JPH08268961A - Anti-inflammatory composition - Google Patents
Anti-inflammatory compositionInfo
- Publication number
- JPH08268961A JPH08268961A JP8069274A JP6927496A JPH08268961A JP H08268961 A JPH08268961 A JP H08268961A JP 8069274 A JP8069274 A JP 8069274A JP 6927496 A JP6927496 A JP 6927496A JP H08268961 A JPH08268961 A JP H08268961A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- atoms
- hydroxy
- carbon
- groups
- phorbol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】蛋白質キナーゼＣは、検査さ
れてきているほとんどすべての動物組織および動物細胞
において見出される酵素である。その本質は、アデノシ
ントリホスフェート、カルシウムイオンおよびリン脂質
のコファクターが存在するとき、蛋白質をリン酸化す
る、その能力によって一般に確立され、これらのコファ
クターが存在しないとき活性は大きく減少する。蛋白質
キナーゼＣの活性は、その酵素上の認識部位に特異的に
かつ化学量論的に結合する、ある種の１，２−sn−ジア
シルグリセロールによって実質的に刺激される。これら
のジアシルグリセロールによる蛋白質キナーゼＣの刺激
は、広範な種類のホルモン、神経伝達物質、および他の
生物学的制御因子、例えば、ヒスタミン、バソプレシ
ン、アルファ−アドレナリン作用物質、ドパミン作用物
質、ムスカリンコリン作用物質、血小板活性化因子など
の作用を仲介する、重要な生理学的事象であることが示
された［参照、Ｙ．ニシズカ（Ｎishizuka）、ネイチャ
ー（Ｎature)、308、 693-698 (1984) およびサイエンス
（Ｓcience）、225、 1365-1370 (1984) 、検討のた
め］。BACKGROUND OF THE INVENTION Protein kinase C is an enzyme found in almost all animal tissues and cells that have been examined. Its essence is generally established by its ability to phosphorylate proteins in the presence of adenosine triphosphate, calcium ion and phospholipid cofactors, with the activity being greatly diminished in the absence of these cofactors. The activity of protein kinase C is substantially stimulated by certain 1,2-sn-diacylglycerols that bind specifically and stoichiometrically to their recognition sites on the enzyme. The stimulation of protein kinase C by these diacylglycerols results in a wide variety of hormones, neurotransmitters, and other biological regulators such as histamine, vasopressin, alpha-adrenergic agonists, dopaminergic agonists, muscarinic cholinergic agonists. Have been shown to be important physiological events that mediate the actions of substances, platelet activating factors, etc. [see Y. Nishizuka, Nature, 308, 693-698 (1984) and Science, 225, 1365-1370 (1984), for review].
【０００２】[0002]
【従来の技術】蛋白質キナーゼＣの生物学的役割は、ま
た、大きい興味が持たれる。なぜなら、ある種の非常に
強力な腫瘍促進物質は、特異的にかつ非常に高い親和性
をもってこの酵素上のジアシルグリセロール結合部位に
結合することによって、この酵素を活性することが発見
されたからである。ジアシルグリセロールに加えて、現
在、この部位に結合する５つの他のクラスの化合物が存
在し、これらには次のものが包含される：ジテルペン、
例えば、ホルボールエステル、インドールアルカロイド
（インドールラクタム）、例えば、テレオシジン、リン
グビアトキシン、およびインドールラクタムＶ、ポリア
セテート、例えば、アプリシアトキシンおよびオシラト
キシン、ジアミノベンジルアルコールのある種の誘導
体、およびブリオスタチンのクラスの巨大環のラクト
ン。ホルボールエステルは強力な腫瘍促進物質として長
い間知られており、テレオシジンおよびアプリシアトキ
シンは、現在、この活性をもつことが知られており、そ
して、追加のクラスの化合物は、蛋白質キナーゼＣのジ
アシルグリセロール部位に結合し、こうしてこの酵素を
活性化する能力に関連する、毒性および腫瘍促進活性を
有することが発見されるであろうと思われる。これらの
因子の他の毒性は、動物に投与したとき、肺の障害およ
び血液要素の深遠な変化、例えば、白血球減少症および
ニューロペニア（neuropenia）を包含する。The biological role of protein kinase C is also of great interest. Because some very potent tumor promoting agents have been found to activate this enzyme by binding specifically and with very high affinity to the diacylglycerol binding site on this enzyme. . In addition to diacylglycerol, there are currently five other classes of compounds that bind to this site, including the following: diterpenes,
For example, phorbol esters, indole alkaloids (indole lactams) such as teleocidin, ring biatoxin, and indole lactam V, polyacetates such as aprisiatoxin and ocilatoxin, certain derivatives of diaminobenzyl alcohol, and bryostatin. Macrocyclic lactones of the class. Phorbol esters have long been known as potent tumor-promoters, teleocidin and aprisiatoxin are now known to have this activity, and an additional class of compounds is protein kinase C It would be discovered to have toxic and tumor promoting activities associated with its ability to bind to the diacylglycerol site and thus activate this enzyme. Other toxicities of these factors include lung damage and profound changes in blood components, such as leukopenia and neuropenia, when administered to animals.
【０００３】効力のある腫瘍促進活性に加えて、「ホル
ボイド（phorboids ）」と集合的に呼ぶ、化合物のこれ
らの６つのクラスは、それらの標的酵素の広い分布から
予測されるように、広大な範囲の生物学的活性を示す。
これらの活性のあるものは、腫瘍の促進と同様に、動物
における重要な正常または病理学的プロセスにおける蛋
白質キナーゼＣの参加を示す。こうして、ホルボイドは
効力のある皮膚の炎症因子であり、いくつかの組織にお
ける平滑筋の収縮を引き起こし、免疫系の機能を変化さ
せ、そして種々の他の正常または病理学的応答を発生さ
せるために使用することができる。関連する病気の状
態、例えば、癌の進展、炎症の病気の開始および／また
は維持、高血圧における血管の収縮の役割、喘息におけ
る気管支の収縮の役割、中枢／末梢神経系の病気におけ
るコリン作動、アドレナリン作動およびドパミン作動の
シナプスの役割は、生体内で、ジアシルグリセロールに
よる蛋白質キナーゼＣの刺激によって仲介されることが
でき、ジアシルグリセロールは病理学的因子または状態
によって細胞中で発生する。In addition to potent tumor-promoting activity, these six classes of compounds, collectively referred to as "phorboids," are vast as predicted by the wide distribution of their target enzymes. It exhibits a range of biological activities.
Some of these activities show participation of protein kinase C in important normal or pathological processes in animals, as well as tumor promotion. Thus, phorboids are potent skin inflammatory factors that cause smooth muscle contraction in some tissues, alter the functioning of the immune system, and develop various other normal or pathological responses. Can be used. Related disease states, such as cancer progression, initiation and / or maintenance of inflammatory disease, role of vasoconstriction in hypertension, role of bronchoconstriction in asthma, cholinergic in central / peripheral nervous system diseases, adrenaline The synaptic role of agonism and dopaminergic action can be mediated in vivo by stimulation of protein kinase C by diacylglycerol, which is generated in cells by pathological factors or conditions.
【０００４】製薬学的化合物または他の生物活性化合物
を分析するとき、２つの性質を考慮することは有用であ
る：完全なあるいは部分的生物学的結果、例えば、配位
子のその受容体部位からの完全な転移あるいは標準の刺
激によって引き起こされる炎症または喘息の完全な抑制
を誘発する能力として定義される効能；および完全な応
答の５０％を引き起こす薬物の量または濃度（しばしば
ＥＤ50）として定義される効能。所定のクラスの製薬学
的因子の範囲内で、このクラスのすべての個々の構成員
が等しい効能をもつ、すなわち、それらは各々完全な生
物学的作用を発生させることができるが、それらは異な
るを効能をもつことがしばしばある。こうして、このよ
うなクラス内の構造的修飾は所定の結果を達成するため
に必要な量のみに影響を及ぼし、そして修飾された化合
物は、それ以外、一般に同一の中心の生物学的特性を有
する。中心の生物学的特性以外の性質に関して、このよ
うなクラスの構成員の間で、また、差異が存在すること
がある；例えば、このクラスの構成員は副作用または毒
性が異なることがある。When analyzing pharmaceutical compounds or other bioactive compounds, it is useful to consider two properties: complete or partial biological consequences, eg the receptor site of a ligand. Efficacy as defined as the ability to induce complete metastasis from the body or complete inhibition of inflammation or asthma caused by standard stimuli; and as the amount or concentration of drug that causes 50% of the complete response (often ED 50 ). The effect that is done. Within a given class of pharmaceutical agents, all individual members of this class have equal potency, ie they are each capable of producing a complete biological action, but they are different Is often effective. Thus, structural modifications within such classes affect only the amount required to achieve a given result, and modified compounds generally have otherwise identical central biological properties. . Differences may also exist between members of such classes with respect to properties other than the central biological properties; for example, members of this class may differ in side effects or toxicity.
【０００５】数年または数十年にわたって広く使用され
ている、よく知られた薬剤は、広い範囲の最適な治療学
的効能を示す。例えば、アスピリンは、炎症または関節
炎の処置に１日につき多数グラムの量でしばしば投与さ
れ、そして生体外におけるその作用機構の詳細な分析は
ミリモル範囲の濃度が要求されることを示す。対照的
に、ステロイドに基づく局所的抗炎症化合物、例えば、
フルオシノロンアセトニドは、多数千倍以上の効力をも
ち、そしてこれを越えて、ある経口的避妊薬は、マイク
ログラムの範囲で１日投与量を処方される。こうして、
高い効能は一般に薬剤について有利であるが、それは絶
対的要件ではない。The well-known agents, which have been widely used for several years or decades, show a wide range of optimal therapeutic efficacy. For example, aspirin is often administered in the amount of multiple grams per day for the treatment of inflammation or arthritis, and a detailed analysis of its mechanism of action in vitro shows that concentrations in the millimolar range are required. In contrast, steroid-based topical anti-inflammatory compounds, such as:
Fluocinolone acetonide is over a thousand times more potent, and beyond this, some oral contraceptives are prescribed daily dosages in the microgram range. Thus
High potency is generally advantageous for drugs, but it is not an absolute requirement.
【０００６】数千の高皮膚炎症性および腫瘍促進性のホ
ルボイドは、小さい化学的修飾をなされた多数の例を含
めて、文献に報告されてきている［参照、エバンス（Ｅ
vans）およびソウパー（Ｓoper）、ロイジア（Ｌloidi
a）、４１、１９３−２３３（１９７８）およびそこに
引用されている参考書］。これらのホルボイドの構造を
比較することができ、そしてそれらの炎症および腫瘍促
進に対する活性を効能および効力の相関関係から分析す
ることができる。異なるクラスのホルボイドの構造はク
ラス毎に非常に著しく変化し（参照、構造の比較につい
て課題を解決するための手段を参照）、しかもそれらの
生物学的活性の広い試験はこれらのクラスが一般に非常
の類似した生物学的性質を有することを示した。とく
に、高度に効能をもつジテルペン、インドラクタム、お
よびポリアセテートのクラスの数千の既知のホルボイド
は、非常に少ない例外をもって、皮膚の刺激物質および
腫瘍促進物質として、事実上同一の効能を有するように
思われる［Ｔ．スギムラ（Ｓugimura ）、ガン（Ｇann
）、７３、４９９−５０７（１９８２）］。例外は、
多分毒性または二次パラメーター、例えば、代謝物質の
破壊速度の差のために、刺激活性の短い期間を有し、お
よび／または減少した腫瘍促進活性を示す、わずかの化
合物を包含する。Thousands of highly cutaneous inflammatory and tumor-promoting phoroids have been reported in the literature, including numerous examples with small chemical modifications [see Evans (E.
vans) and Soper, Lloyi
a), 41 , 193-233 (1978) and references cited therein]. The structures of these phoroids can be compared and their activity on inflammation and tumor promotion can be analyzed from efficacy and efficacy correlations. The structures of different classes of holboids vary very significantly from class to class (see References, Means for Solving Challenges for Structural Comparison), and extensive testing of their biological activity indicates that these classes are generally very It was shown to have similar biological properties. In particular, the thousands of known phorboids in the highly potent diterpene, indolactam, and polyacetate classes appear to have virtually the same efficacy as skin irritants and tumor promoters, with very few exceptions. [T. Sugimura, Gann
), 73 , 499-507 (1982)]. The exception is
Includes a few compounds that have a short duration of stimulatory activity and / or exhibit diminished tumor promoting activity, possibly due to differences in toxicity or secondary parameters such as metabolite destruction rates.
【０００７】莫大なホルボイドの間の本質的に等しい効
能と対照的に、それらの相対的効力は、炎症および促進
の試験において測定して、および多数の他の生体内およ
び生体外の系において測定して、広い範囲を包含する。
化合物の例は、ほぼ等しい、非常に高い効能を有する、
ジテルペン、インドラクタム、およびホルボイドにおい
て見出すことができる。同時に、これらのクラスの各々
において、効能を区別しない有意の構造的変化を有する
が、１０倍ないし１００，０００倍以上の効能の減少を
事実生ずる化合物が存在する［参照、例えば、ドリード
ガー（Ｄriedger ）およびブランバーグ（Ｂlumberg
）、癌の研究（Ｃancer Ｒes．）、３７、３２５７
−３２６５（１９７７）、癌の研究（Ｃancer Ｒe
s．）、３９、７１４−７１９（１９７９）］。こうし
て、すべてのこれらの化合物は、一般に同一の生物学的
結果を達成することができ、そして単に所定の結果を得
るために使用しなくてはならない量において異なるだけ
であるように思われる。In contrast to the essentially equal potency among the vast holboids, their relative potency is measured in inflammation and promotion tests and in a number of other in vivo and in vitro systems. And includes a wide range.
The example compounds have approximately equal, very high potency,
It can be found in diterpenes, indolactams, and phorboids. At the same time, in each of these classes, there are compounds that have significant structural changes that do not discriminate between potencies, but that do result in a 10- to 100,000-fold or greater reduction in potency [see, eg, Driedger]. And Blumberg
), Cancer Research (Cancer Res.), 37 , 3257.
-3265 (1977), Cancer Research (Cancer Re
s. ), 39 , 714-719 (1979)]. Thus, it appears that all these compounds are generally capable of achieving the same biological result, and differ only in the amount that must be used to obtain a given result.
【０００８】生化学的性質の生体外測定は、種々のホル
ボイドの性質を比較するための、なおいっそう感受性の
方法を提供する。例えば、放射線標識したホルボイド、
例えば、［3 Ｈ］ホルボイド１２，１３−ジブチレート
または［3 Ｈ］リングビアトキシッシンを使用して、蛋
白質キナーゼＣ上のジアシルグリセロール結合部位のた
めの競争配位子としての試験化合物の効能を測定するこ
とができる。あるいは、［32Ｐ］アデノシントリホスフ
ェートから標準受容体基質、例えば、ヒストンＨ１の中
への放射性ホスフェートの蛋白質キナーゼＣ仲介組込み
を刺激する、所定のホルボイドの能力を測定することが
できる。この性質の試験は、所定のホルボイド作用物質
の間の効能の１０，０００，０００倍以上の差を明らか
にする［ダン（Ｄunn ）およびブランバーグ（Ｂlumber
g ）、癌の研究（Ｃancer Ｒes.)、４３、４６３２−
４６３７（１９８３) 、表１] 。In vitro measurement of biochemical properties provides an even more sensitive method for comparing the properties of various phoroids. For example, radiolabeled phorboid,
For example, [3 H] Horuboido 12,13 dibutyrate or [3 H] using a ring via Toki Sit Singh, potency of a test compound as a competitive ligand for the diacylglycerol binding site on protein kinase C Can be measured. Alternatively, the ability of a given phoroid to stimulate protein kinase C-mediated incorporation of radioactive phosphate from [ 32 P] adenosine triphosphate into standard receptor substrates such as histone H1 can be measured. Testing of this property reveals more than a 10,000,000-fold difference in potency between a given phoroid agonist [Dunn and Blumberg.
g), Cancer Research (Cancer Res.), 43 , 4632-
4637 (1983), Table 1].
【０００９】ホルボイド作用物質に関するこれらの基本
的データは重要な考察である。なぜなら、これらの従来
知られたホルボイド、ことにジテルペン、インドラクタ
ム、ポリアセテート、およびブリオスタチンの間の構造
的差は、一般に、毒性作用物質としてのそれらの効能に
影響を及ぼさず、事実広い種類の構造的変化はこれに関
して許容されるという概念を、それらが強調するからで
ある。このような変化は、一般に、効力のみを変化さ
せ、それらがそれらの毒性を保持するので、治療学的実
用性をもつ因子を提供しない。These basic data on phoroid agonists are an important consideration. Because the structural differences between these previously known phorboids, especially the diterpenes, indolactams, polyacetates, and bryostatins, generally do not affect their efficacy as toxic agents, and in fact a wide variety. Because they emphasize the notion that structural changes in the are permissible in this regard. Such changes generally do not provide a factor of therapeutic utility as they only change potency and they retain their toxicity.
【００１０】ホルボイドの構造における多少の小さい変
化、例えば、ホルボール系列における４−ベータから４
−アルファへの立体化学的変化は不活性な化合物を生ず
ることが知られおり、そして、事実、ジテルペンの骨格
構造のあるものはヒドロキシ基を有し、このヒドロキシ
基は炎症活性が観察されるようにするためにはエステル
化しなくてはならない。しかしながら、これの不活性化
合物は既知のホルボイドの間で数が非常にすくなく、そ
してそれらについて治療学的実用性は立証されていな
い。Somewhat small changes in the structure of the holvoid, for example 4-beta to 4 in the phorbol series.
-Stereochemical changes to alpha are known to give rise to inactive compounds, and, in fact, some of the diterpene skeletal structures have a hydroxy group, which is likely to have inflammatory activity observed. In order to become, it must be esterified. However, their inactive compounds are very few in number among known phoroids, and their therapeutic utility has not been established.
【００１１】ホルボールエステル、インドラクタム、ポ
リアセテート、ジアミノベンジルアルコール、およびブ
リオスタチンは、一般に、植物、かび、および藻類中に
見出されるか、あるいは合成的由来である。それらは世
界の多くの部分において見出されるが、通常それらと接
触する人間は少ないと考えられる。対照的に、ジアシル
グリセロールは、ある種の赤血球を除外して、事実上す
べてのタイプの動物細胞の機能の一部であり、こうして
ジアシルグリセロールによる蛋白質キナーゼＣの望まし
くない活性化はヒトの病気において非常に広い役割を有
することがある。Phorbol esters, indolactams, polyacetates, diaminobenzyl alcohols, and bryostatins are commonly found in plants, fungi, and algae or are of synthetic origin. Although they are found in many parts of the world, it is believed that few humans normally contact them. In contrast, diacylglycerols are part of the function of virtually all types of animal cells, with the exception of certain red blood cells, thus the undesired activation of protein kinase C by diacylglycerols in human disease. It can have a very broad role.
【００１２】こうして、ジアシルグリセロールの特定の
薬理学的拮抗剤として作用することによって蛋白質キナ
ーゼＣの活性化を遮断できる、新しい化合物は、動物お
よび人間における広い種類の病気の予防および処置にお
いて価値ある因子であろう。各々が異なる生物学的役割
を有する、異なる形態の蛋白質キナーゼＣが存在しう
る。１つの形態の刺激は望ましくない結果、例えば、炎
症または癌の発生に導くことがあり、これに対してこの
酵素の他の形態の刺激は有益な作用、例えば、炎症の阻
止あるいは有用な生物調節因子、例えば、ホルモンおよ
びインターフェロンの分泌を生ずるであろう。Thus, new compounds capable of blocking the activation of protein kinase C by acting as specific pharmacological antagonists of diacylglycerols are valuable factors in the prevention and treatment of a wide variety of diseases in animals and humans. Will. There may be different forms of protein kinase C, each with a different biological role. One form of stimulation can lead to undesirable consequences, for example, inflammation or the development of cancer, whereas other forms of stimulation of this enzyme have beneficial effects, such as inhibition of inflammation or useful bioregulation. It will result in the secretion of factors such as hormones and interferons.
【００１３】その上、ジアシルグリセロール結合部位と
蛋白質キナーゼＣとの間の正確な相関関係は完全には調
査されてきておらず、そしていくつかの差、例えば、ジ
アシルグリセロールおよび他のホルボイドについて示差
的親和性をもつ結合部位が存在しうる。事実、種々の組
織および細胞のタイプにおいてホルボイド結合部位のい
くつかの明確なクラスについて発表された証拠が存在す
る［ダン( Ｄunn ）およびブランバーグ( Ｂlumberg)、
上を参照］。しかしながら、この研究において、これら
の明確なクラスについての親和性にいて最も明瞭な差を
示す配位子でさえ、１０〜１００の解離定数のファクタ
ーによって選択的であるだけである。こうして、１つの
有用ジアシルグリセロール標的部位を選択的に活性化で
きるが、他の有害なジアシルグリセロール標的部位を活
性化できない、他の新しい化合物は、また、炎症の予防
または処置のために価値ある因子であろう。Moreover, the exact correlation between the diacylglycerol binding site and protein kinase C has not been fully investigated, and there are some differences, such as those differential for diacylglycerol and other phoroids. There may be binding sites with affinity. In fact, there is published evidence for several distinct classes of phoroid binding sites in various tissues and cell types [Dunn and Blumberg,
See above]. However, in this study even the ligands that show the most obvious difference in affinity for these distinct classes are only selective by a factor of 10-100 dissociation constants. Thus, other novel compounds that can selectively activate one useful diacylglycerol target site, but not another deleterious diacylglycerol target site, are also valuable agents for the prevention or treatment of inflammation. Will.
【００１４】従来知られたホルボイドそれら自体を使用
するか、あるいは既知のホルボイドの構造を修飾すると
いう早期の努力は、有用な化合物の生産において成功し
てきていない。Early efforts to use the previously known phoroids themselves or to modify the structure of known phoroids have not been successful in producing useful compounds.
【００１５】ある時期において、毒性の、炎症および腫
瘍促進性化合物のいくつか、例えば、ホルボール１２−
チグリエート１３−デカノエート、メゼレイン、リング
ビアトキシンおよびアピリシアトキシはマウスのモデル
の試験において抗白血病活性を有することが示された。
しかしながら、これらの化合物のすべては極端に毒性で
あり、そして癌の疑いのある因子（cancer suspect
agent ）であり、こうしてそれらをヒト治療因子として
の考察から排除する。At some point, some of the toxic, inflammatory and tumor promoting compounds such as phorbol 12-
Tigliate 13-decanoate, mezerein, lingbiatoxin and apiciatoxy have been shown to have anti-leukemic activity in studies in a mouse model.
However, all of these compounds are extremely toxic and suspected of being a cancer suspect.
agents) and thus exclude them from consideration as human therapeutic agents.
【００１６】ガノング（Ｇnong）ら［プロシーディング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシ
ズ（Ｐroc ．Ｎatl ．Ａcad ．Ｓci．）、８３、１１８
４−１１８８（１９８６）］は、１系列のジアシルグリ
セロールを試験し、そして標準作用物質１，２−ジオク
タノイルグリセロールに対するその系列の拮抗活性を発
見しなかった。この研究において試験したいくつかの化
合物をジアシルグリセロール分子のヒドロキシメチル部
分において修飾し、そしてこれらの修飾は、１，２−ジ
オクタノイルグリセロールの作用活性と区別できない、
活性の損失または活性の弱化のみを生成したことは、と
くに注意するに値する。これらのヒドロキシメチル修飾
化合物はこれらの試験において拮抗物質であなく、そし
て実用性は発見されなかった。同様に、チールマン（Ｔ
hielmann）およびヘッカー（Hecker）［Ｆorsch ．Ｋre
bsforsch．Ｖol．ＶＩＩ、pp．１７１−１７９（１９６
９）、ニューヨーク：シャッタウエル］は、彼らの研究
において、ホルボール１２，１３−ジデカノエート上の
ヒドロキシメチルのヒドロキシ基を水素または塩素で置
換したとき、生物学的活性の完全な損失のみを発見し
た。シュミット（Ｓchmidt）およびヘッカー（Ｈecker)
［Ｈ．レットレ（Ｌettre ) およびＧ．ワグナー（Ｗag
ner ）（編）、アクツエレ・プロブレム・アウス・デム
・ゲビエト・デル・カンセロロギー（Ａktuelle Ｐro
bleme aus dem Ｇebiet der Ｃancerologie ）、Ｖ
ol．ＩＩＩ、第３回ハイデルベルグ・シンポジウム、p
p．９８−１０８、ベルリン：スプリンガ−・フェルラ
ーグ、１９７１］は、また、ホルボール１２，１３−ジ
デカノエートのヒドロキシメチルのカルボン酸への酸化
は使用したアッセイにおいて活性の完全な損失を起こす
ことを発見した。Gnong et al. [Proceedings of National Academy of Sciences (Proc. Natl. Acad. Sci.), 83 , 118.
4-1188 (1986)] tested a series of diacylglycerols and found no antagonistic activity of that series against the standard agonist 1,2-dioctanoylglycerol. Some compounds tested in this study were modified at the hydroxymethyl portion of the diacylglycerol molecule, and these modifications were indistinguishable from the agonistic activity of 1,2-dioctanoylglycerol.
It is especially worth noting that it produced only loss of activity or weakening of activity. These hydroxymethyl modified compounds were not antagonists in these tests and no utility was found. Similarly, Chillman (T
hielmann) and Hecker [Forsch. Kre
bsforsch. Vol. VII, pp. 171-179 (196
9), New York: Shatterwell] found in their study only a complete loss of biological activity when the hydroxy group of hydroxymethyl on phorbol 12,13-didecanate was replaced by hydrogen or chlorine. Schmidt and Hecker
[H. Lettre and G.L. Wagner
ner) (eds.), Aktuelle Problem Aus dem Geviet del Canserologie (Aktuelle Pro)
bleme aus dem Gebiet der Cancerologie), V
ol. III, 3rd Heidelberg Symposium, p
p. 98-108, Berlin: Springer-Ferlag, 1971] also found that the oxidation of phorbol 12,13-didecanoate to hydroxymethyl carboxylic acid resulted in a complete loss of activity in the assay used.
【００１７】既知のホルボイドのヒドロキシメチル基
（発明の要約において詳述する）は、ヘッカー（Ｈecke
r)［カルシノゲネシス（Ｃarcinogenesis)、Ｖol．２、
スラガ（Ｓlaga）、シバク（Ｓivak）およびボウトウェ
ル（Ｂoutwell ）編、レイベン・プレス（Ｒaven Ｐre
ss）、ニューヨーク、１９７８、pp．１１−４８および
その中に引用されている参考書］が詳述しているよう
に、生物学的活性のために要求されると考えられてき
た。事実、ホルボールエステル中の２０−ヒドロキシル
の置換は「生物学的活性の完全な損失を生ずる」と、そ
この中に述べられている。他の研究において、ヒドロキ
シメチルのヒドロキシ基（炭素２４に位置する）をイン
ドラクタムＶ中の塩素または水素で置換すると、腫瘍促
進物質の非常に毒性のテレオシジンのクラスの作用物質
の活性より弱いが、それ以外区別されえない、作用物質
の活性をもつ化合物を生ずる［イリエ（Ｉrie ）、イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉn
t．Ｊ．Ｃancer ）、３６、４８５−４８８（１９８
５）］。The known hydroxymethyl group of phorboids (detailed in the Summary of the Invention) has been described by Hecke.
r) [Carcinogenesis, Vol. 2,
Slaga, Sivak and Boutwell, Raven Pre.
ss), New York, 1978, pp. 11-48 and the references cited therein], have been considered to be required for biological activity. In fact, the substitution of the 20-hydroxyl in the phorbol ester is described therein as "causing a complete loss of biological activity." In another study, replacing the hydroxy group of hydroxymethyl (located at carbon 24) with chlorine or hydrogen in the indolactam V was less than the activity of the highly toxic teleosidine class of agonists of tumor promoting agents, This gives rise to compounds which are otherwise indistinguishable with active substance activity [Irie, International Journal of Cancer (In
t. J. Cancer), 36, 485-488 (198)
5)].
【００１８】シュミット（Ｓchmidt）およびヘッカー
（Ｈecker ）［カルシノゲネシス（Ｃarcinogenesis
）、Ｖol．７、Ｅ．ヘッカー（Ｈecker)ら編、レイベ
ン・プレス（Ｒaven Ｐress）、ニューヨーク、１９８
２、pp．５７−６３］は、標準のホルボイド作用物質の
腫瘍促進物質ホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テート（ＰＭＡ）による腫瘍促進を阻止する、１系列の
ジテルペンホルボイドの能力を研究した。低い投与量に
おいて、ホルボールのある短鎖エステル誘導体はＰＭＡ
による腫瘍促進を遮断することができることを、彼らは
発見した。しかしながら、低い投与量で拮抗物質として
活性である化合物のすべては、また、より高い投与量に
おいて、それら自体非常に効能のある皮膚刺激物質であ
り、そしてそれらのほとんどは、また、腫瘍促進活性を
もつことが知られている。こうして、これらの短鎖エス
テルは、なお、毒性の炎症および腫瘍促進活性を有し、
こうして治療的価値をもたない。この用途において、ま
た、ホルボール１２−エステル、すなわち、ホルボール
１２−ミリステートは、ＰＭＡ誘導腫瘍促進の拮抗物質
として活性をもたないことが記載された。テイルマン
（Ｔheilmann）およびヘッカー（Ｈecker)（上を参照）
は、また、ホルボール１２−デカノエートおよびホルボ
ール１２−ミリステートが用いた官能的試験において不
活性であることを発見し、そして活性な化合物を得るた
めには１３−ＯＨをエステル化しなくてはならないと述
べた。[0018] Schmidt and Hecker [Carcinogenesis
), Vol. 7, E. Edited by Hecker et al., Raven Press, New York, 198.
