JPH0827156A - アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
アミノ酸誘導体の製造方法Info
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- JPH0827156A JPH0827156A JP6165481A JP16548194A JPH0827156A JP H0827156 A JPH0827156 A JP H0827156A JP 6165481 A JP6165481 A JP 6165481A JP 16548194 A JP16548194 A JP 16548194A JP H0827156 A JPH0827156 A JP H0827156A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】ペプチド類似構造を持つアミノ酸誘導体を合成
するための重要中間体の工業的に有利な製造方法の提
供。 【構成】一般式(II) 【化1】 (式中R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。R11は、カルボン酸の
保護基を意味する。Zは、アシル基またはカルバメート
基を意味する。)で示されるピペコリン酸誘導体を電解
酸化して一般式(III) 【化2】 (R3 、R4 、R5 、R11は前記のみを有する。式中R
12は、環内の窒素原子と一緒になってアルデヒド等価体
を形成する基を意味する。)で示されるヘミアセタール
体を得ることを特徴とするアミノ酸誘導体の製造方法。
するための重要中間体の工業的に有利な製造方法の提
供。 【構成】一般式(II) 【化1】 (式中R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。R11は、カルボン酸の
保護基を意味する。Zは、アシル基またはカルバメート
基を意味する。)で示されるピペコリン酸誘導体を電解
酸化して一般式(III) 【化2】 (R3 、R4 、R5 、R11は前記のみを有する。式中R
12は、環内の窒素原子と一緒になってアルデヒド等価体
を形成する基を意味する。)で示されるヘミアセタール
体を得ることを特徴とするアミノ酸誘導体の製造方法。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、アミノ酸誘導体の新規
な製造方法に関する。更に詳しくは、工業的に有用なア
ミノ酸誘導体の新規な製造方法に関する。
な製造方法に関する。更に詳しくは、工業的に有用なア
ミノ酸誘導体の新規な製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】近年、生体の恒常性維持を司る重要な因
子として生理活性ペプチドあるいはペプチドホルモンの
役割が注目されるようになってきた。例えば、循環器系
においては、従来よりアンジオテンシン-II(以下、AT
−IIと記す) 、バソプレシン (以下VPと記す) などが
知られていたのに加え、1980年代以後には心房性ナトリ
ウム利尿ペプチド(以下ANPと記す)ファミリーが発
見され、心血管系の病態における役割の解明と共に医薬
品への応用が注目を集めている。しかし、これらの生理
活性ペプチド、あるいはその誘導体の多くは、生体内代
謝半減期が短い、経口投与で活性を示さないなどの欠点
があるため、医薬品への応用に制限があるといわれてい
る。この課題を克服するため、代謝的に安定で且つ経口
投与でも有効なペプチド類似構造を有する化合物の開発
が数多く行われている。
子として生理活性ペプチドあるいはペプチドホルモンの
役割が注目されるようになってきた。例えば、循環器系
においては、従来よりアンジオテンシン-II(以下、AT
−IIと記す) 、バソプレシン (以下VPと記す) などが
知られていたのに加え、1980年代以後には心房性ナトリ
ウム利尿ペプチド(以下ANPと記す)ファミリーが発
見され、心血管系の病態における役割の解明と共に医薬
品への応用が注目を集めている。しかし、これらの生理
活性ペプチド、あるいはその誘導体の多くは、生体内代
謝半減期が短い、経口投与で活性を示さないなどの欠点
があるため、医薬品への応用に制限があるといわれてい
る。この課題を克服するため、代謝的に安定で且つ経口
投与でも有効なペプチド類似構造を有する化合物の開発
が数多く行われている。
【0003】例えば、特公平3−37558号にはACE
に対して特異的な阻害薬であり、高血圧症及び心不全な
どの治療薬として、以下に示す一般式(A) で示される
化合物を開示している。
に対して特異的な阻害薬であり、高血圧症及び心不全な
どの治療薬として、以下に示す一般式(A) で示される
化合物を開示している。
【0004】
【化43】
【0005】[ 式中、R20およびR21は各々水素、低級
アルキル、アリールおよびアラルキルを意味する。R22
は、水素、分枝、環状および不飽和アルキルを包含する
1-12個の炭素原子を有するアルキルなどを意味する。] また更に、特願平5−308577号には、ANP ファミ
リーの分解酵素であるニュートラルエンドペプチダーゼ
(NEP-24. 11 、以下NEP と略す) とアンジオテンシン-I
変換酵素( 以下ACE と略す) を同時に阻害する二重阻害
薬として、一般式(B) で示される化合物が開示されて
いる。該化合物は、経口投与が可能でかつ代謝的安定性
も良好で心不全や高血圧症に対し極めて優れた有効性が
期待される化合物として、開示されている。
アルキル、アリールおよびアラルキルを意味する。R22
は、水素、分枝、環状および不飽和アルキルを包含する
1-12個の炭素原子を有するアルキルなどを意味する。] また更に、特願平5−308577号には、ANP ファミ
リーの分解酵素であるニュートラルエンドペプチダーゼ
(NEP-24. 11 、以下NEP と略す) とアンジオテンシン-I
変換酵素( 以下ACE と略す) を同時に阻害する二重阻害
薬として、一般式(B) で示される化合物が開示されて
いる。該化合物は、経口投与が可能でかつ代謝的安定性
も良好で心不全や高血圧症に対し極めて優れた有効性が
期待される化合物として、開示されている。
【0006】
【化44】
【0007】[ 式中、R23は、水素原子またはアシル基
を意味する。R24は、水素原子またはカルボキシル基の
保護基を意味する。R25、R26及びR27は、それぞれ独
立して水素原子、低級アルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基または置換されていても良いヘテロア
リール基を意味する。R28、R29は、それぞれ独立して
水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基または置換基を有していてもよいアリールア
ルキル基を意味する。] 上述の化合物に代表されるペプチド類似構造の化合物
は、環状のアミン化合物(C)
を意味する。R24は、水素原子またはカルボキシル基の
保護基を意味する。R25、R26及びR27は、それぞれ独
立して水素原子、低級アルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基または置換されていても良いヘテロア
リール基を意味する。R28、R29は、それぞれ独立して
水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基または置換基を有していてもよいアリールア
ルキル基を意味する。] 上述の化合物に代表されるペプチド類似構造の化合物
は、環状のアミン化合物(C)
【0008】
【化45】
【0009】と側鎖の部分に相当するカルボン酸誘導体
を縮合して得られていた。しかし、アミン化合物(C)
の合成法は、これまで、工業的な製造にあたっては操作
性およびコスト面で著しい制約があった。
を縮合して得られていた。しかし、アミン化合物(C)
の合成法は、これまで、工業的な製造にあたっては操作
性およびコスト面で著しい制約があった。
【0010】例えば、US 4415496号には、(S)-2-アミノ
-6- ヒドロキシヘキサン酸を出発原料として用いる方法
が開示されているが、出発原料である(S)-2-アミノ-6-
ヒドロキシヘキサン酸を得るために、更に光学分割を含
め数工程を要するため、全体の工程数が多く、工業的に
有利とは言いがたい。
-6- ヒドロキシヘキサン酸を出発原料として用いる方法
が開示されているが、出発原料である(S)-2-アミノ-6-
ヒドロキシヘキサン酸を得るために、更に光学分割を含
め数工程を要するため、全体の工程数が多く、工業的に
有利とは言いがたい。
【0011】また、US 4617301及びUS 5118810には、ε
-N-BOC-L- リジンを出発原料として用いる方法がおよび
に開示されているが、この方法は、ε-N-BOC-L- リジン
を合成するためには更に数工程を要するので、全体とし
ての工程数が非常に多くなり、また脱BOC の際に用いる
トリフルオロ酢酸(TFA) を除くためイオン交換樹脂によ
る精製が不可欠であるなど、操作性がよいとは言えず、
更にチアゾリジン化の収率が低いなどの問題がある。
-N-BOC-L- リジンを出発原料として用いる方法がおよび
に開示されているが、この方法は、ε-N-BOC-L- リジン
を合成するためには更に数工程を要するので、全体とし
ての工程数が非常に多くなり、また脱BOC の際に用いる
トリフルオロ酢酸(TFA) を除くためイオン交換樹脂によ
る精製が不可欠であるなど、操作性がよいとは言えず、
更にチアゾリジン化の収率が低いなどの問題がある。
【0012】ε-N-BOC-L- リジンを出発原料として用い
る方法としてはUS 5118810にも開示されているが、上記
と同様に出発原料の合成に手間がかかり、ベンジル基の
脱保護の際に大量のラネーニッケル処理が必要であるな
ど操作性・コストの面において、やはり問題がある。
る方法としてはUS 5118810にも開示されているが、上記
と同様に出発原料の合成に手間がかかり、ベンジル基の
脱保護の際に大量のラネーニッケル処理が必要であるな
ど操作性・コストの面において、やはり問題がある。
【0013】
【発明が解決しようとする課題】そこで、アミン化合物
(C)について、操作性が良く、低コスト高収率でアミ
ン化合物を製造し得る工業的方法の確立が求められてい
た。
(C)について、操作性が良く、低コスト高収率でアミ
ン化合物を製造し得る工業的方法の確立が求められてい
た。
