JPH08301760A - Skin preparation for external use - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a skin preparation for external use, containing a nicontinic acid derivative having retinoic acid-like activity, exhibiting excellent skin aging preventing action and high stability and safety and having little transcutaneous absorbability and side effect. CONSTITUTION: This skin preparation contains compound of formula (R<1> to R<5> are each H, a 1-6C alkyl, OH, a halogen or a 1-6C alkoxy; X is NH-CO or CO-NH; R<6> is H, a 1-6C alkyl, OH, a halogen or a 1-6C alkoxy), e.g. 6-(3,4- diethylphenylcarbamoyl)nicotinic acid as an active component in an amount of 0.005-5wt.% based on the total skin preparation. Since the compound has the action to prevent the light injury of the skin with sunlight and the skin deterioration such as the wrinkling, sagging and the loss of gloss caused by aging, the deterioration of skin can be prevented and the skin can be kept in a healthy state by applying the agent in the daily treatment of the skin of after the exposure to sunlight. The agent can be prepared in the form of solution emulsion, ointment, dispersion, aerosol, etc.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤、特に皮膚劣
化防止作用を有する皮膚外用剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a skin external preparation, and more particularly to a skin external preparation having a skin deterioration preventing effect.

【０００２】[0002]

【従来の技術】日光照射による光障害、あるいは加齢に
伴う皮膚のしわ、たるみ、つやの消失等の皮膚劣化を防
止するため、各種皮膚外用剤が用いられている。このよ
うな皮膚外用剤には、日光などの外的要因より皮膚を保
護する成分や、皮膚それ自体に作用して皮膚の活性を促
す成分などが配合されいる。後者の作用を有する有効成
分として、ビタミンＡ又はその誘導体が注目されてい
る。2. Description of the Related Art Various external preparations for skin have been used in order to prevent photo-damage due to sunlight irradiation or skin deterioration such as wrinkles, sagging, and loss of gloss due to aging. Such an external preparation for the skin contains a component that protects the skin from external factors such as sunlight, and a component that acts on the skin itself to promote the activity of the skin. As an active ingredient having the latter action, vitamin A or its derivative has been attracting attention.

【０００３】ビタミンＡの活性代謝産物であるレチノイ
ン酸（ビタミンＡ酸）が標的細胞の特異的レセプターに
結合して生理作用を示すことが知られており、このレセ
プター（レチノイドレセプター）に結合してレチノイン
酸様作用を示す化合物は、一般的にレチノイドと総称さ
れている。また、レチノイドは、視覚調節作用、成長促
進作用、生殖作用など種々の作用を有しており、特に、
皮膚に対して正常な分化と維持に重要な機能を果たして
いることが知られている。ビタミンＡやいくつかのレチ
ノイドを含む皮膚外用剤が皮膚劣化防止の目的で局所的
に用いられることがある。しかし、実際にレチノイドに
よって皮膚の粗ぞう、乾燥化、毛孔性角質増殖等が抑制
されるかどうか、あるいは、レチノイドが皮膚劣化防止
に有効かどうかは不明である。It is known that retinoic acid (vitamin A acid), which is an active metabolite of vitamin A, binds to a specific receptor of target cells and exhibits a physiological action, and binds to this receptor (retinoid receptor). Compounds having a retinoic acid-like action are generally called retinoids. In addition, retinoids have various actions such as visual regulatory action, growth promoting action, and reproductive action.
It is known to play an important role in the normal differentiation and maintenance of the skin. External skin preparations containing vitamin A and some retinoids are sometimes used topically for the purpose of preventing skin deterioration. However, it is unclear whether retinoids actually suppress skin erosion, dryness, keratinization of the keratin of the skin, or whether retinoids are effective in preventing skin deterioration.

【０００４】一方、上記の目的で使用されることがある
レチノイドは、一般に脂溶性が高いという特徴を有して
おり、外用剤として適用した場合に皮膚から体内に速や
かに吸収（経皮吸収）されてしまい、目的とする局所作
用（皮膚劣化防止作用）以外にレチノイド過剰症などの
全身的な副作用を伴う場合があった。また、これらのレ
チノイドは局所や生体内で容易に分解されず、細胞障害
による副作用を惹起する場合があり、皮膚劣化防止の目
的での適用には多くの制限があった。On the other hand, retinoids which may be used for the above purposes are generally characterized by high lipophilicity, and when applied as an external preparation, they are rapidly absorbed from the skin into the body (transdermal absorption). In some cases, systemic side effects such as retinoid hyperplasia were included in addition to the intended local action (prevention of skin deterioration). In addition, these retinoids are not easily decomposed locally or in vivo and may cause side effects due to cell damage, and there are many restrictions on their application for the purpose of preventing skin deterioration.

【０００５】一方、レチノイド作用を有する化合物とし
て、特開昭61-22047号公報、特開昭61-76440号公報に記
載された安息香酸誘導体が知られている。また、特開平
6-263702号公報、欧州特許公開第 617020-A1、及び PCT
国際公開WO 93/6086号には、レチノイド作用を有するピ
リジンカルボン誘導体が開示されている。特開平6-2637
02号公報及び欧州特許公開第 617020-A1に開示されたピ
リジンカルボン酸誘導体については、抗骨疾患剤として
の有用性も知られているが（特開平7-17854 号公報）、
上記のいずれの刊行物にもこれらの誘導体が皮膚劣化防
止作用を有することは示唆ないし教示されていない。On the other hand, benzoic acid derivatives described in JP-A-61-22047 and JP-A-61-76440 are known as compounds having a retinoid action. In addition,
6-263702, European Patent Publication 617020-A1, and PCT
International Publication WO 93/6086 discloses pyridine carboxylic derivatives having a retinoid action. JP 6-2637
Although the pyridinecarboxylic acid derivatives disclosed in JP-B No. 02 and EP 617020-A1 are also known to be useful as anti-bone disease agents (JP-A-717854),
None of the above publications suggests or teaches that these derivatives have a skin-deteriorating action.

【０００６】PCT 国際公開WO 93/6086号に開示されたピ
リジンカルボン酸誘導体については、皮膚疾患の治療に
有用であることが同刊行物に教示されているが、これら
の誘導体が皮膚劣化防止作用を有することについては示
唆ないし教示がない。また、これらのピリジンカルボン
酸誘導体は、 5,5,8,8- テトラメチル-5,6,7,8- テトラ
ヒドロナフチル基あるいは3-アダマンチルフェニル基を
有するものであり、極めて脂溶性が高いという特徴があ
る。Regarding the pyridinecarboxylic acid derivatives disclosed in PCT International Publication WO 93/6086, the same publication teaches that they are useful for the treatment of skin diseases, but these derivatives have the effect of preventing skin deterioration. There is no suggestion or teaching to have. Further, these pyridinecarboxylic acid derivatives are those having a 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl group or a 3-adamantylphenyl group, and are said to have extremely high lipophilicity. There are features.

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た皮膚劣化防止作用を有する皮膚外用剤を提供すること
にある。より具体的には、レチノイン酸作用を有する化
合物を有効成分として含み、細胞障害性が軽減された上
記皮膚外用剤を提供することが本発明の目的である。ま
た本発明の別の目的は、優れた皮膚劣化防止作用を有
し、かつ、レチノイド過剰性などの全身的な副作用のな
い皮膚外用剤を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a skin external preparation having an excellent skin deterioration preventing effect. More specifically, it is an object of the present invention to provide the above-mentioned external preparation for skin containing a compound having a retinoic acid action as an active ingredient and having reduced cytotoxicity. Another object of the present invention is to provide an external preparation for the skin which has an excellent effect of preventing skin deterioration and has no systemic side effects such as retinoid excess.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意努力した結果、レチノイン酸様の活性を
有する下記式のニコチン酸誘導体が、極めて優れた皮膚
劣化防止作用を有していることを見いだした。また本発
明者らは、これらの化合物が比較的親水性であり、経皮
吸収性がほとんどないという特徴を有していること、並
びに、皮膚や生体内で容易に分解されるので局所的及び
全身的な細胞障害性が著しく軽減されていることを見出
した。本発明は上記の知見を基にして完成されたもので
ある。The inventors of the present invention have made diligent efforts to solve the above problems, and as a result, a nicotinic acid derivative of the following formula having retinoic acid-like activity has an extremely excellent skin deterioration-preventing action. I found that. Further, the present inventors have found that these compounds are relatively hydrophilic and have almost no transdermal absorbability, and that they are easily decomposed in the skin or in the living body, so It was found that systemic cytotoxicity was significantly reduced. The present invention has been completed based on the above findings.

【０００８】すなわち本発明は、下記式：That is, the present invention has the following formula:

【化２】 （式中、R¹ _, R², R³, R⁴, 及びR⁵はそれぞれ独立に水
素、C_1-6アルキル基、水酸基、ハロゲン原子又はC_1-6ア
ルコキシ基を示し、X は-NH-CO- 又は-CO-NH- を示し、
R⁶は水素、C_1-6アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又
はC_1-6アルコシキ基を示す）で示される化合物を含む皮
膚外用剤を提供するものである。Embedded image (In the formula, R ¹ _, R ² , R ³ , R ⁴ , and R ⁵ each independently represent hydrogen, a C _1-6 alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom or a C _1-6 alkoxy group, and X represents —NH Represents -CO- or -CO-NH-,
R ⁶ provides a skin external preparation containing a compound represented by hydrogen, a C _1-6 alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, or a C _1-6 alkoxy group).

【０００９】上記本発明の好ましい態様によれば、皮膚
劣化防止作用を有する上記皮膚外用剤；上記化合物が実
質的に経皮吸収されない化合物である上記の皮膚外用
剤；及び、局所的及び／又は全身的細胞障害性が軽減さ
れた上記の皮膚外用剤が提供される。また、本発明の別
の態様によれば、上記の化合物を有効成分として含む外
用の皮膚劣化防止剤が提供される。According to a preferred embodiment of the present invention, the external preparation for skin having a skin deterioration preventing effect; the external preparation for skin which is a compound in which the compound is not substantially percutaneously absorbed; and, topically and / or The above-mentioned external preparation for skin having reduced systemic cytotoxicity is provided. Further, according to another aspect of the present invention, there is provided an external skin deterioration-preventing agent containing the above compound as an active ingredient.

