JPH08269058A - ピペリジン誘導体、その製造方法およびその治療における応用 - Google Patents
ピペリジン誘導体、その製造方法およびその治療における応用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ５−ＨＴ３および５−ＨＴ４受容体が関与す
る障害、中枢神経系障害、認識障害、片頭痛および頭
痛、消化管機能障害、心臓血管系障害および呼吸障害等
といったような障害の治療および予防に使用することが
できるピペリジン誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、Ｒ１は
塩素もしくはフッ素原子、またはメチル、メトキシもし
くはアミノ基を示し、またＲ２およびＲ３は互いに独立
して水素原子またはメチル基を示す］で示される化合物
は５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４セロトニン受容
体のアンタゴニストであることから、この化合物を適当
な賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を投与することに
より、該課題を解決することができる。
る障害、中枢神経系障害、認識障害、片頭痛および頭
痛、消化管機能障害、心臓血管系障害および呼吸障害等
といったような障害の治療および予防に使用することが
できるピペリジン誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、Ｒ１は
塩素もしくはフッ素原子、またはメチル、メトキシもし
くはアミノ基を示し、またＲ２およびＲ３は互いに独立
して水素原子またはメチル基を示す］で示される化合物
は５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４セロトニン受容
体のアンタゴニストであることから、この化合物を適当
な賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を投与することに
より、該課題を解決することができる。
Description
【０００１】本発明の目的は、ピペリジン誘導体、その
製造方法およびその治療における応用である。
製造方法およびその治療における応用である。
【０００２】本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化４】 ［式中、Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、Ｒ1は
塩素もしくはフッ素原子、またはメチル、メトキシもし
くはアミノ基を示し、またＲ2およびＲ3は互いに独立し
て水素原子またはメチル基を示す］に対応する。
塩素もしくはフッ素原子、またはメチル、メトキシもし
くはアミノ基を示し、またＲ2およびＲ3は互いに独立し
て水素原子またはメチル基を示す］に対応する。
【０００３】本発明の好ましい化合物は、式中、Ｘが酸
素原子を示し、またＲ1が環の８位に位置する化合物で
ある。
素原子を示し、またＲ1が環の８位に位置する化合物で
ある。
【０００４】式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物
は、(Ｓ)−８−フルオロ−４−メチル−２−[４−(５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン−
１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン、および(Ｓ)−８−フルオロ
−４−メチル−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンである。
は、(Ｓ)−８−フルオロ−４−メチル−２−[４−(５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン−
１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン、および(Ｓ)−８−フルオロ
−４−メチル−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンである。
【０００５】本発明の化合物は、遊離塩基の形で、また
は医薬的に許容し得る酸との付加塩の形で得ることがで
きる。式（Ｉ）で示される幾つかの化合物は、不斉炭素
原子を含む。従って、それらはエナンチオマーの形で存
在することができる。純粋な、またはラセミ混合物を含
め、混合物の形でのこれらのエナンチオマーは、本発明
の一部を成す。式（Ｉ）で示される化合物のメソメリー
型もまた本発明の一部を成す。
は医薬的に許容し得る酸との付加塩の形で得ることがで
きる。式（Ｉ）で示される幾つかの化合物は、不斉炭素
原子を含む。従って、それらはエナンチオマーの形で存
在することができる。純粋な、またはラセミ混合物を含
め、混合物の形でのこれらのエナンチオマーは、本発明
の一部を成す。式（Ｉ）で示される化合物のメソメリー
型もまた本発明の一部を成す。
【０００６】式（Ｉ）で示される化合物は、反応式
（１）に従って、式（II）［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は
式（Ｉ）で定義した通りであり、またＹはハロゲン原
子、特に塩素原子を示す］で示される化合物を、式（II
I）［式中、Ｒ3は式（Ｉ）で定義した通りである］で示
される化合物と反応させることにより製造することがで
きる。
（１）に従って、式（II）［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は
式（Ｉ）で定義した通りであり、またＹはハロゲン原
子、特に塩素原子を示す］で示される化合物を、式（II
I）［式中、Ｒ3は式（Ｉ）で定義した通りである］で示
される化合物と反応させることにより製造することがで
きる。
【０００７】
【化５】
【０００８】出発原料となる化合物は、市販されてい
る、もしくは文献に記載されているか、またはそこに記
載されている、もしくは当業者に知られている方法によ
り製造することができる。
る、もしくは文献に記載されているか、またはそこに記
載されている、もしくは当業者に知られている方法によ
り製造することができる。
【０００９】従って、式（III）で示され、式中、Ｒ3が
水素原子である化合物は、Ａrch．Ｐharmaz.，３０６
（１２），９３４−９４２（１９７３）に記載されてい
る。式（III）で示され、式中、Ｒ3がメチル基である化
合物は、欧州特許出願第０,５０７,６５０号に記載され
ている方法により製造することができる。式（II）で示
され、式中、Ｙが塩素原子であり、またＸ、Ｒ1および
Ｒ2が式（Ｉ）で定義した通りである化合物は、式（I
V）：
水素原子である化合物は、Ａrch．Ｐharmaz.，３０６
（１２），９３４−９４２（１９７３）に記載されてい
る。式（III）で示され、式中、Ｒ3がメチル基である化
合物は、欧州特許出願第０,５０７,６５０号に記載され
ている方法により製造することができる。式（II）で示
され、式中、Ｙが塩素原子であり、またＸ、Ｒ1および
Ｒ2が式（Ｉ）で定義した通りである化合物は、式（I
V）：
【化６】 で示される化合物を還元した後、尿素と反応させ、次い
で、このようにして得られた式（Ｖ）：
で、このようにして得られた式（Ｖ）：
【化７】 で示される化合物を塩化ホスホリルで処理することによ
り製造することができる。
り製造することができる。
【００１０】式（IV）で示される化合物は、式（VI）：
【化８】 で示される化合物をビス(１,１−ジメチルエチル) ジカ
ーボネートと反応させ、式（VII）：
ーボネートと反応させ、式（VII）：
【化９】 で示される化合物をニトロ化して、式（VIII）：
【化１０】 で示される化合物を加水分解することにより製造するこ
とができる。
とができる。
【００１１】式（IV）で示される幾つかの化合物はま
た、式（IX）：
た、式（IX）：
【化１１】 ［式中、ＸおよびＲ2は式（Ｉ）で定義した通りであ
る］で示される化合物から製造することもできる。特
に、式（IVa）：
る］で示される化合物から製造することもできる。特
に、式（IVa）：
【化１２】 で示される化合物は、式（IX）で示される化合物を塩素
化することにより製造することができる。
化することにより製造することができる。
【００１２】式（IX）で示され、式中、Ｒ2がメチル基
であり、またＸが酸素原子である化合物の製造は、欧州
特許出願第０,６４６,５８３号に記載されている。
であり、またＸが酸素原子である化合物の製造は、欧州
特許出願第０,６４６,５８３号に記載されている。
【００１３】式（IX）で示され、式中、Ｒ2が水素原子
であり、またＸが酸素原子である化合物は、同様の方法
により製造することができる。
であり、またＸが酸素原子である化合物は、同様の方法
により製造することができる。
【００１４】式（IVb）：
【化１３】 ［式中、Ｒ2は式（Ｉ）で定義した通りである］で示さ
れる化合物もまた、式（Ｘ）：
れる化合物もまた、式（Ｘ）：
【化１４】 で示される化合物をニトロ化することにより製造するこ
とができる。
とができる。
【００１５】式（Ｘ）で示される化合物は、２−ブロモ
−５−フルオロフェノールを、式（XI）：
−５−フルオロフェノールを、式（XI）：
【化１５】 で示される化合物と共に環化することにより製造するこ
とができる。
とができる。
【００１６】以下の実施例は、本発明による化合物の製
造を説明する。微量分析およびＮＭＲスペクトルによ
り、得られた生成物の構造を確認した。(ｙ：ｘ)の比率
は(塩基：酸)の比率に対応する。括弧内の番号は後に示
す表に引用し、ここで本発明による幾つかの化合物の化
学構造および物理的性質を説明する。
造を説明する。微量分析およびＮＭＲスペクトルによ
り、得られた生成物の構造を確認した。(ｙ：ｘ)の比率
は(塩基：酸)の比率に対応する。括弧内の番号は後に示
す表に引用し、ここで本発明による幾つかの化合物の化
学構造および物理的性質を説明する。
【００１７】実施例 １（化合物番号 １） (Ｓ)−８−クロロ−４−メチル−２−[４−(５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン−１−イ
ル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]
ベンゾオキサジン
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン−１−イ
ル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]
ベンゾオキサジン
【００１８】〈１.１〉 (Ｓ)−７−クロロ−３−メチル
−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾ
オキサジン (Ｓ)−３−メチル−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン５.８２ｇ(０.０３０mol)
を酢酸１３５mlに４５℃で溶解する。Ｎ−クロロスクシ
ンイミド５.１６ｇ(０.０３８mol)を迅速に添加して、
その反応混合物を５０℃で４時間撹拌する。次いで、こ
れを水に注ぎ入れて、ジエチルエーテルで３回抽出す
る。有機相を合わせ、水で洗浄した後、水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄して、乾燥する。溶媒を蒸発乾固する。
生成物６.７ｇを得る。融点：９５℃。
−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾ
オキサジン (Ｓ)−３−メチル−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン５.８２ｇ(０.０３０mol)
を酢酸１３５mlに４５℃で溶解する。Ｎ−クロロスクシ
ンイミド５.１６ｇ(０.０３８mol)を迅速に添加して、
その反応混合物を５０℃で４時間撹拌する。次いで、こ