【0014】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の状況
に鑑み、医薬品などを製造するための重要な中間体であ
る一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体の工業的製造
方法について、鋭意検討を重ねた結果、従来のアミノ酸
誘導体を出発原料とする製造方法とは全く異なり、安価
で大量に供給可能なピペコリン酸を原料とし、これを電
解酸化することにより得られたヘミアセタール体を用い
て該アミノ酸誘導体を得る製造方法が所期の目的を達成
することを見いだし本発明を完成した。即ち、本発明
は、
に鑑み、医薬品などを製造するための重要な中間体であ
る一般式(I)で表されるアミノ酸誘導体の工業的製造
方法について、鋭意検討を重ねた結果、従来のアミノ酸
誘導体を出発原料とする製造方法とは全く異なり、安価
で大量に供給可能なピペコリン酸を原料とし、これを電
解酸化することにより得られたヘミアセタール体を用い
て該アミノ酸誘導体を得る製造方法が所期の目的を達成
することを見いだし本発明を完成した。即ち、本発明
は、
【0015】一般式(II)
【0016】
【化46】
【0017】(式中R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立
して、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、置換されていてもよいアリール基または置換さ
れていてもよいヘテロアリール基を意味する。R11は、
カルボン酸の保護基を意味する。Zは、アシル基または
カルバメート基を意味する。)で示されるピペコリン酸
誘導体を電解酸化して一般式(III)
して、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、置換されていてもよいアリール基または置換さ
れていてもよいヘテロアリール基を意味する。R11は、
カルボン酸の保護基を意味する。Zは、アシル基または
カルバメート基を意味する。)で示されるピペコリン酸
誘導体を電解酸化して一般式(III)
【0018】
【化47】
【0019】(式中、R3 、R4 、R5 、R11は前記の
みを有する。式中R12は、環内の窒素原子と一緒になっ
てアルデヒド等価体を形成する基を意味する。)で示さ
れるヘミアセタール体を得ることを特徴とするアミノ酸
誘導体の製造方法であり、一般式(III)
みを有する。式中R12は、環内の窒素原子と一緒になっ
てアルデヒド等価体を形成する基を意味する。)で示さ
れるヘミアセタール体を得ることを特徴とするアミノ酸
誘導体の製造方法であり、一般式(III)
【0020】
【化48】
【0021】(式中、R3 、R4 、R5 は、それぞれ独
立して、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、置換されていてもよいアリール基または置換
されていてもよいヘテロアリール基を意味する。R11は
カルボン酸の保護基を意味する。式中R12は、環内の窒
素原子と一緒になってアルデヒド等価体を形成する基を
意味する。)で示されるヘミアセタール体に一般式(IV)
立して、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、置換されていてもよいアリール基または置換
されていてもよいヘテロアリール基を意味する。R11は
カルボン酸の保護基を意味する。式中R12は、環内の窒
素原子と一緒になってアルデヒド等価体を形成する基を
意味する。)で示されるヘミアセタール体に一般式(IV)
【0022】
【化49】
【0023】(式中、R2 は、水素原子またはカルボン
酸の保護基を意味する。R6 およびR 7 は、それぞれ独
立して水素原子、低級アルキル基または置換されていて
もよいアリールアルキル基を意味する。)で示されるシ
ステイン誘導体を反応させてチアゾリジン誘導体(V)
を得ることを特徴とするアミノ酸誘導体の製造方法であ
り、一般式(V)
酸の保護基を意味する。R6 およびR 7 は、それぞれ独
立して水素原子、低級アルキル基または置換されていて
もよいアリールアルキル基を意味する。)で示されるシ
ステイン誘導体を反応させてチアゾリジン誘導体(V)
を得ることを特徴とするアミノ酸誘導体の製造方法であ
り、一般式(V)
【0024】
【化50】
【0025】(式中R2 はカルボン酸の保護基を意味す
る。R6 、R7 は、それぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基、または置換されていてもよいアリールアル
キル基を意味する。R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立
して、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、置換されていてもよいアリール基または置換さ
れていてもよいヘテロアリール基を意味する。R11は、
カルボン酸の保護基を意味する。Zは、アシル基、カル
バメート基を意味する。)で示されるチアゾリジン誘導
体を脱保護し、一般式(VI)
る。R6 、R7 は、それぞれ独立して、水素原子、低級
アルキル基、または置換されていてもよいアリールアル
キル基を意味する。R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立
して、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、置換されていてもよいアリール基または置換さ
れていてもよいヘテロアリール基を意味する。R11は、
カルボン酸の保護基を意味する。Zは、アシル基、カル
バメート基を意味する。)で示されるチアゾリジン誘導
体を脱保護し、一般式(VI)
【0026】
【化51】
【0027】(式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R
7 、Zは前記の意味を有する。)で示されるチアゾリジ
ン誘導体とし、これを環化し一般式(VII)
7 、Zは前記の意味を有する。)で示されるチアゾリジ
ン誘導体とし、これを環化し一般式(VII)
【0028】
【化52】
【0029】(式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R
7 、Zは前記の意味を有する。)で示されるアミノ酸誘
導体を得、必要に応じて一般式(I)
7 、Zは前記の意味を有する。)で示されるアミノ酸誘
導体を得、必要に応じて一般式(I)
【0030】
【化53】
【0031】(式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R
7 は前記の意味を有する。)で示されるアミノ酸誘導体
とすることを特徴とするアミノ酸誘導体の製造方法、で
ある。
7 は前記の意味を有する。)で示されるアミノ酸誘導体
とすることを特徴とするアミノ酸誘導体の製造方法、で
ある。
【0032】本発明において、R3 、R4 、R5 、R6
およびR7 の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素
数1−6の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味す
る。例を挙げれば、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、n
−ペンチル、n−ヘキシルなどを挙げることができる。
R2 、R11の定義にみられるカルボキシル基の保護基と
は、メチル、エチル、t−ブチルなどの炭素数1−6の
直鎖または分枝状のアルキル、ベンジルなどのアリール
アルキル基または、トリメチルシリルエチル基などのア
ルキルシリルエチル基などを意味する。R3 、R4 、R
5 の定義にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数1−
6の直鎖状または分枝状のアルキル基から誘導される基
を意味する。例を挙げれば、メトキシ、エトキシ、n−
プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブトキシ、
t−ブトキシなどを挙げることができる。
およびR7 の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素
数1−6の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味す
る。例を挙げれば、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、n
−ペンチル、n−ヘキシルなどを挙げることができる。
R2 、R11の定義にみられるカルボキシル基の保護基と
は、メチル、エチル、t−ブチルなどの炭素数1−6の
直鎖または分枝状のアルキル、ベンジルなどのアリール
アルキル基または、トリメチルシリルエチル基などのア
ルキルシリルエチル基などを意味する。R3 、R4 、R
5 の定義にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数1−
6の直鎖状または分枝状のアルキル基から誘導される基
を意味する。例を挙げれば、メトキシ、エトキシ、n−
プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブトキシ、
t−ブトキシなどを挙げることができる。
【0033】R3 、R4 、R5 、R6 およびR7 の定義
にみられる置換されていてもよいアリール基において、
アリールとは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチ
ル、アントラセニルなどの芳香族単環及び縮合環を意味
する。R3 、R4 、R5 の定義に見られる置換されてい
てもよいヘテロアリール基において、ヘテロアリールと
は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を
有する芳香族単環及び縮合環を意味する。R6 およびR
7 の定義にみられる置換されていてもよいアリールアル
キル基において、アリールとは、上記アリールと同様の
意味を有する。Zの定義にみられるアシル基とは、アセ
チル基、ベンゾイル基などカルボン酸から誘導される基
を意味する。Zの定義にみられるカルバメート基とは、
メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基な