【００１０】本発明の皮膚外用剤に含まれる上記化合物
において、R¹ _, R², R³, R⁴, 及びR⁵は、それぞれ独立
に、水素、C_1-6アルキル基、水酸基、ハロゲン原子又は
C_1-6アルコキシ基を示す。C_1-6アルキル基としては、直
鎖または分枝アルキル基のいずれを用いてもよく、より
具体的には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ
プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル
基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
又はn-ヘキシル基などを用いることができる。これらの
うち好ましくは、エチル基、イソプロピル基、またはte
rt- ブチル基を用いることができる。C_1-6アルコキシ基
としては、直鎖または分枝アルコキシ基のいずれを用い
てもよく、より具体的には、メトキシ基、エトキシ基、
n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、se
c-ブトキシ基、tert- ブトキシ基などを用いることがで
きる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、またはヨウ素原子のいずれを用いてもよい。In the above compound contained in the skin external preparation of the present invention, R ¹ _, R ² , R ³ , R ⁴ , and R ⁵ are each independently hydrogen, C _1-6 alkyl group, hydroxyl group, halogen atom. Or
A _C1-6 alkoxy group is shown. As the C _1-6 alkyl group, either a linear or branched alkyl group may be used, and more specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, sec -Butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group,
Alternatively, an n-hexyl group or the like can be used. Of these, preferably an ethyl group, an isopropyl group, or te
The rt-butyl group can be used. As the C _1-6 alkoxy group, any of a straight chain or branched alkoxy group may be used, and more specifically, a methoxy group, an ethoxy group,
n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, se
A c-butoxy group, a tert-butoxy group and the like can be used. As a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom,
Either a bromine atom or an iodine atom may be used.

【００１１】このような化合物のうち、例えば、上記R¹
_, R², R³, R⁴, 及びR⁵から選ばれる隣接又は非隣接の２
つの置換基が同一又は異なるアルキル基である化合物
は、本発明の外用剤の成分として好ましい化合物であ
る。例えば、R²とR³，またはR²とR⁴がともにアルキル基
である化合物が好ましい。このような化合物のうち、ア
ルキル基がエチル基、イソプロピル基、または tert-ブ
チル基である化合物がより好ましく、R²及びR³がともに
エチル基である化合物、R²及びR⁴がともにtert- ブチル
基である化合物が特に好ましい。Among such compounds, for example, the above R ¹
_, R ² , R ³ , R ⁴ , and R ^{5 which} are adjacent or non-adjacent 2
A compound in which two substituents are the same or different alkyl groups is a preferred compound as a component of the external preparation of the present invention. For example, a compound in which R ² and R ³ , or R ² and R ⁴ are both alkyl groups is preferable. Of these compounds, an alkyl group is more preferably an ethyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group, a compound in which R ² and R ³ are both an ethyl group, and R ² and R ⁴ are both tert- A compound which is a butyl group is particularly preferred.

【００１２】R⁶は水素原子、C_1-6アルキル基、水酸基、
ハロゲン原子、又はC_1-6アルコシキ基を示す。C_1-6アル
キル基、ハロゲン原子、又はC_1-6アルコシキ基としては
上記のものを用いることができる。R⁶は、ピリジン環の
2-位, 5-位, 又は6-位の任意の位置に置換することがで
きる。これらのうち、R⁶が水素原子である化合物が好ま
しい。R ⁶ is a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a hydroxyl group,
A halogen atom or a C _1-6 alkoxy group is shown. As the C _1-6 alkyl group, halogen atom, or C _1-6 alkoxy group, the above groups can be used. R ⁶ is a pyridine ring
It can be substituted at any of the 2-position, the 5-position, or the 6-position. Of these, compounds in which R ⁶ is a hydrogen atom are preferable.

【００１３】より具体的にいうと、本発明の皮膚外用剤
の成分としては、6-(3,4- ジエチルフェニルカルバモイ
ル）ニコチン酸；6-(3,4- ジエチルフェニルカルボキサ
ミド）ニコチン酸；6-(3,5- ジ -t-ブチルフェニルカル
バモイル）ニコチン酸；又は6-(3,5- ジ -t-ブチルフェ
ニルカルボキサミド）ニコチン酸などの化合物が好まし
いが、本発明の皮膚外用剤の成分は、これらの好ましい
化合物に限定されることはない。なお、本発明の皮膚外
用剤には、上記の化合物の１種あるいは２種以上を組み
合わせて用いることが可能である。また、上記の化合物
の任意の塩基付加塩や任意の水和物を用いてもよい。塩
基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの金属塩や、ア
ンモニウム塩、有機アミン塩などを用いることができ
る。More specifically, as a component of the external preparation for skin of the present invention, 6- (3,4-diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid; 6- (3,4-diethylphenylcarboxamido) nicotinic acid; 6 A compound such as-(3,5-di-t-butylphenylcarbamoyl) nicotinic acid; or 6- (3,5-di-t-butylphenylcarboxamido) nicotinic acid is preferable, but a component of the skin external preparation of the present invention. Are not limited to these preferred compounds. The external preparation for skin of the present invention can be used alone or in combination of two or more of the above compounds. Further, any base addition salt or any hydrate of the above compounds may be used. As the base addition salt, for example, metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, organic amine salt and the like can be used.

【００１４】本発明の皮膚外用剤における上記化合物の
配合量は特に限定されず、化合物の種類や適用目的、皮
膚の状態などにより適宜増減することができるが、一般
的には、皮膚外用剤全量中 0.005〜5.0 重量％、好まし
くは 0.05 〜1.0 重量％である。なお、一般的には、上
記化合物の配合量が0.005 重量％未満では効果は十分で
ない場合があり、また、5.0 重量％を越えて配合しても
皮膚劣化防止効果の増強は見られない場合があるので、
配合量が極端に上記の範囲を逸脱することは好ましくな
い。The compounding amount of the above-mentioned compound in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately increased or decreased depending on the kind of the compound, the purpose of application, the condition of the skin, etc. The amount is 0.005 to 5.0% by weight, preferably 0.05 to 1.0% by weight. Generally, if the compounding amount of the above compound is less than 0.005% by weight, the effect may not be sufficient, and if it exceeds 5.0% by weight, the skin deterioration preventing effect may not be enhanced. Because there is
It is not preferable that the blending amount extremely deviates from the above range.

【００１５】上記化合物の一部は公知の化合物であり、
例えば、特開平6-263702号公報及び欧州特許公開第 617
020-A1に記載された方法により容易に製造可能である。
また、新規化合物については、本明細書の実施例に記載
された方法や上記の刊行物に記載された方法に従って、
あるいはそれらに加えて、さらに特開平7-17854 号公報
及びPCT 国際公開WO 93/6086号などの刊行物に記載され
た方法を参照することにより、当業者に容易に製造可能
である。Some of the above compounds are known compounds,
For example, JP-A-6-263702 and European Patent Publication No. 617.
It can be easily manufactured by the method described in 020-A1.
Regarding the novel compound, according to the method described in the examples of the present specification or the method described in the above publications,
Alternatively, in addition to them, those skilled in the art can easily manufacture by referring to the methods described in publications such as JP-A No. 7-18754 and PCT International Publication WO 93/6086.

【００１６】本発明の皮膚外用剤には、上記の化合物の
他、通常の化粧品や医薬品、医薬部外品等の皮膚外用剤
に用いられる他の成分、例えば、リボフラビン、酪酸リ
ボフラビン、フラビンアデニンジヌクレチド等のビタミ
ンB₂類；ピリドキシン塩酸塩、ピリドキシンジオクタノ
エート等のビタミンB₆類；L-アスコルビン酸、L-アスコ
ルビン酸ジパルミチン酸エステル、L-アスコルビン酸-2
- 硫酸ナトリウム等のビタミンC 類；パントテン酸カル
シウム、D-パントテニルアルコール、パントテニルエチ
ルエーテル、アセチルパントテニルエチルエーテル等の
パントテン酸類；エルゴカルシフェロール、コレカルシ
フェロール等のビタミンD 類；ニコチン酸、ニコチン酸
アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類；In the external preparation for skin of the present invention, in addition to the above-mentioned compounds, other components used for external preparations for skin such as ordinary cosmetics, pharmaceuticals, quasi drugs, etc., for example, riboflavin, riboflavin butyrate, flavin adenine zinuk. Vitamin B ₂ such as retide; Pyridoxine hydrochloride, vitamin B ₆ such as pyridoxine dioctanoate; L-ascorbic acid, L-ascorbic acid dipalmitate, L-ascorbic acid-2
-Vitamin Cs such as sodium sulfate; pantothenic acids such as calcium pantothenate, D-pantothenyl alcohol, pantothenyl ethyl ether, acetylpantothenyl ethyl ether; vitamin Ds such as ergocalciferol and cholecalciferol; nicotinic acid, Nicotinic acid such as nicotinic acid amide and benzyl nicotinate;

【００１７】α−トコフェロール、酢酸トコフェロー
ル、ニコチン酸 DL-α−トコフェロール、コハク酸 DL-
α−トコフェロール等ノビタミンE 類；ビタミンP 、ビ
オチン等のビタミン類；グリシン、アラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパ
ラギン酸及びその塩、グルタミン酸及びその塩、リジ
ン、アルギニン、システイン、シスチン、メチオニン、
フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトフ
ァン、プロリン、N-バルミトイル L- アスパラギン酸ジ
エチル、N-ヤシ油脂肪酸 -L-グルタミン酸ナトリウム等
のN-アシル酸性アミノ酸塩、ヤシ油脂肪酸サルコシント
リエタノールアミン、ラウロイルメチル−β−アラニン
ナトリウム等のアシル中性アミノ酸塩、ピロリドンカル
ボン酸及びその塩、POE(40) 硬化ヒマシ油モノピログル
タミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、N-ヤシ油脂
肪酸 -L-アルギニンエチルエステル-DL-ピロリドンカル
ボン酸塩等のアミノ酸及びアミノ酸誘導体；Α-tocopherol, tocopherol acetate, DL-α-tocopherol nicotinate, DL-succinate
α-tocopherol and other vitamins E; vitamins P, biotin and other vitamins; glycine, alanine, valine,
Leucine, isoleucine, serine, threonine, aspartic acid and its salts, glutamic acid and its salts, lysine, arginine, cysteine, cystine, methionine,
Phenylalanine, tyrosine, histidine, tryptophan, proline, N-balmitoyl L-diethyl aspartate, N-acyl acid fatty acid-N-acyl acid amino acid salts such as sodium L-glutamate, coconut oil fatty acid sarcosine triethanolamine, lauroylmethyl-β -Acyl neutral amino acid salts such as sodium alanine, pyrrolidonecarboxylic acid and its salts, POE (40) hydrogenated castor oil monopyroglutamic acid monoisostearate diester, N-coconut oil fatty acid-L-arginine ethyl ester-DL-pyrrolidonecarboxylic acid Amino acids such as salts and amino acid derivatives;

