JPH08325154A - Benzoic acid derivative and phospholipase a2 inhibitor containing the same - Google Patents

Benzoic acid derivative and phospholipase a2 inhibitor containing the same

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JPH08325154A
JPH08325154A JP7419696A JP7419696A JPH08325154A JP H08325154 A JPH08325154 A JP H08325154A JP 7419696 A JP7419696 A JP 7419696A JP 7419696 A JP7419696 A JP 7419696A JP H08325154 A JPH08325154 A JP H08325154A
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benzoic acid
acid
alkyl group
formula
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JP7419696A
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Japanese (ja)
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Hiroyuki Yamashita
博之 山下
Kunio Okumura
邦雄 奥村
Kenji Mizogami
健二 溝上
Hiroe Yoda
洋恵 依田
Nobuyuki Fukazawa
信幸 深澤
Kengo Ootsuka
健悟 大塚
Hiroshi Kawamo
博 川面
Yuichiro Kokubu
裕一郎 國分
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Abstract

PURPOSE: To obtain a benzoic acid derivative which has strong inhibitory action against PLA2 type I and type II, and is useful as a preventive and/or therapeutic agent for inflammatory diseases such as pancreatitis, rheumatism, allergy, ischemic angiopathy, bronchitic asthma or ulcers and an PLA2 inhibitor. CONSTITUTION: The objective compound is represented by formula I (X is O, S; R1 is H, a lower alkyl; R2 is a 10-30C alkyl; R3 -R6 are each H, hydroxy group, nitro, amino, cyano, a lower alkylamino), for example, 2-(pentadecyloxy) benzoic acid. A benzoic acid derivative of formula II (X is O, S; R9 is H, lower alkyl; R10 is a 10-30C alkyl; R11 and R12 are each H, nitro, amino, a lower alkylsulfonyl-amino) is an unknown compound among the derivatives of formula I. The compound of formula I or formula II is obtained by adding a compound of the formula: R2 -OH, then triphenylphosphine to a compound of formula III, dissolving or suspending them in a solvent and dropping a diethyl azodicarboxylate to effect the reactions.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、安息香酸誘導体を
有効成分として含有するホスホリパーゼＡ2（以下、Ｐ
ＬＡ2と略す）阻害剤に関する。さらに詳しくは、膵
炎、リウマチ、アレルギー、虚血性血管障害、気管支喘
息、潰瘍、関節炎、皮膚炎、痛風、外傷誘発炎症などの
炎症性疾患の予防および／または治療薬として有用なＰ
ＬＡ2阻害剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to phospholipase A 2 (hereinafter, referred to as P) containing a benzoic acid derivative as an active ingredient.
(Abbreviated as LA 2 ) inhibitor. More specifically, P which is useful as a prophylactic and / or therapeutic drug for inflammatory diseases such as pancreatitis, rheumatism, allergy, ischemic vascular disorder, bronchial asthma, ulcer, arthritis, dermatitis, gout, and trauma-induced inflammation.
It relates to LA 2 inhibitors.

【０００２】[0002]

【従来の技術】これまで各種炎症性疾患の治療薬として
は、ステロイド系薬剤と、非ステロイド系薬剤とが知ら
れている。前者はプロスタグランジン類およびロイコト
リエン類の両方の生合成経路を阻害することにより、強
い抗炎症作用を示すが、同時に多くの場合、副作用が出
現し問題となっている。また後者は前者に比較して、抗
炎症作用が弱くさらに有効な薬剤が望まれている。2. Description of the Related Art Steroid drugs and non-steroid drugs have been known as therapeutic drugs for various inflammatory diseases. The former exhibits a strong anti-inflammatory effect by inhibiting the biosynthetic pathways of both prostaglandins and leukotrienes, but at the same time, in many cases, side effects appear and pose a problem. Further, the latter is desired to have a more effective drug with a weaker anti-inflammatory effect than the former.

【０００３】一方プロスタグランジン、ロイコトリエン
の一連の生体内反応の律速酵素としてＰＬＡ2が注目さ
れている。このＰＬＡ2の阻害剤はプロスタグランジン
とロイコトリエンの両方の生合成を抑えることができ、
副作用の少ない強力な抗炎症作用を有する薬剤であると
期待されている。ＰＬＡ2阻害剤の抗炎症作用に関して
は既に国内外の数多くの文献に記載されている［Drug o
f the Future、15、140(1990); Arthritis and Rheumatis
m、36、190(1993); Immunology Today、12、143(1991)
等］。ＰＬＡ2阻害剤としては、ｐ−ブロモフェナシル
ブロミド等、種々のものが従来から知られているが、阻
害活性が十分でない等の問題があり、未だ医薬品として
上市されたものはない。On the other hand, PLA 2 is drawing attention as a rate-limiting enzyme for a series of in vivo reactions of prostaglandins and leukotrienes. This PLA 2 inhibitor can suppress the biosynthesis of both prostaglandins and leukotrienes,
It is expected to be a drug having a strong anti-inflammatory effect with few side effects. The anti-inflammatory effect of PLA 2 inhibitors has already been described in numerous domestic and foreign literature [Drug o
f the Future , 15 , 140 (1990); Arthritis and Rheumatis
m , 36 , 190 (1993); Immunology Today , 12 , 143 (1991).
etc]. Various PLA 2 inhibitors such as p-bromophenacyl bromide have been known so far, but there are problems such as insufficient inhibitory activity, and none have been marketed as pharmaceuticals.

【０００４】なお、一般式（１）で表される化合物の中
には公知化合物が含まれているが、その用途として知ら
れているのは、色素用カップラー原料［CS265355、 DE21
14577、 EP423764、 DD255999］、駆虫剤原料［Collect.C
zech.Chem.Commun.41、3628(1976)］、抗結核菌剤［薬学
雑誌,79、1378(1959)］などであり、一般式（１）で表さ
れる化合物が、ＰＬＡ2阻害作用を示すことは全く知ら
れていない。The compounds represented by the general formula (1) include known compounds, and their use is known as a coupler raw material [CS265355, DE21].
14577, EP423764, DD255999], anthelmintic material [Collect.C
zech.Chem.Commun. 41 , 3628 (1976)], anti-tuberculosis drug [Pharmaceutical magazine, 79 , 1378 (1959)], etc., and the compound represented by the general formula (1) exerts a PLA 2 inhibitory action. Nothing is known to show.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】ＰＬＡ2には膵臓から
消化酵素として外分泌されるＩ型と、細胞内に存在しア
ラキドン酸代謝の初期過程に関与する内分泌性のＩＩ型
の存在が知られ、通常の炎症ではＩＩ型が重要であると
されている。しかし、膵炎では通常の炎症と異なってＩ
型酵素による自己消化がまず問題となり、膵臓から血液
中に逸脱したプロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、Ｉ
型ＰＬＡ2等が各臓器に働いて炎症を起こし、その部位
でＩＩ型ＰＬＡ2が活性化され、多臓器障害の原因にな
ると考えられている［Scand.J.Gastroent.、15、519(198
0); Digestion、52、232(1992); International Journal
of Pancreatology、8、187(1991)］。したがって、膵炎を
含む炎症性疾患治療薬に有用であるためには、Ｉ型及び
ＩＩ型を共に強く阻害するＰＬＡ2阻害剤が必要である
が、これまでこのような観点からのＰＬＡ2阻害剤の探
索は知られていない。すなわち本発明は、Ｉ型及びＩＩ
型を共に強く阻害するＰＬＡ2阻害剤の提供を目的とす
るものである。It is known that PLA 2 has type I, which is exocrine as a digestive enzyme from the pancreas, and endocrine type II, which is present in cells and is involved in the initial process of arachidonic acid metabolism. Type II is considered to be important in normal inflammation. However, in pancreatitis, unlike normal inflammation, I
The first problem is autolysis by type I enzymes, and the proteases, amylase, lipase, and I that escape from the pancreas into the blood
Type PLA 2 and the like act on each organ to cause inflammation, and type II PLA 2 is activated at that site, which is considered to cause multiple organ damage [Scand. J. Gastroent. , 15 , 519 (198
0); Digestion , 52 , 232 (1992); International Journal
of Pancreatology , 8 , 187 (1991)]. Accordingly, to be useful for inflammatory diseases by including pancreatitis, it is necessary PLA 2 inhibitor together strongly inhibit type I and type II, which until PLA 2 inhibitors from this point of view The search for is unknown. That is, the present invention includes type I and II
The object is to provide a PLA 2 inhibitor that strongly inhibits both types.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために多くの化合物を合成評価してきた。それ
らの内、以下に示す安息香酸誘導体が目的とする強いＰ
ＬＡ2阻害活性を有し、かつ膵炎等の炎症性疾患の予防
および／または治療薬として有用であることを見いだし
本発明を完成した。すなわち、本発明は、 ［１］ 一般式（１）［化３］The present inventors have synthesized and evaluated many compounds in order to solve the above problems. Among them, the benzoic acid derivatives shown below have strong P
The present invention has been completed by finding that it has LA 2 inhibitory activity and is useful as a preventive and / or therapeutic drug for inflammatory diseases such as pancreatitis. That is, the present invention provides: [1] General formula (1) [Chemical formula 3]

【０００７】[0007]

【化３】 （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ1は水素
原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ7、−（ＣＨ2）nＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7または−（ＣＨ2）n
Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）を示し、Ｒ2はハロゲン原子、フェニ
ル基、置換フェニル基または水酸基で置換されていても
よく、途中の任意の位置に１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）−、二重
結合、三重結合から選択される結合を有してもよく、直
鎖でも環構造でも分枝していてもよい炭素数１０から３
０のアルキル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5およびＲ6は同一
もしくは異なって水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ
基、シアノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルアミノ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルコキシ
ル基、ヒドロキシ低級アルコキシル基、低級アルキル
基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、ハロゲン原子またはハロゲン化低級アルキル基を
示し、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは異なって水素原子、
低級アルキル基または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示し、ｎは１
から６の整数を示す。）で表されることを特徴とする安
息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有するホスホリパーゼＡ2阻害剤であり、
また、 ［２］ 一般式（２）［化４］[Chemical 3](In the formula, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and1Is hydrogen
Atom, lower alkyl group,-(CH2)nC (= O) O
R7,-(CH2)nOC (= O) R7Or- (CH2)n
N (R7) (R8), And R2Is a halogen atom, phenyl
Group, substituted phenyl group or hydroxyl group
Well, one -O-, -S-, -S at any position on the way
(O)-, -S (O)2-, -N (R7)-, -C (=
O)-, -C (= O) O-, -OC (= O)-, -C
(= O) N (R7)-, -N (R7) C (= O)-, double
It may have a bond selected from a bond and a triple bond.
10 to 3 carbon atoms that may be branched in a chain or ring structure
Represents an alkyl group of 0, R3, RFour, R FiveAnd R6Are the same
Or differently, hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino
Group, cyano group, lower alkylamino group, hydroxy lower
Alkylamino group, lower alkanoylamino group, lower alkanoylamino group
Lucanoyloxy group, lower alkylsulfonylamino
Group, lower alkylsulfonyloxy group, lower alkoxy
Group, hydroxy lower alkoxyl group, lower alkyl
Group, lower alkanoyl group, carboxyl group, carbamoy
Group, halogen atom or halogenated lower alkyl group
Show, R7And R8Are the same or different hydrogen atoms,
Lower alkyl group or -CH2CH2OH, n is 1
Indicates an integer from 1 to 6. ) Is characterized by
Effective with benzoic acid derivatives or their pharmaceutically acceptable salts
Phospholipase A contained as a component2An inhibitor,
[2] General formula (2) [Chemical formula 4]

【０００８】[0008]

【化４】 （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ9は水素
原子、低級アルキル基または−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ
（Ｒ13）（Ｒ14）を示し、Ｒ10はハロゲン原子、カルボ
キシル基、水酸基、フェニル基または置換フェニル基で
置換されてもよく、途中の任意の位置に１個の−Ｏ−結
合または１個および複数の２重結合を有してもよい炭素
数１０から３０の、直鎖でも分枝していてもよいアルキ
ル基を示し、Ｒ11およびＲ12は同一もしくは異なって水
素原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルスルホニル
アミノ基、水酸基、低級アルコキシル基またはヒドロキ
シ低級アルコキシル基を示す。Ｒ13およびＲ14は同一の
または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。
ｎは１から６の整数を表す。ただし、Ｒ11およびＲ12が
ともに水素原子である場合にＲ10が炭素数１２、１４、
１６または１８で無置換の直鎖アルキル基および分枝ア
ルキル基である場合を除く。）で表されることを特徴と
する安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩
であり、また、[Chemical 4] (In the formula, X is an oxygen atom or a sulfur atom, R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or-(CH 2 ) n-N
(R 13 ) (R 14 ), wherein R 10 may be substituted with a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and one —O— bond or 1 at any position on the way. And an alkyl group having 10 to 30 carbon atoms and optionally having a double bond, which may be linear or branched, and R 11 and R 12 are the same or different and each is a hydrogen atom or a nitro group. , An amino group, a lower alkylsulfonylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxyl group or a hydroxy lower alkoxyl group. R 13 and R 14 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
n represents an integer of 1 to 6. Provided that when R 11 and R 12 are both hydrogen atoms, R 10 has 12, 14 carbon atoms,
The case where 16 or 18 is an unsubstituted straight chain alkyl group or a branched alkyl group is excluded. ) Is a benzoic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof,

【０００９】［３］ 一般式（２）のＸが酸素原子、Ｒ
10が炭素数１０から２２の直鎖アルキル基、Ｒ11および
Ｒ12が水素原子である請求項２記載のアルコキシ安息香
酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。ただし、
Ｒ10が炭素数１２、１４、１６または１８である場合は
除くであり、また、[3] X in the general formula (2) is an oxygen atom, R
The alkoxybenzoic acid derivative according to claim 2, wherein 10 is a linear alkyl group having 10 to 22 carbon atoms, and R 11 and R 12 are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. However,
Except when R 10 has 12, 14, 16 or 18 carbon atoms, and

【００１０】［４］ ［１］〜［３］のいずれかに記載
のホスホリパーゼＡ2阻害剤を有効成分とする膵炎、リ
ウマチ、アレルギー、虚血性血管障害、気管支喘息、潰
瘍、関節炎、皮膚炎、痛風または外傷誘発炎症等の炎症
性疾患予防および／または治療薬であり、また、[4] Pancreatitis, rheumatism, allergy, ischemic vascular disorder, bronchial asthma, ulcer, arthritis, dermatitis, which contains the phospholipase A 2 inhibitor according to any one of [1] to [3] as an active ingredient. A prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases such as gout or trauma-induced inflammation, and

【００１１】［５］ 炎症性疾患が急性または慢性膵炎
である［４］記載の予防および／または治療薬である。[5] The preventive and / or therapeutic drug according to [4], wherein the inflammatory disease is acute or chronic pancreatitis.

【００１２】[0012]

【発明の実施の形態】以下、本発明をさらに詳細に説明
する。一般式（１）において−ＣＯ2Ｒ1のオルト位にＯ
Ｒ2基、ＳＲ2基が、また一般式（２）において−ＣＯ2
Ｒ9のオルト位にＯＲ10、ＳＲ10基が存在することが重
要であり、メタ位、パラ位に置換基が存在する場合では
Ｉ型ＰＬＡ2に対する阻害活性は低い。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in more detail below. In the general formula (1), O is present at the ortho position of -CO 2 R 1.
In the general formula (2), R 2 group and SR 2 group are —CO 2
It is important that OR 10 and SR 10 groups are present at the ortho position of R 9 and the inhibitory activity against type I PLA 2 is low when a substituent is present at the meta or para position.