2, pp. 57-63] investigated the ability of a series of diterpene phoroids to block tumor promotion by the standard phoroid agonist tumor promoter phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA). At low doses, short-chain ester derivatives with phorbol are PMA
They found that it could block the tumor promotion by the. However, all of the compounds that are active as antagonists at low doses are also themselves very potent skin irritants at higher doses, and most of them also show tumor promoting activity. It is known to have. Thus, these short chain esters still have toxic inflammatory and tumor promoting activity,
Thus it has no therapeutic value. In this application, it was also described that phorbol 12-ester, ie phorbol 12-myristate, has no activity as an antagonist of PMA-induced tumor promotion. Theilmann and Hecker (see above)
Also found that phorbol 12-decanoate and phorbol 12-myristate were inactive in the sensory tests used, and that 13-OH had to be esterified to give the active compound. Stated.
【００１９】[0019]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒドロキシ
メチル含有ホルボイドの毒性作用を遮断しかつ従来入手
可能であったホルボイドの毒性を欠く、ホルボイド誘導
体に関する。非常に広範な構造のこれらのホルボイド誘
導体は、抗炎症剤、抗癌剤および抗白血病剤、抗喘息剤
および抗高血圧剤として、生体内免疫機能調節剤とし
て、リンホカイン、例えば、インターフェロンおよびイ
ンタールーキンの生産の刺激剤として、はげ、とくに頭
皮のはげの毛の成長の刺激剤として、いくつかの病理学
的状態のための中枢神経系に薬剤として、および寄生体
の抑制を達成するための生体異物として、実用性を有す
る。これらの化合物の無毒および蛋白質キナーゼＣ拮抗
作用に関連する構造的特徴は、主として、毒性を有する
親化合物の各々に見出されるヒドロキシメチルまたは１
−ヒドロキシエチル基に関係する。後者の化学的基の特
定の修飾は無毒の抗炎症性化合物を生ずるが、親構造の
他の部分の非常に広範な種類の変化のいずれも、効能の
変化以外の、誘導体の全体の生物学的性質へ非常に顕著
に劣る作用を有さず、これらの親はジテルペン、インド
ールアルカノイド、ポリアセテート、ジアミノベンジル
アルコール誘導体、アプリシアトキシン、およびブリオ
スタチノイドを包含するが、これらに限定されない。本
発明は、また、ホルボイド受容体のサブタイプを区別す
る新規な化合物を提供し、相対的結合活性は１０，００
０倍以上で異なる。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to phoroid derivatives which block the toxic effects of hydroxymethyl-containing phoroids and lack the previously available toxicity of phoroids. These phoroid derivatives with a very wide range of structures have been shown to produce lymphokines, such as interferons and interleukins, as anti-inflammatory, anti-cancer and anti-leukemic agents, anti-asthma and anti-hypertensive agents, as regulators of in vivo immune function. As a stimulant of baldness, especially of the bald hair of the scalp, as a drug to the central nervous system for some pathological conditions, and as a xenobiotic to achieve parasite suppression , With practicality. The structural features associated with the non-toxic and protein kinase C antagonism of these compounds are primarily the hydroxymethyl or 1-forms found in each of the toxic parent compounds.
Related to the hydroxyethyl group. The specific modification of the latter chemical group results in a non-toxic anti-inflammatory compound, but any of the very widespread changes in other parts of the parent structure are not related to changes in potency, but to the overall biology of the derivative. They have no markedly inferior effects on biological properties, and these parents include, but are not limited to, diterpenes, indole alkanoids, polyacetates, diaminobenzyl alcohol derivatives, aprisiatoxins, and bryostatinoids. The present invention also provides novel compounds that discriminate between subtypes of phoroid receptors, with a relative binding activity of 10,000.
It is different by 0 times or more.
【００２０】従来知られたホルボイドの構造の比較は、
下に示すように本発明にとって決定的である特徴を明ら
かにする。A comparison of the structures of conventionally known holvoids is as follows:
As will be shown below, the features that are crucial to the present invention will be clarified.
【００２１】[0021]
典型的なジテルペン型のホルボイド作用物質 Typical diterpene-type phorboid agonist
【００２２】[0022]
【化３】 Embedded image
【００２３】ホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テート（ＰＭＡ）Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)
【００２４】[0024]
【化４】 [Chemical 4]
【００２５】ホルボール１２−レチノエート１３−アセ
テートPhorbol 12-retinoate 13-acetate
【００２６】[0026]
【化５】 Embedded image
【００２７】インゲノール３−テトラデカノエートIngenol 3-tetradecanoate
【００２８】[0028]
【化６】 [Chemical 6]
【００２９】シナプトレプシス因子Ｋ１Synaptorepsis factor K1
【００３０】[0030]
【化７】 [Chemical 7]
【００３１】ピメレラ因子Ｐ２Pimelera factor P2
【００３２】[0032]
【化８】 Embedded image
【００３３】ダフノプシス因子Ｒ６ 典型的なジテルペン型ホルボイド作用物質Daphnopsis factor R6 Typical diterpene-type phorboid agonist
【００３４】[0034]
【化９】 [Chemical 9]
【００３５】メゼレインMezelin
【００３６】[0036]
【化１０】 [Chemical 10]
【００３７】シンプレキシンSimplexin
【００３８】[0038]
【化１１】 [Chemical 11]
【００３９】ピメレア因子Ｓ７Pimelea factor S7
【００４０】[0040]
【化１２】 [Chemical 12]
【００４１】グニジマクリンGnidimacrine
【００４２】[0042]
【化１３】 [Chemical 13]
【００４３】デス−（環Ａ）−ホルボール１２−ミリス
テート１３−アセテート 典型的なインドラクタム型ホルボイド作用物質Des- (ring A) -phorbol 12-myristate 13-acetate Typical indolactam-type phorboid agonist
【００４４】[0044]
【化１４】 Embedded image
【００４５】テレシジンＢ４Telecydin B4
【００４６】[0046]
【化１５】 [Chemical 15]
【００４７】インドラクタムＶIndolactam V
【００４８】[0048]
【化１６】 Embedded image
【００４９】リングビアトキシンＡRingbiatoxin A
【００５０】[0050]
【化１７】 [Chemical 17]
【００５１】ブラストマイセチンＡ 典型的なジアミノベンジルアルコール型作用物質Blastmycetin A A typical diaminobenzyl alcohol type agent
【００５２】[0052]
【化１８】 Embedded image
【００５３】３−アセチルアミノ−５−（Ｎ−デシル−
Ｎ−メチルアミノ）ベンジルアルコール3-Acetylamino-5- (N-decyl-
N-methylamino) benzyl alcohol
【００５４】[0054]
【化１９】 [Chemical 19]
【００５５】６−（Ｎ−デシルアミノ）−４−ヒドロキ
シメチルインドール 典型的なジアシルグリセロール型ホルボイド作用物質6- (N-decylamino) -4-hydroxymethylindole Typical diacylglycerol type phorboid agonist
【００５６】[0056]
【化２０】 Embedded image
【００５７】Ｒ１＝オレオイル、Ｒ２＝アセチル、Ｒ１
＝ステアロイル、Ｒ２＝アラキドノイル、Ｒ１＝Ｒ２＝
オクタノイル 典型的なポリアセテート型ホルボイド作用物質R1 = oleoyl, R2 = acetyl, R1
= Stearoyl, R2 = arachidonoyl, R1 = R2 =
Octanoyl A typical polyacetate-type phorboid agonist
【００５８】[0058]
【化２１】 [Chemical 21]
【００５９】Ｒ＝ＨまたはＢＲ （アプリシアトキシンおよびそのデブロモ、ブロモ、お
よびジブロモ誘導体） 典型的なブリオスタチン型ホルボイド作用物質R = H or BR (Aprisiatoxin and its debromo, bromo, and dibromo derivatives) Typical bryostatin-type phorboid agonists
【００６０】[0060]
【化２２】 [Chemical formula 22]
【００６１】ブリオスタチン１Bryostatin 1
【００６２】[0062]
【化２３】 [Chemical formula 23]
【００６３】ブリオスタチン２ 描かれたホルボイドは極めて広範な構造的要素を有し、
ただし各々はヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基（構造の各々において破線のボックスで示す）を
含有するという１つの例外を有する、ことが理解できる
であろう。各場合において、描かれたホルボイドは最高
の効力のその特定の構造的クラスに入り、そしてクラス
の内で、ジテルペン、インドラクタムおよびポリアセテ
ートはことの高い効能をもつ構成員である。Bryostatin 2 The depicted phorboid has a very wide range of structural elements,
It will be appreciated, however, with the one exception that each contains a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group (indicated by a dashed box in each of the structures). In each case, the depicted phorvoid falls into that particular structural class of highest potency, and within that class diterpenes, indolactams and polyacetates are among the most potent members.
【００６４】ホルボイドのすべてのクラスに共通のヒド
ロキシメチルおよび１−ヒドロキシエチルの特徴は、本
発明の主要な焦点である。一般に、本発明のホルボイド
誘導体は、式： Ｐ−Ｇ によって表され、式中、Ｐは親化合物から形式的に誘導
される基を表わし、前記化合物は、 a 、ジアシルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不
可逆的に結合し、および／または b 、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そ
して c 、炭素原子に結合したヒドロキシメチルまたは１−ヒ
ドロキシエチル基を含有し、そしてＧは、i ）ヒドロキ
シメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに親化
合物の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、
あるいはii）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基が親化合物において結合している炭素原子に近接
する炭素原子に一重結合または二重結合している基であ
り、そして親化合物のヒドロキシメチルまたは１−ヒド
ロキシエチル基は存在しないかあるいはＧで置換されて
いる。The characteristics of hydroxymethyl and 1-hydroxyethyl, which are common to all classes of phorboids, are the main focus of the invention. In general, the phorboid derivatives of the present invention are represented by the formula: P-G, where P represents a group formally derived from the parent compound, said compound being a, a reversible diacylglycerol-type receptor. Or irreversibly, and / or b, activating any form of the enzyme protein kinase C, and c, containing a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group attached to a carbon atom, and G is i ) Is a single or double bond to a carbon atom of the parent compound instead of a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group,
Or ii) a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group which is single- or double-bonded to a carbon atom adjacent to the carbon atom to which it is bonded in the parent compound, and hydroxymethyl or 1-hydroxy of the parent compound The ethyl group is either absent or substituted with G.
【００６５】さらに詳しくは、本発明の化合物は、式： Ｐ0 −Ｓ0 −Ｅ0 で表され、これはホルボイド「親化合物」の基を描き、
式中、Ｐ0 は部分Ｓ0 Ｅ0 によって修飾されている。More specifically, the compounds of the present invention are represented by the formula: P 0 -S 0 -E 0 , which depicts a group of phoroid "parent compounds",
Where P 0 is modified by the moiety S 0 E 0 .
【００６６】一般に、親化合物は、 a 、ジアシルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不
可逆的に結合し、および／または b 、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そ
して c 、炭素原子に結合したヒドロキシメチルまたは１−ヒ
ドロキシエチル基を含有する、Ｓ0 −Ｅ0 は、 i ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の
代わりに親化合物Ｐ0の炭素原子に一重結合または二重
結合しているか、あるいは ii）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基が
親化合物において結合している炭素原子に近接する炭素
原子に一重結合または二重結合している、部分である。In general, the parent compound a, reversibly or irreversibly binds to a diacylglycerol-type receptor, and / or b, activates any form of the enzyme protein kinase C, and c, at a carbon atom. S 0 -E 0 containing a bonded hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group is i) a single or double bond to the carbon atom of the parent compound P 0 instead of a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group. Or ii) a moiety in which the hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group is single or double bonded to a carbon atom adjacent to the carbon atom to which it is bonded in the parent compound.
【００６７】Ｓ0-Ｅ0 部分において、Ｓ0 は、直線で計
数して少なくとも２個であるが６個以下の原子によって
Ｐ0 およびＥ0 を分離し、そして酸素、窒素およびイオ
ウ、リン原子または１２個までのハロゲン原子から選択
される１〜６個の異種原子を含有する、原子の飽和また
は不飽和の直鎖または分枝鎖であり、ただし原子の合計
数は約３５を越えず、そしてＥ0 は飽和または単一にあ
るいは多数に不飽和の基からなり、前記基は８個までの
炭素原子および必要に応じて１〜１２個のハロゲン原
子、１〜４個の酸素、窒素およびイオウから独立に選択
された異種原子および１個のリン原子を含有する。Ｓ0
Ｅ0 は、一緒になって、ヒドロキシメチルまたは１−ヒ
ドロキシエチル基の代わりに親化合物Ｐ0 の炭素原子に
一重結合または二重結合した、水素、ハロゲン、または
ケトンの酸素原子、またはヒドロキシ、アミンまたはチ
オール基であることもできる。In the S 0 -E 0 portion, S 0 separates P 0 and E 0 by at least 2, but not more than 6, atoms counted linearly, and oxygen, nitrogen and sulfur, phosphorus, phosphorus atoms. Or a saturated or unsaturated straight or branched chain of atoms containing 1 to 6 heteroatoms selected from up to 12 halogen atoms, provided that the total number of atoms does not exceed about 35, And E 0 comprises a saturated or singly or multiply unsaturated group, said group having up to 8 carbon atoms and optionally 1 to 12 halogen atoms, 1 to 4 oxygen, nitrogen and It contains heteroatoms independently selected from sulfur and one phosphorus atom. S 0
E 0 , taken together, is a hydrogen, halogen, or oxygen atom of a ketone, or a hydroxy, amine, which is single- or double-bonded to the carbon atom of the parent compound P 0 in place of a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group. Alternatively, it can be a thiol group.
【００６８】[0068]
【発明の実施の形態】ホルボイドのすべての６つのクラ
スは、共通の１つの構造的要素を有する。これらのクラ
スのプロトタイプの構成員の各々は、ヒドロキシメチル
または１−ヒドロキシエチル基を有する。本発明のホル
ボイ誘導体の設計は、ヒドロキシメチル基および１−ヒ
ドロキシエチル基を含有するホルボイドの生物学的活性
に必要であると従来考えられてきたこれらの基を、非常
に広範な性質の他の置換基で置換でき、得られる化合物
は、両者とも、ヒドロキシメチル含有ホルボイドの毒性
作用を遮断し、そして従来入手可能であったホルボイド
に関連する毒性の性質を欠くという発見に基づく。こう
して、これらの新規な化合物は、例えば、抗炎症剤とし
て実用性をもつ。ヒドロキシメチル基または１−ヒドロ
キシエチル基の置換は非常に特異的であり、かつ生物学
的性質における極端な深遠な変化に導くが、新規な化合
物の残部における広い範囲の構造的変更は、それらの抗
炎症剤活性の実施質的に損失しないで許容されうる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION All six classes of phoroids have one structural element in common. Each of the members of these classes of prototype has a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group. The design of the phorboy derivatives of the present invention allows these groups previously thought to be necessary for the biological activity of phoroids containing hydroxymethyl and 1-hydroxyethyl groups to have a very wide range of other properties. The compounds that can be substituted with substituents are based on the discovery that they both block the toxic effects of hydroxymethyl-containing phoroids and lack the previously available toxic properties associated with phoroids. Thus, these novel compounds have utility, for example, as anti-inflammatory agents. While the substitution of hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl groups is very specific and leads to extreme and profound changes in biological properties, a wide range of structural alterations in the rest of the novel compounds has led to their It is acceptable without a substantial loss of anti-inflammatory activity.
【００６９】本発明のホルボイド誘導体は、一般に、
式： Ｐ−Ｇ によって表わされる。この式は、基Ｐ、親化合物から誘
導される、を描き、この化合物は、 a 、ジアシルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不
可逆的に結合し、および／または b 、任意の形態の酵素蛋白質キナーゼＣを活性化し、そ
して c 、炭素原子に結合したヒドロキシメチルまたは１−ヒ
ドロキシエチル基を含有し、そしてＧは、i ）ヒドロキ
シメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の代わりに親化
合物の炭素原子に一重結合または二重結合しているか、
あるいはii）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基が親化合物において結合している炭素原子に近接
する炭素原子に一重結合または二重結合している基であ
り、そして親化合物のヒドロキシメチルまたは１−ヒド
ロキシエチル基は存在しないかあるいはＧで置換されて
いる。The phoroid derivatives of the present invention are generally
Formula: Represented by P-G. This formula depicts the group P, derived from the parent compound, which is a, reversibly or irreversibly bound to a diacylglycerol-type receptor, and / or b, an enzyme protein of any form. Activates kinase C and contains c, a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group bound to a carbon atom, and G is i) a single carbon atom of the parent compound instead of a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group. Is a bond or a double bond,
Or ii) a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group which is single- or double-bonded to a carbon atom adjacent to the carbon atom to which it is bonded in the parent compound, and hydroxymethyl or 1-hydroxy of the parent compound The ethyl group is either absent or substituted with G.
【００７０】さらに詳しくは、本発明のホルボイド誘導
体は、式： Ｐ0 −Ｓ0 −Ｅ0 で表わされる。この式は、基Ｐ0 、Ｓ0 −Ｅ0 に結合し
た、親のヒドロキシメチル含有ホルボイド化合物から形
式的に誘導される、Ｐ0 は、ヒドロキシメチル（または
同等の１−ヒドロキシエチル）基を含有し、そしてジア
シルグリセロール型受容体に可逆的にまたは不可逆的に
結合し、および／または任意の形態の酵素蛋白質キナー
ゼＣを活性化する化合物から形式的に誘導される基を表
す。Ｐ0 は、また、下に列挙する６つのクラスのいずれ
からのホルボイドから形式的に誘導されることができ
る： ｉ）蛋白質キナーゼＣのジテルペノイド活性化剤、 ｉｉ）インドール、インデン、ベンゾフラン、またはベ
ンゾチオフェンのクラスの蛋白質キナーゼＣの芳香族複
素環の活性化剤、 ｉｉｉ）蛋白質キナーゼＣのポリアセテート誘導活性化
剤、 ｉｖ）ジアシルグリセロールまたはジアシルオキシブタ
ノールのクラスの蛋白質キナーゼＣ、 ｖ）ジアミノベンジルアルコールのクラスの蛋白質キナ
ーゼＣの活性化剤、および ｖｉ）ブリオスタチンのクラスの蛋白質キナーゼＣ。こ
れらのホルボイドのすべては、それらの毒性の生物学的
活性、例えば、マウスの耳について測定した炎症活性の
ために必要であることが知られているヒドロキシメチル
または１−ヒドロキシエチルを含有する。More specifically, the phoroid derivative of the present invention is represented by the formula: P 0 -S 0 -E 0 . This formula is formally derived from the parent hydroxymethyl-containing phoroid compound attached to the groups P 0 , S 0 -E 0 , where P 0 contains a hydroxymethyl (or equivalent 1-hydroxyethyl) group. And reversibly or irreversibly bind to diacylglycerol-type receptors, and / or represent groups formally derived from compounds that activate any form of the enzyme protein kinase C. P 0 can also be formally derived from phoroids from any of the six classes listed below: i) diterpenoid activators of protein kinase C, ii) indole, indene, benzofuran, or benzo Thiophene class protein kinase C aromatic heterocycle activators, iii) protein kinase C polyacetate-induced activators, iv) diacylglycerol or diacyloxybutanol class protein kinases C, v) diaminobenzyl alcohol Activators of protein kinase C of the class V., and vi) protein kinase C of the class bryostatin. All of these phorboids contain hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl, which are known to be necessary for their toxic biological activity, eg, inflammatory activity measured in the mouse ear.
【００７１】Ｓ0 −Ｅ0 は、 i ）ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基の
代わりに親化合物Ｐ0の炭素原子に一重結合または二重
結合しているか、あるいはii）ヒドロキシメチルまたは
１−ヒドロキシエチル基が親化合物において結合してい
る炭素原子に近接する炭素原子に一重結合または二重結
合している、部分である。S 0 -E 0 is i) a single or double bond to a carbon atom of the parent compound P 0 instead of a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group, or ii) hydroxymethyl or 1-hydroxy A moiety in which the ethyl group is single or double bonded to a carbon atom adjacent to the carbon atom to which it is bonded in the parent compound.
【００７２】このＳ0-Ｅ0 部分において、Ｓ0 は、直線
で計数して少なくとも２個であるが６個以下の原子によ
ってＰ0 およびＥ0 を分離し、そして酸素、窒素および
イオウ、リン原子または１２個までのハロゲン原子から
選択される１〜６個の異種原子を含有する、原子の飽和
または不飽和の直鎖または分枝鎖であり、ただし原子の
合計数は約３５を越えず、そしてＥ0 は飽和または単一
にあるいは多数に不飽和の基からなり、前記基は８個ま
での炭素原子および必要に応じて１〜１２個のハロゲン
原子、１〜４個の酸素、窒素およびイオウから独立に選
択された異種原子および１個のリン原子を含有する。Ｓ
0 Ｅ0 は、一緒になって、ヒドロキシメチルまたは１−
ヒドロキシエチル基の代わりに親化合物Ｐ0 の炭素原子
に一重結合または二重結合した、水素、ハロゲン、また
はケトンの酸素原子、またはヒドロキシ、アミンまたは
チオール基であることもできる。In this S 0 -E 0 portion, S 0 separates P 0 and E 0 by at least 2, but not more than 6, atoms counted linearly, and oxygen, nitrogen and sulfur, phosphorus Saturated or unsaturated, straight-chain or branched chain of atoms, containing from 1 to 6 heteroatoms selected from atoms or up to 12 halogen atoms, provided that the total number of atoms does not exceed about 35 , And E 0 is a saturated or singly or multiply unsaturated group, said group comprising up to 8 carbon atoms and optionally 1 to 12 halogen atoms, 1 to 4 oxygen, nitrogen. And a heteroatom independently selected from sulfur and one phosphorus atom. S
0 E 0 taken together are hydroxymethyl or 1-
Instead of a hydroxyethyl group, it can also be a hydrogen atom, a halogen, or an oxygen atom of a ketone, single- or double-bonded to a carbon atom of the parent compound P 0 , or a hydroxy, amine or thiol group.
【００７３】好ましい実施態様において、本発明のホル
ボイド誘導体は、次のように表される： Ｐx −Ｓx −Ｅ1 式中、Ｐx はＰ1-Ｐ6 と表示する６つの異なるクラスか
ら選択することができ、そして次のように定義され、そ
してＳx は下に定義する６つの異なる構造から選択さ
れ、そしてＥ1 は下に定義するとおりである。[0073] In a preferred embodiment, Horuboido derivative of the present invention is represented as follows: Px -Sx -E in Equation 1, Px be selected from six different classes of labeled P 1 -P 6 And is defined as follows, Sx is selected from the six different structures defined below, and E 1 is as defined below.
【００７４】Ｐ1 、Ｐ2 、Ｐ3 、Ｐ4 、Ｐ5 およびＰ6
は、既知のホルボイドの６つのクラスの各々からの化合
物を表し、そして下の式によって定義される。Ｐ1 は、
個々の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対
照体、またはその製薬学的に許容されうる塩の形態であ
る、式：P 1 , P 2 , P 3 , P 4 , P 5 and P 6
Represents a compound from each of the six classes of known phorboids and is defined by the formula below. P 1 is
The individual isomers, mixtures of isomers, racemates or optical contrasts, or a pharmaceutically acceptable salt form thereof, of the formula:
【００７５】[0075]
【化２４】 [Chemical formula 24]
【００７６】の基であり、式中、Ａ1 およびＡ2 は、水
素および直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基から個々に選択されることがで
き、前記基は３４個以下の炭素原子、２４個以下のハロ
ゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイオウから
選択される異種原子を有し、あるいはＡ1 およびＡ
2 は、一緒になって、５員または６員の炭素環または複
素環の環を完成し、前記環は１または２以上の直鎖状ま
たは分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和および
／または芳香族の、炭素および／または異種原子を含有
する基によって置換されていてもよく、前記基は、一緒
になって、合計３０個以下の炭素原子、２４個以下のハ
ロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイオウか
ら選択される異種原子を含有し、Ａ3 は７員の炭素環の
環を完成する３個の原子の鎖であり、前記鎖は１または
２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
く、前記基は、一緒になって、Ｓ0 Ｅ0 を排除して、７
個以下の炭素原子、４個以下のハロゲン原子および５個
以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子
を含有し、ただし、Ｓ0 Ｅ0 を含めて、Ａ3 の中央の炭
素原子は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたは
２−ヒドロキシ−２−プロピルで置換されていず、Ａ4
は６員または７員の炭素環または複素環の環（ベータ立
体配置で炭素原子９または１０に接続している）を完成
し、前記環は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
置換されていてもよく、前記１または２以上の基は、そ
れら自体で１または２つの環および／またはＡ1 、Ａ2
と一緒になったとき、１〜５つの追加の環、一緒になっ
てＡ1 およびＡ2 によって形成される環、および／また
は炭素原子９への結合を完成してもよく、前記基は、一
緒になって、４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロ
ゲン原子および１０個以下の酸素、窒素およびイオウか
ら選択される異種原子を含有し、Ｊ1 は、水素、フルオ
ロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、メチル、エチル、ビニ
ル、エチニル、プロパルギル、シアノ、メトキシ、エト
キシ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、アセ
トキシ、プロパノイルオキシ、アセチル、プロパノイ
ル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル
オキシ、３−ヒドロキシプロパノイルオキシ、アセトア
ミド、プロパンアミド、ヒドロキシアセトアミド、２−
ヒドロキシプロパンアミド、または３−ヒドロキシプロ
パンアミドから選択され、（それらの各々はベータ位置
に存在しなくてはならない）、あるいはＪ1 は、Ａ1 、
Ａ2 、またはＡ1 およびＡ2 と一緒になって形成された
環と一緒になって、３〜７員の置換または非置換の炭素
環または複素環の環を完成し、Ｊ2 は水素、メチル、エ
チル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ビニル、
エチニル、アリル、プロパルギル、n −プロピルおよび
イソ−プロピルから選択され、ただしＰ1 がホルボール
１２，１３−ジアルカノイル部分であるとき、Ｓ0 Ｅ0
はカルボキシ、カルボアルデヒド、カルボアルデヒド−
２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンまたはアルカノイ
ルオキシ−メチレンであることはできず、そしてただし
Ｐ1 がホルボール１２，１３−ジ−Ｏ−アセチル部分で
あるとき、Ｓ0Ｅ0 はシアノまたはアルドキシムである
ことができない。Wherein A 1 and A 2 are hydrogen and linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heterologous Can be individually selected from groups containing atoms, said groups having up to 34 carbon atoms, up to 24 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur. , Or A 1 and A
2 together form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, said ring being one or more straight-chain or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated. It may be substituted by saturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said groups taken together being a total of 30 carbon atoms or less, 24 halogen atoms or less and Containing up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, A 3 is a chain of 3 atoms which completes the ring of a 7-membered carbocycle, said chain being one or more direct chains. It may be substituted by a chain or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing group, said groups together , S 0 E 0 , 7
Containing not more than 4 carbon atoms, not more than 4 halogen atoms and not more than 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, provided that, including S 0 E 0 , the central carbon atom of A 3 is , Hydroxymethyl, hydroxyethyl or 2-hydroxy-2-propyl, A 4
Completes a 6- or 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring (connected to carbon atom 9 or 10 in the beta configuration), said ring being one or more straight or branched chains ,
It may be substituted by cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said one or more groups being by themselves 1 or 2 Ring and / or A 1 , A 2
Together with 1 to 5 additional rings, taken together to form the ring formed by A 1 and A 2 , and / or may complete the bond to carbon atom 9, wherein said group is Taken together, contain up to 40 carbon atoms, up to 24 halogen atoms and up to 10 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, J 1 is hydrogen, fluoro, chloro, hydroxy, Amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, propargyl, cyano, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, 2-hydroxyethyl, 2
-Hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, acetoxy, propanoyloxy, acetyl, propanoyl, hydroxyacetyl, 2-hydroxypropanoyloxy, 3-hydroxypropanoyloxy, acetamide, propanamide, hydroxyacetamide, 2-
Hydroxypropanamide, or 3-hydroxypropanamide (each of which must be in the beta position), or J 1 is A 1 ,
A 2 or, together with the ring formed together with A 1 and A 2 , completes a 3 to 7 membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, J 2 is hydrogen, Methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl,
S 0 E 0 selected from ethynyl, allyl, propargyl, n-propyl and iso-propyl, provided that P 1 is a phorbol 12,13-dialkanoyl moiety.
Is carboxy, carbaldehyde, carbaldehyde-
It cannot be 2,4-dinitrophenylhydrazone or alkanoyloxy-methylene, and when P 1 is a phorbol 12,13-di-O-acetyl moiety, S 0 E 0 is cyano or aldoxime. I can't.