どを好ましいものとしてあげることができる。またこの
場合のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味
を有する。「置換されていてもよいアリール基」、「置
換されていてもよいヘテロアリール基」、及び「置換さ
れていてもよいアリールアルキル基」における「置換
基」とは、水酸基、メチル、エチルなどの低級アルキル
基、メトキシ、エトキシなどの低級アルコキシ基、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲ
ン原子などを意味する。
にみられる置換されていてもよいアリール基において、
アリールとは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチ
ル、アントラセニルなどの芳香族単環及び縮合環を意味
する。R3 、R4 、R5 の定義に見られる置換されてい
てもよいヘテロアリール基において、ヘテロアリールと
は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を
有する芳香族単環及び縮合環を意味する。R6 およびR
7 の定義にみられる置換されていてもよいアリールアル
キル基において、アリールとは、上記アリールと同様の
意味を有する。Zの定義にみられるアシル基とは、アセ
チル基、ベンゾイル基などカルボン酸から誘導される基
を意味する。Zの定義にみられるカルバメート基とは、
メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基な
どを好ましいものとしてあげることができる。またこの
場合のアルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味
を有する。「置換されていてもよいアリール基」、「置
換されていてもよいヘテロアリール基」、及び「置換さ
れていてもよいアリールアルキル基」における「置換
基」とは、水酸基、メチル、エチルなどの低級アルキル
基、メトキシ、エトキシなどの低級アルコキシ基、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲ
ン原子などを意味する。
【0034】本発明において、電解酸化は、常法により
行うことができる。例えば、電極として白金、炭素、ス
テンレス、酸化鉛などを用い、支持電解質としては、テ
トラエチルアンモニウムパークロレート、テトラメチル
アンモニウムパークロレートなどのテトラアルキルアン
モニウムパークロレート、ソジウムパークロレート、リ
チウムパークロレートなどのアルカリ金属塩、テトラエ
チルアンモニウムp-トルエンスルホネートなどのテトラ
アルキルアンモニウムスルホネート、テトラアルキルア
ンモニウムテトラフルオロボレート、テトラアルキルア
ンモニウムヘキサフルオロホスフェイトなど、水系ある
いは有機溶媒系で電気を流れやすくする電解質を用い、
水- アセトニトリル系、水- アルコール系、水- 酢酸系
などの溶媒を使用することができる。通電する電流量は
使用するピペコリン酸誘導体に対して2ファラデー/ モ
ル以上用いるのが好ましいが、これらには限定されな
い。白金あるいは炭素を電極として用い、テトラエチル
アンモニウムパークロレート、テトラエチルアンモニウ
ムテトラフルオロボレート、テトラメチルアンモニウム
ヘキサフルオロホスフェイト、テトラエチルアンモニウ
ムp−トルエンスルホネートを支持電解質として用いた
場合に好ましい結果を与える。ピペコリン酸誘導体を電
解酸化するに先立って、ピペコリン酸誘導体のアミノ
基、カルボキシル基を保護すると好ましい結果を得るこ
とがある。アミノ基を保護するにあたっては、通常の保
護基を使用することができるが、好ましくは、アセチ
ル、ベンゾイルなどのアシル基を意味することができ
る。カルボキシル基の保護基としては、通常用いられる
ものならいかなるものも使用することができるが、低級
アルキル基、アリールアルキル基、アルキルシリルエチ
ル基などを好ましいものとしてあげることができる。
行うことができる。例えば、電極として白金、炭素、ス
テンレス、酸化鉛などを用い、支持電解質としては、テ
トラエチルアンモニウムパークロレート、テトラメチル
アンモニウムパークロレートなどのテトラアルキルアン
モニウムパークロレート、ソジウムパークロレート、リ
チウムパークロレートなどのアルカリ金属塩、テトラエ
チルアンモニウムp-トルエンスルホネートなどのテトラ
アルキルアンモニウムスルホネート、テトラアルキルア
ンモニウムテトラフルオロボレート、テトラアルキルア
ンモニウムヘキサフルオロホスフェイトなど、水系ある
いは有機溶媒系で電気を流れやすくする電解質を用い、
水- アセトニトリル系、水- アルコール系、水- 酢酸系
などの溶媒を使用することができる。通電する電流量は
使用するピペコリン酸誘導体に対して2ファラデー/ モ
ル以上用いるのが好ましいが、これらには限定されな
い。白金あるいは炭素を電極として用い、テトラエチル
アンモニウムパークロレート、テトラエチルアンモニウ
ムテトラフルオロボレート、テトラメチルアンモニウム
ヘキサフルオロホスフェイト、テトラエチルアンモニウ
ムp−トルエンスルホネートを支持電解質として用いた
場合に好ましい結果を与える。ピペコリン酸誘導体を電
解酸化するに先立って、ピペコリン酸誘導体のアミノ
基、カルボキシル基を保護すると好ましい結果を得るこ
とがある。アミノ基を保護するにあたっては、通常の保
護基を使用することができるが、好ましくは、アセチ
ル、ベンゾイルなどのアシル基を意味することができ
る。カルボキシル基の保護基としては、通常用いられる
ものならいかなるものも使用することができるが、低級
アルキル基、アリールアルキル基、アルキルシリルエチ
ル基などを好ましいものとしてあげることができる。
【0035】電解酸化によって得られたヘミアセタール
体は、システイン誘導体と常法によって縮合される。得
られたチアゾリジン誘導体は、必要により常法で保護基
を脱離したあと、常法によりラクタム化する。例えば、
2-エトキシ-1- エトキシ-1,2- ジヒドロキノリン(EED
Q)、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート(DCC) 、
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−S−エチルカル
ボジイミド(DEC) などをエタノールなどのアルコール系
溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジク
ロロメタンなどの溶媒中で反応することにできるが、こ
れに限定されない。得られたアミノ酸誘導体は、必要に
より常法でアミノ基の脱保護をする。例えば、塩酸ある
いは硫酸などの希鉱酸のアルコール溶液中で加熱するこ
とにより、または、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルコール溶液で処理することにより、あるいは
五塩化リンもしくはシュウ酸クロライドをピリジン中で
反応させ、次いでアルコール処理することにより、脱保
護は行われるがこれらには限定されない。
体は、システイン誘導体と常法によって縮合される。得
られたチアゾリジン誘導体は、必要により常法で保護基
を脱離したあと、常法によりラクタム化する。例えば、
2-エトキシ-1- エトキシ-1,2- ジヒドロキノリン(EED
Q)、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート(DCC) 、
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−S−エチルカル
ボジイミド(DEC) などをエタノールなどのアルコール系
溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジク
ロロメタンなどの溶媒中で反応することにできるが、こ
れに限定されない。得られたアミノ酸誘導体は、必要に
より常法でアミノ基の脱保護をする。例えば、塩酸ある
いは硫酸などの希鉱酸のアルコール溶液中で加熱するこ
とにより、または、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルコール溶液で処理することにより、あるいは
五塩化リンもしくはシュウ酸クロライドをピリジン中で
反応させ、次いでアルコール処理することにより、脱保
護は行われるがこれらには限定されない。
【0036】更に、本発明で得られるアミノ酸誘導体
は、その構造から、種々の光学活性体が存在する。本発
明にかかる製造方法によって、所望の光学活性体を得る
には、個々の工程で常法に従い所望の光学活性体を分離
してもよいが、操作性・コストの面から考えて、出発化
合物となるピペコリン酸誘導体及びシステイン誘導体を
選択する際、所望のアミノ酸誘導体に対応する光学活性
体を選択する方が、好ましい。以下に、本発明にかかる
製造方法の例について更に詳述する。製造方法A
は、その構造から、種々の光学活性体が存在する。本発
明にかかる製造方法によって、所望の光学活性体を得る
には、個々の工程で常法に従い所望の光学活性体を分離
してもよいが、操作性・コストの面から考えて、出発化
合物となるピペコリン酸誘導体及びシステイン誘導体を
選択する際、所望のアミノ酸誘導体に対応する光学活性
体を選択する方が、好ましい。以下に、本発明にかかる
製造方法の例について更に詳述する。製造方法A
【0037】
【化54】
【0038】
【化55】
【0039】(一連の式中、R3 、R4 、R5 は、それ
ぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ
アリール基を意味する。R6 、R7 は、それぞれ独立し
て水素原子、低級アルキル基、置換されてもよいアリー
ル基または置換されていてもよいアリールアルキル基を
意味する。R2aは、カルボキシル基の保護基を意味す
る。R12は、環内の窒素原子と一緒になってアルデヒド
等価体を形成する基を意味する。Zは、アシル基、カル
バメート基を意味する。) (第一工程)本工程は、ピペコリン酸誘導体の2S光学
活性体(VIII)をアシル化し、N−アシルピペコリン酸誘
導体(IX)を得る工程である。通常のアシル化法によって
化合物(IX)を得ることが出来る。例えば、化合物(X) と
無水酢酸などの酸無水物を室温-100℃で反応させること
により、あるいは、化合物(VIII)とアセチルクロライ
