JPH08283152A - Cell adhesion inhibitor - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a cell adhesion inhibitor containing a hydroxylbenzoic acid derivative as an active ingredient, useful for immune suppression and preventing and treating an inflammations, allergies and cancer metastases. CONSTITUTION: This cell adhesion inhibitor contains 0.01-50wt.% of a compound of the formula (X is O or NH; R<1> is OH or a 4-25C hydrocarbon which may contain a hetero atom; R<2> is H, OH or a 1-3C alkoxyl; Y is OR3 , etc.; R3 is H, an alkyl, etc.) or its salt as an active ingredient. The compound of the formula has low cytotoxicity, excellent inhibitory action on cell adhesion and is useful as an antiinflammatory agent, an antiallergic agent, a cancer metastasis inhibitor and an immunosuppressive agent. The cell adhesion inhibitor is widely effective for preventing and treating bronchitis, asthma, allergic rhinitis, gout, arthritis, nephritis, hepatitis, rheumatism, pollinosis, urticaria, ischemic reperfusion interceptive acute breath stress syndrome, acute alveolopathy, autoimmune disease, psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, UV inflammation, etc. The cell adhesion inhibitor is administered orally or enterally as an external preparation. A daily dose is 1-100mg/kg.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、免疫抑制並びに炎症、
アレルギー及び癌転移の予防・治療に有用な細胞接着抑
制剤に関する。The present invention relates to immunosuppression and inflammation,
The present invention relates to a cell adhesion inhibitor useful for the prevention / treatment of allergy and cancer metastasis.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来、抗炎症剤としては、ステロイド
剤、アラキドン酸代謝物や、ヒスタミン等に代表される
化学伝達物質の産生・放出抑制剤、レセプター拮抗剤な
どが広く用いられている。また、免疫抑制剤としては、
アザチオプリン、ミゾリビン等の代謝拮抗剤、プレドニ
ゾロン等のステロイド剤、各種抗体、サイクロスポリ
ン、ＦＫ５０６等が用いられている。そして、癌転移抑
制剤として有効な物質は未だ見出されていない。2. Description of the Related Art Conventionally, as anti-inflammatory agents, steroid agents, arachidonic acid metabolites, inhibitors of production / release of chemical mediators represented by histamine, receptor antagonists and the like have been widely used. In addition, as an immunosuppressant,
Antimetabolites such as azathioprine and mizoribine, steroids such as prednisolone, various antibodies, cyclosporin, FK506 and the like are used. And a substance effective as a cancer metastasis inhibitor has not been found yet.

【０００３】一方、近年各種の炎症、免疫反応、癌転移
についての分子レベルでの研究が進展し、これらの疾患
には共通して白血球と血管内皮細胞、癌細胞と血管内皮
細胞などの細胞間接着が大きく関与していることが明ら
かとなり、接着に携わる細胞接着分子そのものの発現抑
制や接着分子のマスキングなどによる細胞間の接着抑制
が、上記疾患の治療に有効であることが明らかになりつ
つある〔「接着分子の発現調節と臨床応用」（メジカル
ビュー社、１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６
４，１４９−１５５（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖ
ｏｌ．２４７，４５６−４５９（１９９０）、Ａｎｎｕ
ａｌ Ｒｅｖｉｅｗ免疫１９８９，１７５−１８５、Ｔ
ｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ
Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｎ
ｏ．１９，４０５−４１４（１９９２）、実験医学 Ｖ
ｏｌ．１０，Ｎｏ．１１，１４０２−１４１３（１９９
２）、実験医学 Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１６，２１６８
−２１７５（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２
５５，１１２５−１１２７（１９９２）等〕。そして、
細胞間の接着にはＩＣＡＭ−１，ＥＬＡＭ−１，ＶＣＡ
Ｍ−１等の細胞表面接着分子が関与していることが明ら
かになっている〔Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ免疫１９
８９，１７５−１８５、感染・炎症・免疫Ｖｏｌ．１９
（２），１２９−１５３（１９８９）、感染・炎症・免
疫Ｖｏｌ．２４（３），１５８−１６５（１９９
４）〕。[0003] On the other hand, in recent years, various studies on various inflammations, immune reactions, and cancer metastasis have progressed, and in common with these diseases, cell indirect contact of leukocytes and vascular endothelial cells, cancer cells and vascular endothelial cells, etc. It has become clear that adhesion is largely involved, and it has become clear that suppression of cell-cell adhesion by suppressing expression of cell adhesion molecules themselves involved in adhesion and masking of adhesion molecules is effective for treatment of the above diseases. [Regulation of expression of adhesion molecules and clinical application] (Medical View, 1991), Nature, Vol. 36
4, 149-155 (1993), Science, V.
ol. 247, 456-459 (1990), Annu
al Review Immunity 1989, 175-185, T
rends in Glycoscience and
Glycotechnology, Vol. 4, N
o. 19, 405-414 (1992), Experimental Medicine V
ol. 10, No. 11, 1402-1413 (199
2), Experimental Medicine Vol. 11, No. 16,2168
-2175 (1993), Science, Vol. Two
55, 1125-1127 (1992), etc.]. And
ICAM-1, ELAM-1, VCA for adhesion between cells
It has been clarified that cell surface adhesion molecules such as M-1 are involved [Annual Review Immunity 19
89,175-185, infection / inflammation / immunity Vol. 19
(2), 129-153 (1989), infection / inflammation / immunity Vol. 24 (3), 158-165 (199
4)].

