JPH08319237A - Therapeutic agent for netted choroidea disease - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a therapeutic agent for netted choroidea diseases by using a benzothiamine derivative having a calcium antagonismic action as an active ingredient. CONSTITUTION: This therapeutic agent contains a compound of the formula (R<1> is H, a halogen, a lower alkyl, hydroxyl, a lower alkoxyl; R<2> is H, a lower alkyl, a cycloalkyl; R<3> is H, a halogen, a lower alkyl, hydroxyl, nitro; R<4> is H, a lower alkyl; A and B are each an alkylene; (n) is 3, 4) or its salt, for example, 3,4-dihydro-2-[5-methoxy-2-[3-[N-methyl-N-[2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy]ethyl]-amino]propoxy]phenyl]-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine. This compound has excellent amelioration for netted choroidea circulation and is effective for treatment of hypertensive retinopathy, obstruction of retinal vein, diabetic retinopathy and the like. The daily dose is systemically 0.1-1,000mg, while topically used as eye drops, 0.05-5% concentration is applied to the eyes once to several times a day.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はカルシウム拮抗作用を有
するベンゾチアジン誘導体を有効成分とする網脈絡膜疾
患治療剤に関するものである。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a reticulochoroidal disease therapeutic agent containing a benzothiazine derivative having a calcium antagonistic activity as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来の技術】網脈絡膜とは、組織学的には外血液網膜
柵として重要な役割を果たす網膜色素上皮層等１０層の
層構造を有する網膜と、血管と色素に富んだ脈絡膜を示
す。網膜および脈絡膜に分布する血管は、それぞれ網膜
中心動静脈および短後毛様体動静脈の分枝であり、眼球
後方で眼動脈および静脈から分岐する。網脈絡膜血管が
痙攣、血栓、栓子等の要因により閉塞または狭窄する
と、網脈絡膜血流量が減少し、網脈絡膜循環に障害が生
じる。網脈絡膜循環障害は、網脈絡膜疾患の中で特に重
要な位置を占めている。さらに、この網脈絡膜疾患にお
ける網脈絡膜血管の病変はさまざまな眼底疾患の基盤を
なすことが多い。網脈絡膜血管の閉塞や狭窄が認められ
る症状としては、高血圧症に伴う網膜細動脈の狭窄や硬
化がみられる高血圧性網膜症、網膜血管閉塞症、糖代謝
障害を軸とする全身性代謝異常である糖尿病の合併症の
糖尿病性網膜症等がある。2. Description of the Related Art The retina choroid refers to a retina having a layer structure of 10 layers such as a retinal pigment epithelium layer which plays an important role as an outer blood retinal fence in terms of histology, and a choroid rich in blood vessels and pigments. The blood vessels distributed in the retina and choroid are branches of the central retinal arteries and veins and short posterior ciliary arteries and veins, respectively, and branch from the ocular arteries and veins posterior to the eye. When the retina choroidal blood vessel is occluded or stenotic due to factors such as convulsions, thrombus, and emboli, the retina choroidal blood flow is reduced and the retina choroidal circulation is impaired. Reticulochoroidal circulatory disorders occupy a particularly important position in retina choroidal diseases. Furthermore, the lesions of the retina choroidal blood vessels in this retina choroidal disease often form the basis of various fundus diseases. Symptoms of occlusion and stenosis of the retina choroidal vessels include hypertensive retinopathy with stenosis and hardening of retinal arterioles associated with hypertension, retinal vascular obstruction, and systemic metabolic disorders centered on glucose metabolism disorders. There is diabetic retinopathy, which is a complication of diabetes.