れを水に注ぎ入れて、ジエチルエーテルで３回抽出す
る。有機相を合わせ、水で洗浄した後、水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄して、乾燥する。溶媒を蒸発乾固する。
生成物６.７ｇを得る。融点：９５℃。
【００１９】〈１.２〉 (Ｓ)−８−クロロ−４−メチル
−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベ
ンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン エタノール２５０ml中の(Ｓ)−７−クロロ−３−メチル
−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾ
オキサジン８.９ｇ(０.０３９mol)の懸濁液および触媒
量のラネーニッケルをＰarrの装置に入れる。７０kＰa
(１０psi)の圧力下、室温で２時間水素化を行う。次い
で、触媒を濾過して取り除き、エタノールで洗浄し、濾
液を回収して、溶媒を蒸発乾固する。このようにして得
られた残留物に尿素３.４ｇ(０.０５６mol)を添加し
て、油浴を用い、１７０−１８０℃で１時間加熱を行
う。次いで、得られた固体を水およびジエチルエーテル
(５０：５０)の混合物に加えて、生成した沈殿を濾過し
て取り除き、ジエチルエーテルで洗浄した後、水で洗浄
して、五酸化リンで減圧下に乾燥する。生成物６.３ｇ
を得、この生成物を、ジクロロメタンおよびメタノール
(９７：３)の混合物を用いるシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフィーにより精製する。生成物５.２ｇを得
る。
−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベ
ンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン エタノール２５０ml中の(Ｓ)−７−クロロ−３−メチル
−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾ
オキサジン８.９ｇ(０.０３９mol)の懸濁液および触媒
量のラネーニッケルをＰarrの装置に入れる。７０kＰa
(１０psi)の圧力下、室温で２時間水素化を行う。次い
で、触媒を濾過して取り除き、エタノールで洗浄し、濾
液を回収して、溶媒を蒸発乾固する。このようにして得
られた残留物に尿素３.４ｇ(０.０５６mol)を添加し
て、油浴を用い、１７０−１８０℃で１時間加熱を行
う。次いで、得られた固体を水およびジエチルエーテル
(５０：５０)の混合物に加えて、生成した沈殿を濾過し
て取り除き、ジエチルエーテルで洗浄した後、水で洗浄
して、五酸化リンで減圧下に乾燥する。生成物６.３ｇ
を得、この生成物を、ジクロロメタンおよびメタノール
(９７：３)の混合物を用いるシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフィーにより精製する。生成物５.２ｇを得
る。
【００２０】〈１.３〉 (Ｓ)−２,８−ジクロロ−４−
メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン 塩化ホスホリル１００mlを(Ｓ)−８−クロロ−４−メチ
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベ
ンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン５.２ｇ(０.０２３mo
l)に注ぎ入れる。その混合物を還流温度で２時間加熱し
た後、溶媒を蒸発乾固して、残留物を氷冷水に加えた
後、濃アンモニア水溶液に加える。次いで、ジエチルエ
ーテルで抽出を行い、有機相を合わせ、乾燥して、溶媒
を蒸発乾固する。残留物４.５ｇを得、この残留物を、
ヘキサンおよび酢酸エチル(９７：３)の混合物を用いる
シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製
する。生成物４.１ｇを油状物質の形で得る。
メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン 塩化ホスホリル１００mlを(Ｓ)−８−クロロ−４−メチ
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベ
ンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン５.２ｇ(０.０２３mo
l)に注ぎ入れる。その混合物を還流温度で２時間加熱し
た後、溶媒を蒸発乾固して、残留物を氷冷水に加えた
後、濃アンモニア水溶液に加える。次いで、ジエチルエ
ーテルで抽出を行い、有機相を合わせ、乾燥して、溶媒
を蒸発乾固する。残留物４.５ｇを得、この残留物を、
ヘキサンおよび酢酸エチル(９７：３)の混合物を用いる
シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製
する。生成物４.１ｇを油状物質の形で得る。
【００２１】〈１.４〉 (Ｓ)−８−クロロ−４−メチル
−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン１.３５ｇ(０.００８２mol)、(Ｓ)−２,８−ジク
ロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４
−de][１,４]ベンゾオキサジン１ｇ(０.００４１mol)お
よびイソアミルアルコール４.５mlの混合物を撹拌しな
がら１２０℃で１２時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発
乾固して、残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよ
びアンモニア水(９５：５：０.５)の混合物を用いるシ
リカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製す
る。アセトンから再結晶化した後、生成物０.７ｇを塩
基型で得る。 融点：２０８℃。 [α]20 D＝−２３.８°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン１.３５ｇ(０.００８２mol)、(Ｓ)−２,８−ジク
ロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４
−de][１,４]ベンゾオキサジン１ｇ(０.００４１mol)お
よびイソアミルアルコール４.５mlの混合物を撹拌しな
がら１２０℃で１２時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発
乾固して、残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよ
びアンモニア水(９５：５：０.５)の混合物を用いるシ
リカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製す
る。アセトンから再結晶化した後、生成物０.７ｇを塩
基型で得る。 融点：２０８℃。 [α]20 D＝−２３.８°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
【００２２】実施例 ２（化合物番号 ２） (Ｓ)−８−クロロ−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−４,５
−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベンゾオ
キサジン (Ｓ)−２,８−ジクロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンおよ
び４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジンの混
合物から、実施例１.４の条件下に処理し、アセトンか
ら再結晶化した後、生成物０.６ｇを塩基型で得る。 融点：２１５℃。 [α]20 D＝−３.７°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
−イル)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−４,５
−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベンゾオ
キサジン (Ｓ)−２,８−ジクロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンおよ
び４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジンの混
合物から、実施例１.４の条件下に処理し、アセトンか
ら再結晶化した後、生成物０.６ｇを塩基型で得る。 融点：２１５℃。 [α]20 D＝−３.７°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
【００２３】実施例 ３（化合物番号 ５） ８−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−５,６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノリン
ル)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−５,６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノリン
【００２４】〈３.１〉 １,１−ジメチルエチル ６−フ
ルオロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノ
リン−１−カルボキシレート テトラヒドロフラン１００ml中の６−フルオロ−２−メ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン１６.５ｇ
(０.１mol)およびビス(１,１−ジメチルエチル)ジカー
ボネート３２ｇ(０.１４６mol)の混合物を６０℃で３日
間加熱する。次いで、溶媒を蒸発乾固して、滑り羽根型
回転ポンプを用い、残りのジカーボネートを除去する。
残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(９０：１０)の混
合物を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーにより精製する。生成物２４.５ｇを油状物質の形で
得る。
ルオロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノ
リン−１−カルボキシレート テトラヒドロフラン１００ml中の６−フルオロ−２−メ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン１６.５ｇ
(０.１mol)およびビス(１,１−ジメチルエチル)ジカー
ボネート３２ｇ(０.１４６mol)の混合物を６０℃で３日
間加熱する。次いで、溶媒を蒸発乾固して、滑り羽根型
回転ポンプを用い、残りのジカーボネートを除去する。
残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(９０：１０)の混
合物を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーにより精製する。生成物２４.５ｇを油状物質の形で
得る。
【００２５】〈３.２〉 １,１−ジメチルエチル ６−フ
ルオロ−２−メチル−８−ニトロ−１,２,３,４−テト
ラヒドロキノリン−１−カルボキシレート 無水ジエチルエーテル３５０ml中の１,１−ジメチルエ
チル ６−フルオロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラ
ヒドロキノリン−１−カルボキシレート１８.４ｇ(０.