【０００４】これらの細胞接着を抑制する物質としては
細胞表面接着分子に対する抗体やリガンド、Ｎ−（フル
オレニル−９−メトキシカルボニル）アミノ酢酸、３−
デアザアデノシン等が知られているが〔Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８８，３５
５−３５９（１９９１）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ，２３，１３９−１４９（１９９２）、Ｊ．
ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２
６７（１３），９３７６−９３８２（１９９２）、Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４４（２），６５３
−６６１（１９９０）〕、その効力は未だ満足できるも
のではなかった。As substances that suppress these cell adhesions, antibodies and ligands for cell surface adhesion molecules, N- (fluorenyl-9-methoxycarbonyl) aminoacetic acid, 3-
Deazaadenosine and the like are known [Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA, Vol. 88,35
5-359 (1991), Immunopharmac
, 23, 139-149 (1992), J. Mol.
Biological Chemistry, Vol. Two
67 (13), 9376-9382 (1992), J.
Immunology, Vol. 144 (2), 653
-661 (1990)], its efficacy was not yet satisfactory.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、この細胞接着を有効に抑制する薬物、更に抗炎症
剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤を提
供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION Therefore, an object of the present invention is to provide a drug that effectively suppresses cell adhesion, an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, an immunosuppressive agent, and a cancer metastasis inhibitor.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は、細胞接着抑制作用、癌転移モデルを用いた試験
を、数多くの合成化合物について行った結果、下記一般
式（１）で表わされる化合物又はその塩が優れた細胞接
着抑制作用を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫抑
制剤及び癌転移抑制剤として有用であることを見出し本
発明を完成した。In view of such circumstances, the present inventor has conducted a test using a cell adhesion inhibitory action and a cancer metastasis model on many synthetic compounds, and as a result, is represented by the following general formula (1). It was found that the compound or a salt thereof has an excellent cell adhesion inhibitory action and is useful as an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, an immunosuppressive agent and a cancer metastasis inhibitor, and completed the present invention.

【０００７】すなわち本発明は、下記一般式（１）That is, the present invention provides the following general formula (1)

【０００８】[0008]

【化２】 Embedded image

【０００９】〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、
Ｒ¹ は水酸基又はヘテロ原子を有していてもよい炭素数
４〜２５の炭化水素基を示し、Ｒ² は水素原子、水酸基
又は炭素数１〜３のアルコキシル基を示し、Ｙは−ＯＲ
³ （ここでＲ³ は、水素原子又は水酸基を有していても
よい炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若し
くはアルケニル基を示す）又は−Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵ （ここ
で、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、それぞれ水素原子又は水酸基を有
していてもよい炭素数１〜３のアルキル基を示す）を示
す〕で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする細
胞接着抑制剤、癌転移抑制剤、免疫抑制剤、抗アレルギ
ー剤又は抗炎症剤を提供するものである。[In the formula, X represents -O- or -NH-,
R ¹ represents a hydroxyl group or a hydrocarbon group having 4 to 25 carbon atoms which may have a hetero atom, R ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms, and Y represents —OR.
³ (wherein R ³ represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms which may have a hydrogen atom or a hydroxyl group) or —N (R ⁴ ) R ⁵ (wherein , R ⁴ and R ⁵ each represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a hydroxyl group] or a salt thereof as an active ingredient. , A cancer metastasis inhibitor, an immunosuppressant, an anti-allergic agent, or an anti-inflammatory agent.

【００１０】本発明に用いられる化合物（１）は公知の
化合物であり、従来殺虫剤（ＵＳ３７１８６８６，ＵＳ
４０５１３１９，ＤＥ２１４４９３６，ＤＥ２０２１２
２７）及びその中間体、あるいは皮脂分泌抑制剤（特開
平１−１５３６１７号公報，特開平１−１５３６１６号
公報）、皮脂抑制化粧料（特開昭６１−１６５３１３号
公報，特開昭６１−１６５３５２号公報，ＤＥ４０３３
５６２）、あるいは昆虫幼若ホルモン（Ｆｉｚｉｏｌ．
Ａｒｔ．Ｖｅｓｈｃｈｅｓｔｖａ，９，２７−（１９７
７），ＵＳ３８４７９０７）として知られている。しか
し、その細胞接着抑制作用については全く知られていな
かった。The compound (1) used in the present invention is a known compound, and is a conventional insecticide (US3718686, US).
4051319, DE2144936, DE20212
27) and its intermediates, sebum secretion inhibitors (JP-A-1-153617, JP-A-1-153616), sebum-suppressing cosmetics (JP-A-61-165313, JP-A-61-165352). Publication, DE4033
562), or insect juvenile hormone (Fiziol.
Art. Veshchestva, 9, 27- (197
7), US3847907). However, nothing was known about its cell adhesion inhibitory action.

【００１１】上記一般式（１）中、Ｒ¹ で示される炭素
数４〜２５の炭化水素基としては、直鎖若しくは分岐鎖
のアルキル若しくはアルケニル基又はシクロアルキル基
等が挙げられる。またヘテロ原子を有する炭化水素基と
しては、炭素−炭素結合間又は炭素原子上にヘテロ原子
が結合した炭化水素基、例えばカルボニル基、エーテル
結合、エポキシ結合、一級、二級若しくは三級アミノ
基、イミノ基、チオエーテル結合、チオカルボニル基等
の１又は２以上を有する基が挙げられる。In the general formula (1), examples of the hydrocarbon group having 4 to 25 carbon atoms represented by R ¹ include linear or branched alkyl or alkenyl groups, cycloalkyl groups and the like. Further, the hydrocarbon group having a hetero atom, carbon-carbon bond between carbon atoms or a hetero atom bonded to the carbon atom, for example, carbonyl group, ether bond, epoxy bond, primary, secondary or tertiary amino group, Examples thereof include groups having 1 or 2 or more such as imino group, thioether bond and thiocarbonyl group.

