゲル化剤、乳化剤、防腐剤、着色剤、香料、風味増
進剤、乾燥剤等を含み、混合物でもよい。一般に、本発
明の化合物を含む組成物は約０.1０から約１０％の活性
化合物と、９９.9から９０％の、または他の適する量の
賦形剤を含む。投与レベルは、患者の必要性及び処置す
る医師の医学的判定により決定される。しかし、一般
に、睡眠障害または他のサーカディアンリズムに関連す
る障害を処置するためには、一日の投与量を、約０.1か
ら１００ｍｇとすると有効である。ヒトの患者に対する
投与が好ましいが、本発明の化合物は他のもの、例えば
動物、好ましくは哺乳類、に投与してもよい。本発明の
化合物、その製造法及びその生物学的性質は、以下の実
施例を考慮することにより、さらに明確に理解されるで
あろう。これらの実施例において、温度はセ氏（℃）で
表されており、融点の補正は行っていない。元素分析
は、重量％で表されている。全てのパーセンテージは、
特に記載しない限り、組成物の全重量に対する重量％で
ある。
剤、ゲル化剤、乳化剤、防腐剤、着色剤、香料、風味増
進剤、乾燥剤等を含み、混合物でもよい。一般に、本発
明の化合物を含む組成物は約０.1０から約１０％の活性
化合物と、９９.9から９０％の、または他の適する量の
賦形剤を含む。投与レベルは、患者の必要性及び処置す
る医師の医学的判定により決定される。しかし、一般
に、睡眠障害または他のサーカディアンリズムに関連す
る障害を処置するためには、一日の投与量を、約０.1か
ら１００ｍｇとすると有効である。ヒトの患者に対する
投与が好ましいが、本発明の化合物は他のもの、例えば
動物、好ましくは哺乳類、に投与してもよい。本発明の
化合物、その製造法及びその生物学的性質は、以下の実
施例を考慮することにより、さらに明確に理解されるで
あろう。これらの実施例において、温度はセ氏（℃）で
表されており、融点の補正は行っていない。元素分析
は、重量％で表されている。全てのパーセンテージは、
特に記載しない限り、組成物の全重量に対する重量％で
ある。
【００４２】
中間体の合成 次の実施例は、ピペラジン及びホモピペラジン中間体の
合成方法を示している。 実施例１ （６−メトキシインダン−１−イル）ピペラ
ジン 方法Ａ 工程１：６−メトキシ−１−インダノン（10ｇ，62mmo
l）、ピペラジン（53ｇ、620mmol)及びチタニウム(IV)
イソプロポキサイド（17.6ml、124mmol)を蒸気浴上で１
０分間加熱した（工程１）。混合物のＩＲスペクトル
は、カルボニル吸収が全くないことを示した。 工程２：生成物をエタノール中に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム(2.5ｇ、62mmol）を加えた。１時間攪拌後、
溶液を還流下加熱した。 工程３：溶液に変化したときに、１５％水酸化ナトリウ
ム溶液（50ml）を加えた。不溶物質を濾過し、除去し
た。溶液を減圧下濃縮し、残渣をエーテルに溶解した。
溶液を水及び１ＮＨＣｌ溶液で洗浄した。酸性の洗浄液
を塩基性とし、混合物をメチレンクロライドで抽出し、
生成物を得た。この生成物を、精製エタノール中でＨＣ
ｌ塩に変換した。〔固体13.3ｇ、収率80％、融点150-15
2 ℃（塩酸塩）〕 元素分析 Ｃ14Ｈ20Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌ・0.5 Ｈ2 Ｏ：計算
値 Ｃ, 60.52%; Ｈ,7.98%;Ｎ, 10.08%. 実測値 Ｃ, 6
0.59%; Ｈ, 7.65%;Ｎ, 10.11%.
合成方法を示している。 実施例１ （６−メトキシインダン−１−イル）ピペラ
ジン 方法Ａ 工程１：６−メトキシ−１−インダノン（10ｇ，62mmo
l）、ピペラジン（53ｇ、620mmol)及びチタニウム(IV)
イソプロポキサイド（17.6ml、124mmol)を蒸気浴上で１
０分間加熱した（工程１）。混合物のＩＲスペクトル
は、カルボニル吸収が全くないことを示した。 工程２：生成物をエタノール中に溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム(2.5ｇ、62mmol）を加えた。１時間攪拌後、
溶液を還流下加熱した。 工程３：溶液に変化したときに、１５％水酸化ナトリウ
ム溶液（50ml）を加えた。不溶物質を濾過し、除去し
た。溶液を減圧下濃縮し、残渣をエーテルに溶解した。
溶液を水及び１ＮＨＣｌ溶液で洗浄した。酸性の洗浄液
を塩基性とし、混合物をメチレンクロライドで抽出し、
生成物を得た。この生成物を、精製エタノール中でＨＣ
ｌ塩に変換した。〔固体13.3ｇ、収率80％、融点150-15
2 ℃（塩酸塩）〕 元素分析 Ｃ14Ｈ20Ｎ2 Ｏ・ＨＣｌ・0.5 Ｈ2 Ｏ：計算
値 Ｃ, 60.52%; Ｈ,7.98%;Ｎ, 10.08%. 実測値 Ｃ, 6
0.59%; Ｈ, 7.65%;Ｎ, 10.11%.
【００４３】方法Ｂ 工程１：６−メトキシ−１−インダン−１−オン(1.6
ｇ，10mmol）、１−ホルミルピペラジン(2.3ｇ、20mmo
l）及びチタニウム(IV)イソプロポキサイド(7ml、21mmo
l）を蒸気浴上で１０分間穏やかに加熱した。混合物の
ＩＲスペクトルは、ケトン吸収が全くないことを示し
た。 工程２：生成物を精製エタノール（20ml）中に溶解し、
水素化ホウ素ナトリウム(1.6ｇ、40mmol）を加えた。１
０分間蒸気浴上で穏やかに加熱し、１６時間攪拌した。 工程３：溶液を次に、透明な溶液となるまで加熱を行
い、次に１５％水酸化ナトリウム溶液(4ml）を加える
と、白色の沈殿固体が生じた。混合物を１時間攪拌後ろ
過した。沈殿物をエタノールで完全に洗い、混合した濾
液を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル及び１Ｎ塩
酸に分配した。炭酸ナトリウムを用いて水相を塩基性に
し、次にメチレンクロライドで抽出した。抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、生成物を得た(1.7
ｇ、73.3％）。
ｇ，10mmol）、１−ホルミルピペラジン(2.3ｇ、20mmo
l）及びチタニウム(IV)イソプロポキサイド(7ml、21mmo
l）を蒸気浴上で１０分間穏やかに加熱した。混合物の
ＩＲスペクトルは、ケトン吸収が全くないことを示し
た。 工程２：生成物を精製エタノール（20ml）中に溶解し、
水素化ホウ素ナトリウム(1.6ｇ、40mmol）を加えた。１
０分間蒸気浴上で穏やかに加熱し、１６時間攪拌した。 工程３：溶液を次に、透明な溶液となるまで加熱を行
い、次に１５％水酸化ナトリウム溶液(4ml）を加える
と、白色の沈殿固体が生じた。混合物を１時間攪拌後ろ
過した。沈殿物をエタノールで完全に洗い、混合した濾
液を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル及び１Ｎ塩
酸に分配した。炭酸ナトリウムを用いて水相を塩基性に
し、次にメチレンクロライドで抽出した。抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、生成物を得た(1.7
ｇ、73.3％）。
【００４４】実施例２ １−（インダン−１−イル）ピ
ペラジン ピペラジン（17.2ｇ、0.2mmol)、インダン−１−オン
(2.6ｇ、20mmol）、及びチタニウム(IV)イソプロポキサ
イド（13.3ml、40mmol）及び水素下ホウ素ナトリウム
(3.6ｇ、95mmol）を方法Ａに従い反応を行って、生成物
(1.5ｇ、37.1％）を得た。粗生成物はさらに精製を行わ
ずに使用した。 実施例３ １−（６−エトキシインダン−１−イル）ピ
ペラジン ピペラジン（19.8ｇ、0.23mmol）、６−エトキシインダ
ン−１−オン（4.00ｇ、23mmol）、及びチタニウム(IV)
イソプロポキサイド（15.3ml、46mmol）及び水素下ホウ
素ナトリウム(2.7ｇ、71mmol）を方法Ａに従い反応を行
って、生成物を得、フマル酸塩に変換した（ベージュ固
体、5.7 ｇ、68.5％、融点142-147 ℃）。元素分析 Ｃ
15Ｈ22Ｎ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値 Ｃ, 62.97%;
Ｈ, 7.23%;Ｎ,7.73%. 実測値 Ｃ, 62.88%; Ｈ, 7.22%;
Ｎ,7.48%.