【００７７】Ｐ2 は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：P 2 is in the form of an individual isomer, a mixture of isomers, a racemate or an optical counterpart, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the formula:
【００７８】[0078]
【化２５】 [Chemical 25]
【００７９】の基であり、式中、Ｂ1 は６員の炭素環ま
たは複素環の環を完成し、前記環は直鎖状または分枝鎖
状、環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳
香族の、炭素および／または異種原子を含有する基によ
って置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、
４０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び９個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を含有し、前記基は結合して１〜３つの追加の環
を形成してもよく、Ｂ2 は酸素、イオウ、スルホキシ
ド、スルホン、および炭素原子または窒素原子から選択
され、前記原子は直鎖状または分枝鎖状、環状または非
環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素およ
び／または異種原子を含有する基によって置換されてい
てもよく、前記基は１５個以下の炭素原子、２４個以下
のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイオ
ウから選択される異種原子を有し、そして前記Ｂ2 はＢ
1 に連結して追加の炭素環または複素環の環を形成する
ことができ、Ｂ3 は２個の炭素原子の鎖であり、前記鎖
は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または
非環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素お
よび／または異種原子を含有する基によって置換されて
いてもよく、前記基は、一緒になるが、Ｓ0 Ｅ0 を除外
して、８個以下の炭素原子、６個以下のハロゲン原子お
よび６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される
異種原子を含有し、ただし、Ｓ0 Ｅ0 を含めて、下に定
義するＫ2 に結合する炭素原子は、−−−ＣＨ2 ＯＨ、
−−−ＣＨＣＨ3 ＯＨまたは−−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ＯＨ
を有さず、Ｋ1 は水素であるか、あるいは直鎖状または
分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和および／ま
たは芳香族の、炭素および／または異種原子を含有する
基であり、前記基は１５個以下の炭素原子、１８個以下
のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイオ
ウから選択される異種原子を含有し、そしてＫ1 はＢ2
またはＢ3 またはＢ2 およびＢ3 の両者に連結して１ま
たは２以上の追加の炭素環および／または複素環の環を
形成することができ、Ｋ2 は酸素、イオウ、−−ＮＫ6
−−または−−−ＣＫ6 Ｋ7 −−から選択され、ここで
Ｋ６は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、フルオロ、
n −プロピル、アリルまたはプロパルギルであり、そし
てＫ7 は水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチルまたはシアノであり、Ｋ3 およびＫ4 は、同一
であるかあるいは異なることができ、そして、各々、水
素であるか、あるいは直鎖状または分枝鎖状、環状また
は非環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素
および／または異種原子を含有する基であり、Ｋ3 およ
びＫ4 は、一緒になって、１８個以下の炭素原子、２４
個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およ
びイオウから選択される異種原子を含有し、Ｋ5 は酸
素、イオウ、スルホキシド、スルホンまたは−−ＮＫ8
−−、−−ＮＯＫ8 −−または−−−−ＣＫ8 Ｋ9 −−
−−から選択され、ここでＫ8 は水素であるか、あるい
は直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不
飽和および／または芳香族の、炭素および／または異種
原子を含有する基であり、前記基は３０個以下の炭素原
子、２４個以下のハロゲン原子および８個以下の酸素、
窒素およびイオウから選択される異種原子を含有し、そ
してＫ9 は水素、メチル、エチル、n −プロピル、ヒド
ロキシ、ハロゲン、アリル、プロパルギル、シアノまた
はトリフルオロメチルであり、ただしＢ1 が非置換の炭
素環の環を完成し、かつＢ2 が−−−ＮＨ−−−であ
り、かつＫ1 が水素であり、かつＫ2 が−−−ＮＨ−−
−であり、かつＫ3 がアルファ位置における−−−ＣＨ
（ＣＨ3 ）2 であり、かつＫ4 が水素であり、かつＫ5
が−−−Ｎ（ＣＨ3 ）−−−であるとき、Ｂ3 およびＳ
0 Ｅ0 は、一緒になって、Wherein B 1 completes a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, said ring being straight-chain or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and Optionally substituted by an aromatic, carbon and / or heteroatom containing group, said groups taken together,
Containing up to 40 carbon atoms, up to 24 halogen atoms and up to 9 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, said groups being combined to form 1 to 3 additional rings. Alternatively, B 2 is selected from oxygen, sulfur, sulfoxide, sulfone and carbon or nitrogen atoms, said atoms being straight-chain or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic. Optionally substituted by groups containing carbon and / or heteroatoms, said groups being selected from not more than 15 carbon atoms, not more than 24 halogen atoms and not more than 6 oxygen, nitrogen and sulphur. Has a heteroatom, and said B2 is B
Can be linked to 1 to form an additional carbocyclic or heterocyclic ring, B 3 is a chain of 2 carbon atoms, said chain being one or more straight or branched chains , Cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said groups together but excluding S 0 E 0 And containing up to 8 carbon atoms, up to 6 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, including S 0 E 0 and defined below. The carbon atom bonded to K 2 is --CH 2 OH,
--- CHCH 3 OH or --CH (CH 3) 2 OH
And K 1 is hydrogen or is a linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic group containing carbon and / or heteroatoms. Wherein said group contains not more than 15 carbon atoms, not more than 18 halogen atoms and not more than 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, and K 1 is B 2
Or it may be linked to B 3 or both B 2 and B 3 to form one or more additional carbocyclic and / or heterocyclic rings, wherein K 2 is oxygen, sulfur, --NK 6
- or --- CK 6 K 7 - are selected from, wherein K6 is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, fluoro,
n-propyl, allyl or propargyl and K 7 is hydrogen, methyl, ethyl, halogen, trifluoromethyl or cyano, K 3 and K 4 can be the same or different and each is , Hydrogen, or straight-chain or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, K 3 and K 4 Together with 24 or fewer carbon atoms, 24
Containing up to 6 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, wherein K 5 is oxygen, sulfur, sulfoxide, sulfone or --NK 8
−−, −−NOK 8 −− or −−−− CK 8 K 9 −−
-, Wherein K 8 is hydrogen or contains straight and branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic carbon and / or heteroatoms. A group having 30 or less carbon atoms, 24 or less halogen atoms and 8 or less oxygen,
Contains a heteroatom selected from nitrogen and sulfur and K 9 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, hydroxy, halogen, allyl, propargyl, cyano or trifluoromethyl, provided that B 1 is unsubstituted. Complete the carbocyclic ring, B 2 is --NH--, K 1 is hydrogen, and K 2 is --NH--
- and K 3 is in the alpha position --- CH
(CH 3 ) 2 and K 4 is hydrogen, and K 5
There --- N when (CH 3) a ---, B 3 and S
0 E 0 together,
【００８０】[0080]
【化２６】 [Chemical formula 26]
【００８１】（式中、Ｋ10はアルキルまたはアルカノイ
ルである）ではない。Where K 10 is alkyl or alkanoyl.
【００８２】Ｐ3 は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：P 3 is in the form of an individual isomer, a mixture of isomers, a racemate or an optical counterpart, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the formula:
【００８３】[0083]
【化２７】 [Chemical 27]
【００８４】の基であり、式中、Ｌ1 、Ｌ2 およびＬ3
は、個々に、窒素または置換または非置換の炭素から選
択され、Ｄ1 およびＤ2 は、各々、結合であるか、ある
いは置換または非置換の炭素原子であることができ、Ｄ
1 はＬ1 、Ｌ2 またはＬ1 およびＬ2 の両者に連結し
て、追加の融合した炭素環および／または複素環の置換
または非置換の環を形成することができ、そしてＤ2 は
Ｌ1 、Ｌ2 またはＬ1 およびＬ2 の両者に連結して、追
加の融合した炭素環および／または複素環の置換または
非置換の環を形成することができ、Ｄ3 およびＤ4 の各
々は、異種原子含官能性基であり、前記異種原子は酸
素、窒素およびイオウから選択され、Ｄ3 はＬ1 、Ｌ2
またはＬ1 およびＬ2 の両者に連結して、追加の融合し
た置換または非置換の炭素環および／または複素環の環
を形成することができ、そしてＤ4 はＬ1 、Ｌ2 または
Ｌ1 およびＬ2 の両者に連結して、追加の融合した置換
または非置換の炭素環および／または複素環の環を形成
することができ、ただしＤ1 およびＤ3 は一緒になっ
て、そしてＤ2 およびＤ4 は一緒になって、両者とも、
０または１個の介在炭素原子によって芳香族核から分離
された少なくとも１個の酸素、窒素またはイオウ原子を
含み、そしてＬ4 およびＬ5 は直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基であり、
前記基は、一緒になって、約２〜４０個の炭素原子、２
４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素お
よびイオウから選択される異種原子を含有し、ただしＳ
0 Ｅ0 はヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル
基であることはできない。A group of the formulas L 1 , L 2 and L 3
Are individually selected from nitrogen or a substituted or unsubstituted carbon, D 1 and D 2 can each be a bond or a substituted or unsubstituted carbon atom, and
1 can be linked to L 1 , L 2 or both L 1 and L 2 to form an additional fused carbocyclic and / or heterocyclic substituted or unsubstituted ring, and D 2 is L 1 , L 2 or both L 1 and L 2 may be linked to form an additional fused carbocyclic and / or heterocyclic substituted or unsubstituted ring, wherein each of D 3 and D 4 is , A heteroatom-containing functional group, wherein the heteroatom is selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and D 3 is L 1 or L 2.
Or it may be linked to both L 1 and L 2 to form an additional fused substituted or unsubstituted carbocyclic and / or heterocyclic ring, and D 4 is L 1 , L 2 or L 1 And L 2 can be joined to form an additional fused substituted or unsubstituted carbocyclic and / or heterocyclic ring, provided that D 1 and D 3 are taken together and D 2 And D 4 together, both
Contains at least one oxygen, nitrogen or sulfur atom separated from the aromatic nucleus by 0 or 1 intervening carbon atoms, and L 4 and L 5 are straight-chain or branched;
Cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic groups containing carbon and / or heteroatoms,
The groups together form about 2-40 carbon atoms, 2
Contains up to 4 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, provided that S
0 E 0 cannot be a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group.
【００８５】Ｐ4 は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：P 4 is in the form of an individual isomer, a mixture of isomers, a racemate or an optical counterpart, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the formula:
【００８６】[0086]
【化２８】 [Chemical 28]
【００８７】の基であり、式中、Ｖ1 は結合であるか、
炭素原子であり、前記炭素原子は水素、メチルおよびハ
ロゲンから個々に選択される置換基を有し、Ｖ2 および
Ｖ3 は、個々に、酸素、イオウ、スルホキシドおよび−
−−ＮＶ4−−−から選択され、ここでＶ4 は水素また
は３０個以下の炭素原子を含有する炭化水素基であり、
Ｆ1 およびＦ2 は直鎖状または分枝鎖状、環状または非
環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素およ
び／または異種原子を含有する基であり、前記基は、一
緒になって、１０〜４０個の炭素原子、２４個以下のハ
ロゲン原子および８個以下の酸素、窒素およびイオウか
ら選択される異種原子を含有し、Ｆ3 は水素であるか、
あるいはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ビニル、エチニ
ル、アリルおよびプロパルギルから選択される置換基で
あり、Ｆ4 およびＦ5 は、各々、水素であるか、あるい
は、一緒になって４０個以下の炭素原子および２４個以
下のハロゲン原子を含有する炭化水素またはハロゲン化
炭化水素であることができ、ただしＶ4 、Ｆ1 、Ｆ2 、
Ｆ4 およびＦ5 は、一緒になって、５０個以下の炭素原
子を含有し、そしてただしＳ0 Ｅ0 は水素、メチル、ク
ロロメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、非
置換カルボキシアミド、１−ヒドロキシエチルまたはア
ルカノイルオキシメチレンであることができない。## STR10 ## in which V 1 is a bond,
A carbon atom, said carbon atom having a substituent individually selected from hydrogen, methyl and halogen, V 2 and V 3 being individually oxygen, sulfur, sulfoxide and
--NV 4 ----, wherein V 4 is hydrogen or a hydrocarbon group containing up to 30 carbon atoms,
F 1 and F 2 are linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic groups containing carbon and / or heteroatoms, said groups together being Or containing from 10 to 40 carbon atoms, up to 24 halogen atoms and up to 8 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, and F 3 is hydrogen,
Or methyl, ethyl, trifluoromethyl, 2,
A substituent selected from 2,2-trifluoroethyl, cyano, vinyl, ethynyl, allyl and propargyl, wherein F 4 and F 5 are each hydrogen or, together, have 40 or less It can be a hydrocarbon or halogenated hydrocarbon containing carbon atoms and up to 24 halogen atoms, provided that V 4 , F 1 , F 2 ,
F 4 and F 5 together contain up to 50 carbon atoms and S 0 E 0 is hydrogen, methyl, chloromethyl, hydroxymethyl, mercaptomethyl, unsubstituted carboxamide, 1-hydroxy. It cannot be ethyl or alkanoyloxymethylene.
【００８８】Ｐ5 は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：P 5 is in the form of an individual isomer, a mixture of isomers, a racemate or an optical counterpart, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the formula:
【００８９】[0089]
【化２９】 [Chemical 29]
【００９０】の基であり、式中、Ｕ1 およびＵ2 は、独
立に、水素、アジド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-7 ア
ルコキシ、Ｃ1-7 アルケノキシ、チオール、Ｃ1-7 アル
カノイル、Ｃ1-7 飽和または不飽和アルキルおよびシア
ノから選択されるか、あるいはＵ1 およびＵ2 は、一緒
になって、エポキシ基を形成する酸素原子であるか、あ
るいは不飽和結合を形成する追加の結合であることがで
き、Ｕ3 は水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12ア
ルケニル、Ｃ1-12アルキニル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ
1-12アルケノキシ、Ｃ1-12アルキノキシ、およびアリー
ルまたはＣ7-12アラルキルから選択され、ここでアリー
ル基はニトロ、ハロゲン、シアノおよび／またはジ低級
アルキルアミノ基によって置換されることができ、Ｕ4
−Ｕ6 は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
アミノ、ジ低級アルキルアミノ、Ｃ1-7 飽和または不飽
和アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-7 飽和または不飽和アル
コキシ、Ｃ1-7 カルボアルコキシ、Ｃ1-7 アルカノイル
オキシおよびアジドから選択され、そしてＵ7 は水素、
Ｃ1-7 飽和または不飽和アルキル、およびＣ1-7 飽和ま
たは不飽和アルカノイルから選択され、ただしＳ0 Ｅ0
がヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたはアセ
トキシメチレンであるとき、Ｓ0 Ｅ0 はＣ２９に結合す
ることができない。Wherein U 1 and U 2 are independently hydrogen, azide, halogen, hydroxy, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkenoxy, thiol, C 1-7 alkanoyl, C 1-7 selected from saturated or unsaturated alkyl and cyano, or U 1 and U 2 are oxygen atoms which together form an epoxy group, or an additional bond which forms an unsaturated bond. U 3 can be hydrogen, halogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkenyl, C 1-12 alkynyl, C 1-12 alkoxy, C
1-12 alkenoxy, C 1-12 alkynoxy, and aryl or C 7-12 aralkyl, wherein the aryl group can be substituted by nitro, halogen, cyano and / or di-lower alkylamino groups, U Four
—U 6 is independently hydrogen, halogen, cyano, nitro,
Selected from amino, di-lower alkylamino, C 1-7 saturated or unsaturated alkyl, hydroxy, C 1-7 saturated or unsaturated alkoxy, C 1-7 carboalkoxy, C 1-7 alkanoyloxy and azide, and U 7 is hydrogen,
Selected from C 1-7 saturated or unsaturated alkyl, and C 1-7 saturated or unsaturated alkanoyl, provided that S 0 E 0
Is hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl or acetoxymethylene, S 0 E 0 cannot bind to C29.
【００９１】Ｐ6 は、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対照体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である、式：P 6 is in the form of an individual isomer, a mixture of isomers, a racemate or an optical counterpart, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the formula:
【００９２】[0092]
【化３０】 Embedded image
【００９３】の基であり、式中、Ｗ1 は水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、Ｃ1-5 アルコキシ、Ｃ1-5 アルカノイ
ルオキシおよびシアノから選択され、Ｗ2 はオキソ、水
素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-7 アルキル、Ｃ1-7 アル
コキシ、Ｃ1-7 アルカノイルオキシおよびハロゲンから
選択され、Ｗ3 −Ｗ5 は、各々、水素であるか、あるい
は直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不
飽和および／または芳香族の、炭素および／または異種
原子を含有する基であり、前記基は３０個以下の炭素原
子、２４個以下のハロゲン原子および８個以下の酸素、
窒素およびイオウから選択される異種原子を含有し、そ
してＷ4 およびＷ5 は、一緒になって、追加の炭素環ま
たは複素環の環を形成することができ、Ｗ6 は、水素で
あるか、あるいは直鎖状または分枝鎖状、環状または非
環状、飽和、不飽和および／または芳香族の、炭素およ
び／または異種原子を含有する基であり、前記基は１５
個以下の炭素原子、１２個以下のハロゲン原子および５
個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原
子を含有し、そしてＷ6は、Ｗ4 およびＷ5 と一緒にな
って、追加の炭素環または複素環の環を形成することが
でき、ただしＳ0 Ｅ0 がヒドロキシメチルまたはヒドロ
キシエチルであるとき、Ｓ0 Ｅ0 はＣ２５に結合するこ
とができない。Wherein W 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-5 alkoxy, C 1-5 alkanoyloxy and cyano, W 2 is oxo, hydrogen, hydroxy, cyano, C 1-7 alkyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkanoyloxy and halogen, W 3 -W 5 are each hydrogen or are straight-chain or branched, cyclic or non-cyclic. Cyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said groups comprising up to 30 carbon atoms, up to 24 halogen atoms and up to 8 oxygens,
Contains a heteroatom selected from nitrogen and sulfur, and W 4 and W 5 can together form an additional carbocyclic or heterocyclic ring, W 6 being hydrogen or Or a linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing group, said group being 15
Up to and including 12 carbon atoms, up to and including 12 halogen atoms and 5
Containing up to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and W 6 together with W 4 and W 5 can form an additional carbocyclic or heterocyclic ring, However, when S 0 E 0 is hydroxymethyl or hydroxyethyl, S 0 E 0 cannot bind to C25.
【００９４】Ｓx はＳ1 、Ｓ2 、Ｓ3 、Ｓ4 、Ｓ5 およ
びＳ6 と表示される原子の広い範囲の接続鎖を表すこと
ができる。驚くべきことには、これらの鎖は性質が疎水
性であることができ、わずかな極性すなわち異種の原子
が存在することがあり、ハロゲン置換であることがで
き、あるいはいくつかの極性原子、例えば、酸素、窒
素、および／またはイオウを多数の化学的基中に含有す
ることができ、そして得られる化合物は本発明において
記載する拮抗性質を示す。Sx can represent a wide range of connecting chains of atoms designated S 1 , S 2 , S 3 , S 4 , S 5 and S 6 . Surprisingly, these chains can be hydrophobic in nature, have slight polar or heterogeneous atoms, can be halogen substituted, or have some polar atoms, such as , Oxygen, nitrogen, and / or sulfur can be contained in numerous chemical groups, and the resulting compounds exhibit the antagonistic properties described in this invention.
【００９５】Ｓ1 は、一重結合または二重結合である
か、あるいは式：S 1 is a single bond or a double bond or has the formula:
【００９６】[0096]
【化３１】 [Chemical 31]
【００９７】の原子の鎖であり、式中、a 、b 、d 、e
およびg は、独立に、０〜３であることができ、c およ
びf は、独立に、０または１であり、（a ＋b ＋c ＋d
＋e ＋f ＋g ）の合計は少なくとも１であるが、６以下
であり、そしてc およびf の両者が１であるとき、（d
＋e ）の合計は少なくとも１でなくてはならず、Ｒ1 1〜
Ｒ1 12 は、同一であるかあるいは異なることができ、そ
して、各々、水素であるか、飽和または不飽和の、単一
にまたは多数に不飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環
式置換基であり、前記基は６個以下の炭素原子、９個以
下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイ
オウから選択される異種原子を含有し、ここで任意の置
換基について、酸素、窒素およびイオウ原子は官能基中
に位置しなくてはならず、前記官能基はヒドロキシ、ア
ミノ、ヒドロキシルアミン、第三アミンオキシド、シッ
フの塩基、ヒドラジン、チオール、ニトロ、ニトロソ、
オキシム、アジド、エーテル、アセタール、ケタール、
チオエーテル、アルデヒド、ケト、ヒドラゾン、カルボ
キシ、エステル、アミド、シアノ、ヒドラジド、カーボ
ネート、カルバメート、尿素、イソ尿素、カルボキシア
ミジジン、イミデート、グアニジン、チオエステル、チ
オアミド、チオカーボネート、ジチオカーボネート、チ
オカルバメート、ジチオカルバメート、チオ尿素、イソ
チオ尿素、チオイミデート、ニトログアニジン、シアノ
グアニジン、およびキサンテートから選択され、Ｒ1 1ま
たはＲ1 2は、ジテルペノイド部分への不飽和結合を完成
する追加の結合であることができ、置換基Ｒ1 1−Ｒ1 12
の１つは、下に定義するＧ1 であることができ、ただし
この置換基は０または１個の介在原子によってジテルペ
ノイド部分から分離される炭素原子に結合しており、Ｒ
1 11 またはＲ1 12 は、Ｅ1 への追加の結合であり、これ
によって不飽和結合を完成することができ、置換基Ｒ1 1
−Ｒ1 12 の１つは、Ｓ1 鎖を有するＰx 中の原子に、あ
るいはそれに隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、
不飽和の、または芳香族、炭素環または複素環の４〜８
構成員の環を形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選択される１
〜４個の同一または異なる環異種構成員を含有してもよ
く、前記環は任意の炭素および／またはＮＨの構成員上
で１〜４つの同一または異なる置換基で置換されていて
もよく、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、アジド、ニト
ロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＳＨ、Ｓ
ＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ
3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜
４個の炭素原子を含有するモノ−またはジアルキルアミ
ノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキ
シアミド、１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル
化カルボキシアミド、ヒドロキシアセチルおよびヒドロ
キシアセトキシから選択され、ＸおよびＸ’は下に定義
する通りであり、ただし、すべての置換基Ｒ1 1〜Ｒ1 12
およびすべての構成成分ＸおよびＸ’について、炭素原
子の合計は１０個以下であり、ハロゲン原子の合計は１
２個以下であり、酸素原子の合計は４個以下であり、窒
素原子の合計は４個以下であり、イオウ原子の合計は３
個以下であり、酸素、窒素、およびイオウ原子の合計は
８個以下であり、−−ＯＨ基の合計は３以下であり、−
−ＮＨ2 基の合計は２以下であり、−−ＳＨ基の合計は
２以下であり、−−ＯＨ、−−ＳＨおよび−−ＮＨ2 基
の合計は４以下である。A chain of atoms of the formula: a, b, d, e
And g can be independently 0 to 3, c and f are independently 0 or 1, and (a + b + c + d
+ E + f + g) is at least 1, but less than or equal to 6, and when both c and f are 1, then (d
+ E Total) must be a least 1, R 1 1 ~
R 1 12 can be the same or different and are each hydrogen, saturated or unsaturated, singly or multiply unsaturated, straight-chain or branched non-chain. A cyclic substituent, said group containing up to 6 carbon atoms, up to 9 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, wherein for any substituent , Oxygen, nitrogen and sulfur atoms must be located in a functional group, said functional group being hydroxy, amino, hydroxylamine, tertiary amine oxide, Schiff's base, hydrazine, thiol, nitro, nitroso,
Oximes, azides, ethers, acetals, ketals,
Thioether, aldehyde, keto, hydrazone, carboxy, ester, amide, cyano, hydrazide, carbonate, carbamate, urea, isourea, carboxyamidine, imidate, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbonate, dithiocarbonate, thiocarbamate, dithiocarbamate , thiourea, isothiourea, thioimidate, selected nitroguanidine, cyanoguanidine, and xanthates, R 1 1 or R 1 2 may be an additional bond to complete an unsaturated bond to diterpenoid moiety, substituted Group R 1 1 -R 1 12
One of can be G 1 as defined below, provided that this substituent is attached to a carbon atom which is separated from the diterpenoid moiety by 0 or 1 intervening atoms, R 1
1 11 or R 1 12 is an additional bond to E 1 by which an unsaturated bond can be completed and the substituent R 1 1
One of —R 1 12 is saturated with an atom in Px having an S 1 chain or an atom in Px adjacent to it, and
4-8, unsaturated or aromatic, carbocyclic or heterocyclic
Can form a member ring, said ring being O, S, S
O, SO 2, CO, is selected from = N- and NH 1
To 4 identical or different ring heterogeneous members, said ring may be substituted on any carbon and / or NH member with 1 to 4 identical or different substituents, the substituent is halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, CF 3, OCF 3, SH , S
CH 3 , SOCH 3 , SCF 3 , COOH, COOCH
3, COCH 3, CH = O , acetoxy, amino, 1
Selected from mono- or dialkylamino containing 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, N-alkylated carboxamide containing 1 to 4 carbon atoms, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy, X and X 'are as defined below, provided that all the substituents R 1 1 ~R 1 12
And for all components X and X ′, the total number of carbon atoms is 10 or less, and the total number of halogen atoms is 1
The total number of oxygen atoms is 2 or less, the total number of oxygen atoms is 4 or less, the total number of nitrogen atoms is 4 or less, and the total number of sulfur atoms is 3 or less.
Or less, the total of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms is 8 or less, the total of --OH groups is 3 or less,
The total of --NH 2 groups is 2 or less, the total of --SH groups is 2 or less, and the total of --OH, --SH and --NH 2 groups is 4 or less.
【００９８】Ｓ2 は、式：S 2 has the formula:
【００９９】[0099]
【化３２】 Embedded image
【０１００】の原子の鎖であり、式中、h 、i 、k 、m
、p 、およびq は、独立に、０〜３であることがで
き、j およびn は、独立に、０または１であり、j およ
びn の両者が１でありかつl が０であるとき、（k ＋m
）の合計は少なくとも１でなくてはならず、n およびl
が１でありかつo が０であるとき、（p ＋q ）の合計
は少なくとも１でなくてはならず、（l ＋o ）の合計は
１〜３であり、そして（h ＋i ＋j ＋k ＋２l ＋m ＋n
＋２o ＋p ＋q ）の合計は少なくとも１であるが、７以
下であり、Ｒ2 1〜Ｒ2 12 は、同一であるかあるいは異な
ることができ、そして、各々、水素であるか、飽和また
は不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直鎖状また
は分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は６個以下の
炭素原子、９個以下のハロゲン原子および６個以下の酸
素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有
し、ここで任意の置換基について、酸素、窒素およびイ
オウ原子は官能基中に位置しなくてはならず、前記官能
基はヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミン、第三ア
ミンオキシド、シッフの塩基、ヒドラジン、チオール、
ニトロ、ニトロソ、オキシム、アジド、エーテル、アセ
タール、ケタール、チオエーテル、アルデヒド、ケト、
ヒドラゾン、カルボキシ、エステル、アミド、シアノ、
ヒドラジド、カーボネート、カルバメート、尿素、イソ
尿素、カルボキシアミジジン、イミデート、グアニジ
ン、チオエステル、チオアミド、チオカーボネート、ジ
チオカーボネート、チオカルバメート、ジチオカルバメ
ート、チオ尿素、イソチオ尿素、チオイミデート、ニト
ログアニジン、シアノグアニジン、およびキサンテート
から選択され、Ｒ2 1またはＲ2 2は、ジテルペノイド部分
への不飽和結合を完成する追加の結合であることがで
き、置換基Ｒ2 1−Ｒ2 12 の１つは、下に定義するＧ1 で
あることができ、ただし前記置換基は０または１個の介
在原子によってジテルペノイド部分から分離される炭素
原子に結合しており、Ｒ2 11 またはＲ2 12 は、Ｅ1 への
追加の結合であり、これによって不飽和結合を完成する
ことができ、置換基Ｒ2 1−Ｒ2 12 の１つは、Ｓ2 鎖を有
するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中の
原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素
環または複素環の４〜８構成員の環を形成することがで
き、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝Ｎ−およ
びＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環異
種構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭素および
／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる
置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ3 、ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｘおよ
びＸ’およびＹおよびＹ’は下に定義する通りであり、
ただし、すべての置換基Ｒ2 1〜Ｒ2 12 およびＸ、Ｘ’、
Ｙ、およびＹ’中に含まれるすべての置換基について、
一緒になるが、ジテルペノイド部分の原子を排除して、
炭素原子の合計は１０個以下であり、ハロゲン原子の合
計は１２個以下であり、酸素原子の合計は４個以下であ
り、窒素原子の合計は４個以下であり、イオウ原子の合
計は３個以下であり、酸素、窒素、およびイオウ原子の
合計は８個以下であり、−−ＯＨ基の合計は３以下であ
り、−−ＮＨ2 基の合計は２以下であり、−−ＳＨ基の
合計は２以下であり、−−ＯＨ、−−ＳＨおよび−−Ｎ
Ｈ2 基の合計は４以下である。Is a chain of atoms of the formula: h, i, k, m
, P, and q can independently be 0-3, j and n are independently 0 or 1, and when both j and n are 1 and l is 0, (K + m
) Must be at least 1, and n and l
Is 1 and o is 0, the sum of (p + q) must be at least 1, the sum of (l + o) is 1 to 3, and (h + i + j + k + 2l + m + n)
+ 2o + p + q) is at least 1, but is 7 or less, R 2 1 to R 2 12 can be the same or different, and are each hydrogen, saturated or unsaturated. A singly or multiply unsaturated, linear or branched, acyclic substituent, said group having up to 6 carbon atoms, up to 9 halogen atoms and up to 6 It contains a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulphur, where for any substituent the oxygen, nitrogen and sulphur atoms must be located in a functional group, said functional group being hydroxy, amino, Hydroxylamine, tertiary amine oxide, Schiff's base, hydrazine, thiol,
Nitro, nitroso, oxime, azide, ether, acetal, ketal, thioether, aldehyde, keto,
Hydrazone, carboxy, ester, amide, cyano,
Hydrazides, carbonates, carbamates, ureas, isoureas, carboxamididines, imidates, guanidines, thioesters, thioamides, thiocarbonates, dithiocarbonates, thiocarbamates, dithiocarbamates, thioureas, isothioureas, thioimidates, nitroguanidines, cyanoguanidines, and Selected from xanthate, R 2 1 or R 2 2 can be an additional bond that completes the unsaturated bond to the diterpenoid moiety, one of the substituents R 2 1 -R 2 12 is defined below. Where G 2 is G 1 with the proviso that said substituent is attached to a carbon atom which is separated from the diterpenoid moiety by 0 or 1 intervening atoms, and R 2 11 or R 2 12 is an addition to E 1 . Of the substituent R 2 1 one of -R 2 12 is the atom in the Px having S 2 chain, or bonded to an atom within Px adjacent thereto, a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic ring 4 to 8 membered rings can be formed, wherein said rings are 1 to 4 identical or different heterocyclic members selected from O, S, SO, SO 2 , CO, ═N— and NH. Which may be contained, said ring may be substituted on any carbon and / or NH member with 1 to 4 identical or different substituents, said substituents being halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, Methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1-
Hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, C
F 3 , OCF 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , COO
H, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O, acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, 1 to 4 carbon atoms Selected from N-alkylated carboxamides, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy, wherein X and X ′ and Y and Y ′ are as defined below,
However, all the substituents R 2 1 to R 2 12 and X, X ′,
For all substituents contained in Y and Y ′,
Together, but eliminating the atoms of the diterpenoid part,
The total number of carbon atoms is 10 or less, the total number of halogen atoms is 12 or less, the total number of oxygen atoms is 4 or less, the total number of nitrogen atoms is 4 or less, and the total number of sulfur atoms is 3 or less. Or less, the total of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms is 8 or less, the total of --OH groups is 3 or less, the total of --NH 2 groups is 2 or less, and the --SH group is Of 2 or less, --OH, --SH and --N
The total number of H 2 groups is 4 or less.