【００１８】アボガド油、パーム油、ピーナッツ油、牛
脂、コメヌカ油、ホホバ油、月見草油、カルナバロウ、
ラノリン、流動パラフィン、スクワラン、パルミチン酸
イソステアリル、イソステアリルアルコール、トリ -2-
エチルヘキサン酸グリセリン等の油分；グリセリン、ソ
ルビトール、ポリエチレングリコール、1,3-ブチレング
リコール、コラーゲン、ヒアルロン酸、コンドロイチン
硫酸、デキストラン硫酸ナトリウム等の保湿剤；エリソ
ルビン酸ナトリウム、パラヒドロキシアニソール等の酸
化防止剤；ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジエ
タノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムサッカ
リン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、アラ
キン酸グリセリル、ジグリセリンジイソステアレート、
リン脂質等の界面活性剤；エチルパラベン、ブチルパラ
ペン等の防腐剤；Avocado oil, palm oil, peanut oil, beef tallow, rice bran oil, jojoba oil, evening primrose oil, carnauba wax,
Lanolin, liquid paraffin, squalane, isostearyl palmitate, isostearyl alcohol, tri-2-
Oils such as glycerin ethylhexanoate; humectants such as glycerin, sorbitol, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, collagen, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, sodium dextran sulfate; antioxidants such as sodium erythorbate, parahydroxyanisole Sodium stearyl sulfate, diethanolamine cetylsulfate, cetyltrimethylammonium saccharin, polyethylene glycol isostearate, glyceryl arachiate, diglycerin diisostearate,
Surfactants such as phospholipids; preservatives such as ethyl paraben and butyl parapen;

【００１９】グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン
酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、酸化亜
鉛、アラントイン等の消炎剤；胎盤抽出物、グルタチオ
ン、ユキノシタ抽出物等の美白剤；オウバク、オウレ
ン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、
ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブド
ウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュ
ウ、ショウキョウ、オトギリソウ、オノニス、ローズマ
リー、ニンニク等の抽出物；ローヤルゼリー、感光素、
コレステロール誘導体、幼牛血抽出物等の賦活剤；γ−
オリザノール等の血行促進剤；硫黄、チアントール等の
抗脂漏剤；カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシヒドロキシプロピルセルロー
ス等の増粘剤；香料；水；アルコール；チタンイエロ
ー、カーサミン、ベニバナ赤等の色剤；又は、ポリエチ
レン、ナイロン等の樹脂粉末等を必要に応じて適宜配合
することができる。Anti-inflammatory agents such as glycyrrhizinic acid derivatives, glycyrrhetinic acid derivatives, salicylic acid derivatives, hinokitiol, zinc oxide, allantoin; placental extracts, glutathione, Yukinoshita extracts and other whitening agents; , Sage,
Extracts of loquat, carrots, aloe, mallow, iris, grapes, yokinin, loofah, lily, saffron, senkyu, ginger, Hypericum perforatum, Ononis, rosemary, garlic, etc .; royal jelly, photosensitizer,
Activators such as cholesterol derivatives and calf blood extracts; γ-
Blood circulation promoting agents such as oryzanol; antiseborrheic agents such as sulfur and thiantol; thickening agents such as carboxyvinyl polymer, carboxymethyl cellulose, carboxyhydroxypropyl cellulose; perfume; water; alcohol; titanium yellow, cursamine, safflower red, etc. Agents; or resin powders such as polyethylene and nylon can be appropriately blended as necessary.

【００２０】本発明の皮膚外用剤には、皮膚疾患の予防
や治療に有用な医薬の有効成分及び／又は光障害の防止
に有用な紫外線吸収剤等を配合してもよい。このような
医薬の有効成分としては、例えば、ステロイド系化合物
や抗生物質などを挙げることができる。紫外線吸収剤と
しては、例えば、パラメトキシケイ皮酸 -2-エトキシエ
チル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、ジイソプロ
ピルケイ皮酸エステル、パラメトキシケイ皮酸エチルヘ
キシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ -2-エチルヘキサ
ン酸グリセリル、メトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮
酸紫外線吸収剤；ブチルメトキシベンゾイルメタン、4-
tert- ブチル-4´−メトキシ -ジベンゾイルメタン等の
ベンゾイルメタン系紫外線吸収剤；グリセリル−モノ -
2-エチルヘキサノイル−ジ−パラメトキシベンゾフェノ
ン、 2,2´- ジヒドロキシ -4-メトキシベンゾフェノ
ン、 2,2´- ジヒドロキシ-4,4´- ジメトキシベンゾフ
ェノン、2-ヒドロキシ -4-メトキシベンゾフェノン、2-
ヒドロキシ -4-メトキシベンゾフェノン -5-スルホン酸
ナトリウム等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；The external preparation for skin of the present invention may contain an active ingredient of a medicine useful for prevention and treatment of skin diseases and / or an ultraviolet absorber useful for prevention of photodamage. Examples of active ingredients of such drugs include steroid compounds and antibiotics. Examples of the ultraviolet absorber include 2-methoxyethyl paramethoxycinnamate, isopropyl paramethoxycinnamate, diisopropylcinnamate ester, ethylhexyl paramethoxycinnamate, mono-2-ethyl diparamethoxycinnamate. Cinnamic acid UV absorbers such as glyceryl hexanoate and octyl methoxycinnamate; butylmethoxybenzoylmethane, 4-
Benzoylmethane-based UV absorbers such as tert-butyl-4'-methoxy-dibenzoylmethane; glyceryl-mono-
2-ethylhexanoyl-di-paramethoxybenzophenone, 2,2'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone, 2,2'-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-
Benzophenone-based UV absorbers such as hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sodium sulfonate;

【００２１】オルトアミノ安息香酸メチル、パラジメチ
ルアミノ安息香酸 -2-エチルヘキシル、パラジメチルア
ミノ安息香酸オクチル等の安息香酸系紫外線吸収剤；グ
リセリルパラアミノベンゾエート、アミル−パラ−ジメ
チルアミノベンゾエート、エチル -４- ビスヒドロキシ
プロピルアミノベンゾエート等のベンゾエート系紫外線
吸収剤；2-エチルヘキシル -2-シアノ-3,3´- ジフェニ
ルアクリレート、ジガロイルトリオレエート、サリチル
酸 -2-エチルヘキシル、サリチル酸ホモメチル、グアイ
アズレン、ウロカニン酸等のその他の紫外線吸収剤など
を用いることができる。Benzoic acid type ultraviolet absorbers such as methyl orthoaminobenzoate, 2-ethylhexyl paradimethylaminobenzoate and octyl paradimethylaminobenzoate; glyceryl paraaminobenzoate, amyl-para-dimethylaminobenzoate, ethyl-4-bis. Benzoate-based UV absorbers such as hydroxypropyl aminobenzoate; 2-ethylhexyl-2-cyano-3,3'-diphenyl acrylate, digaloyl trioleate, salicylate-2-ethylhexyl, homomethyl salicylate, guaiazulene, urocanic acid and other An ultraviolet absorber or the like can be used.

【００２２】本発明の皮膚外用剤は、日光照射による光
障害、加齢に伴う皮膚のしわ、たるみ、つやの消失等の
皮膚劣化を防止する作用を有している。従って、本発明
の皮膚外用剤を日常的な皮膚の手入れや日光照射後に適
用することにより、皮膚の劣化を防止することができ、
若々しい健康な皮膚の状態を維持することが可能であ
る。なお、本発明の皮膚外用剤の剤形は特に限定され
ず、例えば化粧水等の可溶化系、乳液、クリーム等の乳
化系、あるいは軟膏、分散剤、エアゾール状等の剤形を
とることができる。使用方法は特に限定されないが、例
えば、クリーム剤などの剤形の場合には、適量を指でと
って顔や手に薄く満遍なく塗布し、好ましくはマッサー
ジなどによって皮膚に擦り込めばよい。以下、本発明を
実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されることはない。The external preparation for skin of the present invention has an action of preventing skin deterioration such as photo-damage due to sunlight irradiation, wrinkles, sagging, loss of gloss and the like due to aging. Therefore, by applying the external preparation for skin of the present invention after daily skin care and irradiation with sunlight, it is possible to prevent deterioration of the skin,
It is possible to maintain a youthful and healthy skin condition. The dosage form of the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, a solubilizing system such as lotion, an emulsion system such as emulsion or cream, or an ointment, a dispersant, or an aerosol form. it can. The method of use is not particularly limited. For example, in the case of a dosage form such as a cream, an appropriate amount can be taken with a finger and applied evenly to the face and hands evenly, and preferably rubbed on the skin by massage or the like. Hereinafter, the present invention will be described more specifically by way of examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００２３】[0023]