【００１３】Ｒ2、Ｒ10の炭素数は１０から３０であ
り、好ましくは炭素数が１０から２２である。炭素数１
０未満の場合にはＩ型、ＩＩ型ＰＬＡ2に対する阻害活
性が著しく低下し、炭素数が３０を越えるとＩ型ＰＬＡ
2に対する阻害活性低下が認められる。また、Ｒ2はハロ
ゲン原子または水酸基で置換されていてもよいが、水酸
基の場合は２個以下が好ましい。さらに、Ｒ2はその置
換基の任意の位置にエ−テル結合などを１個有してもよ
いが、２個以上の存在は活性低下を示す。Ｒ4、Ｒ5は共
に水素原子であるものが好ましく、さらにはＲ3、Ｒ6が
同一もしくは異なって水素原子、水酸基またはニトロ基
であるものが好ましい。R 2 and R 10 have 10 to 30 carbon atoms, preferably 10 to 22 carbon atoms. Carbon number 1
When it is less than 0, the inhibitory activity against type I and type II PLA 2 is remarkably reduced, and when the number of carbon atoms exceeds 30, the type I PLA 2 is reduced.
Decreased inhibitory activity against 2 . R 2 may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group, but in the case of a hydroxyl group, 2 or less is preferable. Further, R 2 may have one ether bond or the like at any position of its substituent, but the presence of two or more shows a decrease in activity. It is preferable that both R 4 and R 5 are hydrogen atoms, and further that R 3 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a nitro group.

【００１４】in vitroでのＰＬＡ2阻害活性本体は、一
般式（１）または（２）のＲ1またはＲ9が水素原子のカ
ルボン酸化合物およびその塩であるが、吸収率改善、作
用持続時間の延長、毒性の低減、水溶性の改善、物性の
改善などを目的に、従来技術によりプロドラッグ体とし
て使用することもでき、Ｒ1として水素原子の他、低級
アルキル基、−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＯＲ7、−（Ｃ
Ｈ2）nＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7あるいは−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ7）
（Ｒ8）を、Ｒ9としては水素原子の他、低級アルキル基
または−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）などの形態を
とることができる。The main PLA 2 inhibitory activity in vitro is a carboxylic acid compound or a salt thereof in which R 1 or R 9 of the general formula (1) or (2) is a hydrogen atom. Can also be used as a prodrug by conventional techniques for the purpose of prolonging the solubility, reducing toxicity, improving water solubility, improving physical properties, and the like. In addition to hydrogen atom as R 1 , a lower alkyl group, — (CH 2 ) n C (= O) OR 7 ,-(C
H 2) n OC (= O ) R 7 or - (CH 2) n N ( R 7)
R 9 in (R 8 ) may be in the form of a hydrogen atom, a lower alkyl group, or — (CH 2 ) n —N (R 13 ) (R 14 ).

【００１５】一般式（１）または（２）の説明で使用し
た低級アルキル基とは、炭素数１から６の直鎖、分岐ま
たは環状のアルキル基を示し、具体的な例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２−メチル
プロピル基、ヘキシル基などが挙げられる。The lower alkyl group used in the description of the general formula (1) or (2) means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a specific example is a methyl group. , Ethyl group, propyl group, butyl group, 2-methylpropyl group, hexyl group and the like.

【００１６】また一般式（１）または（２）において、
Ｒ2またはＲ10の具体的な例としてはデシル基、ウンデ
シル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、
ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オ
クタデシル基、ノナデシル基、ドコシル基、トリコシル
基、ヘキサコシル基、イコシル基、トリアコシル基、２
−メチルデシル基、２−ヘキシルデシル基、６−エチル
デシル基、１２−メチルテトラデシル基、１４−エチル
ヘキサデシル基、コレステリル基、１２−シクロヘキシ
ルドデシル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフ
ルオロデシル基、２−ヒドロキシヘキサデシル基、１８
−ヒドロキシオクタデシル基、１６−メトキシヘキサデ
シル基、１４−ブトキシテトラデシル基、１２−（ヘキ
シルチオ）ドデシル基、１２−（ヘキシルスルフィニ
ル）ドデシル基、In the general formula (1) or (2),
Specific examples of R 2 or R 10 include decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group,
Pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, nonadecyl group, docosyl group, tricosyl group, hexacosyl group, icosyl group, triacosyl group, 2
-Methyldecyl group, 2-hexyldecyl group, 6-ethyldecyl group, 12-methyltetradecyl group, 14-ethylhexadecyl group, cholesteryl group, 12-cyclohexyldodecyl group, 1H, 1H, 2H, 2H-heptadecafluorodecyl group Group, 2-hydroxyhexadecyl group, 18
-Hydroxyoctadecyl group, 16-methoxyhexadecyl group, 14-butoxytetradecyl group, 12- (hexylthio) dodecyl group, 12- (hexylsulfinyl) dodecyl group,

【００１７】１２−（ヘキシルスルホニル）ドデシル
基、１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）テトラデシル
基、１４−（Ｎ−ヘキシルアミノ）テトラデシル基、２
−オキソドコシル基、ヘキサデシルオキシカルボニルメ
チル基、１６−（エトキシカルボニル）ヘキサデシル
基、１６−（ヘキサノイルオキシ）ヘキサデシル基、２
−（ドデカノイルオキシ）エチル基、１２−（ブタノイ
ルアミノ）ドデシル基、１２−（Ｎ−ヘキシル（ヘキサ
ノイルアミノ））ドデシル基、１６−（Ｎ，Ｎ−ジブチ
ルアミノカルボニル）ヘキサデシル基、オレイル基、ヘ
キサデカ−２−イニル基、２−（１２−クロロドデシル
オキシ）エチル基、１０−（イソプロピルオキシ）デシ
ル基、１−エチル−２−（ドデシルオキシ）ブチル基、
ファルネシル基、ゲラニル基、ゲラニルゲラニル基など
が挙げられる。12- (hexylsulfonyl) dodecyl group, 14- (N, N-dimethylamino) tetradecyl group, 14- (N-hexylamino) tetradecyl group, 2
-Oxodocosyl group, hexadecyloxycarbonylmethyl group, 16- (ethoxycarbonyl) hexadecyl group, 16- (hexanoyloxy) hexadecyl group, 2
-(Dodecanoyloxy) ethyl group, 12- (butanoylamino) dodecyl group, 12- (N-hexyl (hexanoylamino)) dodecyl group, 16- (N, N-dibutylaminocarbonyl) hexadecyl group, oleyl group , Hexadec-2-ynyl group, 2- (12-chlorododecyloxy) ethyl group, 10- (isopropyloxy) decyl group, 1-ethyl-2- (dodecyloxy) butyl group,
Examples thereof include farnesyl group, geranyl group and geranylgeranyl group.

【００１８】また、一般式（１）および（２）における
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11、Ｒ12の低級アルキルアミノ
基の具体的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、２
−メチルプロピルアミノ基などが挙げられ、ヒドロキシ
低級アルキルアミノ基の具体的な例としては、ヒドロキ
シメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３
−ヒドロキシプロピルアミノ基、４−ヒドロキシブチル
アミノ基、６−ヒドロキシヘキシルアミノ基、Ｎ，Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス
（４−ヒドロキシブチル）アミノ基、Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノ基
などが挙げられ、Specific examples of the lower alkylamino group represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 and R 12 in the general formulas (1) and (2) include a methylamino group and an ethyl group. Amino group, propylamino group, butylamino group, hexylamino group, dimethylamino group, methylethylamino group, 2
-Methylpropylamino group and the like, and specific examples of the hydroxy lower alkylamino group include hydroxymethylamino group, 2-hydroxyethylamino group, and 3
-Hydroxypropylamino group, 4-hydroxybutylamino group, 6-hydroxyhexylamino group, N, N-
And a bis (2-hydroxyethyl) amino group, an N, N-bis (4-hydroxybutyl) amino group, an N- (2-hydroxyethyl) -N- (4-hydroxybutyl) amino group, and the like.

【００１９】低級アルカノイルアミノ基の具体的な例と
しては、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブ
タノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基などが挙げら
れ、低級アルカノイルオキシ基の具体的な例としては、
アセトキシル基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオ
キシ基、ヘキサノイルオキシ基などが挙げられ、低級ア
ルキルスルホニルアミノ基の具体的な例としては、メチ
ルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プ
ロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ
基、ヘキシルスルホニルアミノ基などが挙げられ、低級
アルキルスルホニルオキシ基の具体的な例としては、メ
チルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、
ブチルスルホニルオキシ基、ヘキシルスルホニルオキシ
基などが挙げられ、低級アルコキシル基の具体的な例と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基、ヘキシルオキシ基、２−メチルプロポキシ基な
どが挙げられ、Specific examples of the lower alkanoylamino group include acetylamino group, propanoylamino group, butanoylamino group and hexanoylamino group. Specific examples of the lower alkanoyloxy group include:
Acetoxyl group, propanoyloxy group, butanoyloxy group, hexanoyloxy group and the like, specific examples of the lower alkylsulfonylamino group, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, Butylsulfonylamino group, hexylsulfonylamino group and the like, and specific examples of the lower alkylsulfonyloxy group include a methylsulfonyloxy group, an ethylsulfonyloxy group,
Examples thereof include a butylsulfonyloxy group and a hexylsulfonyloxy group, and specific examples of the lower alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a hexyloxy group, and a 2-methylpropoxy group. ,

【００２０】ヒドロキシ低級アルコキシル基の具体的な
例としては、ヒドロキシメトキシ基、２−ヒドロキシエ
トキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基、３−ヒドロキ
シプロポキシ基、２−ヒドロキシブトキシ基、４−ヒド
ロキシブトキシ基、６−ヒドロキシヘキシルオキシ基な
どが挙げられ、低級アルキル基の具体的な例としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、２−メチ
ルプロピル基、ヘキシル基などが挙げられ、低級アルカ
ノイル基の具体的な例としては、アセチル基、プロパノ
イル基、ブタノイル基、ヘキサノイル基などが挙げら
れ、ハロゲン原子の具体的な例としては、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられ、 ハロゲン化低級アルキ
ル基の具体的な例としては、クロロメチル基、ブロモメ
チル基、ヨウ化メチル基、トリフルオロメチル基などが
挙げられる。Specific examples of the hydroxy lower alkoxyl group include hydroxymethoxy group, 2-hydroxyethoxy group, 2-hydroxypropoxy group, 3-hydroxypropoxy group, 2-hydroxybutoxy group, 4-hydroxybutoxy group, 6 -Hydroxyhexyloxy group and the like, and specific examples of the lower alkyl group include:
Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a 2-methylpropyl group, and a hexyl group. Specific examples of the lower alkanoyl group include an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, and a hexanoyl group. Specific examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and specific examples of the halogenated lower alkyl group include chloromethyl group, bromomethyl group, methyl iodide group and trifluoro group. Examples thereof include a methyl group.

【００２１】上記一般式（１）で示される化合物の薬理
学的に許容される塩における、薬理学的に許容されると
は、人体に投与された時において著しい副作用または毒
性が出現しないことを、及びその薬理活性を消失させな
いことを意味する。これらの薬学上許容される塩の具体
例として、一般式（１）の化合物がカルボン酸などの酸
性を示す官能基を有する場合には、リチウム塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩な
どの金属塩、アンモニア、エチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピペリ
ジン、アニリン、ピリジン等の有機塩基との塩を挙げる
ことができ、一般式（１）の化合物がアミンなどの塩基
性を示す官能基を有する場合には、塩酸、臭化水素酸、
燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸等の無機または有機酸
との塩を挙げることができる。In the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the above general formula (1), the term "pharmacologically acceptable" means that no significant side effect or toxicity appears when administered to a human body. , And its pharmacological activity are not lost. Specific examples of these pharmaceutically acceptable salts include lithium salts, sodium salts, potassium salts, magnesium salts and calcium salts when the compound of the general formula (1) has an acidic functional group such as carboxylic acid. Examples thereof include metal salts such as ammonia, salts with organic bases such as ammonia, ethylamine, diethylamine, triethylamine, triethanolamine, piperidine, aniline, and pyridine. The compound of the general formula (1) exhibits basicity such as amine. When it has a functional group, hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Examples thereof include salts with inorganic or organic acids such as phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid and tartaric acid.

【００２２】以下に本発明の一般式（１）で表される化
合物の具体例を例示するが、そのプロドラッグ体である
エステルも含まれる。さらに本発明は、これらに限定さ
れるものではない。 （１）２−（デシルオキシ）安息香酸 （２）２−（ドデシルオキシ）安息香酸 （３）２−（トリデシルオキシ）安息香酸 （４）２−（テトラデシルオキシ）安息香酸 （５）２−（ペンタデシルオキシ）安息香酸 （６）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸 （７）２−（ヘプタデシルオキシ）安息香酸 （８）２−（オクタデシルオキシ）安息香酸 （９）２−（ノナデシルオキシ）安息香酸 （１０）２−（ドコシルオキシ）安息香酸Specific examples of the compound represented by the general formula (1) of the present invention are shown below, but the ester which is a prodrug thereof is also included. Furthermore, the present invention is not limited to these. (1) 2- (decyloxy) benzoic acid (2) 2- (dodecyloxy) benzoic acid (3) 2- (tridecyloxy) benzoic acid (4) 2- (tetradecyloxy) benzoic acid (5) 2- (Pentadecyloxy) benzoic acid (6) 2- (hexadecyloxy) benzoic acid (7) 2- (heptadecyloxy) benzoic acid (8) 2- (octadecyloxy) benzoic acid (9) 2- (nonadecyloxy) Benzoic acid (10) 2- (docosyloxy) benzoic acid

【００２３】（１１）２−（ヘキサコシルオキシ）安息
香酸 （１２）２−（トリアコシルオキシ）安息香酸 （１３）２−（オレイルオキシ）安息香酸 （１４）２−（コレステリルオキシ）安息香酸 （１５）２−（１４−エチルヘキサデシルオキシ）安息
香酸 （１６）２−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフ
ルオロデシルオキシ）安息香酸 （１７）２−（１６−ヒドロキシヘキサデシルオキシ）
安息香酸 （１８）２−（１６−メトキシヘキサデシルオキシ）安
息香酸 （１９）２−（３−ヒドロキシヘキサデシルオキシ）安
息香酸 （２０）２−（オクタデシルオキシ）−３−ニトロ安息
香酸(11) 2- (hexacosyloxy) benzoic acid (12) 2- (triacosyloxy) benzoic acid (13) 2- (oleyloxy) benzoic acid (14) 2- (cholesteryloxy) benzoic acid Acid (15) 2- (14-Ethylhexadecyloxy) benzoic acid (16) 2- (1H, 1H, 2H, 2H-heptadecafluorodecyloxy) benzoic acid (17) 2- (16-Hydroxyhexadecyloxy) )
Benzoic acid (18) 2- (16-methoxyhexadecyloxy) benzoic acid (19) 2- (3-hydroxyhexadecyloxy) benzoic acid (20) 2- (octadecyloxy) -3-nitrobenzoic acid

【００２４】（２１）２−（ヘキサデシルオキシ）−３
−ニトロ安息香酸 （２２）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−アミノ安息
香酸 （２３）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（メチルア
ミノ）安息香酸 （２４）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（２−ヒド
ロキシエチルアミノ）安息香酸 （２５）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（アセチル
アミノ）安息香酸 （２６）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（メチルス
ルホニルアミノ）安息香酸 （２７）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ
安息香酸 （２８）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−メトキシ安
息香酸 （２９）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（２−ヒド
ロキシエトキシ）安息香酸 （３０）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−アセチル安
息香酸(21) 2- (hexadecyloxy) -3
-Nitrobenzoic acid (22) 2- (hexadecyloxy) -3-aminobenzoic acid (23) 2- (hexadecyloxy) -3- (methylamino) benzoic acid (24) 2- (hexadecyloxy)- 3- (2-hydroxyethylamino) benzoic acid (25) 2- (hexadecyloxy) -3- (acetylamino) benzoic acid (26) 2- (hexadecyloxy) -3- (methylsulfonylamino) benzoic acid (27) 2- (Hexadecyloxy) -3-hydroxybenzoic acid (28) 2- (Hexadecyloxy) -3-methoxybenzoic acid (29) 2- (Hexadecyloxy) -3- (2-hydroxyethoxy) ) Benzoic acid (30) 2- (hexadecyloxy) -3-acetylbenzoic acid