【０１０１】Ｓ3 は、式：S 3 has the formula:
【０１０２】[0102]
【化３３】 [Chemical 33]
【０１０３】の原子の鎖であり、式中、r 、s 、u 、y
、a ’、およびb ’は、独立に、０〜３であることが
でき、（t ＋z ）は０または１であり、（v ＋w ＋x ）
の合計は１であり、（y ＋z ＋a ’＋b ’）の合計は少
なくとも１であり、そして（r ＋s ＋２t ＋u ＋２v ＋
３w ＋４x ＋y ＋２z ＋a ’＋b ’）の合計は少なくと
も１であるが、７以下であり、Ｒ3 1〜Ｒ3 12 は、同一で
あるかあるいは異なることができ、そして、各々、水素
であるか、飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不
飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、
前記基は６個以下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子
および６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択され
る異種原子を含有し、ここで任意の置換基について、酸
素、窒素およびイオウ原子は官能基中に位置しなくては
ならず、前記官能基はヒドロキシ、アミノ、チオール、
ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、アルデヒ
ド、ケト、カルボキシ、エステル、アミド、シアノ、カ
ーボネート、カルバメート、尿素、イソ尿素、カルボキ
シアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカーボネート、チオカルバメート、チオ尿素、
ニトログアニジン、シアノグアニジン、およびキサンテ
ートから選択され、Ｒ3 1またはＲ3 2は、ジテルペノイド
部分への不飽和結合を完成する追加の結合であることが
でき、置換基Ｒ3 1−Ｒ3 12 の１つは、下に定義するＧ1
であることもでき、ただし前記置換基は０または１個の
介在原子によってジテルペノイド部分から分離される炭
素原子に結合しており、Ｒ3 11 またはＲ3 12 は、Ｅ1 へ
の追加の結合であり、これによって不飽和結合を完成す
ることができ、置換基Ｒ3 1−Ｒ3 12 の１つは、Ｓ3 鎖を
有するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中
の原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、炭
素環または複素環の４〜８構成員の環を形成することが
でき、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝Ｎ−お
よびＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環
異種構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭素およ
び／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異な
る置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ3 、ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ
3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、
アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモ
ノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチ
ルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原
子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ
キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択さ
れ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ1 、Ｚ2 、およびＺ3 は下に定義する
通りであり、ただし、すべての置換基Ｒ3 1〜Ｒ3 12 およ
びＹ、Ｙ’、Ｚ1 、Ｚ2 、およびＺ3 中に含まれるすべ
ての置換基について、一緒になるが、ジテルペノイド部
分の原子を排除して、炭素原子の合計は１０個以下であ
り、ハロゲン原子の合計は１２個以下であり、酸素原子
の合計は４個以下であり、窒素原子の合計は４個以下で
あり、イオウ原子の合計は３個以下であり、酸素、窒
素、およびイオウ原子の合計は８個以下であり、−−Ｏ
Ｈ基の合計は３以下であり、−−ＮＨ2 基の合計は２以
下であり、−−ＳＨ基の合計は２以下であり、−−Ｏ
Ｈ、−−ＳＨおよび--ＮＨ2基の合計は４以下である。Is a chain of atoms of the formula, where r, s, u, y
, A ', and b'can independently be 0-3, (t + z) is 0 or 1, and (v + w + x).
Is 1, the sum of (y + z + a '+ b') is at least 1, and (r + s + 2t + u + 2v +).
3w + 4x + y + 2z + a '+ b') is the sum of at least 1, 7 or less, or R 3 1 to R 3 12 may or different are identical and are each hydrogen A saturated or unsaturated, singly or multiply unsaturated, linear or branched acyclic substituent group,
Said group contains up to 6 carbon atoms, up to 9 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, where for any substituent oxygen, nitrogen and sulphur atoms are present. Must be located in a functional group, said functional group being hydroxy, amino, thiol,
Nitro, azide, ether, thioether, aldehyde, keto, carboxy, ester, amide, cyano, carbonate, carbamate, urea, isourea, carboxyamididine, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbonate, thiocarbamate, thiourea,
Nitroguanidine, selected from cyanoguanidine, and xanthates, R 3 1 or R 3 2 may be an additional bond to complete an unsaturated bond to diterpenoids portion, of the substituents R 3 1 -R 3 12 One is G 1 defined below.
Where R 3 11 or R 3 12 is an additional bond to E 1 and the substituent is attached to a carbon atom which is separated from the diterpenoid moiety by 0 or 1 intervening atoms. , Which allows the unsaturated bond to be completed and one of the substituents R 3 1 -R 3 12 is bonded to an atom in Px having the S 3 chain or to an atom in Px adjacent to it. To form a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 4-8 membered ring, said ring being O, S, SO, SO 2 , CO, ═N— and It may contain from 1 to 4 identical or different ring heterogeneous members selected from NH, said ring being substituted on any carbon and / or NH member with 1 to 4 identical or different substituents. The substituent may be halogen, hydroxy, meth Xy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azide, nitro, hydroxymethyl, 1-
Hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, C
F 3 , OCF 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF
3 , COOH, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O,
Acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, N-alkylated carboxamide containing 1 to 4 carbon atoms, hydroxyacetyl and Selected from hydroxyacetoxy, Y, Y ′, Z 1 , Z 2 , and Z 3 are as defined below, provided that all substituents R 3 1 to R 3 12 and Y, Y ′, Z 1 , Z 2 , and all the substituents contained in Z 3 are taken together, but excluding the atoms of the diterpenoid moiety, the total number of carbon atoms is 10 or less, and the total number of halogen atoms is 12 or less. And the total number of oxygen atoms is 4 or less, the total number of nitrogen atoms is 4 or less, the total number of sulfur atoms is 3 or less, and the total number of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms is Total is 8 or less, --O
The total number of H groups is 3 or less, the total number of --NH 2 groups is 2 or less, the total number of --SH groups is 2 or less, and --O
The total number of H, --SH and --NH 2 groups is 4 or less.
【０１０４】Ｓ4 は、式：S 4 has the formula:
【０１０５】[0105]
【化３４】 Embedded image
【０１０６】の原子の鎖であり、式中、c ’、d ’，e
’、h ’、およびi ’は、独立に、０〜３であること
ができ、f ’およびg ’は、独立に、０または１であ
り、（c ’＋d ’＋e ’＋f ’＋g ’＋h ’＋i ’）の
合計は、少なくとも１であるが、５以下であり、Ｒ4 1〜
Ｒ4 12 は、同一であるかあるいは異なることができ、そ
して、各々、水素であるか、飽和または不飽和の、単一
にまたは多数に不飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環
式置換基であり、前記基は６個以下の炭素原子、９個以
下のハロゲン原子および６個以下の酸素、窒素およびイ
オウから選択される異種原子を含有し、ここで任意の置
換基について、酸素、窒素およびイオウ原子は官能基中
に位置しなくてはならず、前記官能基はヒドロキシ、ア
ミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテル、チオエー
テル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エステル、アミ
ド、シアノ、カーボネート、カルバメート、尿素、イソ
尿素、カルボキシアミジジン、グアニジン、チオエステ
ル、チオアミド、チオカーボネート、チオカルバメー
ト、チオ尿素、ニトログアニジン、シアノグアニジン、
およびキサンテートから選択され、Ｒ4 1またはＲ4 2は、
ジテルペノイド部分への不飽和結合を完成する追加の結
合であることができ、置換基Ｒ4 1−Ｒ4 12 の１つは、下
に定義するＧ1 であることができ、ただし前記置換基は
０または１個の介在原子によってジテルペノイド部分か
ら分離される炭素原子に結合しており、Ｒ4 11 またはＲ
4 12 は、Ｅ1 への追加の結合であり、これによって不飽
和結合を完成することができ、置換基Ｒ4 1−Ｒ4 12 の１
つは、Ｓ4 鎖を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに
隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、不飽和の、ま
たは芳香族、炭素環または複素環の４〜８構成員の環を
形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、
ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選択される１〜４個の同一
または異なる環異種構成員を含有してもよく、前記環は
任意の炭素および／またはＮＨの構成員上で１〜４つの
同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記
置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−
プロピル、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣ
Ｈ3 、ＳＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣ
Ｈ3 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素
原子を含有するモノ−またはジアルキルアミノ、アセト
アミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシアミド、
１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキ
シアミド、ヒドロキシアセチルおよびヒドロキシアセト
キシから選択され、Ｍ、Ｍ’、およびＱは下に定義する
通りであり、ただし、すべての置換基Ｒ4 1〜Ｒ4 12 およ
びすべての構成成分Ｍ、Ｍ’、およびＱについて、一緒
になるが、ジテルペノイド部分の原子を排除して、炭素
原子の合計は１０個以下であり、ハロゲン原子の合計は
１２個以下であり、酸素原子の合計は４個以下であり、
窒素原子の合計は４個以下であり、イオウ原子の合計は
３個以下であり、酸素、窒素、およびイオウ原子の合計
は８個以下であり、−−ＯＨ基の合計は３以下であり、
−−ＮＨ2 基の合計は２以下であり、−−ＳＨ基の合計
は２以下であり、−−ＯＨ、−−ＳＨおよび−−ＮＨ2
基の合計は４以下である。Is a chain of atoms of the formula, where c ', d', e
', H', and i'can be independently 0 to 3, f'and g'are independently 0 or 1, and (c '+ d' + e '+ f' + g '+ h total '+ i') is at least 1, 5 or less, R 4 1 ~
R 4 12 can be the same or different and each is hydrogen, saturated or unsaturated, singly or multiply unsaturated, straight chain or branched non-chain. A cyclic substituent, said group containing up to 6 carbon atoms, up to 9 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, wherein for any substituent , Oxygen, nitrogen and sulfur atoms must be located in a functional group, said functional group being hydroxy, amino, thiol, nitro, azide, ether, thioether, aldehyde, keto, carboxy, ester, amide, cyano, Carbonate, carbamate, urea, isourea, carboxamididine, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbonate, thiocarbamate, thiourea, nit Guanidine, cyanoguanidine,
And is selected from xanthates, R 4 1 and R 4 2 are
Additional can be a bond to complete an unsaturated bond to diterpenoids portion, one of the substituents R 4 1 -R 4 12 may be a G 1 defined below, provided that the substituent Bound to a carbon atom separated from the diterpenoid moiety by 0 or 1 intervening atoms, R 4 11 or R 4
4 12 is an additional bond to E 1, whereby it is possible to complete a unsaturated bond, of the substituents R 4 1 -R 4 12
Is a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 4- to 8-membered ring bonded to an atom in Px having an S 4 chain or to an atom in Px adjacent thereto. Wherein the ring is O, S, SO, SO 2 ,
It may contain from 1 to 4 identical or different ring heterogeneous members selected from CO, = N- and NH, said ring having 1 to 4 identical members on any carbon and / or NH member. Or it may be substituted with a different substituent, and the substituent is halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy,
Methyl, ethyl, cyano, azide, nitro, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-
Propyl, CF 3 , OCF 3 , SH, SCH 3 , SOC
H 3 , SCF 3 , COOH, COOCH 3 , COC
H 3, CH = O, acetoxy, amino, mono- containing 1 to 4 carbon atoms - or dialkylamino, acetamido, N- methylacetamide, carboxamide,
Selected from N-alkylated carboxamides containing 1 to 4 carbon atoms, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy, M, M ′, and Q being as defined below, provided that all substituents R 4 1 to R 4 12 and all constituents M, M ′, and Q, taken together, but excluding the atoms of the diterpenoid moiety, have a total of 10 or less carbon atoms and a total of 12 halogen atoms. And the total number of oxygen atoms is 4 or less,
The total number of nitrogen atoms is 4 or less, the total number of sulfur atoms is 3 or less, the total number of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms is 8 or less, and the total number of --OH groups is 3 or less,
The total of --NH 2 groups is 2 or less, the total of --SH groups is 2 or less, --OH, --SH and --NH 2
The total number of groups is 4 or less.
【０１０７】Ｓ5 は、式：S 5 has the formula:
【０１０８】[0108]
【化３５】 Embedded image
【０１０９】の原子の鎖であり、式中、j ’、k ’，m
’、q ’、およびs ’は、独立に、０〜３であること
ができ、l ’またはr ’は、各々、０または１である
が、（l ’＋r ’）の合計は１または２でなくてはなら
ず、n ’またはp ’は、各々、０または１であるが、
（n ’＋p ’）の合計は１または２でなくてはならず、
o ’の値は０〜２であることができ、（n ’＋p ’）の
合計が１でありかつl ’が０であるとき、q ’は少なく
とも１でなくてはならず、（n ’＋p ’）の合計が１で
ありかつr ’が０であるとき、m ’は少なくとも１でな
くてはならず、そして（j ’＋k ’＋l ’＋m ’＋n ’
＋o ’＋p ’＋q ’＋r ’＋s ’）の合計は、少なくと
も１であるが、５以下であり、Ｒ5 1〜Ｒ5 12 は、同一で
あるかあるいは異なることができ、そして、各々、水素
であるか、飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不
飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、
前記基は６個以下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子
および５個以下の酸素、窒素およびイオウから選択され
る異種原子を含有し、ここで任意の置換基について、酸
素、窒素およびイオウ原子は官能基中に位置しなくては
ならず、前記官能基はヒドロキシ、アミノ、チオール、
ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、アルデヒ
ド、ケト、カルボキシ、エステル、アミド、シアノ、カ
ーボネート、カルバメート、尿素、イソ尿素、カルボキ
シアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカーボネート、チオカルバメート、チオ尿素、
ニトログアニジン、シアノグアニジン、およびキサンテ
ートから選択され、Ｒ5 1またはＲ5 2は、ジテルペノイド
部分への不飽和結合を完成する追加の結合を構成するこ
とができ、置換基Ｒ5 1−Ｒ5 12 の１つは、下に定義する
Ｇ1 を表わしてもよく、ただし前記置換基は０または１
個の介在原子によってジテルペノイド部分から分離され
る炭素原子に結合しており、Ｒ5 11 またはＲ5 12 は、Ｅ
1 への追加の結合を構成し、これによって不飽和結合を
完成することができ、置換基Ｒ5 1−Ｒ5 12 の１つは、Ｓ
5 鎖を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接する
Ｐx 中の原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香
族、炭素環または複素環の４〜８構成員の環を形成する
ことができ、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝
Ｎ−およびＮＨから選択される１〜４個の同一または異
なる環異種構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭
素および／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一また
は異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基は
ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、
エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピ
ル、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、
ＳＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ
＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有
するモノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ
−メチルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の
炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、
ヒドロキシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選
択され、Ｑ、Ｑ’、Ｘ、Ｘ’、およびＹは下に定義する
通りであり、ただし、すべての置換基Ｒ5 1〜Ｒ5 12 およ
びすべての構成成分Ｑ、Ｑ’、Ｘ、Ｘ’、およびＹにつ
いて、一緒になるが、ジテルペノイド部分の原子を排除
して、炭素原子の合計は１０個以下であり、ハロゲン原
子の合計は１２個以下であり、酸素原子の合計は４個以
下であり、窒素原子の合計は４個以下であり、イオウ原
子の合計は３個以下であり、酸素、窒素、およびイオウ
原子の合計は８個以下であり、−−ＯＨ基の合計は３以
下であり、−−ＮＨ2 基の合計は２以下であり、−−Ｓ
Ｈ基の合計は２以下であり、−−ＯＨ、−−ＳＨおよび
−−ＮＨ2 基の合計は４以下である。Is a chain of atoms of j ', k', m
', Q', and s' can independently be 0-3, l'or r'is 0 or 1, respectively, but the sum of (l '+ r') is 1 or 2 Must be n'or p'is 0 or 1 respectively,
The sum of (n '+ p') must be 1 or 2,
The value of o'can be 0 to 2, and when the sum of (n '+ p') is 1 and l 'is 0, q' must be at least 1 and (n ' + P ') is 1 and r' is 0, m 'must be at least 1 and (j' + k '+ l' + m '+ n'
+ O '+ p' + the sum of q '+ r' + s' ) is at least 1, 5 or less, R 5 1 to R 5 12 may or different are identical and are each a hydrogen Or a saturated or unsaturated, singly or multiply unsaturated, linear or branched acyclic substituent,
Said group contains not more than 6 carbon atoms, not more than 9 halogen atoms and not more than 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, where for any substituent oxygen, nitrogen and sulphur atoms are present. Must be located in a functional group, said functional group being hydroxy, amino, thiol,
Nitro, azide, ether, thioether, aldehyde, keto, carboxy, ester, amide, cyano, carbonate, carbamate, urea, isourea, carboxyamididine, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbonate, thiocarbamate, thiourea,
Nitroguanidine, selected from cyanoguanidine, and xanthates, R 5 1 or R 5 2 may constitute an additional bond to complete an unsaturated bond to diterpenoid moiety, the substituents R 5 1 -R 5 12 One of the groups may represent G 1 as defined below, provided that said substituent is 0 or 1.
Attached to a carbon atom separated from the diterpenoid moiety by an intervening atom, R 5 11 or R 5 12 is E
One of the substituents R 5 1 -R 5 12 can be one of
Bonding to an atom in Px having five chains or to an atom in Px adjacent to it to form a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 4-8 membered ring. And the ring is O, S, SO, SO 2 , CO, =
It may contain 1 to 4 identical or different ring heterogeneous members selected from N- and NH, said ring having 1 to 4 identical or different substitutions on any carbon and / or NH member. It may be substituted with a group, and the substituent is halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl,
Ethyl, cyano, azide, nitro, hydroxymethyl,
1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, CF 3, OCF 3, SH , SCH 3, SOCH 3,
SCF 3 , COOH, COOCH 3 , COCH 3 , CH
= O, acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N
-Methylacetamide, carboxamide, N-alkylated carboxamides containing 1 to 4 carbon atoms,
Is selected from hydroxy acetyl and hydroxy acetoxy, Q, Q ', X, X', and Y are as defined below, provided that all the substituents R 5 1 ~R 5 12 and all components Q, Q ', X, X', and Y are taken together, but excluding the atoms of the diterpenoid part, the total number of carbon atoms is 10 or less, the total number of halogen atoms is 12 or less, and the oxygen atom is Is 4 or less, the total of nitrogen atoms is 4 or less, the total of sulfur atoms is 3 or less, the total of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms is 8 or less, and --OH The total number of groups is 3 or less, the total number of --NH 2 groups is 2 or less, and --S
The total of H groups is 2 or less, and the total of --OH, --SH and --NH 2 groups is 4 or less.
【０１１０】Ｓ6 は、式：S 6 has the formula:
【０１１１】[0111]
【化３６】 Embedded image
【０１１２】の原子の鎖であり、式中、t ’、u ’，v
’、w ’、x ’、y ’、z ’およびa ”は、各々、０
または１であることができ、（t ’＋u ’＋v ’＋２w
’＋x ' ＋２y ’＋z ’＋a ”）の合計は０〜２でな
くてはならず、b ”、d ”、e ”、f ”、h ”、j ”お
よびk ”は、各々独立に、０または１であることがで
き、c ”、g ”、i ”、およびl ”は、各々独立に、０
〜３であることができ、d ”およびj ”の両者が１であ
るとき、（q ”＋i ”）の合計は少なくとも１でなくて
はならず、j ”またはk ”のいずれかが１であるとき、
l ”は少なくとも１でなくてはならず、b ”が１である
とき、（c ”＋g ”＋h ”＋i ”＋l ”）の合計は少な
くとも１でなくてはならず、d ”が１であるとき、（g
”＋h ”＋i ”＋l ”）の合計は少なくとも１でなく
てはならず、そして（t ’＋u ’＋v ’＋２w ’＋x ’
＋２y ’＋z ’＋a ”＋b ”＋c ”＋d ”＋e ”＋２f
”＋g ”＋２h ”＋i ”＋j ”＋k ”＋l ”）の合計
は０〜５でなくてはならず、Ｒ6 1〜Ｒ6 12 は、同一であ
るかあるいは異なることができ、そして、各々、水素で
あるか、飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不飽
和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、前
記基は６個以下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子お
よび５個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される
異種原子を含有し、ここで任意の置換基について、酸
素、窒素およびイオウ原子は官能基中に位置しなくては
ならず、前記官能基はヒドロキシ、アミノ、チオール、
ニトロ、アジド、エーテル、チオエーテル、アルデヒ
ド、ケト、カルボキシ、エステル、アミド、シアノ、カ
ーボネート、カルバメート、尿素、イソ尿素、カルボキ
シアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカーボネート、チオカルバメート、チオ尿素、
ニトログアニジン、シアノグアニジン、およびキサンテ
ートから選択され、Ｒ6 1またはＲ6 2は、ジテルペノイド
部分への不飽和結合を完成する追加の結合を構成するこ
とができ、置換基Ｒ6 3またはＲ6 4は、下に定義するＧ2
への追加の結合を構成し、こうして不飽和の結合を完成
することができ、置換基Ｒ6 5またはＲ6 6は、下に定義す
るＧ2 への追加の結合を構成し、こうして、a ”が０で
あるとき、不飽和の結合を完成することができ、置換基
Ｒ6 1−Ｒ6 4の１つは、下に定義するＧ1 であることがで
き、 Ｒ6 11 またはＲ6 12 は、Ｅ1 への追加の結合を構
成し、これによって不飽和結合を完成することができ、
置換基Ｒ6 1−Ｒ6 4の１つは、Ｓ6 ５鎖を有するＰx 中の
原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中の原子に結合し
て、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環または複素
環の４〜８構成員の環を形成することができ、前記環は
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選
択される１〜３個の同一または異なる環異種構成員を含
有してもよく、前記環は任意の炭素および／またはＮＨ
の構成員上で１〜４つの同一または異なる置換基で置換
されていてもよく、前記置換基はハロゲン、ヒドロキ
シ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、ア
ジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ3 、ＯＣ
Ｆ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ3 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｑ、
Ｑ’、Ｑ”、Ｑ’”、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、およ
びＺ4 は下に定義する通りであり、ただし、すべての置
換基Ｒ6 1〜Ｒ6 12 およびすべての構成成分Ｑ、Ｑ’、
Ｑ”、Ｑ’”、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ｙ、Ｙ’、Ｚ4 、およ
びＧ2 について、一緒になるが、ジテルペノイド部分の
原子を排除して、炭素原子の合計は１２個以下であり、
ハロゲン原子の合計は１２個以下であり、酸素原子の合
計は５個以下であり、窒素原子の合計は４個以下であ
り、イオウ原子の合計は３個以下であり、酸素、窒素、
およびイオウ原子の合計は８個以下であり、−−ＯＨ基
の合計は３以下であり、−−ＮＨ2 基の合計は２以下で
あり、−−ＳＨ基の合計は２以下であり、−−ＯＨ、−
−ＳＨおよび−−ＮＨ2 基の合計は４以下であり、Ｘ、
Ｘ’、Ｘ”は、同一であるかあるいは異なることがで
き、そしてA chain of atoms of t ', u', v
', W', x ', y', z'and a "are each 0
Or it can be 1, (t '+ u' + v '+ 2w
'+ X ' + 2y '+ z' + a ") must be 0-2, and b", d ", e", f ", h", j "and k" are each independently 0. Or can be 1 and c ", g", i ", and l" are each independently 0
~ 3, and when both d "and j" are 1, the sum of (q "+ i") must be at least 1 and either j "or k" is 1. One day,
l ″ must be at least 1, and when b ″ is 1, the sum of (c ″ + g ″ + h ″ + i ″ + l ″) must be at least 1 and d ″ is 1. When (g
The sum of "+ h" + i "+ l") must be at least 1, and (t '+ u' + v '+ 2w' + x '
+ 2y '+ z' + a "+ b" + c "+ d" + e "+ 2f
"+ G" + 2h "+ i" + j "+ k" + l " total) must be a 0~5, R 6 1 ~R 6 12 may or different are identical, and each, Hydrogen, a saturated or unsaturated, singly or multiply unsaturated, linear or branched acyclic substituent, said radical having up to 6 carbon atoms, 9 It contains the following halogen atoms and up to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, where for any substituent the oxygen, nitrogen and sulphur atoms must be located in a functional group. , The functional group is hydroxy, amino, thiol,
Nitro, azide, ether, thioether, aldehyde, keto, carboxy, ester, amide, cyano, carbonate, carbamate, urea, isourea, carboxyamididine, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbonate, thiocarbamate, thiourea,
Nitroguanidine, selected from cyanoguanidine, and xanthates, R 6 1 or R 6 2 is able to configure additional bond to complete an unsaturated bond to diterpenoid moiety, the substituent R 6 3 or R 6 4 Is G 2 defined below
Configure additional binding to and thus it is possible to complete the binding of unsaturation, the substituent R 6 5 or R 6 6, constitutes an additional coupling to G 2 as defined below, thus, a when "is 0, it is possible to complete the binding of unsaturation, one of the substituents R 6 1 -R 6 4 may be a G 1 as defined below, R 6 11 or R 6 12 constitutes an additional bond to E 1 , which can complete the unsaturated bond,
One of the substituents R 6 1 -R 6 4 is the atom in the Px having S 6 5 chain, or bonded to an atom within Px adjacent thereto, a saturated, unsaturated, or aromatic, carbon It may form a 4-8 membered ring of rings or heterocycles, said rings being 1 to 3 identical or different selected from O, S, SO, SO 2 , CO, = N- and NH. It may contain heterocyclic members, wherein the ring is any carbon and / or NH
1 to 4 of the same or different substituents on the members of the above, wherein the substituents are halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azide, nitro, hydroxymethyl, 1-hydroxy. ethyl, 2-hydroxy-2-propyl, CF 3, OC
F 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF 3 , COO
H, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O, acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, 1 to 4 carbon atoms Selected from N-alkylated carboxamides, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy, Q,
Q ', Q ", Q'", X, X ', X ", Y, Y', and Z 4 are as defined below, provided that all the substituents R 6 1 ~R 6 12 and all Components Q, Q ',
Q ″, Q ′ ″, X, X ′, X ″, Y, Y ′, Z 4 and G 2 are combined, but excluding the atoms of the diterpenoid moiety, and the total number of carbon atoms is 12 or less. And
The total number of halogen atoms is 12 or less, the total number of oxygen atoms is 5 or less, the total number of nitrogen atoms is 4 or less, the total number of sulfur atoms is 3 or less, oxygen, nitrogen,
And the total number of sulfur atoms is 8 or less, the total of --OH groups is 3 or less, the total of --NH 2 groups is 2 or less, the total of --SH groups is 2 or less, and- -OH,-
The total of —SH and ——NH 2 groups is 4 or less, X,
X ′, X ″ can be the same or different, and
【０１１３】[0113]
【化３７】 Embedded image
【０１１４】から選択され、式中Ｒx1およびＲx2は、独
立に、水素であることができ、Ｒx1〜Ｒx5は、同一であ
るかあるいは異なることができ、そして、各々、飽和ま
たは不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直鎖状ま
たは分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は１〜６個
の炭素原子、８個以下のハロゲン原子および４個以下の
酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有
し、ここで任意の置換基について、酸素原子は合計３個
以下であり、窒素原子は合計２個以下であり、そしてイ
オウ原子は合計１個または０個であり、前記異種原子は
官能基中に位置しなくてはならず、前記官能基はヒドロ
キシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテル、
チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エステ
ル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カルボキシ
アミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミド、
チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジン、およ
びシアノグアニジンから選択され、Ｒx1は、ジテルペノ
イド部分への追加の結合を表わし、こうして不飽和結合
を完成することができ、置換基Ｒx1−Ｒx5の１つは、下
に定義するＧ1 を表わしてもよく、ただしこの置換基は
０または１個の介在原子によって親Ｐx から分離される
炭素原子に結合しており、置換基Ｒx1−Ｒx5の１つは、
Ｘ、Ｘ’、および／またはＸ”を含有する鎖を有するＰ
x 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中の原子に
結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環また
は複素環の４〜８構成員の環を形成することができ、前
記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨ
から選択される１〜３個の他の同一または異なる環異種
構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭素および／
またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる置
換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲン、
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シ
アノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ3 、
ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ3 、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、アセト
キシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−ま
たはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセ
トアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含
有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシア
セチルおよびヒドロキシアセトキシから選択される。Selected from wherein Rx 1 and Rx 2 can independently be hydrogen, Rx 1 to Rx 5 can be the same or different, and each saturated or unsaturated. Saturated, singly or multiply unsaturated, straight-chain or branched acyclic substituents, said radicals having 1 to 6 carbon atoms, not more than 8 halogen atoms and 4 Contains heteroatoms selected from the following oxygen, nitrogen and sulfur, where for any substituent there are no more than a total of 3 oxygen atoms, no more than 2 nitrogen atoms and no more than a total of sulfur atoms. 1 or 0, said heteroatom must be located in a functional group, said functional group being hydroxy, amino, thiol, nitro, azide, ether,
Thioether, aldehyde, keto, carboxy, ester, amide, cyano, carbamate, urea, carboxyamidine, guanidine, thioester, thioamide,
Selected from thiocarbamates, thioureas, nitroguanidines, and cyanoguanidines, Rx 1 represents an additional bond to the diterpenoid moiety, thus being able to complete the unsaturated bond, one of the substituents Rx 1 -Rx 5 May represent G 1 as defined below, provided that this substituent is attached to a carbon atom which is separated from the parent Px by 0 or 1 intervening atoms and is a substituent Rx 1 -Rx 5 One is
P having a chain containing X, X ′, and / or X ″
can be bonded to an atom in x or to an atom in Px adjacent to it to form a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 4- to 8-membered ring, ring O, S, SO, SO 2 , CO, = N- and NH
It may contain from 1 to 3 other identical or different ring heterogeneous members selected from
Or it may be substituted with 1 to 4 identical or different substituents on a member of NH, said substituent being halogen,
Hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, CF 3,
OCF 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF 3 , C
OOH, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O, acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, 1 to 4 carbon atoms Selected from N-alkylated carboxamides, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy containing.