【０００３】一方、カルシウム拮抗剤は主に血圧降下剤
として使用されているが、末梢血流増加作用を有するこ
とにより脳循環改善剤としても用いられている。眼科分
野では、正常眼圧緑内障に対しての臨床効果が期待され
ているが、眼組織、特に網脈絡膜における末梢循環に対
するカルシウム拮抗剤の効果は未だ系統的には研究され
ていない。特開昭６２−１２３１８１号公報にはカルシ
ウム拮抗作用や血小板凝集抑制作用を有し、循環器系疾
患の治療剤として有用であるベンゾチアジン誘導体が開
示されている。これらの化合物はユニークな構造を有
し、高血圧、血栓症や不整脈等の治療剤として有用であ
ることが示されている。また、国際公開公報ＷＯ９０／
１５６０７号には、脳梗塞、一過性脳虚血等の脳機能の
低下を伴う疾患の治療に有効な脳機能改善剤として有用
であること、および特開平６−２１９９５０号公報に
は、局所投与または全身投与することにより眼圧を降下
させる緑内障治療剤として有用であることがそれぞれ示
されている。On the other hand, calcium antagonists are mainly used as antihypertensive agents, but they are also used as cerebral circulation improving agents because they have an effect of increasing peripheral blood flow. In the field of ophthalmology, clinical effects on normal-tension glaucoma are expected, but the effects of calcium antagonists on peripheral circulation in ocular tissues, particularly the retina choroid, have not yet been systematically studied. Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 62-123181 discloses a benzothiazine derivative which has calcium antagonistic activity and platelet aggregation inhibitory activity and is useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases. These compounds have unique structures and have been shown to be useful as therapeutic agents for hypertension, thrombosis, arrhythmia and the like. Also, International Publication WO90 /
No. 15607 is useful as a cerebral function-improving agent effective for treatment of diseases associated with decline in cerebral function such as cerebral infarction and transient cerebral ischemia. It is shown to be useful as a therapeutic agent for glaucoma that lowers intraocular pressure by administration or systemic administration.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、この医薬と
して有用なベンゾチアジン誘導体について、さらに新た
な効果、特に眼科分野における新たな効果を見いだすこ
とを目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION It is an object of the present invention to find out a new effect, especially in the ophthalmic field, for this benzothiazine derivative useful as a medicine.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者等はベンゾチア
ジン誘導体の眼科分野における新たな効果を見いだすた
めに、網脈絡膜疾患の中で特に重要な位置を占めている
網脈絡膜循環障害への作用を検討した結果、ベンゾチア
ジン誘導体が網脈絡膜血流量を増加させることを認め
た。すなわち、本化合物が、網脈絡膜循環障害に有効で
あり、網脈絡膜疾患治療剤として有用であることが明ら
かとなった。本発明は下記一般式〔Ｉ〕で示される化合
物またはその塩類（以下、本化合物とする）を有効成分
とする網脈絡膜疾患治療剤又は網脈絡膜血流量増加剤に
関するものである。[Means for Solving the Problems] In order to find a new effect of a benzothiazine derivative in the field of ophthalmology, the inventors of the present invention have an action on reticulochoroidal circulatory disorders, which occupy a particularly important position in reticulochoroidal diseases. As a result of the examination, it was found that the benzothiazine derivative increased the retina choroidal blood flow. That is, it was revealed that the present compound is effective for impaired reticulochoroidal circulation and is useful as a therapeutic agent for reticulochoroidal disease. The present invention relates to a reticulochoroidal disease therapeutic agent or reticulochoroidal blood flow increasing agent, which comprises a compound represented by the following general formula [I] or a salt thereof (hereinafter referred to as the present compound) as an active ingredient.

【０００６】[0006]

【化３】 Embedded image

【０００７】〔式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基または低級アルコキシカルボニル基を示
す。R²は水素原子、低級アルキル基またはシクロアルキ
ル基を示す。R³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイル
オキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基または−(CH₂) _n −を示す。R⁴は水素原子
または低級アルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を
示す。Ｂは低級アルキレン基を示す。ｎは３または４を
示す。〕[In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group or a lower alkoxycarbonyl group. R ² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group. R ³ is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkylenedioxy group, lower alkanoyl group, lower alkanoyloxy group, nitro group, amino group, lower alkylamino group, lower alkanoylamino group , lower alkoxycarbonyl group or - (CH _{2) n} - shows a. R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. A represents a lower alkylene group. B represents a lower alkylene group. n represents 3 or 4. ]