【００１２】Ｒ¹ の基の具体例としては、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、
ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシ
ル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル
基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘ
ニコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル
基、ペンタコシル基、イソステアリル基、２−エチルヘ
キシル基、３，５，５−トリメチルヘキシル基、３，７
−ジメチルオクチル基、３，７，１１−トリメチルドデ
シル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘ
プテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、
ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テト
ラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、
ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル
基、エイコセニル基、ヘニコセニル基、ドコセニル基、
トリコセニル基、テトラコセニル基、ペンタコセニル
基、３−メチル−２−ブテニル基、３，７−ジメチル−
２，６−オクタジエニル基、３，７，１１−トリメチル
−２，６，１０−ドデカトリエニル基、シクロヘキシル
メチル基、シクロヘキシルエチル基、トコフェリル基、
レチニル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ
オクチル基、１０−ヒドロキシデシル基、１１−ヒドロ
キシウンデシル基、１２−ヒドロキシドデシル基、１２
−ヒドロキシオクタデシル基等が挙げられる。Ｒ² で示
される基のうち炭素数１〜３のアルコキシル基として
は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ
プロポキシ基が挙げられる。Specific examples of the R ¹ group include n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group,
Undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, nonadecyl group, eicosyl group, henicosyl group, docosyl group, tricosyl group, tetracosyl group, pentacosyl group, isostearyl group, 2 -Ethylhexyl group, 3,5,5-trimethylhexyl group, 3,7
-Dimethyloctyl group, 3,7,11-trimethyldodecyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octenyl group, nonenyl group, decenyl group,
Undecenyl group, dodecenyl group, tridecenyl group, tetradecenyl group, pentadecenyl group, hexadecenyl group,
Heptadecenyl group, octadecenyl group, nonadecenyl group, eicosenyl group, henicocenyl group, docosenyl group,
Tricocenyl group, tetracocenyl group, pentacocenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3,7-dimethyl-
2,6-octadienyl group, 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylethyl group, tocopheryl group,
Retinyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxyoctyl group, 10-hydroxydecyl group, 11-hydroxyundecyl group, 12-hydroxydodecyl group, 12
-Hydroxyoctadecyl group and the like. Examples of the alkoxyl group having 1 to 3 carbon atoms among the groups represented by R ² include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group and an isopropoxy group.

【００１３】また、Ｙで示される基において、Ｒ³ で示
されるもののうち炭素数１〜５のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基等が挙げられ、炭素数２〜５のアルケニル基とし
ては、エテニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル
基が挙げられる。これらの基は水酸基を有していてもよ
く、このような基としては２−ヒドロキシエチル基等が
挙げられる。Ｒ⁴ 及びＲ⁵ で示される水酸基を有してい
てもよい炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、２−
ヒドロキシエチル基等が挙げられるが、就中２−ヒドロ
キシエチル基が好ましい。In the group represented by Y, among the groups represented by R ³ , the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is
Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group and a pentyl group, and an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms includes an ethenyl group, Examples thereof include an allyl group, a butenyl group, and a pentenyl group. These groups may have a hydroxyl group, and examples of such a group include a 2-hydroxyethyl group. Examples of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a hydroxyl group represented by R ⁴ and R ⁵ include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, and a 2-
A hydroxyethyl group and the like can be mentioned, but a 2-hydroxyethyl group is particularly preferable.