【０１１５】ＹおよびＹ’は、同一であるかあるいは異
なることができ、そしてY and Y'can be the same or different, and
【０１１６】[0116]
【化３８】 [Chemical 38]
【０１１７】から選択され、式中、Ｒy1およびＲy2（シ
スまたはトランス）は、同一であるかあるいは異なるこ
とができ、そして、各々、水素であるか、あるいは飽和
または不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直鎖状
または分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は６個以
下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子および４個以下
の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含
有し、ここで任意の置換基について、酸素原子は合計３
個以下であり、窒素原子は合計２個以下であり、そして
イオウ原子は合計１個または０個であり、前記異種原子
は官能基中に位置しなくてはならず、前記官能基はヒド
ロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテ
ル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エ
ステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カルボ
キシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジン、
およびシアノグアニジンから選択され、Ｒy3およびＲy4
（シスまたはトランス）は、同一であるかあるいは異な
ることができ、そして、各々、水素であるか、あるいは
飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直
鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は６
個以下の炭素原子、９個以下のハロゲン原子および４個
以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子
を含有し、ここで任意の置換基について、酸素原子は合
計３個以下であり、窒素原子は合計２個以下であり、そ
してイオウ原子は合計１個または０個であり、前記異種
原子は官能基中に位置しなくてはならず、前記官能基は
ヒドロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エー
テル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、
エステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カル
ボキシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオア
ミド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジ
ン、およびシアノグアニジンから選択され、ただしＲy
３およびＲy ４のいずれもハロゲン原子単独であること
ができず、置換基Ｒy1−Ｒy4の１つは、下に定義するＧ
1 を表わしてもよく、ただしこの置換基は０または１個
の介在原子によってジテルペノイド部分から分離される
炭素原子に結合しており、そして置換基Ｒy1−Ｒy4の１
つは、Ｙおよび／またはＹ’を含有する鎖を有するＰx
中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx 中の原子に結
合して、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環または
複素環の４〜８構成員の環を形成することができ、前記
環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝Ｎ- およびＮＨか
ら選択される１〜４個の同一または異なる環異種構成員
を含有してもよく、前記環は任意の炭素および／または
ＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる置換基で
置換されていてもよく、前記置換基はハロゲン、ヒドロ
キシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、
アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
チル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ3 、ＯＣＦ
3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ3 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択される。Wherein Ry 1 and Ry 2 (cis or trans) can be the same or different and are each hydrogen or a saturated or unsaturated single Linearly or branchedly unsaturated, straight-chain or branched, acyclic substituents having up to 6 carbon atoms, up to 9 halogen atoms and up to 4 oxygen, nitrogen and Contains heteroatoms selected from sulfur, where for any substituent, the oxygen atoms total 3
No more than 1, a total of no more than 2 nitrogen atoms, and no more than 1 or 0 sulfur atoms, said heteroatom must be located in a functional group, said functional group being hydroxy, Amino, thiol, nitro, azide, ether, thioether, aldehyde, keto, carboxy, ester, amide, cyano, carbamate, urea, carboxamididine, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbamate, thiourea, nitroguanidine,
And Ry 3 and Ry 4 selected from cyanoguanidine
(Cis or trans) can be the same or different and are each hydrogen or saturated or unsaturated, singly or multiply unsaturated, linear or branched. A non-cyclic substituent, wherein the group is 6
Up to and including 9 carbon atoms, up to and including 9 halogen atoms and up to and including 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, where for any substituent there are a total of up to 3 oxygen atoms, The total number of nitrogen atoms is 2 or less, and the total number of sulfur atoms is 1 or 0. The hetero atom must be located in a functional group, and the functional group is hydroxy, amino, thiol, nitro group. , Azide, ether, thioether, aldehyde, keto, carboxy,
Selected from ester, amide, cyano, carbamate, urea, carboxamididine, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbamate, thiourea, nitroguanidine, and cyanoguanidine, provided that Ry
Neither 3 nor Ry 4 can be a halogen atom alone, and one of the substituents Ry 1 -Ry 4 is G defined below.
1 may be represented, provided that this substituent is attached to the carbon atom separated from the diterpenoid moiety by 0 or 1 intervening atoms, and 1 of the substituents Ry 1 -Ry 4 .
Px having a chain containing Y and / or Y '
Can form a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 4- to 8-membered ring by bonding to an atom in or to an atom in Px adjacent thereto. May contain 1 to 4 identical or different ring heterogeneous members selected from O, S, SO, SO 2 , CO, ═N- and NH, said ring being any carbon and / or NH 1 to 4 of the same or different substituents on the members of the above, wherein the substituents are halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano,
Azido, nitro, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, CF 3, OCF
3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF 3 , COO
H, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O, acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, 1 to 4 carbon atoms Selected from N-alkylated carboxamides, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy containing.
【０１１８】Ｚ1 はZ 1 is
【０１１９】[0119]
【化３９】 [Chemical Formula 39]
【０１２０】から選択され、式中、Ｒz1は水素、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6 ハロゲン化アルキル、Ｃ1-6 アシル、
Ｃ1-6 ハロゲン化アシル、Ｃ1-6 モノヒドロキシアシル
およびＣ2-6 ヒドロキシアルキルから選択される飽和ま
たは不飽和の置換基、シクロヘキシル、またはフェニル
またはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは
メチル、エチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、および／またはハロゲンによって置換され
ていてもよく、あるいはＲz1は親Ｐx への追加の結合を
構成し、こうして不飽和の結合を完成することができ、
Ｒz2は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ハロゲン化アルキ
ル、Ｃ1-6 アシル、Ｃ1-6 ハロゲン化アシル、Ｃ1-6 モ
ノヒドロキシアシルおよびＣ2-6 ヒドロキシアルキルか
ら選択される飽和または不飽和の置換基、シクロヘキシ
ル、またはフェニルまたはベンジルであり、前記フェニ
ルまたはベンジルはメチル、エチル、メトキシ、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、および／またはハロ
ゲンによって置換されていてもよく、Ｒz3は、独立に、
上にＲz2について特定した意味を有することができ、Ｒ
z4は、独立に、上にＲz1について特定した意味を有する
ことができ、Ｒz5は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ヒド
ロキシアルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 ヒドロキシ
アルコキシ、Ｃ1-6 ハロゲン化アルキルから選択される
飽和または不飽和の置換基、またはフェニルまたはベン
ジルであることができ、前記フェニルまたはベンジルは
メチル、エチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、および／またはハロゲンによって置換され
ていてもよく、Ｒz6は、独立に、上にＲz5について特定
した意味を有することができ、置換基Ｒz1−Ｒz6の１つ
はＺ1 を含有する鎖を有するＰx 中の原子に、あるいは
それに隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、不飽和
の、または芳香族、炭素環または複素環の４〜８構成員
の環を形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、＝Ｎ−お
よびＮＨから選択される１〜３個の他の同一または異な
る環異種構成員を含有してもよく、前記環は任意の炭素
および／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または
異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハ
ロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エ
チル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、
ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣ
Ｆ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝
Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有す
るモノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−
メチルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭
素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒ
ドロキシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択
され、ただし置換基Ｒz1−Ｒz6の１つのみは置換または
非置換のフェニルまたはベンジルであることができる。Rz 1 is hydrogen, C 1-6
Alkyl, C 1-6 alkyl halide, C 1-6 acyl,
C 1-6 acyl halides, C 1-6 monohydroxyalkyl acyl and C 2-6 substituents, saturated or unsaturated selected from hydroxyalkyl, cyclohexyl or phenyl or benzyl, said phenyl or benzyl is methyl, It may be substituted by ethyl, methoxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, and / or halogen, or Rz 1 may form an additional bond to the parent Px, thus completing the unsaturated bond. ,
Rz 2 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl halide, C 1-6 acyl, C 1-6 acyl halide, C 1-6 monohydroxyacyl and C 2-6 hydroxyalkyl. A saturated or unsaturated substituent, cyclohexyl, or phenyl or benzyl, said phenyl or benzyl optionally substituted by methyl, ethyl, methoxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, and / or halogen, Rz 3 independently,
May have the meanings specified above for Rz 2 and R
z 4 can independently have the meanings specified above for R z 1 , wherein R z 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxy. It may be a saturated or unsaturated substituent selected from alkoxy, C 1-6 alkyl halide, or phenyl or benzyl, said phenyl or benzyl being methyl, ethyl, methoxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, Optionally substituted by halogen and / or halogen, Rz 6 may independently have the meaning specified above for Rz 5 and one of the substituents Rz 1 -Rz 6 is a chain containing Z 1. Can form a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 4- to 8-membered ring by bonding to an atom in Px with or adjacent to an atom in Px. The ring may contain from 1 to 3 other identical or different ring heterogeneous members selected from O, S, = N- and NH, said ring being any carbon and / or NH member. It may be substituted above with 1 to 4 identical or different substituents, said substituents being halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1
-Hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl,
CF 3 , OCF 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SC
F 3 , COOH, COOCH 3 , COCH 3 , CH =
O, acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1-4 carbon atoms, acetamide, N-
Selected from methylacetamide, carboxamide, N-alkylated carboxamides containing 1 to 4 carbon atoms, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy, provided that only one of the substituents Rz 1 -Rz 6 is substituted or unsubstituted. It can be phenyl or benzyl.
【０１２１】Ｚ2 は、Z 2 is
【０１２２】[0122]
【化４０】 [Chemical 40]
【０１２３】から選択され、式中、Ｒz7は、独立に、上
にＲz1について特定した意味を有することができ、Ｒz8
は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ハロゲン化アルキル、
Ｃ2-6 ヒドロキシアルキル（ここでヒドロキシル基はア
セチル調製プロピオニルエステルにエテル化されること
ができる）から選択される飽和または不飽和の置換基、
シクロヘキシル、またはフェニルまたはベンジルであ
り、前記フェニルまたはベンジルはメチル、エチル、メ
トキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、および
／またはハロゲンによって置換されていてもよく、Ｒz9
は、独立に、上にＲz8について特定した意味を有するこ
とができ、Ｒz10 は、独立に、上にＲz7について特定し
た意味を有することができ、Ｒz11 は水素、Ｃ1-6 アル
キル、Ｃ1-6 ハロゲン化アルキル、Ｃ1-6 アシルから選
択される飽和または不飽和の置換基、シクロヘキシル、
またはフェニルまたはベンジルであり、前記フェニルま
たはベンジルはメチル、エチル、メトキシ、ニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、および／またはハロゲンに
よって置換されていてもよく、Ｒz12 およびＲz13 は、
独立に、上にＲz2について特定した意味を有することが
でき、Ｒz14 −Ｒz16 は、独立に、上にＲz11 について
特定した意味を有することができ、Ｒz17 −Ｒz20 は、
独立に、水素またはＣ1-4 アルキル；Ｃ1-4 アルコキ
シ；Ｃ1-4 アルキルチオ、フェノキシまたはチオフェノ
キシ、前記基はメチル、ハロゲン、および／またはニト
ロによって置換されていてもよい；またはアミノ、前記
アミノはＣ1-4 アルキルによって一または二置換されて
いてもよく、あるいはシアノ、ニトロ、またはフェニル
によって一置換されていてもよく、前記フェニルはハロ
ゲンおよび／またはニトロによって置換されていてもよ
い；から選択される置換基であることができ、Ｒz18 −
Ｒz19 は、独立に、--Ｏ--、−−Ｓ−−、または−−Ｎ
Ｒz21 であることができ、ここでＲz21 は水素、Ｃ1-4
アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−n
−プロピル、２−アセトキシエチル、または２−アセト
キシ−n −プロピルであることができ、置換基Ｒz7−Ｒ
z17 、Ｒz20 またはＲz21 の１つは、Ｚ2 を含有する鎖
を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx
中の原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、
炭素環または複素環の４〜８構成員の環を形成すること
ができ、前記環はＯ、Ｓ、＝Ｎ−およびＮＨから選択さ
れる１〜３個の他の同一または異なる環異種構成員を含
有してもよく、前記環は任意の炭素および／またはＮＨ
の構成員上で１〜４つの同一または異なる置換基で置換
されていてもよく、前記置換基はハロゲン、ヒドロキ
シ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、シアノ、ア
ジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ3 、ＯＣ
Ｆ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ3 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｒz7−
Ｒz21 の１つのみは置換または非置換のフェニルまたは
ベンジルを構成または有することができる。And Rz 7 can independently have the meanings specified above for Rz 1 and Rz 8
Is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 halogenated alkyl,
A saturated or unsaturated substituent selected from C 2-6 hydroxyalkyl, where the hydroxyl group can be etherified to an acetyl-prepared propionyl ester,
Cyclohexyl, or phenyl or benzyl, said phenyl or benzyl optionally substituted by methyl, ethyl, methoxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, and / or halogen, Rz 9
Can independently have the meanings specified above for Rz 8 , Rz 10 can independently have the meaning specified above for Rz 7 , and Rz 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl. , C 1-6 halogenated alkyl, substituent a saturated or unsaturated being selected from C 1-6 acyl, cyclohexyl,
Or phenyl or benzyl, said phenyl or benzyl being optionally substituted by methyl, ethyl, methoxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, and / or halogen, Rz 12 and Rz 13 are
Independently, it may have the meaning specified above for Rz 2 , Rz 14 -Rz 16 may independently have the meaning specified above for Rz 11 , and Rz 17 -Rz 20 is
Independently, hydrogen or C 1-4 alkyl; C 1-4 alkoxy; C 1-4 alkylthio, phenoxy or thiophenoxy, said group optionally substituted by methyl, halogen, and / or nitro; or amino, The amino may be mono- or di-substituted by C 1-4 alkyl, or may be mono-substituted by cyano, nitro, or phenyl, and the phenyl may be substituted by halogen and / or nitro. ; it can be a substituent selected from, Rz 18 -
Rz 19 is independently --O--, --S--, or --N.
Rz 21 can be Rz 21 , wherein Rz 21 is hydrogen, C 1-4
Alkyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-n
-Propyl, 2-acetoxyethyl, or 2-acetoxy-n-propyl, with the substituents Rz 7 -R
One of z 17 , Rz 20 or Rz 21 is Px adjacent to or adjacent to an atom in Px having a chain containing Z 2.
Bound to an atom in a saturated, unsaturated, or aromatic,
Carbocycles or heterocycles may form 4-8 membered rings, wherein the rings are 1-3 other identical or different ring heterogeneous members selected from O, S, = N- and NH. And the ring may contain any carbon and / or NH
1 to 4 of the same or different substituents on the members of the above, wherein the substituents are halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azide, nitro, hydroxymethyl, 1-hydroxy. ethyl, 2-hydroxy-2-propyl, CF 3, OC
F 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF 3 , COO
H, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O, acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, 1 to 4 carbon atoms N- alkylated carboxamido-containing, selected from hydroxy acetyl and hydroxy acetoxy, Rz 7 -
Only one of Rz 21 can comprise or have a substituted or unsubstituted phenyl or benzyl.
【０１２４】Ｚ3 は、Z 3 is
【０１２５】[0125]
【化４１】 Embedded image
【０１２６】から選択され、式中、Ｒz22 およびＲz25
は、独立に、上にＲz11 について特定した意味を有する
ことができ、Ｒz23 およびＲz24 は、独立に、上にＲz8
について特定した意味を有することができ、Ｒz22 また
はＲz25 は、Ｚ2 を含有する鎖を有するＰx 中の原子
に、あるいはそれに隣接するＰx 中の原子に結合して、
飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環または複素環の
４〜８構成員の環を形成することができ、前記環はＯ、
Ｓ、＝Ｎ−およびＮＨから選択される１〜３個の他の同
一または異なる環異種構成員を含有してもよく、前記環
はその炭素および／またはＮＨの構成員上で１〜４つの
同一または異なる置換基で置換されていてもよく、前記
置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ- ２-
プロピル、ＣＦ3、ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣ
Ｈ3 、ＳＣＦ3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＣ
Ｈ3 、ＣＨ＝Ｏ、アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素
原子を含有するモノ−またはジアルキルアミノ、アセト
アミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシアミド、
１〜４個の炭素原子を含有するＮ−アルキル化カルボキ
シアミド、ヒドロキシアセチルおよびヒドロキシアセト
キシから選択され、ただしＲz22 −Ｒz25 の最大１つは
置換または非置換のフェニルまたはベンジルを構成また
は有することができる。Selected from Rz 22 and Rz 25
Can independently have the meanings specified for Rz 11 above, and Rz 23 and Rz 24 independently represent Rz 8 above.
Rz 22 or Rz 25 is attached to an atom in Px having a chain containing Z 2 or to an atom in Px adjacent to it,
It may form a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 4- to 8-membered ring, said ring being O,
It may contain from 1 to 3 other identical or different ring heterogeneous members selected from S, = N- and NH, said ring having 1 to 4 on its carbon and / or NH members. It may be substituted with the same or different substituents, and the substituents are halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy,
Methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-
Propyl, CF 3 , OCF 3 , SH, SCH 3 , SOC
H 3 , SCF 3 , COOH, COOCH 3 , COC
H 3, CH = O, acetoxy, amino, mono- containing 1 to 4 carbon atoms - or dialkylamino, acetamido, N- methylacetamide, carboxamide,
Selected from N-alkylated carboxamides containing 1 to 4 carbon atoms, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy, with the proviso that at most one of Rz 22 -Rz 25 constitutes or has a substituted or unsubstituted phenyl or benzyl. You can
【０１２７】Ｚ4 およびＺ4 ’は、独立に、Z 4 and Z 4 'are independently
【０１２８】[0128]
【化４２】 Embedded image
【０１２９】であることができ、式中、Ｒz26 は、水素
であるか、あるいは飽和または不飽和の、単一にまたは
多数に不飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基
であり、前記基は１〜６個の炭素原子、８個以下のハロ
ゲン原子および４個以下の酸素、窒素およびイオウから
選択される異種原子を含有し、ここで前記置換基におい
て、酸素原子は合計３個以下であり、窒素原子は合計２
個以下であり、そしてイオウ原子は合計１個または０個
であり、前記異種原子は官能基中に位置し、前記官能基
はヒドロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エ
ーテル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキ
シ、エステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、
カルボキシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チ
オアミド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニ
ジン、およびシアノグアニジンから選択され、Ｒz26 は
親Ｐx またはＧ2 のいずれかへの結合を構成し、こうし
て不飽和結合を完成することができ、Ｒz26 は、Ｓ6 鎖
を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに隣接するＰx
中の原子に結合して、飽和、不飽和の、または芳香族、
炭素環または複素環の４〜６構成員の環を形成すること
ができ、前記環はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝Ｎ−
およびＮＨから選択される１〜３個の同一または異なる
環異種構成員を含有してもよく、前記環はその炭素およ
び／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異な
る置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ3 、ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ
3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、
アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモ
ノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチ
ルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原
子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ
キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択され
る。Wherein Rz 26 is hydrogen or is saturated or unsaturated, singly or multiply unsaturated, linear or branched acyclic. A substituent, said group containing from 1 to 6 carbon atoms, up to 8 halogen atoms and up to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, wherein in said substituents oxygen The total number of atoms is 3 or less, and the total number of nitrogen atoms is 2
No more than one and a total of one or zero sulfur atoms, said heteroatoms being located in a functional group, said functional group being hydroxy, amino, thiol, nitro, azide, ether, thioether, aldehyde, keto , Carboxy, ester, amide, cyano, carbamate, urea,
Selected from carboxyamididine, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbamate, thiourea, nitroguanidine, and cyanoguanidine, Rz 26 constitutes a bond to either the parent Px or G 2 , thus completing the unsaturated bond. Rz 26 can be Px adjacent to, or adjacent to, an atom in Px having an S 6 chain.
Bound to an atom in a saturated, unsaturated, or aromatic,
Can form a ring of 4-6 members of the carbocyclic or heterocyclic ring, said ring O, S, SO, SO 2 , CO, = N-
And NH may contain from 1 to 3 identical or different ring heterogeneous members, said ring being substituted on its carbon and / or NH members with 1 to 4 identical or different substituents. The substituent may be halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1-
Hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, C
F 3 , OCF 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF
3 , COOH, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O,
Acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, N-alkylated carboxamide containing 1 to 4 carbon atoms, hydroxyacetyl and It is selected from hydroxyacetoxy.
【０１３０】Ｚ5 およびＺ5 ’は、独立に、Z 5 and Z 5 'are independently
【０１３１】[0131]
【化４３】 [Chemical 43]
【０１３２】であることができ、式中、Ｒz27 は水素、
Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 ハロゲン化アルキル、Ｃ1-6 ア
シル、Ｃ1-6 ハロゲン化アシル、Ｃ1-6 モノヒドロキシ
アシル、およびＣ2-6 ヒドロキシアルキルから選択され
る飽和または不飽和の置換基、シクロヘキシル、または
フェニルまたはベンジルであり、前記フェニルまたはベ
ンジルはメチル、エチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、および／またはハロゲンによって
置換されていてもよく、あるいはＲz27 は親Ｐx または
Ｇ2 への追加の結合を構成し、こうして不飽和の結合を
完成することができ、Ｒz28 は水素、Ｃ1-6 アルキル、
Ｃ1-6 ハロゲン化アルキル、Ｃ1-6 アシル、Ｃ1-6 ハロ
ゲン化アシル、Ｃ1-6 モノヒドロキシアシルおよびＣ
2-6 ヒドロキシアルキルから選択される飽和または不飽
和の置換基、シクロヘキシル、またはフェニルまたはベ
ンジルであり、前記フェニルまたはベンジルはメチル、
エチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、および／またはハロゲンによって置換されていても
よく、あるいはＲz28 は親Ｐx またはＧ2 への追加の結
合を構成し、こうして不飽和の結合を完成することがで
き、Ｒz29 は、独立に、上にＲz27 について特定した意
味を有することができ、Ｒz30 は、独立に、上にＲz1に
ついて特定した意味を有することができる。And Rz 27 is hydrogen,
Saturated or unsaturated selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl halide, C 1-6 acyl, C 1-6 acyl halide, C 1-6 monohydroxyacyl, and C 2-6 hydroxyalkyl. Saturated substituents, cyclohexyl, or phenyl or benzyl, said phenyl or benzyl being methyl, ethyl, methoxy, nitro, cyano,
It may be substituted by trifluoromethyl, and / or halogen, or Rz 27 may form an additional bond to the parent Px or G 2 , thus completing an unsaturated bond, Rz 28 being hydrogen. , C 1-6 alkyl,
C 1-6 alkyl halide, C 1-6 acyl, C 1-6 acyl halide, C 1-6 monohydroxyacyl and C
A saturated or unsaturated substituent selected from 2-6 hydroxyalkyl, cyclohexyl, or phenyl or benzyl, said phenyl or benzyl being methyl,
It may be substituted by ethyl, methoxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, and / or halogen, or Rz 28 constitutes an additional bond to the parent Px or G 2 thus completing the unsaturated bond. Rz 29 can independently have the meanings specified above for Rz 27 and Rz 30 can independently have the meaning specified above for Rz 1 .
【０１３３】ＭおよびＭ’は、独立に、M and M'are independently
【０１３４】[0134]
【化４４】 [Chemical 44]
【０１３５】であることができ、式中、ＲM 1 およびＲ
M 2 は、同一であるかあるいは異なることができ、そし
て、各々、飽和または不飽和の、単一にまたは多数に不
飽和の、直鎖状または分枝鎖状の非環式置換基であり、
前記基は１〜６個の炭素原子、８個以下のハロゲン原子
および４個以下の酸素、窒素およびイオウから選択され
る異種原子を含有し、ここで任意の置換基について、酸
素原子は合計３個以下であり、窒素原子は合計２個以下
であり、そしてイオウ原子は合計１個または０個であ
り、前記異種原子は官能基中に位置し、前記官能基はヒ
ドロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテ
ル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エ
ステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カルボ
キシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジン、
およびシアノグアニジンから選択され、ＲM 1 は親Ｐx
への追加の結合を構成し、こうして不飽和結合を完成す
ることができ、ＲM 1 またはＲM 2 は、下に定義するＧ
1 を表わすことができ、ただし前記置換基は０または１
個の介在原子である親Ｐx から分離された原子に結合し
ており、ＲM 1 またはＲM 2 は、Ｍおよび／またはＭ’
を含有する鎖を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに
隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、不飽和の、ま
たは芳香族、炭素環または複素環の５〜８構成員の環を
形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、ＣＯ、＝Ｎ−お
よびＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環
異種構成員を含有してもよく、前記環はその炭素および
／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる
置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ3 、ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ
3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、
アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモ
ノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチ
ルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原
子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ
キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択され
る。## STR15 ## in which R M 1 and R
M 2 can be the same or different and are each saturated or unsaturated, singly or multiply unsaturated, linear or branched acyclic substituents. ,
The group contains from 1 to 6 carbon atoms, up to 8 halogen atoms and up to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, where for any substituent the total number of oxygen atoms is 3. No more than 1, a total of no more than 2 nitrogen atoms, and no more than 1 or 0 sulfur atoms, said heteroatom being located in a functional group, said functional group being hydroxy, amino, thiol, nitro. , Azide, ether, thioether, aldehyde, keto, carboxy, ester, amide, cyano, carbamate, urea, carboxyamididine, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbamate, thiourea, nitroguanidine,
And cyanoguanidine, R M 1 is the parent Px
An additional bond can be formed to thus complete the unsaturated bond, R M 1 or R M 2 is defined as G below.
1 can be represented, provided that the substituent is 0 or 1.
Attached to an atom separated from the parent intervening atom, Px, and R M 1 or R M 2 is M and / or M ′.
To a atom in Px having a chain containing, or to an atom in Px adjacent to it to form a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 5-8 membered ring. And the ring may contain 1 to 4 identical or different ring heterogeneous members selected from O, S, CO, ═N— and NH, said ring and / or its carbon and / or It may be substituted with 1 to 4 identical or different substituents on a member of NH, said substituents being halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1-
Hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, C
F 3 , OCF 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF
3 , COOH, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O,
Acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, N-alkylated carboxamide containing 1 to 4 carbon atoms, hydroxyacetyl and It is selected from hydroxyacetoxy.