【０００８】本明細書で使用する基を詳しく説明する
と、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を
示す。低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、
ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル等
の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
ルを示す。低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキ
シ、tert−ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝のアルコキシを示す。低級アルカノイルと
はアセチル、プロピオニル、ヘキサノイル等の２〜６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示
す。シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロヘキシ
ル等の３〜６個の炭素原子を有する環状のアルキルを示
す。低級アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメ
チレン、ヘキサメチレン、プロピレン、（エチル）メチ
レン、（ジメチル）メチレン等の１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルキレンを示し、低級アルキ
レンジオキシとは、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、プロピレンジオキシ、（ジエチル）メチレンジオキ
シ等の２個の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルキレンが存在するアルキレンジ
オキシを示す。The group used in this specification will be described in detail. The halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Lower alkyl means methyl, ethyl, propyl,
A straight chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms such as hexyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl and the like is shown. Lower alkoxy refers to methoxy, ethoxy,
A straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as propoxy, butoxy, hexyloxy, isopropoxy, tert-butoxy and the like is shown. The lower alkanoyl refers to linear or branched alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl, propionyl, hexanoyl and the like. Cycloalkyl means cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl and cyclohexyl. The lower alkylene is a straight or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, hexamethylene, propylene, (ethyl) methylene and (dimethyl) methylene, and lower alkylenedioxy Is a straight-chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms between two oxygen atoms such as methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, (diethyl) methylenedioxy. Indicates alkylenedioxy.

【０００９】本化合物における塩類とは医薬として許容
される塩であれば特に制限はなく、例えば塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シ
ュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン
酸塩等があげられる。また、本化合物にはジアステレオ
異性体および光学異性体が存在するが、それらはすべて
本発明に含まれる。さらに、本化合物は水和物の形態を
とっていてもよい。本化合物のうち特に優れた作用を有
する化合物の例として、３，４−ジヒドロ−２−〔５−
メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕
アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−４−メチル−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、さらにその塩類
ならびに単一のジアステレオ異性体、光学異性体が挙げ
られる。その中でも特に、（＋）−（Ｒ）−３，４−ジ
ヒドロ−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−４−メ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンフマ
ル酸塩（下記式〔II〕、以下本化合物Ａとする）が好ま
しい。The salt in the present compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include hydrochloride, sulfate, phosphate, lactate, maleate, fumarate, oxalate and methane. Examples thereof include sulfonate and paratoluene sulfonate. Further, the present compound has diastereoisomers and optical isomers, all of which are included in the present invention. Furthermore, the compound may be in the form of a hydrate. As an example of a compound having a particularly excellent action among the present compounds, 3,4-dihydro-2- [5-
Methoxy-2- [3- [N-methyl-N- [2-
[(3,4-Methylenedioxy) phenoxy] ethyl]
Amino] propoxy] phenyl] -4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine, and salts thereof as well as a single diastereoisomer and an optical isomer. Among them, (+)-(R) -3,4-dihydro-2- [5-methoxy-2- [3- [N-methyl-N- [2-[(3,4-methylenedioxy)) Phenoxy] ethyl] amino] propoxy] phenyl] -4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate (the following formula [II], hereinafter referred to as the present compound A) is preferable.