ペラジン ピペラジン（17.2ｇ、0.2mmol)、インダン−１−オン
(2.6ｇ、20mmol）、及びチタニウム(IV)イソプロポキサ
イド（13.3ml、40mmol）及び水素下ホウ素ナトリウム
(3.6ｇ、95mmol）を方法Ａに従い反応を行って、生成物
(1.5ｇ、37.1％）を得た。粗生成物はさらに精製を行わ
ずに使用した。 実施例３ １−（６−エトキシインダン−１−イル）ピ
ペラジン ピペラジン（19.8ｇ、0.23mmol）、６−エトキシインダ
ン−１−オン（4.00ｇ、23mmol）、及びチタニウム(IV)
イソプロポキサイド（15.3ml、46mmol）及び水素下ホウ
素ナトリウム(2.7ｇ、71mmol）を方法Ａに従い反応を行
って、生成物を得、フマル酸塩に変換した（ベージュ固
体、5.7 ｇ、68.5％、融点142-147 ℃）。元素分析 Ｃ
15Ｈ22Ｎ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値 Ｃ, 62.97%;
Ｈ, 7.23%;Ｎ,7.73%. 実測値 Ｃ, 62.88%; Ｈ, 7.22%;
Ｎ,7.48%.
【００４５】実施例４ １−〔（６−（１−プロピルオ
キシ）インダン−１−イル〕ピペラジン ピペラジン（20.6ｇ、0.24mol)、６−（１−プロポキ
シ）インダン−１−オン（4.60ｇ、24mmol）、及びチタ
ニウム(IV)イソプロポキサイド（16ml、48mmol）及び水
素下ホウ素ナトリウム(2.8ｇ、74mmol）を方法Ａに従い
反応を行って、生成物を得、フマル酸塩に変換した（ベ
ージュ固体、5.0 ｇ、55.4％、融点157-159 ℃）。元素
分析値Ｃ16Ｈ24Ｎ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・0.3 Ｈ2 Ｏ：計
算値 Ｃ,62.91%; Ｈ, 7.55%;Ｎ,7.34%. 実測値 Ｃ, 6
2.70%; Ｈ, 7.45%;Ｎ,7.07%. 実施例５ １−（６−（１−メトキシ−インダン−１−
イル〕ホモピペラジン ホモピペラジン（30.6ｇ、0.306mol) 、６−メトキシ−
インダン−１−オン（4.95ｇ、30.56mmol)、及びチタニ
ウム(IV)イソプロポキサイド（17.9ml、60mmol）及び水
素下ホウ素ナトリウム(2.7ｇ、71mmol）を方法Ａに従い
反応を行って、生成物（5.3 ｇ、70.5％）を得た。粗生
成物は、精製せずに使用した。
キシ）インダン−１−イル〕ピペラジン ピペラジン（20.6ｇ、0.24mol)、６−（１−プロポキ
シ）インダン−１−オン（4.60ｇ、24mmol）、及びチタ
ニウム(IV)イソプロポキサイド（16ml、48mmol）及び水
素下ホウ素ナトリウム(2.8ｇ、74mmol）を方法Ａに従い
反応を行って、生成物を得、フマル酸塩に変換した（ベ
ージュ固体、5.0 ｇ、55.4％、融点157-159 ℃）。元素
分析値Ｃ16Ｈ24Ｎ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・0.3 Ｈ2 Ｏ：計
算値 Ｃ,62.91%; Ｈ, 7.55%;Ｎ,7.34%. 実測値 Ｃ, 6
2.70%; Ｈ, 7.45%;Ｎ,7.07%. 実施例５ １−（６−（１−メトキシ−インダン−１−
イル〕ホモピペラジン ホモピペラジン（30.6ｇ、0.306mol) 、６−メトキシ−
インダン−１−オン（4.95ｇ、30.56mmol)、及びチタニ
ウム(IV)イソプロポキサイド（17.9ml、60mmol）及び水
素下ホウ素ナトリウム(2.7ｇ、71mmol）を方法Ａに従い
反応を行って、生成物（5.3 ｇ、70.5％）を得た。粗生
成物は、精製せずに使用した。
【００４６】実施例６ （６−エチルインダン−１−イ
ル）ピペラジン 工程１ ４−エチルケイ皮酸 ４−エチルベンズアルデヒド（26.0ｇ，0.2mol）、マロ
ン酸（41.6ｇ、0.4mmol)、ピロリジン（3ml)を８５℃の
油浴上で１６時間加熱した。反応混合物をクラッシュア
イス（800ml)上にあけ、１２ＮＨＣｌ（100ml)で酸性に
した。白色沈殿を濾過し、再び１ＮＨＣｌに懸濁した。
白色沈殿を水で洗浄し、空気中で乾燥し、４−エチルケ
イ皮酸を（34.0ｇ、96.6％) 得た。 工程２ ３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸 ４−エチルケイ皮酸（34.0ｇ、0.191mol) のエタノール
(250ml) 溶液を、60psi において、１０％Ｐｄ／Ｃ(2
ｇ) を使用し、２時間かけて水素添加を行った。混合物
を濾過し、濾液を減圧下、３−（４−エチルフェニル）
プロピオン酸を白色固体として得た（34ｇ、100 ％) 。
ル）ピペラジン 工程１ ４−エチルケイ皮酸 ４−エチルベンズアルデヒド（26.0ｇ，0.2mol）、マロ
ン酸（41.6ｇ、0.4mmol)、ピロリジン（3ml)を８５℃の
油浴上で１６時間加熱した。反応混合物をクラッシュア
イス（800ml)上にあけ、１２ＮＨＣｌ（100ml)で酸性に
した。白色沈殿を濾過し、再び１ＮＨＣｌに懸濁した。
白色沈殿を水で洗浄し、空気中で乾燥し、４−エチルケ
イ皮酸を（34.0ｇ、96.6％) 得た。 工程２ ３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸 ４−エチルケイ皮酸（34.0ｇ、0.191mol) のエタノール
(250ml) 溶液を、60psi において、１０％Ｐｄ／Ｃ(2
ｇ) を使用し、２時間かけて水素添加を行った。混合物
を濾過し、濾液を減圧下、３−（４−エチルフェニル）
プロピオン酸を白色固体として得た（34ｇ、100 ％) 。
【００４７】工程３ ６−エチル−１−インダノン ３−（４−エチルフェニル）プロピオン酸（34ｇ、0.19
1mol) 及びチオニルクロライド(70ml)、及びメチレンク
ロリド（100ml)を３０分間加熱還流した。得られた溶液
を減圧下濃縮し、薄茶色の油状物質を得た。この油状物
質を、氷浴で冷却したＡｌＣｌ3 （33.1ｇ、0.248mol)
−メチレンクロリド（75ml) 混合物にゆっくりと加え
た。混合物を１５分間攪拌し、次に４５分間加熱還流を
行った。混合物を冷却し、クラッシュアイス（200ml)及
び１２ＮＨＣｌ(100ml) に加えた。メチレンクロリド相
を分離し、３ＮＨＣｌ、飽和炭酸ナトリウム、水及び食
塩水で洗浄した。メチレンクロリド相を減圧下濃縮し、
クーゲルロールで蒸留を行い、透明な油状物質を得た
（27.4ｇ、89％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００
ＭＨｚ）δ 1.23(t, 3H, J=7.5 Hz), 2.65-2.72(m, 4
H), 3.07(t, 2H, J=5.9 Hz), 7.36(d, 1H, J=8.1 Hz),
7.41(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.57(s, 1H). 工程４ （６−エチルインデン−１−イル）ピペラジン この化合物は、６−エチル−１−インダノン、ピペラジ
ン及びチタニウム(IV)イソプロポキサイドを使用して、
上記の方法Ｂに従い合成し、フマル酸塩として単離した
（50％、融点 151-153℃） 元素分析値 Ｃ15Ｈ22Ｎ2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値 Ｃ
, 65.87%; Ｈ, 7.57%;Ｎ, 8.09%. 実測値 Ｃ, 65.59
%; Ｈ, 7.50%;Ｎ, 8.00%.
