JPH08311065A - ベンゾフラン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents
ベンゾフラン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物Info
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- JPH08311065A JPH08311065A JP5595096A JP5595096A JPH08311065A JP H08311065 A JPH08311065 A JP H08311065A JP 5595096 A JP5595096 A JP 5595096A JP 5595096 A JP5595096 A JP 5595096A JP H08311065 A JPH08311065 A JP H08311065A
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Abstract
新規化合物を提供する。 【解決手段】一般式 【化1】 [式中、 【化2】 はカチオンを放出しうる基を、R1は炭素鎖を介して結
合していてもよく、置換されていてもよい複素環残基
を、R2は水素等を、Yは炭素数1〜8の2価または3
価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ベンゼン環は
さらに置換されていてもよい。]で表される化合物また
はその塩。
Description
低下作用を有する新規ベンゾフラン誘導体およびそれを
含んでなる糖尿病治療剤に関する。
のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合
物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は
乳酸アシドーシスを引き起こすため、現在ほとんど用い
られておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な
血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き
起こし、使用上の注意が必要である。また、このような
欠点のない血糖および脂質低下作用を有するテトラゾー
ル、2,4−オキサゾリジンジオンおよび2,4−チアゾ
リジンジオン誘導体が知られている。テトラゾール誘導
体は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、35
巻、944頁(1992年)、米国特許第4,845,2
13号(1989)、EP604,983−A1(19
93)などに、2,4−オキサゾリジンジオン誘導体
は、例えば、特開平3−170478号、WO9202
520−A1などに、2,4−チアゾリジンジオン誘導
体は、特開昭61−85372号、特開昭64−130
88号、特開平1−272573号、特開平1−272
574号、特開平2−167225号、特開平3−90
078号、特開平5−157522号、特開平6−80
667号、特開平5−213913号、特開平6−96
29号、WO9422857、EP604,983−A
1、特開平3−2173号、特開平4−66579号、
特開平4−69383号などに記載されている。
ゾール、2,4−オキサゾリジンジオンあるいは2,4−
チアゾリジンジオンなど各種5員複素環誘導体について
種々検討を加えた結果、各々、5位置換基上にベンゾフ
ラン環を有する新規誘導体が血糖および脂質低下作用を
有することを見いだし、本発明を完成した。
般式
介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素
環残基を、R2は水素、ハロゲン原子、置換されていて
もよい炭化水素残基、保護されていてよい水酸基または
保護されていてよいアミノ基を、Yは炭素数1〜8の2
価または3価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ベ
ンゼン環はさらに置換されていてもよい。]で表される
化合物またはその塩、および、一般式(I)で表される
化合物(ベンゾフラン誘導体)またはその薬理学的に許
容しうる塩を有効成分として含有してなる医薬組成物を
提供するものである。
ば、酸化、還元あるいは加水分解などの化学反応など)
または生物学的に、すなわち生理的条件下(例えば、生
体内酵素による酸化、還元あるいは加水分解などの生体
内反応など)で、カチオンを放出しうる基またはそれに
変じ得る基であってもよい。カチオンを放出しうる基と
しては、例えば(1)カチオンを放出しうる5員の複素
環基、(2)シアノ基、(3)カルボキシル基、(4)
C2-7アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニ
ル,エトキシカルボニル等)、(5)C7-11アリールオ
キシカルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル,ナ
フチルオキシカルボニル等)、(6)炭素原子以外に例
えば窒素原子,硫黄原子,酸素原子等のヘテロ原子を1
ないし4個含む5または6員複素環−オキシカルボニル
基(例、ピリジルオキシカルボニル,チエニルオキシカ
ルボニル等)、(7)スルホン酸基、(8)C1-4アル
キル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチルなど)でモノ置換されていてもよ
いスルファモイル基、(9)ホスホン酸基、(10)ジ
−C1-4アルコキシホスホリル基(例、ジメトキシホス
ホリル,ジエトキシホスホリル,ジプロポキシホスホリ
ル等)、(11)C1-4アルキル基(例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルな
ど)でモノ置換されていてもよいカルバモイル基、(1
2)C2-7アルキルスルホニルチオカルバモイル基
(例、メチルスルホニルチオカルバモイル,エチルスル
ホニルチオカルバモイル等)および(13)トリフルオ
ロメタンスルホン酸アミド基(−NHSO2CF3)等が
挙げられる。
としては、N、O、Sから選ばれた1ないし4個を環構
成原子とする5員の複素環基、例えば、
カチオンを放出しうる5員の複素環基である。なかで
も、式
基は、特に好ましくは、式
いてもよく、置換されていてもよい複素環残基は、直接
−O−に結合しているものでもよく、炭素鎖を介して−
O−に結合しているものでもよいが、炭素鎖を介して結
合しているものが好ましい。炭素鎖は、直鎖状であって
も分枝状であってもよく、また飽和であっても不飽和で
あってもよい。炭素鎖は、好ましくは炭素数1〜8の2
価の炭化水素基であり、炭素数1〜4のものがさらに好
ましい。複素環残基としては、環構成原子として少なく
とも1個の窒素原子を含む5または6員環または縮合環
が挙げられる。該複素環残基は、不飽和結合を有する芳
香環であるものが好ましく、環構成原子として2個以上
の窒素原子を有していてもよく、また、窒素原子の他に
酸素原子,イオウ原子などの異項原子を有していてもよ
い。該複素環残基の具体例としては、例えば、ピロリル
(2−ピロリル)、ピラゾリル(3−ピラゾリル)、イ
ミダゾリル(2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、
トリアゾリル(1,2,3−トリアゾール−4−イル、
1,2,4−トリアゾール−3−イル)、テトラゾリル、
オキサゾリル(2−オキサゾリル、4−オキサゾリ
ル)、チアゾリル(2−チアゾリル、4−チアゾリル)
などが挙げられる。これらの複素環残基は、環の任意の
位置に1個以上の置換基を有していてもよく、該置換基
としては炭化水素残基、複素環基またはアミノ基が挙げ
られ、これらはさらに置換基を有していてもよい。
残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残
基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙
げられる。脂肪族炭化水素残基としては、例えば炭素数
1〜8の脂肪族炭化水素残基が挙げられる。このような
脂肪族炭化水素残基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルなどの炭素数1〜8の飽和脂肪
族炭化水素残基(例、アルキル基)、好ましくは炭素数
1〜4のもの、および、例えば、エテニル、1−プロペ
ニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、
3−ブテニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ペン
テニル、2ーペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテ
ニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、3
−ヘキセニル、2,4−ヘキサジエニル、5−ヘキセニ
ル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、エチニル、1−
プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチ
ニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニ
ル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニ
ル、3−ヘキシニル、2,4−ヘキサジイニル、5−ヘ
キシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニルなど炭素数
2〜8の不飽和脂肪族炭化水素残基(例、アルケニル
基、アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル
基)、好ましくは炭素数2〜4のものが挙げられる。
数3〜7の脂環族炭化水素残基が挙げられる。このよう
な脂環族炭化水素残基としては、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど炭素数3〜7の飽和脂環族炭化水素
残基(例、シクロアルキル基)、好ましくは炭素数5ま
たは6のもの、および 1−シクロペンテニル、2−シ
クロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘ
キセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニ
ル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘプテニル、3
−シクロヘプテニル、2,4−シクロヘプタジエニルな
どの炭素数5〜7の不飽和脂環族炭化水素残基(例、シ
クロアルケニル基、シクロアルカジエニル基)、好まし
くは炭素数5または6のものが挙げられる。脂環族−脂
肪族炭化水素残基としては、上記脂環族炭化水素残基と
脂肪族炭化水素残基とが結合したもののうち、炭素数4
〜9のものが挙げられる。このような脂環族−脂肪族炭
化水素残基としては、例えば、シクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、2−シクロペンテニルメチル、3−シク
ロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シク
ロヘキセニルメチル、3−シクロヘキセニルメチル、シ
クロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロ
ヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられ
る。芳香脂肪族炭化水素残基としては、例えば炭素数7
〜13の芳香脂肪族炭化水素残基が挙げられる。このよ
うな芳香脂肪族炭化水素残基としては、例えば、ベンジ
ル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプ
ロピル、2−フェニルプロピル、1−フェニルプロピル
など炭素数7〜9のフェニルアルキル、α−ナフチルメ
チル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−
ナフチルエチルなど炭素数11〜13のナフチルアルキ
ルが挙げられる。芳香族炭化水素残基としては、例え
ば、炭素数6〜14の芳香族炭化水素残基が挙げられ
る。このような芳香族炭化水素残基としては、例えば、
フェニル、ナフチル(α−ナフチル、β−ナフチル)な
どが挙げられる。
にN、OおよびSから選ばれた1ないし3個の原子を含
む5または6員環であって、炭素を介して結合する基で
あり、その具体例としては、例えば、チエニル(2−チ
エニル、3−チエニル)、フリル(2−フリル、3−フ
リル)、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、4−
ピリジル)、チアゾリル(2−チアゾリル、4−チアゾ
リル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(2−オキサゾ
リル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イミダ
ゾリル(2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イ
ミダゾリル)、ピリミジニル(2−ピリミジニル、4−
ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニ
ル)、ピラジニル、ピリダジニル(3−ピリダジニル、
4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニ
ルなどの不飽和のもの、ピペリジニル(2−ピペリジニ
ル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ピロリジ
ニル(2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、モルホ
リニル(2−モルホリニル、3−モルホリニル)、テト
ラヒドロフリル(2−テトラヒドロフリル、3−テトラ
ヒドロフリル)などの飽和のものが挙げられる。
されたアミノ基としては、N−モノ置換アミノ基および
N,N−ジ置換アミノ基が挙げられる。「N−モノ置換
アミノ基」とは、置換基1個を有するアミノ基を意味
し、該置換基の例としては、例えば、低級アルキル基
(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチルなど炭素数1〜4のもの)、シクロア
ルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシルなど炭
素数3〜7のもの)、アリール基(例、フェニル、ナフ
チルなど炭素数6〜14のもの)、芳香族複素環基
(例、ピリジル、チエニル、フリル、オキサゾリル、チ
アゾリルなど)、非芳香族複素環基(例、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、モルホリニルなど)、アラルキル基
(例、ベンジル、フェネチルなど炭素数7〜13のも
の)、アシル基(例、アセチル、プロピオニル等のアル
カノイル基などの炭素数1〜6のもの)、カルバモイル
基、N−モノ置換カルバモイル基(例、N−メチルカル
バモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカル
バモイルなど)、N,N−ジ置換カルバモイル基(例、
N,N−ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−エチ
ルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルな
ど)、低級アルコキシカルボニル基(例、メトキシカル
ボニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニルな
ど炭素数2〜5のもの)、ヒドロキシル基、低級アルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シなど炭素数1〜4のもの)、アラルキルオキシ基
(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメ
チルオキシなど炭素数7〜13のもの)などが挙げられ
る。
2個を有するアミノ基を意味し、該置換基の一方の例と
しては、上記「N−モノ置換アミノ基」における置換基
と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば、
低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチルなど炭素数1〜4のも
の)、シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルなど炭素数3〜7のもの)、アリール基(例、フェ
ニル、ナフチルなど炭素数6〜14のもの)、アラルキ
ル基(例、ベンジル、フェネチルなど炭素数7〜13の
もの)などが挙げられる。また、2個の置換基が窒素原
子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、
この様な環状アミノ基の例としては、例えば、1−アゼ
チジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペ
ラジノおよび4位に低級アルキル基(例、メチル、エチ
ル、プロピルなど炭素数1〜4のもの)、アラルキル基
(例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなど炭素
数7〜13のもの)、アリール基(例、フェニル、4−
メチルフェニル、ナフチルなど炭素数6〜14のもの)
などを有するピペラジノなどが挙げられる。
していてもよく、置換されていてもよい複素環残基上の
置換基としての炭化水素残基、複素環基は、その任意の
位置に置換基を有していてもよい。すなわち、該炭化水
素残基が脂環族基を含む場合(すなわち、炭化水素残基
が脂肪族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基ま
たは芳香脂肪族炭化水素残基である場合)または該複素
環基が飽和のものである場合、その環上(N原子を含
む)には炭素数1〜3の低級アルキル基(例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル)を1〜3個有してい
てもよい。また、該炭化水素残基が芳香族炭化水素残基
を含む場合(すなわち、炭化水素残基が芳香脂肪族炭化
水素残基または芳香族炭化水素残基である場合)または
複素環基が不飽和のものである場合、その環上には同一
または異なって1〜4個の置換基を有していてもよく、
該置換基としては、例えばハロゲン(例、フッ素、塩
素、ヨウ素等)、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、
トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基(例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
など炭素数1〜4のもの)、低級アルキル基(例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素
数1〜4のもの)、低級アルコキシカルボニル基(例、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニルなど炭素数2〜4のもの)、低級アルキルチ
オ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオなど炭素数1〜3のもの)、低級アルキ
ルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチ
ルアミノなど炭素数1〜4のもの)などが挙げられる。
いてもよく、置換されていてもよい複素環残基が、その
置換基として2個以上の炭化水素残基を有し、かつこれ
らの炭化水素残基が互いに複素環上の隣接する位置に置
換しているとき、これらは互いに結合して縮合環を形成
していてもよい。この場合、該2個の炭化水素残基が互
いに連結して炭素数3〜5の飽和または不飽和の2価の
鎖状炭化水素残基を形成していることを意味する。該鎖
状炭化水素残基の具体例としては、例えば −CH2 C
H2 CH2 −、−CH2 CH2 CH2 CH2 −、−CH
2 CH2 CH2CH2 CH2 −、−CH=CHCH2
−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH
=CH−CH2 −、−CH=CH−CH2 CH2 CH2
−などが挙げられる。
いてもよく、置換されていてもよい複素環残基における
複素環残基は、好ましくは一般式
し、R4は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル
基を示す。〕で示される基を、B2は窒素原子またはC
−R5(R5は水素原子またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基または複素環基を示す。)を、R3は
水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
残基もしくは複素環基を示し、R3とR5が隣接する炭素
原子にそれぞれ結合しているとき、R3とR5は互いに結
合して縮合環を形成していてもよい。〕で表されるもの
である。
ル基としては、例えば、メチル、エチルなどの炭素数1
〜3のものが挙げられる。また、R4で示されるアラル
キル基としては、例えばベンジル、フェネチルなどの炭
素数7〜13のものが挙げられる。R3およびR5で示さ
れる置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基
において、炭化水素残基、複素環基およびこれらの置換
基としては、R1における複素環残基の置換基として上
記した炭化水素残基、複素環基およびそれらの置換基と
同様のものが挙げられる。R3とR5が結合して縮合環を
形成するとき、R1における複素環基がその置換基とし
て2個の炭化水素残基を互いに隣り合った位置に有する
ときに形成する縮合環として上記したものと同様のもの
が挙げられる。この複素環残基は、環上の可能な原子を
介して結合するが、窒素原子に隣接する炭素原子を介し
て結合する基であるのが望ましい。例えば、B1がNR4
でB2がC−R5である場合はB2を介して結合する基も
好ましい例である。
般式
は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されてい
てもよい炭化水素残基あるいは複素環基を示し、R7と
R8が結合して縮合環を形成していてもよい。Bは酸素
原子またはイオウ原子を示す。〕で示されるチアゾリル
またはオキサゾリルが好ましい。
もよい炭化水素残基または複素環基において、炭化水素
残基、複素環基およびこれらの置換基としては、R1に
おける複素環残基の置換基として上記した炭化水素残
基、複素環基およびそれらの置換基と同様のものが挙げ
られる。R7およびR8は縮合環を形成していてもよく、
該縮合環としては、R1における複素環残基がその置換
基として2個の炭化水素残基を互いに隣り合った位置に
有するときに形成する縮合環として上記したものと同様
のものが挙げられる。
原子、置換されていてもよい炭化水素残基、保護されて
いてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基
を示す。ここにおいて、ハロゲン原子としては、例えば
フッ素、塩素またはヨウ素等が挙げられる。置換されて
いてもよい炭化水素残基における炭化水素残基およびそ
の置換基としては、R1における複素環残基の置換基と
して上記した炭化水素残基およびその置換基と同様のも
のが挙げられる。保護されていてもよい水酸基における
保護基としては、例えば、(1)炭素数1ないし6のア
ルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,イソプロピ
ル,ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル
等)、(2)炭素数6ないし14のアリール基(例、フ
ェニル,ナフチル等)、(3)炭素数7ないし13のア
ラルキル基(例、ベンジル,フェネチル,ナフチルメチ
ル等)、(4)ホルミル、(5)炭素数2ないし7のア
ルキルカルボニル基(例、アセチル,プロピオニル,ブ
チリル,バレリル等)、(6)炭素数7ないし11のア
リールオキシカルボニル基(例、フェニルオキシカルボ
ニル,ナフチルオキシカルボニル等)、(7)炭素数7
ないし11のアリールカルボニル基(例、ベンゾイル,
ナフトイル等)、(8)炭素数8ないし14のアラルキ
ルカルボニル基(例、ベンジルカルボニル,フェネチル
カルボニル等)、(9)ピラニルまたはフラニル、およ
び(10)トリ−C1-4アルキルシリル基(例、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル等)等が挙げられる。こ
れらの保護基は、置換可能な位置に、例えばハロゲン原
子(例、塩素,臭素,フッ素等)、炭素数1ないし6の
アルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,イソプロ
ピル,ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチ
ル等)、炭素数6ないし14のアリール(例、フェニ
ル,ナフチル等)、炭素数7ないし13のアラルキル
(例、ベンジル,フェネチル,ナフチルメチル等)およ
びニトロ基から選ばれる1ないし4個の置換基を有して
いてもよい。
護基としては、例えば(1)ホルミル、(2)炭素数2
ないし7のアルキルカルボニル基(例、アセチル,プロ
ピオニル,ブチリル,バレリル等)、(3)炭素数7な
いし11のアリールカルボニル基(例、ベンゾイル,ナ
フトイル等)、(4)炭素数2ないし7のアルキルオキ
シカルボニル基(例、メトキシカルボニル,エトキシカ
ルボニル等)、(5)炭素数7ないし11のアリールオ
キシカルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル,ナ
フチルオキシカルボニル等)、(6)炭素数8ないし1
4のアラルキルカルボニル基(例、ベンジルカルボニ
ル,フェネチルカルボニル等)、(7)トリチル基、お
よび(8)フタロイル基等が挙げられる。これらの保護
基は、置換可能な位置に、例えばハロゲン原子(例、塩
素,臭素,フッ素等)、炭素数2ないし7のアルキルカ
ルボニル基(例、アセチル,プロピオニル,ブチリル,
バレリル等)およびニトロ基から選ばれる1ないし3個
の置換基を有していてもよい。一般式(I)中、R
2は、特に好ましくは水素である。
価の脂肪族炭化水素残基としては直鎖状、分枝状のいず
れでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよいが、炭
素数1〜7のものが好ましい。2価の脂肪族炭化水素残
基の具体例としては、例えば、−CH2−、−CH(C
H3)−、−(CH2)2−、−CH(C2H5)−、−
(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−
(CH2)6−、−(CH2)7−などの飽和のもの、例え
ば、−CH=CH−、−C(CH3)=CH−、−CH
=CH−CH2−、−C(C2H5)=CH−、−CH2−
CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−
CH2−、−CH=CH−CH=CH−CH2−、−CH
=CH−CH=CH−CH=CH−CH2−などの不飽
和のものでもよい。3価の脂肪族炭化水素残基の具体例
としては、例えば、−CH=、−C(CH3)=、−C
H2CH=、−C(C2H5)=、−(CH2)2−CH
=、−(CH2)3−CH=、−(CH2)4CH=、−
(CH2)5−CH=、−(CH2)6−CH=などの飽和
のもの、例えば、−CH=CH−CH=、−CH(C2
H5)−CH=、−CH2−CH=CH−CH=、−CH
2−CH2−CH=CH−CH=、−CH=CH−CH=
CH−CH=、−CH=CH−CH=CH−CH=CH
−CH=などの不飽和のものでもよい。なかでも、炭素
数2〜5の飽和のものがより好ましく、−CH2CH2C
H2−が最も好ましい。
ベンゼン環は、1ないし3個の置換基により置換されて
いてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲ
ン(例、フッ素、塩素、ヨウ素等)、ヒドロキシ基、シ
アノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシなど炭素数1〜4のもの)、低級ア
ルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルなど炭素数1〜4のもの)、低級アルコキシ
カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニルなど炭素数2〜4のも
の)、低級アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど炭素数1〜3
のもの)、低級アルキルアミノ基(メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノなど炭素数1〜4のもの)な
どが挙げられる。ベンゾフラン環におけるベンゼン環
は、無置換であることが好ましい。
ラン環の2または3位に、R1−Oはベンゾフラン環の
4,5,6または7位にそれぞれ結合することを示す。
R1−Oはベンゾフラン環の6位に結合することが好ま
しく、Yはベンゾフラン環の2位に結合することが好ま
しい。
例としては、例えばR1がメチレン基を介して結合し、
フェニルまたは/およびメチルで置換されていてもよい
オキサゾール基を、部分構造式
肪族炭化水素残基を示し、R1−Oがベンゾフラン環の
6位に、Yがベンゾフラン環の2位にそれぞれ結合する
化合物が挙げられる。
具体例としては、例えば、5−[2−[6−(5−メチ
ル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−
ベンゾフラニル]エチル]−1H−テトラゾール、5−
[3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニル]プロピル]−
1H−テトラゾール、5−[4−[6−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベン
ゾフラニル]ブチル]−1H−テトラゾール、5−[6
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメト
キシ)−2−ベンゾフラニルメチリデン]−2,4−チ
アゾリジンジオン、5−[6−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニ
ルメチル]−2,4−チアゾリジンジオン、5−[3−
[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル
メトキシ)−2−ベンゾフラニル]プロピル]−2,4
−チアゾリジンジオン、5−[6−(5−メチル−2−
フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフ
ラニルメチル]−2,4−オキサゾリジンジオン、5−
[3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニル]プロピル]−
2,4−オキサゾリジンジオンまたは5−[3−[5−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)−2−ベンゾフラニル]プロピル]−1H−テトラ
ゾール等が挙げられ、なかでも、5−[3−[6−(5
−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)
−2−ベンゾフラニル]プロピル]−1H−テトラゾー
ルが特に好ましい。
(以下、化合物(I)という)の塩としては薬学的に許
容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機
塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性また
は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との
塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
マール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ
る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げら
れる。これらの塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が
最も好ましい。
に許容しうる塩は、毒性が低く血糖および血中脂質低下
作用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのま
ま、または自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形
剤、増量剤などと混合して、哺乳動物(例、ヒト、マウ
ス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、
サル等)に対して、糖尿病治療剤、インスリン感受性増
強剤、高脂血症治療剤または血圧降下剤として用いるこ
とができる。本発明の化合物(I)は低毒性で、例え
ば、実施例7の化合物を1日当たり15mg/kgの割
合で4日間マウスに経口投与した場合、体重および肝臓
重量には、コントロールに対し何等変化は認められなか
った。投与方法は通常、例えば、錠剤、カプセル剤(ソ
フトカプセル、マイクロカプセルを含む)、散剤、顆粒
剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注
射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与でき
る。投与量は成人に経口投与する場合1日0.05〜1
0mg/kgであり、この量を1日1回〜3回投与する
のが望ましい。本発明の化合物(I)は、薬学的に許容
しうる担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤などの液状
製剤として経口または非経口的に投与することができ
る。
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤
などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適
な例としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な
例としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例として
は、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメ
ロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例え
ば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マ
クロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられ
る。
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-
マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリス
アミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リンなどの界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。等張化剤の好適な例としては、例えば、塩化ナトリ
ウム、グリセリン、D-マンニトールなどが挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベンジルア
ルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例として
は、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸
化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。
いて説明する。化合物(I)は、自体公知の方法、例え
ば以下に示す方法あるいはこれに準ずる方法により製造
することができる。 (1)カチオンを放出しうる基がテトラゾールである化
合物(I−A)の合成法
ある化合物(I−A)は、ニトリル誘導体(II)とア
ジド化合物との反応により製造される。化合物(II)
から化合物(I−A)への反応は、例えば、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(Journal
of American Chemical Society)、80巻、3908頁
(1958年)記載の方法に従い、N,N−ジメチルホ
ルムアミド中、塩化アンモニウムおよびナトリウムアジ
ドとの反応で行われる。塩化アンモニウムおよびナトリ
ウムアジドの使用量は、化合物(II)1モルにつき1
〜7モル、好ましくは1〜5モルであり、50℃〜18
0℃で1〜50時間で行われる。また、化合物(II)
から化合物(I−A)への反応は、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Che
mistry)、56巻、2395頁(1991年)記載の方
法に従い、化合物(II)をアジ化トリメチル錫または
アジ化トリブチル錫との反応後、酸で処理することによ
っても行われる。このようにして得られる化合物(I−
A)およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば、濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。
オキサゾリジンジオンである化合物(I−B)の合成法
を示し、他の各記号は上記と同意義である。]
で示される炭素数1〜8の2価または3価の脂肪族炭化
水素残基のうち、炭素数1〜7の2価のものである。化
合物(I−B1)は、アルデヒド化合物(III)と
2,4−オキサゾリジンジオンの縮合により製造され
る。この反応は、塩基の存在下溶媒中で行われる。該溶
媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、2−メトキシエタノール等のアルコ
ール類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類;ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類;N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸およびこれ
らの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては、ナトリウ
ムアルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシドなど);炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム等のアルカリ金属塩;水素化ナトリウム
等の金属水素化物;ピペリジン、ピペラジン、ピロリジ
ン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ンなどの2級アミン類が用いられる。2,4−オキサゾ
リジンジオンの使用量は、化合物(III)に対して1
〜10モル当量、好ましくは1〜5モル当量である。塩
基の使用量は、化合物(III)に対して0.01〜5
モル当量、好ましくは0.05〜2モル当量である。本
反応は0〜180℃、好ましくは50〜130℃で0.