【００１０】[0010]

【化４】 [Chemical 4]

【００１１】本発明でいう網脈絡膜疾患とは、種々の要
因により網脈絡膜血流量が減少し、網脈絡膜循環に障害
が生じた高血圧性網膜症、網膜血管閉塞症、糖尿病性網
膜症等をいう。網脈絡膜循環障害は、網脈絡膜血流量を
増加させることによって効果的に解消される。そこで、
本発明者等は本化合物の網脈絡膜血流量に対する作用を
検討した。その結果、詳細なデータについては発明の効
果の項で述べるが、本化合物が網脈絡膜血流量を増加さ
せることを認め、本化合物が網脈絡膜循環障害に有効で
あり、網脈絡膜治療剤として有用であることが明らかと
なった。本発明化合物の投与には点眼剤や眼軟膏等の局
所用剤でも、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤
等の全身用剤のどちらでもよく、またそれらを併用する
こともできる。本発明における本発明化合物の投与量は
症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、局所用
剤では0.０５％〜５％の濃度のもの、好ましくは0.１％
〜２％の濃度のものを１日１回〜数回点眼し、全身用剤
では１日当り0.１〜１０００mg、好ましくは１〜１００
mgを１回または数回に分けて投与すればよい。The term "retinochoroidal disease" as used in the present invention refers to hypertensive retinopathy, retinal vascular occlusion, diabetic retinopathy, etc. in which the retina choroidal blood flow is decreased due to various factors and the retina choroidal circulation is impaired. . Reticulochoroidal circulatory disorders are effectively resolved by increasing the retina choroidal blood flow. Therefore,
The present inventors examined the effect of this compound on the retina choroidal blood flow. As a result, detailed data will be described in the section of the effect of the invention, but it was confirmed that the present compound increases retina choroid blood flow, and the present compound is effective for retina choroid circulatory disorder, and is useful as a retina choroid therapeutic agent. It became clear that there is. The compound of the present invention may be administered by topical agents such as eye drops and eye ointments, or systemic agents such as tablets, capsules, granules, powders and injections, or they may be used in combination. The dose of the compound of the present invention in the present invention can be appropriately selected depending on symptoms, age, dosage form, etc., but for topical agents, the concentration is 0.05% to 5%, preferably 0.1%.
The one with a concentration of ˜2% is instilled once to several times a day, and the systemic agent is 0.1 to 1000 mg per day, preferably 1 to 100 mg.
The mg may be administered once or in several divided doses.

【００１２】本化合物の製剤は剤型に応じて、本化合物
に必要な添加剤を加え常法に従って調製すればよく、例
えば点眼剤であれば塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃
グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、ホウ酸、モノエタノールアミン等の緩衝化剤、
クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化
剤、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステ
ル等の防腐剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、希塩酸、水酸化ナトリ
ウム等のpH調整剤などを必要に応じて加えればよく、pH
は眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８
の範囲が好ましい。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤では、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等
の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低
置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、
シリコン樹脂等のコーティング剤などを必要に応じて加
えればよい。以下に、本発明の製剤例を示すが、これら
の例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。The preparation of the present compound may be prepared according to a conventional method by adding necessary additives to the present compound according to the dosage form. For example, for eye drops, isotonicity of sodium chloride, potassium chloride, concentrated glycerin, etc. Agents, buffering agents such as sodium phosphate, sodium acetate, boric acid, monoethanolamine, etc.,
Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, preservatives such as benzalkonium chloride and paraoxybenzoate, surfactants such as polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, pH of dilute hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc. The pH may be adjusted by adding a regulator, etc., if necessary.
May be within an acceptable range for ophthalmic preparations, but 4 to 8
Is preferred. Also, tablets, capsules, granules,
In powders, lactose, crystalline cellulose, fillers such as starch, magnesium stearate, lubricants such as talc, hydroxypropyl cellulose, binders such as polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose calcium, disintegrating agents such as low-substituted hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropyl methylcellulose, macrogol,
A coating agent such as silicone resin may be added as necessary. Formulation examples of the present invention are shown below, but these examples are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.