1mol) 及びチオニルクロライド(70ml)、及びメチレンク
ロリド（100ml)を３０分間加熱還流した。得られた溶液
を減圧下濃縮し、薄茶色の油状物質を得た。この油状物
質を、氷浴で冷却したＡｌＣｌ3 （33.1ｇ、0.248mol)
−メチレンクロリド（75ml) 混合物にゆっくりと加え
た。混合物を１５分間攪拌し、次に４５分間加熱還流を
行った。混合物を冷却し、クラッシュアイス（200ml)及
び１２ＮＨＣｌ(100ml) に加えた。メチレンクロリド相
を分離し、３ＮＨＣｌ、飽和炭酸ナトリウム、水及び食
塩水で洗浄した。メチレンクロリド相を減圧下濃縮し、
クーゲルロールで蒸留を行い、透明な油状物質を得た
（27.4ｇ、89％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００
ＭＨｚ）δ 1.23(t, 3H, J=7.5 Hz), 2.65-2.72(m, 4
H), 3.07(t, 2H, J=5.9 Hz), 7.36(d, 1H, J=8.1 Hz),
7.41(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.57(s, 1H). 工程４ （６−エチルインデン−１−イル）ピペラジン この化合物は、６−エチル−１−インダノン、ピペラジ
ン及びチタニウム(IV)イソプロポキサイドを使用して、
上記の方法Ｂに従い合成し、フマル酸塩として単離した
（50％、融点 151-153℃） 元素分析値 Ｃ15Ｈ22Ｎ2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値 Ｃ
, 65.87%; Ｈ, 7.57%;Ｎ, 8.09%. 実測値 Ｃ, 65.59
%; Ｈ, 7.50%;Ｎ, 8.00%.
【００４８】実施例７ １−（５−フルオロ−６−メト
キシ−インダン−１−イル）ピペラジン ３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを５−フ
ルオロ−６−メトキシ−インダノンに、上記に述べた方
法２の工程１〜４を用いて変換した（92％、融点149-15
1 ℃） 元素分析値 Ｃ10Ｈ9 ＦＯ2 ：計算値 Ｃ, 66.66%;
Ｈ, 5.03%.実測値 Ｃ,66.65%; Ｈ, 4.96%. １−ホルミル−ピペラジン(2.1ｇ、20mmol) 、５−フル
オロ−３−メトキシ−インダン−１−オン(1.8ｇ、10mm
ol) 、チタニウム(IV)イソプロポキサイド(5ml、15mmo
l) 及び水素化ホウ素ナトリウム(1.2ｇ、30mmol) を使
用して、上記の方法Ｂに従い合成し、生成物を得た（2.
2 ｇ、88％、融点 163-166℃） 元素分析値 Ｃ14Ｈ19ＦＮ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・0.1 Ｈ
2 Ｏ：計算値 Ｃ, 56.23%; Ｈ, 6.56%;Ｎ, 7.28%. 実
測値 Ｃ, 56.65%; Ｈ, 6.41%;Ｎ, 6.98%.
キシ−インダン−１−イル）ピペラジン ３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを５−フ
ルオロ−６−メトキシ−インダノンに、上記に述べた方
法２の工程１〜４を用いて変換した（92％、融点149-15
1 ℃） 元素分析値 Ｃ10Ｈ9 ＦＯ2 ：計算値 Ｃ, 66.66%;
Ｈ, 5.03%.実測値 Ｃ,66.65%; Ｈ, 4.96%. １−ホルミル−ピペラジン(2.1ｇ、20mmol) 、５−フル
オロ−３−メトキシ−インダン−１−オン(1.8ｇ、10mm
ol) 、チタニウム(IV)イソプロポキサイド(5ml、15mmo
l) 及び水素化ホウ素ナトリウム(1.2ｇ、30mmol) を使
用して、上記の方法Ｂに従い合成し、生成物を得た（2.
2 ｇ、88％、融点 163-166℃） 元素分析値 Ｃ14Ｈ19ＦＮ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・0.1 Ｈ
2 Ｏ：計算値 Ｃ, 56.23%; Ｈ, 6.56%;Ｎ, 7.28%. 実
測値 Ｃ, 56.65%; Ｈ, 6.41%;Ｎ, 6.98%.
【００４９】実施例８ １−〔６−（１−ノニルオキ
シ）インダン−１−イル〕ピペラジン 工程１ ６−（１−ノニルオキシ）−１−インダノン ６−ヒドロキシ−１−インダノン(0.9ｇ，６mmol）、Ｎ
ａＯＨ（１Ｎ溶液、6ml、6mmol)、及び１−ブロモノナ
ン(1.4ｇ、6.6mmol)のエタノール溶液(50 ml)を１４時
間加熱還流し、減圧下濃縮した。残渣をエーテルに溶解
し、１ＮＮａＯＨ溶液で洗浄した。エーテル相を乾燥
し、シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：９）により溶出を行い生成物（67％、融点
41-42 ℃）を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ26Ｏ2 ：計算値 Ｃ, 78.79%; Ｈ,
9.55%.実測値 Ｃ, 78.69%; Ｈ, 9.44%. 工程２ １−〔６−（１−ノニルオキシ）インダン−１
−イル〕ピペラジン ピペラジン(4.4ｇ、51mmol) 、６−（１−ノニルオキ
シ）−１−インダノン(1.4ｇ、5.1 mmol) 、チタニウム
(IV)イソプロポキサイド(2.5ml、7.5mmol)及び水素化ホ
ウ素ナトリウム(1.8ｇ、47mmol) を使用して、上記の方
法Ｂに従い合成し、生成物を得た（1.6 ｇ、91.2％、融
点 138-144℃） 元素分析値 Ｃ22Ｈ36Ｎ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・0.4 Ｈ2
Ｏ：計算値 Ｃ, 66.75%; Ｈ, 8.79%;Ｎ, 5.99%.実測値
Ｃ, 66.76%; Ｈ, 8.71%;Ｎ, 5.90%.
シ）インダン−１−イル〕ピペラジン 工程１ ６−（１−ノニルオキシ）−１−インダノン ６−ヒドロキシ−１−インダノン(0.9ｇ，６mmol）、Ｎ
ａＯＨ（１Ｎ溶液、6ml、6mmol)、及び１−ブロモノナ
ン(1.4ｇ、6.6mmol)のエタノール溶液(50 ml)を１４時
間加熱還流し、減圧下濃縮した。残渣をエーテルに溶解
し、１ＮＮａＯＨ溶液で洗浄した。エーテル相を乾燥
し、シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：９）により溶出を行い生成物（67％、融点
41-42 ℃）を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ26Ｏ2 ：計算値 Ｃ, 78.79%; Ｈ,
9.55%.実測値 Ｃ, 78.69%; Ｈ, 9.44%. 工程２ １−〔６−（１−ノニルオキシ）インダン−１
−イル〕ピペラジン ピペラジン(4.4ｇ、51mmol) 、６−（１−ノニルオキ
シ）−１−インダノン(1.4ｇ、5.1 mmol) 、チタニウム
(IV)イソプロポキサイド(2.5ml、7.5mmol)及び水素化ホ
ウ素ナトリウム(1.8ｇ、47mmol) を使用して、上記の方
法Ｂに従い合成し、生成物を得た（1.6 ｇ、91.2％、融
点 138-144℃） 元素分析値 Ｃ22Ｈ36Ｎ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・0.4 Ｈ2
Ｏ：計算値 Ｃ, 66.75%; Ｈ, 8.79%;Ｎ, 5.99%.実測値
Ｃ, 66.76%; Ｈ, 8.71%;Ｎ, 5.90%.