【００２５】（３１）２−（ヘキサデシルオキシ）−６
−ヒドロキシ安息香酸 （３２）２−（オクタデシルオキシ）−６−ヒドロキシ
安息香酸 （３３）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−メトキシ安
息香酸 （３４）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）安息香酸 （３５）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−（４−ヒド
ロキシブトキシ）安息香酸 （３６）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−シアノ安息
香酸 （３７）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−カルボキシ
安息香酸 （３８）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−カルバモイ
ル安息香酸 （３９）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−アセトキシ
安息香酸 （４０）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（メチルス
ルホニルオキシ）安息香酸(31) 2- (hexadecyloxy) -6
-Hydroxybenzoic acid (32) 2- (octadecyloxy) -6-hydroxybenzoic acid (33) 2- (hexadecyloxy) -6-methoxybenzoic acid (34) 2- (hexadecyloxy) -6- (2 -Hydroxyethoxy) benzoic acid (35) 2- (hexadecyloxy) -6- (4-hydroxybutoxy) benzoic acid (36) 2- (hexadecyloxy) -3-cyanobenzoic acid (37) 2- (hexa Decyloxy) -3-carboxybenzoic acid (38) 2- (hexadecyloxy) -6-carbamoylbenzoic acid (39) 2- (hexadecyloxy) -3-acetoxybenzoic acid (40) 2- (hexadecyloxy) ) -3- (Methylsulfonyloxy) benzoic acid

【００２６】（４１）２−（ヘキサデシルオキシ）−
３，５−ジクロロ安息香酸 （４２）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ
−６−メチル安息香酸 （４３）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−クロロ安息
香酸 （４４）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−メチル安息
香酸 （４５）２−（ヘキサデシルオキシ）−４−ヒドロキシ
安息香酸 （４６）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−クロロ安息
香酸 （４７）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−フルオロ安
息香酸 （４８）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−メチル安息
香酸 （４９）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−アミノ安息
香酸 （５０）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−ヒドロキシ
安息香酸(41) 2- (hexadecyloxy)-
3,5-Dichlorobenzoic acid (42) 2- (hexadecyloxy) -3-hydroxy-6-methylbenzoic acid (43) 2- (hexadecyloxy) -3-chlorobenzoic acid (44) 2- (hexa Decyloxy) -3-methylbenzoic acid (45) 2- (hexadecyloxy) -4-hydroxybenzoic acid (46) 2- (hexadecyloxy) -5-chlorobenzoic acid (47) 2- (hexadecyloxy ) -5-Fluorobenzoic acid (48) 2- (hexadecyloxy) -5-methylbenzoic acid (49) 2- (hexadecyloxy) -5-aminobenzoic acid (50) 2- (hexadecyloxy)- 5-hydroxybenzoic acid

【００２７】（５１）２−（ヘキサデシルオキシ）−５
−ニトロ安息香酸 （５２）２−（ヘキサデシルオキシ）−５−（クロロメ
チル）安息香酸 （５３）２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（トリフル
オロメチル）安息香酸 （５４）２−（ヘキサデシルオキシ）−６−ヒドロキシ
安息香酸 （５５）２−（オクタデシルオキシ）−６−ニトロ安息
香酸 （５６）２−（２−（ドデシルオキシ）エトキシ）安息
香酸 （５７）２−（１８−ヒドロキシ（オクタデシルオキ
シ））安息香酸 （５８）２−（１２−（ヘキシルチオ）ドデシルオキ
シ）安息香酸 （５９）２−（１２−（ヘキシルスルホニル）ドデシル
オキシ）安息香酸 （６０）２−（１４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）テト
ラデシルオキシ）安息香酸(51) 2- (hexadecyloxy) -5
-Nitrobenzoic acid (52) 2- (hexadecyloxy) -5- (chloromethyl) benzoic acid (53) 2- (hexadecyloxy) -3- (trifluoromethyl) benzoic acid (54) 2- (hexa Decyloxy) -6-hydroxybenzoic acid (55) 2- (octadecyloxy) -6-nitrobenzoic acid (56) 2- (2- (dodecyloxy) ethoxy) benzoic acid (57) 2- (18-hydroxy ( Octadecyloxy)) benzoic acid (58) 2- (12- (hexylthio) dodecyloxy) benzoic acid (59) 2- (12- (hexylsulfonyl) dodecyloxy) benzoic acid (60) 2- (14- (N, N-dimethylamino) tetradecyloxy) benzoic acid

【００２８】（６１）２−（２−オキソドコシルオキ
シ）安息香酸 （６２）２−（ヘキサデシルオキシカルボニルメトキ
シ）安息香酸 （６３）２−（１６−（エトキシカルボニル）ヘキサデ
シルオキシ）安息香酸 （６４）２−（１６−（ヘキサノイルオキシ）ヘキサデ
シルオキシ）安息香酸 （６５）２−（１２−（ブタノイルアミノ）ドデシルオ
キシ）安息香酸 （６６）２−（１６−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノカルボ
ニル）ヘキサデシルオキシ）安息香酸 （６７）２−（ヘキサデカ−２−イニルオキシ）安息香
酸 （６８）２−（２−（デカノイルオキシ）エトキシエト
キシ）安息香酸 （６９）２−（２−（ヘキサデシルオキシ）エトキシ）
−３−ヒドロキシ安息香酸 （７０）２−（２−（ヘキサデシルオキシ）エトキシ）
−３−ニトロ安息香酸(61) 2- (2-oxodocosyloxy) benzoic acid (62) 2- (hexadecyloxycarbonylmethoxy) benzoic acid (63) 2- (16- (ethoxycarbonyl) hexadecyloxy) benzoic acid (64) 2- (16- (hexanoyloxy) hexadecyloxy) benzoic acid (65) 2- (12- (butanoylamino) dodecyloxy) benzoic acid (66) 2- (16- (N, N- Dibutylaminocarbonyl) hexadecyloxy) benzoic acid (67) 2- (hexadec-2-ynyloxy) benzoic acid (68) 2- (2- (decanoyloxy) ethoxyethoxy) benzoic acid (69) 2- (2- (Hexadecyloxy) ethoxy)
-3-Hydroxybenzoic acid (70) 2- (2- (hexadecyloxy) ethoxy)
-3-Nitrobenzoic acid

【００２９】（７１）２−（ヘキサデシルオキシ）安息
香酸イソブチル （７２）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸エトキシ
カルボニルメチル （７３）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸ヘキサノ
イルオキシエチル （７４）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸Ｎ，Ｎ−
ジブチルアミノエチル （７５）２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸Ｎ，Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル （７６）２−（ゲラニルオキシ）安息香酸 （７７）２−（ファルネシルオキシ）安息香酸 （７８）２−（ゲラニルゲラニルオキシ）安息香酸 （７９）２−（１０−フェニルデシルオキシ）安息香酸 （８０）２−（ヘキサデシルチオ）安息香酸 （８１）２−（オクタデシルチオ）安息香酸 またはこれらの塩。これらの化合物は、１種または２種
以上混合して用いてもよい。(71) Isobutyl 2- (hexadecyloxy) benzoate (72) 2-Ethoxycarbonylmethyl benzoate (hexadecyloxy) benzoate (73) Hexanoyloxyethyl 2- (hexadecyloxy) benzoate (74) 2- (Hexadecyloxy) benzoic acid N, N-
Dibutylaminoethyl (75) 2- (hexadecyloxy) benzoic acid N, N-
Bis (2-hydroxyethyl) aminoethyl (76) 2- (geranyloxy) benzoic acid (77) 2- (farnesyloxy) benzoic acid (78) 2- (geranylgeranyloxy) benzoic acid (79) 2- (10- Phenyldecyloxy) benzoic acid (80) 2- (hexadecylthio) benzoic acid (81) 2- (octadecylthio) benzoic acid or salts thereof. These compounds may be used alone or in combination of two or more.

【００３０】なお、従来の技術の項で説明したように、
一般式（１）で表される化合物の中には公知化合物が含
まれているが、ＰＬＡ2阻害作用を示すことは全く知ら
れていない。また、一般式（２）で示される請求項２お
よび請求項３の化合物群は、新規な化合物である。一般
式（１）および（２）の化合物は、例えば以下の一般的
方法により製造される。一般式（３）［化５］As described in the section of the prior art,
Known compounds are included in the compounds represented by the general formula (1), but none of them are known to exhibit a PLA 2 inhibitory action. Further, the compound groups of claims 2 and 3 represented by the general formula (2) are novel compounds. The compounds of the general formulas (1) and (2) are produced, for example, by the following general method. General formula (3) [Chemical formula 5]

【００３１】[0031]

【化５】 （式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は一般式（１）
の場合と同じ。）で表される化合物に、一般式（４）
［化６］Embedded image (In the formula, X, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are represented by the general formula (1)
Same as for. ) To the compound represented by the general formula (4)
[Chemical 6]

【００３２】[0032]

【化６】Ｒ2−ＯＨ （４） （式中、Ｒ2は一般式（１）の場合と同じ。）で表され
る化合物を一般式（３）で表される化合物に対して０．
２〜１０．０モル量、より好ましくは０．５〜２．０モ
ル量、さらに好ましくは０．８〜１．５モル量加え、さ
らにトリフェニルホスフィンを一般式（３）で表される
化合物に対して０．８〜２．０モル量、より好ましくは
１．０〜１．２モル量加えて適当な溶媒に溶解あるいは
懸濁し、アゾジカルボン酸ジエチルを一般式（３）で表
される化合物に対して０．８〜２．０モル量、より好ま
しくは１．０〜１．２モル量を滴下して加え反応させる
ことにより、一般式（１）で表される化合物を得ること
ができる。Embedded image A compound represented by R 2 —OH (4) (wherein R 2 is the same as in the case of the general formula (1)) relative to the compound represented by the general formula (3).
2 to 10.0 mol amount, more preferably 0.5 to 2.0 mol amount, further preferably 0.8 to 1.5 mol amount, and further triphenylphosphine compound represented by the general formula (3). 0.8 to 2.0 mol amount, more preferably 1.0 to 1.2 mol amount, and dissolved or suspended in a suitable solvent to give diethyl azodicarboxylate represented by the general formula (3). A compound represented by the general formula (1) can be obtained by adding 0.8 to 2.0 mols, more preferably 1.0 to 1.2 mols, of the compound dropwise and reacting. it can.

【００３３】この反応は−３０℃から当該反応混合物の
還流温度以下の温度で行われ、好ましくは−５〜５０
℃、さらに好ましくは２０〜４０℃の範囲から反応温度
が選ばれる。この反応に用いる適当な溶媒としては、こ
の反応に対して不活性な溶媒ならば制限なく使用でき、
例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサ
ン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド等を使用すること
ができる。This reaction is carried out at a temperature from -30 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture or less, preferably -5 to 50.
The reaction temperature is selected from the range of 20 ° C, more preferably 20 to 40 ° C. As a suitable solvent used in this reaction, any solvent inert to this reaction can be used without limitation,
For example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, dioxane, benzene, dimethyl sulfoxide and the like can be used.

【００３４】また、一般式（３）及び（４）で表される
化合物に主反応部位以外の活性官能基が存在する場合
は、適当な保護基を用いて反応した後に脱保護すること
が好ましい。目的物の精製はカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶、蒸留などの一般的方法により行うことがで
きる。一般式（２）の化合物も同様に製造される。When the compounds represented by the general formulas (3) and (4) have an active functional group other than the main reaction site, it is preferable to deprotect after reacting with an appropriate protecting group. . The target product can be purified by a general method such as column chromatography, recrystallization and distillation. The compound of the general formula (2) is similarly produced.

【００３５】さらに、プロドラッグとして、安息香酸の
カルボキシル基のエステル体を合成する際には、相当す
るカルボン酸を塩化チオニル等で酸塩化物に導いた後
に、相当するアルコール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエタノール等）と反応させるか、相当するカルボン
酸とアルコールをジシクロヘキシルカルボジイミド（以
下、ＤＣＣと略記），カルボジイミダゾール（以下、Ｃ
ＤＩと略記）、アゾジカルボン酸ジエチル等の縮合剤存
在下反応させることにより容易に目的とするエステル体
が得られる。この際、反応物のモル比は任意の比で使用
可能であるが、好ましくは、０．８〜１．２当量であ
る。溶媒も特に限定されないが、ＴＨＦ，エチルエーテ
ル、ジオキサン、トルエン、ピリジン、トリエチルアミ
ン、クロロホルム、塩化メチレンまたは酢酸エチル等の
非プロトン性有機溶媒が使用される。反応温度として
は、０℃から使用する溶媒の沸点まで許容されるが、好
ましくは室温付近である。Further, when synthesizing a carboxyl group ester of benzoic acid as a prodrug, the corresponding carboxylic acid is converted to an acid chloride with thionyl chloride or the like, and then the corresponding alcohol (eg, N, N). -Dimethylaminoethanol or the like) or reacting the corresponding carboxylic acid and alcohol with dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter abbreviated as DCC), carbodiimidazole (hereinafter C
The desired ester form can be easily obtained by reacting in the presence of a condensing agent such as DI) and diethyl azodicarboxylate. At this time, the molar ratio of the reaction product may be any ratio, but it is preferably 0.8 to 1.2 equivalents. The solvent is also not particularly limited, but an aprotic organic solvent such as THF, ethyl ether, dioxane, toluene, pyridine, triethylamine, chloroform, methylene chloride or ethyl acetate is used. The reaction temperature is allowed from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, but is preferably around room temperature.

【００３６】さらに、一般式（１）および（２）で表さ
れる化合物は、適当な酸または塩基を加えることによ
り、薬理学的に許容される塩に導くことができる。Further, the compounds represented by the general formulas (1) and (2) can be converted into pharmacologically acceptable salts by adding an appropriate acid or base.

【００３７】本発明の抗炎症剤を炎症性疾患治療薬とし
て用いる場合、その投与量、剤形は、有効成分として用
いる一般式（１）および（２）で表される化合物の物
性、投与対象の症状、年齢、性別により異なるが、例え
ば成人１日あたり10〜5,000mg、好ましくは10〜1,000mg
をそのままあるいは治療的に不活性な賦形剤を添加した
医薬用組成物として経口的に粉剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤等の剤形で、または非経口的に座剤、注射剤、輸
液用等張液、吸入剤あるいは貼付剤等の剤形で投与する
ことができる。When the anti-inflammatory agent of the present invention is used as a therapeutic agent for inflammatory diseases, the dose and dosage form are the physical properties of the compounds represented by the general formulas (1) and (2) used as the active ingredient, and the administration target. It varies depending on the symptoms, age, and sex, but for example, 10-5,000 mg, preferably 10-1,000 mg per day for an adult
As such or as a pharmaceutical composition to which a therapeutically inactive excipient is added, orally in the form of powders, granules, tablets, capsules or the like, or parenterally as suppositories, injections, infusions. It can be administered in the form of isotonic solutions, inhalants or patches.

【００３８】製剤中における有効成分の含有量は特に制
限はないが通常は1〜90%である。なお、本発明のＰＬＡ
2阻害剤の毒性は、炎症性疾患治療薬として用いるには
問題がないレベルである。The content of the active ingredient in the preparation is not particularly limited, but is usually 1 to 90%. The PLA of the present invention
The toxicity of 2 inhibitors is at a level that is not problematic for use as a therapeutic drug for inflammatory diseases.