【００１３】[0013]

【実施例】【Example】

〔製剤例〕本化合物の代表例として本化合物Ａを用いた
点眼剤、注射剤および経口剤の代表的な製剤例を以下に
示す。なお、製剤例については特開昭６２−１２３１８
１号公報および特開平６−２１９９５０号公報にも数例
が開示されている。 １）点眼剤 処方１ １００ml中 本化合物Ａ 0.１ ｇ 濃グリセリン 2.０ ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.８ ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.００５ｇ エデト酸ナトリウム 0.０１ ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 処方２ １００ml中 本化合物Ａ 1.０ ｇ 濃グリセリン 1.２５ ｇ ポリソルベート８０ 2.０ ｇ パラオキシ安息香酸メチル 0.０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.０１４ｇ 希塩酸 適量[Formulation Example] Typical formulation examples of eye drops, injections and oral preparations using the present compound A are shown below as typical examples of the present compound. For formulation examples, see JP-A-62-121818.
A few examples are disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 1 and Japanese Patent Laid-Open No. 6-219950. 1) Eye drops Formulation 1 In 100 ml This compound A 0.1 g Concentrated glycerin 2.0 g Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.8 g Benzalkonium chloride 0.005 g Sodium edetate 0.01 g Dilute hydrochloric acid Appropriate amount sodium hydroxide Appropriate amount Sterile purified water Appropriate amount Formula 2 in 100 ml This compound A 1.0 g Concentrated glycerin 1.25 g Polysorbate 80 2.0 g Methyl paraoxybenzoate 0.026 g Propyl paraoxybenzoate 0.014 g Dilute hydrochloric acid Appropriate amount

【００１４】２）注射剤 処方１ １０ml中 本化合物Ａ １０〜１００mg 塩化ナトリウム ９０mg 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 ３）錠剤 処方１ １００mg中 本化合物Ａ １ mg 乳糖 ６6.４mg トウモロコシデンプン ２０ mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ mg ヒドロキシプロピルセルロース ４ mg ステアリン酸マグネシウム 0.６mg 上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン
樹脂等通常のコーティング剤）２mgを用いてコーティン
グし、目的とする錠剤を得る（以下の処方の錠剤も同
じ）。2) Injectable formulation 1 in 10 ml of the present compound A 10 to 100 mg sodium chloride 90 mg sodium hydroxide suitable amount of sterilized purified water appropriate amount 3) Tablet formulation 1 in 100 mg of the present compound A 1 mg lactose 66.4 mg corn starch 20 mg carboxymethyl cellulose Calcium 6 mg Hydroxypropyl cellulose 4 mg Magnesium stearate 0.6 mg The tablet of the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (eg, ordinary coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin) to obtain the desired product. Obtain tablets (same for tablets with the following formula).

【００１５】処方２ １００mg中 本化合物Ａ ５ mg 乳糖 ６2.４mg トウモロコシデンプン ２０ mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ mg ヒドロキシプロピルセルロース ４ mg ステアリン酸マグネシウム 0.６mg コーティング剤 ２ mg 処方３ １００mg中 本化合物Ａ ２０mg 乳糖 ５１mg トウモロコシデンプン １５mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ５mg ヒドロキシプロピルセルロース ５mg ステアリン酸マグネシウム １mg タルク １mg コーティング剤 ２mgFormulation 2 In 100 mg This compound A 5 mg Lactose 62.4 mg Corn starch 20 mg Carboxymethylcellulose calcium 6 mg Hydroxypropylcellulose 4 mg Magnesium stearate 0.6 mg Coating agent 2 mg Formulation 3 100 mg In this compound A 20 mg Lactose 51 mg Corn starch 15mg Carboxymethylcellulose calcium 5mg Hydroxypropylcellulose 5mg Magnesium stearate 1mg Talc 1mg Coating agent 2mg