【００５０】実施例９ （７−メトキシテトラリン−１
−イル）ピペラジン この化合物は、７−メトキシテトラリン−１−オン、ピ
ペラジン及びチタニウム(IV)イソプロポキサイドを使用
して、上記の方法Ｂに従い合成し、フマル酸塩として単
離した（58％、融点 185-186℃） 元素分析値 Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値
Ｃ, 62.97%; Ｈ, 7.23%;Ｎ, 7.73%.実測値 Ｃ, 63.02
%; Ｈ, 7.31%;Ｎ, 7.63%.
−イル）ピペラジン この化合物は、７−メトキシテトラリン−１−オン、ピ
ペラジン及びチタニウム(IV)イソプロポキサイドを使用
して、上記の方法Ｂに従い合成し、フマル酸塩として単
離した（58％、融点 185-186℃） 元素分析値 Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値
Ｃ, 62.97%; Ｈ, 7.23%;Ｎ, 7.73%.実測値 Ｃ, 63.02
%; Ｈ, 7.31%;Ｎ, 7.63%.
【００５１】実施例１０ １−シクロプロピルカルボニ
ル−４−（６−メトキシインダン−１−イル）ピペラジ
ンの分割 （６−メトキシインダン−１−イル）ピペラジン(2.3
ｇ、10mmol）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファー
スルホン酸(2.3ｇ、10mmol）をエタノール−水から、結
晶が一定の融点を与えるまで再結晶を行い、（−）−
（６−メトキシインダン−１−イル）ピペラジン（１
Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩（22％、
融点234.5-234 ℃、〔α〕25 D −36.3°）を得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 ・Ｃ10Ｈ10Ｏ4 Ｓ：計算
値 Ｃ, 62.04%; Ｈ 7.81%; Ｎ, 6.03%.実測値 Ｃ, 6
2.01%; Ｈ, 7.96%;Ｎ, 5.97%. 上記の塩のサンプル(0.2ｇ、0.43mmol) を水に懸濁し、
混合物を１ＮＮａＯＨで塩基性にした。塩基性溶液をメ
チレンクロリドで抽出した。抽出液を乾燥うぃ、減圧下
濃縮した。この遊離の塩基の、キラルシフト溶液を使用
したＮＭＲ分析は、エナンチオマー化合物が全く含まれ
ていないこと示した。フマル酸（49mg)のメタノール溶
液を加え、減圧下濃縮し、残渣を結晶化し、フマル酸塩
を得た（融点 170-172℃、〔α〕25 D -72.3 °) 。 元素分析値 Ｃ14Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値
Ｃ, 62.05%; Ｈ 6.94%; Ｎ, 8.04%.実測値 Ｃ, 62.0
8%; Ｈ, 6.61%;Ｎ, 8.26%.
ル−４−（６−メトキシインダン−１−イル）ピペラジ
ンの分割 （６−メトキシインダン−１−イル）ピペラジン(2.3
ｇ、10mmol）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファー
スルホン酸(2.3ｇ、10mmol）をエタノール−水から、結
晶が一定の融点を与えるまで再結晶を行い、（−）−
（６−メトキシインダン−１−イル）ピペラジン（１
Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩（22％、
融点234.5-234 ℃、〔α〕25 D −36.3°）を得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 ・Ｃ10Ｈ10Ｏ4 Ｓ：計算
値 Ｃ, 62.04%; Ｈ 7.81%; Ｎ, 6.03%.実測値 Ｃ, 6
2.01%; Ｈ, 7.96%;Ｎ, 5.97%. 上記の塩のサンプル(0.2ｇ、0.43mmol) を水に懸濁し、
混合物を１ＮＮａＯＨで塩基性にした。塩基性溶液をメ
チレンクロリドで抽出した。抽出液を乾燥うぃ、減圧下
濃縮した。この遊離の塩基の、キラルシフト溶液を使用
したＮＭＲ分析は、エナンチオマー化合物が全く含まれ
ていないこと示した。フマル酸（49mg)のメタノール溶
液を加え、減圧下濃縮し、残渣を結晶化し、フマル酸塩
を得た（融点 170-172℃、〔α〕25 D -72.3 °) 。 元素分析値 Ｃ14Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値
Ｃ, 62.05%; Ｈ 6.94%; Ｎ, 8.04%.実測値 Ｃ, 62.0
8%; Ｈ, 6.61%;Ｎ, 8.26%.
【００５２】一般式Ｉのアミド、ウレタン、及び三級ウ
レアの一般的調製方法 実施例１１ （６−メトキシ−１−インダン−１−イ
ル）ピペラジン(3.0ｇ，15.5mmol) 、シクロプロパンカ
ルボニルクロライド(1.6ｇ、15.5mmol) 及び過剰の粉末
化炭酸カルシウムを６時間攪拌した。不溶物を除き溶液
を減圧下濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、１ＮＨＣ
ｌ溶液で洗浄した。酸性の洗浄液をＮａＯＨで塩基性と
し、混合物をメチレンクロライドで抽出した。抽出液を
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエーテル性ＨＣｌを使
用して塩酸塩とし、固体（収率75％、融点187-188 ℃）
を得た。 元素分析 Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 ・ＨＣｌ：計算値 Ｃ, 6
4.18%; Ｈ, 7.48%;Ｎ,8.32%. 実測値 Ｃ, 63.96%; Ｈ,
7.18%;Ｎ, 8.18%.
レアの一般的調製方法 実施例１１ （６−メトキシ−１−インダン−１−イ
ル）ピペラジン(3.0ｇ，15.5mmol) 、シクロプロパンカ
ルボニルクロライド(1.6ｇ、15.5mmol) 及び過剰の粉末
化炭酸カルシウムを６時間攪拌した。不溶物を除き溶液
を減圧下濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、１ＮＨＣ
ｌ溶液で洗浄した。酸性の洗浄液をＮａＯＨで塩基性と
し、混合物をメチレンクロライドで抽出した。抽出液を
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエーテル性ＨＣｌを使
用して塩酸塩とし、固体（収率75％、融点187-188 ℃）
を得た。 元素分析 Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 ・ＨＣｌ：計算値 Ｃ, 6
4.18%; Ｈ, 7.48%;Ｎ,8.32%. 実測値 Ｃ, 63.96%; Ｈ,
7.18%;Ｎ, 8.18%.
【００５３】実施例１２ １−アセチル−７−（メトキ
シテトラリン−１−イル）ピペラジン この化合物は、（７−メトキシテトラリン−１−イル）
ピペラジン及びアセチルクロライドを使用して、上記の
実施例１１の方法に従い合成した（薄黄色油状物質、58
％）。 元素分析値 Ｃ17Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 ：計算値 Ｃ, 69.93%;
Ｈ, 8.43%;Ｎ, 9.60%.実測値 Ｃ, 69.94%; Ｈ, 8.18%;
Ｎ, 9.45%. 表１に、上記の方法で調製した式Ｉの化合物を挙げる。
シテトラリン−１−イル）ピペラジン この化合物は、（７−メトキシテトラリン−１−イル）
ピペラジン及びアセチルクロライドを使用して、上記の
実施例１１の方法に従い合成した（薄黄色油状物質、58
％）。 元素分析値 Ｃ17Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 ：計算値 Ｃ, 69.93%;
Ｈ, 8.43%;Ｎ, 9.60%.実測値 Ｃ, 69.94%; Ｈ, 8.18%;
Ｎ, 9.45%. 表１に、上記の方法で調製した式Ｉの化合物を挙げる。
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】式Ｉの二級ウレアの一般調製方法 実施例１３ Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）−１−ピペラジンカルボキシアミド メチルイソシアネート（0.25ｇ、3.4 mmol）を（６−メ
トキシ−インダン−１−イル）ピペラジン（0.8 ｇ、3.