【０１３６】Ｑ−Ｑ”’は、独立に、 ＝Ｏ ＝Ｓ ＝Ｎ−ＲQ 1 ＝Ｎ−Ｏ−ＲQ 2 であることができ、式中、ＲQ 1 およびＲQ 2 は、同一
であるかあるいは異なることができ、そして、各々、飽
和または不飽和の、単一にまたは多数に不飽和の、直鎖
状または分枝鎖状の非環式置換基であり、前記基は１〜
６個の炭素原子、８個以下のハロゲン原子および４個以
下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種原子を
含有し、ここで任意の置換基について、酸素原子は合計
３個以下であり、窒素原子は合計２個以下であり、そし
てイオウ原子は合計１個または０個であり、前記異種原
子は官能基中に位置しなくてはならず、前記官能基はヒ
ドロキシ、アミノ、チオール、ニトロ、アジド、エーテ
ル、チオエーテル、アルデヒド、ケト、カルボキシ、エ
ステル、アミド、シアノ、カルバメート、尿素、カルボ
キシアミジジン、グアニジン、チオエステル、チオアミ
ド、チオカルバメート、チオ尿素、ニトログアニジン、
およびシアノグアニジンから選択され、ＲQ 1 は、下に
定義するＧ1 を表わすことができ、ただし前記置換基は
０または１個の介在原子によって親Ｐx から分離された
原子に結合しており、ＲQ 1 は、Ｑおよび／またはＱ’
を含有する鎖を有するＰx 中の原子に、あるいはそれに
隣接するＰx 中の原子に結合して、飽和、不飽和の、ま
たは芳香族、炭素環または複素環の５〜８構成員の環を
形成することができ、前記環はＯ、Ｓ、ＣＯ、＝Ｎ−お
よびＮＨから選択される１〜４個の同一または異なる環
異種構成員を含有してもよく、前記環はその炭素および
／またはＮＨの構成員上で１〜４つの同一または異なる
置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、Ｃ
Ｆ3 、ＯＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ
3 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3 、ＣＨ＝Ｏ、
アセトキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモ
ノ−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチ
ルアセトアミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原
子を含有するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロ
キシアセチルおよびヒドロキシアセトキシから選択さ
れ、Ｇ1 は、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環ま
たは複素環の４〜８構成員の環を構成し、前記環はＯ、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選択さ
れる１〜４個の同一または異なる環異種構成員を含有し
てもよく、前記環はその炭素および／またはＮＨの構成
員上で１〜４つの同一の置換基で置換されていてもよ
く、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エ
トキシ、メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒ
ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチル、２- ヒドロキシ- ２- プロピル、ＣＦ3 、Ｏ
ＣＦ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ3 、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、Ｇ
2 は、飽和、不飽和の、または芳香族、炭素環または複
素環の４〜８構成員の環を構成し、前記環はＯ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ2 、ＣＯ、＝Ｎ−およびＮＨから選択される１
〜４個の同一または異なる環異種構成員を含有してもよ
く、前記環はその炭素および／またはＮＨの構成員上で
１〜４つの同一の置換基で置換されていてもよく、前記
置換基はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
メチル、エチル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ＣＦ3 、ＯＣ
Ｆ3 、ＳＨ、ＳＣＨ3 、ＳＯＣＨ3 、ＳＣＦ3 、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ3、ＣＨ＝Ｏ、アセトキ
シ、アミノ、１〜４個の炭素原子を含有するモノ−また
はジアルキルアミノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセト
アミド、カルボキシアミド、１〜４個の炭素原子を含有
するＮ−アルキル化カルボキシアミド、ヒドロキシアセ
チルおよびヒドロキシアセトキシから選択され、前記環
は一重結合または二重結合によって隣接原子に直接接続
することができ、Ｅ1 は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯ
Ｈ、＝Ｎ−ＮＨ2 、水素、ハロゲン、−−ＯＨ、−−Ｓ
Ｈ、−−ＮＨ2 、−−ＮＨ−−ＮＨ2 、−−Ｎ3 、−−
ＮＯ、−−ＮＯ2 、−−ＮＨＯＨ、−−ＯＮＨ2 から選
択されるか、あるいは[0136] Q-Q "'are independently, = O = S = N- R Q 1 = N-O-R Q that can be 2, wherein, R Q 1 and R Q 2 are the same Or a different and each is a saturated or unsaturated, singly or multiply unsaturated, straight-chain or branched acyclic substituent, said radical being 1 ~
Contains 6 carbon atoms, 8 or less halogen atoms and 4 or less heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, wherein for any substituent, the total number of oxygen atoms is 3 or less, The total number of nitrogen atoms is 2 or less, and the total number of sulfur atoms is 1 or 0. The hetero atom must be located in a functional group, and the functional group is hydroxy, amino, thiol, nitro group. , Azide, ether, thioether, aldehyde, keto, carboxy, ester, amide, cyano, carbamate, urea, carboxyamidine, guanidine, thioester, thioamide, thiocarbamate, thiourea, nitroguanidine,
And cyanoguanidine, R Q 1 may represent G 1 as defined below, provided that said substituent is attached to an atom separated from the parent Px by 0 or 1 intervening atoms, R Q 1 is Q and / or Q ′
To a atom in Px having a chain containing, or to an atom in Px adjacent to it to form a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 5-8 membered ring. And the ring may contain 1 to 4 identical or different ring heterogeneous members selected from O, S, CO, ═N— and NH, said ring and / or its carbon and / or It may be substituted with 1 to 4 identical or different substituents on a member of NH, said substituents being halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1-
Hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, C
F 3 , OCF 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF
3 , COOH, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O,
Acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, N-alkylated carboxamide containing 1 to 4 carbon atoms, hydroxyacetyl and Selected from hydroxyacetoxy, G 1 comprises a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 4- to 8-membered ring, said ring being O,
S, SO, SO 2, CO , = N- and NH may contain one to four identical or different ring heterologous members selected from, said ring its carbon and / or NH members on And may be substituted with 1 to 4 identical substituents, wherein the substituents are halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy. Ethyl, 2-hydroxy-2-propyl, CF 3 , O
CF 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF 3 , CO
OH, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O, acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, 1 to 4 carbon atoms Selected from N-alkylated carboxamides, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy, G
2 constitutes a saturated, unsaturated, or aromatic, carbocyclic or heterocyclic 4- to 8-membered ring, wherein said ring is O, S, S
O, SO 2, CO, is selected from = N- and NH 1
To 4 identical or different ring heterogeneous members, said ring may be substituted on its carbon and / or NH member with 1 to 4 identical substituents, said substitution The groups are halogen, hydroxy, methoxy, ethoxy,
Methyl, ethyl, cyano, azido, nitro, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, CF 3, OC
F 3 , SH, SCH 3 , SOCH 3 , SCF 3 , COO
H, COOCH 3 , COCH 3 , CH═O, acetoxy, amino, mono- or dialkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acetamide, N-methylacetamide, carboxamide, 1 to 4 carbon atoms Selected from N-alkylated carboxamides, hydroxyacetyl and hydroxyacetoxy containing, said ring can be directly connected to the adjacent atom by a single or double bond, E 1 is ═O, ═S, ═NH, = NO
H, = N-NH 2, hydrogen, halogen, - OH, - S
H, - NH 2, - NH - NH 2, - N 3, -
NO, - NO 2, - NHOH , - is selected from ONH 2, or
【０１３７】[0137]
【化４５】 Embedded image
【０１３８】から選択され、式中、Ｔ1 は−−Ｏ−−、
−−Ｓ−−、および−−ＮＨ−−から選択され、 Ｔ2
は＝Ｏ、＝Ｓ、および＝Ｎ−−ＲE 6 から選択され、こ
こでＲE 6 は水素、シアノ、またはニトロであることが
でき、Ｔ3 は水素、−−ＯＨ、−−ＮＨ2 、−−ＳＨ、
−−Ｎ3 、−−ＮＨ−、−ＮＨ2 、および−−ＮＨ−−
ＯＲE 7 であり、ここでＲE 7 は水素、Ｃ1-3 アルキ
ル、またはＣ1-3 アシルであることができ、ＲE 1 は水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、シア
ノ、アジド、−−ＮＨ2 、−−ＮＨ−−ＯＨ、−−Ｓ
Ｈ、−−Ｏ−−ＮＨ2 、−−ＮＨ−−ＮＨ2 、−−Ｔ1
−−Ｃ＝Ｔ2 −−Ｔ3 、および−−Ｃ＝Ｔ2 −−Ｔ3 か
ら選択され、ＲE 2 およびＲE 3 は、独立に、水素、−
−Ｃ＝Ｔ2 −−Ｔ3 、シアノ、ニトロ、アジド、および
ハロゲンから選択され、そしてＲE 4 およびＲE 5 は、
独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｃ＝Ｔ
2 −−Ｔ3 、−−Ｔ1 −−Ｃ＝Ｔ2 −−Ｔ3 、および−
−ＣＲE 1 ＲE 2 ＲE 3 から選択される。Wherein T 1 is --O--,
Selected from --S--, and --NH--, T 2
= O, = S, and = N is - hydrogen, is selected from R E 6, wherein it is possible R E 6 is hydrogen, cyano or nitro,, T 3 is - OH, - NH 2 , --SH,
--N 3 , --NH--, --NH 2 , and --NH--
OR E 7 wherein R E 7 can be hydrogen, C 1-3 alkyl, or C 1-3 acyl, R E 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, nitroso, cyano, azide, --NH 2, - NH - OH, - S
H, - O - NH 2, - NH - NH 2, - T 1
--C = T 2 --T 3, and --C = T 2 is selected from --T 3, R E 2 and R E 3 are independently hydrogen, -
-C = T 2 --T 3, cyano, nitro, selected azido, and halogen, and R E 4 and R E 5 is
Independently, hydrogen, halogen, cyano, nitro, --C = T
2 --T 3, - T 1 --C = T 2 --T 3, and -
Is selected from -CR E 1 R E 2 R E 3.
【０１３９】前述の化合物に加えて、われわれは、ま
た、通常の完全なヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキ
シエチル基をもち、かつＣ12に水素以外の少なくとも１
つの置換基およびＣ13にアルファの立体配置でヒドロキ
シ、アミノ、チオール、ヒドロキシメチル、メルカプト
メチル、アミノメチル、２−ヒドロキシエチル、カルボ
キシ、非置換カルボキシアミノ、または非置換アミノカ
ルボニル基を有するジテルペンのクラスは、抗炎症剤と
して有用な性質を示すことを発見した。こうして、この
非常に異常な場合において、ヒドロキシメチル以外の位
置におけるジテルペン部分におけるわずかな変化は、生
物学的性質の非常に実質的なかつ有用な変化に導く。こ
れは、ジテルペン、例えば、ホルボール１２−デカノエ
ート、１２−ドデカノエートおよび１２−ミリステート
が生物学的に不活性であるという信念と対照的であり、
そしてそれはヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基と前炎症活性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒ
ｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）との通常の関連づけと対照的で
ある。In addition to the compounds mentioned above, we also have the usual complete hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl groups and at C 12 at least 1 other than hydrogen.
Class of diterpenes having one substituent and a hydroxy, amino, thiol, hydroxymethyl, mercaptomethyl, aminomethyl, 2-hydroxyethyl, carboxy, unsubstituted carboxyamino, or unsubstituted aminocarbonyl group at C 13 in the alpha configuration. Have shown useful properties as anti-inflammatory agents. Thus, in this very unusual case, a slight change in the diterpene moiety at positions other than hydroxymethyl leads to a very substantial and useful change in biological properties. This is in contrast to the belief that diterpenes such as phorbol 12-decanoate, 12-dodecanoate and 12-myristate are biologically inactive,
And it has hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group and pro-inflammatory activity (pro-inflammator).
In contrast to the usual association with y activity).
【０１４０】即ち、本発明には次の態様が含まれる。 （１） 一般式（Ｉａ）、That is, the present invention includes the following aspects. (1) General formula (Ia),
【０１４１】[0141]
【化４６】 Embedded image
【０１４２】式中、Ａ1 およびＡ2 は、水素および直鎖
状または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和お
よび／または芳香族の、炭素および／または異種原子を
含有する基から個々に選択されることができ、前記基は
３４個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を有し；あるいはＡ1 およびＡ2 は、一緒になっ
て、５員または６員の炭素環または複素環の環を完成
し、前記環は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、合計
３０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を含有し；Ａ3 は７員の炭素環の環を完成する３
個の原子の鎖であり、前記鎖は１または２以上の直鎖状
または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和およ
び／または芳香族の、炭素および／または異種原子を含
有する基によって置換されていてもよく、前記基は、一
緒になって、Ｓ0 Ｅ0 を除く部分として、７個以下の炭
素原子、４個以下のハロゲン原子および５個以下の酸
素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有す
るが、ただし、Ｓ0 Ｅ0 を除く部分としては、Ａ3 の中
央の炭素原子は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
または２−ヒドロキシ−２−プロピルで置換されていな
い；Ａ4 は６員の炭素環または複素環の環（β立体配置
で炭素原子９に接続している）を完成し、前記環は、Ａ
4 に単結合または二重結合によって結合した、１または
２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
く、前記１または２以上の基は、それら自体により１ま
たは２つの追加の環および／またはＡ1 、Ａ2 と一緒に
なったとき１〜３つの追加の環、Ａ1 およびＡ2 が一緒
になって形成される環、および／または炭素原子９への
結合を完成してもよく、前記基は、一緒になって、４０
個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および１
０個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種
原子を含有し、そしてＡ4 は炭素原子１２において水
素、ヒドロキシ、β−エトキシ、β−ベンゾイルオキ
シ、β−［２, −メチル−アミノベンゾイルオキシ、ま
たはケト基以外の少なくとも１つの置換基、および炭素
原子１３においてα立体配置のヒドロキシ、アミノ、チ
オール、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、アミノ
メチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシ、非置換カ
ルボキシアミド、または非置換アミノカルボニルオキシ
を有し；Ｊ1 は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロパル
ギル、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、
３−ヒドロキシプロピル、アセトキシ、プロパノイルオ
キシ、アセチル、プロパノイル、ヒドロキシアセチル、
２−ヒドロキシプロパノイルオキシ、３−ヒドロキシプ
ロパノイル、アセトアミド、プロパンアミド、ヒドロキ
シアセトアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、また
は３−ヒドロキシプロパンアミドから選択され、（それ
らの各々はβ位置に存在しなくてはならない）、あるい
はＪ1 は、Ａ1 、Ａ2 、またはＡ1 およびＡ2 と一緒に
なって形成された環と一緒になって、３〜７員の置換ま
たは非置換の炭素環または複素環の環を完成し；Ｊ2 は
水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ
エチル、ビニル、エチニル、アリル、プロパルギル、n
−プロピルおよびイソ−プロピルから選択され；Ｓ0 Ｅ
0 は、一緒になって、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルを含む
が、但し該化合物がホルボール１２−エステルである場
合は、ホルボール１２−ｎ−アルカノイルエステル、ホ
ルボール１２−アルケノイルエステル、ホルボール１２
−［２, −メチルブタノエート］またはホルボール１２
−（１２, −Ｎ−ダンシルアミノドデカエート）ではな
い；で表わされる、個々の異性体、異性体混合物、ラセ
ミ体または光学的対掌体、またはその製薬学的に許容さ
れうる塩の形態である化合物、 （２） Ａ3 の中央の炭素原子がＳ0 Ｅ0 によって置換
されている前記（１）記載の化合物、 （３） i ）ホルボール１２−［４−（９，１０−ジヒ
ドロフェナントレン−２）−ブチレート］、 ii）ホルボール１２−（２，４−ジフルオロフェニルア
セテート）、 iii ）ホルボール１２−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾエート］、 iv）ホルボール１２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニルアセテート］、 v ）ホルボール１２−（４−n −ヘキシルベンゾエー
ト）、 vi）ホルボール１２−（３，５−ジメトキシフェニルア
セテート）、および vii ）ホルボール１２−（４−フェニルベンゾエート）
から成る群より選択される前記（２）記載の化合物、 （４） 一般式（Ｉ）、Wherein A 1 and A 2 are hydrogen and a linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing group Can be individually selected from the group consisting of up to 34 carbon atoms, up to 24 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur; or A 1 and A 2 together form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, said ring being one or more straight or branched chain,
It may be substituted by cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said groups taken together taken up to a total of 30 carbon atoms. , Containing up to 24 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur; A 3 completes a 7-membered carbocyclic ring 3
A chain of one atom, said chain containing one or more straight or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatoms Optionally substituted by a group which, together with the moieties excluding S 0 E 0 , contains not more than 7 carbon atoms, not more than 4 halogen atoms and not more than 5 oxygen, nitrogen and sulfur. Containing a heteroatom selected from, except for the moiety excluding S 0 E 0 , the central carbon atom of A 3 is not substituted with hydroxymethyl, hydroxyethyl or 2-hydroxy-2-propyl. A 4 completes a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring (connected to carbon atom 9 in β configuration), said ring being A
Containing one or more linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic carbon and / or heteroatoms bound to 4 by single or double bonds Which may be substituted by one or more of said groups, by themselves, with one or two additional rings and / or one to three additional rings when taken together with A 1 , A 2. , A 1 and A 2 together may complete the ring formed and / or the bond to carbon atom 9, said groups together being 40
Up to and including 24 carbon atoms, up to and including 24 halogen atoms and 1
Contains 0 or less heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and A 4 is hydrogen at carbon atom 12, hydroxy, β-ethoxy, β-benzoyloxy, β- [2 , -methyl-aminobenzoyl. Oxy, or at least one substituent other than a keto group, and hydroxy, amino, thiol, hydroxymethyl, mercaptomethyl, aminomethyl, 2-hydroxyethyl, carboxy, unsubstituted carboxamide having α configuration at carbon atom 13, or Has unsubstituted aminocarbonyloxy; J 1 is hydrogen, fluoro, chloro, hydroxy, amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, propargyl, cyano, methoxy, ethoxy, tri Fluoromethyl, 2-hydroxyethyl, - hydroxypropyl,
3-hydroxypropyl, acetoxy, propanoyloxy, acetyl, propanoyl, hydroxyacetyl,
Selected from 2-hydroxypropanoyloxy, 3-hydroxypropanoyl, acetamide, propanamide, hydroxyacetamide, 2-hydroxypropanamide, or 3-hydroxypropanamide, each of which must be in the β position. Or J 1 is a 3- to 7-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring together with the ring formed together with A 1 , A 2 , or A 1 and A 2. Complete the ring; J 2 is hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, ethynyl, allyl, propargyl, n
-Propyl and iso-propyl; S 0 E
0 includes together hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl or 2-hydroxy-2-propyl, provided that the compound is a phorbol 12-ester, phorbol 12-n-alkanoyl ester, phorbol 12 -Alkenoyl ester, phorbol 12
-[2 , -methylbutanoate] or phorbol 12
In the form of an individual isomer, a mixture of isomers, a racemate or an optical antipode, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by the formula :-( 12 , -N-dansylaminododecaate); A compound, (2) the compound according to (1) above, wherein the central carbon atom of A 3 is substituted by S 0 E 0 , (3) i) phorbol 12- [4- (9,10-dihydrophenanthrene- 2) -butyrate], ii) phorbol 12- (2,4-difluorophenylacetate), iii) phorbol 12- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoate], iv) phorbol 12- [3,5- Bis (trifluoromethyl) phenylacetate], v) phorbol 12- (4-n-hexylbenzoate), vi) phorbol 12- (3,5-dimethoxyphenyla) Tate), and vii) phorbol 12- (4-phenylbenzoate)
(4) a compound selected from the group consisting of: (4) the general formula (I),
【０１４３】[0143]
【化４７】 [Chemical 47]
【０１４４】式中、Ａ1 およびＡ2 は、水素および直鎖
状または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和お
よび／または芳香族の、炭素および／または異種原子を
含有する基から個々に選択されることができ、前記基は
３４個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を有し；あるいはＡ1 およびＡ2 は、一緒になっ
て、５員または６員の炭素環または複素環の環を完成
し、前記環は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、合計
３０個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子およ
び６個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異
種原子を含有し；Ａ3 は７員の炭素環の環を完成する３
個の原子の鎖であり、前記鎖は１または２以上の直鎖状
または分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和およ
び／または芳香族の、炭素および／または異種原子を含
有する基によって置換されていてもよく、前記基は、一
緒になって、Ｓ0 Ｅ0 を除く部分として、７個以下の炭
素原子、４個以下のハロゲン原子および５個以下の酸
素、窒素およびイオウから選択される異種原子を含有す
るが、ただし、Ｓ0 Ｅ0 を除く部分としては、Ａ3 の中
央の炭素原子は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
または２−ヒドロキシ−２−プロピルで置換されていな
い；Ａ4 は６員の炭素環または複素環の環（β立体配置
で炭素原子９に接続している）を完成し、前記環は、Ａ
4 に単結合または二重結合によって結合した、１または
２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
く、前記１または２以上の基は、それら自体により１ま
たは２つの追加の環および／またはＡ1 、Ａ2 と一緒に
なったとき１〜３つの追加の環、Ａ1 およびＡ2 が一緒
になって形成される環、および／または炭素原子９への
結合を完成してもよく、前記基は、一緒になって、４０
個以下の炭素原子、２４個以下のハロゲン原子および１
０個以下の酸素、窒素およびイオウから選択される異種
原子を含有し、そしてＡ4 は炭素原子１２において水素
またはヒドロキシ以外の少なくとも１つの置換基、およ
び炭素原子１３においてα立体配置のヒドロキシ、アミ
ノ、チオール、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、
アミノメチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシ、非
置換カルボキシアミド、または非置換アミノカルボニル
オキシを有し；Ｊ1 は、水素、フルオロ、クロロ、ヒド
ロキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロ
パルギル、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロ
メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシプロピル、アセトキシ、プロパノイ
ルオキシ、アセチル、プロパノイル、ヒドロキシアセチ
ル、２−ヒドロキシプロパノイルオキシ、３−ヒドロキ
シプロパノイル、アセトアミド、プロパンアミド、ヒド
ロキシアセトアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、
または３−ヒドロキシプロパンアミドから選択され、
（それらの各々はβ位置に存在しなくてはならない）、
あるいはＪ1 は、Ａ1 、Ａ2 、またはＡ1 およびＡ2 と
一緒になって形成された環と一緒になって、３〜７員の
置換または非置換の炭素環または複素環の環を完成し；
Ｊ2 は水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ビニル、エチニル、アリル、プロパルギ
ル、n −プロピルおよびイソ−プロピルから選択され；
Ｓ0 Ｅ0 は、一緒になって、ヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルを
含む；で表わされる、個々の異性体、異性体混合物、ラ
セミ体または光学的対掌体、またはその製薬学的に許容
されうる塩の形態である化合物を抗炎症剤として含有す
る医薬組成物、 （５） さらに、生理学的に許容される製剤担体を含有
してなる前記（４）記載の医薬組成物。Wherein A 1 and A 2 are hydrogen and a linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic group containing carbon and / or heteroatoms. Can be individually selected from the group consisting of up to 34 carbon atoms, up to 24 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur; or A 1 and A 2 together form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, said ring being one or more straight or branched chain,
It may be substituted by cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said groups taken together taken up to a total of 30 carbon atoms. , Containing up to 24 halogen atoms and up to 6 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur; A 3 completes a 7-membered carbocyclic ring 3
A chain of one atom, said chain containing one or more straight or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatoms Optionally substituted by a group which, together with the moieties excluding S 0 E 0 , contains not more than 7 carbon atoms, not more than 4 halogen atoms and not more than 5 oxygen, nitrogen and sulfur. Containing a heteroatom selected from, except for the moiety excluding S 0 E 0 , the central carbon atom of A 3 is not substituted with hydroxymethyl, hydroxyethyl or 2-hydroxy-2-propyl. A 4 completes a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring (connected to carbon atom 9 in β configuration), said ring being A
Containing one or more linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic carbon and / or heteroatoms bound to 4 by single or double bonds Which may be substituted by one or more of said groups, by themselves, with one or two additional rings and / or one to three additional rings when taken together with A 1 , A 2. , A 1 and A 2 together may complete the ring formed and / or the bond to carbon atom 9, said groups together being 40
Up to and including 24 carbon atoms, up to and including 24 halogen atoms and 1
Contains 0 or less heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and A 4 is at least one substituent other than hydrogen or hydroxy at carbon atom 12 and hydroxy, amino in the α configuration at carbon atom 13. , Thiol, hydroxymethyl, mercaptomethyl,
Having aminomethyl, 2-hydroxyethyl, carboxy, unsubstituted carboxamide, or unsubstituted aminocarbonyloxy; J 1 is hydrogen, fluoro, chloro, hydroxy, amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, methyl , Ethyl, vinyl, ethynyl, propargyl, cyano, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, acetoxy, propanoyloxy, acetyl, propanoyl, hydroxyacetyl, 2-hydroxy. Propanoyloxy, 3-hydroxypropanoyl, acetamide, propanamide, hydroxyacetamide, 2-hydroxypropanamide,
Or selected from 3-hydroxypropanamide,
(Each of them must be in the β position),
Alternatively, J 1 is a ring of a 3 to 7 membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring together with the ring formed together with A 1 , A 2 , or A 1 and A 2. Completed;
J 2 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, ethynyl, allyl, propargyl, n-propyl and iso-propyl;
S 0 E 0 together include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl or 2-hydroxy-2-propyl; individual isomers, mixtures of isomers, racemates or optical antipodes Or a pharmaceutical composition containing a compound in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof as an anti-inflammatory agent, (5) The above-mentioned (4), which further comprises a physiologically acceptable pharmaceutical carrier. Pharmaceutical composition.
【０１４５】本発明の化合物は、価値ある薬理学的性質
をもつことが発見された。それらは、ヒトおよび獣医学
において、炎症を遮断し、癌細胞の増殖を遮断し、そし
て血栓崩壊活性の生成を誘発する。これらの作用は、例
えば、確立された作用物質、例えば、ＰＭＡおよびイオ
ノホアー（ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ）Ａ２３１８７による標
準のマウス耳炎症試験を用いることによって、分化の誘
発による培養におけるヒト癌細胞の増殖の阻止によっ
て、および培養した細胞におけるフィブリン溶解の測定
によって立証することが出来る。The compounds of the present invention have been discovered to possess valuable pharmacological properties. In human and veterinary medicine they block inflammation, block the growth of cancer cells and induce the production of thrombolytic activity. These effects are, for example, by using a standard mouse ear inflammation test with established agents such as PMA and ionophore A23187, by inhibiting the growth of human cancer cells in culture by inducing differentiation, and It can be demonstrated by measuring fibrinolysis in cultured cells.
【０１４６】化合物は、また、ある場合において、拮抗
剤または蛋白質キナーゼＣとして、他の場合において、
蛋白質キナーゼＣの非炎症性作用物質として、そして蛋
白質キナーゼＣおよび／またはホルボイド受容体のため
の選択的配位子として、選択作用を示す。The compounds may also be used in some cases as antagonists or protein kinase C, in other cases
It exerts a selective action as a non-inflammatory agent of protein kinase C and as a selective ligand for protein kinase C and / or phoroid receptors.
【０１４７】こうして、これらの化合物は、抗炎症、抗
乾癬、抗癌、抗潰瘍、抗高血圧、抗喘息、抗関節炎、抗
自己免疫、抗侵害受容、抗寄生体、抗アメーバ、抗ＨＴ
ＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶウイルス複製、および蛋白質キナ
ーゼＣの病理学的参加が見いだされる他の用途のような
用途において、病態整理学的状態および病気の状態の防
止のための物質として使用できる。Thus, these compounds are anti-inflammatory, anti-psoriatic, anti-cancer, anti-ulcer, anti-hypertensive, anti-asthmatic, anti-arthritic, anti-autoimmune, antinociceptive, anti-parasitic, anti-amebic, anti-HT.
In applications such as LV-III / LAV virus replication and other applications where pathological participation of protein kinase C is found, it can be used as a substance for the control of pathological and disease states.
【０１４８】さらに、本発明の化合物のうちで無毒の作
用物質は、所望の病理学的結果、例えば、インターフェ
ロンの解放、インタリューキンの誘発、腫瘍壊死因子の
産生、免疫系の刺激および／または再構成、インスリン
の分泌、インスリン血症の活性、創傷の治癒の促進、中
枢神経系における改良、例えば、記憶および学習および
アルズヘイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）の病気の症候ま
たは進行の阻止、および蛋白質キナーゼＣの所望の作用
が見いだされる他の用途を達成するために使用できる。Furthermore, among the compounds of the present invention, non-toxic agents may be used to induce desired pathological consequences, such as interferon release, interleukin induction, tumor necrosis factor production, immune system stimulation and / or reinduction. Organization, insulin secretion, insulinemia activity, accelerated wound healing, improvements in the central nervous system such as prevention of memory and learning and Alzheimer's disease symptoms or progression, and protein kinase C desired It can be used to achieve other uses for which it finds action.
【０１４９】受容体のサブタイプおよび／または蛋白質
キナーゼＣのサブタイプの選択的配位子として、本発明
の化合物は、また、蛋白質キナーゼＣの役割の研究のた
めの実験因子としておよび／または重要な生物学的プロ
セスおよびヒトおよび獣の病気におけるホルボイド受容
体として非常に価値ある用途を有する。こうして、それ
らの価値は、分泌の作用物質および拮抗物質がなかでも
アドレナリン作用、ドパミン作用、オピエート、ベンゾ
ジアゼピン、コリン作用、およびセオニン作用の受容体
系において演じた重要な役割に類似する方法で、生体外
および生体内の研究のための薬理学的道具としてそれら
の用途を拡張する。As selective ligands for receptor subtypes and / or protein kinase C subtypes, the compounds of the invention also serve as experimental factors and / or importance for the study of the role of protein kinase C. It has very valuable uses as a holboid receptor in various biological processes and human and veterinary diseases. Thus, their value is in a manner similar to the important role that secretory agonists and antagonists play in the adrenergic, dopaminergic, opiate, benzodiazepine, cholinergic, and theonine receptor systems, among others, in vitro. And extend their use as pharmacological tools for in vivo studies.
【０１５０】さらに、化合物は生体外の診断において
（例えば、蛋白質キナーゼＣのためのアッセイにおい
て）使用できる。それらは、また、他の薬物の製造にお
ける中間体として、例えば、本発明において記載するよ
うに有用である。本発明の化合物は、一般に、動物に投
与され、動物は魚類、鳥類、およびヒトを含む動物を包
含するが、これらに限定されない。In addition, the compounds can be used in in vitro diagnostics (eg in assays for protein kinase C). They are also useful as intermediates in the manufacture of other drugs, eg as described in this invention. The compounds of the present invention are generally administered to animals, which animals include, but are not limited to, animals including fish, birds, and humans.
【０１５１】本発明の薬理学的に活性な化合物は、生薬
の薬学の普通の方法にしたがって加工して、患者、例え
ば、ヒトを含む哺乳動物への投与のための薬剤を製造す
ることができる。The pharmaceutically active compounds of this invention can be processed in accordance with conventional methods of pharmacy medicinal production to produce a medicament for administration to a patient, eg, a mammal, including a human. .
【０１５２】本発明の化合物は、活性化合物と悪く反応
しない、普通の賦形剤、例えば、非経口的、腸内（例え
ば、経口）または局所的適用に適する製薬学的に許容さ
れうる有機または無機の担体物質と混合して使用でき
る。適当な製薬学的に許容されうる担体は、次のものを
包含するが、これらに限定されない：水、塩溶液、アル
コール、アラビアゴム、植物性油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例
えば、ラクトース、アミロースまたは澱粉、スアリン酸
マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香料
油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなど。製剤は滅菌することができ、
そして、必要に応じて、活性化合物と悪く反応しない補
助剤、例えば、滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝剤、着色剤、香味
および／または芳香物質などと混合することができる。
それらは、また、必要に応じて、他の活性剤、例えば、
代謝の分解を減少するために、酵素阻害剤と組み合わせ
ることができる。The compounds of the present invention may be formulated with conventional excipients, such as pharmaceutically acceptable organic or suitable for parenteral, enteral (eg oral) or topical application, which do not adversely react with the active compounds. It can be used as a mixture with an inorganic carrier material. Suitable pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, water, salt solutions, alcohols, acacia, vegetable oils, benzyl alcohol, polyethylene glycols, gelatins, carbohydrates such as , Lactose, amylose or starch, magnesium suarate, talc, silicic acid, viscous paraffin, perfume oil, fatty acid ester, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. The formulation can be sterilized,
And, if necessary, auxiliary agents which do not react badly with the active compound, for example, lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts affecting osmotic pressure, buffers, coloring agents, flavors and / or aromas. It can be mixed with substances and the like.
They may also optionally contain other active agents such as
It can be combined with enzyme inhibitors to reduce metabolic degradation.