【００１６】処方４ ２２０mg中 本化合物Ａ １００mg 乳糖 ６７mg トウモロコシデンプン ２０mg カルボキシメチルセルロースカルシウム １０mg ヒドロキシプロピルセルロース １０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg タルク ４mg コーティング剤 ５mg 〔薬理試験〕眼底のアルゴンレーザー照射野内に生じた
スペックルパターンのずれを示す値（以下、ＮＢ値とす
る）が末梢血流の定量指標となり得、その結果、レーザ
ースペックル末梢循環解析機を用いることで薬物の網脈
絡膜末梢循環への作用を評価できることが報告されてい
る（日眼会誌，98,47-54 (1994))。そこで、この文献に
記載された方法に準じて、成熟家兎を用いて以下の方法
により本化合物の網脈絡膜末梢循環への作用を検討し
た。 （実験方法）全身麻酔下の成熟家兎に被験化合物を投与
し、レーザースペックル末梢循環解析機を用いて、網膜
および脈絡膜のＮＢ値を投与９０分まで測定した。Formulation 4 In 220 mg This compound A 100 mg Lactose 67 mg Corn starch 20 mg Carboxymethyl cellulose calcium 10 mg Hydroxypropyl cellulose 10 mg Magnesium stearate 4 mg Talc 4 mg Coating agent 5 mg [Pharmacological test] The speckle pattern of the arc laser irradiation field on the fundus of the eye. It is reported that the value indicating the deviation (hereinafter referred to as NB value) can be used as a quantitative index of peripheral blood flow, and as a result, the effect of a drug on the reticulochoroidal peripheral circulation can be evaluated by using a laser speckle peripheral circulation analyzer. (Nippon Shimbun, 98 , 47-54 (1994)). Therefore, according to the method described in this document, the action of this compound on the peripheral circulation of the retina choroid was examined by the following method using mature rabbits. (Experimental method) A test compound was administered to a mature rabbit under general anesthesia, and the NB values of the retina and choroid were measured up to 90 minutes after administration using a laser speckle peripheral circulation analyzer.

【００１７】なお、対照群として、生理食塩水0.４ml／
kgを静脈内投与したものを用いた。 （結果）実験結果の一例として、表１および表２に本化
合物Ａを0.４mg／kg静脈内投与したときの網膜および脈
絡膜のＮＢ値の経時変化をそれぞれ示す。なお、ＮＢ値
は投与直前の測定値に対する百分率として表した。As a control group, physiological saline 0.4 ml /
What was administered intravenously in kg was used. (Results) As an example of the experimental results, Tables 1 and 2 show changes in NB values of the retina and choroid with time when the present compound A was intravenously administered at 0.4 mg / kg. The NB value was expressed as a percentage of the measured value immediately before administration.

【表１】 網膜ＮＢ値 [Table 1] Retinal NB value

【表２】脈絡脈ＮＢ値 表１および表２に示すように、本化合物Ａ投与により網
膜では投与後３０分から、脈絡膜では投与後４５分か
ら、ＮＢ値は対照群に比べて顕著に増加した。[Table 2] Choroid NB value As shown in Tables 1 and 2, administration of Compound A markedly increased the NB value in the retina from 30 minutes after administration and in the choroid from 45 minutes after administration, as compared with the control group.

【００１８】[0018]

【発明の効果】以上のことから、本化合物は網脈絡膜循
環に対して優れた改善作用を有しており、高血圧性網膜
症、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症等の網脈絡膜循環
障害に有効であり、網脈絡膜疾患治療剤として有用であ
ることが認められた。EFFECTS OF THE INVENTION From the above, the present compound has an excellent ameliorating action on the reticulochoroidal circulation, and is effective for reticulochoroidal circulation disorders such as hypertensive retinopathy, retinal vascular occlusion and diabetic retinopathy. It was found to be effective and useful as a therapeutic agent for reticulochoroidal disease.