【００３９】[0039]

【実施例】以下に本発明の実施例として、化合物の製造
例、医薬製剤の製造例および薬理試験例を挙げて詳細に
説明する。なお、本発明は以下の実施例のみに限定され
るものではない。 （化合物の製造例） 実施例１ ２−（デシルオキシ）安息香酸メチル サリチル酸メチル１．００ｇ、デカノール１．０９ｇ、
トリフェニルホスフィン１．８１ｇをＴＨＦ１０ｍｌに
溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル１．３０ｇのＴＨＦ
３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮
し、残渣にｎ−ヘキサン５０ｍｌを加えてスラッジング
して不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮して粗製の２−
デシルオキシ安息香酸メチルを得て、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン＝１／５）で精製し、２−（デシルオキシ）
安息香酸メチル１．７８ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δｐｐｍ：７．７７（１Ｈ，ｄｄ）、７．４２
（１Ｈ，ｄｔ）、６．８９〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、
４．００（２Ｈ，ｔ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、１．７
６〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．６０（１４
Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ）。性状：油状物。[Examples] Hereinafter, examples of the present invention will be described in detail with reference to compound production examples, pharmaceutical preparation production examples, and pharmacological test examples. The present invention is not limited to the following examples. (Production Example of Compound) Example 1 Methyl 2- (decyloxy) benzoate Methyl salicylate 1.00 g, decanol 1.09 g,
1.81 g of triphenylphosphine was dissolved in 10 ml of THF, and 1.30 g of diethyl azodicarboxylate was added to THF.
A 3 ml solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate under reduced pressure, add 50 ml of n-hexane to the residue, sludge to remove insoluble matter by filtration, and concentrate the filtrate to give crude 2-
Methyl decyloxybenzoate was obtained and subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n
-Hexane = 1/5) and purified with 2- (decyloxy)
1.78 g of methyl benzoate was obtained. NMR (CDC
l 3 ) δppm: 7.77 (1H, dd), 7.42
(1H, dt), 6.89 to 7.02 (2H, m),
4.00 (2H, t), 3.88 (3H, s), 1.7
6 to 1.89 (2H, m), 1.27 to 1.60 (14
H, m), 0.87 (3H, t). Properties: Oily substance.

【００４０】実施例２ ２−（デシルオキシ）安息香酸 実施例１で得られた化合物１．７５ｇをメタノール３０
ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５
ｍｌを加えて５０℃で３時間攪拌し加水分解した。反応
液を塩酸で中和してから減圧濃縮し、析出物を水洗後、
濾過して集めた。これを少量のメタノールから再結晶
し、２−（デシルオキシ）安息香酸１．５４ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５４（１Ｈ，ｄｔ）、７．１３（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ）、４．２５（２Ｈ，
ｔ）、１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．０１〜
１．７９（１４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ）。性
状：油状物。Example 2 2- (decyloxy) benzoic acid 1.75 g of the compound obtained in Example 1 was added to methanol 30
Dissolve in ml, and add 10% sodium hydroxide aqueous solution 5
After adding ml, the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours for hydrolysis. The reaction solution was neutralized with hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure, and the precipitate was washed with water,
Collected by filtration. This was recrystallized from a small amount of methanol to obtain 1.54 g of 2- (decyloxy) benzoic acid.
NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 8.20 (1H, d
d), 7.54 (1H, dt), 7.13 (1H, d
t), 7.04 (1H, dd), 4.25 (2H, dd)
t), 1.87 to 1.97 (2H, m), 1.01
1.79 (14H, m), 0.88 (3H, t). Properties: Oily substance.

【００４１】実施例１及び２に準じて、以下の実施例３
から１７の化合物を合成した。 実施例３ ２−（トリデシルオキシ）安息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，）、７．４３（１Ｈ，ｄｔ）、６．９１〜６．９８
（２Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｔ）、３．８９（３
Ｈ，ｓ）、１．７８〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．２３
〜１．５１（２０Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。性
状：油状物。The following Example 3 was applied according to Examples 1 and 2.
To 17 compounds were synthesized. Example 3 Methyl 2- (tridecyloxy) benzoate NMR (CDCl 3 ) δppm; 7.80 (1H, d
d,), 7.43 (1H, dt), 6.91 to 6.98.
(2H, m), 4.03 (2H, t), 3.89 (3
H, s), 1.78 to 1.88 (2H, m), 1.23
~ 1.51 (20H, m), 0.88 (3H, t). Properties: Oily substance.

【００４２】実施例４ ２−（トリデシルオキシ）安息
香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．１９（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５４（１Ｈ，ｄｔ）、７．０７（１Ｈ，ｄ
ｔ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ）、４．２３（２Ｈ，
ｔ）、１．９０〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、０．９１〜
１．８８（２０Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。融
点：４３−４４℃。Example 4 2- (Tridecyloxy) benzoic acid NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 8.19 (1H, d
d), 7.54 (1H, dt), 7.07 (1H, d
t), 6.89 (1H, dd), 4.23 (2H,
t), 1.90 to 1.95 (2H, m), 0.91
1.88 (20H, m), 0.87 (3H, t). Melting point: 43-44 [deg.] C.

【００４３】実施例５ ２−（ペンタデシルオキシ）安
息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．７９（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄｔ）、６．９１〜７．００
（２Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｔ）、３．８９（３
Ｈ，ｓ）、１．７７〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．２６
〜１．５１（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：３３−３４℃。Example 5 Methyl 2- (pentadecyloxy) benzoate NMR (CDCl 3 ) δppm; 7.79 (1H, d
d), 7.46 (1H, dt), 6.91 to 7.00
(2H, m), 4.02 (2H, t), 3.89 (3
H, s), 1.77 to 1.88 (2H, m), 1.26
~ 1.51 (24H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 33-34 ° C.

【００４４】実施例６ ２−（ペンタデシルオキシ）安
息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５６（１Ｈ，ｄｔ）、７．１３（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、４．２６（２Ｈ，ｔ）、
１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．４９
（２Ｈ，ｍ）、１．２３〜１．３３（２２Ｈ，ｍ）、
０．８８（３Ｈ，ｔ）。融点：５４−５６℃。Example 6 2- (pentadecyloxy) benzoic acid NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 8.20 (1H, d
d), 7.56 (1H, dt), 7.13 (1H, dt)
t), 7.05 (1H, d), 4.26 (2H, t),
1.87 to 1.97 (2H, m), 1.43 to 1.49
(2H, m), 1.23 to 1.33 (22H, m),
0.88 (3H, t). Melting point: 54-56 ° C.

【００４５】実施例７ ２−（ヘキサデシルオキシ）安
息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．８８（ｔ，３
Ｈ）、１．２６−１．６８（ｍ，２２Ｈ）、１．８７−
２．０１（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、７．０
４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄｔ，１Ｈ）、７．５５
（ｄｔ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。融点：５６
〜５８℃。Example 7 2- (Hexadecyloxy) benzoic acid NMR (CDCl3) δ ppm; 0.88 (t, 3)
H), 1.26-1.68 (m, 22H), 1.87-
2.01 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 7.0
4 (dd, 1H), 7.14 (dt, 1H), 7.55
(Dt, 1H), 8.20 (dd, 1H). Melting point: 56
~ 58 ° C.

【００４６】実施例８ ２−（ヘプタデシルオキシ）安
息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．７７（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．４０〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜
６．９８（２Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｔ）、３．８
９（３Ｈ，ｓ）、１．８０〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、
１．２６〜１．５０（２８Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，
ｔ）。融点：３９−４０℃。Example 8 Methyl 2- (heptadecyloxy) benzoate NMR (CDCl 3 ) δppm; 7.77 (1H, d
d), 7.40 to 7.46 (1H, m), 6.85
6.98 (2H, m), 4.03 (2H, t), 3.8
9 (3H, s), 1.80 to 1.88 (2H, m),
1.26 to 1.50 (28H, m), 0.88 (3H,
t). Melting point: 39-40 [deg.] C.

【００４７】実施例９ ２−（ヘプタデシルオキシ）安
息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１４（１Ｈ，
ｔ）、７．０４（１Ｈ，ｄ）、４．２５（２Ｈ，ｔ）、
１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．５２
（２Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．３６（２６Ｈ，ｍ）、
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）。融点：６１−６４
℃。Example 9 2- (heptadecyloxy) benzoic acid NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 8.20 (1H, d
d), 7.55 (1H, dt), 7.14 (1H,
t), 7.04 (1H, d), 4.25 (2H, t),
1.87 to 1.97 (2H, m), 1.42 to 1.52
(2H, m), 1.22 to 1.36 (26H, m),
0.88 (3H, t, J = 7.3). Melting point: 61-64
° C.

【００４８】実施例１０ ２−（ノナデシルオキシ）安
息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．７６〜７．８０
（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、６．
９３〜７．００（２Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｔ）、
３．８９（３Ｈ，ｓ）、１．８０〜１．８８（２Ｈ，
ｍ）、１．２６〜１．４９（３２Ｈ，ｍ）、０．８８
（３Ｈ，ｔ）。融点：４４−４６℃。Example 10 Methyl 2- (nonadecyloxy) benzoate NMR (CDCl 3 ) δppm; 7.76 to 7.80
(1H, m), 7.37 to 7.47 (1H, m), 6.
93 to 7.00 (2H, m), 4.03 (2H, t),
3.89 (3H, s), 1.80 to 1.88 (2H,
m), 1.26 to 1.49 (32H, m), 0.88
(3H, t). Melting point: 44-46 [deg.] C.

【００４９】実施例１１ ２−（ノナデシルオキシ）安
息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１４（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、４．２５（２Ｈ，ｔ）、
１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．５８
（２Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．４４（３０Ｈ，ｍ）、
０．８８（３Ｈ，ｔ）。融点：６７−６８℃。Example 11 2- (Nonadecyloxy) benzoic acid NMR (CDCl 3 ) δppm; 8.20 (1H, d
d), 7.55 (1H, dt), 7.14 (1H,
t), 7.05 (1H, d), 4.25 (2H, t),
1.87 to 1.97 (2H, m), 1.46 to 1.58
(2H, m), 1.22 to 1.44 (30H, m),
0.88 (3H, t). Melting point: 67-68 ° C.

【００５０】実施例１２ ２−（ドコシルオキシ）安息
香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．５８〜７．９３
（１Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、６．
９３〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｔ）、
３．８８（３Ｈ，ｓ）、１．７７〜１．８７（２Ｈ，
ｍ）、１．２５〜１．５３（３８Ｈ，ｍ）、０．８８
（３Ｈ，ｔ）。融点：６４−６５℃。Example 12 Methyl 2- (docosyloxy) benzoate NMR (CDCl 3 ) δppm; 7.58 to 7.93
(1H, m), 7.39 to 7.46 (1H, m), 6.
93 to 6.98 (2H, m), 4.02 (2H, t),
3.88 (3H, s), 1.77 to 1.87 (2H,
m), 1.25 to 1.53 (38H, m), 0.88
(3H, t). Melting point: 64-65 ° C.

【００５１】実施例１３ ２−（ドコシルオキシ）安息
香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１４（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、 ４．２５（２Ｈ，
ｔ）、１．８７〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．４６〜
１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．４４（３６Ｈ，
ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｍ）。融点：７４−７５℃。Example 13 2- (docosyloxy) benzoic acid NMR (CDCl 3 ) δppm; 8.20 (1H, d
d), 7.55 (1H, dt), 7.14 (1H,
t), 7.05 (1H, d), 4.25 (2H,
t), 1.87 to 1.97 (2H, m), 1.46 to
1.58 (2H, m), 1.22 to 1.44 (36H,
m), 0.88 (3H, m). Melting point: 74-75 ° C.

【００５２】実施例１４ ２−（オクタデシルオキシ）
−３−ニトロ安息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．００（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ）、７．１４〜７．２８
（１Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｔ）、３．９５（３
Ｈ，ｓ）、１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．３９
〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．３９（２８
Ｈ、ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融点：４６−４８
℃。Example 14 2- (Octadecyloxy)
Methyl-3-nitrobenzoate NMR (CDCl 3 ) δppm; 8.00 (1H, d
d), 7.88 (1H, dd), 7.14 to 7.28.
(1H, m), 4.07 (2H, t), 3.95 (3
H, s), 1.75 to 1.85 (2H, m), 1.39
~ 1.45 (2H, m), 1.26 ~ 1.39 (28
H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 46-48
° C.

【００５３】実施例１５ ２−（オクタデシルオキシ）
−３−ニトロ安息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄｔ）、７．３８（１Ｈ，
ｔ）、４．１７（２Ｈ，ｔ）、１．８３〜１．９３（２
Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．２６
〜１．３８（２８Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：６６−６７℃。Example 15 2- (Octadecyloxy)
-3-Nitrobenzoic acid NMR (CDCl 3 ) δppm; 8.33 (1H, d
d), 8.05 (1H, dt), 7.38 (1H,
t), 4.17 (2H, t), 1.83 to 1.93 (2
H, m), 1.41 to 1.44 (2H, m), 1.26
~ 1.38 (28H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 66-67 ° C.

【００５４】実施例１６ ２−（ドコシルオキシ）−３
−ニトロ安息香酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．００（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ）、７．１４〜７．２８
（１Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５）、
３．９５（３Ｈ，ｓ）、１．７５〜１．８５（２Ｈ，
ｍ）、１．３９〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜
１．３９（３６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３）。融点：５８−６０℃。Example 16 2- (docosyloxy) -3
-Methyl nitrobenzoate NMR (CDCl 3 ) δppm; 8.00 (1H, d
d), 7.88 (1H, dd), 7.14 to 7.28.
(1H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.5),
3.95 (3H, s), 1.75 to 1.85 (2H,
m), 1.39 to 1.45 (2H, m), 1.26 to
1.39 (36H, m), 0.88 (3H, t, J =
7.3). Melting point: 58-60 ° C.

【００５５】実施例１７ ２−（ドコシルオキシ）−３
−ニトロ安息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；８．３２（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄｔ）、７．３７（１Ｈ，
ｔ）、４．１７（２Ｈ，ｔ）、１．８２〜１．９３（２
Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．４４（２Ｈ，ｍ）、１．２５
〜１．３９（３６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：７３−７５℃。Example 17 2- (docosyloxy) -3
- nitrobenzoic acid NMR (CDCl 3) δppm; 8.32 (1H, d
d), 8.04 (1H, dt), 7.37 (1H,
t), 4.17 (2H, t), 1.82 to 1.93 (2
H, m), 1.40 to 1.44 (2H, m), 1.25
~ 1.39 (36H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 73-75 ° C.

【００５６】実施例１８ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−ヒドロキシ安息香酸メチル ２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチル１．００ｇをピリ
ジン１．５ｇに溶解し、これに無水酢酸０．６７ｇを滴
下して室温で１夜攪拌した。反応液を氷水にあけて反応
を停止し、析出した結晶を濾別した。メタノールから再
結晶し、３−アセトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル０．９９ｇを得た。得られた３−アセトキシ−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル０．９９ｇ、ヘキサデカノール
１．１４ｇ、トリフェニルホスフィン１．２３ｇをＴＨ
Ｆ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル０．９
８ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌し
た。Example 18 2- (Hexadecyloxy)
Methyl-3-hydroxybenzoate 1.00 g of methyl 2,3-dihydroxybenzoate was dissolved in 1.5 g of pyridine, 0.67 g of acetic anhydride was added dropwise thereto, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into ice water to stop the reaction, and the precipitated crystals were separated by filtration. Recrystallization from methanol gave 0.99 g of methyl 3-acetoxy-2-hydroxybenzoate. The obtained methyl 3-acetoxy-2-hydroxybenzoate (0.99 g), hexadecanol (1.14 g) and triphenylphosphine (1.23 g) were added to TH.
Dissolve in F10 ml, diethyl azodicarboxylate 0.9
A solution of 8 g of THF in 3 ml was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour.