０６９７mol)および無水Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル
エチレンジアミン１３.８mlの溶液を−７８℃まで冷却
する。次いで、シクロヘキサンおよびペンタンの混合物
中のヨウ化sec−ブチルの１.３Ｎ 溶液６４.２mlを３０
分にわたり加える。その反応混合物を−７８℃で１時間
撹拌した後、硝酸イソブチル１２.３ｇ(０.１０３mol)
を添加する。その反応混合物を−７０℃で１.５時間撹
拌した後、氷冷水に注ぎ入れることにより中和する。ジ
エチルエーテルで抽出を行い、有機相を合わせ、水で洗
浄して、乾燥した後、溶媒を蒸発乾固する。残留物を、
ヘキサンおよび酢酸エチル(９０：１０)の混合物で溶離
を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによ
り精製する。生成物８.１ｇを得る。
ルオロ−２−メチル−８−ニトロ−１,２,３,４−テト
ラヒドロキノリン−１−カルボキシレート 無水ジエチルエーテル３５０ml中の１,１−ジメチルエ
チル ６−フルオロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラ
ヒドロキノリン−１−カルボキシレート１８.４ｇ(０.
０６９７mol)および無水Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル
エチレンジアミン１３.８mlの溶液を−７８℃まで冷却
する。次いで、シクロヘキサンおよびペンタンの混合物
中のヨウ化sec−ブチルの１.３Ｎ 溶液６４.２mlを３０
分にわたり加える。その反応混合物を−７８℃で１時間
撹拌した後、硝酸イソブチル１２.３ｇ(０.１０３mol)
を添加する。その反応混合物を−７０℃で１.５時間撹
拌した後、氷冷水に注ぎ入れることにより中和する。ジ
エチルエーテルで抽出を行い、有機相を合わせ、水で洗
浄して、乾燥した後、溶媒を蒸発乾固する。残留物を、
ヘキサンおよび酢酸エチル(９０：１０)の混合物で溶離
を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによ
り精製する。生成物８.１ｇを得る。
【００２６】〈３.３〉 ６−フルオロ−２−メチル−８
−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン １,１−ジメチルエチル ６−フルオロ−２−メチル−８
−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−
カルボキシレート８.６ｇ(０.０２６１mol)、濃塩酸３
０ml、トルエン２０mlおよび水３０mlの混合物を還流温
度で１日加熱する。次いで、その混合物を室温にまで戻
し、沈降により分離を行って、トルエンで抽出を行う。
有機相を合わせ、水で洗浄して、乾燥した後、溶媒を蒸
発乾固する。生成物５.６ｇを得る。融点：５６℃。
−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン １,１−ジメチルエチル ６−フルオロ−２−メチル−８
−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−
カルボキシレート８.６ｇ(０.０２６１mol)、濃塩酸３
０ml、トルエン２０mlおよび水３０mlの混合物を還流温
度で１日加熱する。次いで、その混合物を室温にまで戻
し、沈降により分離を行って、トルエンで抽出を行う。
有機相を合わせ、水で洗浄して、乾燥した後、溶媒を蒸
発乾固する。生成物５.６ｇを得る。融点：５６℃。
【００２７】〈３.４〉 ８−フルオロ−４−エチル−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−[４,５,１−ij]キ
ノール−２(１Ｈ)−オン エタノール１５０ml中の６−フルオロ−２−メチル−８
−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン５.５ｇ
(０.０２６mol)の懸濁液および触媒量のラネーニッケル
をＰarrの装置に入れた後、０.２１ＭＰa(３０psi)の圧
力下、室温で１時間水素化を行う。次いで、触媒を濾過
して取り除き、エタノールで洗浄し、濾液を回収して、
溶媒を蒸発乾固する。残留物を尿素２.６ｇ(０.０４３m
ol)に添加して、油浴を用い、１７５℃で１.５時間加熱
を行う。得られた固体を水およびジエチルエーテル(５
０：５０)の混合物に加えた後、生成した沈殿を濾過し
て取り除き、ジエチルエーテルで洗浄し、水で洗浄し
て、五酸化リンで減圧下に乾燥する。生成物４.２ｇを
得る。
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−[４,５,１−ij]キ
ノール−２(１Ｈ)−オン エタノール１５０ml中の６−フルオロ−２−メチル−８
−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン５.５ｇ
(０.０２６mol)の懸濁液および触媒量のラネーニッケル
をＰarrの装置に入れた後、０.２１ＭＰa(３０psi)の圧
力下、室温で１時間水素化を行う。次いで、触媒を濾過
して取り除き、エタノールで洗浄し、濾液を回収して、
溶媒を蒸発乾固する。残留物を尿素２.６ｇ(０.０４３m
ol)に添加して、油浴を用い、１７５℃で１.５時間加熱
を行う。得られた固体を水およびジエチルエーテル(５
０：５０)の混合物に加えた後、生成した沈殿を濾過し
て取り除き、ジエチルエーテルで洗浄し、水で洗浄し
て、五酸化リンで減圧下に乾燥する。生成物４.２ｇを
得る。
【００２８】〈３.５〉 ２−クロロ−８−フルオロ−４
−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１
−ij]キノリン 塩化ホスホリル１００mlを８−フルオロ−４−メチル−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノ
ール−２(１Ｈ)−オン４.２ｇ(０.０２mol)に注ぎ入れ
た後、その混合物を還流温度で２時間加熱する。次い
で、溶媒を蒸発乾固して、残留物を氷冷水に加えた後、
濃アンモニア水溶液に加える。ジエチルエーテルで抽出
を行い、有機相を合わせて、乾燥した後、溶媒を蒸発乾
固する。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(７０：
３０)の混合物で溶離を行うシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフィーにより精製する。生成物２.４ｇを得
る。 融点：８０℃。
−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１
−ij]キノリン 塩化ホスホリル１００mlを８−フルオロ−４−メチル−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノ
ール−２(１Ｈ)−オン４.２ｇ(０.０２mol)に注ぎ入れ
た後、その混合物を還流温度で２時間加熱する。次い
で、溶媒を蒸発乾固して、残留物を氷冷水に加えた後、
濃アンモニア水溶液に加える。ジエチルエーテルで抽出
を行い、有機相を合わせて、乾燥した後、溶媒を蒸発乾
固する。残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(７０：
３０)の混合物で溶離を行うシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフィーにより精製する。生成物２.４ｇを得
る。 融点：８０℃。
【００２９】〈３.６〉 ８−フルオロ−２−[４−(１Ｈ
−イミダゾール−４−イル)−ピペリジン−１−イル]−
４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,
１−ij]キノリン ４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン０.９
４ｇ(０.００６２５mol)、２−クロロ−８−フルオロ−
４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,
１−ij]キノリン０.７ｇ(０.００３１mol)およびイソア
ミルアルコール３.５mlの混合物を撹拌しながら１２０
℃で１８時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発乾固して、
残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニ
ア水(９５：５：０.５)の混合物を用いるシリカゲルカ
ラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。アセト
ンから再結晶化した後、生成物０.８５ｇを塩基型で得
る。 融点：１７５−１７７℃。
−イミダゾール−４−イル)−ピペリジン−１−イル]−
４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,
１−ij]キノリン ４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン０.９
４ｇ(０.００６２５mol)、２−クロロ−８−フルオロ−
４−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,
１−ij]キノリン０.７ｇ(０.００３１mol)およびイソア
ミルアルコール３.５mlの混合物を撹拌しながら１２０
℃で１８時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発乾固して、
残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよびアンモニ
ア水(９５：５：０.５)の混合物を用いるシリカゲルカ
ラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。アセト
ンから再結晶化した後、生成物０.８５ｇを塩基型で得
る。 融点：１７５−１７７℃。
【００３０】実施例 ４（化合物番号 ６） ８−フルオロ−４−メチル−２−[４−(５−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノ
リン ２−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノリン０.７ｇ
(０.００３１mol)および４−(５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)ピペリジン１ｇ(０.００６２３mo
l)から、実施例３.６の条件下に処理し、アセトンから
再結晶化した後、生成物０.７ｇを塩基型で得る。 融点：２５５℃。
Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノ
リン ２−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノリン０.７ｇ
(０.００３１mol)および４−(５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)ピペリジン１ｇ(０.００６２３mo
l)から、実施例３.６の条件下に処理し、アセトンから
再結晶化した後、生成物０.７ｇを塩基型で得る。 融点：２５５℃。
【００３１】実施例 ５（化合物番号 ８） (Ｓ)−４−メチル−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]−４,５−
ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキ
サジン−８−アミン
ダゾール−４−イル)ピペリジン−１−イル]−４,５−
ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキ
サジン−８−アミン
【００３２】〈５.１〉 (Ｓ)−５,７−ジニトロ−３−
メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサ
ジン (Ｓ)−３−メチル−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン７.７ｇ(０.０４mol)を酢
酸１７６mlに６０℃で溶解する。硝酸２.８ml(０.０４
４mol)を滴加し、その反応混合物を６０℃で４５分間撹
拌した後、水１７６mlを加える。その反応混合物を０℃
まで冷却して、生成した沈殿を濾過して取り除き、水で
洗浄して、減圧下に乾燥する。生成物８.１３ｇを得
る。 融点：１７０℃。
メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサ
ジン (Ｓ)−３−メチル−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン７.７ｇ(０.０４mol)を酢
酸１７６mlに６０℃で溶解する。硝酸２.８ml(０.０４
４mol)を滴加し、その反応混合物を６０℃で４５分間撹
拌した後、水１７６mlを加える。その反応混合物を０℃
まで冷却して、生成した沈殿を濾過して取り除き、水で
洗浄して、減圧下に乾燥する。生成物８.１３ｇを得
る。 融点：１７０℃。
【００３３】〈５.２〉 (Ｓ)−３−メチル−７−ニトロ
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−
５−アミン (Ｓ)−５,７−ジニトロ−３−メチル−３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン７.６３ｇ(０.０３２
mol)を５０℃まで加熱して、水４６mlに溶解した硫化ナ
トリウム３０.５２ｇ(０.３９１mol)および炭酸水素ナ
トリウム１０.７０ｇの溶液を滴加する。この反応混合