5〜30時間かけて行われる。このようにして得られる
化合物(I−B1)は、公知の分離精製手段、例えば、
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロ
マトグラフィーなどにより単離精製することができ、ま
た、2,4−オキサゾリジンジオン環5位の二重結合に
関し、(E)体および(Z)体の混合物として得られる
こともある。
よく、置換されていてもよい複素環残基を、Y2は結合
手または2価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、他の各
記号は上記と同意義である。]
は、前記したY1で示される炭素数1〜7の2価の脂肪
族炭化水素残基のうち飽和のものである。R1’で示さ
れる飽和の炭素鎖を介して結合していてもよく、置換さ
れていてもよい複素環残基としては、R1で示される炭
素鎖を介して結合していてもよく、置換されていてもよ
い複素環残基のうち炭素鎖が飽和のものである。化合物
(I−B1)を還元反応に付すことにより化合物(I−
B2)を製造することができる。本還元反応は、常法に
従い溶媒中、触媒の存在下、1〜150気圧の水素雰囲
気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、2−メトキシ
エタノールなどのアルコール類;ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2
−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;酢
酸エチル、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミドおよび
これらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケ
ル化合物等の金属、パラジウム,白金,ロジウムなどの
遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反
応温度は、0〜100℃、好ましくは10〜80℃、反
応時間は0.5〜50時間である。このようにして得ら
れる化合物(I−B2)は、公知の分離精製手段、例え
ば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。
チアゾリジンジオンである化合物(I−C)の合成法
(III)と2,4−チアゾリジンジオンの縮合により
製造される。本反応はB法と同様にして行われる。。こ
のようにして得られる化合物(I−C1)は、公知の分
離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。化合物(I−C1)は、2,4
−チアゾリジンジオン環5位の二重結合に関し、(E)
体および(Z)体の混合物として得られることもある。
ようにして得られる化合物(I−C2)は、公知の分離
精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製
することができる。
キソチアゾリジン−4−オンである化合物(I−D)の
合成法
ローダニンの縮合により2−チオキソチアゾリジン−4
−オン誘導体(I−D1)を製造する。本反応はB法と
同様にして行われる。このようにして得られる化合物
(I−D1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。化合物
(I−D1)は、2−チオキソチアゾリジン−4−オン
環5位の二重結合に関し、(E)体および(Z)体の混
合物として得られることもある。
1)を還元することにより化合物(I−D2)を製造す
る。本反応はC法と同様にして行われる。このようにし
て得られる化合物(I−D2)は、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。
イミダゾリジンジオンである化合物(I−E)の合成法
ヒダントインの縮合により2,4−イミダゾリジンジオ
ン誘導体(I−E1)を製造する。本反応はB法と同様
にして行われる。このようにして得られる化合物(I−
E1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。化合物(I−
E1)は、2,4−イミダゾリジンジオン環5位の二重
結合に関し、(E)体および(Z)体の混合物として得
られることもある。
1)を還元することにより化合物(I−E2)を製造す
る。本反応はC法と同様にして行われる。このようにし
て得られる化合物(I−E2)は、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。
4−オキサジアゾール−5−オンである化合物(I−
F)の合成法
キシム体(IV)とした後、閉環することによりオキサ
ジアゾール−5−オン体(I−F)を得るものである。
化合物(II)からアミドキシム体(IV)への反応
は、化合物(II)1モルに対してヒドロキシルアミン
を2〜10モル程度使用して、通常の有機溶媒中で行わ
れる。かかる溶媒としては、アミド類(例、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドな
ど)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシドな
ど)、アルコール類(例、メタノール、エタノールな
ど)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなど)などが挙げられる。かかるヒド
ロキシルアミンとして、無機酸塩(例、塩酸ヒドロキシ
ルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンなど)や有機酸塩
(例、シュウ酸ヒドロキシルアミンなど)を用いる時
は、適当な塩基(例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムな
ど)を当量程度共存させ、20〜120℃で1〜24時
間程度反応を行う。このようにして得られたアミドキシ
ム体(IV)は、クロル炭酸エステル(例、クロル炭酸
メチル、クロル炭酸エチルなど)と塩基共存下(例、ト
リエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなど)、通常の溶媒中(例、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ピリジンなど)で反応させることによりO−ア
シル体を得る。反応は、通常アミドキシム体(IV)1
モルに対して2〜5モルのクロル炭酸エステルおよび2
〜5モルの塩基存在下溶媒中で行われる。反応温度は0
℃〜50℃、反応時間は1〜10時間程度である。
キシム体から閉環体(I−F)への反応は、通常の溶媒
中加熱することにより行われる。かかる溶媒としては、
芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン
など)、エーテル類(例、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなど)などが挙げら
れる。反応は、O−アシルアミドキシム体を溶媒中1〜
10時間加熱することにより行われる。このようにして
得られる化合物(I−F)は、公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。
4−オキサジアゾール−5−チオンである化合物(I−
G)の合成法
F)の合成中間体として得られるアミドキシム体(I
V)を閉環することによりチオケトン体(I−G)を製
造するものである。アミドキシム体(IV)からチオケ
トン体(I−G)への反応は、アミドキシム体(IV)
1モルに対して1,1'−チオカルボニルジイミダゾー
ルを1〜10モル程度使用して、有機溶媒中で行われ
る。かかる溶媒としては、エーテル類(例、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなど)、ハロゲン化炭化水素類
(例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン
など)、アセトニトリル、アセトンなどが挙げられる。
また該塩基としては、アミン類(例、ピリジン、トリエ
チルアミン、2,6−ジメチルピリジン、1,5−ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,8−ジ
アザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなど)な
どが挙げられる。本反応は、溶媒中−30℃〜30℃で
0.5〜10時間程度で行うのが望ましい。このように
して得られる化合物(I−G)は、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。
3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシドである化
合物(I−H)の合成法
F)の合成中間体として得られるアミドキシム体(I
V)を閉環することにより1,2,3,5−オキサチア
ジアゾール−2−オキシド体(I−H)を得るものであ
る。アミドキシム体(IV)から1,2,3,5−オキ
サチアジアゾール−2−オキシド体(I−H)への反応
は、アミドキシム体(IV)を有機溶媒中(例、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホ
ルムなど)、塩基(例、ピリジン、トリエチルアミンな
ど)の存在下、塩化チオニルと反応させて化合物(I−
H)を製造する。本反応は、アミドキシム体(IV)1
モルに対して、1〜3モル程度の塩基存在下、溶媒中−
30℃〜30℃で2〜10モル程度の塩化チオニルを加
え、0.5〜10時間で行うのが望ましい。このように
して得られる化合物(I−H)は、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。
4−オキサジアゾリジン−3,5−ジオンである化合物
(I−I)の合成法
ロゲン原子、アルコキシ基、アラルキルオキシ基または
アリールオキシ基を、他の記号は前記と同意義を示
す。]
は、例えば塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、アルコキ
シ基としては、低級アルコキシ基(例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ等炭素数1〜4のもの)
が、アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基等
炭素数7〜13のものが、アリールオキシ基としては、
フェノキシ基等炭素数6〜14のものが挙げられる。本
法では、アルデヒド(III)を、メタノール,エタノ
ールなどのアルコール類、ベンゼン,トルエン,キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類などの有機溶媒または水ある
いはこれらの混合溶媒など反応に不活性な溶媒中、必要
により酢酸ナトリウム、p−トルエンスルホン酸などの
触媒の存在下に、必要により共沸脱水装置や脱水剤を用
いて、ヒドロキシルアミンまたはその塩とを反応させ、
生成するシッフ塩基をボラン−ピリジン錯体、水素化ホ
ウ素ナトリウム等還元的アミノ化に常用される還元剤に
より還元することによって化合物(V)を製造する。つ
いで、化合物(V)を、メタノール,エタノールなどの
アルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類な
ど反応に不活性な有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒
中、必要により塩酸など酸触媒の存在下に、シアン酸ア
ルカリ金属を反応させ化合物(VI)を製造する。つい
で化合物(VI)に、一般式(VII)で表されるカル
ボニル化合物と反応させることにより化合物(I−I)
を製造することができる。本反応は、有機溶媒中(例、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキ
シエタン、メタノール、エタノール、2−メトキシエタ
ノール、ジメチルスルホキシド等)、化合物(VI)1
モルに対して1〜3モル程度の化合物(VII)を用
い、好ましくは塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等)の存在下、0℃〜150℃で行うのが望ましい。
このようにして得られる化合物(I−I)は、公知の分
離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製
することができる。
基である化合物(II)の合成法
を表し、他の記号は上記と同意義である。]
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル等炭素数1〜4のものが挙げられる。本法では、ま
ずアルデヒド誘導体(III−1)をシアノメチルホス