4 mmol）のＣＨ2 Ｃｌ2 溶液に加えた。２時間攪拌後、
溶液を１ＮＨＣｌで洗浄した。酸性洗浄液をＮａＯＨ溶
液で塩基性とし、混合物をメチレンクロリドで抽出し
た。抽出液を乾燥し、減圧下濃縮した。フマル酸塩をメ
タノール中で調製し、固体を得た（85％、融点172-174
℃）。 元素分析値 Ｃ16Ｈ23Ｎ2 Ｏ2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値
Ｃ, 59.25%; Ｈ, 6.71%;Ｎ, 10.36%. 実測値 Ｃ, 5
8.92%; Ｈ, 6.95%;Ｎ, 9.96%.
ン−１−イル）−１−ピペラジンカルボキシアミド メチルイソシアネート（0.25ｇ、3.4 mmol）を（６−メ
トキシ−インダン−１−イル）ピペラジン（0.8 ｇ、3.
4 mmol）のＣＨ2 Ｃｌ2 溶液に加えた。２時間攪拌後、
溶液を１ＮＨＣｌで洗浄した。酸性洗浄液をＮａＯＨ溶
液で塩基性とし、混合物をメチレンクロリドで抽出し
た。抽出液を乾燥し、減圧下濃縮した。フマル酸塩をメ
タノール中で調製し、固体を得た（85％、融点172-174
℃）。 元素分析値 Ｃ16Ｈ23Ｎ2 Ｏ2 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ：計算値
Ｃ, 59.25%; Ｈ, 6.71%;Ｎ, 10.36%. 実測値 Ｃ, 5
8.92%; Ｈ, 6.95%;Ｎ, 9.96%.
【００５７】実施例１４ Ｎ−エチル−４−（７−メト
キシ−テトラリン−１−イル）−１−ピペラジンカルボ
キシアミド この化合物は、エチルイソシアネート及び７−（メトキ
シテトラリン−１−イル）ピペラジンを使用して、上記
の実施例１３の方法に従い合成した（74％、融点141-14
3 ℃）。この方法により調製された式Ｉの他の化合物の
リストを表２に記載する。
キシ−テトラリン−１−イル）−１−ピペラジンカルボ
キシアミド この化合物は、エチルイソシアネート及び７−（メトキ
シテトラリン−１−イル）ピペラジンを使用して、上記
の実施例１３の方法に従い合成した（74％、融点141-14
3 ℃）。この方法により調製された式Ｉの他の化合物の
リストを表２に記載する。
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】式Ｉの化合物の好ましい調製方法 実施例１５ １−シクロプロピルカルボニル−４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン ６−メトキシ−１−インダノン(1.6ｇ，10mmol）、１−
シクロプロパンカルボニルピペラジン(1.5ｇ、10mmol)
及びチタニウム(IV)イソプロポキサイド（4ml、12mmol)
を蒸気浴上で１０分間加熱した。さらに、チタニウム
(IV)イソプロポキサイド(1ml、3 mmol) を加え、混合物
を２０時間攪拌した。反応物をエタノールに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム(0.9ｇ、22mmol）を加えた。１時
間攪拌後、溶液を還流下加熱し、さらに水素化ホウ素ナ
トリウム(0.9ｇ、22mmol）を加えた。溶液となったとき
に、１５％水酸化ナトリウム溶液（50ml）を加えた。不
溶物質を濾過し、除いた。溶液を減圧下濃縮し、残渣を
エーテルに溶解した。溶液を水及び１ＮＨＣｌ溶液で洗
浄した。酸性の洗浄液を塩基性とし、混合物をエーテル
で抽出し、生成物を油状物質として得た。この生成物を
フマル酸塩に変換し、アセトンから結晶化を行った(1.8
ｇ) 。
−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン ６−メトキシ−１−インダノン(1.6ｇ，10mmol）、１−
シクロプロパンカルボニルピペラジン(1.5ｇ、10mmol)
及びチタニウム(IV)イソプロポキサイド（4ml、12mmol)
を蒸気浴上で１０分間加熱した。さらに、チタニウム
(IV)イソプロポキサイド(1ml、3 mmol) を加え、混合物
を２０時間攪拌した。反応物をエタノールに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム(0.9ｇ、22mmol）を加えた。１時
間攪拌後、溶液を還流下加熱し、さらに水素化ホウ素ナ
トリウム(0.9ｇ、22mmol）を加えた。溶液となったとき
に、１５％水酸化ナトリウム溶液（50ml）を加えた。不
溶物質を濾過し、除いた。溶液を減圧下濃縮し、残渣を
エーテルに溶解した。溶液を水及び１ＮＨＣｌ溶液で洗
浄した。酸性の洗浄液を塩基性とし、混合物をエーテル
で抽出し、生成物を油状物質として得た。この生成物を
フマル酸塩に変換し、アセトンから結晶化を行った(1.8
ｇ) 。
【００６１】実施例１６ １−（２−メチルプロピオニ
ル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン 標題の化合物は、６−メトキシ−１−インダノン(3.2
ｇ、20mmol）、１−（２−メチルプロピオニル）ピペラ
ジン(3.0ｇ、20mmol）、チタニウム(IV)イソプロポキサ
イド(8ml、24mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム(2.7
ｇ、67mmol）を使用して、上記の方法に従い合成し、2.
2 ｇの生成物をフマル酸塩として得た。 実施例１７ １−（２−チエニルカルボニル）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン 標題の化合物は、６−メトキシ−１−インダノン(2.6
ｇ、13.2mmol）、１−（２−チエニルカルボニル）ピペ
ラジン(2.1ｇ、13.2mmol）、チタニウム(IV)イソプロポ
キサイド(5ml、15mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム
(2.7ｇ、67mmol）を使用して、上記の方法に従い合成
し、1.5 ｇの生成物をフマル酸塩として得た。実施例１
８ Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−
イル）−１−ピペラジンカルボキシアミド 標題の化合物は、６−メトキシ−１−インダノン(2.4
ｇ、15mmol）、Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシ
アミド(2.4ｇ、15mmol）、チタニウム(IV)イソプロポキ
サイド(6ml、18mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム(2.7
ｇ、67mmol）を使用して、上記の方法に従い合成し、2.
8 ｇの生成物をフマル酸塩として得た。
ル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン 標題の化合物は、６−メトキシ−１−インダノン(3.2
ｇ、20mmol）、１−（２−メチルプロピオニル）ピペラ
ジン(3.0ｇ、20mmol）、チタニウム(IV)イソプロポキサ
イド(8ml、24mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム(2.7
ｇ、67mmol）を使用して、上記の方法に従い合成し、2.
2 ｇの生成物をフマル酸塩として得た。 実施例１７ １−（２−チエニルカルボニル）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン 標題の化合物は、６−メトキシ−１−インダノン(2.6
ｇ、13.2mmol）、１−（２−チエニルカルボニル）ピペ
ラジン(2.1ｇ、13.2mmol）、チタニウム(IV)イソプロポ
キサイド(5ml、15mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム
(2.7ｇ、67mmol）を使用して、上記の方法に従い合成
し、1.5 ｇの生成物をフマル酸塩として得た。実施例１
８ Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−
イル）−１−ピペラジンカルボキシアミド 標題の化合物は、６−メトキシ−１−インダノン(2.4
ｇ、15mmol）、Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシ
アミド(2.4ｇ、15mmol）、チタニウム(IV)イソプロポキ
サイド(6ml、18mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム(2.7
ｇ、67mmol）を使用して、上記の方法に従い合成し、2.