物を徐々に還流温度とし、次いで、３０分間撹拌した
後、この中に多量の水を注ぎ入れる。その反応混合物を
放冷して、エチルエーテルで３回抽出する。有機相を合
わせ、水で洗浄して、乾燥した後、溶媒を蒸発乾固す
る。生成物５.９８ｇを得る。
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−
５−アミン (Ｓ)−５,７−ジニトロ−３−メチル−３,４−ジヒドロ
−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン７.６３ｇ(０.０３２
mol)を５０℃まで加熱して、水４６mlに溶解した硫化ナ
トリウム３０.５２ｇ(０.３９１mol)および炭酸水素ナ
トリウム１０.７０ｇの溶液を滴加する。この反応混合
物を徐々に還流温度とし、次いで、３０分間撹拌した
後、この中に多量の水を注ぎ入れる。その反応混合物を
放冷して、エチルエーテルで３回抽出する。有機相を合
わせ、水で洗浄して、乾燥した後、溶媒を蒸発乾固す
る。生成物５.９８ｇを得る。
【００３４】〈５.３〉 (Ｓ)−４−メチル−８−ニトロ
−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベ
ンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン 尿素３.４３ｇ(０.０５７mol)を(Ｓ)−３−メチル−７
−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキ
サジン−５−アミン５.９８ｇ(０.０２９mol)に添加し
て、その混合物を１７５℃で２時間加熱する。これを沸
騰水に加え、沈殿を濾過して取り除いて、水で洗浄す
る。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で
洗浄し、乾燥して、減圧下に蒸発させる。残留物を、ジ
クロロメタン：メタノール(９８：２)の混合物で溶離を
行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより
精製する。生成物３.８６ｇを得る。
−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベ
ンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン 尿素３.４３ｇ(０.０５７mol)を(Ｓ)−３−メチル−７
−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキ
サジン−５−アミン５.９８ｇ(０.０２９mol)に添加し
て、その混合物を１７５℃で２時間加熱する。これを沸
騰水に加え、沈殿を濾過して取り除いて、水で洗浄す
る。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で
洗浄し、乾燥して、減圧下に蒸発させる。残留物を、ジ
クロロメタン：メタノール(９８：２)の混合物で溶離を
行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより
精製する。生成物３.８６ｇを得る。
【００３５】〈５.４〉 (Ｓ)−２−クロロ−４−メチル
−８−ニトロ−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−d
e][１,４]ベンゾオキサジン 塩化ホスホリル７６mlの存在下、(Ｓ)−４−メチル−８
−ニトロ−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン３.８６ｇ
(０.０２１mol)を還流温度で３時間加熱する。溶媒を蒸
発乾固して、残留物を氷に加える。その反応混合物をア
ンモニア水で塩基性として、生成した沈殿を濾過して取
り除き、水で濯いで、乾燥する。これを真空オーブン中
で乾燥する。残留物を、ジクロロメタン：メタノール
(９９：１)の混合物で溶離を行うシリカゲルカラム上で
のクロマトグラフィーにより精製する。生成物３.６ｇ
を得る。
−８−ニトロ−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−d
e][１,４]ベンゾオキサジン 塩化ホスホリル７６mlの存在下、(Ｓ)−４−メチル−８
−ニトロ−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン３.８６ｇ
(０.０２１mol)を還流温度で３時間加熱する。溶媒を蒸
発乾固して、残留物を氷に加える。その反応混合物をア
ンモニア水で塩基性として、生成した沈殿を濾過して取
り除き、水で濯いで、乾燥する。これを真空オーブン中
で乾燥する。残留物を、ジクロロメタン：メタノール
(９９：１)の混合物で溶離を行うシリカゲルカラム上で
のクロマトグラフィーにより精製する。生成物３.６ｇ
を得る。
【００３６】〈５.５〉 (Ｓ)−４−メチル−８−ニトロ
−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン１.８７ｇ(０.００７８８mol)、(Ｓ)−２−クロ
ロ−４−メチル−８−ニトロ−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン１ｇ(０.０
０３９４mol)およびイソアミルアルコール５mlの混合物
を撹拌しながら１２０℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発
乾固して、残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよ
びアンモニア水(９４：６：０.６)の混合物で溶離を行
うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精
製する。エタノールから再結晶化した後、生成物１.３
ｇを塩基型で得る。 融点：１２５℃。
−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン１.８７ｇ(０.００７８８mol)、(Ｓ)−２−クロ
ロ−４−メチル−８−ニトロ−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン１ｇ(０.０
０３９４mol)およびイソアミルアルコール５mlの混合物
を撹拌しながら１２０℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発
乾固して、残留物を、ジクロロメタン、メタノールおよ
びアンモニア水(９４：６：０.６)の混合物で溶離を行
うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精
製する。エタノールから再結晶化した後、生成物１.３
ｇを塩基型で得る。 融点：１２５℃。
【００３７】〈５.６〉 (Ｓ)−４−メチル−２−[４−
(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジ
ン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４
−de][１,４]ベンゾオキサジン−８−アミン エタノール５０ml中の(Ｓ)−４−メチル−８−ニトロ−
２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン１.１ｇ(０.０
０２８７mol)の懸濁液および触媒量の酸化白金をＰarr
のフラスコに入れた後、０.２８ＭＰa(４０psi)の圧力
下、室温で１時間水素化を行う。触媒を濾過して取り除
き、エタノールで洗浄し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を
回収して、溶媒を蒸発乾固する。生成物０.８ｇを得、
この生成物は塩基型で結晶化する。 融点：２４５℃。 [α]20 D＝−２３.４°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジ
ン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４
−de][１,４]ベンゾオキサジン−８−アミン エタノール５０ml中の(Ｓ)−４−メチル−８−ニトロ−
２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン１.１ｇ(０.０
０２８７mol)の懸濁液および触媒量の酸化白金をＰarr
のフラスコに入れた後、０.２８ＭＰa(４０psi)の圧力
下、室温で１時間水素化を行う。触媒を濾過して取り除
き、エタノールで洗浄し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を
回収して、溶媒を蒸発乾固する。生成物０.８ｇを得、
この生成物は塩基型で結晶化する。 融点：２４５℃。 [α]20 D＝−２３.４°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
【００３８】実施例 ６（化合物番号 ７） (Ｓ)−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン−１−イル]−４−メチル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−８−
アミン (Ｓ)−２−クロロ−４−メチル−８−ニトロ−４,５−
ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサ
ジンおよび４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリ
ジンの混合物から、実施例５.５の条件下に処理し、ジ
クロロメタン、メタノールおよびアンモニア水(９４：
６：０.６)の混合物で溶離を行うシリカゲルカラム上で
のクロマトグラフィーにかけた後、生成物１.３ｇを
得、この生成物を実施例５.６の条件下に処理する。生
成物０.７ｇを塩基型で得る。 融点：２３５−２３８℃。 [α]20 D＝−１.４°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
リジン−１−イル]−４−メチル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−８−
アミン (Ｓ)−２−クロロ−４−メチル−８−ニトロ−４,５−
ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサ
ジンおよび４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリ
ジンの混合物から、実施例５.５の条件下に処理し、ジ
クロロメタン、メタノールおよびアンモニア水(９４：
６：０.６)の混合物で溶離を行うシリカゲルカラム上で
のクロマトグラフィーにかけた後、生成物１.３ｇを
得、この生成物を実施例５.６の条件下に処理する。生
成物０.７ｇを塩基型で得る。 融点：２３５−２３８℃。 [α]20 D＝−１.４°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
【００３９】実施例 ７（化合物番号 １４） (Ｓ)−８−フルオロ−４−メチル−２−[４−(５−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン−１−
イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,
４]ベンゾオキサジン
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン−１−
イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,
４]ベンゾオキサジン
【００４０】〈７.１〉 １,１−ジメチルエチル (Ｓ)−
[２−(２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)−１−メ
チルエチル]カルバメート １,１−ジメチルエチル (Ｓ)−(２−ヒドロキシ−１−
メチルエチル)カルバメート１３０ｇ(０.７４mol)およ
びトリフェニルホスフィン１９１ｇ(０.７２８mol)をト
ルエン２.３Ｌを含む４リットルの三ツ頚丸底フラスコ
に入れる。その混合物を氷浴で冷却して、アゾジカルボ
ン酸ジエチル１１５ml(０.７２６mol)を滴加する。その
反応混合物を１時間撹拌しておき、２−ブロモ−５−フ
ルオロフェノール１００ｇ(０.５２mol)を滴加し、その
反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その反応混合物の温
度を室温にまで戻して、その反応混合物を一晩撹拌して
おく。次いで、得られた沈殿を濾過して取り除いて、濾
液を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾
燥して、蒸発させる。得られた残留物を、ジクロロメタ
ンおよびヘプタン(７０：３０)の混合物で溶離を行うシ
リカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製す
る。生成物１７０ｇを得る。 [α]20 D＝−４５.６°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
[２−(２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)−１−メ
チルエチル]カルバメート １,１−ジメチルエチル (Ｓ)−(２−ヒドロキシ−１−
メチルエチル)カルバメート１３０ｇ(０.７４mol)およ
びトリフェニルホスフィン１９１ｇ(０.７２８mol)をト
ルエン２.３Ｌを含む４リットルの三ツ頚丸底フラスコ
に入れる。その混合物を氷浴で冷却して、アゾジカルボ
ン酸ジエチル１１５ml(０.７２６mol)を滴加する。その
反応混合物を１時間撹拌しておき、２−ブロモ−５−フ