ホン酸エステル誘導体(VIII)と反応させて不飽和
ニトリル誘導体(II−1)を製造する。化合物(II
I−1)と化合物(VIII)との反応は、常法に従い
塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類;メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類;クロロホルム、ジ
クロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。
該塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,
N−ジメチルアニリン等のアミン類;水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの金属水素化物;ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキ
シド等が挙げられ、これらの塩基の使用量は、化合物
(III−1)1モルに対して1〜5モル程度が好まし
い。化合物(VIII)の使用量は、化合物(III−
1)1モルに対し1〜5モル、好ましくは1〜3モル程
度である。本反応は通常−50℃〜150℃、好ましく
は−10〜100℃で行われる。反応時間は0.5〜3
0時間である。ついで、化合物(II−1)を接触還元
に付すことにより、化合物(II−2)を製造する。本
還元反応はC法と同様にして行われる。このようにして
製造されたニトリル化合物(II−1)および(II−
2)は公知の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離
精製することができる。
し、他の記号は上記と同意義である。]
ば塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。本法では、ま
ず、アルデヒド誘導体(III−2)とホスホニウム塩
(IX)を縮合して化合物(II−3)を製造する。本
反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール類;クロ
ロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙
げられる。該塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム等のアルカリ金属塩;ピリジン、トリエチルアミ
ン、N,N−ジメチルアニリン等のアミン類;水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等の金属水素化物;ナトリウ
ムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブ
トキシド等が挙げられ、これらの塩基の使用量は化合物
(III−2)に対して1〜5モル程度が好ましい。化
合物(IX)の使用量は、化合物(III−2)1モル
に対し1〜5モル、好ましくは1〜3モル程度である。
本反応は、通常、−50℃〜150℃、好ましくは−1
0〜100℃で行われる。反応時間は0.5〜30時間
である。ついで、化合物(II−3)を接触還元に付す
ことにより、化合物(II−4)を製造する。本還元反
応はC法と同様にして行われる。このようにして製造さ
れたニトリル化合物(II−3)および(II−4)は
公知の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製す
ることができる。
を、Qは脱離基を表し、他の記号は上記と同意義であ
る。]
は、R9で表される低級アルキル基として例示したもの
と同様のものが挙げられる。Qで表される脱離基として
は、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子の他、メタン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p−ト
ルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。本法では、ま
ず、アルデヒド誘導体(III−2)と化合物(X)を
縮合して不飽和エステル誘導体(XI)を製造する。本
反応は、N法の化合物(III−1)と化合物(VII
I)の反応と同様にして行われる。ついで、化合物(X
I)を接触還元して飽和エステル誘導体(XII)を製
造する。本還元反応はC法と同様にして行われる。つい
で、化合物(XII)を還元反応に付し、アルコール誘
導体(XIII)を製造する。本還元反応は、自体公知
の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物によ
る還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび
置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、この
反応は化合物(XII)を還元剤で処理することにより
行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属、
水素化リチウムアルミニウム等の金属水素錯化合物およ
びボラン化合物等が挙げられる。この反応は、反応に影
響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール類;クロロホルム、ジクロロメタ
ン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドおよびこれらの混合溶媒が還元剤の種類により適宜
選択して用いられる。反応温度は通常−50℃〜150
℃、好ましくは−10〜100℃で行われる。反応時間
は0.5〜30時間である。
剤あるいはスルホニル化剤と反応させて(XIV)を製
造する。ハロゲン化剤としては、塩酸、塩化チオニル、
三臭化リンなどが好んで用いられ、この場合、Qが塩素
または臭素である化合物(XIV)が生成する。本反応
は、適宜の不活性溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン等)中、ある
いは過剰のハロゲン化剤を溶媒として−10〜80℃で
行われる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(XII
I)1モルに対して1〜20モルである。スルホニル化
剤としてはメタンスルホニルクロリド、p−トルエンス
ルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等が好
んで用いられ、Qがそれぞれメタンスルホニルオキシ、
p−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシで示される化合物(XIV)が生成する。本反応は
適宜の不活性溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルム、ジクロロメタン等)中、塩基(た
とえばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等)の存在下に−10〜30℃で行われ
る。スルホニル化剤および塩基の使用量は、化合物(X
III)1モルに対してそれぞれ1〜2モルである。以
上のようにして生成したQが塩素、臭素あるいはスルホ
ニルオキシである化合物(XIV)1モルに対して、ヨ
ウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを1〜2モル反
応させてQがヨウ素である化合物(XIV)を製造する
こともできる。この場合反応はアセトン、2−ブタノ
ン、メタノール、エタノール等の溶媒中、20〜80℃
で行われる。
ウム、またはシアン化ナトリウムと反応させることによ
り化合物(II−5)を製造する。反応は、通常溶媒
(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、アセトン、2−ブタノン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等)中、0〜100℃で行われ、シアン化カリウムまた
はシアン化ナトリウムの使用量は、化合物(XIV)1
モルに対して1〜5モルである。このようにして製造さ
れたニトリル化合物(II−5)は公知の分離精製手
段、たとえば濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィー等により単離精製することができる。
上記した化合物(II)は、前記したA法およびJ法に
おける原料化合物としても用いられる。
キシカルボニル基である化合物(XI)および(XI
I)の合成法 化合物(XI)および(XII)は、前記したP法にし
たがって製造することができる。このようにして製造さ
れた化合物(XI)および(XII)は公知の分離精製
手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィー等により単離精製することができ
る。
キシル基である化合物の合成法 上記した化合物(II),(XI)または(XII)を
加水分解することにより、カチオンを放出しうる基がカ
ルボキシル基である化合物を製造することができる。加
水分解は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、塩
基あるいは酸と接触することにより行われる。反応に悪
影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール等のアルコール類;ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混
合溶媒が挙げられる。塩基としては、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩等が用いられる。
塩基の使用量は、原料化合物1モルに対して、1〜3モ
ル程度である。酸としては、塩酸,臭化水素酸等の無機
酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸が用いられる。
酸の使用量は、原料化合物1モルに対して1モル〜大過
剰量である。酸を用いる場合、大過剰量の酸を溶媒とし
て用いてもよい。反応温度は、通常−50℃〜150
℃、好ましくは−10℃〜100℃で行われる。反応時
間は0.5〜30時間程度である。このようにして製造
された化合物は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、溶
媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等に
より単離精製することができる。
N法、O法およびP法の原料化合物として用いられるア
ルデヒド誘導体(III)は、例えば、つぎのQ法また
はR法によって製造することができる。
(XI)を還元反応に付し、アルコール誘導体(XV)
を製造する。本還元反応は、P法における化合物(XI
I)の還元反応と同様にして行われるが、還元剤として
は水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることにより
有利に行われる。ついで、化合物(XV)を酸化反応に
付し、不飽和アルデヒド誘導体(III−3)を製造す
る。本酸化反応は、自体公知の方法で行うことができ
る。例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸によ
る酸化、ジメチルスルホキシドによる酸化等が用いられ
る。すなわち、この反応は化合物(XV)を酸化剤で処
理することにより行われる。酸化剤としては、二酸化マ
ンガン、無水クロム酸等が用いられるが、二酸化マンガ
ンを用いることにより有利に行われる。この反応は、反
応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメ
タン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドおよびこれらの混合溶媒が酸化剤の種類により適宜
選択して用いられる。反応温度は通常−50℃〜150
℃、好ましくは−10〜100℃で行われる。反応時間
は0.5〜30時間である。このようにして得られるア
ルデヒド誘導体(III−3)は公知の分離精製手段、
たとえば濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィー等により単離精製することができる。
わち、化合物(XVI)の還元反応はQ法における化合
物(XI)の還元反応と同様に、また化合物(XVI
I)の酸化反応はQ法における化合物(XV)の酸化反
応と同様にして化合物(III−1)とすることができ
る。このようにして得られるアルデヒド誘導体(III
−1)は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により
単離精製することができる。
つぎの方法によって製造することができる。