【００１４】上記一般式（１）で表わされる化合物の具
体例としては、例えば４−（２−エチルヘキシルオキ
シ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、２−ヒドロキシ
−４−（３，５，５−トリメチルヘキシルオキシ）安息
香酸メチル、４−シクロヘキシルメトキシ−２−ヒドロ
キシ安息香酸メチル、４−（２−シクロヘキシルエトキ
シ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−（３，７−
ジメチル−６−オクテニルオキシ）−２−ヒドロキシ安
息香酸メチル、３−（２−エチルヘキシルオキシ）−５
−ヒドロキシ安息香酸エチル、５−（２−エチルヘキシ
ルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、２−ヒド
ロキシ−５−（３，５，５−トリメチルヘキシルオキ
シ）安息香酸メチル、５−（２−シクロヘキシルエトキ
シ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−ｎ−ヘキシ
ルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、２−ヒドロ
キシ−４−ｎ−オクチルオキシ安息香酸メチル、４−ｎ
−デシルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、５−
ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、
４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ安
息香酸、２−ヒドロキシ−４−（３，５，５−トリメチ
ルヘキシルオキシ）安息香酸、４−シクロヘキシルメト
キシ−２−ヒドロキシ安息香酸、４−（２−シクロヘキ
シルエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸、４−（３，
７−ジメチル−６−オクテニルオキシ）−２−ヒドロキ
シ安息香酸、３−（２−エチルヘキシルオキシ）−５−
ヒドロキシ安息香酸、５−（２−エチルヘキシルオキ
シ）−２−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−５−
（３，５，５−トリメチルヘキシルオキシ）安息香酸、
５−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−ヒドロキシ
安息香酸、４−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ安
息香酸、５−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ安息
香酸、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクチルオキシ安息香
酸、４−ｎ−デシルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−エチルヘキ
シルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド、Ｎ−エチ
ル−４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキ
シベンズアミド、２−アセトキシ−４−シクロヘキシル
メトキシ安息香酸、４−（２−エチルヘキシルオキシ）
−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、４−｛（２Ｅ）
−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝
−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−｛（２Ｅ）−
３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−
２−ヒドロキシ安息香酸エチル、５−｛（２Ｅ）−３，
７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−２−
ヒドロキシ安息香酸エチル、３−｛（２Ｅ）−３，７−
ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒド
ロキシ安息香酸エチル、３−｛（２Ｅ）−３，７−ジメ
チルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−５−ヒドロキ
シ安息香酸エチル、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル
オクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−３−メトキシ安息
香酸エチル、４−｛（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−ト
リメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルオキシ｝−
２−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−｛（２Ｅ）−３，
７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−２−
ヒドロキシ安息香酸、（２Ｅ）−３，７−ジメチルオク
タ−２，６−ジエニル、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメ
チルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキ
シ安息香酸、５−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ
−２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香
酸、３−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６
−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸、３−
｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニ
ルオキシ｝−５−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ
−４−｛（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−
２，６，１０−ドデカトリエニルオキシ｝安息香酸、４
−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエ
ニルオキシ｝−３−メトキシ安息香酸、２−アセトキシ
−４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−
ジエニルオキシ｝安息香酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，
６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジ
エニル｝−４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、４−
（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香
酸、２−ヒドロキシ−４−（３，５，５−トリメチルヘ
キシルオキシ）安息香酸、４−（２−シクロヘキシルエ
トキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸、４−ｎ−ヘキシル
オキシ−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（２−エチルヘ
キシルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロ
キシ−５−（３，５，５−トリメチルヘキシルオキシ）
安息香酸、５−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−
ヒドロキシ安息香酸、５−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒ
ドロキシ安息香酸、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル
オクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安
息香酸メチル、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオク
タ−２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香
酸エチル、５−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−
２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸エ
チル、３−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，
６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸エチ
ル、３−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６
−ジエニルオキシ｝−５−ヒドロキシ安息香酸エチル、
４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジ
エニルオキシ｝−３−メトキシ安息香酸エチル、４−
｛（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，
６，１０−ドデカトリエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ
安息香酸メチル、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオ
クタ−２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息
香酸、（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジ
エニル、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−
２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸、
５−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジ
エニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸、３−｛（２
Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキ
シ｝−２−ヒドロキシ安息香酸、３−｛（２Ｅ）−３，
７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−５−
ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−４−｛（２Ｅ，
６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド
デカトリエニルオキシ｝安息香酸、４−｛（２Ｅ）−
３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−
３−メトキシ安息香酸、２−アセトキシ−４−｛（２
Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキ
シ｝安息香酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−
｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニ
ルオキシ｝−２−ヒドロキシベンズアミド、Ｎ−｛（２
Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル｝−
４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、４−｛（２Ｅ，
６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド
デカトリエニルオキシ｝ベンズアミド、４−｛（２Ｅ）
−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝
ベンズアミド、４−（２−メチル−２−ブテニルオキ
シ）ベンズアミド、４−（２−エチルヘキシルオキシ）
ベンズアミド、４−ドデシルオキシベンズアミド、４−
（１２−ヒドロキシドデシルオキシ）ベンズアミド、４
−（１２−ヒドロキシオクタデシルオキシ）ベンズアミ
ド、４−（１１−ヒドロキシウンデシルオキシ）ベンズ
アミド、４−（１０−ヒドロキシデシルオキシ）ベンズ
アミド、４−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−４−｛（２Ｅ，６Ｅ）−
３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリ
エニルオキシ｝ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−
｛（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，
６，１０−ドデカトリエニルオキシ｝ベンズアミド等が
挙げられる。これら化合物（１）の中でも特に、５−
｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニ
ルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物１）、２
−ヒドロキシ−４−オクチルオキシ安息香酸（化合物
２）、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，
６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシベンズアミド
（化合物３）、Ｎ−エチル−４−｛（２Ｅ）−３，７−
ジメチルオクタ−２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒド
ロキシベンズアミド（化合物４）、４−（シクロヘキシ
ルメトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物５）、
Ｎ−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジ
エチル｝−４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合
物６）が好ましい。Specific examples of the compound represented by the above general formula (1) include, for example, methyl 4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxybenzoate and 2-hydroxy-4- (3,5,5-trimethyl). Hexyloxy) methyl benzoate, methyl 4-cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoate, methyl 4- (2-cyclohexylethoxy) -2-hydroxybenzoate, 4- (3,7-
Dimethyl-6-octenyloxy) -2-hydroxybenzoate methyl, 3- (2-ethylhexyloxy) -5
-Ethyl hydroxybenzoate, methyl 5- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxybenzoate, methyl 2-hydroxy-5- (3,5,5-trimethylhexyloxy) benzoate, 5- (2-cyclohexylethoxy) ) Methyl 2-hydroxybenzoate, methyl 4-n-hexyloxy-2-hydroxybenzoate, methyl 2-hydroxy-4-n-octyloxybenzoate, 4-n
-Methyl decyloxy-2-hydroxybenzoate, 5-
methyl n-hexyloxy-2-hydroxybenzoate,
4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxybenzoic acid, 2-hydroxy-4- (3,5,5-trimethylhexyloxy) benzoic acid, 4-cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoic acid, 4- (2 -Cyclohexylethoxy) -2-hydroxybenzoic acid, 4- (3,
7-Dimethyl-6-octenyloxy) -2-hydroxybenzoic acid, 3- (2-ethylhexyloxy) -5-
Hydroxybenzoic acid, 5- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxybenzoic acid, 2-hydroxy-5-
(3,5,5-trimethylhexyloxy) benzoic acid,
5- (2-cyclohexylethoxy) -2-hydroxybenzoic acid, 4-n-hexyloxy-2-hydroxybenzoic acid, 5-n-hexyloxy-2-hydroxybenzoic acid, 2-hydroxy-4-n-octyl Oxybenzoic acid, 4-n-decyloxy-2-hydroxybenzoic acid,
N- (2-hydroxyethyl) -4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxybenzamide, N-ethyl-4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxybenzamide, 2-acetoxy-4-cyclohexylmethoxybenzoic acid Acid, 4- (2-ethylhexyloxy)
2-Hydroxybenzoic acid sodium salt, 4-{(2E)
-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}
Methyl 2-hydroxybenzoate, 4-{(2E)-
3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-
Ethyl 2-hydroxybenzoate, 5-{(2E) -3,
7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-
Ethyl hydroxybenzoate, 3-{(2E) -3,7-
Ethyl dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoate, 3-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -5-hydroxyethyl benzoate, 4-{(2E ) -3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -3-methoxybenzoate ethyl, 4-{(2E, 6E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy }-
Methyl 2-hydroxybenzoate, 4-{(2E) -3,
7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-
Hydroxybenzoic acid, (2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyl, 4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoic acid, 5- {(2E) -3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoic acid, 3-{(2E) -3,7-Dimethylocta-2,6
-Dienyloxy} -2-hydroxybenzoic acid, 3-
{(2E) -3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -5-hydroxybenzoic acid, 2-hydroxy-4-{(2E, 6E) -3,7,11-trimethyl-
2,6,10-dodecatrienyloxy} benzoic acid, 4
-{(2E) -3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -3-methoxybenzoic acid, 2-acetoxy-4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-
Dienyloxy} benzoic acid, N- (2-hydroxyethyl) -4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,
6-dienyloxy} -2-hydroxybenzamide,
N-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyl} -4-amino-2-hydroxybenzoic acid, 4-
(2-Ethylhexyloxy) -2-hydroxybenzoic acid, 2-hydroxy-4- (3,5,5-trimethylhexyloxy) benzoic acid, 4- (2-cyclohexylethoxy) -2-hydroxybenzoic acid, 4- n-hexyloxy-2-hydroxybenzoic acid, 5- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxybenzoic acid, 2-hydroxy-5- (3,5,5-trimethylhexyloxy)
Benzoic acid, 5- (2-cyclohexylethoxy) -2-
Hydroxybenzoic acid, 5-n-hexyloxy-2-hydroxybenzoic acid, 4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoate methyl 4-{(2E ) -3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoic acid ethyl ester, 5-{(2E) -3,7-dimethylocta-
Ethyl 2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoate, 3-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,
Ethyl 6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoate, 3-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6
Ethyl-dienyloxy} -5-hydroxybenzoate,
Ethyl 4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -3-methoxybenzoate, 4-
{(2E, 6E) -3,7,11-trimethyl-2,
Methyl 6,10-dodecatrienyloxy} -2-hydroxybenzoate, 4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoic acid, (2E) -3, 7-Dimethylocta-2,6-dienyl, 4-{(2E) -3,7-dimethylocta-
2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoic acid,
5-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoic acid, 3-{(2
E) -3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoic acid, 3-{(2E) -3,
7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -5-
Hydroxybenzoic acid, 2-hydroxy-4-{(2E,
6E) -3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy} benzoic acid, 4-{(2E)-
3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-
3-Methoxybenzoic acid, 2-acetoxy-4-{(2
E) -3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} benzoic acid, N- (2-hydroxyethyl) -4-
{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzamide, N-{(2
E) -3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl}-
4-amino-2-hydroxybenzoic acid, 4-{(2E,
6E) -3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy} benzamide, 4-{(2E)
-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}
Benzamide, 4- (2-methyl-2-butenyloxy) benzamide, 4- (2-ethylhexyloxy)
Benzamide, 4-dodecyloxybenzamide, 4-
(12-hydroxydodecyloxy) benzamide, 4
-(12-Hydroxyoctadecyloxy) benzamide, 4- (11-hydroxyundecyloxy) benzamide, 4- (10-hydroxydecyloxy) benzamide, 4-isostearyloxybenzamide, N-
(2-Hydroxyethyl) -4-{(2E, 6E)-
3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy} benzamide, N, N-dimethyl-4-
{(2E, 6E) -3,7,11-trimethyl-2,
6,10-dodecatrienyloxy} benzamide and the like can be mentioned. Among these compounds (1), 5-
{(2E) -3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzoic acid (Compound 1), 2
-Hydroxy-4-octyloxybenzoic acid (Compound 2), 4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,
6-dienyloxy} -2-hydroxybenzamide (Compound 3), N-ethyl-4-{(2E) -3,7-
Dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzamide (Compound 4), 4- (cyclohexylmethoxy) -2-hydroxybenzoic acid (Compound 5),
N-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diethyl} -4-amino-2-hydroxybenzoic acid (Compound 6) is preferred.