【実施例】【Example】

(1) 化合物の製造 例１： 6-(3,4- ジエチルフェニルカルバモイル）ニコ
チン酸 濃硫酸 8.1 ml 及び硝酸 (d=1.42) 5.16 ml の混合液を
1,2- ジエチルベンゼン 9.96 g (74.3 mmol) 中に０℃
で滴下し、同温度で２時間反応させた。反応液を氷中に
注入し、エーテルで抽出した。有機層を水で３回、飽和
重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、脱水後に溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し（富士シリシア, BW-820MH, 500 g ；展開溶媒
n- ヘキサン／塩化メチレン=19/1)、3,4-ジエチルニト
ロベンゼン 7.8 gを得た（収率：58.6%)。上記3,4-ジエ
チルニトロベンゼン 6 g (36 mmol)及び 5% Pd/c 0.6 g
をエタノール 100 ml 中に加え、常温、常圧で接触還元
した。触媒を濾去した後、溶媒を留去して3,4-ジエチル
アミノベンゼン 4.89 g を得た（収率：91.2%)。(1) Preparation of compound Example 1: A mixture of 6- (3,4-diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid, concentrated sulfuric acid (8.1 ml) and nitric acid (d = 1.42), 5.16 ml was added.
1,2-Diethylbenzene 9.96 g (74.3 mmol) in 0 ℃
Was added dropwise, and the mixture was reacted at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice and extracted with ether. The organic layer was washed 3 times with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride in that order, and the solvent was distilled off after dehydration. The residue was purified by silica gel column chromatography (Fuji Silysia, BW-820MH, 500 g; developing solvent).
n-Hexane / methylene chloride = 19/1) and 7.8 g of 3,4-diethylnitrobenzene were obtained (yield: 58.6%). 6 g (36 mmol) of 3,4-diethylnitrobenzene and 0.6 g of 5% Pd / c
Was added to 100 ml of ethanol and catalytically reduced at room temperature and atmospheric pressure. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off to obtain 4.89 g of 3,4-diethylaminobenzene (yield: 91.2%).

【００２４】無水ベンゼン 500 ml 及びチオニルクロラ
イド 77 ml中に3-メトキシカルボニルピリジン-2- カル
ボン酸 4.62 g (25 mmol) を加え、還流下で６時間反応
させた。溶媒を留去し、残渣に無水ベンゼン 100 ml を
加えてチオニルクロライドを共沸濃縮（３回）した。残
渣に無水ベンゼン 385 ml を加えて溶解し、この溶液に
3,4- ジエチルアミノベンゼン 4.5 g (25 mmol)を乾燥
ピリジン 19.2 ml及び無水ベンゼン 385 ml に溶解して
室温で滴下混合し、アルゴン気流下で３時間反応させ
た。反応液を氷水 1925 ml中に加え、2 N HCl 77 ml を
加えてよく攪拌し、酢酸エチル1.2 リットルで３回抽出
した。有機層を飽和食塩水 1.2リットルで洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（富士シ
リシア, BW-820MH, 500 g ；展開溶媒 酢酸エチル／n-
ヘキサン= 1/3)、粗生成物 7.57 g を得た。得られた生
成物をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、6-(3,4
- ジエチルフェニルカルバモイル）ニコチン酸メチル
6.35 g を得た（収率：81.4%)。4.62 g (25 mmol) of 3-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid was added to 500 ml of anhydrous benzene and 77 ml of thionyl chloride and reacted under reflux for 6 hours. The solvent was evaporated, 100 ml of anhydrous benzene was added to the residue, and thionyl chloride was azeotropically concentrated (three times). 385 ml of anhydrous benzene was added to the residue to dissolve it.
4.5 g (25 mmol) of 3,4-diethylaminobenzene was dissolved in 19.2 ml of dry pyridine and 385 ml of anhydrous benzene, and the mixture was added dropwise at room temperature and mixed, and reacted under an argon stream for 3 hours. The reaction mixture was added to ice water (1925 ml), 2N HCl (77 ml) was added, and the mixture was stirred well and extracted three times with 1.2 l of ethyl acetate. After washing the organic layer with 1.2 liters of saturated saline,
It was dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (Fuji Silysia, BW-820MH, 500 g; developing solvent ethyl acetate / n-
Hexane = 1/3) to obtain 7.57 g of a crude product. The product obtained is recrystallized from n-hexane / ethyl acetate to give 6- (3,4
-Diethylphenylcarbamoyl) methyl nicotinate
6.35 g was obtained (yield: 81.4%).

【００２５】6-(3,4- ジエチルフェニカルバモイル）ニ
コチン酸メチル 6 g (19.2 mmol)をメタノール 1リット
ルに溶解し、2 N NaOH 200 ml を加えて室温で12時間反
応させた。反応液を 0.5 N HCl 1.2リットル中に加え、
酢酸エチル 1.2リットルで３回抽出した。有機層を飽和
食塩水 1.2リットルで洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル／エタノール
から再結晶して6-(3,4- ジエチルフェニルカルバモイ
ル）ニコチン酸 2.9 gを得た（収率：50.7%)。 淡黄色針状晶，mp 174-176℃¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 30℃) δ： 10.57(s,1H),
9.16(d,1H,J=2Hz), 8.50(dd,1H,J=2Hz,8Hz), 8.25(d,J=
8Hz), 7.71(d,1H,J=2Hz), 7.67(dd,1H,J=2Hz, 8Hz), 7.
14(d,J=8Hz), 2.61(m,4H), 1.19(t,3H,J=7.5Hz), 1.16
(t,3H,J=7.5Hz) 元素分析 (C₁₇H₁₈N₂O₃): 理論値 C 68.44 ; H 6.08 ;
N 9.39 ；実測値 C 68.70 ; H 6.11 ; N 9.416 g (19.2 mmol) of methyl 6- (3,4-diethylphenicarbamoyl) nicotinate was dissolved in 1 liter of methanol, 200 ml of 2 N NaOH was added, and the mixture was reacted at room temperature for 12 hours. Add the reaction mixture to 1.2 L of 0.5 N HCl,
It was extracted three times with 1.2 liters of ethyl acetate. The organic layer was washed with 1.2 liters of saturated saline and then dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethyl acetate / ethanol to obtain 2.9 g of 6- (3,4-diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid (yield: 50.7%). Pale yellow needles, mp 174-176 ℃ ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 30 ℃) δ: 10.57 (s, 1H),
9.16 (d, 1H, J = 2Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 8.25 (d, J =
8Hz), 7.71 (d, 1H, J = 2Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 7.
14 (d, J = 8Hz), 2.61 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.16
(t, 3H, J = 7.5Hz) Elemental analysis (C ₁₇ H ₁₈ N ₂ O ₃ ): Theoretical value C 68.44; H 6.08;
N 9.39 ； Actual value C 68.70; H 6.11; N 9.41

【００２６】例２： 6-(3,4-ジエチルフェニルカルボキ
サミド）ニコチン酸 塩化アルミニウム (AlCl₃) 11.4 g (62.2 mmol) のニト
ロメタン溶液 (60 ml)に、塩化アセチル 6.44 g (82.0
mmol) 及び 1,2- ジエチルベンゼン 9.50 g (70.8 mmo
l) のニトロメタン溶液 (60 ml)を０℃で１時間かけて
滴下混合した。反応液を室温で２時間攪拌し、氷水 150
ml に注入した。この混合物に酢酸エチル150 ml を加
え、セライトで濾過し、水層を酢酸エチル (100 ml) で
抽出した。酢酸エチル層を集めて、水、飽和重曹水、
水、飽和食塩水（各 100 ml)で順次洗浄した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥して溶媒を留去した。残査を真空蒸留(b
p 95℃/1.2 mmHg)して3,4-ジエチルアセトフェノン 12.
0 g を得た（収率：96%)。Example 2 6- (3,4-diethylphenylcarboxamide) nicotinic acid Aluminum chloride (AlCl ₃ ) 11.4 g (62.2 mmol) in nitromethane solution (60 ml) was added with acetyl chloride 6.44 g (82.0).
mmol) and 1,2-diethylbenzene 9.50 g (70.8 mmo
A nitromethane solution (60 ml) of 1) was added dropwise at 0 ° C. over 1 hour. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and ice water was added.
It was injected into the tube. 150 ml of ethyl acetate was added to this mixture, the mixture was filtered through Celite, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 ml). The ethyl acetate layers were collected, and water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate,
The organic layer was washed with water and saturated saline (100 ml each), dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is vacuum distilled (b
p 95 ° C / 1.2 mmHg) 3,4-diethylacetophenone 12.
0 g was obtained (yield: 96%).

【００２７】3,4-ジエチルアセトフェノン 11.0 g (62
mmol) のジオキサン (160 ml) 溶液に 5 % NaOCl水溶液
(275 ml) 及び 25 % NaOH水溶液 (33 ml)の混液を滴下
混合し、50〜60℃で２時間反応させた。反応液を冷却し
て氷水 1リットルに注入し、NaHSO₃を加えた後、濃塩酸
で pH 3 に調整した。この混合物を酢酸エチル(750 ml,
500 ml)で抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水
（各 500 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒
を留去した。得られた粗生成物 11.0 g をn-ヘキサン 1
20 ml から再結晶して3,4-ジエチル安息香酸 10.2 g を
得た（収率：92%)。3,4-diethylacetophenone 11.0 g (62
5% NaOCl solution in dioxane (160 ml)
(275 ml) and a 25% NaOH aqueous solution (33 ml) were added dropwise to the mixture, and the mixture was reacted at 50-60 ° C for 2 hours. The reaction solution was cooled, poured into 1 liter of ice water, NaHSO ₃ was added, and the pH was adjusted to 3 with concentrated hydrochloric acid. This mixture was added to ethyl acetate (750 ml,
It was extracted with 500 ml). The ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine (500 ml each), dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. 11.0 g of the obtained crude product was added to n-hexane 1
Recrystallization from 20 ml gave 10.4 g of 3,4-diethylbenzoic acid (yield: 92%).