8 ｇの生成物をフマル酸塩として得た。
【００６２】キラルなアミド及びウレアの一般的調製方
法 実施例１９ 相当するキラル塩をフマル酸塩に調製するために、上記
に述べた方法に従い、遊離塩基へ変換した。ＣＨ2 Ｃｌ
2 溶液を次に、既に述べた一般的手法により、相当する
イソシアネートまたは酸クロライド及び炭酸カリウムと
反応を行った。表３に、これらの方法で調製したキラル
誘導体を記載する。
法 実施例１９ 相当するキラル塩をフマル酸塩に調製するために、上記
に述べた方法に従い、遊離塩基へ変換した。ＣＨ2 Ｃｌ
2 溶液を次に、既に述べた一般的手法により、相当する
イソシアネートまたは酸クロライド及び炭酸カリウムと
反応を行った。表３に、これらの方法で調製したキラル
誘導体を記載する。
【００６３】
【表５】
【００６４】実施例２０ １−〔（２−フラニル）カル
ボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペラジン （−）−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラ
ジン（28mg、0.12mmol）、３−フロ酸（58mg、0.52mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（17mg、0.126
mmol)及び1,３−ジイソプロピルカルボジイミド（16m
g、0.126mmol)のＣＨ2 Ｃｌ2 (2ml) 及びＤＭＦ(2ml)
溶液を５分間震盪し、１５時間放置した。反応混合物を
SCX Bondesil（登録商標)(Varian #1221-3039 、1g) カ
ラムを使用して濾過した。カラムをメタノール(20 ml)
及び０.1ＮＮＨ4 ＯＨ−メタノール溶液（2 ml) で洗浄
ちあ。生成物をカラムから、１ＮＮＨ4 ＯＨ−メタノー
ル溶液（5 ml) を使用して溶出した。最後のフラクショ
ンを減圧下濃縮し、生成物を得た（36.8mg、94％、ES-M
S: 327（MH+ ) 。表４に、（−）−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）ピペラジンから上記の方法で調製さ
れた式Ｉの他の化合物を記載する。
ボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペラジン （−）−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラ
ジン（28mg、0.12mmol）、３−フロ酸（58mg、0.52mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（17mg、0.126
mmol)及び1,３−ジイソプロピルカルボジイミド（16m
g、0.126mmol)のＣＨ2 Ｃｌ2 (2ml) 及びＤＭＦ(2ml)
溶液を５分間震盪し、１５時間放置した。反応混合物を
SCX Bondesil（登録商標)(Varian #1221-3039 、1g) カ
ラムを使用して濾過した。カラムをメタノール(20 ml)
及び０.1ＮＮＨ4 ＯＨ−メタノール溶液（2 ml) で洗浄
ちあ。生成物をカラムから、１ＮＮＨ4 ＯＨ−メタノー
ル溶液（5 ml) を使用して溶出した。最後のフラクショ
ンを減圧下濃縮し、生成物を得た（36.8mg、94％、ES-M
S: 327（MH+ ) 。表４に、（−）−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）ピペラジンから上記の方法で調製さ
れた式Ｉの他の化合物を記載する。
【００６５】
【表６】
【００６６】実施例２１ メラトニン作動性レセプター
へ結合の測定 式Ｉの種々の化合物の、メラトニン作動性結合親和力を
Reppert,S.M., Weaver,D.R.,及びEbisawa,R.(Neuron, V
olume 13, 1177-1185, 1994)の方法により測定した。ア
ッセイは、37℃で１時間で培養し、反応を濾過により終
止した。濾液を洗浄バッファーで洗浄した。ＩＣ50親和
性値が２５０ｎＭ以下の化合物を“活性”とした。メラ
トニン作動性結合アッセイに使用した試薬、膜及び他の
技術を、さらに詳細に下記に述べる。 １．試薬 （ａ）１2.５mMＭｇＣｌ2 及び２mMＥＤＴＡを含有する
５０mMトリスバッファー。３７℃でｐＨ7.４。 （ｂ）洗浄バッファー：２mMＭｇＣｌ2 を含有する２０
mMトリスベース。室温でｐＨ7.４。 （ｃ）メラトニン（最終濃度１０-5M ）。 （ｄ）２−[125I]ヨードメラトニン、最終濃度 200pM 原料：ＮＥＮ
へ結合の測定 式Ｉの種々の化合物の、メラトニン作動性結合親和力を
Reppert,S.M., Weaver,D.R.,及びEbisawa,R.(Neuron, V
olume 13, 1177-1185, 1994)の方法により測定した。ア
ッセイは、37℃で１時間で培養し、反応を濾過により終
止した。濾液を洗浄バッファーで洗浄した。ＩＣ50親和
性値が２５０ｎＭ以下の化合物を“活性”とした。メラ
トニン作動性結合アッセイに使用した試薬、膜及び他の
技術を、さらに詳細に下記に述べる。 １．試薬 （ａ）１2.５mMＭｇＣｌ2 及び２mMＥＤＴＡを含有する
５０mMトリスバッファー。３７℃でｐＨ7.４。 （ｂ）洗浄バッファー：２mMＭｇＣｌ2 を含有する２０
mMトリスベース。室温でｐＨ7.４。 （ｃ）メラトニン（最終濃度１０-5M ）。 （ｄ）２−[125I]ヨードメラトニン、最終濃度 200pM 原料：ＮＥＮ
【００６７】２．膜調製 ヒトＭＬ1Bレセプターによりトランスフェクションを行
ったＮＩＨ３Ｔ３細胞をS. M. Reppert 氏より得、維持
した。細胞は、融合したときにペレット状になった。上
澄みを捨て、ペレットを凍結した。膜ホモジネートを調
製するために、ペレットを氷上で解凍し、アプロチニ
ン、ルーペプチン及びフェニルメチルスルホニルフルオ
ライドを含むＴＭＥバッファー、トリスベース、ＭｇＣ
ｌ2 、ＥＤＴＡ（３７℃でｐＨ7.４）内に再懸濁を行っ
た。細胞を次にホモジナイズし遠心分離を行った。得ら
れたペレットをＴＭＥ中でDounce homoginizerを共に再
懸濁を行い、凍結した。アッセイ時に、少量を氷上で解
凍し、ＴＭＥバッファーに再懸濁した。式Ｉの化合物の
うち、メラトニン結合に対するＩＣ50値が２５０ｎＭ以
下のものを表５に挙げた。既知のメラトニンアンタゴニ
ストであるルジンドールを表５に比較化合物として記載
した。
ったＮＩＨ３Ｔ３細胞をS. M. Reppert 氏より得、維持
した。細胞は、融合したときにペレット状になった。上
澄みを捨て、ペレットを凍結した。膜ホモジネートを調
製するために、ペレットを氷上で解凍し、アプロチニ
ン、ルーペプチン及びフェニルメチルスルホニルフルオ
ライドを含むＴＭＥバッファー、トリスベース、ＭｇＣ
ｌ2 、ＥＤＴＡ（３７℃でｐＨ7.４）内に再懸濁を行っ
た。細胞を次にホモジナイズし遠心分離を行った。得ら
れたペレットをＴＭＥ中でDounce homoginizerを共に再
懸濁を行い、凍結した。アッセイ時に、少量を氷上で解
凍し、ＴＭＥバッファーに再懸濁した。式Ｉの化合物の
うち、メラトニン結合に対するＩＣ50値が２５０ｎＭ以
下のものを表５に挙げた。既知のメラトニンアンタゴニ
ストであるルジンドールを表５に比較化合物として記載
した。
【００６８】
【表７】 表５ 選択した化合物のメラトニン作動性結合 化合物 メラトニン結合活性 １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６− ＊＊＊ メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン １−ブタノイル−４−（６−メトキシ−インダン− ＊＊＊ １−イル）ピペラジン １−（シクロブチルカルボニル）−４−（６− ＊＊＊ メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− ＊＊＊ （２−メチルプロパノイル）ピペラジン １−〔（１−メチルエテニル）カルボニル〕−４− ＊＊＊ （６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン （−）−１−（シクロプロピルカルボニル）−４− ＊＊＊ （６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ＊＊＊ １−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ＊＊＊ １−（２−メチルチオアセチル）ピペラジン １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６− ＊＊＊ エトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− ＊＊ プロパノイルピペラジン １−（シクロペンチルカルボニル）−４−（６− ＊＊ メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン １−（エテニルカルボニル）−４−（６−メトキシ− ＊＊インダン−１−イル）ピペラジン
【００６９】
【表８】 表５ 選択した化合物のメラトニン作動性結合（続き−１） 化合物 メラトニン結合活性 ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− ＊＊ （２−メチルプロパノイル）ホモピペラジン １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６− ＊＊ メトキシ−インダン−１−イル）ホモピペラジン １−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−（６− ＊＊ メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン １−（メトキシアセチル）−４−（６−メトキシ− ＊＊ インダン−１−イル）ピペラジン （−）−１−〔（２，２−ジメチルエテニル）− ＊＊ カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１− イル）ピペラジン （−）−１−（クロロアセチル）−４−（６− ＊＊ メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− ＊＊ （２−メチルブタノイル）ピペラジン （−）−１−（２，２−ジメチルブタノイル）−４− ＊＊ （６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ＊＊ １−（２−オキソブタノイル）ピペラジン １−（シクロプロピルカルボニル）−４−〔（６−（１− ＊＊ プロピルオキシ）インダン−１−イル〕ピペラジン １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（５− ＊＊ フルオロ−６−メトキシインダン−１−イル）ピペラジン ４−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１− ＊＊イル）−１−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン
【００７０】