ルオロフェノール１００ｇ(０.５２mol)を滴加し、その
反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その反応混合物の温
度を室温にまで戻して、その反応混合物を一晩撹拌して
おく。次いで、得られた沈殿を濾過して取り除いて、濾
液を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾
燥して、蒸発させる。得られた残留物を、ジクロロメタ
ンおよびヘプタン(７０：３０)の混合物で溶離を行うシ
リカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製す
る。生成物１７０ｇを得る。 [α]20 D＝−４５.６°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
【００４１】〈７.２〉 (Ｓ)−１−(２−ブロモ−５−
フルオロフェノキシ)プロパン−２−アミン 水５２０mlに溶解した１,１−ジメチルエチル (Ｓ)−
[２−(２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)−１−メ
チルエチル]カルバメート１７０ｇ(０.４８mol)および
１２Ｎ 塩酸２６０mlを還流温度で２時間加熱する。こ
の中に氷冷水５００mlを注ぎ入れ、トルエン６００mlで
１回およびエーテル４００mlで１回抽出を行う。水相を
氷冷水浴中で冷却して、１０Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
で塩基性とする。エーテル５００mlで抽出を３回行い、
有機相を合わせ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水
溶液で１回洗浄し、乾燥して、減圧下に蒸発させる。生
成物１１８ｇを油状物質の形で得る。 [α]20 D＝＋２.８°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
フルオロフェノキシ)プロパン−２−アミン 水５２０mlに溶解した１,１−ジメチルエチル (Ｓ)−
[２−(２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)−１−メ
チルエチル]カルバメート１７０ｇ(０.４８mol)および
１２Ｎ 塩酸２６０mlを還流温度で２時間加熱する。こ
の中に氷冷水５００mlを注ぎ入れ、トルエン６００mlで
１回およびエーテル４００mlで１回抽出を行う。水相を
氷冷水浴中で冷却して、１０Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
で塩基性とする。エーテル５００mlで抽出を３回行い、
有機相を合わせ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水
溶液で１回洗浄し、乾燥して、減圧下に蒸発させる。生
成物１１８ｇを油状物質の形で得る。 [α]20 D＝＋２.８°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
【００４２】〈７.３〉 (Ｓ)−７−フルオロ−３−メチ
ル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン 不活性雰囲気下、ナトリウム tert−ブトキシド７２ｇ
(０.７６８mol)を４リットルの三ツ頚丸底フラスコ中の
トルエン１Ｌに入れる。テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム５ｇ、次いで、トルエン２５０ml中
の(Ｓ)−１−(２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)プ
ロパン−２−アミン１２０ｇ(０.４８mol)の溶液を加え
る。その反応混合物を１１０℃まで加熱して、２.５時
間撹拌しておく。触媒３ｇを再び添加して、１１０℃で
５.５時間撹拌した後、その反応混合物を冷却して、水
１Ｌを加える。その反応混合物を撹拌し、沈降により分
離して、水相をトルエンで抽出する。有機相を合わせ、
水で洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。ジ
クロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロ
マトグラフィーにより精製を行う。生成物２１.５ｇを
得る。 [α]20 D＝−４.８°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
ル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン 不活性雰囲気下、ナトリウム tert−ブトキシド７２ｇ
(０.７６８mol)を４リットルの三ツ頚丸底フラスコ中の
トルエン１Ｌに入れる。テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム５ｇ、次いで、トルエン２５０ml中
の(Ｓ)−１−(２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)プ
ロパン−２−アミン１２０ｇ(０.４８mol)の溶液を加え
る。その反応混合物を１１０℃まで加熱して、２.５時
間撹拌しておく。触媒３ｇを再び添加して、１１０℃で
５.５時間撹拌した後、その反応混合物を冷却して、水
１Ｌを加える。その反応混合物を撹拌し、沈降により分
離して、水相をトルエンで抽出する。有機相を合わせ、
水で洗浄し、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。ジ
クロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロ
マトグラフィーにより精製を行う。生成物２１.５ｇを
得る。 [α]20 D＝−４.８°（ｃ＝０.０１，メタノール）。
【００４３】〈７.４〉 (Ｓ)−４−アセチル−７−フル
オロ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾオキサジン 氷浴を用い、ピリジン６０ml中の(Ｓ)−７−フルオロ−
３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオ
キサジン２１.５ｇ(０.１２８mol)の溶液を冷却し、無
水酢酸１５.１ｇ(０.１５mol)を添加し、その混合物を
室温にまで戻して、４８時間撹拌する。これを氷冷水に
注ぎ入れて、エーテルで２回抽出する。有機相を合わ
せ、水、希塩酸、水およびブラインで連続的に洗浄した
後、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成物２
４.２ｇを得る。 [α]20 D＝＋１０２.９°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
オロ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾオキサジン 氷浴を用い、ピリジン６０ml中の(Ｓ)−７−フルオロ−
３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオ
キサジン２１.５ｇ(０.１２８mol)の溶液を冷却し、無
水酢酸１５.１ｇ(０.１５mol)を添加し、その混合物を
室温にまで戻して、４８時間撹拌する。これを氷冷水に
注ぎ入れて、エーテルで２回抽出する。有機相を合わ
せ、水、希塩酸、水およびブラインで連続的に洗浄した
後、乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成物２
４.２ｇを得る。 [α]20 D＝＋１０２.９°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
【００４４】〈７.５〉 (Ｓ)−７−フルオロ−３−メチ
ル−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベン
ゾオキサジン (Ｓ)−４−アセチル−７−フルオロ−３−メチル−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン２４ｇ
(０.１１４mol)を酢酸３５０mlに溶解する。硝酸８.４m
l(０.１３４mol)を滴加して、その反応混合物を約１０
０℃で４時間撹拌しておく。酢酸を減圧下に蒸発させ、
トルエン１００mlおよび３Ｎ 水酸化ナトリウム溶液５
００mlを加えて、その反応混合物を還流温度で３時間撹
拌しておく。その反応混合物を沈降により分離して、水
相をトルエンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄
し、乾燥して、減圧下に蒸発させる。得られた残留物
を、ジクロロメタンおよびヘプタン(５０：５０)の混合
物で溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフ
ィーにより精製する。２つの生成物を分離する。(Ｓ)−
７−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン３.８ｇを得る。 融点：１１６℃。 [α]20 D＝−６５°（ｃ＝０.０１６，ジクロロメタ
ン）。 またその位置異性体である(Ｓ)−７−フルオロ−３−メ
チル−６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾオキサジン１５ｇを得る。 融点：１３２℃。 [α]20 D＝−７９.７°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
ル−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベン
ゾオキサジン (Ｓ)−４−アセチル−７−フルオロ−３−メチル−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン２４ｇ
(０.１１４mol)を酢酸３５０mlに溶解する。硝酸８.４m
l(０.１３４mol)を滴加して、その反応混合物を約１０
０℃で４時間撹拌しておく。酢酸を減圧下に蒸発させ、
トルエン１００mlおよび３Ｎ 水酸化ナトリウム溶液５
００mlを加えて、その反応混合物を還流温度で３時間撹
拌しておく。その反応混合物を沈降により分離して、水
相をトルエンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄
し、乾燥して、減圧下に蒸発させる。得られた残留物
を、ジクロロメタンおよびヘプタン(５０：５０)の混合
物で溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフ
ィーにより精製する。２つの生成物を分離する。(Ｓ)−
７−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン３.８ｇを得る。 融点：１１６℃。 [α]20 D＝−６５°（ｃ＝０.０１６，ジクロロメタ
ン）。 またその位置異性体である(Ｓ)−７−フルオロ−３−メ
チル−６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾオキサジン１５ｇを得る。 融点：１３２℃。 [α]20 D＝−７９.７°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
【００４５】〈７.６〉 (Ｓ)−７−フルオロ−３−メチ
ル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン
−５−アミン エタノール９０ml中の(Ｓ)−７−フルオロ−３−メチル
−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾ
オキサジン３.４５ｇ(０.０１６２mol)の溶液および触
媒量の酸化白金をＰarrのフラスコに入れる。０.２８Ｍ
Ｐa(４０psi)の圧力下、室温で１時間水素化を行う。触
媒を濾過して取り除き、エタノールで洗浄し、濾液を回
収して、溶媒を蒸発乾固する。結晶性生成物２.９ｇを
得る。 融点：７２℃。 [α]20 D＝−７０.３°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
ル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン
−５−アミン エタノール９０ml中の(Ｓ)−７−フルオロ−３−メチル
−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾ
オキサジン３.４５ｇ(０.０１６２mol)の溶液および触
媒量の酸化白金をＰarrのフラスコに入れる。０.２８Ｍ
Ｐa(４０psi)の圧力下、室温で１時間水素化を行う。触
媒を濾過して取り除き、エタノールで洗浄し、濾液を回
収して、溶媒を蒸発乾固する。結晶性生成物２.９ｇを
得る。 融点：７２℃。 [α]20 D＝−７０.３°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
【００４６】〈７.７〉 (Ｓ)−８−フルオロ−４−メチ
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]
ベンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン 油浴を用い、尿素１.８ｇ(０.０３mol)の存在下、(Ｓ)
−７−フルオロ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１,４−ベンゾオキサジン−５−アミン２.９ｇ(０.０
１６２mol)を１７５℃で１.５時間加熱する。残留物を
水：エーテル(５０：５０)の混合物に加え、トリチュレ
ートして、沈殿を得、これを濾過して取り除き、水で洗
浄して、エーテルで洗浄した後、乾燥する。生成物３.