ド、ベンゾイルクロライドなどの酸ハロゲン化物を、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下に0
℃−室温で反応することにより、更には、化合物(VIII)
と酸無水物あるいは酸ハロゲン化物を水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウムなどの
塩基存在下に反応せしめる、いわゆるショッテン・ボー
マン反応により、化合物(IX)を得ることができる。
ぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ
アリール基を意味する。R6 、R7 は、それぞれ独立し
て水素原子、低級アルキル基、置換されてもよいアリー
ル基または置換されていてもよいアリールアルキル基を
意味する。R2aは、カルボキシル基の保護基を意味す
る。R12は、環内の窒素原子と一緒になってアルデヒド
等価体を形成する基を意味する。Zは、アシル基、カル
バメート基を意味する。) (第一工程)本工程は、ピペコリン酸誘導体の2S光学
活性体(VIII)をアシル化し、N−アシルピペコリン酸誘
導体(IX)を得る工程である。通常のアシル化法によって
化合物(IX)を得ることが出来る。例えば、化合物(X) と
無水酢酸などの酸無水物を室温-100℃で反応させること
により、あるいは、化合物(VIII)とアセチルクロライ
ド、ベンゾイルクロライドなどの酸ハロゲン化物を、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下に0
℃−室温で反応することにより、更には、化合物(VIII)
と酸無水物あるいは酸ハロゲン化物を水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウムなどの
塩基存在下に反応せしめる、いわゆるショッテン・ボー
マン反応により、化合物(IX)を得ることができる。
【0040】(第二工程)本工程は、第一工程によって
得られたN-アシルピペコリン酸誘導体(IX)のカルボン酸
をエステル化し、エステル体(II)を得る工程である。エ
ステル基としては、t-ブチルエステル、メトキシ基など
で置換されても良いベンジルエステル、アルキルシリル
エチルエステルなど、脱エステル化の際に通常のアルキ
ルエステルが加水分解されない条件で脱エステル化でき
る基が好ましい。t-ブチルエステル体とする場合は、化
合物(IX)をジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒またはジクロロメタンなどの有機溶媒中、硫
酸、p-トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下にイソブ
チレンと反応させることにより、また、化合物(XI)をジ
シクロヘキシルアゾジカルボキシレート(DCC) 、1-(3-
ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(DE
C) などの縮合剤存在下にt-ブタノールと反応させるこ
とにより合成することが出来る。また、ベンジルエステ
ル、メトキシベンジルエステル、アルキルシリルエチル
エステルなどのエステル体とする場合は、ベンジルハラ
イド、メトキシベンジルハライド、アルキルシリルエチ
ルハライドなどのエステル化剤を用いて、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、アルキルアミンなどの塩基存在下
に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタンなどの不活性有機溶媒中でエステル化し化合
物(II)を得ることができる。
得られたN-アシルピペコリン酸誘導体(IX)のカルボン酸
をエステル化し、エステル体(II)を得る工程である。エ
ステル基としては、t-ブチルエステル、メトキシ基など
で置換されても良いベンジルエステル、アルキルシリル
エチルエステルなど、脱エステル化の際に通常のアルキ
ルエステルが加水分解されない条件で脱エステル化でき
る基が好ましい。t-ブチルエステル体とする場合は、化
合物(IX)をジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒またはジクロロメタンなどの有機溶媒中、硫
酸、p-トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下にイソブ
チレンと反応させることにより、また、化合物(XI)をジ
シクロヘキシルアゾジカルボキシレート(DCC) 、1-(3-
ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(DE
C) などの縮合剤存在下にt-ブタノールと反応させるこ
とにより合成することが出来る。また、ベンジルエステ
ル、メトキシベンジルエステル、アルキルシリルエチル
エステルなどのエステル体とする場合は、ベンジルハラ
イド、メトキシベンジルハライド、アルキルシリルエチ
ルハライドなどのエステル化剤を用いて、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、アルキルアミンなどの塩基存在下
に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタンなどの不活性有機溶媒中でエステル化し化合
物(II)を得ることができる。
【0041】(第三工程)本工程は、第二工程によって
得られたピペコリン酸誘導体(II)を電解酸化し、ヘミア
セタール体(III) を得る工程である。電解酸化は種々の
条件で行うことが出来るが、例えば、電極として白金、
炭素、ステンレス、酸化鉛などを用い、支持電解質とし
ては、テトラエチルアンモニウムパークロレート、テト
ラメチルアンモニウムパークロレートなどのテトラアル
キルアンモニウムパークロレート、ソジウムパークロレ
ート、リチウムパークロレートなどのアルカリ金属塩、
テトラエチルアンモニウムp-トルエンスルホネートなど
のテトラアルキルアンモニウムスルホネート、テトラア
ルキルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラア
ルキルアンモニウムヘキサフルオロホスフェイトなど、
水系あるいは有機溶媒系で電気を流れやすくする電解質
を用い、水- アセトニトリル系、水- アルコール系、水
- 酢酸系などの溶媒中で化合物(II)を電解酸化すること
によってヘミアセタール体(III) を得ることが出来る。
通常、通電する電流量は使用する化合物(II)に対して 2
ファラデー/ モル以上用いる。特に、白金あるいは炭
素を電極として用い、テトラエチルアンモニウムパーク
ロレート、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボ
レート、テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホス
フェイトまたはテトラエチルアンモニウムp−トルエン
スルホネートを支持電解質として用いた場合に好ましい
結果を与える。
得られたピペコリン酸誘導体(II)を電解酸化し、ヘミア
セタール体(III) を得る工程である。電解酸化は種々の
条件で行うことが出来るが、例えば、電極として白金、
炭素、ステンレス、酸化鉛などを用い、支持電解質とし
ては、テトラエチルアンモニウムパークロレート、テト
ラメチルアンモニウムパークロレートなどのテトラアル
キルアンモニウムパークロレート、ソジウムパークロレ
ート、リチウムパークロレートなどのアルカリ金属塩、
テトラエチルアンモニウムp-トルエンスルホネートなど
のテトラアルキルアンモニウムスルホネート、テトラア
ルキルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラア
ルキルアンモニウムヘキサフルオロホスフェイトなど、
水系あるいは有機溶媒系で電気を流れやすくする電解質
を用い、水- アセトニトリル系、水- アルコール系、水
- 酢酸系などの溶媒中で化合物(II)を電解酸化すること
によってヘミアセタール体(III) を得ることが出来る。
通常、通電する電流量は使用する化合物(II)に対して 2
ファラデー/ モル以上用いる。特に、白金あるいは炭
素を電極として用い、テトラエチルアンモニウムパーク
ロレート、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボ
レート、テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホス
フェイトまたはテトラエチルアンモニウムp−トルエン
スルホネートを支持電解質として用いた場合に好ましい
結果を与える。
【0042】(第四工程)本工程は、第三工程で得られ
たヘミアセタール体(III) にL-システインのエステル誘
導体(IV)を反応させ、チアゾリジン体(V) を得る工程で
ある。ヘミアセタール体(III) を単離することなく、第
三工程終了後、反応系にL-システインのエステル誘導体
(IV)を加えて処理することによりチアゾリジン体(V)
が得られる。
たヘミアセタール体(III) にL-システインのエステル誘
導体(IV)を反応させ、チアゾリジン体(V) を得る工程で
ある。ヘミアセタール体(III) を単離することなく、第
三工程終了後、反応系にL-システインのエステル誘導体
(IV)を加えて処理することによりチアゾリジン体(V)
が得られる。
【0043】(第五工程)本工程は、第四工程で得られ
たチアゾリジン誘導体(V)のR11で示されるカルボン
酸の保護基を選択的に脱保護し、カルボン酸誘導体(V
I)を得る工程である。化合物(V)がt-ブチルエステ
ル体の場合は、トリフルオロ酢酸、塩酸、ヨードトリメ
チルシランなどの脱t-ブチル剤で処理することによっ
て、また、ベンジルエステル、メトキシベンジルハライ
ド、アルキルシリルエチルエステルなどのエステル体の
場合は、接触水素添加、塩酸、2,3-ジクロロ-5,6- ジシ
アノ-1,4- ベンゾキノン(DDQ) 、テトラアルキルアンモ
ニウムフロライドなど、通常、対応するエステル保護基
のみが脱保護できる方法によってカルボン酸誘導体(VI)
を得ることができる。
たチアゾリジン誘導体(V)のR11で示されるカルボン
酸の保護基を選択的に脱保護し、カルボン酸誘導体(V
I)を得る工程である。化合物(V)がt-ブチルエステ
ル体の場合は、トリフルオロ酢酸、塩酸、ヨードトリメ
チルシランなどの脱t-ブチル剤で処理することによっ