【００５７】減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン５０ｍｌ
を加えてスラッジングして不溶物を濾過して除き、濾液
を濃縮して粗製の２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ア
セトキシ安息香酸メチルを得て、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／５）で精製し、２−（ヘキサデシルオキ
シ）−３−アセトキシ安息香酸メチルを１．７４ｇ得
た。これをメタノール１０ｍｌに溶解し、さらに２８％
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液８ｍｌを加え
て、室温で１時間攪拌した。これに希塩酸を加えて酸性
にした後、大量の水にあけて酢酸エチルで抽出し、２−
（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルを１．５７ｇ得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．３８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ）、７．０３（１Ｈ，
ｔ）、５．９２（１Ｈ，ｓ）、３．９８（２Ｈ，ｔ）、
３．９１（３Ｈ，ｓ）、１．７６〜１．８７（２Ｈ，
ｍ）、１．２６〜１．４５（２６Ｈ，ｍ）、０．８８
（３Ｈ、ｔ）。性状：油状物。After concentration under reduced pressure, 50 ml of n-hexane was added to the residue.
Was added to sludge to remove insoluble matter by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain crude methyl 2- (hexadecyloxy) -3-acetoxybenzoate, which was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: Purification with ethyl acetate / n-hexane = 1/5) gave 1.74 g of methyl 2- (hexadecyloxy) -3-acetoxybenzoate. Dissolve this in 10 ml of methanol and add 28%
8 ml of a methanol solution of sodium methoxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dilute hydrochloric acid was added to this to acidify it, and the mixture was poured into a large amount of water and extracted with ethyl acetate.
1.57 g of methyl (hexadecyloxy) -3-hydroxybenzoate was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 7.38 (1H, d
d), 7.14 (1H, dd), 7.03 (1H,
t), 5.92 (1H, s), 3.98 (2H, t),
3.91 (3H, s), 1.76 to 1.87 (2H,
m), 1.26 to 1.45 (26H, m), 0.88
(3H, t). Properties: Oily substance.

【００５８】実施例１９ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−ヒドロキシ安息香酸 実施例１８で得られた化合物１．５５ｇをメタノール３
０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液
５ｍｌを加えて６０℃で４時間攪拌し加水分解した。反
応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出物を濾過、水洗、
乾燥して２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ
安息香酸１．３７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．１３〜７．１７（２Ｈ，ｍ）、４．１１（２
Ｈ，ｔ）、１．８１〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．２５
〜１．４６（２６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：９２−９８℃。Example 19 2- (Hexadecyloxy)
-3-Hydroxybenzoic acid 1.55 g of the compound obtained in Example 18 was added to methanol
It was dissolved in 0 ml, 5 ml of 10% sodium hydroxide aqueous solution was further added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours for hydrolysis. Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it acidic, and the precipitate was filtered, washed with water,
After drying, 1.37 g of 2- (hexadecyloxy) -3-hydroxybenzoic acid was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 7.63 (1H, d
d), 7.13 to 7.17 (2H, m), 4.11 (2
H, t), 1.81-1.92 (2H, m), 1.25
~ 1.46 (26H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 92-98 ° C.

【００５９】実施例２０ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸 ３−ニトロサリチル酸メチル１．００ｇ、ヘキサデカノ
ール１．２３ｇ、トリフェニルホスフィン１．３３ｇを
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル
０．８８ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間
攪拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン５０ｍｌを
加えてスラッジングして不溶物を濾過して除き、濾液を
濃縮して残渣にメタノール２０ｍｌを加えて攪拌し、氷
冷後に濾過し２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ニトロ
安息香酸メチルを１．９７ｇ得た。この化合物を酢酸エ
チルに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０６ｇを加え、常
圧で水素添加した。１．６時間後、触媒を濾過で除き、
減圧濃縮して、２−（ヘキサデシルオキシ）−３−アミ
ノ安息香酸メチル１．８８ｇを得た。Example 20 2- (Hexadecyloxy)
3- (Methylsulfonylamino) benzoic acid Methyl 3-nitrosalicylate 1.00 g, hexadecanol 1.23 g, and triphenylphosphine 1.33 g were dissolved in THF 10 ml, and a solution of diethyl azodicarboxylate 0.88 g in THF 3 ml was added dropwise. Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate under reduced pressure, add 50 ml of n-hexane to the residue, sludge to remove insoluble matter by filtration, concentrate the filtrate, add 20 ml of methanol to the residue, stir, and cool with ice-cooling to filter 2- (hexadecyl). 1.97 g of methyl (oxy) -3-nitrobenzoate was obtained. This compound was dissolved in ethyl acetate, 10% Pd / C (0.06 g) was added, and the mixture was hydrogenated under normal pressure. After 1.6 hours the catalyst was filtered off and
After concentration under reduced pressure, 1.88 g of methyl 2- (hexadecyloxy) -3-aminobenzoate was obtained.

【００６０】これにトリエチルアミン０．６６ｇを加
え、これにクロロホルム２５ｍｌを加えて溶解し、氷冷
した。メタンスルホン酸クロリド０．６６ｇをクロロホ
ルム１０ｍｌに溶解して滴下した後、３０分間攪拌し
た。反応液を水洗後、減圧濃縮して２−（ヘキサデシル
オキシ）−３−（メチルスルホニルアミノ）安息香酸メ
チルを得た。これをメタノール３０ｍｌに溶解し、さら
に１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて５０℃
で３時間攪拌し加水分解した。反応液に濃塩酸を加えて
酸性とし、析出物を濾過、水洗、乾燥して２−（ヘキサ
デシルオキシ）−３−（メチルスルホニルアミノ）安息
香酸２．１８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．８０（１Ｈ，
ｄ）、７．７８（１Ｈ，ｔ）、７．２３（１Ｈ，ｄ）、
４．０３（２Ｈ，ｔ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、１．８
０〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．６０（２６
Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融点：９２−９４
℃。To this, 0.66 g of triethylamine was added, and 25 ml of chloroform was added thereto to dissolve it, followed by cooling with ice. 0.66 g of methanesulfonic acid chloride was dissolved in 10 ml of chloroform and added dropwise, followed by stirring for 30 minutes. The reaction solution was washed with water and then concentrated under reduced pressure to obtain methyl 2- (hexadecyloxy) -3- (methylsulfonylamino) benzoate. Dissolve this in 30 ml of methanol, add 5 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution, and add 50 ° C.
And stirred for 3 hours for hydrolysis. Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it acidic, and the precipitate was filtered, washed with water and dried to obtain 2.18 g of 2- (hexadecyloxy) -3- (methylsulfonylamino) benzoic acid. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 7.80 (1H,
d), 7.78 (1H, t), 7.23 (1H, d),
4.03 (2H, t), 3.08 (3H, s), 1.8
0 to 1.90 (2H, m), 1.20 to 1.60 (26
H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 92-94
° C.

【００６１】実施例２１ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−メトキシ安息香酸メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル１．００
ｇ、ヘキサデカノール１．３３ｇ、トリフェニルホスフ
ィン１．４４ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカル
ボン酸ジエチル１．２０ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下
し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘ
キサン５０ｍｌを加えてスラッジングして不溶物を濾過
して除き、濾液を濃縮して残渣にメタノール２０ｍｌを
加えて攪拌し、氷冷後に濾過し、２−（ヘキサデシルオ
キシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを１．７６ｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．３２（１Ｈ，
ｑ）、７．０１〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、４．０１（２
Ｈ，ｔ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，
ｓ）、１．７３〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜
１．５６（２６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：３２−３３℃。Example 21 2- (Hexadecyloxy)
Methyl-3-methoxybenzoate 1.00 Methyl 2-hydroxy-3-methoxybenzoate
g, hexadecanol 1.33 g, and triphenylphosphine 1.44 g were dissolved in THF 10 ml, a solution of diethyl azodicarboxylate 1.20 g in THF 3 ml was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate under reduced pressure, add 50 ml of n-hexane to the residue, sludge to remove insoluble matter by filtration, concentrate the filtrate, add 20 ml of methanol to the residue, stir, and cool with ice-cooling. 1.76 g of methyl decyloxy) -3-methoxybenzoate was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 7.32 (1H,
q), 7.01 to 7.23 (2H, m), 4.01 (2
H, t), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H,
s), 1.73 to 1.84 (2H, m), 1.26 to
1.56 (26H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 32-33 [deg.] C.

【００６２】実施例２２ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−メトキシ安息香酸 実施例２０で得られた化合物１．７０ｇをメタノール３
０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液
５ｍｌを加えて６０℃で５時間攪拌して加水分解した。
反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出物を濾過、水
洗、乾燥して２−（ヘキサデシルオキシ）−３−メトキ
シ安息香酸１．６９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１１．５９（１Ｈ，ｂ
ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｑ）、７．１３〜７．２０（２
Ｈ，ｍ）、４．２６（２Ｈ，ｔ）、３．９１（３Ｈ，
ｓ）、１．７８〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．０６〜
１．５４（２６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。融
点：６２−６３℃。Example 22 2- (Hexadecyloxy)
-3-Methoxybenzoic acid 1.70 g of the compound obtained in Example 20 was added to methanol 3
It was dissolved in 0 ml, 5 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours for hydrolysis.
Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it acidic, and the precipitate was filtered, washed with water, and dried to obtain 1.69 g of 2- (hexadecyloxy) -3-methoxybenzoic acid. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 11.59 (1H, b
s), 7.74 (1H, q), 7.13 to 7.20 (2
H, m), 4.26 (2H, t), 3.91 (3H,
s), 1.78 to 1.91 (2H, m), 1.06 to
1.54 (26H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 62-63 [deg.] C.

【００６３】実施例２３ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−３−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸 ２−（ヘキサデシルオキシ）−３−ヒドロキシ安息香酸
メチル１．１８ｇ、モノアセチルエチレングリコール
０．３１ｇ、トリフェニルホスフィン０．７９ｇをＴＨ
Ｆ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル０．６
３ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌し
た。減圧濃縮し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／
１→１０／１）により処理し、３−（２−アセトキシエ
トキシ）−２−（ヘキサデシルオキシ）安息香酸メチル
１．４１ｇを得た。これをメタノール３０ｍｌに溶解
し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え
て６０℃で５時間攪拌して加水分解した。反応液に濃塩
酸を加えて酸性とし、析出物を濾過、水洗、乾燥して、
２−（ヘキサデシルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエ
トキシ）安息香酸０．６４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．７７（１Ｈ，
ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｔ）、
４．１８（２Ｈ，ｔ）、４．０３（２Ｈ，ｔ）、１．８
０〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．４６（２６
Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ）。融点：７１−７４
℃。Example 23 2- (hexadecyloxy)
TH 3- (2-Hydroxyethoxy) benzoic acid 1.18 g of methyl 2- (hexadecyloxy) -3-hydroxybenzoate, 0.31 g of monoacetylethylene glycol, 0.79 g of triphenylphosphine
Dissolve in F10 ml, diethyl azodicarboxylate 0.6
A solution of 3 g of THF in 3 ml was dropped, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate under reduced pressure and then silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane / ethyl acetate = 15 /
1 → 10/1) to give methyl 3- (2-acetoxyethoxy) -2- (hexadecyloxy) benzoate 1.41 g. This was dissolved in 30 ml of methanol, 5 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours for hydrolysis. Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it acidic, and the precipitate was filtered, washed with water and dried,
0.64 g of 2- (hexadecyloxy) -3- (2-hydroxyethoxy) benzoic acid was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 7.77 (1H,
m), 7.19 (2H, m), 4.29 (2H, t),
4.18 (2H, t), 4.03 (2H, t), 1.8
0 to 1.91 (2H, m), 1.26 to 1.46 (26
H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 71-74
° C.

【００６４】実施例２４ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−６−ヒドロキシ安息香酸メチル ２、６−ジヒドロキシ安息香酸メチル１．００ｇとヘキ
サデシルアルコール１．４４ｇ、トリフェニルホスフィ
ン１．５６ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボ
ン酸ジエチル１．２０ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し
た。室温で１時間攪拌後、減圧濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／５）で精製し、２−（ヘキサデシルオキ
シ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチル１．５３ｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、６．５７（１Ｈ，ｄ）、６．３８（１Ｈ，ｄ）、
３．９８（２Ｈ，ｔ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、１．７
８〜１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．６０（２
Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．４０（２４Ｈ，ｍ）、０．８
８（３Ｈ，ｔ）。融点：５２−５３℃。Example 24 2- (hexadecyloxy)
Methyl-6-hydroxybenzoate 2,6-dihydroxybenzoate 1.00 g, hexadecyl alcohol 1.44 g and triphenylphosphine 1.56 g were dissolved in THF 10 ml, and a solution of diethyl azodicarboxylate 1.20 g in THF 3 ml was added dropwise. did. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/5) to give methyl 2- (hexadecyloxy) -6-hydroxybenzoate 1. 53 g were obtained. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 7.30 (1H, d
d), 6.57 (1H, d), 6.38 (1H, d),
3.98 (2H, t), 3.93 (3H, s), 1.7
8 to 1.83 (2H, m), 1.42 to 1.60 (2
H, m), 1.20 to 1.40 (24H, m), 0.8
8 (3H, t). Melting point: 52-53 [deg.] C.

【００６５】実施例２５ ２−（ヘキサデシルオキシ）
−６−ヒドロキシ安息香酸 実施例２４で得られた化合物１．５ｇをメタノール３０
ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液５
ｍｌを加えて７０℃で４時間攪拌して加水分解した。反
応液を濃塩酸を加えて酸性とし、析出物を濾過、水洗、
乾燥して、２−（ヘキサデシルオキシ）−６−ヒドロキ
シ安息香酸０．８９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．３９（１Ｈ，
ｔ）、６．７１（１Ｈ，ｄ）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、
４．２３（２Ｈ，ｔ）、１．８８〜１．９１（２Ｈ，
ｍ）、１．４０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜
１．５０（２４Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ）。融
点：９２−９５℃。Example 25 2- (hexadecyloxy)
-6-Hydroxybenzoic acid 1.5 g of the compound obtained in Example 24 was added to methanol 30
Dissolve in ml, and add 10% sodium hydroxide aqueous solution 5
After adding ml, the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours for hydrolysis. The reaction solution was made acidic by adding concentrated hydrochloric acid, and the precipitate was filtered, washed with water,
After drying, 0.89 g of 2- (hexadecyloxy) -6-hydroxybenzoic acid was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 7.39 (1H,
t), 6.71 (1H, d), 6.47 (1H, d),
4.23 (2H, t), 1.88 to 1.91 (2H,
m), 1.40 to 1.60 (2H, m), 1.20
1.50 (24H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 92-95 ° C.

【００６６】実施例２６ ２−（オクタデシルオキシ）
−６−ヒドロキシ安息香酸 ２、６−ジヒドロキシ安息香酸メチル１．００ｇとオク
タデシルアルコール１．６１ｇ、トリフェニルホスフィ
ン１．８７ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボ
ン酸ジエチル１．２４ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し
た。室温で１時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキ
サン５０ｍｌを加えてスラッジングして不溶物を濾過し
て除き、濾液を濃縮して残渣にメタノール２０ｍｌを加
えて攪拌し、氷冷後に濾過し、粗製の２−（オクタデシ
ルオキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。こ
れをメタノール３０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化
ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて７０℃で５時間加熱攪
拌して加水分解した。反応液を濃塩酸を加えて酸性と
し、析出物を濾過、水洗、乾燥しシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／ｎ−ヘキサ
ン＝２／５）で精製し、２−（オクタデシルオキシ）−
６−ヒドロキシ安息香酸０．５９ｇを得た ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；７．３７（１Ｈ，
ｔ）、６．７１（１Ｈ，ｄ）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、
４．２３（２Ｈ，ｔ）、１．８５〜１．９７（２Ｈ，
ｍ）、１．２０〜１．７０（３０Ｈ，ｍ）、０．８８
（３Ｈ，ｔ）。融点：５９−６１℃。Example 26 2- (octadecyloxy)
-6 g of methyl-6-hydroxybenzoic acid 2,6-dihydroxybenzoate, 1.61 g of octadecyl alcohol and 1.87 g of triphenylphosphine were dissolved in 10 ml of THF, and a solution of 1.24 g of diethyl azodicarboxylate in 3 ml of THF was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure, 50 ml of n-hexane was added to the residue, and insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. 20 ml of methanol was added to the residue and stirred, and after ice cooling. Filtration gave crude methyl 2- (octadecyloxy) -6-hydroxybenzoate. This was dissolved in 30 ml of methanol, 5 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 5 hours for hydrolysis. The reaction solution was made acidic by adding concentrated hydrochloric acid, and the precipitate was filtered, washed with water, dried and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / n-hexane = 2/5) to give 2- (octadecyloxy)-.
Obtained 0.59 g of 6-hydroxybenzoic acid NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 7.37 (1H,
t), 6.71 (1H, d), 6.47 (1H, d),
4.23 (2H, t), 1.85-1.97 (2H,
m), 1.20 to 1.70 (30H, m), 0.88
(3H, t). Melting point: 59-61 ° C.