１ｇを得る。 融点：１７５℃。 [α]20 D＝＋３３.９°（ｃ＝０.０１，ジメチルホルム
アミド）。
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]
ベンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン 油浴を用い、尿素１.８ｇ(０.０３mol)の存在下、(Ｓ)
−７−フルオロ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１,４−ベンゾオキサジン−５−アミン２.９ｇ(０.０
１６２mol)を１７５℃で１.５時間加熱する。残留物を
水：エーテル(５０：５０)の混合物に加え、トリチュレ
ートして、沈殿を得、これを濾過して取り除き、水で洗
浄して、エーテルで洗浄した後、乾燥する。生成物３.
１ｇを得る。 融点：１７５℃。 [α]20 D＝＋３３.９°（ｃ＝０.０１，ジメチルホルム
アミド）。
【００４７】〈７.８〉 (Ｓ)−２−クロロ−８−フルオ
ロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−
de][１,４]ベンゾオキサジン 塩化ホスホリル７０ml中、(Ｓ)−８−フルオロ−４−メ
チル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]
ベンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン３.１ｇ(０.０１４
８mol)を還流温度で３時間加熱する。溶媒を蒸発乾固
し、残留物を氷冷水に加えて、混合物のpＨをアンモニ
ア水で８に調節する。エーテルで抽出を２回行い、有機
相を合わせ、水で洗浄し、乾燥して、溶媒を蒸発乾固す
る。酢酸エチルおよびヘプタン(５０：５０)の混合物で
溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
により精製を行う。生成物１.８５ｇを得る。 融点：１０２℃。 [α]20 D＝−１５.８５°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
ロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−
de][１,４]ベンゾオキサジン 塩化ホスホリル７０ml中、(Ｓ)−８−フルオロ−４−メ
チル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]
ベンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン３.１ｇ(０.０１４
８mol)を還流温度で３時間加熱する。溶媒を蒸発乾固
し、残留物を氷冷水に加えて、混合物のpＨをアンモニ
ア水で８に調節する。エーテルで抽出を２回行い、有機
相を合わせ、水で洗浄し、乾燥して、溶媒を蒸発乾固す
る。酢酸エチルおよびヘプタン(５０：５０)の混合物で
溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
により精製を行う。生成物１.８５ｇを得る。 融点：１０２℃。 [α]20 D＝−１５.８５°（ｃ＝０.０１，ジクロロメタ
ン）。
【００４８】〈７.９〉 (Ｓ)−８−フルオロ−４−メチ
ル−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン１.４７ｇ(０.００６１７mol)、(Ｓ)−２−クロ
ロ−８−フルオロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン０.７ｇ
(０.００３０８mol)およびイソアミルアルコール４mlの
混合物を撹拌しながら１２０℃で２４時間加熱する。溶
媒を蒸発乾固して、残留物を、ジクロロメタン、メタノ
ールおよびアンモニア水(９５：５：０.５)の混合物で
溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
により精製する。エタノールから再結晶化した後、生成
物０.６ｇを塩基型で得る。 融点：２２４℃。 [α]20 D＝−１１.０°（ｃ＝０.９９１，メタノー
ル）。
ル−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)ピペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン１.４７ｇ(０.００６１７mol)、(Ｓ)−２−クロ
ロ−８−フルオロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン０.７ｇ
(０.００３０８mol)およびイソアミルアルコール４mlの
混合物を撹拌しながら１２０℃で２４時間加熱する。溶
媒を蒸発乾固して、残留物を、ジクロロメタン、メタノ
ールおよびアンモニア水(９５：５：０.５)の混合物で
溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
により精製する。エタノールから再結晶化した後、生成
物０.６ｇを塩基型で得る。 融点：２２４℃。 [α]20 D＝−１１.０°（ｃ＝０.９９１，メタノー
ル）。
【００４９】実施例 ８（化合物番号 １３） (Ｓ)−８−フルオロ−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−
４−イル)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−４,
５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベンゾ
オキサジン (Ｚ)−ブテ−２−エンジオエート （１：２） (Ｓ)−２−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−４,５
−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキ
サジンおよび４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジンの混合物から、実施例７.９の条件下に処理し、
塩基型の生成物を得、これを、ジクロロメタン、メタノ
ールおよびアンモニア水(９５：５：０.５)の混合物で
溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
により精製する。その塩基にメタノール中の２当量のマ
レイン酸を添加することにより、マレイン酸塩０.２６
ｇを得る。 融点：１４２℃。 [α]20 D＝＋８.１３°（ｃ＝０.５０４，メタノー
ル）。
４−イル)−ピペリジン−１−イル]−４−メチル−４,
５−ジヒドロイミダゾ−[１,５,４−de][１,４]ベンゾ
オキサジン (Ｚ)−ブテ−２−エンジオエート （１：２） (Ｓ)−２−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−４,５
−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキ
サジンおよび４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジンの混合物から、実施例７.９の条件下に処理し、
塩基型の生成物を得、これを、ジクロロメタン、メタノ
ールおよびアンモニア水(９５：５：０.５)の混合物で
溶離を行うシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー
により精製する。その塩基にメタノール中の２当量のマ
レイン酸を添加することにより、マレイン酸塩０.２６
ｇを得る。 融点：１４２℃。 [α]20 D＝＋８.１３°（ｃ＝０.５０４，メタノー
ル）。
【００５０】表に関する基本的事項：「塩」の欄において ：括弧内の比率は(塩：塩基)の比率
を示す；特に言及しない限り、生成物は塩基型であるこ
とを意味する；「ＨＣl」は塩酸塩に対応する；また「m
al.」はマレイン酸塩に対応する。
を示す；特に言及しない限り、生成物は塩基型であるこ
とを意味する；「ＨＣl」は塩酸塩に対応する；また「m
al.」はマレイン酸塩に対応する。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】本発明の化合物は、薬理学試験の対象を成
し、この試験により、治療上活性な物質としてのそれら
の利点を実証した。
し、この試験により、治療上活性な物質としてのそれら
の利点を実証した。
【００５４】本発明の化合物は、Ｎ.Ｍ.Ｂarnesら，Ｊ.