【００１５】化合物（１）の塩としては、薬理的に許容
される塩であれば特に限定されず、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、トリエタノールアミン塩のアルカノールアミン塩、
リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられ
る。The salt of the compound (1) is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt. Salt, ammonium salt, alkanolamine salt of triethanolamine salt,
Examples thereof include basic amino acid salts such as lysine and arginine.

【００１６】本発明の細胞接着抑制剤等の医薬は、化合
物（１）を配合したものであるが、その配合量は通常
０．０１〜５０重量％程度とすることが好ましい。また
化合物（１）の投与量は適宜決定すればよいが、通常１
〜１００mg／kg・日とすることが好ましい。The drug such as the cell adhesion inhibitor of the present invention is compounded with the compound (1), and the compounding amount is usually preferably about 0.01 to 50% by weight. The dose of the compound (1) may be appropriately determined, but usually 1
It is preferable to set the dose to 100 mg / kg · day.

【００１７】本発明の医薬の投与方法は特に限定され
ず、経口、経腸、外用等いずれによってもよい。The method of administration of the medicament of the present invention is not particularly limited, and it may be oral, enteral, or external.

【００１８】本発明の医薬は、更に通常使用される各種
抗酸化剤や、グリチルリチン酸類、アラントイン、グア
イアズレン、インドメタシン、イブプロフェン、ＤＳＣ
Ｇ、アスピリン、塩化リゾチーム、オリザノール、各種
ステロイド類、生薬などの抗炎症剤、オキサトミド等の
抗ヒスタミン剤、ビタミンＣ、Ｅ、Ｂ₂、Ａのような各
種ビタミン類等を必要に応じて適宜配合して使用しても
よい。The drug of the present invention further comprises various antioxidants which are usually used, glycyrrhizic acids, allantoin, guaiazulene, indomethacin, ibuprofen and DSC.
G, aspirin, lysozyme chloride, oryzanol, various steroids, anti-inflammatory agents such as crude drugs, antihistamines such as oxatomide, various vitamins such as vitamins C, E, B ₂ and A, etc. are appropriately mixed as necessary. May be used.