【００２８】3,4-ジエチル安息香酸 6.5 g(36.5 ml)の
無水ベンゼン(200 ml)溶液にチオニルクロライド 28 ml
を加え、還流下５時間反応させた。反応液を濃縮後、無
水ベンゼン 50 mlで２回置換して濃縮した。残渣に乾燥
THF 25 mlを加えて溶解し、この溶液を 6- アミノニコ
チン酸メチルエステル 5.55 g(36.5 ml)及びトリエチル
アミン 4.61 g(4.56 mmol)の乾燥 THF溶液(300 ml)に室
温で滴下混合した。反応液を室温で３時間攪拌した。反
応液を濃縮し、酢酸エチル(150 ml)および水(100 ml)を
加えた。水層を酢酸エチルで抽出し(50 ml×2)、酢酸エ
チル層を水、飽和食塩水（各 100 ml)で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し（BW-820MH, 300 g
；展開溶媒 塩化メチレン／酢酸エチル=15/1)、9.0 g
の6-(3,4- ジエチルフェニルカルボキサミド）ニコチ
ン酸メチルおよびジアミド体の混合物を得た。28 g of thionyl chloride was added to a solution of 6.5 g (36.5 ml) of 3,4-diethylbenzoic acid in anhydrous benzene (200 ml).
Was added, and the mixture was reacted under reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated, replaced with 50 ml of anhydrous benzene twice and concentrated. Dry to residue
THF (25 ml) was added and dissolved, and this solution was added dropwise to a dry THF solution (300 ml) of 6-aminonicotinic acid methyl ester (5.55 g, 36.5 ml) and triethylamine (4.61 g, 4.56 mmol) at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and ethyl acetate (150 ml) and water (100 ml) were added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml × 2), the ethyl acetate layer was washed with water and saturated brine (100 ml each), dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (BW-820MH, 300 g
; Developing solvent methylene chloride / ethyl acetate = 15/1), 9.0 g
A mixture of methyl 6- (3,4-diethylphenylcarboxamide) nicotinate and diamide compound was obtained.

【００２９】この混合物をメタノール(650 ml)に溶解
し、濃塩酸(20 ml) を加えて55℃で 2.5時間反応させ
た。反応液を濃縮し、飽和重曹水(400 ml)および塩化メ
チレン(200 ml)を加え、水層を塩化メチレンで抽出した
(150 ml, 100 ml)。塩化メチレン層を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し（BW-820MH, 250
g ；展開溶媒 ベンゼン／アセトン=30/1)し、5.5 g の
粗生成物を得た。この生成物をn-ヘキサン(100 ml)から
再結晶して、6-(3,4- ジエチルフェニルカルボキサミ
ド）ニコチン酸メチル4.7 gを得た（収率：41%)。This mixture was dissolved in methanol (650 ml), concentrated hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was reacted at 55 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (400 ml) and methylene chloride (200 ml) were added, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride.
(150 ml, 100 ml). The methylene chloride layer was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (BW-820MH, 250
g; developing solvent benzene / acetone = 30/1) to obtain 5.5 g of a crude product. This product was recrystallized from n-hexane (100 ml) to obtain 4.7 g of methyl 6- (3,4-diethylphenylcarboxamido) nicotinate (yield: 41%).

【００３０】6-(3,4- ジエチルフェニルカルボキサミ
ド）ニコチン酸メチル 4.7 g(15 mmol) をメタノール(9
00 ml)に溶解し、2 N NaOH 170 ml を加えて室温で12時
間反応させた。反応液を 0.5 N HCl(1270 ml) 中に加
え、酢酸エチルで抽出した（6 リットル, 2 リット
ル）。有機層を飽和食塩水 (2 リットル) で洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒留去した。残渣をク
ロロホルム／エタノール=1/1 (720 ml) から再結晶し
て、6-(3,4- ジエチルフェニルカルボキサミド）ニコチ
ン酸2.4 gを得た（収率：54%)。 無色針状晶，mp 294-295℃¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 30℃) δ： 11.02(s,1H),
8.88(m,1H), 8.32(br d,1H,J=8Hz), 8.30(dd,1H,J=2Hz,
8.8Hz), 7.88(d,1H,J=2Hz), 7.82(dd,1H,J=2Hz,8Hz),
7.30(d,1H,J=8Hz), 2.69(q,4H,J=7.5Hz), 1.23(t,3H,J=
7.5Hz), 1.19(t,3H,J=7.5 Hz)z 元素分析 (C₁₇H₁₈N₂O₃): 理論値 C 68.44 ; H 6.08 ;
N 9.39 ；実測値 C 68.25 ; H 6.08 ; N 9.104.7 g (15 mmol) of methyl 6- (3,4-diethylphenylcarboxamide) nicotinate was added to methanol (9
It was dissolved in 00 ml), 170 ml of 2 N NaOH was added, and the mixture was reacted at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was added to 0.5 N HCl (1270 ml) and extracted with ethyl acetate (6 liters, 2 liters). The organic layer was washed with saturated brine (2 liters), dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from chloroform / ethanol = 1/1 (720 ml) to obtain 2.4 g of 6- (3,4-diethylphenylcarboxamide) nicotinic acid (yield: 54%). Colorless needles, mp 294-295 ℃ ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 30 ℃) δ: 11.02 (s, 1H),
8.88 (m, 1H), 8.32 (br d, 1H, J = 8Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2Hz,
8.8Hz), 7.88 (d, 1H, J = 2Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz),
7.30 (d, 1H, J = 8Hz), 2.69 (q, 4H, J = 7.5Hz), 1.23 (t, 3H, J =
7.5Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz) z Elemental analysis (C ₁₇ H ₁₈ N ₂ O ₃ ): Theoretical value C 68.44; H 6.08;
N 9.39 ； Actual value C 68.25; H 6.08; N 9.10

【００３１】例３： 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカ
ルボキサミド）ニコチン酸 3,5-ジ-tert-ブチル安息香酸(1,800 mg)、チオニルクロ
ライド(3 ml)、及び無水ベンゼン (20 ml)の混合物を６
時間還流した。溶媒及び過剰のチオニルクロライドを減
圧留去した。残渣を無水ベンゼン (15 ml)に溶解し、6-
アミノニコチン酸メチル(500 mg)、トリエチルアミン(3
ml)、無水ベンゼン (10 ml)の混合物を加えて室温で一
晩反応させた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカルボ
キサミド）ニコチン酸メチルおよびジアシル体の混合物
(770 mg)を得た。この混合物をメタノール (30 ml)に溶
解し、濃塩酸 (1 ml) を加えて３時間還流した。溶媒を
留去し、残渣に塩化メチレン及び 1 N重曹水を加えた。
有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカルボキサ
ミド）ニコチン酸メチルを得た。Example 3: 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamido) nicotinic acid 3,5-di-tert-butylbenzoic acid (1,800 mg), thionyl chloride (3 ml), and anhydrous benzene ( 20 ml) of the mixture 6
Reflux for hours. The solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in anhydrous benzene (15 ml) and 6-
Methyl aminonicotinate (500 mg), triethylamine (3
ml) and anhydrous benzene (10 ml) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give a mixture of methyl 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamide) nicotinate and diacyl derivative.
(770 mg) was obtained. This mixture was dissolved in methanol (30 ml), concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added, and the mixture was refluxed for 3 hours. The solvent was distilled off, and methylene chloride and 1 N aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the residue.
The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give methyl 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamide) nicotinate.

【００３２】6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカルボキ
サミド）ニコチン酸メチル(93 mg)をメタノール (10 m
l)に加熱溶解した。2 N NaOH (2 ml) を加え、反応液を
室温下で一晩攪拌した。反応液に 2 N HClを加えて酸性
にした後、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル及び水を
加え、有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をメタノール／
酢酸エチルから再結晶して、6-(3,5- ジ-tert-ブチルフ
ェニルカルボキサミド）ニコチン酸を得た。 無色プリズム晶，mp＞ 300℃¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 30℃) δ： 11.27(s,1H),
8.89(d,1H,J=2.2Hz), 8.34(d,1H,J=8.4Hz), 8.31(dd,1
H,J=2Hz, 8.5 Hz), 7.87(d,1H,J=1.5Hz), 7.63(brt,1
H), 1.34(s,18H) 元素分析 (C₂₁H₂₆N₂O₃): 理論値 C 71.16 ; H 7.39 ;
N 7.90 ；実測値 C 71.19 ; H 7.66 ; N 7.88Methyl 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamide) nicotinate (93 mg) was added to methanol (10 m
It melt | dissolved in l) by heating. 2 N NaOH (2 ml) was added, and the reaction solution was stirred overnight at room temperature. After adding 2 N HCl to the reaction solution to make it acidic, the solvent was distilled off. Ethyl acetate and water were added to the residue, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue is methanol /
Recrystallization from ethyl acetate gave 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamido) nicotinic acid. Colorless prism, mp> 300 ℃ ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ , 30 ℃) δ: 11.27 (s, 1H),
8.89 (d, 1H, J = 2.2Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.31 (dd, 1
H, J = 2Hz, 8.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.63 (brt, 1
H), 1.34 (s, 18H) Elemental analysis (C ₂₁ H ₂₆ N ₂ O ₃ ): Theoretical value C 71.16; H 7.39;
N 7.90 ； Actual value C 71.19; H 7.66; N 7.88

【００３３】例４： 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカ
ルバモイル）ニコチン酸 5-メトキシカルボニルピリジン-2- カルボン酸(14 g)を
ベンゼン(120 ml)に溶解し、チオニルクロライド(85 m
l) を加えて４時間還流した。溶媒を留去し、残渣に無
水ベンゼンを加えてチオニルクロライドを留去して酸ク
ロリドを得た。上記の酸クロリドのベンゼン溶液 (170
ml) を3,5-ジ-tert-ブチルアニリン(14.9g)のピリジン
(62 ml)-ベンゼン(100 ml)溶液に20℃で滴下し、３時間
反応を行った。反応液を氷水(120 ml)にあけ、1N HCl
(57 ml)を加えて酢酸エチル(60 ml)で２回抽出した。有
機層を0.5 N HCl (150 ml)、飽和食塩水 (150 ml×2
回) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。
活性炭(850 mg)で処理して溶媒を留去し 26.8 g の残渣
を得た。n-ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶
して 22.5 g のエステル体を得た。Example 4: 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarbamoyl) nicotinic acid 5-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid (14 g) was dissolved in benzene (120 ml) and thionyl chloride ( 85 m
l) was added and the mixture was refluxed for 4 hours. The solvent was distilled off, anhydrous benzene was added to the residue, and thionyl chloride was distilled off to obtain an acid chloride. Benzene solution of the above acid chloride (170
ml) of 3,5-di-tert-butylaniline (14.9g) in pyridine
The solution was added dropwise to a (62 ml) -benzene (100 ml) solution at 20 ° C. and reacted for 3 hours. Pour the reaction solution into ice water (120 ml) and add 1N HCl.
(57 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (60 ml). The organic layer was added with 0.5 N HCl (150 ml) and saturated saline (150 ml × 2
The extract was washed successively with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
It was treated with activated carbon (850 mg) and the solvent was evaporated to obtain 26.8 g of residue. Recrystallization from a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate gave 22.5 g of an ester form.