【００６７】実施例２７ ２−（３−ヒドロキシ−ペン
タデシルオキシ）安息香酸 サリチル酸メチル１．００ｇ、３−ヒドロキシ−ペンタ
デカ−１−オール１．６１ｇ、トリフェニルホスフィン
１．８１ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン
酸ジエチル１．３０ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室
温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン
５０ｍｌを加えてスラッジングして不溶物を濾過して除
き、濾液を濃縮して粗製の２−（３−ヒドロキシ−ペン
タデシルオキシ）安息香酸メチルを得て、これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製し、２−（３−ヒドロ
キシ−ペンタデシルオキシ）安息香酸メチル１．０７ｇ
を得た。このエステル化合物１．００ｇをメタノール３
０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液
５ｍｌを加えて５０℃で３時間攪拌し加水分解した。Example 27 1.00 g of methyl salicylate 2- (3-hydroxy-pentadecyloxy) benzoate, 1.61 g of 3-hydroxy-pentadeca-1-ol and 1.81 g of triphenylphosphine were dissolved in 10 ml of THF. A solution of diethyl azodicarboxylate (1.30 g) in THF (3 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate under reduced pressure, add 50 ml of n-hexane to the residue, sludge to remove insoluble matter by filtration, concentrate the filtrate to obtain crude methyl 2- (3-hydroxy-pentadecyloxy) benzoate. This was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/5), and methyl 2- (3-hydroxy-pentadecyloxy) benzoate 1.07 g
I got 1.00 g of this ester compound was added to methanol 3
It was dissolved in 0 ml, 5 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours for hydrolysis.

【００６８】反応液を塩酸で中和してから減圧濃縮し、
析出物を水洗後、濾過して集めた。これを少量のメタノ
ールから再結晶し、２−（３−ヒドロキシ−ペンタデシ
ルオキシ）安息香酸０．９２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１１（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、４．４３〜４．４７（１
Ｈ，ｔ）、４．３０〜４．３６（１Ｈ，ｍ）、３．８６
〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１１（１Ｈ，
ｍ）、１．５２〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜
１．４２（２２Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｔ）。融
点：８０−８２℃。The reaction solution was neutralized with hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure.
The precipitate was washed with water and then collected by filtration. This was recrystallized from a small amount of methanol to obtain 0.92 g of 2- (3-hydroxy-pentadecyloxy) benzoic acid. NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 8.18 (1H, d
d), 7.55 (1H, dt), 7.11 (1H,
t), 7.05 (1H, d), 4.43 to 4.47 (1
H, t), 4.30-4.36 (1H, m), 3.86
~ 3.95 (1H, m), 2.00-2.11 (1H,
m), 1.52 to 1.62 (2H, m), 1.26 to
1.42 (22H, m), 0.88 (3H, t). Melting point: 80-82 ° C.

【００６９】実施例２８ ２−（２−（ドデシルオキ
シ）エトキシ）安息香酸 サリチル酸メチル１．００ｇ、２−（ドデシルオキシ）
エタノール１．５１ｇ、トリフェニルホスフィン１．８
１ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、アゾジカルボン酸ジエ
チル１．３０ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を滴下し、室温で１
時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサン５０ｍ
ｌを加えてスラッジングし、不溶物を濾過して除き、濾
液を濃縮して粗製の２−（２−（ドデシルオキシ）エト
キシ）安息香酸メチルを得て、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン＝１／５）で精製し、２−（２−（ドデシルオキ
シ）エトキシ）安息香酸メチル０．７９ｇを得た。Example 28 2- (2- (dodecyloxy) ethoxy) benzoic acid methyl salicylate 1.00 g, 2- (dodecyloxy)
Ethanol 1.51 g, triphenylphosphine 1.8
1 g was dissolved in 10 ml of THF, and a solution of 1.30 g of diethyl azodicarboxylate in 3 ml of THF was added dropwise to
Stir for hours. Concentrate under reduced pressure and add 50 m of n-hexane to the residue.
l was added to sludge, insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain crude methyl 2- (2- (dodecyloxy) ethoxy) benzoate, which was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent). : Ethyl acetate / n-hexane = 1/5) for purification to obtain methyl 2- (2- (dodecyloxy) ethoxy) benzoate (0.79 g).

【００７０】このエステル化合物０．７５ｇをメタノー
ル３０ｍｌに溶解し、さらに１０％水酸化ナトリウム水
溶液５ｍｌを加えて５０℃で３時間攪拌し加水分解し
た。反応液を塩酸で中和してから減圧濃縮し、析出物を
水洗後、濾過して集めた。これを少量のメタノールから
再結晶し、２−（２−（ドデシルオキシ）エトキシ）安
息香酸０．６９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：８．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ）、７．１５（１Ｈ，
ｔ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、４．３３〜４．３９（２
Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．５３
（２Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．
２５〜１．２９（１６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ、
ｔ）。融点：４４〜４６℃。0.75 g of this ester compound was dissolved in 30 ml of methanol, 5 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours for hydrolysis. The reaction solution was neutralized with hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure. The precipitate was washed with water and then collected by filtration. This was recrystallized from a small amount of methanol to obtain 0.69 g of 2- (2- (dodecyloxy) ethoxy) benzoic acid. NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 8.18 (1H, d
d), 7.55 (1H, dt), 7.15 (1H,
t), 7.05 (1H, d), 4.33 to 4.39 (2
H, m), 3.82 to 3.85 (2H, m), 3.53
(2H, m), 1.59 to 1.64 (4H, m), 1.
25 to 1.29 (16H, m), 0.88 (3H,
t). Melting point: 44-46 ° C.

【００７１】実施例２９ ２−（ヘキサデシルチオ）安
息香酸 チオサリチル酸メチル１．６８ｇのＴＨＦ溶液２０ｍｌ
にトリフェニルホスフィン５．２５ｇ（１．０当量）、
１−ヘキサデカノール７．２７ｇ（３．０当量）を溶解
させ、ここに室温でアゾジカルボン酸ジエチル３．４８
ｇ（２．０当量）のＴＨＦ１２ｍｌ溶液をゆっくり滴下
した。滴下終了後室温で攪拌、一晩放置した。この反応
液をｎ−ヘキサンでスラッジングして不溶物を濾過して
除き、濾液を濃縮、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０
／１）で精製し、目的物４．６７ｇ（収率７６％）を得
た。Example 29 2- (Hexadecylthio) benzoate 20 ml of a THF solution containing 1.68 g of methyl thiosalicylate.
To 5.25 g of triphenylphosphine (1.0 equivalent),
7.27 g (3.0 equivalents) of 1-hexadecanol was dissolved therein, and diethyl azodicarboxylate 3.48 was added thereto at room temperature.
A solution of g (2.0 equivalents) in 12 ml of THF was slowly added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature and left overnight. This reaction liquid was sludged with n-hexane to remove insoluble matter by filtration, the filtrate was concentrated, and after concentration, silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane / ethyl acetate = 10).
/ 1) to obtain 4.67 g of the desired product (yield 76%).

【００７２】このエステル体４．６７ｇをメタノール４
０ｍｌとジオキサン６０ｍｌの混合液に溶解し、これに
２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５．７ｍｌを加えて攪
拌、一晩放置した。これに１Ｎ塩酸を加えて中和してか
ら大量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮後カラ
ム精製（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１
→クロロホルム）を行い、目的物０．５０ｇ（収率１７
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．８８（ｔ，３
Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ，２６Ｈ）、１．４０−
１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ，２
Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、
７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｔ，１Ｈ）、８．
１４（ｄｄ，１Ｈ）4.67 g of this ester compound was added to methanol 4
It was dissolved in a mixed solution of 0 ml and 60 ml of dioxane, 5.7 ml of 2N sodium hydroxide aqueous solution was added thereto, and the mixture was stirred and left overnight. To this, 1N hydrochloric acid was added for neutralization, diluted with a large amount of water, extracted with ethyl acetate, concentrated, and purified by column (developing solvent: n-hexane / ethyl acetate = 5/1).
→ Chloroform was added to obtain 0.50 g of the desired product (yield 17
%) Was obtained. NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.88 (t, 3
H), 1.22-1.35 (m, 26H), 1.40-
1.55 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2
H), 2.93 (t, 2H), 7.21 (t, 1H),
7.37 (d, 1H), 7.49 (dt, 1H), 8.
14 (dd, 1H)

【００７３】実施例３０ ２−（ペンタデシルチオ）安
息香酸 実施例２と同様の操作で、相当するアコールに１−ペン
タデカノールを使用して、２−（ペンタデシルチオ）安
息香酸を合成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；０．８８（ｔ，３
Ｈ）、１．２５−１．３５（ｍ，２４Ｈ）、１．４０−
１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．７８（ｍ，２
Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、
７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｔ，１Ｈ）、８．
１４（ｄｄ，１Ｈ）。Example 30 2- (pentadecylthio) benzoic acid 2- (pentadecylthio) benzoic acid was synthesized in the same manner as in Example 2 except that 1-pentadecanol was used for the corresponding alkole. . NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 0.88 (t, 3
H), 1.25-1.35 (m, 24H), 1.40-
1.50 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2)
H), 2.93 (t, 2H), 7.23 (t, 1H),
7.38 (d, 1H), 7.49 (dt, 1H), 8.
14 (dd, 1H).

【００７４】実施例３１ ２−（１Ｈ、１Ｈ、２Ｈ、２
Ｈ、ヘプタデカフルオロデカオキシ）安息香酸 実施例２７と同様の操作で、相当するアルコールに１
Ｈ、１Ｈ、２Ｈ、２Ｈ、ヘプタデカフルオロデカノール
を使用して、２−（１Ｈ、１Ｈ、２Ｈ、２Ｈ、ヘプタデ
カフルオロデカオキシ）安息香酸を合成した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；２．６８−２．８６
（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，
１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，１
Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。融点：７９−８１．５
℃。Example 31 2- (1H, 1H, 2H, 2
H, heptadecafluorodecaoxy) benzoic acid By the same procedure as in Example 27, 1 equivalent alcohol was prepared.
2- (1H, 1H, 2H, 2H, heptadecafluorodecaoxy) benzoic acid was synthesized using H, 1H, 2H, 2H, heptadecafluorodecanol. NMR (CDCl 3 ) δppm; 2.68-2.86
(M, 2H), 4.56 (t, 2H), 7.06 (d,
1H), 7.19 (t, 1H), 7.60 (dt, 1
H), 8.20 (dd, 1H). Melting point: 79-81.5
° C.

【００７５】実施例３２ ２−オレイルオキシ安息香酸
メチル サリチル酸メチル １．００ｇ の ＴＨＦ溶液１０ｍｌ
にトリフェニルホスフィン１．８１ｇ（１．０５当
量）、オレイルアルコール（純度６０％）３．００ｇ
（１．０５当量）を溶解させ、ここに室温でアゾジカル
ボン酸ジエチル１．３８ｇ（１．２１当量）のＴＨＦ溶
液３ｍｌをゆっくり滴下した。滴下終了後室温で撹拌、
一晩放置した。この反応液をｎ−ヘキサンでスラッジン
グして不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル＝５０／１）で精製し、表題化合物１．６７
ｇ（収率６３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；０．８８（ｔ，３
Ｈ）、１．２−２．１（ｍ，３１Ｈ）、３．８８（ｓ，
３Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、５．３４（ｔ，２
Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５
（ｔ，１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｄｄ，１Ｈ）。性
状：油状物。Example 32 Methyl 2-oleyloxybenzoate Methyl salicylate 1.00 g THF solution 10 ml
1.81 g (1.05 equivalent) of triphenylphosphine, 3.00 g of oleyl alcohol (purity 60%)
(1.05 equivalent) was dissolved, and 3 ml of a THF solution of 1.38 g (1.21 equivalent) of diethyl azodicarboxylate was slowly added dropwise thereto at room temperature. After completion of dropping, stir at room temperature,
I left it overnight. This reaction liquid was sludged with n-hexane to remove insoluble matter by filtration, and the filtrate was concentrated and then subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane /
Ethyl acetate = 50/1) and the title compound 1.67.
g (63% yield) was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 0.88 (t, 3
H), 1.2-2.1 (m, 31H), 3.88 (s,
3H), 4.02 (t, 2H), 5.34 (t, 2)
H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.4-7.5.
(T, 1H), 7.75-7.80 (dd, 1H). Properties: Oily substance.

【００７６】実施例３３ ２−（フィトキシ）安息香酸 サリチル酸メチル １．００ｇ の ＴＨＦ溶液１３ｍ
ｌにトリフェニルホスフィン１．８１ｇ（１．０５当
量）、フィトール２．０６ｇ（１．０６当量）を溶解さ
せ、ここに室温でアゾジカルボン酸ジエチル１．３８ｇ
（１．２１当量）のＴＨＦ溶液５ｍｌをゆっくり滴下し
た。滴下終了後室温で撹拌、一晩放置した。この反応液
をｎ−ヘキサンでスラッジングし、濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル＝１５／１）で精製し、さらに、酢酸エチル５
０ｍｌに溶解させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濃縮乾固、減圧乾燥を行い、エステル体の淡黄色液体
２．０５ｇ（収率７２％）を得た。Example 33 2- (phytoxy) benzoic acid methyl salicylate 1.00 g in a THF solution 13 m
1.81 g (1.05 equivalents) of triphenylphosphine and 2.06 g (1.06 equivalents) of phytol were dissolved in 1 to dissolve 1.38 g of diethyl azodicarboxylate at room temperature.
5 ml of a THF solution of (1.21 equivalent) was slowly added dropwise. After completion of the dropping, the mixture was stirred at room temperature and left overnight. This reaction solution was sludged with n-hexane, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane / ethyl acetate = 15/1), and further ethyl acetate 5
It was dissolved in 0 ml, washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
The mixture was concentrated to dryness and dried under reduced pressure to give 2.05 g (yield 72%) of a pale yellow liquid of an ester form.

【００７７】このエステル体１．５０ｇのメタノール溶
液１０ｍｌに１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを
加え、油温７０℃で３時間加熱撹拌した。室温まで放冷
後、１．２Ｎ塩酸で中和してから大量の水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮乾固および減圧乾燥し、目的物の黄色液体１．４５ｇ
（収率７２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；０．８６（ｔ，１２
Ｈ）、１．００−１．５７（ｍ，１９Ｈ）、１．７７
（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｔ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，
２Ｈ）、５．５３（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１
Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄｔ，１
Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。性状：油状物。10 ml of a 10% sodium hydroxide aqueous solution was added to 10 ml of a methanol solution of 1.50 g of this ester compound, and the mixture was heated and stirred at an oil temperature of 70 ° C. for 3 hours. After allowing to cool to room temperature, it was neutralized with 1.2N hydrochloric acid, diluted with a large amount of water, and extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, it was concentrated to dryness and dried under reduced pressure to give 1.45 g of the target yellow liquid.
(Yield 72%) was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 0.86 (t, 12
H), 1.00-1.57 (m, 19H), 1.77.
(S, 3H), 2.07 (t, 2H), 4.79 (d,
2H), 5.53 (t, 1H), 7.06 (d, 1)
H), 7.13 (t, 1H), 7.55 (dt, 1
H), 8.20 (dd, 1H). Properties: Oily substance.