【表９】 表５ 選択した化合物のメラトニン作動性結合（続き−２） 化合物 メラトニン結合活性 １−アセチル−４−（６−メトキシ−インダン− ＊ １−イル）ピペラジン ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− ＊ （２−メチルプロパノイル）ピペラジン １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（インダン− ＊ １−イル）ピペラジン （−）−１−〔（１−メチルシクロヘキシル）− ＊ カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン− １−イル）ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ＊ １−（１０−ウンデセノイル）ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ＊ １−（４−ペンテノイル）ピペラジン １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６− ＊ ノニルオキシ−インダン−１−イル）ピペラジン １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６− ＊ エチル−インダン−１−イル）ピペラジン ４−（６−エチル−インダン−１−イル）−１− ＊ （２−メチルプロパノイル）ピペラジン ４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１− ＊＊＊ 〔（２−チエニル）カルボニル〕ピペラジン １−〔（２−フラニル）カルボニル〕−４−（６− ＊＊＊ メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ＊＊＊１−〔（２−チエニル）カルボニル〕ピペラジン
【００７１】
【表１０】 表５ 選択した化合物のメラトニン作動性結合（続き−３） 化合物 メラトニン結合活性 （−）−１−〔（２−フラニル）カルボニル）−４− ＊＊＊ （６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１− ＊＊＊ イル）−１−〔（３−メチル−フラン−２− イル）カルボニル〕ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１− ＊＊＊ イル）−１−〔（１−メチル−ピロール−２− イル）カルボニル〕ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１− ＊＊＊ イル）−１−〔（１−メチル−チエン−２− イル）カルボニル〕ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ＊＊＊ １−〔（３−チエニル）カルボニル〕ピペラジン （−）−１−〔（３−クロロチエン−２−イル）− ＊＊＊ カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン− １−イル）−１−ピペラジン （−）−１−〔（３−ブロモチエン−２−イル）− ＊＊＊ カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１− イル）ピペラジン （−）−１−（２−ヒドロキシベンゾイル）−４− ＊＊＊ （６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン （−）−１−〔（３−フラニル）カルボニル〕−４− ＊＊（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン
【００７２】
【表１１】 表５ 選択した化合物のメラトニン作動性結合（続き−４） 化合物 メラトニン結合活性 （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ＊＊ １−〔（１Ｈ−ピロール−２−イル）−カルボニル〕− ピペラジン （−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）− ＊＊ １−〔（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）− カルボニル〕ピペラジン （−）−１−〔（５−ブロモフラン−２−イル）− ＊＊ カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン− １−イル）ピペラジン （−）−１−（ベンゾイル）−４−（６−メトキシ− ＊ インダン−１−イル）ピペラジン （−）−１−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）− ＊ カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン− １−イル）ピペラジン （−）−１−〔（４，５−ジブロモチエン−２− ＊ イル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ− インダン−１−イル）ピペラジン （−）−１−（２−クロロベンゾイル）−４− ＊ （６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン （−）−１−〔（５−クロロ−チエン−２−イル）− ＊ カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン− １−イル）ピペラジン １−（エトキシカルボニル）−４−（６−メトキシ− ＊インダン−１−イル）ピペラジン
【００７３】
【表１２】 表５ 選択した化合物のメラトニン作動性結合（続き−５） 化合物 メラトニン結合活性 Ｎ−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−インダン− ＊＊＊ １−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダン−１− ＊＊＊ イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド （−）−Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン− ＊＊＊ １−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−シクロプロピル−４−（６−メトキシ−インダン− ＊＊＊ １−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−（６−メトキシ−インダン ＊＊ −１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１− ＊＊ イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１− ＊＊ イル）ホモピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−（１−メチルエチル）−４−（６−メトキシ− ＊＊ インダン−１−イル）ピペラジン− １−カルボキシアミド Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６−メトキシ−インダン− ＊＊ １−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−エチル−４−（６−エトキシ−インダン−１− ＊＊ イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−エチル−４−（６−プロピルオキシ−インダン− ＊＊ １−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−エチル−４−（６−ノニルオキシ−インダン−１− ＊＊イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド
【００７４】
【表１３】 表５ 選択した化合物のメラトニン作動性結合（続き−６） 化合物 メラトニン結合活性 Ｎ−エチル−４−（５−フルオロ−６−メトキシ− ＊＊ インダン−１−イル）ピペラジン− １−カルボキシアミド Ｎ−メチル−４−（５−フルオロ−６−メトキシ− ＊＊ インダン−１−イル）ピペラジン− １−カルボキシアミド １−アセチル−４−（７−メトキシ−テトラリン− ＊＊ １−イル）ピペラジン １−（１−ブタノイル）−４−（７−メトキシ− ＊＊ テトラリン−１−イル）ピペラジン １−（シクロプロピルカルボニル）−４−（７− ＊ メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペラジン Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−テトラリン− ＊＊ １−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド Ｎ−エチル−４−（７−メトキシ−テトラリン− ＊ １−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドルジンドール ＊＊ ＊＊＊：ＩＣ50＜１０ｎＭ ＊＊：１０＜ＩＣ50＜１００ｎＭ ＊：１００＜ＩＣ50＜２５０ｎＭ
【００７５】本発明の範囲を逸脱することなく、当業者
が考えうるような理論的な変更を本明細書中で行うこと
ができる。
が考えうるような理論的な変更を本明細書中で行うこと
ができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 243/08 ５０７ 243/08 ５０７ 285/06 285/06 295/20 295/20 Ａ 307/68 307/68 333/38 333/38 (72)発明者 ジョン ディー カット アメリカ合衆国 コネチカット州 06489 サウシングトン ローパー ストリート 88 (72)発明者 チャールズ ピー スロウン アメリカ合衆国 コネチカット州 06492 ウォーリングフォード ウォード スト リート 419
Claims (25)
- 【請求項１】 下記の式Ｉを有する化合物。 【化１】 （式中、Ｒは、水素、Ｃ1-4 アルキル、またはＣ1-9 ア
ルコキシ；ｍは１または２；ｎは１または２；Ｙは水
素、Ｃ1-4 アルコキシ、またはハロゲン；Ｚは酸素また
は硫黄；及びＲ1 はＣ1-6 アルキル（直鎖または分岐
鎖）、Ｃ1-6 ハロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4
チオアルコキシ、Ｃ1-4 チオアルコキシ置換Ｃ1-4 アル
キル、Ｃ 1-6 アルコキシ置換Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-20ア
ルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ3-6 シクロアルキ
ル、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニル、チアジ
アゾリル、インドリル、またはＮＲ2 Ｒ3 （式中、Ｒ2
及びＲ3 は、それぞれ独立に水素、Ｃ1-3 アルキルまた
はＣ3-6 シクロアルキルを表す）を表す。） - 【請求項２】 Ｒがメトキシであり、ｍが１であり、ｎ
が１であり、及びＺが酸素である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がＣ3-5 シクロアルキル、チエニ
ル、フラニル、ピロリル、フェニル、またはチオアルコ
キシアルキルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 下記のものからなる群より選ばれた請求
項３記載の化合物：（−）−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）−１−〔（２−チエニル）カルボニ
ル）ピペラジン；１−（シクロプロピルカルボニル）−
４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；（−）−１−（シクロプロピルカルボニル）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；１
−（シクロペンチルカルボニル）−４−（６−メトキシ
−インダン−１−イル）ピペラジン；１−〔（２−フラ