【００３４】上記のエステル体をメタノール (280 ml)
に懸濁して20℃以下で 2 N NaOH (125 ml)を添加し、室
温で６時間反応させた。20℃以下で 1.5 N HCl (150 m
l) を加え、析出した結晶を酢酸エチル 1.5リットルで
抽出した。洗浄後、酢酸エチルを留去し、残渣を酢酸エ
チル−エタノールから再結晶して、 6-(3,5-ジ-tert-ブ
チルフェニルカルバモイル）ニコチン酸 14.7 g を得
た。 m.p. 288-289.5℃The above ester compound was converted into methanol (280 ml)
2N NaOH (125 ml) was added at 20 ° C or below, and the mixture was reacted at room temperature for 6 hours. 1.5 N HCl (150 m
l) was added and the precipitated crystals were extracted with 1.5 l of ethyl acetate. After washing, ethyl acetate was distilled off, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-ethanol to obtain 14.7 g of 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarbamoyl) nicotinic acid. mp 288-289.5 ℃

【００３５】 (2) 皮膚外用剤の製造例 例１：化粧水 6-(3,4- ジエチルフェニルカルバモイル）ニコチン酸 0.05 2-ヒドロキシ -4-メトキシベンゾフェノン -5-スルホン酸ナトリウム 0.1 酢酸トコフェノール 0.01 グリセリン 4.0 1,3-ブチレングリコール 4.0 エタノール 8.0 ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 0.5 メチルパラペン 0.2 クエン酸 0.05 クエン酸ソーダ 0.1 香料 0.05 精製水 残余(2) Production Example of External Application for Skin Example 1: Lotion 6- (3,4-Diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid 0.05 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sodium sulfonate 0.1 Tocophenol acetate 0.01 Glycerin 4.0 1,3-Butylene glycol 4.0 Ethanol 8.0 Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil 0.5 Methyl parapen 0.2 Citric acid 0.05 Sodium citrate 0.1 Perfume 0.05 Purified water Residual

【００３６】精製水に2-ヒドロキシ -4-メトキシベンゾ
フェノン -5-スルホン酸ナトリウム、クエン酸、クエン
酸ソーダ、グリセリン、1,3-ブチレングリコールを溶解
する。別に6-(3,4- ジエチルフェニルカルバモイル）ニ
コチン酸、エタノールにポリオキシエチレン(60)硬化ヒ
マシ油、酢酸トコフェノール、香料、メチルパラペンを
溶解し、この溶液を上記の水溶液に加えて、濾過して化
粧水を得た。Sodium 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonate, citric acid, sodium citrate, glycerin and 1,3-butylene glycol are dissolved in purified water. Separately, dissolve 6- (3,4-diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid and ethanol in polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, tocophenol acetate, fragrance, and methyl parapen, add this solution to the above aqueous solution, and filter. I got lotion.

【００３７】 例２：クリーム セトステアリルアルコール 3.5 スクワラン 40.0 ミツロウ 3.0 還元ラノリン 5.0 エチルパラベン 0.3 ポリオキシエチレン(20) ソルビタンモノパルミチン酸エステル 2.0 ステアリン酸モノグリセリド 2.0 N-ステアロイルグルタミン酸ナトリウム 0.5 2-ヒドロキシ -4-メトキシベンゾフェノン 0.5 メトキシケイ皮酸オクチル 1.0 酢酸レチノール 2.0 月見草油 0.05 香料 0.03 6-(3,4- ジエチルフェニルカルボキサミド）ニコチン酸 0.1 1,3-ブチレングリコール 5.0 ポリエチレングリコール1500 5.0 精製水 残余Example 2: Cream cetostearyl alcohol 3.5 squalane 40.0 beeswax 3.0 reduced lanolin 5.0 ethylparaben 0.3 polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitic acid ester 2.0 stearic acid monoglyceride 2.0 sodium N-stearoylglutamate 0.5 2-hydroxy-4-methoxy Benzophenone 0.5 Octyl methoxycinnamate 1.0 Retinol acetate 2.0 Evening primrose oil 0.05 Perfume 0.03 6- (3,4-Diethylphenylcarboxamide) Nicotinic acid 0.1 1,3-Butylene glycol 5.0 Polyethylene glycol 1500 5.0 Purified water Residue

【００３８】セトステアリルアルコール、スクワラン、
ミツロウ、還元ラノリン、エチルパラベン、ポリオキシ
エチレン(20)ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ス
テアリン酸モノグリセリド、N-ステアロイルグルタミン
酸ナトリウム、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノ
ン、メトキシケイ皮酸オクチル、酢酸レチノール、月見
草油、6-(3,4- ジエチルフェニルカルボキサミド）ニコ
チン酸を加熱溶解し、別個に 75 ℃に加温した1,3-ブチ
レングリコール、ポリエチレングリコール1500とともに
精製水に攪拌しながら加えた。ホモミキサー処理し乳化
粒子を細かくした後、攪拌しながら急冷してクリームを
得た。Cetostearyl alcohol, squalane,
Beeswax, reduced lanolin, ethyl paraben, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, stearic acid monoglyceride, sodium N-stearoylglutamate, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyl methoxycinnamate, retinol acetate, evening primrose oil , 6- (3,4-Diethylphenylcarboxamido) nicotinic acid was dissolved by heating and separately added to purified water together with 1,3-butylene glycol and polyethylene glycol 1500 heated to 75 ° C while stirring. The mixture was homogenized to make the emulsified particles fine, and then rapidly cooled with stirring to obtain a cream.

【００３９】 例３：乳液 6-(3,5- ジ-tert-ブチルフェニルカルバモイル） ニコチン酸 0.2 パラジメチルアミノ安息香酸 -2-エチルヘキシル 0.1 ジパラメトキシケイ皮酸モノ -2-エチルヘキシル 0.2 ステアリン酸 1.5 セチルアルコール 0.5 ミツロウ 2.0 ポリオキシエチレン(10)モノオレイン酸エステル 2.0 L-アルギニン 0.3 L-グルタミン酸Na 0.02 PCA-Na 0.05 ヒアルロン酸Na 0.01 プロピレングリコール 5.0 グリセリン 3.0 エタノール 3.0 エチルパラベン 0.3 香料 0.03 カルボキシビニルポリマー 0.12 精製水 残余Example 3: Emulsion 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarbamoyl) nicotinic acid 0.2 paradimethylaminobenzoic acid-2-ethylhexyl 0.1 diparamethoxycinnamic acid mono-2-ethylhexyl 0.2 stearic acid 1.5 Cetyl alcohol 0.5 Beeswax 2.0 Polyoxyethylene (10) monooleate 2.0 L-Arginine 0.3 L-Glutamic acid Na 0.02 PCA-Na 0.05 Hyaluronic acid Na 0.01 Propylene glycol 5.0 Glycerin 3.0 Ethanol 3.0 Ethylparaben 0.3 Perfume 0.03 Carboxyvinyl polymer 0.12 Purified Water residue

【００４０】エタノールに香料を加えて溶解した（アル
コール相）。一方、精製水にL-アルギニン、L-グルタミ
ン酸Na、PCA-Na、ヒアルロン酸Na、プロピレングリコー
ル、グリセリン、カルボキシビニルポリマーを加えて加
熱溶解して 70 ℃に保った（水相）。さらに、他の成分
を混合して加熱溶解して 70 ℃に保った（油相）。水相
に油相を加えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に
乳化した。この混合物に攪拌しながらアルコール相を加
え、その後攪拌しながら 30 ℃に冷却して乳液を得た。A perfume was added to ethanol and dissolved (alcohol phase). On the other hand, L-arginine, sodium L-glutamate, PCA-Na, sodium hyaluronate, propylene glycol, glycerin, and carboxyvinyl polymer were added to purified water and dissolved by heating and kept at 70 ° C (aqueous phase). Further, the other components were mixed, dissolved by heating, and maintained at 70 ° C (oil phase). The oil phase was added to the aqueous phase for preliminary emulsification, and the mixture was uniformly emulsified with a homomixer. The alcohol phase was added to this mixture with stirring, and then cooled to 30 ° C. with stirring to obtain an emulsion.

【００４１】 例４：フォームマスク 6-(3,5- ジ-tert-ブチルフェニルカルボキサミド)- ニコチン酸 0.02 4-tert- ブチル-4'-メトキシ−ジベンゾイルメタン 0.5 ステアリン酸 1.0 ベヘニル酸 1.0 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン 1.5 モノステアリン酸ポリオキシエチレン(5) グリセリン 2.5 バチルアルコール 1.5 香料 0.05 グリセリン 5.0 1,3-ブチレングリコール 5.0 ポリエチレングリコール1500 3.0 メチルパラベン 0.1 水酸化カリウム 0.15 精製水 残余 液化石油ガス 6.0 ジメチルエーテル 2.0 Example 4: Foam mask 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamide) -nicotinic acid 0.02 4-tert-butyl-4'-methoxy-dibenzoylmethane 0.5 stearic acid 1.0 behenylic acid 1.0 self-emulsifying Type Glycerin monostearate 1.5 Polyoxyethylene (5) Glycerin 2.5 Batyl alcohol 1.5 Perfume 0.05 Glycerin 5.0 1,3-Butylene glycol 5.0 Polyethylene glycol 1500 3.0 Methyl paraben 0.1 Potassium hydroxide 0.15 Purified water Residual liquefied petroleum gas 6.0 Dimethyl ether 2.0

【００４２】精製水にグリセリン、1,3-ブチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール1500、メチルパラベン、
水酸化カリウムを加え、70℃に加熱溶解した。この溶液
に液化石油ガス、ジメチルエーテルを除く他の成分を加
熱溶解して加え、均一に混合て容器に充填した。最後に
液化石油ガス、ジメチルエーテルを噴射剤として加え、
フォームマスクを得た。In purified water, glycerin, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol 1500, methylparaben,
Potassium hydroxide was added and dissolved by heating at 70 ° C. Liquefied petroleum gas and other components except dimethyl ether were heated and dissolved and added to this solution, and the mixture was uniformly mixed and filled in a container. Finally add liquefied petroleum gas, dimethyl ether as a propellant,
I got a foam mask.