【００７８】以下実施例３３と同様の反応を行い、目的
化合物を得た。 実施例３４ ２−（ファルネシルオキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．６０−２．２０
（ｍ，２０Ｈ）、４．７８（ｔ，２Ｈ）、５．０８−
５．１１（ｂｒ，２Ｈ）、５．５３（ｔ，１Ｈ）、７．
０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．５５
（ｄｔ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。性状：油状
物。Then, the same reaction as in Example 33 was carried out to obtain the target compound. Example 34 2- (farnesyloxy) benzoic acid NMR (CDCl 3 ) δppm; 1.60-2.20
(M, 20H), 4.78 (t, 2H), 5.08-
5.11 (br, 2H), 5.53 (t, 1H), 7.
05 (dd, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.55
(Dt, 1H), 8.20 (dd, 1H). Properties: Oily substance.

【００７９】実施例３５ ２−（１０−フェニル−ｎ−
デカノキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．２２−１．６４
（ｍ，１４Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、
２．６０（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、７．０
４（ｄ，１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，６Ｈ）、
７．５５（ｄｔ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。性
状：油状物。Example 35 2- (10-phenyl-n-
Decanoxy) benzoic acid NMR (CDCl 3 ) δ ppm; 1.22-1.64
(M, 14H), 1.86-1.97 (m, 2H),
2.60 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 7.0
4 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 6H),
7.55 (dt, 1H), 8.20 (dd, 1H). Properties: Oily substance.

【００８０】実施例３６ ２−（１５−カルボキシル−
ペンタデカノキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；１．２３（ｍ，２４
Ｈ）、１．６−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｔ，
２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，１
Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、
７．５９（ｄｄ，１Ｈ）。融点：８４−８６．５℃。Example 36 2- (15-carboxyl-
Pentadecanoxy) benzoic acid NMR (DMSO) δ ppm; 1.23 (m, 24
H), 1.6-1.75 (m, 2H), 2.18 (t,
2H), 4.01 (t, 2H), 6.97 (t, 1
H), 7.09 (d, 1H), 7.46 (t, 1H),
7.59 (dd, 1H). Melting point: 84-86.5 [deg.] C.

【００８１】実施例３７ ２−（１２−（ｐ−カルボキ
シルフェノキシ）ドデシルオキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；１．２０−１．５０
（ｍ，１６Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ）、
３．９５−４．０５（ｍ，４Ｈ）、６．９０−７．０５
（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ
ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，
２Ｈ）。融点：１４６−１４７．５℃。Example 37 2- (12- (p-Carboxylphenoxy) dodecyloxy) benzoic acid NMR (DMSO) δ ppm; 1.20-1.50
(M, 16H), 1.65 to 1.80 (m, 4H),
3.95-4.05 (m, 4H), 6.90-7.05
(M, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.43 (d
t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.87 (d,
2H). Melting point: 146-147.5 [deg.] C.

【００８２】実施例３８ ２−（１２−（ｏ−カルボキ
シルフェノキシ）ドデシルオキシ）安息香酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；１．２０−１．５０
（ｍ，１６Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、
４．００（ｔ，４Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、７．０
９（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄｔ，１Ｈ）、７．６０
（ｄｄ，１Ｈ）。融点：１３６．５−１３８．５℃。Example 38 2- (12- (o-Carboxylphenoxy) dodecyloxy) benzoic acid NMR (DMSO) δ ppm; 1.20-1.50
(M, 16H), 1.60-1.80 (m, 4H),
4.00 (t, 4H), 6.96 (t, 2H), 7.0
9 (d, 2H), 7.45 (dt, 1H), 7.60
(Dd, 1H). Melting point: 136.5-138.5 [deg.] C.

【００８３】実施例３９ Ｎ、Ｎジメチルアミノエチル
２−（１−ヘキサデシルオキシ）安息香酸エステル塩
酸塩 実施例７で得られた２−（１−ヘキサデシルオキシ）安
息香酸０．５ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）をチオニルクロラ
イド１．６ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で撹
拌し、一夜放置した。チオニルクロライドを留去し、２
−（１−ヘキサデシルオキシ）安息香酸クロライドを結
晶として得た。これをこのまま次の反応に使用した。
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエタノール０．１３ｇ（１．５
１ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解し、窒素気流下、
水冷して、上記クロライドをメチレンクロライド５ｍｌ
に溶解し、１０分で滴下した。徐々に室温に戻し、３時
間撹拌した。Example 39 N, N dimethylaminoethyl 2- (1-hexadecyloxy) benzoic acid ester hydrochloride 0.5 g of 2- (1-hexadecyloxy) benzoic acid obtained in Example 7 (1. 38 mmol) was dissolved in 1.6 g (13.8 mmol) of thionyl chloride, stirred at room temperature, and left overnight. Thionyl chloride was distilled off and 2
-(1-Hexadecyloxy) benzoic acid chloride was obtained as crystals. This was used as it was for the next reaction.
0.13 g of N, N-dimethylaminoethanol (1.5
1 mmol) was dissolved in 5 ml of pyridine, and under a nitrogen stream,
Cool with water and add 5 ml of the above chloride to methylene chloride.
And was added dropwise in 10 minutes. It was gradually returned to room temperature and stirred for 3 hours.

【００８４】ピリジンを留去し、エチルエーテル／Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液で中和、抽出し、エチルエーテル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮す
ることで粗製のプロドラッグ体０．５７ｇを得た。これ
をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＣＨＣｌ3→
ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝５０／１→２０／１）により処
理し、精製物０．５ｇを得た。（収率８４．７％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；０．８５（ｔ，３Ｈ）、
１．２３−１．４３（ｍ，２６Ｈ）、１．６５−１．７
２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．５６
（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，
２Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１
Ｈ）、７．４９（ｄｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１
Ｈ）。性状：油状物。Pyridine was distilled off and ethyl ether / Na was added.
The mixture was neutralized and extracted with an aqueous HCO 3 solution, the ethyl ether layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 0.57 g of a crude prodrug. This is subjected to column chromatography (developing solvent: CHCl 3 →
CHCl 3 / MeOH = 50/1 → 20/1) to obtain 0.5 g of a purified product. (Yield 84.7%) NMR (DMSO) δ ppm; 0.85 (t, 3H),
1.23-1.43 (m, 26H), 1.65-1.7.
2 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.56
(T, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.27 (t,
2H), 6.99 (t, 1H), 7.11 (d, 1)
H), 7.49 (dt, 1H), 7.60 (dd, 1)
H). Properties: Oily substance.

【００８５】上記エステル体１４．００ｇに４Ｎ−ジオ
キサン塩酸８．９ｍｌを加えた。氷水で冷却しながら振
り動かし、析出した固体を濾別、酢酸エチル洗浄、減圧
乾燥して、目的物の塩酸塩を１２．３２ｇ（収率８１．
１％）得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；０．８５（ｔ，３Ｈ）、
１．２４−１．４２（ｍ，２６Ｈ）、１．６６−１．７
６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、３．４７
（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，
２Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１
Ｈ）、７．５４（ｄｔ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１
Ｈ）。融点：８４−８８℃。To 14.00 g of the above ester compound, 8.9 ml of 4N-dioxane hydrochloric acid was added. The mixture was shaken while cooling with ice water, and the precipitated solid was separated by filtration, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give 12.32 g of the desired hydrochloride (yield 81.
1%) was obtained. NMR (DMSO) δ ppm; 0.85 (t, 3H),
1.24-1.42 (m, 26H), 1.66-1.7.
6 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.47
(T, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.55 (t,
2H), 7.01 (t, 1H), 7.15 (d, 1
H), 7.54 (dt, 1H), 7.81 (dd, 1)
H). Melting point: 84-88 ° C.

【００８６】実施例４０ Ｎ，Ｎジメチルアミノ ２−
（フィトキシ）安息香酸エステル塩酸塩 実施例３３で得られた２−（フィトキシ）安息香酸０．
５ｇのＴＨＦ溶液５ｍｌにジエチルアザカルボン酸ジエ
チル０．２２ｇ（１．０５当量）のＴＨＦ溶液１ｍｌを
添加し、ここにＮ,Ｎ−ジメチルアミノエタノール０．
１２ｇ（１．１２当量）のＴＨＦ溶液４ｍｌを約５分か
けて滴下後、室温で３０分撹拌した。反応液を濃縮し、
酢酸エチルを少量加え、ｎ−ヘキサンでスラッジングし
て不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＣＨＣｌ3／Ｍｅ
ＯＨ＝１００／０〜１００／１）を行い、プロドラッグ
体の黄色液体０．２７ｇ（収率４６．６％）を得た。Example 40 N, N dimethylamino 2-
(Phytoxy) benzoic acid ester hydrochloride 2- (phytoxy) benzoic acid obtained in Example 33
To 5 ml of a THF solution of 5 g was added 1 ml of a THF solution of 0.22 g (1.05 equivalent) of diethyl diethyl azacarboxylate, and N, N-dimethylaminoethanol of 0.
12 g (1.12 equivalent) of THF solution (4 ml) was added dropwise over about 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is concentrated,
A small amount of ethyl acetate was added, insoluble matter was filtered off by sludging with n-hexane, and the filtrate was concentrated and then subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: CHCl 3 / Me.
OH = 100/0 to 100/1) to obtain 0.27 g (yield 46.6%) of a yellow liquid of a prodrug form.

【００８７】この全量に４Ｎ−ジオキサン塩酸０．１７
ｍｌを加え、室温で約１０分振り動かし、濃縮乾固、減
圧乾燥を行い、目的物の黄色液体０．２９ｇ（収率：ほ
ぼ定量的）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ；０．８５（ｔ，１２
Ｈ）、１．０５−１．５５（ｍ，１９Ｈ）、１．６９
（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，
６Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，２
Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｔ，１Ｈ）、
７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．５
４（ｄｔ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）。性状：油
状物。4N-dioxane hydrochloric acid 0.17 was added to the total amount.
ml was added, and the mixture was shaken at room temperature for about 10 minutes, concentrated to dryness and dried under reduced pressure to obtain 0.29 g (yield: almost quantitative) of a target yellow liquid. NMR (DMSO) δ ppm; 0.85 (t, 12
H), 1.05-1.55 (m, 19H), 1.69
(S, 3H), 2.00 (t, 2H), 3.33 (s,
6H), 3.47 (t, 2H), 4.55 (t, 2)
H), 4.64 (d, 2H), 5.38 (t, 1H),
7.02 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.5
4 (dt, 1H), 7.79 (dd, 1H). Properties: Oily substance.

【００８８】（医薬製剤の製造例） 実施例４１ ２−（ペンタデシルオキシ）安息香酸ナト
リウムの注射剤の製造 ２−（ペンタデシルオキシ）安息香酸ナトリウム２０ｍ
ｇおよび塩化ナトリウム０．８５ｇをとり、これを適量
の注射用蒸留水を加えて溶解し全量を１００ｍｌとし、
メンブレンフィルターで除菌濾過して注射剤とした。(Production Example of Pharmaceutical Formulation) Example 41 Production of Injectable Solution of Sodium 2- (pentadecyloxy) benzoate 20-m Sodium 2- (pentadecyloxy) benzoate
g and 0.85 g of sodium chloride, and an appropriate amount of distilled water for injection is added to dissolve the solution to make the total amount 100 ml,
Sterilization filtration was performed with a membrane filter to obtain an injection.

【００８９】実施例４２ ２−（ペンタデシルオキシ）
安息香酸の錠剤の製造 ２−（ペンタデシルオキシ）安息香酸１ｇ、乳糖１２３
ｇおよびトウモロコシデンプン２０ｇをよく混合し、こ
れをヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水１００ｍｌ
に溶解した液で混合造粒し、５０℃で４時間乾燥した。
これにステアリン酸マグネシウム１ｇを加えてよく混合
し、打錠機を用い、１錠あたり１５０ｍｇの重量で製錠
した。Example 42 2- (Pentadecyloxy)
Production of tablets of benzoic acid 2- (pentadecyloxy) benzoic acid 1 g, lactose 123
g and corn starch 20 g were mixed well, and hydroxypropyl cellulose 5 g was added to water 100 ml.
The mixture was granulated with the liquid dissolved in, and dried at 50 ° C. for 4 hours.
To this, 1 g of magnesium stearate was added and mixed well, and the tablets were tableted using a tableting machine at a weight of 150 mg per tablet.

【００９０】（薬理試験例） 実施例４３ ＰＬＡ2阻害作用 一般式（１）で表される代表的化合物のＩ型ＰＬＡ2に
対する阻害作用は、カツマタらの方法［Analytical Bio
chemistry, 154、676(1986)］に基づいて測定した。測定
方法は以下の通りである。ネジ蓋付試験管に終濃度が１
００ｍＭ ｔｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）、
０．０１ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミン、２ｍＭ 塩
化カルシウムとなるように調製した溶液に、検体を濃度
が１０、１００、５００μＭとなるように精製水または
ジメチルスルホキシド１０μｌに溶解して添加した。こ
れにブタ膵臓由来のＰＬＡ2（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ社製）を試験管あたり５０ｍＵを１ｍ
ｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含む１０ｍｌ ｔｒｉ
ｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）に溶解して添加し、３
７℃で３０分間プレインキュベーションを行った。(Pharmacological Test Example) Example 43 PLA 2 Inhibitory Action The inhibitory action against the type I PLA 2 of the representative compound represented by the general formula (1) can be determined by the method of Katsumata et al. [Analytical Bio
Chemistry, 154 , 676 (1986)]. The measuring method is as follows. Test tube with screw cap has a final concentration of 1
00 mM tris-hydrochloric acid buffer solution (pH = 8.0),
0.01 mg / ml bovine serum albumin and 2 mM calcium chloride were added to a solution prepared so as to have concentrations of 10, 100, and 500 μM in purified water or 10 μl of dimethyl sulfoxide. PLA 2 (Boehringer derived from porcine pancreas)
Mannheim) 50mU per test tube 1m
10 ml tri containing g / ml bovine serum albumin
Dissolve in s-hydrochloric acid buffer (pH = 8.0) and add,
Pre-incubation was performed for 30 minutes at 7 ° C.

【００９１】その後、試験管あたり１ｍＭの１−パルミ
トイル−２−［１−14Ｃ］アラキドニルホスファチジル
コリン（Ｄｕ ｐｏｎｔ社製）と、２５ｍＭのデオキシ
コレートＮａ塩を含む８０％エタノール溶液５０μｌを
加え、３７℃で５分間インキュベートした。２００ｍＭ
のエチレンジアミン４酢酸を含む５％トリトンＸ−１０
０を１００μｌ加え反応を停止させた。０．１％酢酸／
ｎ−ヘキサンを５ｍｌ、無水硫酸ナトリウムを約０．２
５ｇ加え、１０分間振とうした。3,000rpmで１０分間遠
心分離後、上層のｎ−ヘキサン層１ｍｌをバイヤルに移
し放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。[0091] After that, the per tube 1mM of 1-palmitoyl -2- [1- 14 C] arachidonyl phosphatidylcholine (manufactured by Du pont Co.), 80% ethanol solution 50μl containing deoxycholate Na salt of 25mM addition, 37 Incubated at 0 ° C for 5 minutes. 200 mM
5% Triton X-10 containing ethylenediaminetetraacetic acid
100 μl of 0 was added to stop the reaction. 0.1% acetic acid /
5 ml of n-hexane and about 0.2 of anhydrous sodium sulfate were added.
5 g was added and shaken for 10 minutes. After centrifugation at 3,000 rpm for 10 minutes, 1 ml of the upper n-hexane layer was transferred to a vial and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.