Ｐharm.Ｐharmacol.，４０，５４８−５５１（１９８
８）で記載されている方法により、ラットの皮質の５−
ＨＴ３型セロトニン受容体への［３Ｈ]−(Ｓ)−ザコプ
リドの結合に対するそれらの阻害作用に関して特に試験
した。
Ｐharm.Ｐharmacol.，４０，５４８−５５１（１９８
８）で記載されている方法により、ラットの皮質の５−
ＨＴ３型セロトニン受容体への［３Ｈ]−(Ｓ)−ザコプ
リドの結合に対するそれらの阻害作用に関して特に試験
した。
【００５５】体重が２００〜２５０ｇである雄のＳprag
ue−Ｄawleyのラット(ＯＦＡ，Ｉffa credo)を人為的に
屠殺して、それらの脳を摘出する。皮質を切り取って、
２５mＭ トリス緩衝液(pＨ＝７.４，２２℃)２０体積
中、Ｐolytron(商標)ミル(７.２０ｓの位置)を用いてホ
モジナイズする。そのホモジネートを４５,０００×ｇ
で１０分間遠心分離した(ＳＳ３４ ローターを備えたＳ
orvall 遠心分離機)後、ペレットをトリス緩衝液１０体
積に再懸濁して、撹拌しながら３７℃で１０分間インキ
ュベートする。次いで、トリス緩衝液を用い、その懸濁
液を２０体積まで希釈して、先と同じ条件下に遠心分離
を行う。得られたペレットをトリス緩衝液５体積に再懸
濁した後、５mlのアリコート画分に分けて、これを−８
０℃で凍結させる。実験当日に、その調製物を４℃まで
解凍した後、トリス−ＮaＣl インキュベーション用緩
衝液(２５mＭ トリス，１５０mＭ ＮaＣl，pＨ＝７.
４，２２℃)を用いて１.２倍に希釈する。トリス−Ｎa
Ｃl緩衝液の最終体積５００μl中、該試験化合物が存在
していない場合、または存在している場合において、そ
の膜懸濁液(１００μl，タンパク質１mg)を０.５nＭ [3
Ｈ]−(Ｓ)−ザコプリド(比放射能：７５−８５Ｃi／mmo
l，Ａmersham，Ｌittle Ｃhalfont，イギリス)の存在下
に２５℃で２５分間インキュベートする。ポリエチレン
イミン(０.１％)であらかじめ処理しておいたＷhatman
ＧＦ／Ｂ フィルターを用いて濾過することにより、イ
ンキュベーションを停止する。各々の反応管をトリス−
ＮaＣl緩衝液４mlであらかじめ希釈した後、トリス−Ｎ
aＣl緩衝液４.５mlで３回濯ぐ。オーブン中で乾燥する
(１２０℃，５分)前に、そのフィルターをあらかじめ切
断しておく。フィルター上に保有されている放射能を液
体シンチグラフィーにより測定する。非特異的結合を１
０μＭ ＭＤＬ ７２２２２の存在下に測定する。各々の
試験化合物の濃度に関して、[3Ｈ]−(Ｓ)−ザコプリド
の特異的結合の阻害％、次いで、[3Ｈ]−(Ｓ)−ザコプ
リドの特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度(ＩＣ
50)を測定する。本発明の化合物のＩＣ50値は、０.５n
Ｍ〜１μＭである。
ue−Ｄawleyのラット(ＯＦＡ，Ｉffa credo)を人為的に
屠殺して、それらの脳を摘出する。皮質を切り取って、
２５mＭ トリス緩衝液(pＨ＝７.４，２２℃)２０体積
中、Ｐolytron(商標)ミル(７.２０ｓの位置)を用いてホ
モジナイズする。そのホモジネートを４５,０００×ｇ
で１０分間遠心分離した(ＳＳ３４ ローターを備えたＳ
orvall 遠心分離機)後、ペレットをトリス緩衝液１０体
積に再懸濁して、撹拌しながら３７℃で１０分間インキ
ュベートする。次いで、トリス緩衝液を用い、その懸濁
液を２０体積まで希釈して、先と同じ条件下に遠心分離
を行う。得られたペレットをトリス緩衝液５体積に再懸
濁した後、５mlのアリコート画分に分けて、これを−８
０℃で凍結させる。実験当日に、その調製物を４℃まで
解凍した後、トリス−ＮaＣl インキュベーション用緩
衝液(２５mＭ トリス，１５０mＭ ＮaＣl，pＨ＝７.
４，２２℃)を用いて１.２倍に希釈する。トリス−Ｎa
Ｃl緩衝液の最終体積５００μl中、該試験化合物が存在
していない場合、または存在している場合において、そ
の膜懸濁液(１００μl，タンパク質１mg)を０.５nＭ [3
Ｈ]−(Ｓ)−ザコプリド(比放射能：７５−８５Ｃi／mmo
l，Ａmersham，Ｌittle Ｃhalfont，イギリス)の存在下
に２５℃で２５分間インキュベートする。ポリエチレン
イミン(０.１％)であらかじめ処理しておいたＷhatman
ＧＦ／Ｂ フィルターを用いて濾過することにより、イ
ンキュベーションを停止する。各々の反応管をトリス−
ＮaＣl緩衝液４mlであらかじめ希釈した後、トリス−Ｎ
aＣl緩衝液４.５mlで３回濯ぐ。オーブン中で乾燥する
(１２０℃，５分)前に、そのフィルターをあらかじめ切
断しておく。フィルター上に保有されている放射能を液
体シンチグラフィーにより測定する。非特異的結合を１
０μＭ ＭＤＬ ７２２２２の存在下に測定する。各々の
試験化合物の濃度に関して、[3Ｈ]−(Ｓ)−ザコプリド
の特異的結合の阻害％、次いで、[3Ｈ]−(Ｓ)−ザコプ
リドの特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度(ＩＣ
50)を測定する。本発明の化合物のＩＣ50値は、０.５n
Ｍ〜１μＭである。
【００５６】本発明の化合物はまた、Ｇrossmanら，Ｂ
r.Ｊ.Ｐharmacol.，１０９，６１８−６２４（１９９
３）で記載されている方法により、モルモットの線条体
における５−ＨＴ4受容体に関するそれらの親和性に関
しても試験した。
r.Ｊ.Ｐharmacol.，１０９，６１８−６２４（１９９
３）で記載されている方法により、モルモットの線条体
における５−ＨＴ4受容体に関するそれらの親和性に関
しても試験した。
【００５７】体重が３００〜４００ｇであるモルモット
(Ｈartley，Ｃharles Ｒiver)を人為的に屠殺して、そ
れらの脳を摘出する。線条体を切除して、−８０℃で凍
結させる。実験当日に、その組織を５０mＭ ヘペス−Ｎ
aＯＨ緩衝液(２０℃でpＨ ７.４)３３体積中で＋４℃ま
で解凍して、Ｐolytron(商標)ミルを用いてホモジナイ
ズする。そのホモジネートを４８,０００×ｇで１０分
間遠心分離し、そのペレットを回収し、再懸濁して、同
じ条件下に再び遠心分離する。最終ペレットをヘペス−
ＮaＯＨ緩衝液に懸濁する(新鮮な組織３０mg／ml)。こ
の膜懸濁液をそのまま使用する。ヘペス−ＮaＯＨ緩衝
液(５０mＭ，pＨ＝７.４)の最終体積１ml中、試験中の
該化合物が存在していない場合、または存在している場
合において、その膜懸濁液１００μlを０.１nＭ [3Ｈ]
ＧＲ１１３８０８(比放射能：８０−８５Ｃi／mmol)の
存在下に０℃で１２０分間インキュベートする。０.１
％ ポリエチレンイミンであらかじめ処理しておいたＷh
atman ＧＦ／ＢR フィルターを通して濾過することによ
り、インキュベーションを停止し、各々の試験管を緩衝
液４mlを用いて０℃で濯いで、再び濾過する。フィルタ
ー上に保有されている放射能を液体シンチグラフィーに
より測定する。非特異的結合を３０μＭ セロトニンの
存在下に測定する。特異的結合は、フィルター上で回収
された全放射能の９０％を示す。各々の試験化合物の濃
度に関して、[3Ｈ] ＧＲ１１８８０８の特異的結合の阻
害％、次いで、その特異的結合を５０％阻害する試験化
合物の濃度(ＩＣ50)を測定する。本発明の化合物のＩＣ
50値は、０.０２〜２μＭである。
(Ｈartley，Ｃharles Ｒiver)を人為的に屠殺して、そ
れらの脳を摘出する。線条体を切除して、−８０℃で凍
結させる。実験当日に、その組織を５０mＭ ヘペス−Ｎ
aＯＨ緩衝液(２０℃でpＨ ７.４)３３体積中で＋４℃ま
で解凍して、Ｐolytron(商標)ミルを用いてホモジナイ
ズする。そのホモジネートを４８,０００×ｇで１０分
間遠心分離し、そのペレットを回収し、再懸濁して、同
じ条件下に再び遠心分離する。最終ペレットをヘペス−
ＮaＯＨ緩衝液に懸濁する(新鮮な組織３０mg／ml)。こ
の膜懸濁液をそのまま使用する。ヘペス−ＮaＯＨ緩衝
液(５０mＭ，pＨ＝７.４)の最終体積１ml中、試験中の
該化合物が存在していない場合、または存在している場
合において、その膜懸濁液１００μlを０.１nＭ [3Ｈ]
ＧＲ１１３８０８(比放射能：８０−８５Ｃi／mmol)の
存在下に０℃で１２０分間インキュベートする。０.１
％ ポリエチレンイミンであらかじめ処理しておいたＷh
atman ＧＦ／ＢR フィルターを通して濾過することによ
り、インキュベーションを停止し、各々の試験管を緩衝
液４mlを用いて０℃で濯いで、再び濾過する。フィルタ
ー上に保有されている放射能を液体シンチグラフィーに
より測定する。非特異的結合を３０μＭ セロトニンの
存在下に測定する。特異的結合は、フィルター上で回収
された全放射能の９０％を示す。各々の試験化合物の濃
度に関して、[3Ｈ] ＧＲ１１８８０８の特異的結合の阻
害％、次いで、その特異的結合を５０％阻害する試験化
合物の濃度(ＩＣ50)を測定する。本発明の化合物のＩＣ
50値は、０.０２〜２μＭである。
【００５８】生物学的試験の結果は、本発明の化合物が
５−ＨＴ3および／または５−ＨＴ4セロトニン受容体の
アンタゴニストであることを示す。従って、本発明の化
合物は、例えば、腫瘍治療または麻酔薬投与後の悪心お
よび嘔吐といったような、５−ＨＴ3および５−ＨＴ4受
容体が関与する障害；精神***病、躁病、不安およびう
つ病といったような中枢神経系障害；老年痴呆またはア
ルツハイマーの初老期痴呆といったような認識障害；運
動障害、疼痛、片頭痛および頭痛；アルコールもしくは
薬物依存症または禁断症状に伴う障害；消化不良、消化
性潰瘍、胸やけ、膨満といったような消化管機能障害；
心臓血管系障害および呼吸障害の治療および予防に使用
することができる。本発明の化合物はまた、下痢、過敏
性結腸、食道逆流、腸運動障害、腸分泌障害、膵臓の嚢
胞性線維症、カルチノイド症候群および失禁といったよ
うな障害の治療および予防に使用することもできる。
５−ＨＴ3および／または５−ＨＴ4セロトニン受容体の
アンタゴニストであることを示す。従って、本発明の化
合物は、例えば、腫瘍治療または麻酔薬投与後の悪心お
よび嘔吐といったような、５−ＨＴ3および５−ＨＴ4受
容体が関与する障害；精神***病、躁病、不安およびう
つ病といったような中枢神経系障害；老年痴呆またはア
ルツハイマーの初老期痴呆といったような認識障害；運
動障害、疼痛、片頭痛および頭痛；アルコールもしくは
薬物依存症または禁断症状に伴う障害；消化不良、消化
性潰瘍、胸やけ、膨満といったような消化管機能障害；
心臓血管系障害および呼吸障害の治療および予防に使用
することができる。本発明の化合物はまた、下痢、過敏
性結腸、食道逆流、腸運動障害、腸分泌障害、膵臓の嚢
胞性線維症、カルチノイド症候群および失禁といったよ
うな障害の治療および予防に使用することもできる。
【００５９】本発明の化合物は、適当な賦形剤と組み合
わせて、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤(ゼラチン硬カプ
セル剤を含む)、または燕下用もしくは注射用の懸濁剤
もしくは溶液剤といったような、経口または非経口投与
に適当なあらゆる形態にすることができ、また用量にお
いては、０.００５〜５mg／kgを１日１〜４回投与する
ことができる。
わせて、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤(ゼラチン硬カプ
セル剤を含む)、または燕下用もしくは注射用の懸濁剤
もしくは溶液剤といったような、経口または非経口投与
に適当なあらゆる形態にすることができ、また用量にお
いては、０.００５〜５mg／kgを１日１〜４回投与する
ことができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＪ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/535 ＡＡＢ 31/535 ＡＡＢ Ｃ０７Ｄ 498/06 Ｃ０７Ｄ 498/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ジェラール・ドゥフォス フランス75013パリ、リュ・ドゥ・トルビ ヤック29番 (72)発明者 ミッシェル・アルトルー フランス75020パリ、リュ・デ・グラン・ シャン40ア52番
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、 Ｒ1は塩素もしくはフッ素原子、またはメチル、メトキ
シもしくはアミノ基を示し、またＲ2およびＲ3は互いに
独立して水素原子またはメチル基を示す］で示される、
純粋なエナンチオマーの形での、またはラセミ混合物を
含め、エナンチオマー混合物の形でのピペリジン誘導
体、およびそれらの医薬的に許容し得る酸との付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが酸素原子を示し、またＲ1が環の８
位に位置することを特徴とする、請求項１に記載の誘導
体、およびそれらの医薬的に許容し得る酸との付加塩。 - 【請求項３】 (Ｓ)−８−フルオロ−４−メチル−２−
[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピ
ペリジン−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,
５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン、およびその医薬
的に許容し得る酸との付加塩。 - 【請求項４】 (Ｓ)−８−フルオロ−４−メチル−２−
[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン−１
−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,
４]ベンゾオキサジン、およびその医薬的に許容し得る
酸との付加塩。 - 【請求項５】 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、 Ｘ、Ｒ1およびＲ2は請求項１で定義した通りであり、ま
たＹはハロゲン原子、特に塩素原子を示す］で示される
化合物を、式（III）： 【化３】 ［式中、Ｒ3は請求項１で定義した通りである］で示さ
れる化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に
記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。 - 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか１つに記載の式
（Ｉ）で示される化合物を含むことを特徴とする医薬
品。 - 【請求項７】 適当な賦形剤と共に、請求項１〜４のい
ずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物を含んで
なることを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9502863 | 1995-03-13 | ||
| FR9502863A FR2731708B1 (fr) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08269058A true JPH08269058A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=9476960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8054560A Pending JPH08269058A (ja) | 1995-03-13 | 1996-03-12 | ピペリジン誘導体、その製造方法およびその治療における応用 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0732334A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08269058A (ja) |
| KR (1) | KR960034205A (ja) |
| CN (1) | CN1140174A (ja) |
| AU (1) | AU4800896A (ja) |
| CA (1) | CA2171579A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ75496A3 (ja) |
| FR (1) | FR2731708B1 (ja) |
| HU (1) | HUP9600624A2 (ja) |
| IL (1) | IL117455A0 (ja) |
| NO (1) | NO961000L (ja) |
| NZ (1) | NZ286164A (ja) |
| PL (1) | PL313204A1 (ja) |
| SK (1) | SK34196A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA961994B (ja) |
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| JP2004505975A (ja) * | 2000-08-08 | 2004-02-26 | サノフィ−サンテラボ | ベンズイミダゾール誘導体、その製造及び治療上の使用 |
| JP2016513716A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-16 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環 |
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| JP2017526731A (ja) * | 2014-09-15 | 2017-09-14 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｂｅｔタンパク質阻害剤として用いるための三環式複素環化合物 |
| US9918990B2 (en) | 2013-11-26 | 2018-03-20 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors |
| US9957268B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-05-01 | Incyte Corporation | 1H-pyrrolo[2,3,c]pyridin-7(6H)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6H)-ones as inhibitors of BET proteins |
| US10189832B2 (en) | 2016-06-20 | 2019-01-29 | Incyte Corporation | Crystalline solid forms of a BET inhibitor |
| US10329305B2 (en) | 2015-10-29 | 2019-06-25 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a BET protein inhibitor |
| US10442803B2 (en) | 2013-12-19 | 2019-10-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| JP2021530442A (ja) * | 2018-06-28 | 2021-11-11 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | 縮合三環系複素環化合物およびその治療上の使用 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
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| TW527186B (en) | 1996-03-19 | 2003-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
| FR2801589A1 (fr) * | 1999-11-25 | 2001-06-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2816619B1 (fr) * | 2000-11-15 | 2003-01-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2816941B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2003-01-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2816942B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2003-05-09 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2015081189A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2696176B1 (fr) * | 1992-09-28 | 1994-11-10 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
-
1995
- 1995-03-13 FR FR9502863A patent/FR2731708B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
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- 1996-03-12 CN CN96107315A patent/CN1140174A/zh active Pending
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- 1996-03-12 ZA ZA961994A patent/ZA961994B/xx unknown
- 1996-03-12 PL PL96313204A patent/PL313204A1/xx unknown
- 1996-03-12 HU HU9600624A patent/HUP9600624A2/hu unknown
- 1996-03-12 SK SK341-96A patent/SK34196A3/sk unknown
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- 1996-03-12 CZ CZ96754A patent/CZ75496A3/cs unknown
- 1996-03-12 NZ NZ286164A patent/NZ286164A/en unknown
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