【００４３】 例５：軟膏 6-(3,4- ジエチルフェニルカルバモイル）ニコチン酸 0.1 パラジメチルアミノ安息香酸オクチル 4.0 ブチルメトキシベンゾイルメタン 4.0 酢酸トコフェロール 0.5 パルミチン酸レチノール 1.0 ステアリルアルコール 18.0 モクロウ 20.0 ポリオキシエチレン(10)モノオレイン酸エステル 0.25 グリセリンモノステアリン酸エステル 0.3 ワセリン 32.0 精製水 残余Example 5: Ointment 6- (3,4-Diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid 0.1 Octyl dimethylaminobenzoate 4.0 Butylmethoxybenzoylmethane 4.0 Tocopherol acetate 0.5 Retinol palmitate 1.0 Stearyl alcohol 18.0 Mokurou 20.0 Polyoxyethylene (10 ) Monooleate 0.25 Glycerin monostearate 0.3 Vaseline 32.0 Purified water Residual

【００４４】精製水を 70 ℃に保ち（水相）、一方、そ
の他の成分を70℃で混合溶解した（油相）。水相に油相
を加えてホモミキサーで均一に乳化し、その後冷却して
軟膏を得た。Purified water was kept at 70 ° C (aqueous phase), while the other components were mixed and dissolved at 70 ° C (oil phase). The oil phase was added to the aqueous phase, and the mixture was uniformly emulsified with a homomixer and then cooled to obtain an ointment.

【００４５】(3) 試験例 例１：線維芽細胞の EGF依存性増殖に及ぼす作用 低血清下で増殖停止している線維芽細胞の増殖は増殖因
子に依存しており、EGF の添加で増殖が促進され、レチ
ノイン酸を共存させるとさらに増殖促進が行われる。そ
こで、本発明の皮膚外用剤の成分について、線維芽細胞
の EGF依存性増殖に及ぼす作用について検討した。ヒト
皮膚線維芽細胞(HF52)を継代して得た PDL12細胞を、5%
FBS-DMEM に懸濁し、直径 3.5 cm のシャーレに植え付
け(47,200 個／デッシュ）、37℃で７時間培養後、4 nM
の EGFを含む 0.25% FBS-DMEM に所定濃度の被検化合物
又はDMSOを加えた培地に交換して７日間培養した。蛍光
法により細胞の DNA量を定量し、増殖促進率を求めた。(3) Test Example Example 1: Effect on EGF-dependent proliferation of fibroblasts The proliferation of fibroblasts that have stopped growing in low serum depends on the growth factor, and they grow by the addition of EGF. Is promoted, and the coexistence of retinoic acid further promotes the growth. Therefore, the effects of the components of the external preparation for skin of the present invention on the EGF-dependent proliferation of fibroblasts were examined. PDL12 cells obtained by substituting human skin fibroblasts (HF52) with 5%
Suspend in FBS-DMEM, seed in a Petri dish with a diameter of 3.5 cm (47,200 cells / dish), incubate at 37 ℃ for 7 hours, then 4 nM
The medium was replaced with a medium containing 0.25% FBS-DMEM containing EGF and a test compound or DMSO at a predetermined concentration, and the cells were cultured for 7 days. The amount of DNA in the cells was quantified by the fluorescence method, and the growth promotion rate was obtained.

【００４６】結果を図１に示す。10^-6 M濃度のレチノイ
ン酸を共存させることにより、 EGF依存性増殖は40〜50
% 促進された。このレチノイン酸による EGF依存性増殖
を指標にして、上記化合物のレチノイド作用を調べた。
その結果、6-(3,4- ジエチルフェニルカルバモイル）ニ
コチン酸は10^-5 Mで 30%、10^-6 Mで 20%、6-(3,4- ジエ
チルフェニルカルボキサミド）ニコチン酸は10^-6 Mで 2
0%の増殖促進作用を示した。The results are shown in FIG. By coexisting with retinoic acid at a concentration of 10 ^-6 M, EGF-dependent growth was 40-50%.
% Promoted. The retinoid action of the above compounds was investigated using the EGF-dependent proliferation by retinoic acid as an index.
As a result, 6- (3,4-diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid was 30% at 10 ^-5 M, 20% at 10 ^-6 M, and 6- (3,4-diethylphenylcarboxamido) nicotinic acid was 10 ^-6. 2 in M
It showed a 0% growth-promoting effect.

【００４７】例２：外用によるヘアレスマウス皮膚表面
形状（皮溝）の平坦化作用 レチノイン酸の外用あるいは内服により、皮膚は赤みを
帯び、光沢と透明感のある状態に変化する。ヘアレスマ
ウスで同様な現象が再現できることを利用し、その変化
と対応のある定量的指標を用いて本発明の皮膚外用剤の
作用をレチノイン酸と比較した。ヘアレスマウスに 0.0
5%、0.025%、及び 0.01%のレチノイン酸アセトン溶液、
製造例に示した6-(3,4- ジエチルフェニルカルバモイ
ル）ニコチン酸、 6-(3,4-ジエチルフェニルカルボキサ
ミド）ニコチン酸、 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカ
ルバモイル）ニコチン酸、 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェ
ニルカルボキサミド）ニコチン酸の各 1% アセトン溶
液、及びアセトンをそれぞれ 30 日間（５回／週）塗布
し、最終塗布日の翌日にシリコン系樹脂を用いて皮膚表
面のレプリカを取り、画像解析装置により皮膚表面形状
の特徴を表す種々のパラメーターを求めた。Example 2: Effect of flattening skin surface shape (skin groove) of hairless mouse by external application External application or internal use of retinoic acid causes the skin to become reddish, glossy and transparent. Utilizing the fact that a similar phenomenon can be reproduced in hairless mice, the action of the external preparation for skin of the present invention was compared with that of retinoic acid using a quantitative index corresponding to the change. 0.0 for hairless mice
5%, 0.025%, and 0.01% acetone retinoic acid solution,
6- (3,4-diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid, 6- (3,4-diethylphenylcarboxamido) nicotinic acid, 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarbamoyl) nicotinic acid shown in the production example , 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamide) nicotinic acid in 1% acetone solution, and acetone were applied for 30 days (5 times / week), and the silicone resin was applied the day after the final application. A replica of the surface of the skin was taken, and various parameters representing the features of the surface shape of the skin were determined by an image analyzer.

【００４８】レチノイン酸の連続塗布により、濃度依存
的に赤みと光沢のある皮膚へと変化し、ヒト皮膚で認め
られるレチノイド皮膚様変化を生じた。この変化に対し
てレプリカ上では皮紋が消失し、表面が平坦化していく
変化として捉えられた。画像解析パラメーターKSD(KSD=
3.9 mm×3.9 mm内の輝度分布の分散）が皮溝深さと相関
することが知られており（現代皮膚科学体系・年間版90
B)、この値がレチノイン酸の作用とよく対応していた
（表１）。製造例で得た化合物はいずれもレチノイン酸
様の変化を生じ、レチノイン酸より弱いもののKSD 変化
が認められた。組織所見では、いずれの被験化合物につ
いてもレチノイン酸で観られた炎症性変化（表皮内・真
皮内細胞湿潤、細胞間・細胞内浮腫、血管拡張など）は
認められなかった。最も明瞭な変化は表皮肥厚であった
（表２）。Continuous application of retinoic acid produced a reddish and shiny skin in a concentration-dependent manner, producing retinoid skin-like changes observed in human skin. In response to this change, the skin pattern disappeared on the replica, and it was understood as a change in which the surface was flattened. Image analysis parameter KSD (KSD =
It is known that the variance of the brightness distribution within 3.9 mm × 3.9 mm correlates with the skin groove depth (Modern Dermatology, Annual Edition 90).
B), this value corresponded well with the action of retinoic acid (Table 1). All of the compounds obtained in the production examples produced a retinoic acid-like change, and a KSD change was observed although it was weaker than that of retinoic acid. Histological findings did not show any inflammatory changes (intraepidermal / intradermal cell infiltration, intercellular / intracellular edema, vasodilation, etc.) observed with retinoic acid for any of the test compounds. The most obvious change was epidermal thickening (Table 2).