て、また、ベンジルエステル、メトキシベンジルハライ
ド、アルキルシリルエチルエステルなどのエステル体の
場合は、接触水素添加、塩酸、2,3-ジクロロ-5,6- ジシ
アノ-1,4- ベンゾキノン(DDQ) 、テトラアルキルアンモ
ニウムフロライドなど、通常、対応するエステル保護基
のみが脱保護できる方法によってカルボン酸誘導体(VI)
を得ることができる。
【0044】(第六工程)本工程は、第五工程で得られ
たチアゾリジンカルボン酸誘導体(VI)を縮合環化し、ア
ミノ酸誘導体(VII) を得る工程である。通常の縮合剤に
よって環化することが出来るが、例えば、2-エトキシ-1
- エトキシ-1,2- ジヒドロキノリン(EEDQ)、DCC 、DEC
などをエタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ンなどの溶媒中で化合物(VI)と反応することにより環化
体としてアミノ酸誘導体(VII) を得ることができる。
たチアゾリジンカルボン酸誘導体(VI)を縮合環化し、ア
ミノ酸誘導体(VII) を得る工程である。通常の縮合剤に
よって環化することが出来るが、例えば、2-エトキシ-1
- エトキシ-1,2- ジヒドロキノリン(EEDQ)、DCC 、DEC
などをエタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ンなどの溶媒中で化合物(VI)と反応することにより環化
体としてアミノ酸誘導体(VII) を得ることができる。
【0045】(第七工程)本工程は、第六工程で得られ
たアミノ酸誘導体(VII) のN-アセチル基を脱保護し、ア
ミノ酸誘導体(I)を得る工程である。N-アセチル基の
脱アセチル化は種々知られているが、例えば、塩酸ある
いは硫酸などの希鉱酸のアルコール溶液中で加熱するこ
とにより、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのア
ルコール溶液で処理することにより、あるいは、五塩化
リンもしくはシュウ酸クロライドをピリジン中で反応さ
せ次いでアルコール処理することにより、目的とするア
ミノ酸誘導体を得ることができる。
たアミノ酸誘導体(VII) のN-アセチル基を脱保護し、ア
ミノ酸誘導体(I)を得る工程である。N-アセチル基の
脱アセチル化は種々知られているが、例えば、塩酸ある
いは硫酸などの希鉱酸のアルコール溶液中で加熱するこ
とにより、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのア
ルコール溶液で処理することにより、あるいは、五塩化
リンもしくはシュウ酸クロライドをピリジン中で反応さ
せ次いでアルコール処理することにより、目的とするア
ミノ酸誘導体を得ることができる。
【0046】製造方法Aの第一工程から第二工程までの
工程は、以下の方法で行うこともできる。
工程は、以下の方法で行うこともできる。
【0047】製造方法B
【0048】
【化56】
【0049】(一連の式中、R3 、R4 、R5 は、それ
ぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ
アリール基を意味する。R11は、カルボキシル基の保護
基を意味する。Zは、アシル基またはカルバメート基を
意味する。) (第一工程)本工程は、ピペコリン酸誘導体の2S光学活
性体(VIII)をt-ブチルエステル化し、エステル体(VII
I') を得る工程である。製造方法A の第二工程で示した
方法と同様にして、則ち、化合物(II)をジオキサン、テ
トラヒドロフランなどの有機溶媒中、硫酸、p-トルエン
スルホン酸などの酸触媒存在下にイソブチレンと反応さ
せることにより、また、化合物(IV)をジシクロヘキシル
アゾジカルボキシレート(DCC) 、1-(3- ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド(DEC) などの縮合剤
存在下にt-ブタノールと反応させることにより、エステ
ル体(VIII') を得ることができる。
ぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、置換されてい
てもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ
アリール基を意味する。R11は、カルボキシル基の保護
基を意味する。Zは、アシル基またはカルバメート基を
意味する。) (第一工程)本工程は、ピペコリン酸誘導体の2S光学活
性体(VIII)をt-ブチルエステル化し、エステル体(VII
I') を得る工程である。製造方法A の第二工程で示した
方法と同様にして、則ち、化合物(II)をジオキサン、テ
トラヒドロフランなどの有機溶媒中、硫酸、p-トルエン
スルホン酸などの酸触媒存在下にイソブチレンと反応さ
せることにより、また、化合物(IV)をジシクロヘキシル
アゾジカルボキシレート(DCC) 、1-(3- ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド(DEC) などの縮合剤
存在下にt-ブタノールと反応させることにより、エステ
ル体(VIII') を得ることができる。
【0050】(第二工程)本工程は、第一工程で得られ
たエステル体(VIII') の窒素原子をアシル化し、アシル
ピペコリン酸誘導体(II)を得る工程である。製造方法A
の第一工程で示した方法と同様にして化合物(II)を得る
ことが出来る。則ち、化合物(VIII') と無水酢酸などの
酸無水物を室温−100℃で反応させることにより、あ
るいは、化合物(X) とアセチルクロライド、ベンゾイル
クロライドなどの酸ハロゲン化物を、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジンなどの塩基存在下に0℃−室温で反応
することにより、更には、化合物(VIII)と酸ハロゲン化
物を水酸化ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウムなど
の塩基存在下に反応せしめる、いわゆるショッテン・ボ
ーマン反応により、化合物(II)を得ることができる。
たエステル体(VIII') の窒素原子をアシル化し、アシル
ピペコリン酸誘導体(II)を得る工程である。製造方法A
の第一工程で示した方法と同様にして化合物(II)を得る
ことが出来る。則ち、化合物(VIII') と無水酢酸などの
酸無水物を室温−100℃で反応させることにより、あ
るいは、化合物(X) とアセチルクロライド、ベンゾイル
クロライドなどの酸ハロゲン化物を、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジンなどの塩基存在下に0℃−室温で反応
することにより、更には、化合物(VIII)と酸ハロゲン化
物を水酸化ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウムなど
の塩基存在下に反応せしめる、いわゆるショッテン・ボ
ーマン反応により、化合物(II)を得ることができる。
【0051】
【実施例】以下に本発明の理解を更に容易にするために
実施例を示す。
実施例を示す。
【0052】実施例1 (S)-ピペコリン酸t-ブチルエステル
【0053】
【化57】
【0054】(S)-ピペコリン酸5.06g[39.2mmol, [ α]D
= -28.2゜(c = 1.0 メタノール)]をジオキサン80mL溶
解し、室温で濃硫酸4.0mL を加えた後、風船で系内をイ
ソブチレンで置換した。2 日間反応液を激しく撹拌した
後、2 規定水酸化ナトリウム水溶液1.0Lに注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記
目的物2.44g をオイルとして得た。
= -28.2゜(c = 1.0 メタノール)]をジオキサン80mL溶
解し、室温で濃硫酸4.0mL を加えた後、風船で系内をイ
ソブチレンで置換した。2 日間反応液を激しく撹拌した
後、2 規定水酸化ナトリウム水溶液1.0Lに注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記
目的物2.44g をオイルとして得た。
【0055】・収率:34% ・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ ; 3.22 (1H,dd,J=10,2Hz) 3.08(1H,dt,J=10,2Hz) 2.65
(1H,m) 1.95-1.37 (6H, m) 1.45 (9H, s)
(1H,m) 1.95-1.37 (6H, m) 1.45 (9H, s)
【0056】実施例2 (S)-N-アセチルピペコリン酸 t-ブチルエステル
【0057】
【化58】
【0058】実施例1で得られた(S)-ピペコリン酸t-ブ
チルエステル1.00g(5.40mmol) をジクロロメタン20mLに
溶解し、ピリジン140mg およびジメチルアミノピリジン
25mgを加えた。この混合溶液にアセチルクロライド510m
g を室温で加えて3 時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮
して得られた残渣をエーテル-1規定塩酸に分配した。エ
ーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に濃縮することにより、標記目的物620mg を無
色オイルとして得た。
チルエステル1.00g(5.40mmol) をジクロロメタン20mLに
溶解し、ピリジン140mg およびジメチルアミノピリジン
25mgを加えた。この混合溶液にアセチルクロライド510m
g を室温で加えて3 時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮
して得られた残渣をエーテル-1規定塩酸に分配した。エ
ーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に濃縮することにより、標記目的物620mg を無
色オイルとして得た。
【0059】・収率:51% ・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ ; 5.26 (1H,d,J=8Hz) 3.68 (1H,brd,J=14Hz) 3.31 (1H,
dt,J=14,2Hz) 2.21 (1H,m) 2.12 (3H,s) 1.76-1.24 (5H,m) 1.44
(9H,s)