ル基を、他の記号は上記と同意義である。]
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチル等炭素数1〜4のものが、アラルキル
基としては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、ト
リチル等炭素数7〜19のものが、また、アシル基とし
ては、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等、炭素数
1〜4の低級アルキルあるいは炭素数6〜14の芳香族
炭化水素にカルボニル基が結合したものが挙げられる。
本法では、まず、保護基Tで置換した水酸基を有する化
合物(XVIII)と化合物(XIX)を縮合して化合
物(XX)を製造する。本反応は、常法に従い塩基の存
在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類;メタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類;クロロホルム、ジクロロメタ
ン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
金属塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチ
ルアニリン等のアミン類;水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等の金属水素化物;ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げら
れ、これらの塩基の使用量は、化合物(XVIII)1
モルに対して1〜5モル程度が好ましい。化合物(XI
X)の使用量は、化合物(XVIII)1モルに対し1
〜5モル、好ましくは1〜3モル程度である。本反応は
通常−20℃〜180℃、好ましくは0〜120℃で行
われる。反応時間は0.5〜30時間である。
ことにより、化合物(XXI)を製造する。本反応は、
常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶
媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類;メタノール、エ
タノール、プロパノール等のアルコール類;クロロホル
ム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類;酢酸エチル、ピリジン、アセトニト
リル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、酢酸、無水酢酸およびこれらの混合溶媒が挙げ
られる。該塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属
塩;ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルア
ニリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウ
ンデセン等のアミン類;水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等の金属水素化物;ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げら
れ、これらの塩基の使用量は、化合物(XX)1モルに
対して1〜5モル程度が好ましい。本反応は、通常−2
0℃〜180℃、好ましくは0〜120℃で行われる。
反応時間は0.5〜30時間である。
合物(XXII)を製造する。本反応は、保護基Tの種
類により常法どおり適宜行われる。ついで、化合物(X
XII)と化合物(XXIII)を縮合して化合物(X
VI)を製造する。本反応は、化合物(XXIII)と
化合物(XIX)の反応と同様にして行われる。このよ
うにして製造された化合物(XVI)は公知の分離精製
手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィー等により単離精製することができ
る。
例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
005%混合し、KKAy−マウス(9〜14週令)に自
由に4日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を
眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとト
リグリセライドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−
GLU(A)キット(ヤトロン社)およびイアトロ−M
A701TGキット(ヤトロン社)を用いて定量した。
それぞれの薬物投与群の値は、薬物非投与群に対する低
下率(%)で表し、表1に示した。
その塩は、優れた血糖および血中脂質低下作用を有し、
糖尿病治療剤、インスリン感受性増強剤、高脂血症治療
剤、高血圧治療剤など医薬品として有用である。
ェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンゾフラン
(1.20g)、アジ化ナトリウム(1.09g)、塩
化アンモニウム(0.90g)およびN,N−ジメチル
ホルムアミド(30ml)の混合物を130〜140℃
で16時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO
4)後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。メタノール−クロロホルム
(5:95、v/v)で溶出する部分から、5−[2−
[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル
メトキシ)−2−ベンゾフラニル]エチル]−1H−テ
トラゾール(1.05g、78%)を得た。ジクロロメ
タン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 177〜178℃。 元素分析値 C22H19N5O3として 計算値:C,65.83; H,4.77; N,17.45 実測値:C,65.57; H,4.97; N,17.44
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベ
ンゾフラニル]プロピル]−1H−テトラゾールを得
た。収率 58%。ジクロロメタン−メタノールから再
結晶した。無色プリズム晶。融点 139〜140℃。
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベ
ンゾフラニル]ブチル]−1H−テトラゾールを得た。
収率 55%。ジクロロメタン−イソプロピルエーテル
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 114〜11
5℃。
トキシ)−2−ベンゾフランカルボアルデヒド(1.2
0g)、2,4−チアゾリジンジオン(0.465
g)、ピペリジン(0.12g)およびエタノール(4
0ml)の混合物を還流下に2時間加熱した。冷後、析
出した5−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オ
キサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニルメチリデ
ン]−2,4−チアゾリジンジオンの結晶(1.46
g、94%)を得た。クロロホルム−エタノールから再
結晶した。黄色プリズム晶。融点 272〜273℃。 元素分析値 C23H16N2O5S・1/4H2Oとして 計算値:C,63.22; H,3.81; N,6.41 実測値:C,63.16; H,3.62; N,6.31
リルメトキシ)−2−ベンゾフラニルメチリデン]−
2,4−チアゾリジンジオン(0.80g)、パラジウ
ム−炭素(5%、1.60g)およびテトラヒドロフラ
ン(250ml)の混合物を、室温、3.2kgf/c
m2の水素圧で8時間接触還元した。触媒を濾別し、濾
液をさらに同条件下16時間接触還元した。触媒を濾別
後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホル
ム(1:5、v/v)で溶出する部分から、5−[6−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)−2−ベンゾフラニルメチル]−2,4−チアゾリ
ジンジオンの結晶(0.305g、38%)を得た。ジ
クロロメタン−メタノールから再結晶した。黄色針状
晶。融点 179〜180℃。 元素分析値 C23H18N2O5Sとして 計算値:C,63.58; H,4.18; N,6.45 実測値:C,63.51; H,3.96; N,6.52
オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニル]アクロ
レイン(1.00g)、2,4−チアゾリジンジオン
(0.49g)、ピペリジン(0.24g)および酢酸
(20ml)の混合物を還流下に2時間加熱した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、析出した結晶(0.79g)
を濾取した。その結晶をテトラヒドロフラン(200m
l)に溶解し、パラジウム−炭素(5%、1.60g)
を加え、3.2kgf/cm2の水素圧で8時間接触還
元した。触媒を濾別し、濾液をさらに同条件下8時間接
触還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
酢酸エチル−クロロホルム(1:9、v/v)で溶出す
る部分から、5−[3−[6−(5−メチル−2−フェ
ニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニ
ル]プロピル]−2,4−チアゾリジンジオンの結晶
(0.34g、26%)を得た。ジクロロメタン−メタ
ノールから再結晶した。黄色プリズム晶。融点 167
〜168℃。 元素分析値 C25H22N2O5Sとして 計算値:C,64.92; H,4.79; N,6.06 実測値:C,64.63; H,4.85; N,5.95
トキシ)−2−ベンゾフランカルボアルデヒド(1.7
0g)、2,4−オキサゾリジンジオン(1.55
g)、ピロリジン(0.365g)およびエタノール
(40ml)の混合物を還流下に3時間加熱した。反応
混合物を水に注いで析出した結晶を濾取した。その結晶
をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、パラジ
ウム−炭素(0.40g)を加え、室温、1気圧で接触
還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。メ
タノール−クロロホルム(2:98、v/v)で溶出す
る部分から、5−[6−(5−メチル−2−フェニル−
4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニルメチ
ル]−2,4−オキサゾリジンジオンの結晶(0.14
g、6.6%)を得た。ジクロロメタン−メタノールか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 172〜173
℃。 元素分析値 C23H18N2O6として 計算値:C,66.03; H,4.34; N,6.70 実測値:C,65.95; H,4.31; N,6.71
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベ
ンゾフラニル]プロピル]−2,4−オキサゾリジンジ
オンの結晶を得た。収率 25%。ジクロロメタン−メ
タノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 1
59〜160℃。
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベ
ンゾフラニル]プロピル]−1H−テトラゾールを得
た。収率 82%。アセトン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 136〜137
℃。
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)ベンゾフラン−2−カルボアルデヒド(1.50
g)とジエチル シアノメチルホスホネート(0.88
g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液
に0℃で徐々に加え、室温で1時間かきまぜた。反応混
合物を氷水に注ぎ、2N塩酸で中和後、酢酸エチル(2
00ml)で抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(M
gSO4)後、パラジウム−炭素(5%、0.70g)
を加え、室温、1気圧で接触還元した。触媒を濾別し、
濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム(2:9
8、v/v)で溶出する部分から、2−(2−シアノエ
チル)−6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリルメトキシ)ベンゾフランの結晶(1.34g、8
3%)を得た。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 92〜93℃。
シアノプロピルトリフェニルホスホニウム ブロミド
(2.07g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30
ml)溶液に室温で徐々に加え、1時間かきまぜた。6
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメト
キシ)ベンゾフラン−2−カルボアルデヒド(1.40
g)を加え、70〜80℃で2時間かきまぜた。反応混
合物を氷水に注ぎ、2N塩酸で中和後、酢酸エチル(2
00ml)で抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(M
gSO4)後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
(1:2、v/v)で溶出する部分から油状物を得た。
これをテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、パラ
ジウム−炭素(5%、0.70g)を加え、室温、1気
圧で接触還元した。触媒を濾別し、濾液を濃縮後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢
酸エチル−ヘキサン(1:3、v/v)で溶出する部分
から、2−(4−シアノブチル)−6−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンゾフラ
ンの結晶(0.97g、60%)を得た。ジエチルエー
テル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
87〜88℃。
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)ベンゾフラン−2−カルボアルデヒド(6.00
g)とトリエチル ホスホノアセテート(4.04g)
のN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液に
0℃で徐々に加え、室温で1時間かきまぜた。反応混合
物を氷水に注ぎ、析出した(E)−エチル 3−[6−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)−2−ベンゾフラニル]アクリレートの結晶を得
た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶し、無色プ
リズム晶(7.03g、97%)を得た。融点 141
〜142℃。
リルメトキシ)−2−ベンゾフラニル]プロパノール
(0.88g)、塩化メタンスルホニル(0.335
g)、トリエチルアミン(0.295g)およびジクロ
ロメタン(30ml)の混合物を室温で14時間かきま
ぜた。反応混合物を2N塩酸で洗浄、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を留去した。残留物をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(30ml)に溶解し、シアン化カリウム
(0.24g)を加え、90〜100℃で4時間かきま
ぜた。反応混合物を水に注ぎ、2N塩酸で中和後、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
(1:4、v/v)で溶出する部分から、2−(3−シ
アノプロピル)−6−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリルメトキシ)ベンゾフランの結晶を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶
(0.65g、72%)を得た。融点 94〜95℃。
ニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンゾフラン−2−
カルボアルデヒドとトリエチル ホスホノアセテートを
反応させて、(E)−エチル 3−[5−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベ
ンゾフラニル]アクリレートを得た。収率 93%。ア
セトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針
状晶。融点 120〜121℃。
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾ
フラニル]プロパノールをメシル化後、シアン化ナトリ
ウムを反応させ、2−(3−シアノプロピル)−5−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)ベンゾフランを得た。収率 80%。アセトン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 114〜115℃。
水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に1
4gの(4)および1gの(5)を混合し、打錠機で錠
剤とすることにより、一錠あたり(1)10mgを含有
する錠剤1000錠を製造する。
水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に1
4gの(4)および1gの(5)を混合し、打錠機で錠
剤とすることにより、一錠あたり(1)30mgを含有
する錠剤1000錠を製造する。
モ酢酸メチル(22.2g)、炭酸カリウム(22.9
g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(150m
l)の混合物を90〜100℃で1時間かきまぜた。反
応混合物を氷水に注いで、析出したメチル 2−ホルミ
ル−5−メトキシフェノキシアセテートの結晶(27.
7g、90%)を濾取した。アセトン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 109
〜110℃。
ート(27.7g)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,
0]−7−ウンデセン(40.8g)およびトルエン
(200ml)の混合物を還流下に4時間加熱した。反
応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に6N塩酸を加え、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥
(MgSO4)後、溶媒を留去し、残留物に10%塩酸
−メタノール(30ml)を加え、70〜80℃で4時
間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を加え酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(Mg
SO4)後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。クロロホルム−ヘキサン
(1:2、v/v)で溶出する部分から、メチル 6−
メトキシベンゾフラン−2−カルボキシレート(14.
3g、57%)を得た。ジクロロメタン−イソプロピル
エーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点97〜
98℃。
ンゾフラン−2−カルボキシレート(18.6g)のジ
クロロメタン(200ml)溶液に0℃で滴下後、室温
で1日かきまぜた。反応混合物を氷水に注いで、酢酸エ
チル(300ml)を加えた。有機層を水洗、乾燥(M
gSO4)後、溶媒を留去し、残留物に10%塩酸−メ
タノール(60ml)を加え、70〜80℃で5時間加
熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、析出したメチル
6−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボキシレート
の結晶(10.75g)をジエチルエーテル−イソプロ
ピルエーテル(2:1、v/v)を用いて濾取した。濾
液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。ジエチルエーテル−ヘキサン(1:2、
v/v)で溶出する部分から、メチル 6−ヒドロキシ
ベンゾフラン−2−カルボキシレート(1.75g)を
得た。全収率 73%。ジエチルエーテル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 1
76〜177℃。
レート(1.75g)、4−クロロメチル−5−メチル
−2−フェニルオキサゾール(2.00g)、炭酸カリ
ウム(1.51g)およびN,N−ジメチルホルムアミ
ド(40ml)の混合物を80〜90℃で1時間かきま
ぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、2N塩酸で中和後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(Mg
SO4)後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホル
ム(1:99、v/v)で溶出する部分から、メチル
6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメ
トキシ)ベンゾフラン−2−カルボキシレートの結晶
(3.00g、91%)を得た。ジクロロメタン−イソ
プロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 125〜126℃。
6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル
メトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキシレート(2.
70g)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に0℃
で徐々に加え、1時間かきまぜた。反応混合物に1N塩
酸を注意深く加えた後、さらに水(300ml)を加え
析出した6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサ
ゾリルメトキシ)ベンゾフラン−2−メタノールの結晶
をろ取した。クロロホルム−メタノールから再結晶し
た。無色プリズム晶(2.17g、87%)を得た。融
点202〜203℃。
トキシ)ベンゾフラン−2−メタノール(21.0
g)、活性二酸化マンガン(52.0g)およびテトラ
ヒドロフラン(800ml)の混合物を60〜65℃で
6時間かきまぜた。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
酢酸エチル−クロロホルム(2:98、v/v)で溶出
する部分から、6−(5−メチル−2−フェニル−4−
オキサゾリルメトキシ)ベンゾフラン−2−カルボアル
デヒドの結晶(14.3g、69%)を得た。ジクロロ
メタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点 137〜138℃。
ル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニ
ル]アクリレート(1.30g)のテトラヒドロフラン
(50ml)溶液にパラジウム−炭素(5%、0.70
g)を加え、室温、1気圧で接触還元した。触媒を濾別
し、濾液に水素化ホウ素ナトリウム(0.61g)を加
え、還流下にメタノール(10ml)を滴下した。1時
間還流下に加熱後、反応混合物を水に注ぎ、2N塩酸で
中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、
乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−
クロロホルム(1:5、v/v)で溶出する部分から、
3−[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾ
リルメトキシ)−2−ベンゾフラニル]プロパノールを
油状物(0.90g、77%)として得た。 NMR(δppm,CDCl3): 1.42(1H,
brs), 1.9−2.1(2H,m), 2.44
(3H,s), 2.86(2H,t,J=7.5H
z), 3.74(2H,t,J=6.5Hz),
5.02(2H,s), 6.34(1H,s),
6.92(1H,dd,J=8.5,2Hz), 7.