【００４９】[0049]

【表１】 KSD変化(%) ────────────────────────────────── アセトン 89.7% 0.01% レチノイン酸 79.2% 0.025% レチノイン酸 73.4% 0.05% レチノイン酸 33.6% 1% 6-(3,4-ジエチルフェニルカルバモイル）ニコチン酸 84.5% 1% 6-(3,4-ジエチルフェニルカルボキサミド）ニコチン酸 83.7% 1% 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカルバモイル）ニコチン酸 78.3% 1% 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカルボキサミド）ニコチン酸 76.9% ──────────────────────────────────[Table 1] KSD change (%) ────────────────────────────────── Acetone 89.7% 0.01% Retinoic acid 79.2% 0.025% Retinoic acid 73.4% 0.05% Retinoic acid 33.6% 1% 6- (3,4-Diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid 84.5% 1% 6- (3,4-Diethylphenylcarboxamide) nicotinic acid 83.7% 1% 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarbamoyl) nicotinic acid 78.3% 1% 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamide) nicotinic acid 76.9% ─────────── ────────────────────────

【００５０】[0050]

【表２】 表皮肥厚（μm) ────────────────────────────────── アセトン 18μm 0.01% レチノイン酸 48μm 1% 6-(3,4-ジエチルフェニルカルバモイル）ニコチン酸 22μm 1% 6-(3,4-ジエチルフェニルカルボキサミド）ニコチン酸 21μm 1% 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカルバモイル）ニコチン酸 32μm 1% 6-(3,5-ジ-tert-ブチルフェニルカルボキサミド）ニコチン酸 35μm ──────────────────────────────────[Table 2] Epidermal thickening (μm) ────────────────────────────────── Acetone 18μm 0.01% Retinoic acid 48μm 1% 6- (3,4-diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid 22 μm 1% 6- (3,4-diethylphenylcarboxamido) nicotinic acid 21 μm 1% 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarbamoyl) nicotine Acid 32 μm 1% 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamide) nicotinic acid 35 μm ──────────────────────────── ──────

【００５１】例３：ライノマウス皮膚に対する作用 ライノマウスの表皮には毛胞由来のケラチンを内包した
卵形のう(utricle) が存在している。レチノイン酸の投
与によりこの卵形のうが縮小することなどが知られてい
る（例えば、Ashton, R.E. et al. J. Invest. Dermato
l. 82, pp.632-635, 1984 など）。製造例で示した化合
物について上記作用を調べた。８週齢の雌性ライノマウ
スの背部皮膚に所定濃度の被験化合物溶液及び担体0.1
mlを１日あたり１回あるいは２回の割合で１週間に５日
間、２週間にわたり塗布した。組織学的評価のために背
部皮膚を切り出し、 0.5% 酢酸を用いて表皮を真皮から
分離し、光学顕微鏡観察用の表皮シートを作製した。CC
D カメラを通して得られた画像データを解析し、卵形の
う面積を求めた。結果を表３に示す。レチノイン酸は皮
膚発赤が強いが、製造例で示した化合物では全く皮膚発
赤が認められなかった。Example 3 Action on Rhino Mouse Skin There is a utricle containing keratin-derived keratin in the epidermis of Rhino mouse. It is known that administration of retinoic acid reduces the size of the oval sac (eg, Ashton, RE et al. J. Invest. Dermato.
l. 82, pp.632-635, 1984). The above-mentioned effects were investigated for the compounds shown in Production Examples. On the back skin of 8-week-old female rhino mouse, a test compound solution of a predetermined concentration and a carrier of 0.1
ml was applied once or twice a day for 5 days a week for 2 weeks. The back skin was cut out for histological evaluation, and the epidermis was separated from the dermis using 0.5% acetic acid to prepare an epidermis sheet for optical microscope observation. CC
The image data obtained through the D camera were analyzed to determine the area of the ovale. The results are shown in Table 3. Although retinoic acid has a strong skin redness, no skin redness was observed with the compounds shown in Production Examples.

【００５２】[0052]

【表３】 卵形のう面積の減少（vs担体, %) ────────────────────────────────── 0.00001% 0.0001% 0.001% 0.01% 0.1% 1% ────────────────────────────────── レチノイン酸 77 59 15 1% 6-(3,4- ジエチルフェニル カルバモイル）ニコチン酸 90 87 60 1% 6-(3,4- ジエチルフェニル カルボキサミド）ニコチン酸 95 89 50 1% 6-(3,5- ジ-tert-ブチルフェニル カルバモイル）ニコチン酸 80 62 40 1% 6-(3,5- ジ-tert-ブチルフェニル カルボキサミド）ニコチン酸 81 58 30 ──────────────────────────────────[Table 3] Reduction of the area of ovale (vs carrier,%) ────────────────────────────────── ─ 0.00001% 0.0001% 0.001% 0.01% 0.1% 1% ────────────────────────────────── Retinoic acid 77 59 15 1% 6- (3,4-Diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid 90 87 60 1% 6- (3,4-Diethylphenylcarboxamido) nicotinic acid 95 89 50 1% 6- (3,5-di-tert -Butylphenyl carbamoyl) nicotinic acid 80 62 40 1% 6- (3,5-di-tert-butylphenylcarboxamido) nicotinic acid 81 58 30 ────────────────── ────────────────

【００５３】例４：代謝性試験 レチノイン酸が人体に対し毒性を示す一因は、レチノイ
ン酸が人体内において代謝されにくいことにある。そこ
で、製造例に示した２種の化合物の代謝性について以下
の方法で検討した。一定量のラット肝ホモジネート(0.1
5M KCl水溶液で灌流脱血したラット肝25 gをpH 7のリン
酸緩衝液 75 mlとホモジネートした25 %ホモジネート）
を含む緩衝液に、エタノールに溶解した被験物質を加え
（最終濃度10^-4 M) 、経時的にHPLCで被験物質残量を定
量した。結果を表４に示す。得られた結果から、本発明
の化合物が体内で容易に代謝されることが示唆された。Example 4: Metabolic test One cause of the toxicity of retinoic acid to the human body is that retinoic acid is difficult to be metabolized in the human body. Therefore, the metabolizability of the two compounds shown in Production Examples was examined by the following method. A fixed amount of rat liver homogenate (0.1
(25% homogenate obtained by homogenizing 25 g of rat liver perfused with 5M KCl aqueous solution with 75 ml of pH 7 phosphate buffer)
The test substance dissolved in ethanol was added to the buffer solution containing (final concentration 10 ⁻⁴ M), and the remaining amount of the test substance was quantified by HPLC with time. The results are shown in Table 4. The results obtained suggest that the compound of the present invention is easily metabolized in the body.

【００５４】[0054]

【表４】 ラット肝ホモジネート中での代謝性 ─────────────────────────────────── 化 合 物 10分後残量(%) 60分後残量 (%) ─────────────────────────────────── 6-(3,4- ジエチルフェニル カルバモイル）ニコチン酸 65 5.0 6-(3,4- ジエチルフェニル カルボキサミド）ニコチン酸 55 3.0 ─────────────────────────────────── * t = 0 を 100 %とする。[Table 4] Metabolism in rat liver homogenates ─────────────────────────────────── Compounds Remaining amount after 10 minutes (%) Remaining amount after 60 minutes (%) ─────────────────────────────────── ─ 6- (3,4-diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid 65 5.0 6- (3,4-diethylphenylcarboxamido) nicotinic acid 55 3.0 ─────────────────── ──────────────── * t = 0 is 100%.

【００５５】例５：安定性試験 製造例で得た各化合物の 300 ppmエタノール溶液にキセ
ノン光を 30 時間照射後、及び 50 ℃で２カ月保存後の
残存量を HPLC により定量した結果、いずれの化合物も
95%以上残存していることが確認された。一方、同条件
下において、レチノイン酸は速やかに分解した。Example 5: Stability test A 300 ppm ethanol solution of each compound obtained in the Production Example was irradiated with xenon light for 30 hours, and the residual amount after storage at 50 ° C. for 2 months was quantified by HPLC. Compound
It was confirmed that 95% or more remained. On the other hand, under the same conditions, retinoic acid was rapidly decomposed.

【００５６】[0056]

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤の成分である上記式
の化合物は、優れた皮膚劣化防止作用を有しており、加
えて、安定で経皮吸収が少なく安全性が高い。また、体
内に吸収された場合にも容易に代謝されるのでレチノイ
ド作用による副作用を引き起こすことがないという特徴
を有している。The compound of the above formula, which is a component of the external preparation for skin of the present invention, has an excellent effect of preventing skin deterioration and, in addition, is stable, has low transdermal absorption, and is highly safe. In addition, it is characterized in that it is easily metabolized even when absorbed into the body, so that it does not cause side effects due to retinoid action.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 本発明の皮膚外用剤に含まれる代表的化合物
の線維芽細胞 EGF依存性増殖に及ぼす作用を示す図であ
る。図中、化合物１は6-(3,4- ジエチルフェニルカルバ
モイル）ニコチン酸を示し、化合物２は6-(3,4- ジエチ
ルフェニルカルボキサミド）ニコチン酸を示す。FIG. 1 is a graph showing the action of representative compounds contained in the external preparation for skin of the present invention on fibroblast EGF-dependent proliferation. In the figure, compound 1 represents 6- (3,4-diethylphenylcarbamoyl) nicotinic acid, and compound 2 represents 6- (3,4-diethylphenylcarboxamido) nicotinic acid.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 (72)発明者 江浜 律子 東京都中央区銀座７丁目５番５号 株式会 社資生堂内 (72)発明者 首藤 紘一 東京都杉並区下高井戸５−９−18─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Reference number within the agency FI Technical display location C07D 213/81 C07D 213/81 (72) Inventor Ritsuko Ehama 7-5 Ginza, Chuo-ku, Tokyo No. 5 Stock Company Shiseido (72) Inventor Koichi Suto 5-9-18 Shimotakaido, Suginami-ku, Tokyo

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記の式： 【化１】 （式中、R¹, R², R³, R⁴, 及びR⁵はそれぞれ独立に水
素、C_1-6アルキル基、水酸基、ハロゲン原子又はC_1-6ア
ルコキシ基を示し、X は-NH-CO- 又は-CO-NH- を示し、
R⁶は水素、C_1-6アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又
はC_1-6アルコシキ基を示す）で示される化合物を含む皮
膚外用剤。1. The following formula: (In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , and R ⁵ each independently represent hydrogen, a C _1-6 alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom or a C _1-6 alkoxy group, and X represents —NH Represents -CO- or -CO-NH-,
R ⁶ is a hydrogen, C _1-6 alkyl group, hydroxyl group, halogen atom, or C _1-6 alkoxy group) A skin external preparation containing a compound represented by the following. 【請求項２】 皮膚劣化防止作用を有する請求項１に記
載の皮膚外用剤。2. The external preparation for skin according to claim 1, which has an action of preventing skin deterioration. 【請求項３】 上記化合物が実質的に経皮吸収されない
化合物である請求項１に記載の皮膚外用剤。3. The external preparation for skin according to claim 1, wherein the compound is a compound which is not substantially percutaneously absorbed. 【請求項４】 局所的及び／又は全身的細胞障害性が軽
減された請求項１に記載の皮膚外用剤。4. The external preparation for skin according to claim 1, which has reduced local and / or systemic cytotoxicity. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物を有効成分とし
て含む外用の皮膚劣化防止剤。5. An external skin deterioration inhibitor comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.