dt,J=14,2Hz) 2.21 (1H,m) 2.12 (3H,s) 1.76-1.24 (5H,m) 1.44
(9H,s)
【0060】実施例3 (S)-N-アセチルピペコリン酸
【0061】
【化59】
【0062】(S)-ピペコリン酸38.75g(300mmol) 、炭酸
水素ナトリウム40.3g(480mmol)を水及びジクロロメタン
の1:1混合溶液1.0Lに溶解し、無水酢酸283mlを加
えて、0℃から室温で2日間攪拌した。ジクロロメタン
層を分離し、水層を6規定塩酸でpH1とし、ジクロロ
メタンで抽出した。抽出は、水層に過剰の食塩を加え、
塩析させた条件で行った。ジクロロメタン層を一緒に
し、少量の飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣オイルにトルエ
ンを加えて再び留去することにより、表記化合物46.
32g を無色粘性オイルとして得た。
水素ナトリウム40.3g(480mmol)を水及びジクロロメタン
の1:1混合溶液1.0Lに溶解し、無水酢酸283mlを加
えて、0℃から室温で2日間攪拌した。ジクロロメタン
層を分離し、水層を6規定塩酸でpH1とし、ジクロロ
メタンで抽出した。抽出は、水層に過剰の食塩を加え、
塩析させた条件で行った。ジクロロメタン層を一緒に
し、少量の飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣オイルにトルエ
ンを加えて再び留去することにより、表記化合物46.
32g を無色粘性オイルとして得た。
【0063】・収率:85% ・1H−NMR(400MHz,CDCl3 )δ; 5.38(1H,d,J=8Hz) 3.72(1H,m) 3.31(1H,dt,J=14,2Hz)
2.29(1H,m) 2.08(3H,s) 1.76-1.57(3H,m) 1.57-1.32(2H,m)
2.29(1H,m) 2.08(3H,s) 1.76-1.57(3H,m) 1.57-1.32(2H,m)
【0064】実施例4 (S)-N-アセチルピペコリン酸t-ブチルエステル
【0065】
【化60】
【0066】実施例3で得られた(S)-アセチルピペコリ
ン酸2.00g(11.7mmol) をジクロロメタン(モレキュラー
シーブ4Aで乾燥)30mLに溶解し、硫酸0.6mL を加え
た。風船で系内をイソブチレンで置換し、一晩撹拌し
た。炭酸ナトリウム11.9g の水溶液100mL 中に反応液を
注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をクエン酸1.
0gの水溶液100mL 、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、標記化合
物2.15g を無色粘性オイルとして得た。
ン酸2.00g(11.7mmol) をジクロロメタン(モレキュラー
シーブ4Aで乾燥)30mLに溶解し、硫酸0.6mL を加え
た。風船で系内をイソブチレンで置換し、一晩撹拌し
た。炭酸ナトリウム11.9g の水溶液100mL 中に反応液を
注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をクエン酸1.
0gの水溶液100mL 、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、標記化合
物2.15g を無色粘性オイルとして得た。
【0067】・収率:80% ・1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ; 5.26(1H,d,J=8Hz) 3.68(1H,brd,J=14Hz) 3.31(1H,dt,
J=14,2Hz) 2.21(1H,m) 2.12(3H,s) 1.76-1.24(5H,m) 1.44(9H,
s)
J=14,2Hz) 2.21(1H,m) 2.12(3H,s) 1.76-1.24(5H,m) 1.44(9H,
s)
【0068】実施例5 メチル 2-[(S)-4-アセチルアミノ-4-(t-ブトキシカルボ
ニル) ブチル]-4(R)- チアゾリジンカルボキシレート
ニル) ブチル]-4(R)- チアゾリジンカルボキシレート
【0069】
【化61】
【0070】実施例2もしくは4で得られた(S)-N-アセ
チルピペコリン酸t-ブチルエステル1.33g (5.85mmol)
をアセトニトリル- の 9:1 混合溶液 30mL に溶解し、
テトラエチルアンモニウムパークロレート(Et4NClO4 、
0.32g 、1.40mmol) を加えた。炭素電極を用い、室温で
定電流 (200 mA) を 3F / mol 、電流密度 (44.2 mA/ c
m2) で通電した。この反応溶液に酢酸 1.0mL、N-メチ
ルモルホリン 0.643mL、L-システインメチルエステル・
塩酸塩 1.00g を加え、窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌
した。反応液を少し濃縮した後、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー( ジクロロメタン:エタノール =
98:2 で流出) で精製し、標記目的物 0.97g を淡黄色
オイルとして得た。
チルピペコリン酸t-ブチルエステル1.33g (5.85mmol)
をアセトニトリル- の 9:1 混合溶液 30mL に溶解し、
テトラエチルアンモニウムパークロレート(Et4NClO4 、
0.32g 、1.40mmol) を加えた。炭素電極を用い、室温で
定電流 (200 mA) を 3F / mol 、電流密度 (44.2 mA/ c
m2) で通電した。この反応溶液に酢酸 1.0mL、N-メチ
ルモルホリン 0.643mL、L-システインメチルエステル・
塩酸塩 1.00g を加え、窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌
した。反応液を少し濃縮した後、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー( ジクロロメタン:エタノール =
98:2 で流出) で精製し、標記目的物 0.97g を淡黄色
オイルとして得た。
【0071】・収率:46% ・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ ; 6.08 (1H,t like) 4.63 and 4.48 (total 2H,m) 4.10 and 3.61 (total 2H,m) 3.79 and 3.77 (total 3
H,each s) 3.28 and 2.84 (total 1H,dd and t), 2.07-1.35 (5H,
m) 2.01 (3H,s) 1.45 (9H, s)
H,each s) 3.28 and 2.84 (total 1H,dd and t), 2.07-1.35 (5H,
m) 2.01 (3H,s) 1.45 (9H, s)
【0072】実施例6 メチル (2R, 4R)-2-[(S)-4- アセチルアミノ-4- カルボ
キシブチル]-4-チアゾリジンカルボキシレート トリフ
ルオロ酢酸塩
キシブチル]-4-チアゾリジンカルボキシレート トリフ
ルオロ酢酸塩
【0073】
【化62】
【0074】実施例5で得られたメチル 2-[(S)-4-アセ
チルアミノ-4-(t-ブトキシカルボニル) ブチル]-4(R)-
チアゾリジンカルボキシレート 0.97g (2.69mmol) をジ
クロロメタン 2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸10mLを氷
冷下に加えた後、徐々に室温まで昇温した。 1時間30分
撹拌した後、溶媒を留去しトルエンで共沸することによ
り、標記化合物の粗生成物を淡褐色オイルとして得た。
これは精製することなく次の環化反応に用いた。
チルアミノ-4-(t-ブトキシカルボニル) ブチル]-4(R)-
チアゾリジンカルボキシレート 0.97g (2.69mmol) をジ
クロロメタン 2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸10mLを氷
冷下に加えた後、徐々に室温まで昇温した。 1時間30分
撹拌した後、溶媒を留去しトルエンで共沸することによ
り、標記化合物の粗生成物を淡褐色オイルとして得た。
これは精製することなく次の環化反応に用いた。
【0075】・1H-NMR (400MHz, D2O)δ ; 4.79 (1H,m) 4.71 (1H,m) 4.21 (1H,m) 3.71 (3H,s)
3.43 (1H,m) 3.31 (1H,m) 2.00 (1H,m) 1.88 (3H,s) 1.87-1.70
(2H,m) 1.72-1.58 (1H,m), 1.42-1.30 (2H,m)
3.43 (1H,m) 3.31 (1H,m) 2.00 (1H,m) 1.88 (3H,s) 1.87-1.70
(2H,m) 1.72-1.58 (1H,m), 1.42-1.30 (2H,m)
【0076】実施例7 メチル [3R-(3 α, 6 α, 9aβ]-6-アセチルアミノ-5-
オキソ- オクタヒドロチアゾロ[3, 2-a]アゼピン-3- カ
ルボキシレート
オキソ- オクタヒドロチアゾロ[3, 2-a]アゼピン-3- カ
ルボキシレート
【0077】
【化63】
【0078】実施例6で得られたメチル (2R, 4R)-2-
[(S)-4- アセチルアミノ-4- カルボキシブチル]-4-チア
ゾリジンカルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の粗生
成物 (2.69mmol相当) をテトラヒドロフラン 30mL に溶
解し、N-メチルモルホリン 1.20mL を加えて pH7とし
た。室温で2-エトキシ-1- エトキシカルボニル-1,2- ジ
ヒドロキノリン(EEDQ)0.93g(3.77mmol) を加え、室温で
一晩撹拌した。EEDQ 100mgを追加し、更に1 時間30分撹
拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に1規定塩酸40mL
を加え、pH1 以下としてジクロロメタン抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ジクロロメタン:エタノール=98:2 で溶出) で精
製することにより、標記化合物 0.36gを白色結晶として
得た。
[(S)-4- アセチルアミノ-4- カルボキシブチル]-4-チア