【００１９】剤形としては任意の形態をとることがで
き、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、ト
ローチ剤などの固形製剤、シロップ、乳液、軟ゼラチン
カプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射
などの液状製剤が挙げられる。The dosage form can be any form, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules, suppositories, troches, syrups, emulsions, soft gelatin capsules, creams, gels, pastes. , Liquid formulations such as spray, injection and the like.

【００２０】これら剤形にするための賦形剤、その他の
添加剤としては特に限定されず、例えば固形状の物とし
ては乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーン
スターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムな
どが挙げられ、液状のものとしてはグリセリン、落花生
油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、
ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などが
挙げられる。Excipients and other additives for forming these dosage forms are not particularly limited. For example, solid substances include lactose, kaolin, sucrose, crystalline cellulose, corn starch, talc, agar, pectin, Stearic acid, magnesium stearate, lecithin, sodium chloride and the like can be mentioned, and as the liquid ones, glycerin, peanut oil, polyvinylpyrrolidone, olive oil, ethanol,
Benzyl alcohol, propylene glycol, water and the like can be mentioned.

【００２１】本発明の医薬は常法により製造することが
できる。The medicine of the present invention can be produced by a conventional method.

【００２２】[0022]

【発明の効果】本発明に用いる化合物（１）は、細胞毒
性が低く、優れた細胞接着抑制作用を有することから、
抗炎症剤、抗アレルギー剤、癌転移抑制剤、免疫抑制剤
として有用である。従って本発明の医薬は、気管支炎、
喘息、アレルギー性鼻炎、痛風、関節炎、腎炎、肝炎、
歯周病、乾癬、じんましん、接触皮膚炎、アトピー性皮
膚炎、ＵＶ炎症、リウマチ、花粉症、虚血再灌流障害、
急性呼吸窮迫症候群、自己免疫疾患、急性肺胞障害等の
予防、治療に広く用いることができる。The compound (1) used in the present invention has a low cytotoxicity and an excellent inhibitory effect on cell adhesion.
It is useful as an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, a cancer metastasis inhibitor, and an immunosuppressant. Therefore, the medicament of the present invention is bronchitis,
Asthma, allergic rhinitis, gout, arthritis, nephritis, hepatitis,
Periodontal disease, psoriasis, urticaria, contact dermatitis, atopic dermatitis, UV inflammation, rheumatism, hay fever, ischemia reperfusion injury,
It can be widely used for prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome, autoimmune diseases, acute alveolar disorders and the like.

【００２３】[0023]

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。な
お、以下で用いた前記化合物１〜６は、公知の方法によ
り製造した。The present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. The compounds 1 to 6 used below were produced by a known method.

【００２４】試験例１ 白血球−血管内皮細胞接着抑制試験：９６穴培養プレー
ト上にコンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対
し、最終濃度１０μＭとなるように被験物質を添加す
る。１８時間後にヒトＩＬ−１αを最終濃度２．５ng／
mlとなるように添加し、６時間培養する。培養液除去
後、新しい培養液で２回洗浄した後、予め⁵¹Ｃｒ標識し
たヒト末梢白血球１０⁶cells／mlを２００μl 添加し、
培養する。３０分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を
溶解後その放射活性を測定する。その結果、表１に示す
ように化合物１〜６は優れた細胞接着抑制活性を有する
ことが判明した。Test Example 1 Leukocyte-Vascular Endothelial Cell Adhesion Inhibition Test: A test substance is added to human vascular endothelial cells that have become confluent on a 96-well culture plate to a final concentration of 10 μM. After 18 hours, human IL-1α was added at a final concentration of 2.5 ng /
Add so that the amount becomes ml, and incubate for 6 hours. After removing the culture solution, washing twice with a new culture solution, 200 μl of 10 ⁶ cells / ml of human peripheral leukocytes labeled with ⁵¹ Cr in advance was added,
Incubate. After 30 minutes, non-adherent cells are removed, adherent cells are lysed, and their radioactivity is measured. As a result, as shown in Table 1, it was revealed that compounds 1 to 6 have excellent cell adhesion inhibitory activity.

【００２５】[0025]

【表１】 [Table 1]

【００２６】試験例２ 癌細胞−血管内皮細胞接着抑制試験：９６穴培養プレー
ト上にコンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対
し、最終濃度１０μＭとなるように被験物質を添加す
る。１８時間後にヒトＩＬ−１αを最終濃度２．５ng／
mlとなるように添加し、６時間培養する。培養液除去
後、新しい培養液で２回洗浄した後、予め⁵¹Ｃｒ標識し
たヒト骨髄腫瘍細胞（ＨＬ−６０）１０⁶cells／mlを２
００μl 添加し、培養する。３０分後、未接着細胞を除
去し、接着細胞を溶解後その放射活性を測定する。その
結果、表２に示すように化合物１〜６は癌細胞の転移に
重要な、癌細胞と血管内皮細胞の接着を強く抑制するこ
とが判明した。Test Example 2 Cancer Cell-Vascular Endothelial Cell Adhesion Inhibition Test: A test substance is added to human vascular endothelial cells that have become confluent on a 96-well culture plate to a final concentration of 10 μM. After 18 hours, human IL-1α was added at a final concentration of 2.5 ng /
Add so that the amount becomes ml, and incubate for 6 hours. After removing the culture medium, the cells were washed twice with a new culture medium, and then 10 ⁶ cells / ml of human bone marrow tumor cells (HL-60) labeled with ⁵¹ Cr in advance were added to 2 cells.
Add 00 μl and incubate. After 30 minutes, non-adherent cells are removed, adherent cells are lysed, and their radioactivity is measured. As a result, as shown in Table 2, compounds 1 to 6 were found to strongly suppress the adhesion between cancer cells and vascular endothelial cells, which is important for cancer cell metastasis.