【００９２】次にＩＩ型ＰＬＡ2に対する阻害作用は、
デハースらの方法［Biochemistry,13,1146,(1974)］に
基づき、以下の方法で測定した。エッペンドルフ型チュ
ーブに塩化カルシウム１０ｍＭを含む０．１Ｍトリス−
塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）に、精製水またはジメチルス
ルホキシド５０μｌに溶解した検体を終濃度が１０、１
００、５００μＭとなるように加え、これに部分精製し
たヒトのリウマチ関節炎液由来のＰＬＡ2（比活性０．
１２８ｎｍｏｌ／３０分／５０ｎｇ蛋白質）を添加し、
３７℃で３０分間プレインキュベーションを行った。そ
の後、トリチウム標識アラキドン酸でラベルした大腸菌
菌体（Ｄｕｐｏｎｔ社製）をチューブあたり０．７１ｎ
ｍｏｌ Ｐｉ、約30,000dpmを５０μｌの生理食塩水に
懸濁して加え、３７℃で３０分間インキュベーションを
行った。２．５Ｎ−塩酸を１００ｍｌ添加し反応を停止
させ、３３．３ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを３０
０μｌ加えた後、14,000rpm、５分間遠心分離し、遠心
上清４５０μｌをバイヤルに移し放射能量を液体シンチ
レーションカウンターで測定した。Ｉ型、ＩＩ型に対す
る阻害活性が強い場合は、検体濃度を０．１、１、１０
μＭあるいはより低濃度に調製し測定した。Next, the inhibitory effect on type II PLA 2 is as follows:
The measurement was carried out by the following method based on the method of Dehaas et al. [Biochemistry, 13 , 1146, (1974)]. 0.1M Tris-containing 10 mM calcium chloride in an Eppendorf tube
Samples dissolved in purified water or 50 μl of dimethylsulfoxide in hydrochloric acid buffer (pH 7.5) were added to give final concentrations of 10: 1.
00, 500 μM, and partially purified PLA 2 derived from human rheumatoid arthritis fluid (specific activity 0.
128 nmol / 30 minutes / 50 ng protein),
Preincubation was carried out at 37 ° C for 30 minutes. Then, 0.71n of E. coli cells (manufactured by Dupont) labeled with tritium-labeled arachidonic acid were added per tube.
Mol Pi, about 30,000 dpm, was suspended in 50 μl of physiological saline and added, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding 100 ml of 2.5 N-hydrochloric acid, and 30 mg of bovine serum albumin at 33.3 mg / ml was added.
After adding 0 μl, the mixture was centrifuged at 14,000 rpm for 5 minutes, 450 μl of the centrifugation supernatant was transferred to a vial, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. When the inhibitory activity against type I and type II is strong, the sample concentration should be 0.1, 1, 10
It was adjusted to μM or a lower concentration and measured.

【００９３】これらの方法で測定した化合物のＰＬＡ2
阻害活性のＩＣ50値を表−１［表１］に示した。本表に
おいて、実施例番号３９、４０等の化合物は、いわゆる
プロドラッグ体であり、本試験によるＰＬＡ2阻害活性
値は低い。しかし、薬物を体内に投与した場合、エステ
ラーゼ等の酵素でエステル部位が速やかに加水分解さ
れ、相当する活性体（実施例番号７、３３）に変換し、
強いＰＬＡ2阻害活性を示す。PLA 2 of the compounds measured by these methods
The IC 50 value of the inhibitory activity is shown in Table 1 [Table 1]. In this table, the compounds of Examples Nos. 39 and 40 are so-called prodrugs, and the PLA 2 inhibitory activity value in this test is low. However, when the drug is administered into the body, the ester site is rapidly hydrolyzed by an enzyme such as esterase and converted into the corresponding active form (Example Nos. 7 and 33),
It shows a strong PLA 2 inhibitory activity.

【００９４】[0094]

【表１】 [Table 1]

【００９５】実施例４４ 抗膵炎作用（セルレイン誘発
急性膵炎モデル） 実験には、雄性ＳＤラット（日本エスエルシー、９週
齢、体重２８０〜３００ｇ）を用いた。実験前日に大腿
静脈にカニューレを挿入し、前日夕方より絶食した。セ
ルレイン（Ｂａｃｈｅｍ社から購入）は、生理的食塩水
に溶解し、２０μｇ／ｋｇ（２ｍｌ／ｋｇ）を１時間お
きに４回、頸背部に皮下投与した。検体は５％マンニト
ール水溶液に懸濁後、酢酸ナトリウムまたは１ＮＫＯＨ
を添加、溶解して投与した。他の対照化合物も５％マン
ニトールに溶解後、検体と同様に酢酸ナトリウムまたは
１ＮＫＯＨを添加して検体溶液と等しいｐＨに調整して
投与した。Example 44 Anti-Pancreatitis Action (Cerulein-Induced Acute Pancreatitis Model) In the experiment, male SD rats (Japan SLC, 9 weeks old, body weight 280-300 g) were used. The femoral vein was cannulated the day before the experiment and fasted the evening before. Cerulein (purchased from Bachem) was dissolved in physiological saline, and 20 μg / kg (2 ml / kg) was subcutaneously administered to the back of the neck 4 times every 1 hour. Specimens are suspended in 5% mannitol aqueous solution and then suspended in sodium acetate or 1NKOH.
Was added, dissolved and administered. Other control compounds were also dissolved in 5% mannitol, and then sodium acetate or 1NKOH was added in the same manner as for the test substance to adjust the pH to the same value as the test solution for administration.

【００９６】病態対照群には溶媒（５％マンニトールに
酢酸ナトリウムまたは１ＮＫＯＨを添加して検体溶液と
等しいｐＨに調整した溶液）のみ投与した。薬物投与
は、カニューレを通してセルレイン投与開始と同時に開
始し、０．８ｍｌ／ｈｒの流量で５時間ｉｎｆｕｓｉｏ
ｎを行った。なお、セルレイン投与開始前には薬物の血
中濃度を上昇させる目的で、それぞれの薬物を溶媒のみ
で溶解したものの１時間分をカニューレを通して投与し
た。Only the solvent (sodium acetate or 1 NKOH added to 5% mannitol to adjust the pH to the same as the sample solution) was administered to the pathological control group. The drug administration was started at the same time as the start of administration of cerulein through the cannula, and the infusion was performed for 5 hours at a flow rate of 0.8 ml / hr.
n. Before the administration of cerulein, each drug was dissolved in a solvent alone for 1 hour for the purpose of increasing the blood concentration of the drug.

【００９７】セルレイン薬物投与開始から５時間後にネ
ンブタール過剰投与により犠死せしめ、膵臓を摘出し、
その湿重量を測定した。薬物投与群におけるこの湿重量
の値が少ないほど抗膵炎作用が強いと考えられる。［図
１］に代表的な検体についての結果を示すが、本発明化
合物は概ねこれらの作用を有する。Five hours after the administration of the drug cerulein was sacrificed by excessive administration of Nembutal, and the pancreas was excised.
The wet weight was measured. It is considered that the smaller the wet weight value in the drug administration group, the stronger the anti-pancreatitis effect. The results of representative samples are shown in [FIG. 1], and the compounds of the present invention generally have these actions.

【００９８】[0098]

【発明の効果】一般式（１）で表される安息香酸誘導体
は、実施例で詳しく述べたとおりＩ型およびＩＩ型ＰＬ
Ａ2に対する強い阻害活性を有しており、膵炎、リウマ
チ、アレルギー、虚血性血管障害、気管支喘息、潰瘍、
関節炎、皮膚炎、痛風、外傷誘発炎症などの炎症性疾患
の予防および／または治療薬として有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The benzoic acid derivative represented by the general formula (1) is a type I or type II PL as described in detail in the examples.
It has a strong inhibitory activity against A 2, and has pancreatitis, rheumatism, allergy, ischemic vascular disorder, bronchial asthma, ulcer,
It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases such as arthritis, dermatitis, gout, and trauma-induced inflammation.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】ラットセルレイン誘発急性膵炎モデルにおける
抗膵炎作用を示す図である。FIG. 1 is a graph showing an anti-pancreatitis action in a rat pancreatin-induced acute pancreatitis model.

【符号の説明】[Explanation of symbols]

＊ 有意水準 ｐ＜０．０１ ＊＊＊ 有意水準 ｐ＜０．００１ Ｉ 標準偏差 * Significance level p <0.01 *** Significance level p <0.001 I Standard deviation

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/60 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/60 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＭ ＡＤＭ Ｃ０７Ｃ 65/21 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 65/21 Ｄ 205/57 9450−4Ｈ 205/57 219/14 7457−4Ｈ 219/14 229/62 9450−4Ｈ 229/62 233/54 233/54 235/46 9547−4Ｈ 235/46 311/08 7419−4Ｈ 311/08 317/44 7419−4Ｈ 317/44 321/24 7419−4Ｈ 321/24 323/50 7419−4Ｈ 323/50 (72)発明者 依田 洋恵 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 深澤 信幸 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 大塚 健悟 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 川面 博 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 國分 裕一郎 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display area A61K 31/60 ACD A61K 31/60 ACD ACJ ACJ ACL ACL ADA ADA ADM ADM C07C 65/21 9450-4H C07C 65/21 D 205/57 9450-4H 205/57 219/14 7457-4H 219/14 229/62 9450-4H 229/62 233/54 233/54 235/46 9547-4H 235/46 311/08 7419-4H 311/08 317/44 7419-4H 317/44 321/24 7419-4H 321/24 323/50 7419-4H 323/50 (72) Inventor Hiroe Yoda 1144 Togo, Mobara-shi, Chiba Mitsui Toatsu In the chemical company (72) Inventor Nobuyuki Fukasawa 1144 Togo, Mobara-shi, Chiba Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd. (72) Inventor Kengo Otsuka 1144, Togo, Mobara-shi, Chiba Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd. Hirokawa Kawachi Prefecture Mobara Togo 1900 address of 1 Mitsui Toatsu in the Chemical Co., Ltd. (72) inventor Yuichiro Kokubun Mobara City, Chiba Prefecture Togo 1900 address of 1 Mitsui Toatsu in the Chemical Co., Ltd.

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ1は水素
原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ7、−（ＣＨ2）nＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7または−（ＣＨ2）n
Ｎ（Ｒ7）（Ｒ8）を示し、Ｒ2はハロゲン原子、フェニ
ル基、置換フェニル基または水酸基で置換されていても
よく、途中の任意の位置に１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｃ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（＝Ｏ）−、二重
結合、三重結合から選択される結合を有してもよく、直
鎖でも環構造でも分枝していてもよい炭素数１０から３
０のアルキル基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5およびＲ6は同一
もしくは異なって水素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ
基、シアノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニルアミノ
基、低級アルキルスルホニルオキシ基、低級アルコキシ
ル基、ヒドロキシ低級アルコキシル基、低級アルキル
基、低級アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、ハロゲン原子またはハロゲン化低級アルキル基を
示し、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは異なって水素原子、
低級アルキル基または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを示し、ｎは１
から６の整数を示す。）で表されることを特徴とする安
息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有するホスホリパーゼＡ2阻害剤。1. General formula (1) [Chemical formula 1](In the formula, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and1Is hydrogen
Atom, lower alkyl group,-(CH2)nC (= O) O
R7,-(CH2)nOC (= O) R7Or- (CH2)n
N (R7) (R8), And R2Is a halogen atom, phenyl
Group, substituted phenyl group or hydroxyl group
Well, one -O-, -S-, -S at any position on the way
(O)-, -S (O)2-, -N (R7)-, -C (=
O)-, -C (= O) O-, -OC (= O)-, -C
(= O) N (R7)-, -N (R7) C (= O)-, double
It may have a bond selected from a bond and a triple bond.
10 to 3 carbon atoms that may be branched in a chain or ring structure
Represents an alkyl group of 0, R3, RFour, R FiveAnd R6Are the same
Or differently, hydrogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino
Group, cyano group, lower alkylamino group, hydroxy lower
Alkylamino group, lower alkanoylamino group, lower alkanoylamino group
Lucanoyloxy group, lower alkylsulfonylamino
Group, lower alkylsulfonyloxy group, lower alkoxy
Group, hydroxy lower alkoxyl group, lower alkyl
Group, lower alkanoyl group, carboxyl group, carbamoy
Group, halogen atom or halogenated lower alkyl group
Show, R7And R8Are the same or different hydrogen atoms,
Lower alkyl group or -CH2CH2OH, n is 1
Indicates an integer from 1 to 6. ) Is characterized by
Effective with benzoic acid derivatives or their pharmaceutically acceptable salts
Phospholipase A contained as a component2Inhibitor. 【請求項２】 一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｒ9は水素
原子、低級アルキル基または−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ
（Ｒ13）（Ｒ14）を示し、Ｒ10はハロゲン原子、カルボ
キシル基、水酸基、フェニル基または置換フェニル基で
置換されてもよく、途中の任意の位置に１個の−Ｏ−結
合または１個および複数の２重結合を有してもよい炭素
数１０から３０の、直鎖でも分枝していてもよいアルキ
ル基を示し、Ｒ11およびＲ12は同一もしくは異なって水
素原子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルスルホニル
アミノ基、水酸基、低級アルコキシル基またはヒドロキ
シ低級アルコキシル基を示す。Ｒ13およびＲ14は同一の
または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。
ｎは１から６の整数を表す。ただし、Ｒ11およびＲ12が
ともに水素原子である場合にＲ10が炭素数１２、１４、
１６または１８で無置換の直鎖アルキル基および分枝ア
ルキル基である場合を除く。）で表されることを特徴と
する安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される
塩。2. General formula (2) [Chemical formula 2] (In the formula, X is an oxygen atom or a sulfur atom, R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or-(CH 2 ) n-N
(R 13 ) (R 14 ), wherein R 10 may be substituted with a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and one —O— bond or 1 at any position on the way. And an alkyl group having 10 to 30 carbon atoms and optionally having a double bond, which may be linear or branched, and R 11 and R 12 are the same or different and each is a hydrogen atom or a nitro group. , An amino group, a lower alkylsulfonylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxyl group or a hydroxy lower alkoxyl group. R 13 and R 14 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
n represents an integer of 1 to 6. Provided that when R 11 and R 12 are both hydrogen atoms, R 10 has 12, 14 carbon atoms,
The case where 16 or 18 is an unsubstituted straight chain alkyl group or a branched alkyl group is excluded. ) A benzoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 一般式（２）のＸが酸素原子、Ｒ10が炭
素数１０から２２の直鎖アルキル基、Ｒ11およびＲ12が
水素原子である請求項２記載のアルコキシ安息香酸誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。ただし、Ｒ10が
炭素数１２、１４、１６または１８である場合は除く。3. The alkoxybenzoic acid derivative according to claim 2, wherein X in the general formula (2) is an oxygen atom, R 10 is a linear alkyl group having 10 to 22 carbon atoms, and R 11 and R 12 are hydrogen atoms. A pharmacologically acceptable salt thereof. However, the case where R 10 has 12, 14, 16 or 18 carbon atoms is excluded. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載のホスホ
リパーゼＡ2阻害剤を有効成分とする膵炎、リウマチ、
アレルギー、虚血性血管障害、気管支喘息、潰瘍、関節
炎、皮膚炎、痛風または外傷誘発炎症等の炎症性疾患予
防および／または治療薬。4. Pancreatitis, rheumatism comprising the phospholipase A 2 inhibitor according to claim 1 as an active ingredient.
A preventive and / or therapeutic drug for inflammatory diseases such as allergy, ischemic vascular disorder, bronchial asthma, ulcer, arthritis, dermatitis, gout or trauma-induced inflammation. 【請求項５】 炎症性疾患が急性または慢性膵炎である
請求項４記載の予防および／または治療薬。5. The preventive and / or therapeutic drug according to claim 4, wherein the inflammatory disease is acute or chronic pancreatitis.
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