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物また
はその塩類を有効成分とする網脈絡膜疾患治療剤。 【化１】 〔式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基または低級アルコキシカルボニル基を示す。R²は水素
原子、低級アルキル基またはシクロアルキル基を示す。
R³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、
ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
カノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基
または−(CH₂）_n −を示す。R⁴は水素原子または低級ア
ルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。Ｂは低
級アルキレン基を示す。ｎは３または４を示す。〕1. A reticulochoroidal disease therapeutic agent comprising a compound represented by the following general formula [I] or a salt thereof as an active ingredient. Embedded image [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group or a lower alkoxycarbonyl group. R ² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group.
R ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkanoyl group, a lower alkanoyloxy group,
Nitro group, amino group, lower alkylamino groups, lower alkanoylamino group, a lower alkoxycarbonyloxy group or a - (CH _{2) n} - shows a. R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. A represents a lower alkylene group. B represents a lower alkylene group. n represents 3 or 4. ] 【請求項２】 疾患が網脈絡膜循環障害である請求項１
記載の網脈絡膜疾患治療剤。2. The disease is retinochoroidal circulatory disorder.
The therapeutic agent for reticulochoroidal disease as described above. 【請求項３】 下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物また
はその塩類を有効成分とする網脈絡膜血流量増加剤。 【化２】 〔式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基または低級アルコキシカルボニル基を示す。R²は水素
原子、低級アルキル基またはシクロアルキル基を示す。
R³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、
ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
カノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基
または−(CH₂）_n −を示す。R⁴は水素原子または低級ア
ルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。Ｂは低
級アルキレン基を示す。ｎは３または４を示す。〕3. A reticulochoroidal blood flow increasing agent comprising a compound represented by the following general formula [I] or a salt thereof as an active ingredient. Embedded image [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group or a lower alkoxycarbonyl group. R ² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group.
R ³ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkanoyl group, a lower alkanoyloxy group,
Nitro group, amino group, lower alkylamino groups, lower alkanoylamino group, a lower alkoxycarbonyloxy group or a - (CH _{2) n} - shows a. R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. A represents a lower alkylene group. B represents a lower alkylene group. n represents 3 or 4. ] 【請求項４】 ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ
−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メ
チレンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポ
キシ〕フェニル〕−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジンまたはその塩類を有効成分とす
る網脈絡膜疾患治療剤。4. 3,4-Dihydro-2- [5-methoxy-2- [3- [N-methyl-N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propoxy ] Phenyl] -4-methyl-3-oxo-2H-
A reticulochoroidal disease therapeutic agent comprising 1,4-benzothiazine or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項５】 疾患が網脈絡膜循環障害である請求項４
記載の網脈絡膜疾患治療剤。5. The method according to claim 4, wherein the disease is reticulochoroidal circulation disorder.
The therapeutic agent for reticulochoroidal disease as described above. 【請求項６】 ３，４−ジヒドロ−２−〔５−メトキシ
−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（３，４−メ
チレンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポ
キシ〕フェニル〕−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジンまたはその塩類を有効成分とす
る網脈絡膜血流量増加剤。6. 3,4-Dihydro-2- [5-methoxy-2- [3- [N-methyl-N- [2-[(3,4-methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propoxy ] Phenyl] -4-methyl-3-oxo-2H-
A reticulochoroidal blood flow increasing agent containing 1,4-benzothiazine or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項７】 （＋）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２
−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−４−メチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩
を有効成分とする網脈絡膜疾患治療剤。7. (+)-(R) -3,4-dihydro-2
-[5-methoxy-2- [3- [N-methyl-N- [2
-[(3,4-Methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propoxy] phenyl] -4-methyl-3
-A therapeutic agent for reticulochoroidal diseases containing oxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate as an active ingredient. 【請求項８】 疾患が網脈絡膜循環障害である請求項７
記載の網脈絡膜疾患治療剤。8. The disease according to claim 7, wherein the disorder is reticulochoroidal circulation disorder.
The therapeutic agent for reticulochoroidal disease as described above. 【請求項９】 （＋）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２
−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−４−メチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン フマル酸塩
を有効成分とする網脈絡膜血流量増加剤。9. (+)-(R) -3,4-dihydro-2
-[5-methoxy-2- [3- [N-methyl-N- [2
-[(3,4-Methylenedioxy) phenoxy] ethyl] amino] propoxy] phenyl] -4-methyl-3
-A retina choroidal blood flow increasing agent containing oxo-2H-1,4-benzothiazine fumarate as an active ingredient.