【００２７】[0027]

【表２】 [Table 2]

【００２８】試験例３ 血管内皮細胞に対する毒性試験（細胞形態，ＤＮＡ合
成）：形態的変化に対しては倒立顕微鏡による目視判定
とし、ＤＮＡ合成は常法に従い³Ｈ−チミジンの取り込
みを指標に、被験物添加後２４時間培養の最終８時間に
おける取り込み量を液体シンチレーションカウンターを
用いて評価した。尚、被験物濃度は１０μＭとした。そ
の結果、表３に示すように、化合物１〜６はいずれも血
管内皮細胞に対し、低毒性であった。Test Example 3 Toxicity test for vascular endothelial cells (cell morphology, DNA synthesis): Morphological changes were visually judged by an inverted microscope, and DNA synthesis was carried out according to a conventional method using ³ H-thymidine incorporation as an index. The uptake amount in the final 8 hours of 24-hour culture after addition of the test substance was evaluated using a liquid scintillation counter. The test substance concentration was 10 μM. As a result, as shown in Table 3, Compounds 1 to 6 all had low toxicity to vascular endothelial cells.

【００２９】[0029]

【表３】 [Table 3]

【００３０】試験例４ アレルギー性炎症に対する作用：７週齢のＢａｌｂ／ｃ
系雄性マウスの背部を剃毛し、７％塩化ピクリル／アセ
トン・オリーブ油（４：１）溶液１００μl を塗布して
感作する。感作６日後に１％溶液２０μl を右耳介両面
に塗布し、惹起２４時間後に屠殺し、両耳介切断後パン
チ（７mm）にて打ち抜き、左右の耳介重量を測定し、そ
の差を浮腫量とした。なお、被験化合物は惹起前日、惹
起時、惹起６時間後に１００mM溶液を２０μl ずつ右耳
介に塗布し、対照群は被験物質の代わりに溶媒のみを塗
布した。その結果、表４に示すように化合物１、３及び
４は優れたアレルギー性炎症抑制作用を有することが判
明した。Test Example 4 Effect on allergic inflammation: Balb / c at 7 weeks of age
A male mouse of the strain is shaved on the back and applied with 100 μl of a 7% picryl chloride / acetone / olive oil (4: 1) solution for sensitization. After 6 days of sensitization, 20 μl of 1% solution was applied to both sides of the right auricle, sacrificed 24 hours after induction, punched with a punch (7 mm) after cutting both auricles, and the weights of the left and right auricles were measured. The amount of edema was used. The test compound was applied to the right auricle in a volume of 20 μl of 100 mM solution on the day before induction, 6 hours after induction, and in the control group, only the solvent was applied instead of the test substance. As a result, as shown in Table 4, it was revealed that the compounds 1, 3 and 4 had an excellent allergic inflammation inhibitory action.

【００３１】[0031]

【表４】 [Table 4]

【００３２】試験例５ 皮膚刺激性：被験物質（１０^-3Ｍ／エタノール：グリセ
リン＝９：１）又は溶媒（エタノール：グリセリン＝
９：１）をＢａｌｂ／ｃ系雄性マウスの右耳介に４０μ
l ずつ１４日間塗布し、無処理の左耳介との厚さの差を
炎症量とした。その結果、化合物１、３及び４は連続塗
布しても何ら炎症を発生せず安全性が高かった（表
５）。Test Example 5 Skin irritation: Test substance (10 ⁻³ M / ethanol: glycerin = 9: 1) or solvent (ethanol: glycerin =)
9: 1) to the right auricle of Balb / c male mouse at 40 μm
The amount of inflammation was taken as the difference in thickness from the untreated left auricle. As a result, Compounds 1, 3 and 4 were highly safe without causing any inflammation even after continuous application (Table 5).

【００３３】[0033]

【表５】 [Table 5]

【００３４】実施例１ ４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジ
エニルオキシ｝−２−ヒドロキシベンズアミド（化合物
３）１０００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８００
ｇ、軽質無水ケイ酸２００ｇ、乳糖５００ｇ、結晶セル
ロース５００ｇ及びタルク５００ｇを常法により直径９
mm、重量２００mgの錠剤とした。Example 1 4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzamide (Compound 3) 1000 g, hydroxypropyl cellulose 800
g, light anhydrous silicic acid 200 g, lactose 500 g, crystalline cellulose 500 g and talc 500 g according to a conventional method.
mm and weight 200 mg.

【００３５】実施例２ Ｎ−エチル−４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ
−２，６−ジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシベンズア
ミド（化合物４）１０００ｇ、結晶セルロース１０００
ｇ、乳糖１５００ｇ及び軽質無水ケイ酸２００ｇを常法
によりカプセル剤とした。Example 2 N-Ethyl-4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzamide (Compound 4) 1000 g, crystalline cellulose 1000
g, lactose 1500 g and light anhydrous silicic acid 200 g were made into capsules by a conventional method.

【００３６】実施例３ ４−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ヒドロキシ安息
香酸（化合物５）２００ｇ、乳糖２００ｇ、ヒドロキシ
プロピルセルロース３００ｇ及びタルク１５ｇを常法に
より顆粒剤とした。Example 3 200 g of 4- (cyclohexylmethoxy) -2-hydroxybenzoic acid (compound 5), 200 g of lactose, 300 g of hydroxypropyl cellulose and 15 g of talc were made into granules by a conventional method.

【００３７】実施例４ ４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２−ジエニ
ルオキシ｝−２−ヒドロキシベンズアミド（化合物３）
０．２ｇ、コレステロール０．５ｇ、コレステリルイソ
ステアレート１ｇ、ポリエーテル変性シリコーン１．５
ｇ、環状シリコーン２０ｇ、メチルフェニルポリシロキ
サン２ｇ、メチルポリシロキサン２ｇ、硫酸マグネシウ
ム０．５ｇ、５５％エタノール５ｇ、カルボキシメチル
キチン０．５ｇ及び精製水（残量）を混合し、クリーム
とした。Example 4 4-{(2E) -3,7-dimethyloct-2-dienyloxy} -2-hydroxybenzamide (Compound 3)
0.2 g, cholesterol 0.5 g, cholesteryl isostearate 1 g, polyether modified silicone 1.5
g, cyclic silicone 20 g, methylphenyl polysiloxane 2 g, methyl polysiloxane 2 g, magnesium sulfate 0.5 g, 55% ethanol 5 g, carboxymethyl chitin 0.5 g and purified water (remaining amount) were mixed to give a cream.