【０１５３】非経口的適用のため、注射可能な無菌溶
液、好ましくは油状または水性の溶液、ならびに懸濁
液、乳濁液、または移植体、座薬を包含する、は特に適
当である。アンプルは便利な単位投与剤である。For parenteral application, sterile injectable solutions, preferably oily or aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or implants, suppositories are especially suitable. Ampoules are convenient unit doses.
【０１５４】腸内の適用のため、錠剤、糖剤、液体、
滴、座薬、またはカプセル剤は特に適する。シロップ、
エリキシルなどは、甘味剤添加した賦形剤を使用すると
き、使用できる。For enteral application, tablets, dragees, liquids,
Drops, suppositories, or capsules are particularly suitable. syrup,
Elixirs and the like can be used when using a sweetened excipient.
【０１５５】持続解放性または直接解放性の組成物、例
えば、リボソームまたは活性化合物を示差的に分解性の
被膜で、例えば、マイクロカプセル化、多被膜によって
保護されたものなどを配合することができる。また、新
規化合物を凍結乾燥し、そして、例えば、注射のための
生成物の調製のために、得られた凍結乾燥物を使用でき
る。Sustained-release or direct-release compositions can be formulated, for example ribosomes or active compounds in differentially degradable coatings, such as microencapsulation, protected by multiple coatings and the like. . The novel compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the preparation of products for injection.
【０１５６】局所的適用のため、非噴霧性形態、局所的
適用と適合性の担体を含みかつ局所的適用と適合性の流
動性をもちかつ好ましくは水より大きい動力学粘度をも
つ、粘性ないし半固体または固体の形態をもちいる。適
当な配合物は、次のものを包含するが、これらに限定さ
れない：溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏、粉
末、リニメント、軟膏( ｓａｌｖｅ)、エアゾールなど。
これらは、必要に応じて、滅菌するか、あるいは補助
剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、または
浸透圧に影響を及ぼすための塩類などと混合する。局所
的投与のため、また、活性成分を、好ましくは、固体ま
たは液体の担体物質と組み合わせて、スクイーズボトル
中に包装するか、あるいは加圧した揮発性の、通常気体
の推進剤、例えば、フレオンと混合した、噴霧可能なエ
アゾール調製物は適当である。For topical application, a viscous or non-sprayable form, containing a carrier compatible with topical application and having a fluidity compatible with topical application and preferably having a kinematic viscosity greater than water It has a semi-solid or solid form. Suitable formulations include, but are not limited to, solutions, suspensions, emulsions, creams, ointments, powders, liniments, salves, aerosols and the like.
These are optionally sterilized or mixed with auxiliary agents, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, buffers, or salts to influence the osmotic pressure. For topical administration, the active ingredient is also preferably combined with a solid or liquid carrier material, packaged in squeeze bottles or pressurized volatile, normally gaseous propellants such as Freon. Sprayable aerosol preparations admixed with are suitable.
【０１５７】一般に、本発明の化合物は、単位投与につ
き製薬学的に許容されうる担体中に０．０１〜１０００
ｍｇを含む単位投与形態で分散される。それらは局所的
配合物中に約０．０１〜１０重量％の濃度で混入され
る。 特定の場合における活性化合物の実際の好ましい
量は、利用する特定の化合物、配合する特定の組成物、
適用の方法、および処置される特定の位置および器官に
従って変化するであろう。所定の宿主のための投与量
は、普通の考察、例えば、主題化合物および既知の薬剤
の示差的活性の慣用の比較によって、例えば、適当な慣
用の薬理学的プロトコルによって決定できる。In general, the compounds of the present invention are present in 0.01 to 1000 pharmaceutically acceptable carriers in a pharmaceutically acceptable carrier.
Dispersed in unit dosage form containing mg. They are incorporated in topical formulations at concentrations of about 0.01-10% by weight. The actual preferred amount of active compound in a particular case will depend on the particular compound utilized, the particular composition being formulated,
It will vary according to the method of application and the particular location and organ being treated. The dosage for a given host can be determined by conventional considerations, eg, by conventional comparison of the differential activities of the subject compound and known agents, eg, by appropriate conventional pharmacological protocols.
【０１５８】本発明の化合物の合成のための出発物質
は、ジテルペン［Ｒ．シュミット（Ｓｃｈｍｉｔ）およ
びＥ．ヘッカー（Ｈｅｃｋｅｒ）、フォルトシュリッテ
Ｄ．ヘミー・オルガニッシェル・ナツールストッフェ
（ＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅＤ． Ｃｈｅｍｉｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｒ Ｎａｔｕｒｓｔｏｆｆｆｅ）、３
１、３７７−４６７（１９７４）およびＦ．Ｊ．エバン
ス（Ｅｖａｎｓ）およびＣ．Ｊ．ソウパー（Ｓｏｐｅ
ｒ）、ロイジア（Ｌｌｏｙｄｉａ）、４１、１９３−２
３３（１９７８）、およびその中に引用されている参考
書］、およびインドールアルカロイドおよびアプリシア
トキシン［Ｔ．スギムラ、ガン（Ｇａｎｎ）、７３、４
９９−５０７（１９８２）、およびその中に引用されて
いる参考書］について文献に記載されているようにし
て、広範な種類の天然の源のいずれからも得ることがで
きる。さらに、ジテルペン、インドールアルカロイド、
ジアシルグリセロール、およびジアミノベンジルアルコ
ール化合物は新たに合成によって得ることができる［参
照、Ｙ．エンドーら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．、３２、３５８−３６１（１９８４）、テトラヘド
ロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４２、５９０５−５
９２４（１９８６）、およびその中に引用されている参
考書；Ｐ．Ａ．ウェンダー（Ｗｅｎｄｅｒ）、アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアティー・ナショナル・ミーティ
ング（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍ
ｅｅｔｉｎｇ）、シカゴ、ＩＬ、１９８５年９月９日、
アブストラクト（Ａｂｓｔｒａｃｔ）＃７、およびＰ．
Ａ．ウェンダー（Ｗｅｎｄｅｒ）ら、プロシーディング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシ
ズ( Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｏｌ．Ａｃａ．Ｓｃｉ.)、 ８３、
４２１４−４２１８（１９８６）］。Starting materials for the synthesis of the compounds of the present invention are diterpenes [R. Schmit and E.I. Hecker, Foulschritte D. Hemmy Organissels Nathor Stoffe (Fortschritte D. Chemie Or
ganischer Naturstofffe), 3
1 , 377-467 (1974) and F.I. J. Evans and C.I. J. Soper
r), Lloydia, 41 , 193-2
33 (1978), and the references cited therein, and indole alkaloids and aprisia toxins [T. Sugimura, Gann, 73 , 4
99-507 (1982), and references cited therein], and can be obtained from any of a wide variety of natural sources. In addition, diterpenes, indole alkaloids,
Diacylglycerol and diaminobenzyl alcohol compounds can be newly obtained synthetically [see Y. Endor et al., Chem. Pharm. Bul
l. , 32 , 358-361 (1984), Tetrahedron, 42 , 5905-5.
924 (1986), and the references cited therein; A. Wender, American Chemical Society National Meeting (Am. Chem. Soc. National M)
eating, Chicago, IL, September 9, 1985,
Abstract # 7, and P.
A. Wender, et al., Proceedings of National Academy of Sciences (Proc. Natol. Aca. Sci.), 83 ,
4214-4218 (1986)].
【０１５９】ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエ
チル基を含有する出発物質が与えられると、ヒドロキシ
メチルまたは１−ヒドロキシエチル基を修飾して本発明
の化合物を生成する手段は、合成有機化学における当業
者にとって明らかである。ヒドロキシメチルまたは１−
ヒドロキシエチル基は、ある種の好ましい方法を使用し
て、分子の他の領域がいったん適当に保護されたら、修
飾することができる。ホルボイド核がいったん保護され
たら、ヒドロキシメチル／１−ヒドロキシエチルは、例
えば、置換または非置換のアルルキル、アリール、また
はアラルキルイソシアネートと、触媒、例えば、ジブチ
ルスズジラウレートの存在下に反応させることによっ
て、非常におだやかな条件下に便利にキャップ（ｃａ
ｐ）することができる。得られる化合物は、それらを誘
導したホルボイドの毒性の炎症活性を欠き、そしてそれ
ら自体抗炎症活性をもつ。Given the starting materials containing a hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group, the means for modifying the hydroxymethyl or 1-hydroxyethyl group to produce the compounds of the present invention are well known to those skilled in synthetic organic chemistry. it is obvious. Hydroxymethyl or 1-
Hydroxyethyl groups can be modified using certain preferred methods, once other regions of the molecule have been appropriately protected. Once the phoroid nucleus is protected, the hydroxymethyl / 1-hydroxyethyl is reacted with, for example, a substituted or unsubstituted aralkyl, aryl, or aralkyl isocyanate in the presence of a catalyst, such as dibutyltin dilaurate, to Convenient cap (ca) under mild conditions
p) can be done. The resulting compounds lack the toxic inflammatory activity of the phoroids that induced them and possess anti-inflammatory activity themselves.
【０１６０】ヒドロキシ基のハロゲンまたは偽ハロゲン
への転化は、それ自体抗炎症化合物を提供するばかりで
なく、かつまた非常に広い範囲の親核物質による得られ
る親電子物質の置換を許す。特定の例は、次のとおりで
あるが、これらに限定されない：アンモニア、メチルア
ミン、シアン化ナトリウム、Ｎ−メチル−２−ヒドロキ
シエチルアミン、１［Ｈ］−テトラゾールとの反応、ま
たは２−メルカプトエタノール、３−メルカプトエタノ
ールまたは２−ヒドロキシメチルフェノールのナトリウ
ム塩との反応。多くの変更は、有機化学の標準の教科
書、例えば、Ｊ．マーチ（Ｍａｒｃｈ）、アドバンスド
・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版、ウイリ
ー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９８５に記載されてい
るように、期待することができる。The conversion of the hydroxy group to a halogen or pseudohalogen not only provides the anti-inflammatory compound itself, but also allows the substitution of the resulting electrophile with a very wide range of nucleophiles. Specific examples include, but are not limited to, ammonia, methylamine, sodium cyanide, N-methyl-2-hydroxyethylamine, reaction with 1 [H] -tetrazole, or 2-mercaptoethanol. , 3-mercaptoethanol or reaction with sodium salt of 2-hydroxymethylphenol. Many changes are made in standard textbooks of organic chemistry, such as J. March, Advanced Organic Chemistry (Advanced O)
Organic Chemistry, 3rd Edition, Wiley-Intersc
), New York, 1985.
【０１６１】ヒドロキシメチル基のヒドロキシ基がアリ
リック（ａｌｌｙｌｉｃ）であるホルボイド、例えば、
ホルボール、インゲノール、およびレシニフェロノール
について、ヒドロキシのクロロによる、好ましくはブロ
モまたはヨードによる置換は、親電子物質の存在下の活
性化亜鉛との反応により便利に類似体化することができ
る化合物を生成し、親電子物質の例は、アルデヒド、ケ
トン、エポキシド、またはオクセタンであるが、これら
に限定されない；得られる化合物はもとのヒドロキシ基
とそれが結合していたメチレンとの間に挿入された１ま
たは２以上のメチレンを有する。これの例示は、２０−
デオキシ−２０−クロロホルボール１２−ミリステート
１３−アセテートと過剰のホルムアルデヒドおよび過剰
の亜鉛との、テトラヒドロフランおよび飽和アンモニウ
ム溶液の存在下の、激しく撹拌しながらの２４時間の反
応であろう。得られる２０−ホモホルボール１２−ミリ
ステート１３−アセテートは、ヒドロキシメチル基の代
わりにＣ６に結合した２−ヒドロキシエチル基を有し、
そしてすぐれた抗炎症活性を有する。Phoroids in which the hydroxy group of the hydroxymethyl group is allylic, eg
For phorbol, ingenol, and resiniferonol, substitution of hydroxy with chloro, preferably bromo or iodo, yields compounds that can be conveniently analogized by reaction with activated zinc in the presence of an electrophile. Examples of electrophiles that are generated are, but are not limited to, aldehydes, ketones, epoxides, or oxetanes; the resulting compounds are inserted between the original hydroxy group and the methylene to which it is attached. It also has one or more methylenes. An example of this is 20-
It would be the reaction of deoxy-20-chlorophorbol 12-myristate 13-acetate with excess formaldehyde and excess zinc in the presence of tetrahydrofuran and saturated ammonium solution for 24 hours with vigorous stirring. The obtained 20-homophorbol 12-myristate 13-acetate has a 2-hydroxyethyl group bonded to C6 instead of a hydroxymethyl group,
And it has excellent anti-inflammatory activity.
【０１６２】あるいは、問題のヒドロキシ基をアルデヒ
ドまたはケト基に酸化し、次いでウィッティヒ（Ｗｉｔ
ｔｉｇ）化学を経て反応させて、多くのキャッピング基
によって停止された連鎖延長化合物を得ることができ
る。とくに、１２，１３−エステルは、トリメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネートを使用して４および
９ヒドロキシ基において選択的に保護し、次いで二酸化
マンガンと反応させて保護されたアルデヒドを得ること
ができる。後者の化合物は、首尾よく、強いウィッティ
ヒ試薬、例えば、２−ヒドロキシエチリデントリフェニ
ルホスホランのリチウム塩で処理し、次いでテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドで脱プロトン化して、対応
する連鎖延長２０，２１−ジデヒドロ−２１，２２−ジ
ブロモホルボールジエステルを得ることができる。Alternatively, the hydroxy group in question is oxidized to an aldehyde or keto group and then Wittig (Wittig)
It can be reacted via tig) chemistry to give a chain extender compound terminated by many capping groups. In particular, the 12,13-ester can be selectively protected at the 4 and 9 hydroxy groups using trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate and then reacted with manganese dioxide to give the protected aldehyde. The latter compound was successfully treated with a strong Wittig reagent such as the lithium salt of 2-hydroxyethylidenetriphenylphosphorane, followed by deprotonation with tetrabutylammonium fluoride to give the corresponding chain extension 20,21-didehydrode. -21,22-Dibromophorbol diester can be obtained.
【０１６３】適当なホルボイドのヒドロキシメチル基を
この分野においてよく知られた方法によりカルボン酸の
レベルに酸化することができ、そしてこのカルボン酸基
を縮合反応によってある数の任意の方法、例えば、アシ
ルハラドまたは活性エステル、例えば、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステルへの転化によって活性化するこ
とができる。次いで、得られる活性化されたカルボキシ
ルは簡単なまたは多官能性エステル、アミド、またはチ
オエステル誘導体に、それぞれ、アルコール、アミン、
またはチオールとの反応により、単独でまたは縮合触媒
の存在下に容易に転化することができる。例えば、４−
カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドール
は、アセトニトリル／塩化メチレンの懸濁液中で、１当
量のジデシルシクロヘキシルカーボジイミドおよび１当
量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることに
より、そのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルに転
化させることができる。生成物のＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステルを精製し、次いで３−アミノ−１，２
−プロパンジオールとテトラヒドロフラン中で反応させ
て、４−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルカーボジ
イミド）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールを
得る。The appropriate phorboid hydroxymethyl group may be oxidized to the level of the carboxylic acid by methods well known in the art, and the carboxylic acid group may be subjected to any number of methods by a condensation reaction, such as acylhalado. Alternatively it can be activated by conversion to an active ester, for example an N-hydroxysuccinimide ester. The resulting activated carboxyl is then converted into a simple or multifunctional ester, amide, or thioester derivative, respectively, with an alcohol, amine,
Alternatively, it can be readily converted alone or in the presence of a condensation catalyst by reaction with a thiol. For example, 4-
Carboxy-6- (N-decanoylamino) indole is treated with 1 equivalent of didecylcyclohexylcarbodiimide and 1 equivalent of N-hydroxysuccinimide in a acetonitrile / methylene chloride suspension to form its N- It can be converted to a hydroxysuccinimide ester. The product N-hydroxysuccinimide ester was purified and then purified with 3-amino-1,2
Reacting with -propanediol in tetrahydrofuran gives 4- (N-2,3-dihydroxypropylcarbodiimide) -6- (N-decanoylamino) indole.
【０１６４】上に引用した文献に記載されているよう
に、明らかな適用を用いて、全体の合成の方法を使用す
ると、親化合物を、ジテルペン、インドラクタム、ジア
シルグリセロール、およびジアミノベンジルアルコール
記載されてにおいて、合成化学において確立された技術
によって、特別に修飾して、ヒドロキシメチルまたは１
−ヒドロキシエチル基に変更を含み、そして抗炎症活性
を有する修飾された親化合物の構造を得ることができ
る。Using the method of overall synthesis, with obvious application, as described in the references cited above, the parent compound was described as a diterpene, indolactam, diacylglycerol, and diaminobenzyl alcohol. In particular, hydroxymethyl or 1 was specifically modified by techniques established in synthetic chemistry.
It is possible to obtain a structure of the modified parent compound which contains changes in the -hydroxyethyl group and which has anti-inflammatory activity.
【０１６５】本発明の化合物の合成をさらに例示するた
めに、修飾したインドラクタム、１，２，４，５，６，
８−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）−３Ｈ−ピロロ（４，３，２−ｇｈ）−１，４−ベ
ンゾジアゾニン−３−オンは、Ｎ−ＢＯＣ−４−ニトロ
トリプトファノール［Ｙ．エンドーら、テトラヘドロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４２、５９０５−５９２
４（１９８６）］から合成化学における通常の知識をも
つ者にとって明らかないくつかの方法を適用することに
よって調製することができる。例えば、Ｎ−ＢＯＣ−４
−ニトロトリプトファノールの調製は、フェニルセレニ
ウム誘導体を水素化トリプトフェニルスズによる還元
［Ｄ．クライブ（Ｃｌｉｖｅ）ら、ケミカル・コミュニ
ケーションズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａ
ｔｉｏｎｓ）、４１−４２（１９７８）］によって、あ
るいはメシレート誘導体のトリエチルホウ水素化リチウ
ムによる還元［Ｒ．Ｗ．ホルダー（Ｈｏｌｄｅｒ）およ
びＭ．Ｇ．マッツロ（Ｍａｔｔｕｒｏ）、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）、４２、２１６６−２１６８（１９７７）］に
よって、あるいはいくつかの他の方法によって達成する
ことができる。デオキシ誘導体から、合成はヒドロキシ
誘導体について、Ｙ．エンドーら、上を参照、が記載す
る方法で進行させることができる。詳しくは、得られる
置換インドリルバリンメチルエステルを加水分解し、そ
して得られる酸をＮ−スクシミジルエステルに転化す
る。ＢＯＣ基を酸性条件下に開裂させると、ラクタムへ
の環化は直接起こって、すべての４種類の立体異性体、
すなわち、２Ｒ，５Ｒ−、２Ｒ，５Ｓ−、２Ｓ，５Ｓ
−、および２Ｓ，５Ｒ−１，２，４，５，６，８−ヘキ
サヒドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３
Ｈ−ピロロ（４，３，２−ｇｈ）−１，４−ベンゾジア
ゾニン−３−オンが生成する。これらの立体異性体は、
合成を光学的に活性なＮ−ＢＯＣ−４−ニトロトリプト
ファノールを使用して開始することによって、あるいは
対掌体選択的カラムのパッキングのクロマトグラフィー
によって混合物から分離することによって、別々にえる
ことができる［Ｄ．アームストロング（Ａｒｍｓｔｒｏ
ｎｇ）、アナリティカル・ケミストリー：Ａｎａｌｙｔ
ｉｃａｌＣｈｅｍ.)、５９、８４−９１Ａ（１９８
７)]。同様に、さらに修飾されたインドラクタム、１−
（１−オキソエチル）−１，２，４，５，６，８−ヘキ
サヒドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３
Ｈ−ピロロ（４，３，２−ｇｈ）−１，４−ベンゾジア
ゾニン−３−オンを調製することができる。詳しくは、
Ｎ−ＢＯＣ−４−ニトロデオキシトリプトファノールを
炭素担持パラジウムの存在下に水素化すると、Ｎ
（２’）−ＢＯＣ−４−アミノデオキシトリプトファノ
ールが得られるであろう。この化合物をブロモ酢酸メチ
ルでアルキル化すると、Ｎ−［３−Ｎ−ＢＯＣ−２−ア
ミノプロピル）−４−インドリル］グリシンメチルエス
テルが得られる［Ｙ．エンドーら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．、３０、３４５７−３４６０（１９８
２）］。この物質を塩化ブタノイルで炭酸カリウムまた
はピリジンの存在下にアシル化すると、Ｎ−ブタノイル
−Ｎ−［３−Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノプロピル）−４−
インドリル］グリシンメチルエステが得られるであろ
う。この後者の物質は、Ｙ．エンドーら、上を参照、
（１９８６）の方法を適用することによって、１−（１
−オキソブチル）−１，２，４，５，６，８−ヘキサヒ
ドロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−
ピロロ（４，３，２−ｇｈ）−１，４−ベンゾジアゾニ
ン−３−オンに転化することができる。対掌体、５Ｒ−
および５Ｓ−は、上に記載したように光学的に活性な方
法を使用して開始することによって、あるいは、また、
上に記載したように最後の段階でクロマトグラフィーに
より分離することによって、別々に得ることができる。To further illustrate the synthesis of the compounds of the present invention, the modified indolactam, 1,2,4,5,6,6
8-Hexahydro-5-methyl-2- (1-methylethyl) -3H-pyrrolo (4,3,2-gh) -1,4-benzodiazonin-3-one is N-BOC-4-nitro. Tryptophanol [Y. Endor et al., Tetrahedron, 42 , 5905-592.
4 (1986)] by applying some methods apparent to one of ordinary skill in the art of synthetic chemistry. For example, N-BOC-4
-Nitrotryptophanol was prepared by reducing a phenylselenium derivative with tryptophenyltin hydride [D. Clive, et al., Chemical Communications (Chemical Communications)
41-42 (1978)], or reduction of the mesylate derivative with lithium triethylborohydride [R. W. Holder and M.M. G. Matturo, Journal
Of Organic Chemistry (J. Org. Ch
em. ), 42 , 2166-2168 (1977)], or some other method. From the deoxy derivatives, the synthesis was carried out according to Y. Proceeding as described by Endo et al., Supra. Specifically, the resulting substituted indolyl valine methyl ester is hydrolyzed and the resulting acid is converted to the N-succimidyl ester. Upon cleavage of the BOC group under acidic conditions, cyclization to the lactam takes place directly, with all four stereoisomers,
That is, 2R, 5R-, 2R, 5S-, 2S, 5S
-, And 2S, 5R-1,2,4,5,6,8-hexahydro-5-methyl-2- (1-methylethyl) -3
H-pyrrolo (4,3,2-gh) -1,4-benzodiazonin-3-one is produced. These stereoisomers are
Separately obtained by initiating the synthesis using optically active N-BOC-4-nitrotryptophanol or by separating from the mixture by chromatography of the enantioselective column packing. [D. Armstrong
ng), Analytical Chemistry: Analyt
icalChem.), 59 , 84-91A (198).
7)]. Similarly, a further modified indolactam, 1-
(1-oxoethyl) -1,2,4,5,6,8-hexahydro-5-methyl-2- (1-methylethyl) -3
H-pyrrolo (4,3,2-gh) -1,4-benzodiazonin-3-one can be prepared. For more information,
Hydrogenation of N-BOC-4-nitrodeoxytryptophanol in the presence of palladium on carbon gives N
(2 ')-BOC-4-aminodeoxytryptophanol will be obtained. Alkylation of this compound with methyl bromoacetate gives N- [3-N-BOC-2-aminopropyl) -4-indolyl] glycine methyl ester [Y. Endor et al., Chem. Phar
m. Bull. , 30 , 3457-3460 (198).
2)]. Acylation of this material with butanoyl chloride in the presence of potassium carbonate or pyridine gave N-butanoyl-N- [3-N-BOC-2-aminopropyl) -4-.
Indolyl] glycine methyl ester will be obtained. This latter material is known from Y.K. Endor et al., See above,
By applying the method of (1986), 1- (1
-Oxobutyl) -1,2,4,5,6,8-hexahydro-5-methyl-2- (1-methylethyl) -3H-
It can be converted to pyrrolo (4,3,2-gh) -1,4-benzodiazonin-3-one. Antipode, 5R-
And 5S-by initiating using an optically active method as described above, or, alternatively,
It can be obtained separately by chromatographic separation in the last step as described above.
【０１６６】[0166]
【実施例】本発明を次の実施例によってさらに説明す
る。The present invention will be further described by the following examples.
【０１６７】実施例１ １ｇのナトリウム金属を５０ｍｌのメタノール中に溶解
し、そして０．０４４ｍｌのこの溶液を試験管中に入れ
た。次いで、２．６３ｇの蒸留した２−メルカプトエタ
ノールを５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、そして
０．０４４ｍｌのこの溶液を試験管に添加する。次い
で、２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１２，１
３−ブチレートをキャップをした窒素フアッシュした試
験管中の０．２５ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。
次いで、この後者の溶液をメトキシド／メルカプトエタ
ノール溶液で急速に処理した。沈澱が直ちに形成した。
７分後、反応混合物から溶媒を除去し、そして１ｍｌの
水および１滴の酢酸で処理した。この残留物を水と酢酸
エチルとの間に分配し、次いで有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥した。シリカゲルの調製用液体クロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶離すると、
９．５ｍｇの２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）ホルボール１２，１３−ブチレートが得ら
れ、これは結晶化することができなかった。Example 1 1 g of sodium metal was dissolved in 50 ml of methanol and 0.044 ml of this solution was placed in a test tube. 2.63 g of distilled 2-mercaptoethanol is then dissolved in 50 ml of acetonitrile and 0.044 ml of this solution is added to the test tube. Then, 20-deoxy-20-chlorophorbol 12,1
3-Butyrate was dissolved in 0.25 ml of acetonitrile in a capped nitrogen-flushed test tube.
This latter solution was then rapidly treated with a methoxide / mercaptoethanol solution. A precipitate formed immediately.
After 7 minutes the solvent was removed from the reaction mixture and treated with 1 ml water and 1 drop acetic acid. The residue was partitioned between water and ethyl acetate, then the organic phase was dried over sodium sulfate. Preparative liquid chromatography on silica gel eluting with a hexane-ethyl acetate mixture gave:
9.5 mg of 20-deoxy-20- (2-hydroxyethylthio) phorbol 12,13-butyrate were obtained, which could not be crystallized.
【０１６８】実施例２ 実施例１からの反応混合物をさらにシリカゲルの調製用
液体クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
で溶離すると、５．７ｍｇの２０−デオキシ−２０−
（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール１２−ブチレ
ートが得られ、この化合物はより極性の化合物であっ
た。この化合物は結晶化することができなかった。Example 2 The reaction mixture from Example 1 was further subjected to preparative liquid chromatography on silica gel, eluting with hexane-ethyl acetate to give 5.7 mg of 20-deoxy-20-.
(2-Hydroxyethylthio) phorbol 12-butyrate was obtained, which was a more polar compound. This compound could not be crystallized.
【０１６９】実施例３ １ｍｌのアセトニトリル中の０．１ｇの２０−デオキシ
−２０−クロロホルボール１２−ミリステート１３−ア
セテートに、１０ｍｌのアセトニトリル中の２４６ｍｇ
の２−メルカプトエタノールおよび４３６mgの２，４，
６−コリジンを添加し、次いで０．２ｍｌのアセトニト
リルおよび０．１ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル中の
５０ｍｇのジイソプロピルエチルアミンを添加した。１
０分後、この反応混合物を０．２５ｍｌのメタノール中
の０．１０７ミリモルのナトリウムメトキシドおよび
０．２２５ミリモルの２−メルカプトエタノールで処理
した。５分後、ナトリウムメトキシド／２−メルカプト
エタノールの比率を２倍にした。１０分後、反応を２滴
の酢酸および０．５ｍｌの水の添加によって停止させ
た。有機物質を酢酸エチル中に抽出し、水で１回洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を０．１０
７ミリモル除去した後、組成残留物をシリカゲルの調製
用液体クロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢
酸エチル６０／４０で溶離した。生成物は高い純度の２
０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホ
ルボール１２−ミリステート１３−アセテートであっ
た。この化合物は結晶化することができなかった。Example 3 To 0.1 g of 20-deoxy-20-chlorophorbol 12-myristate 13-acetate in 1 ml of acetonitrile, 246 mg in 10 ml of acetonitrile.
2-mercaptoethanol and 436 mg of 2,4
6-Colidine was added, followed by 0.2 ml acetonitrile and 50 mg diisopropylethylamine in 0.1 ml t-butyl methyl ether. 1
After 0 minutes, the reaction mixture was treated with 0.107 mmol sodium methoxide and 0.225 mmol 2-mercaptoethanol in 0.25 ml methanol. After 5 minutes, the sodium methoxide / 2-mercaptoethanol ratio was doubled. After 10 minutes, the reaction was stopped by adding 2 drops of acetic acid and 0.5 ml of water. The organic material was extracted into ethyl acetate, washed once with water and dried over sodium sulfate. 0.10 solvent
After removal of 7 mmol, the compositional residue was purified by preparative liquid chromatography on silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate 60/40. The product is highly pure 2
It was 0-deoxy-20- (2-hydroxyethylthio) phorbol 12-myristate 13-acetate. This compound could not be crystallized.