ニル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペラジン；４−（６−メトキシ−インダン
−１−イル）−１−〔（２−チエニル）カルボニル）ピ
ペラジン；（−）−１−〔（３−クロロチエン−２−イ
ル）カルボニル〕−４−（６−メトキシ−インダン−１
−イル）ピペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）−１−〔（１−メチル−ピロール−
２−イル）カルボニル〕ピペラジン；（−）−１−
〔（２−フラニル）カルボニル）−４−（６−メトキシ
−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）−４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）−１−〔（３−メチ
ル−フラン−２−イル）カルボニル〕ピペラジン；
（−）−１−（２−ヒドロキシベンゾイル）−４−（６
−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；（−）
−１−〔（３−ブロモチエン−２−イル）カルボニル〕
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン；（−）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−〔（１−メチル−チエン−２−イル）カルボ
ニル〕ピペラジン；（−）−４−（６−メトキシ−イン
ダン−１−イル）−１−〔（３−チエニル）カルボニ
ル〕ピペラジン；及び１−（シクロブチルカルボニル）
−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジ
ン。 - 【請求項５】 Ｒ1 がＮＲ2 Ｒ3 である請求項２記載の
化合物。 - 【請求項６】 下記のものからなる群より選ばれた請求
項５記載の化合物：（−）−Ｎ−エチル−４−（６−メ
トキシ−インダン−１−イル）ピペラジン−１−カルボ
キシアミド；Ｎ−メチル−４−（６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ
−（ｎ−プロピル）−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−エ
チル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン−１−カルボキシアミド；Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン−１−カルボキシアミド；及びＮ−シクロプロピ
ル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラ
ジン−１−カルボキシアミド。 - 【請求項７】 Ｒ1 がＣ2-4 アルケニルである請求項２
記載の化合物。 - 【請求項８】 下記のものからなる群より選ばれた請求
項７記載の化合物：１−（エテニルカルボニル）−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン；及
び１−〔（１−メチル−エテニル）カルボニル〕−４−
（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペラジン。 - 【請求項９】 Ｒ1 がＣ1-6 アルキルである請求項２記
載の化合物。 - 【請求項１０】 下記のものからなる群より選ばれた請
求項９記載の化合物：（−）−４−（６−メトキシ−イ
ンダン−１−イル）−１−（２−メチルチオアセチル）
ピペラジン；４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）−１−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン；１
−ブタノイル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イ
ル）ピペラジン；１−（２，２−ジメチルプロパノイ
ル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ピペ
ラジン；及び（−）−４−（６−メトキシ−インダン−
１−イル）−１−（２−メチルプロパノイル）ピペラジ
ン。 - 【請求項１１】 請求項１の化合物である、（−）−Ｎ
−エチル−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）
ピペラジン−１−カルボキシアミド。 - 【請求項１２】 請求項１の化合物である、（−）−１
−（シクロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキシ
−インダン−１−イル）ピペラジン。 - 【請求項１３】 請求項１の化合物である、（−）−４
−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−１−〔（２
−チエニル）カルボニル〕ピペラジン。 - 【請求項１４】 請求項１の化合物である、１−（シク
ロプロピルカルボニル）−４−（６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペラジン。 - 【請求項１５】 請求項１の化合物である、４−（６−
メトキシ−インダン−１−イル）−１−（２−メチル−
プロパノイル）ピペラジン。 - 【請求項１６】 請求項１の化合物である、１−（シク
ロプロピルカルボニル）−４−（６−エトキシ−インダ
ン−１−イル）ピペラジン。 - 【請求項１７】 ｍ＝２であり、下記のものからなる群
より選ばれた請求項１記載の化合物：１−アセチル−４
−（７−メトキシ−テトラリン−１−イル）ピペラジ
ン；Ｎ−メチル−４−（７−メトキシ−テトラリン−１
−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド；１−（シ
クロプロピルカルボニル）−４−（７−メトキシ−テト
ラリン−１−イル）ピペラジン；１−（１−オキソブチ
ル）−４−（７−メトキシ−テトラリン−１−イル）ピ
ペラジン；及びＮ−エチル−４−（７−メトキシ−テト
ラリン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミ
ド。 - 【請求項１８】 下記のものからなる群より選ばれた請
求項１記載の化合物：１−（シクロプロピルカルボニ
ル）−４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）ホモ
ピペラジン；Ｎ−エチル−４−（６−メトキシ−インダ
ン−１−イル）ホモピペラジン−１−カルボキシアミ
ド；及び４−（６−メトキシ−インダン−１−イル）−
１−（２−メチルプロパノイル）ホモピペラジン。 - 【請求項１９】 請求項１記載の化合物の有効量及び薬
学的に許容しうる担体の適量を含む、治療を必要として
いる患者において睡眠障害あるいはサーカディアンリズ
ム障害を治療するための医薬組成物。 - 【請求項２０】 請求項１記載の化合物の有効量を投与
することを含む、治療を必要としている患者における睡
眠障害の治療方法。 - 【請求項２１】 請求項１記載の化合物の有効量及び薬
学的に許容しうる担体の適量を含む、治療を必要として
いる患者において鬱病を治療するための医薬組成物。 - 【請求項２２】 請求項１記載の化合物の有効量を投与
することを含む、治療を必要としている患者における鬱
病の治療方法。 - 【請求項２３】 式Ｉ−ｉ（式中、Ｒa が水素、Ｃ1-4
アルキル、Ｃ1-9 アルコキシ、またはハロゲンであり；
及びｎは１または２である）のインダニルピペラジンま
たはホモピペラジンの調製方法であって、次の工程を含
む方法。 （１）式VIのインダノンを、ピペラジン、ホモピペラジ
ン、Ｎ−ホルミルピペラジン、またはＮ−ホルミルホモ
ピペラジンと、チタニウム(IV)イソプロポキサイドの存
在下において、縮合を行い、チタニウム／インダノン／
ピペラジン複合体を形成し； 【化２】 （２）工程（１）で得られた複合体を、適する溶媒中
で、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウムにより還元し； （３）反応を水性塩基を用いて終止し；及び （４）式Ｉ−ｉの生成物を得る。 - 【請求項２４】 工程（１）の生成物を、工程（３）の
前に、適当な触媒存在下において水素添加を行う、請求
項２３記載の方法。 - 【請求項２５】 ｎが１であり、かつ生成物がピペラジ
ンである請求項２３記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45892495A | 1995-06-02 | 1995-06-02 | |
| US45892595A | 1995-06-02 | 1995-06-02 | |
| US08/458925 | 1995-06-02 | ||
| US08/458924 | 1995-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325254A true JPH08325254A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=27039159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8139971A Pending JPH08325254A (ja) | 1995-06-02 | 1996-06-03 | 新規なメラトニン作動性インダニルピペラジンまたはホモピペラジン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0745597A3 (ja) |
| JP (1) | JPH08325254A (ja) |
| AU (1) | AU696609B2 (ja) |
| CA (1) | CA2175395A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006282669A (ja) * | 2005-03-30 | 2006-10-19 | Lab Servier | インダニル−ピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 |
| JP2009543785A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト |
| WO2016084866A1 (ja) * | 2014-11-26 | 2016-06-02 | 持田製薬株式会社 | 新規ジアザビシクロ誘導体 |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2011078369A1 (ja) | 2009-12-25 | 2011-06-30 | 持田製薬株式会社 | 新規アリールウレア誘導体 |
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-
1996
- 1996-04-30 CA CA002175395A patent/CA2175395A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-17 EP EP96401088A patent/EP0745597A3/en not_active Ceased
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- 1996-06-03 JP JP8139971A patent/JPH08325254A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| AU696609B2 (en) | 1998-09-17 |
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