【００３８】実施例５ Ｎ−エチル−４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ
−２，６−ジエチルオキシ｝−２−ヒドロキシベンズア
ミド（化合物４）０．５ｇ、コレステリルイソステアレ
ート３ｇ、流動パラフィン１０ｇ、グリセリルエーテル
１ｇ、グリセリン１０ｇ、白色ワセリン（残量）を混合
し、軟膏とした。Example 5 0.5 g of N-ethyl-4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diethyloxy} -2-hydroxybenzamide (Compound 4), 3 g of cholesteryl isostearate, Liquid paraffin (10 g), glyceryl ether (1 g), glycerin (10 g) and white petrolatum (remaining amount) were mixed to give an ointment.

【００３９】実施例６ Ｎ−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジ
エチル｝−４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合
物６）０．３ｇ、第２リン酸カルシウム４２ｇ、グリセ
リン１８ｇ、カラギーナン０．９ｇ、ラウリル硫酸ナト
リウム１．２ｇ、サッカリン１．０ｇ、パラオキシ安息
香酸ブチル０．００５ｇ、コロルヘキシイジングルコネ
ート０．１ｇ、香料０．１ｇ、エリソルビン酸ナトリウ
ム０．１ｇ及び水（残量）を混合し、練り歯磨きを製造
した。Example 6 N-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-diethyl} -4-amino-2-hydroxybenzoic acid (Compound 6) 0.3 g, dicalcium phosphate 42 g, glycerin 18 g, carrageenan 0.9 g, sodium lauryl sulphate 1.2 g, saccharin 1.0 g, butyl paraoxybenzoate 0.005 g, colorhexizing gluconate 0.1 g, fragrance 0.1 g, sodium erythorbate 0.1 g and water. The (remaining amount) was mixed to produce a toothpaste.

【００４０】実施例７ ４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジ
エニルオキシ｝−２−ヒドロキシベンズアミド（化合物
３）２０mg及びブドウ糖２００mgを注射用蒸留水５mlに
溶解し、加熱滅菌して注射剤を得た。Example 7 20 mg of 4-{(2E) -3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} -2-hydroxybenzamide (Compound 3) and 200 mg of glucose were dissolved in 5 ml of distilled water for injection and heated. It was sterilized to obtain an injection.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ 31/19 31/19 31/195 31/195 31/235 ＡＢＥ 31/235 ＡＢＥ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＢＭ ＡＢＭ ＡＣＤ ＡＣＤ 31/60 ＡＢＮ 31/60 ＡＢＮ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Office reference number FI technical display location A61K 31/165 ACV A61K 31/165 ACV ADA ADA 31/19 31/19 31/195 31/195 31 / 235 ABE 31/235 ABE ABF ABF ABM ABM ACD ACD 31/60 ABN 31/60 ABN

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＨ−を示し、Ｒ¹ は水酸基
又はヘテロ原子を有していてもよい炭素数４〜２５の炭
化水素基を示し、Ｒ² は水素原子、水酸基又は炭素数１
〜３のアルコキシル基を示し、Ｙは−ＯＲ³ （ここでＲ
³ は、水素原子又は水酸基を有していてもよい炭素数１
〜５の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル若しくはアルケニ
ル基を示す）又は−Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵ （ここで、Ｒ⁴ 及び
Ｒ⁵ は、それぞれ水素原子又は水酸基を有していてもよ
い炭素数１〜３のアルキル基を示す）を示す〕で表わさ
れる化合物又はその塩を有効成分とする細胞接着抑制
剤。1. The following general formula (1): [In the formula, X represents —O— or —NH—, R ¹ represents a hydroxyl group or a hydrocarbon group having 4 to 25 carbon atoms which may have a hetero atom, and R ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or Carbon number 1
~ 3 alkoxyl group, Y is -OR ³ (where R
³ is a carbon atom which may have a hydrogen atom or a hydroxyl group 1
5 linear or an alkyl or alkenyl group branched chain) or -N (R ⁴⁾ R ⁵ (wherein, R ⁴ and R ⁵ carbon atoms, which may have a hydrogen atom or a hydroxyl group, respectively [Showing an alkyl group of 1 to 3]] or a cell salt thereof as an active ingredient. 【請求項２】 請求項１記載の化合物又はその塩を有効
成分とする癌転移抑制剤。2. A cancer metastasis inhibitor comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項３】 請求項１記載の化合物又はその塩を有効
成分とする免疫抑制剤。3. An immunosuppressive agent comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項４】 請求項１記載の化合物又はその塩を有効
成分とする抗アレルギー剤。4. An antiallergic agent comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項５】 請求項１記載の化合物又はその塩を有効
成分とする抗炎症剤。5. An anti-inflammatory agent comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項６】 気管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎、痛
風、関節炎、腎炎、肝炎、リウマチ、花粉症、じんまし
ん、虚血再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、急性肺胞障
害又は自己免疫疾患の治療・予防剤である請求項１記載
の細胞接着抑制剤。6. Treatment of bronchitis, asthma, allergic rhinitis, gout, arthritis, nephritis, hepatitis, rheumatism, hay fever, urticaria, ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, acute alveolar injury or autoimmune disease. -The cell adhesion inhibitor according to claim 1, which is a preventive agent. 【請求項７】 乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎又
はＵＶ炎症（日焼け）の予防・治療剤である請求項１記
載の細胞接着抑制剤。7. The cell adhesion inhibitor according to claim 1, which is a prophylactic / therapeutic agent for psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis or UV inflammation (sunburn).