11(1H,d,J=2Hz), 7.35(1H,
d,J=8.5Hz), 7.4−7.5(3H,
m), 7.95−8.1(2H,m)
M、39ml)を(E)−エチル 3−[6−(5−メ
チル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2
−ベンゾフラニル]アクリレート(5.23g)のジク
ロロメタン(200ml)溶液に0℃で滴下した。5時
間かきまぜた後、反応混合物にメタノール(3ml)−
水(10ml)を注意深く加えた。不溶物を濾別後、濾
液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム(1:5、v
/v)で溶出する部分から、(E)−3−[6−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−
2−ベンゾフラニル]−2−プロペン−1−オールの結
晶(3.90g、83%)を得た。アセトン−ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 143〜14
4℃。
オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニル]−2−
プロペン−1−オール(3.85g)、活性二酸化マン
ガン(8.00g)およびジクロロメタン(150m
l)の混合物を室温で2時間かきまぜた。不溶物を濾別
後、濾液を濃縮して、(E)−3−[6−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベ
ンゾフラニル]アクロレインの結晶(3.40g、89
%)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 132〜133
℃。
ドとブロモ酢酸メチルとの反応により、メチル 2−ホ
ルミル−4−メトキシフェノキシアセテートを得た。収
率 86%。アセトン−ヘキサンから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 74〜75℃。
トキシフェノキシアセテートから、メチル 5−メトキ
シベンゾフラン−2−カルボキシレートを得た。収率
71%。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点78〜79℃。
ラン−2−カルボキシレートからメチル 5−ヒドロキ
シベンゾフラン−2−カルボキシレートを得た。収率
89%。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 172〜173℃。
フラン−2−カルボキシレートと4−クロロメチル−5
−メチル−2−フェニルオキサゾールを反応させて、メ
チル 5−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾ
リルメトキシ)ベンゾフラン−2−カルボキシレートを
得た。収率 87%。アセトン−酢酸エチルから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 177〜178℃。
−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンゾフラン
−2−カルボキシレートを還元して、5−(5−メチル
−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンゾフ
ラン−2−メタノールを得た。収率 79%。アセトン
−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点
162〜163℃。
ル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンゾフラン−2−メ
タノールを酸化して、5−(5−メチル−2−フェニル
−4−オキサゾリルメトキシ)ベンゾフラン−2−カル
ボアルデヒドを得た。収率 42%。アセトン−メタノ
ールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 137
〜138℃。
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)−2−ベンゾフラニル]アクリレートを水素化ジイ
ソブチルアルミニウムで還元して、(E)−3−[5−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)−2−ベンゾフラニル]−2−プロペン−1−オー
ルを得た。収率 90%。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色プリズム晶。融点 145〜146℃。
オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニル]−2−
プロペン−1−オール(2.00g)のテトラヒドロフ
ラン(100ml)溶液にパラジウム−炭素(5%、
0.30g)を加え、室温、1気圧で接触還元した。触
媒をろ別し、ろ液を濃縮して3−[5−(5−メチル−
2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベン
ゾフラニル]プロパノールを得た。収率 93%。アセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点 101〜102℃。
すぐれた血糖および血中脂質低下作用を有する。
Claims (19)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、 【化2】 はカチオンを放出しうる基(ただし、 【化3】 は単結合または二重結合を示す。)を、R1は炭素鎖を
介して結合していてもよく、置換されていてもよい複素
環残基を、R2は水素、ハロゲン原子、置換されていて
もよい炭化水素残基、保護されていてよい水酸基または
保護されていてよいアミノ基を、Yは炭素数1〜8の2
価または3価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ベ
ンゼン環はさらに置換されていてもよい。]で表される
化合物またはその塩。 - 【請求項2】カチオンを放出しうる基がカチオンを放出
しうる5員の複素環基である請求項1記載の化合物また
はその塩。 - 【請求項3】カチオンを放出しうる5員の複素環基が
N,O,Sから選ばれた1ないし4個を環構成原子とす
る5員の複素環基である請求項2記載の化合物またはそ
の塩。 - 【請求項4】部分構造式 【化4】 である請求項1記載の化合物またはその塩。
- 【請求項5】部分構造式 【化5】 である請求項1記載の化合物またはその塩。
- 【請求項6】部分構造式 【化6】 である請求項1記載の化合物またはその塩。
- 【請求項7】R1が炭素鎖を介して結合する置換されて
いてもよい複素環残基である請求項7記載の化合物また
はその塩。 - 【請求項8】炭素鎖が1〜8個の炭素原子を有するもの
である請求項7記載の化合物またはその塩。 - 【請求項9】複素環残基が、環構成原子として少なくと
も1個の窒素原子を含む5または6員環または縮合環で
ある請求項1記載の化合物またはその塩。 - 【請求項10】複素環残基が、 【化7】 [式中、B1はイオウ原子、酸素原子またはNR4(ただ
し、R4は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル
基を示す。)で示される基を、B2は窒素原子またはC
−R5(R5は水素原子またはそれぞれ置換されていても
よい炭化水素残基または複素環基を示す。)を、R3は
水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
残基もしくは複素環基を示し、R3とR5が隣接する炭素
原子にそれぞれ結合しているとき、R3とR5は互いに結
合して縮合環を形成していてもよい。]で示される請求
項7記載の化合物またはその塩。 - 【請求項11】R3またはR5で示される複素環基が、環
構成原子として炭素以外にN,O,Sから選ばれた1な
いし3個の原子を含む5または6員環である請求項10
記載の化合物またはその塩。 - 【請求項12】R2が水素である請求項1記載の化合物
またはその塩。 - 【請求項13】Yが−CH2CH2CH2−である請求項
1記載の化合物またはその塩。 - 【請求項14】R1がメチレン基を介して結合し、フェ
ニルまたは/およびメチルで置換されていてもよいオキ
サゾール基を、部分構造式 【化8】 R2が水素を、Yが炭素数1〜4の2価または3価の脂
肪族炭化水素残基を示し、R1−Oがベンゾフラン環の
6位に、Yがベンゾフラン環の2位にそれぞれ結合する
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 【請求項15】5−[2−[6−(5−メチル−2−フ
ェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラ
ニル]エチル]−1H−テトラゾール、5−[3−[6
−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメト
キシ)−2−ベンゾフラニル]プロピル]−1H−テト
ラゾール、5−[4−[6−(5−メチル−2−フェニ
ル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニ
ル]ブチル]−1H−テトラゾール、5−[6−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−
2−ベンゾフラニルメチリデン]−2,4−チアゾリジ
ンジオン、5−[6−(5−メチル−2−フェニル−4
−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニルメチ
ル]−2,4−チアゾリジンジオン、5−[3−[6−
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキ
シ)−2−ベンゾフラニル]プロピル]−2,4−チア
ゾリジンジオン、5−[6−(5−メチル−2−フェニ
ル−4−オキサゾリルメトキシ)−2−ベンゾフラニル
メチル]−2,4−オキサゾリジンジオン、5−[3−
[6−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル
メトキシ)−2−ベンゾフラニル]プロピル]−2,4
−オキサゾリジンジオンまたは5−[3−[5−(5−
メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)−
2−ベンゾフラニル]プロピル]−1H−テトラゾール
である請求項1記載の化合物またはその塩。 - 【請求項16】請求項1記載の化合物またはその薬理学
的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物。 - 【請求項17】糖尿病治療剤である請求項16記載の医
薬組成物。 - 【請求項18】インスリン感受性増強剤である請求項1
6記載の医薬組成物。 - 【請求項19】高脂血症治療剤である請求項16記載の
医薬組成物。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP05595096A JP3893166B2 (ja) | 1995-03-14 | 1996-03-13 | ベンゾフラン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
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JP5421495 | 1995-03-14 | ||
JP05595096A JP3893166B2 (ja) | 1995-03-14 | 1996-03-13 | ベンゾフラン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
Publications (2)
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JPH08311065A true JPH08311065A (ja) | 1996-11-26 |
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JP (1) | JP3893166B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004041266A1 (ja) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 受容体機能調節剤 |
-
1996
- 1996-03-13 JP JP05595096A patent/JP3893166B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004041266A1 (ja) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 受容体機能調節剤 |
EP2385032A1 (en) | 2002-11-08 | 2011-11-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GPR40 Receptor function regulator |
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