ゾリジンカルボキシレート トリフルオロ酢酸塩の粗生
成物 (2.69mmol相当) をテトラヒドロフラン 30mL に溶
解し、N-メチルモルホリン 1.20mL を加えて pH7とし
た。室温で2-エトキシ-1- エトキシカルボニル-1,2- ジ
ヒドロキノリン(EEDQ)0.93g(3.77mmol) を加え、室温で
一晩撹拌した。EEDQ 100mgを追加し、更に1 時間30分撹
拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に1規定塩酸40mL
を加え、pH1 以下としてジクロロメタン抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (ジクロロメタン:エタノール=98:2 で溶出) で精
製することにより、標記化合物 0.36gを白色結晶として
得た。
【0079】・収率:47% ・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ ; 7.00 (1H,d,J=6Hz) 5.25 (1H, dd, J=7,3Hz) 5.04 (1
H,d,J=9Hz) 4.59 (1H,m) 3.79 (3H,s), 3.28 (1H,dd,J=12,3Hz) 3.20 (1H,dd,J=12,6Hz) 2.08-1.88 (5H,m) 1.62 (1H,
m)
H,d,J=9Hz) 4.59 (1H,m) 3.79 (3H,s), 3.28 (1H,dd,J=12,3Hz) 3.20 (1H,dd,J=12,6Hz) 2.08-1.88 (5H,m) 1.62 (1H,
m)
【0080】実施例8 メチル [3R-(3 α, 6 α, 9aβ]-6-アミノ-5- オキソ-
オクタヒドロチアゾロ[3, 2-a]アゼピン-3- カルボキシ
レート
オクタヒドロチアゾロ[3, 2-a]アゼピン-3- カルボキシ
レート
【0081】
【化64】
【0082】実施例6で得られたメチル [3R-(3 α, 6
α, 9aβ]-6-アセチルアミノ-5- オキソ- オクタヒドロ
チアゾロ[3, 2-a]アゼピン-3- カルボキシレート 200mg
(0.7mmol)を 10%塩酸- メタノール5mL に溶解し、封管
中 90 ℃で13時間加熱した。溶媒を留去した後、残渣を
2規定塩酸に溶解しジクロロメタンで洗浄した。水層に
アンモニア水を冷時加えてアルカリ性とし、ジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、炭酸カ
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物130mg
を無色オイルとして得た。
α, 9aβ]-6-アセチルアミノ-5- オキソ- オクタヒドロ
チアゾロ[3, 2-a]アゼピン-3- カルボキシレート 200mg
(0.7mmol)を 10%塩酸- メタノール5mL に溶解し、封管
中 90 ℃で13時間加熱した。溶媒を留去した後、残渣を
2規定塩酸に溶解しジクロロメタンで洗浄した。水層に
アンモニア水を冷時加えてアルカリ性とし、ジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、炭酸カ
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物130mg
を無色オイルとして得た。
【0083】・収率:71% ・1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ ; 5.29 (1H,dd,J=7,3Hz) 4.98(1H,d,J=9Hz) 3.79 (3H,
s) 3.54 (1H,d,J=10Hz) 3.26 (1H,dd,J=12,3 Hz) 3.17
(1H,dd,J=12,6 Hz) 2.07-1.66 (8H,m)
s) 3.54 (1H,d,J=10Hz) 3.26 (1H,dd,J=12,3 Hz) 3.17
(1H,dd,J=12,6 Hz) 2.07-1.66 (8H,m)
【0084】
【効果】本発明は、(1)出発物質として安価で大量入
手しやすいピペコリン酸誘導体を用いる(2)電解酸化
によって得られた中間体として生成するヘミアセタール
体を単離することなく、システイン誘導体を加えて反応
を進行させるど、コストダウン・操作性の向上が実現さ
れた、極めて工業的に有利なアミノ酸誘導体の製造方法
である。
手しやすいピペコリン酸誘導体を用いる(2)電解酸化
によって得られた中間体として生成するヘミアセタール
体を単離することなく、システイン誘導体を加えて反応
を進行させるど、コストダウン・操作性の向上が実現さ
れた、極めて工業的に有利なアミノ酸誘導体の製造方法
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/55 ABU (72)発明者 松嶋 知広 茨城県つくば市松代2丁目25−9−205 (72)発明者 水野 正則 茨城県鹿島郡波崎町土合北1−1−17 (72)発明者 三宅 一俊 茨城県牛久市栄町1−56−51
Claims (10)
- 【請求項1】一般式(II) 【化1】 (式中R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。R11は、カルボン酸の
保護基を意味する。Zは、アシル基またはカルバメート
基を意味する。)で示されるピペコリン酸誘導体を電解
酸化して一般式(III) 【化2】 (R3 、R4 、R5 、R11は前記のみを有する。式中R
12は、環内の窒素原子と一緒になってアルデヒド等価体
を形成する基を意味する。)で示されるヘミアセタール
体を得ることを特徴とするアミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項2】一般式(III) 【化3】 (R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換され
ていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘ
テロアリール基を意味する。R11はカルボン酸の保護基
を意味する。式中R12は、環内の窒素原子と一緒になっ
てアルデヒド等価体を形成する基を意味する。)で示さ
れるヘミアセタール体に一般式(IV) 【化4】 (式中、R2 は、水素原子またはカルボン酸の保護基を
意味する。R6 およびR 7 は、それぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基または置換されていてもよいアリー
ルアルキル基を意味する。)で示されるシステイン誘導
体を反応させてチアゾリジン誘導体(V)を得ることを
特徴とするアミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項3】一般式(V) 【化5】 (式中R2 はカルボン酸の保護基を意味する。R6 、R
7 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、
または置換されていてもよいアリールアルキル基を意味
する。R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。R11は、カルボン酸の
保護基を意味する。Zは、アシル基、カルバメート基を
意味する。)で示されるチアゾリジン誘導体を脱保護
し、一般式(VI) 【化6】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるチアゾリジン誘導体と
し、これを環化し一般式(VII) 【化7】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるアミノ酸誘導体を得、必
要に応じて一般式(I) 【化8】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 は前記の意
味を有する。)で示されるアミノ酸誘導体とすることを
特徴とする、アミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項4】一般式(III) 【化9】 (R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換され
ていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘ
テロアリール基を意味する。R11はカルボン酸の保護基
を意味する。式中R12は、環内の窒素原子と一緒になっ
てアルデヒド等価体を形成する基を意味する。)で示さ
れるヘミアセタール体に、一般式(IV) 【化10】 (式中、R2 は、水素原子またはカルボン酸の保護基を
意味する。R6 およびR 7 は、それぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基または置換されていてもよいアリー
ルアルキル基を意味する。)で示されるシステイン誘導
体を反応させて、一般式(V) 【化11】 (式中R2 はカルボン酸の保護基を意味する。R6 、R
7 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、
または置換されていてもよいアリールアルキル基を意味
する。R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。R11は、カルボン酸の
保護基を意味する。Zは、アシル基、カルバメート基を
意味する。)で示されるチアゾリジン誘導体を得、更に
これを脱保護して得た一般式(VI) 【化12】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるチアゾリジン誘導体を環
化し、一般式(VII) 【化13】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるアミノ酸誘導体を得、こ
れを必要により脱保護して一般式(I) 【化14】 で示されるアミノ酸誘導体を得ることを特徴とする請求
項1、2及び3記載のアミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項5】一般式(II) 【化15】 で示されるピペコリン酸誘導体を電解酸化して一般式(I
II) 【化16】 (R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換され
ていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘ
テロアリール基を意味する。R11はカルボン酸の保護基
を意味する。式中R12は、環内の窒素原子と一緒になっ
てアルデヒド等価体を形成する基を意味する。)で示さ
れるヘミアセタール体を得、得られたヘミアセタール体
(III) に、一般式(IV) 【化17】 (式中、R2 は、水素原子またはカルボン酸の保護基を
意味する。R6 およびR 7 は、それぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基または置換されていてもよいアリー
ルアルキル基を意味する。)で示されるシステイン誘導
体を反応させて、一般式(V) 【化18】 (式中R2 はカルボン酸の保護基を意味する。R6 、R
7 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、
または置換されていてもよいアリールアルキル基を意味
する。R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。R11は、カルボン酸の
保護基を意味する。Zは、アシル基、カルバメート基を
意味する。)で示されるチアゾリジン誘導体を得、更に
これを脱保護して得た一般式(VI) 【化19】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるチアゾリジン誘導体を環
化し、一般式(VII) 【化20】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるアミノ酸誘導体を得、こ
れを必要により脱保護して一般式(I) 【化21】 で示されるアミノ酸誘導体を得ることを特徴とする請求
項1、2、3及び4記載のアミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項6】一般式(Ia) 【化22】 で示されるピペコリン酸誘導体を電解酸化して一般式(I
IIa) 【化23】 (式中、R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素
原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置
換されていてもよいアリール基または置換されていても
よいヘテロアリール基を意味する。R11はカルボン酸の
保護基を意味する。式中R12は、環内の窒素原子と一緒
になってアルデヒド等価体を形成する基を意味する。)
で示されるヘミアセタール体を得ることを特徴とするア
ミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項7】一般式(IIIa) 【化24】 (式中、R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素
原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置
換されていてもよいアリール基または置換されていても
よいヘテロアリール基を意味する。R11はカルボン酸の
保護基を意味する。式中R12は、環内の窒素原子と一緒
になってアルデヒド等価体を形成する基を意味する。)
で示されるヘミアセタール体に一般式(IVa) 【化25】 (式中、R2 は、水素原子またはカルボン酸の保護基を
意味する。R6 およびR 7 は、それぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基または置換されていてもよいアリー
ルアルキル基を意味する。)で示されるシステイン誘導
体を反応させてチアゾリジン誘導体(V) を得ることを特
徴とするアミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項8】一般式(Va) 【化26】 (式中R2 はカルボン酸の保護基を意味する。R6 、R
7 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、
または置換されていてもよいアリールアルキル基を意味
する。R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。R11は、カルボン酸の
保護基を意味する。Zは、アシル基、カルバメート基を
意味する。)で示されるチアゾリジン誘導体を脱保護
し、一般式(VIa) 【化27】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるチアゾリジン誘導体と
し、これを環化し一般式(VIIa) 【化28】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるアミノ酸誘導体を得、必
要に応じて一般式(Ia) 【化29】 で示されるアミノ酸誘導体とすることを特徴とする、ア
ミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項9】一般式(IIIa) 【化30】 (式中、R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素
原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置
換されていてもよいアリール基または置換されていても
よいヘテロアリール基を意味する。R11はカルボン酸の
保護基を意味する。式中R12は、環内の窒素原子と一緒
になってアルデヒド等価体を形成する基を意味する。)
で示されるヘミアセタール体に、一般式(IVa) 【化31】 (式中、R2 は、水素原子またはカルボン酸の保護基を
意味する。R6 およびR 7 は、それぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基または置換されていてもよいアリー
ルアルキル基を意味する。)で示されるシステイン誘導
体を反応させて、一般式(Va) 【化32】 (式中R2 はカルボン酸の保護基を意味する。R6 、R
7 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、
または置換されていてもよいアリールアルキル基を意味
する。R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。R11は、カルボン酸の
保護基を意味する。Zは、アシル基、カルバメート基を
意味する。)で示されるチアゾリジン誘導体を得、更に
これを脱保護して得た一般式(VIa) 【化33】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるチアゾリジン誘導体を環
化し、一般式(VIIa) 【化34】 で示されるアミノ酸誘導体を得、これを必要により脱保
護して一般式(Ia) 【化35】 で示されるアミノ酸誘導体を得ることを特徴とする請求
項1、2及び3記載のアミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項10】一般式(IIa) 【化36】 で示されるピペコリン酸誘導体を電解酸化して一般式(I
IIa) 【化37】 (式中、R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素
原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置
換されていてもよいアリール基または置換されていても
よいヘテロアリール基を意味する。R11はカルボン酸の
保護基を意味する。式中R12は、環内の窒素原子と一緒
になってアルデヒド等価体を形成する基を意味する。)
で示されるヘミアセタール体を得、得られたヘミアセタ
ール体(IIIa)に、一般式(IVa) 【化38】 (式中、R2 は、水素原子またはカルボン酸の保護基を
意味する。R6 およびR 7 は、それぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基または置換されていてもよいアリー
ルアルキル基を意味する。)で示されるシステイン誘導
体を反応させて、一般式(Va) 【化39】 (式中R2 はカルボン酸の保護基を意味する。R6 、R
7 は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、
または置換されていてもよいアリールアルキル基を意味
する。R3 、R4 、R5 は、それぞれ独立して、水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
いヘテロアリール基を意味する。R11は、カルボン酸の
保護基を意味する。Zは、アシル基、カルバメート基を
意味する。)で示されるチアゾリジン誘導体を得、更に
これを脱保護して得た一般式(VIa ) 【化40】 (式中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Zは前記
の意味を有する。)で示されるチアゾリジン誘導体を環
化し、一般式(IIa) 【化41】 で示されるアミノ酸誘導体を得、これを必要により脱保
護して一般式(Ia) 【化42】 で示されるアミノ酸誘導体を得ることを特徴とする請求
項1、2、3及び4記載のアミノ酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (21)
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---|---|---|---|
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008240106A (ja) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Nagasaki Univ | α,α−ジ置換環状含窒素化合物の製造方法 |
-
1994
- 1994-07-18 JP JP6165481A patent/JPH0827156A/ja active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2008240106A (ja) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Nagasaki Univ | α,α−ジ置換環状含窒素化合物の製造方法 |
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