【０１７０】実施例４ ２５ｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１
２−ミリステート１３−アセテートを０．２ｍｌのエチ
レングリコールおよび０．２ｍｌのアセトニトリル中に
溶解した。この溶液を２０ｍｌのエチレングリコール中
の２００ｍｇのナトリウム金属の溶液の０．１３ｍｌで
４０分かけて処理した。反応混合物を水と酢酸エチルと
の間に分配し、そして分離した有機物質を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。酢酸エチルを除去した後、粗製の２０−
デオキシ−２０−クロロホルボール１２−ミリステート
０．８ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、０．３１ｍｌ
の２−メルカプトエタノール、０．５ｍｌのアセトニト
リルおよび０．５ｍｌメタノール中の１％のナトリウム
の溶液の０．１８ｍｌで処理した。４０分後、追加のメ
タノール中の１％のナトリウムの０．０４ｍｌを添加し
た。１０分後、１滴の酢酸後添加によって反応を停止さ
せた。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルとｐＨ８
のリン酸カリウムとの間で分配した。有機物質を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルの調
製用液体クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エ
チル４５／５５で溶離した。生成物、３７ｍｇの２０−
デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボ
ール１２−ミリステートは、結晶化することができなか
った。Example 4 25 mg of 20-deoxy-20-chlorophorbol 1
2-Myristate 13-acetate was dissolved in 0.2 ml ethylene glycol and 0.2 ml acetonitrile. This solution was treated with 0.13 ml of a solution of 200 mg sodium metal in 20 ml ethylene glycol over 40 minutes. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate, and the separated organic material was dried over sodium sulfate. After removing the ethyl acetate, the crude 20-
Deoxy-20-chlorophorbol 12-myristate dissolved in 0.8 ml of acetonitrile, 0.31 ml
2-mercaptoethanol, 0.5 ml of acetonitrile and 0.18 ml of a solution of 1% sodium in 0.5 ml methanol. After 40 minutes, an additional 0.04 ml of 1% sodium in methanol was added. After 10 minutes the reaction was stopped by the addition of 1 drop of acetic acid. After removing the solvent, the residue was washed with ethyl acetate and pH 8
Of potassium phosphate. The organic material was dried over sodium sulphate, stripped of solvent and then subjected to preparative liquid chromatography on silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate 45/55. Product, 37 mg of 20-
Deoxy-20- (2-hydroxyethylthio) phorbol 12-myristate could not be crystallized.
【０１７１】実施例５ ２５ｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１
２−ミリステート１３−アセテートを０．４ｍｌのアセ
トニトリル中に溶解した。これに、１ｍｌのアセトニト
リル中の２９．６ｍｇの２−（メチルアミノ）エタノー
ルの溶液の０．１ｍｌを添加した。７０分後、追加の
０．１mlの同一溶液を添加した。さらに７０分後、０．
２ｍｌの同一溶液をさらに添加した。６．６時間の合計
の反応時間後、反応混合物を４ｍｌの塩化メチレンで希
釈し、シリカゲルの調製用液体クロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン／メタノール９２／８で溶離し、次い
でシリカゲルでさらに精製し、塩化メチレン／メタノー
ル９６／４で溶離した。生成物、２０−デオキシ−２０
−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ホルボー
ル１２−ミリステート１３−アセテート、１４ｍｇ、は
結晶化できなかった。Example 5 25 mg of 20-deoxy-20-chlorophorbol 1
2-Myristate 13-acetate was dissolved in 0.4 ml of acetonitrile. To this was added 0.1 ml of a solution of 29.6 mg 2- (methylamino) ethanol in 1 ml acetonitrile. After 70 minutes, an additional 0.1 ml of the same solution was added. After another 70 minutes, 0.
An additional 2 ml of the same solution was added. After a total reaction time of 6.6 hours, the reaction mixture was diluted with 4 ml of methylene chloride and subjected to preparative liquid chromatography on silica gel, eluting with methylene chloride / methanol 92/8, then further purified on silica gel and salified. Elution with methylene / methanol 96/4. Product, 20-deoxy-20
-[(2-Hydroxyethyl) methylamino] phorbol 12-myristate 13-acetate, 14 mg, could not be crystallized.
【０１７２】実施例６、７および８ １００ｍｇの１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフ
ェニルアセテート）を１．５ｍｌの塩化メチレン中に溶
解し、そしてこの溶液を０℃に設定した。次いで、０．
５ｍｌの塩化メチレン中の２６．２ｍｇの三フッ化ジエ
チルアミノイオウを１分かけて滴々添加した。４０分
後、さらに０．２ｍｌの三フッ化ジエチルアミノイオウ
を添加した。さらに１０分後、反応混合物２ｍｌのｐＨ
８のリン酸カリウム緩衝液とともに震盪し、次いで有機
物質を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応
を２回反復し、一緒にした生成物から溶媒を分離し、１
０ｍｌの酢酸エチル中に取り、底にシリカの層、中央に
硫酸ナトリウムの層および上に塩化ナトリウムを含有す
る漏斗を通して吸引した。漏斗を５０ｍｌの酢酸エチル
で洗浄した後、一緒にした溶離液から溶媒を除去し、そ
してヘキサン／酢酸エチル８５／１５の溶媒混合物を使
用する調製用液体クロマトグラフィーに反復してかけ
た。生成物は２０−デオキシ−２０−フルオロホルボー
ル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセ
テート）、４０ｍｇ；１２−ベータ，１３−ビス（２，
４−ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９−ジヒド
ロキシ−１，６（２０），７−チグリアトリエン−３−
オン、２５ｍｇ；および１２−ベータ，１３−ビス
（２，４−ジフルオロフェニルアセトキシ）−４，９−
ジヒドロキシ−７−フルオロ−１，６（２０），７−チ
グリアデン−３−オン、４０ｍｇであり、これらのいず
れも結晶化することができなかった。Examples 6, 7 and 8 100 mg of 12,13-bis (2,4-difluorophenylacetate) were dissolved in 1.5 ml of methylene chloride and the solution was set at 0 ° C. Then 0.
26.2 mg of diethylaminosulfur trifluoride in 5 ml of methylene chloride were added dropwise over 1 minute. After 40 minutes, another 0.2 ml of diethylaminosulfur trifluoride was added. After a further 10 minutes, the pH of the reaction mixture 2 ml
Shake with 8 potassium phosphate buffer, then separate organics and dry over sodium sulfate. The reaction was repeated twice and the solvent was separated from the combined products,
It was taken up in 0 ml of ethyl acetate and sucked through a funnel containing a layer of silica on the bottom, a layer of sodium sulphate in the middle and sodium chloride on top. After washing the funnel with 50 ml of ethyl acetate, the solvent was removed from the combined eluents and repeated preparative liquid chromatography using a hexane / ethyl acetate 85/15 solvent mixture. The product is 20-deoxy-20-fluorophorbol 12,13-bis (2,4-difluorophenylacetate), 40 mg; 12-beta, 13-bis (2,2.
4-difluorophenylacetoxy) -4,9-dihydroxy-1,6 (20), 7-tigriatriene-3-
On, 25 mg; and 12-beta, 13-bis (2,4-difluorophenylacetoxy) -4,9-
Dihydroxy-7-fluoro-1,6 (20), 7-tigliaden-3-one, 40 mg, none of which could be crystallized.
【０１７３】実施例９ ５１５ｍｇの４−カルボメトキシ−６−（Ｎ−デカノイ
ルアミノ）インドール［ウェンダー（Ｗｅｎｄｅｒ）
ら、ＰＮＡＳ、８３、４２１４−４２１８（１９８６）
の方法によって調製した］を、６０ｍｌのテトラヒドフ
ラン中に溶解した。この溶液を水中の１ＮのＫＯＨの３
ｍｌおよびまた５ｍｌのメタノールで処理した。この混
合物を８０℃に３２時間加熱した。この期間の間、さら
に２．５ｍｌの１ＮのＫＯＨを２つの部分で添加した。
次いで、この混合物を水で希釈し、そして濃塩酸で酸性
化した。次いで、この混合物を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して
３００ｍｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルア
ミノ）インドールを得た（６０％の収率）。融点２４８
−２５０℃。Example 9 515 mg of 4-carbomethoxy-6- (N-decanoylamino) indole [Wender
Et al., PNAS, 83 , 4214-4218 (1986).
Was prepared by the method of.] Was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran. Add this solution to 3 parts of 1N KOH in water.
ml and also 5 ml of methanol. The mixture was heated to 80 ° C. for 32 hours. During this period, an additional 2.5 ml of 1 N KOH was added in two portions.
The mixture was then diluted with water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was then extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give 300 mg of 4-carboxy-6- (N-decanoylamino) indole (60% yield). Melting point 248
-250 ° C.
【０１７４】実施例１０ １００ｍｌのアセトニトリル、１０ｍｌの塩化メチレン
および１０mlのテトラヒドロフラン中の４７０ｍｇの４
−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドー
ルおよび４２７ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの
懸濁液を調製した。この懸濁液を磁気撹拌棒で激しく撹
拌しながら、２０ｍｌのアセトニトリル中の５４０ｍｇ
のジシクロヘキシルカーボジイミドの溶液を１時間かけ
てゆっくり添加した。この混合物を７２時間激しく撹拌
した。次いで、それを真空濃縮し、そして酢酸エチルで
希釈した。得られる混合物を濾過しておびただしい沈澱
を除去した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして濃縮した。得られる混合物をヘキサン／酢酸
エチル５０：５０で処理し、次いで濾過すると、６００
ｍｇの４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）
インドールＮ−スクシンイミジルエステル、融点１５４
−１５５℃、が得られた。Example 10 470 mg of 4 in 100 ml of acetonitrile, 10 ml of methylene chloride and 10 ml of tetrahydrofuran.
A suspension of -carboxy-6- (N-decanoylamino) indole and 427 mg of N-hydroxysuccinimide was prepared. 540 mg of this suspension in 20 ml of acetonitrile with vigorous stirring with a magnetic stir bar.
The solution of dicyclohexylcarbodiimide in 1 was slowly added over 1 hour. The mixture was vigorously stirred for 72 hours. Then it was concentrated in vacuo and diluted with ethyl acetate. The resulting mixture was filtered to remove voluminous precipitate. The filtrate was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting mixture was treated with hexane / ethyl acetate 50:50 and then filtered to give 600
mg 4-carboxy-6- (N-decanoylamino)
Indole N-succinimidyl ester, melting point 154
-155 ° C was obtained.
【０１７５】実施例１１ ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の８９ｍｇの３−アミ
ノ−１，２−プロパンジオールの溶液に、１３６ｍｇの
４−カルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インド
ールＮ−スクシンイミジルエステルを添加した。真空濃
縮後、この混合物をシリカゲルの調製用液体クロマトグ
ラフィーで精製し、そして塩化メチレン／メタノール９
２：８で溶離した。生成物、１３５ｍｇの４−（Ｎ−
２，３−ジヒドロキシプロピルカーボジイミド−６−
（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールをメタノール−塩
化メチレンから結晶化した、融点１３９−１４１℃。Example 11 To a solution of 89 mg 3-amino-1,2-propanediol in 20 ml tetrahydrofuran was added 136 mg 4-carboxy-6- (N-decanoylamino) indole N-succinimidyl ester. Was added. After concentration in vacuo, the mixture was purified by preparative liquid chromatography on silica gel and methylene chloride / methanol 9
Elute at 2: 8. Product, 135 mg 4- (N-
2,3-dihydroxypropylcarbodiimide-6-
(N-decanoylamino) indole was crystallized from methanol-methylene chloride, mp 139-141 ° C.
【０１７６】実施例１２ ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１１３ｍｇのトリエ
チルアミンの溶液に、まず、８６ｍｇの２−アミノエタ
ンチオール塩酸塩を添加し、次いで１３９ｍｇの４−カ
ルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールＮ
−スクシンイミジルエステルを添加した。この溶液を４
８時間撹拌し、次いで真空濃縮した。シリカゲルおよび
塩化メチレン／メタノール９６：４を使用する調製用液
体クロマトグラフィーによって精製すると、２種類の生
成物が得られた。速い溶離生成物、２３ｍｇの４−（２
−メルカプトエチルカルボキシアミド）−６−（Ｎ−デ
カノイルアミノ）インドールが得られた、２００−２０
５℃で分解。後の溶離生成物、２２ｍｇの４−（Ｓ−ア
ミノエチルチオカルボキシ）−６−（Ｎ−デカノイルア
ミノ）インドールが得られた、融点１９２−１９３℃。Example 12 To a solution of 113 mg triethylamine in 20 ml tetrahydrofuran was added first 86 mg 2-aminoethanethiol hydrochloride and then 139 mg 4-carboxy-6- (N-decanoylamino) indole. N
-Succinimidyl ester was added. 4 this solution
Stir for 8 hours, then concentrate in vacuo. Purification by preparative liquid chromatography using silica gel and methylene chloride / methanol 96: 4 gave two products. Fast eluting product, 23 mg of 4- (2
-Mercaptoethylcarboxamido) -6- (N-decanoylamino) indole was obtained, 200-20
Decomposes at 5 ° C. The latter eluting product, 22 mg of 4- (S-aminoethylthiocarboxy) -6- (N-decanoylamino) indole, was obtained, mp 192-193 ° C.
【０１７７】実施例１３ ２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１４５ｍｇの４−カ
ルボキシ−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドールＮ
−スクシンイミジルエステルの溶液に、１０３ｍｇのピ
ペリジンメタノールを添加した。この溶液を５日間還流
加熱し、そのときさらに１００ｍｇのピペリジンメタノ
ールを添加し、そしてさらに１日加熱を続けた。次い
で、この溶液を真空濃縮し、シリカゲルおよび塩化メチ
レン／イソプロピルアルコール（９３：７）を使用する
液体クロマトグラフィーによって精製した。このように
して、２１ｍｇの４−（２−ヒドロキシメチルピペリジ
ノカルボニル−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドー
ル、融点１２６−１２９℃、が得られた。Example 13 145 mg of 4-carboxy-6- (N-decanoylamino) indole N in 20 ml of tetrahydrofuran
-To the solution of succinimidyl ester, 103 mg of piperidinemethanol was added. The solution was heated at reflux for 5 days, at which time another 100 mg of piperidinemethanol was added and heating continued for another day. The solution was then concentrated in vacuo and purified by liquid chromatography using silica gel and methylene chloride / isopropyl alcohol (93: 7). In this way, 21 mg of 4- (2-hydroxymethylpiperidinocarbonyl-6- (N-decanoylamino) indole, melting point 126-129 ° C were obtained.
【０１７８】実施例１４ １００ｍｇのホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テートを１mlのテトラヒドロフラン中に溶解した。この
溶液に、１１．５マイクロリットルのメチルイソシアネ
ートを添加し、その直後２０マイクロリットルのテトラ
ヒドロフラン中のジブチルスズジラウレートの１０重量
％の溶液の２０マイクロリットルを添加した。３時間
後、さらに１１．５マイクロリットルのメチルイソシア
ネートを添加した。６時間後、３０マイクロリットルの
反応溶液をシリカゲルの板ＰＬＣに適用し、そしてヘキ
サン／酢酸エチル４６／５４で展開した。Ｒｆ０．４に
おける帯を剥がし、そして生成物をシリカゲルからアセ
トンで溶離した。窒素の流れ中で溶媒を除去すると、ホ
ルボール１２−ミリステート１３−アセテート２０−メ
チルカルバメートをガラス様固体として分光分析および
バイオアッセイのために得た。Example 14 100 mg of phorbol 12-myristate 13-acetate was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran. To this solution was added 11.5 microliters of methyl isocyanate, immediately followed by 20 microliters of a 10 wt% solution of dibutyltin dilaurate in 20 microliters of tetrahydrofuran. After 3 hours, another 11.5 microliters of methyl isocyanate was added. After 6 hours, 30 microliters of the reaction solution was applied to a silica gel plate PLC and developed with hexane / ethyl acetate 46/54. The band at Rf 0.4 was stripped off and the product was eluted from the silica gel with acetone. Removal of solvent in a stream of nitrogen gave phorbol 12-myristate 13-acetate 20-methylcarbamate as a glass-like solid for spectroscopic and bioassays.
【０１７９】実施例１５ ８８ｍｇの２０−デオキシ−２０−クロロホルボール１
２−ミリステート１３−アセテートを０．５ｍｌのテト
ラヒドロフラン中に溶解した。これに、０．１５ｍｌの
飽和水性塩化アンモニウム、０．１５ｍｌの３７％のホ
ルマリン溶液、および５０ｍｇの亜鉛ダスト（３２５メ
ッシュ以下）を添加した。反応混合物にふたをし、そし
て２４時間激しく震盪した。この時間の終わりにおい
て、反応混合物をｐＨ８リン酸塩緩衝液と酢酸エチルと
の間で分配した。酢酸エチル相を窒素の流れ中で２ｍｌ
に体積を減少し、そしてシリカゲルのＰＬＣ板に適用
し、そしてヘキサン／酢酸エチル４６／５４で展開し
た。Ｒｆ０．４５における帯を剥がし取り、そして生成
物シリカゲルの粉末からアセトンで溶離した。アセトン
を除去すると、３．０ｍｇの２０−ホモホルボール１２
−ミリステート１３−アセテートをガラス様固体として
分光分析およびバイオアッセイのために得た。Example 15 88 mg of 20-deoxy-20-chlorophorbol 1
2-Myristate 13-acetate was dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran. To this was added 0.15 ml saturated aqueous ammonium chloride, 0.15 ml 37% formalin solution, and 50 mg zinc dust (325 mesh or less). The reaction mixture was capped and shaken vigorously for 24 hours. At the end of this time, the reaction mixture was partitioned between pH 8 phosphate buffer and ethyl acetate. 2 ml of ethyl acetate phase under a stream of nitrogen
Reduced in volume and applied to a silica gel PLC plate and developed with hexane / ethyl acetate 46/54. The band at Rf 0.45 was stripped off and eluted from the product silica gel powder with acetone. When the acetone was removed, 3.0 mg of 20-homophorbol 12
-Myristate 13-acetate was obtained as a glassy solid for spectroscopic analysis and bioassay.
【０１８０】実施例１６ ０．００５ｍｌのアセトンにつき３００ピコモルの標準
の化合物のホルボール１２−ミリステート１３−アセテ
ートの原溶液を調製した。この溶液を使用して、実施例
３において調製した２０−デオキシ−２０−（２−ヒド
ロキシエチルチオ）−ホルボール１２−ミリステート１
３−アセテートの４倍希釈物を調製し、４〜６４，００
０ピコモル／０．００５ｍｌの範囲の後者の濃度を包含
させた。これらの溶液を使用して、マウスの右の耳の内
側に適用し、次いで耳の炎症／紅班を１−４８時間の間
観察することによって後者化合物の抗炎症活性を立証し
た。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート誘
導炎症の阻止は、阻害物質の中程度および高い濃度にお
いて観察された。Example 16 A stock solution of 300 pmol standard compound phorbol 12-myristate 13-acetate per 0.005 ml of acetone was prepared. This solution is used to prepare 20-deoxy-20- (2-hydroxyethylthio) -phorbol 12-myristate 1 prepared in Example 3.
Prepare a 4-fold dilution of 3-acetate to give 4-64,000
The latter concentration ranged from 0 pmol / 0.005 ml was included. These solutions were used to demonstrate the anti-inflammatory activity of the latter compound by applying it to the inside of the right ear of mice and then observing ear inflammation / erythema for 1-48 hours. Inhibition of phorbol 12-myristate 13-acetate induced inflammation was observed at moderate and high concentrations of the inhibitor.
【０１８１】同様な方法において、次の他の化合物の抗
炎症活性が立証された：ホルボール１２−ミリステー
ト、ホルボール１２，１３−ジアセテート、２０−デオ
キシ−２０−クロロホルボール１２−ミリステート１３
−アセテート、２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキ
シエチルチオ）ホルボール１２，１３−ジブチレート、
２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）
ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート、２０
−デオキシ−２０−［（２−ヒドロキシエチル）メチル
アミノ］ホルボール１２−ミリステート１３−アセテー
ト、２０−デオキシ−２０−フルオロホルボール１２，
１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテー
ト）、１２−ベータ，１３−ビス（２，４−ジフルオロ
フェニルアセトキシ）−４，９−ジヒドロキシ−１，６
（２０），７−チグリアトリエン−３−オン、１２−ベ
ータ，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセト
キシ）−４，９−ジヒドロキシ−７−フルオロ−１，６
（２０），７−チグリアジエン−３−オン、２０−デオ
キシ−２０−ヒドロキシメチルホルボール１２−ミリス
テート１３−アセテート、およびホルボール１２−ミリ
ステート１３−アセテート２０−メチルカルバメート。In a similar manner, the anti-inflammatory activity of the following other compounds was demonstrated: phorbol 12-myristate, phorbol 12,13-diacetate, 20-deoxy-20-chlorophorbol 12-myristate 13
-Acetate, 20-deoxy-20- (2-hydroxyethylthio) phorbol 12,13-dibutyrate,
20-deoxy-20- (2-hydroxyethylthio)
Phorbol 12-myristate 13-acetate, 20
-Deoxy-20-[(2-hydroxyethyl) methylamino] phorbol 12-myristate 13-acetate, 20-deoxy-20-fluorophorbol 12,
13-bis (2,4-difluorophenylacetate), 12-beta, 13-bis (2,4-difluorophenylacetoxy) -4,9-dihydroxy-1,6
(20), 7-tigriatrien-3-one, 12-beta, 13-bis (2,4-difluorophenylacetoxy) -4,9-dihydroxy-7-fluoro-1,6
(20), 7-tigliazien-3-one, 20-deoxy-20-hydroxymethylphorbol 12-myristate 13-acetate, and phorbol 12-myristate 13-acetate 20-methylcarbamate.
【０１８２】同様な方法において、次の他の化合物の抗
炎症活性も立証され得る：１２，２０−ジデオキシ−２
０−クロロホルボール１２−アンゲレート、２０−デオ
キシ−２０−ブロモホルボール１２−ミリステート１３
−アセテート、２０−デオキシ−２０−ヨードホルボー
ル１２−ミリステート１３−アセテート、２０−デオキ
シ−２０−クロロホルボール１２，１３−ビス（２，４
−ジフルオロフェニルアセテート）、２０−デオキシ−
２０−フルオロホルボール１２，１３−ビス（２，４−
ジフルオロフェニルアセテート）、および２０−デオキ
シ−２０−シアノホルボール１２−ミリステート１３−
アセテート。In a similar manner, the anti-inflammatory activity of the following other compounds may also be demonstrated: 12,20-dideoxy-2.
0-chlorophorbol 12-angelate, 20-deoxy-20-bromophorbol 12-myristate 13
-Acetate, 20-deoxy-20-iodophorbol 12-myristate 13-acetate, 20-deoxy-20-chlorophorbol 12,13-bis (2,4
-Difluorophenylacetate), 20-deoxy-
20-Fluorophorbol 12,13-bis (2,4-
Difluorophenylacetate), and 20-deoxy-20-cyanophorbol 12-myristate 13-
acetate.
【０１８３】２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）ホルボール１２−ブチレート、２０−デオ
キシ−２０−（２−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール
１２，１３−ジブチレート、２０−デオキシ−２０−
［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］ホルボール
１２−ミリステート１３−アセテート、２０−デオキシ
−２０−（３−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール１
２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセテー
ト）、２０−デオキシ−２０−アミノホルボール１２−
ミリステート１３−アセテート、および２０−デオキシ
−２０−Ｎ−メチルアミノホルボール１２−ミリステー
ト１３−アセテート。20-deoxy-20- (2-hydroxyethylthio) phorbol 12-butyrate, 20-deoxy-20- (2-hydroxyethylthio) phorbol 12,13-dibutyrate, 20-deoxy-20-
[(2-hydroxyethyl) methylamino] phorbol 12-myristate 13-acetate, 20-deoxy-20- (3-hydroxyethylthio) phorbol 1
2,13-bis (2,4-difluorophenylacetate), 20-deoxy-20-aminophorbol 12-
Myristate 13-acetate, and 20-deoxy-20-N-methylaminophorbol 12-myristate 13-acetate.
【０１８４】２０−デオキシ−２０−（１−ヒドロキシ
エチル）ホルボール１２−ミリステート１３−アセテー
ト、２０−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチル）
ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート、２０
−デオキシ−２０−（２−ヒドロキシエチル）ホルボー
ル１２，１３−ビス（２，４−ジフルオロフェニルアセ
テート）、および１２，２０−ジデオキシ−２０−（２
−ヒドロキシエチルチオ）ホルボール１３−アセテー
ト。20-deoxy-20- (1-hydroxyethyl) phorbol 12-myristate 13-acetate, 20-deoxy-20- (2-hydroxyethyl)
Phorbol 12-myristate 13-acetate, 20
-Deoxy-20- (2-hydroxyethyl) phorbol 12,13-bis (2,4-difluorophenylacetate), and 12,20-dideoxy-20- (2
-Hydroxyethylthio) phorbol 13-acetate.
【０１８５】ホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テート２０−メチルカルバメート、ホルボール１２−ミ
リステート１３−アセテート２０−エチルカルバメー
ト、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート２
０−n −プロピルカルバメート、およびホルボール１２
−ミリステート１３−アセテート２０−n −ブチルカル
バメート。Phorbol 12-myristate 13-acetate 20-methyl carbamate, phorbol 12-myristate 13-acetate 20-ethyl carbamate, phorbol 12-myristate 13-acetate 2
0-n-propyl carbamate, and phorbol 12
-Myristate 13-acetate 20-n-butyl carbamate.
【０１８６】テレオシジン２０−メチルカルバメート、
テレオシジン２０−n −ブチルカルバメート、リングビ
アトキシンＡ２０−メチルカルバメート、およびリング
ビアトキシンＡ２４−n −ブチルカルバメート。Teleocidin 20-methyl carbamate,
Tereosidine 20-n-butyl carbamate, ring biatoxin A20-methyl carbamate, and ring biatoxin A24-n-butyl carbamate.
【０１８７】ホルボール１２−ミリステート１３−アセ
テート２０−（２−ヒドロキシメチルフェニル）エーテ
ル、および２０−デオキシ−２０−（１−テトラゾリ
ル）ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート。Phorbol 12-myristate 13-acetate 20- (2-hydroxymethylphenyl) ether, and 20-deoxy-20- (1-tetrazolyl) phorbol 12-myristate 13-acetate.
【０１８８】１−（１−オキソブチル）−１，２，４，
５，６，８−ヘキサヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピロロ
（４，３，２−gh）−１，４−ベンゾジアゾニン−３−
オン、および１，２，４，５，６，８−ヘキサヒドロ−
５−メチル−２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−ピロロ
（４，３，２−gh）−１，４−ベンゾジアゾニン−３−
オン。1- (1-oxobutyl) -1,2,4
5,6,8-Hexahydro-5-methyl-3H-pyrrolo (4,3,2-gh) -1,4-benzodiazonin-3-
ON, and 1,2,4,5,6,8-hexahydro-
5-Methyl-2- (1-methylethyl) -3H-pyrrolo (4,3,2-gh) -1,4-benzodiazonin-3-
on.
【０１８９】アピシアトキシン２０−メチルエーテル３
０−メチルカルバメート、アピシアトキシン２０−アセ
テート３０−メチルカルバメート、およびアピシアトキ
シン２０，３０−ビス（メチルカルバメート）。Apiciatoxin 20-methyl ether 3
0-methyl carbamate, apiciatoxin 20-acetate 30-methyl carbamate, and apiciatoxin 20,30-bis (methyl carbamate).
【０１９０】ブリオタチン１の２６−メチルカルバメー
ト、およびブリオタチン１の２６−ｎ−ブチルカルバメ
ート。26-methyl carbamate of bryotin 1 and 26-n-butyl carbamate of bryotin 1.
【０１９１】４−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル
カルボキシアミド）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）イ
ンドール、４−（Ｎ−２−メルカプトエチルカルボキシ
アミド）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドール、
および４−（Ｓ−２−アミノエチルチオールカルボキ
シ）−６−（デカノイルアミノ）インドール。4- (N-2,3-dihydroxypropylcarboxamide) -6- (N-decanoylamino) indole, 4- (N-2-mercaptoethylcarboxamide) -6- (N-decanoylamino) ) Indore,
And 4- (S-2-aminoethylthiolcarboxy) -6- (decanoylamino) indole.
【０１９２】Ｒ，Ｓ−４−（２−ヒドロキシメチルピペ
リジノカルボニル）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）イ
ンドール、Ｒ−４−（２−ヒドロキシメチルピペリジノ
カルボニル）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドー
ル、およびＳ−４−（２−ヒドロキシメチルピペリジノ
カルボニル）−６−（Ｎ−デカノイルアミノ）インドー
ル。R, S-4- (2-Hydroxymethylpiperidinocarbonyl) -6- (N-decanoylamino) indole, R-4- (2-hydroxymethylpiperidinocarbonyl) -6- (N -Decanoylamino) indole, and S-4- (2-hydroxymethylpiperidinocarbonyl) -6- (N-decanoylamino) indole.
【０１９３】３−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−
１，２−プロピレンビス−n −ヘキシルカルバメート、
および３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２−
プロピレンビス−n −ヘキシルカルバメート。3- (2-hydroxypropylthio)-
1,2-propylenebis-n-hexyl carbamate,
And 3- (3-hydroxypropylthio) -1,2-
Propylene bis-n-hexyl carbamate.
【０１９４】グリセロール１−オレエート２−アセテー
ト３−メチルカルバメート、グリセロール１−オレエー
ト２−アセテート３−n −ブチルカルバメート、グリセ
ロール１，２−ジオクタノエート３−メチルカルバメー
ト、およびグリセロール１，２−ジオクタノエート３−
n −ブチルカルバメート。Glycerol 1-oleate 2-acetate 3-methylcarbamate, glycerol 1-oleate 2-acetate 3-n-butylcarbamate, glycerol 1,2-dioctanoate 3-methylcarbamate, and glycerol 1,2-dioctanoate 3-
n-butyl carbamate.
【０１９５】[0195]
【発明の効果】本発明により抗炎症活性などを有する化
合物が提供される。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention provides compounds having anti-inflammatory activity and the like.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＤＹ ＡＥＡ ＡＥＡ 31/22 ＡＣＢ 31/22 ＡＣＢ 31/365 ＡＥＤ 31/365 ＡＥＤ 31/395 ＡＣＤ 31/395 ＡＣＤ 31/40 ＡＢＥ 31/40 ＡＢＥ 31/41 ＡＣＬ 31/41 ＡＣＬ 31/655 ＡＢＵ 31/655 ＡＢＵ Ｃ０７Ｃ 69/608 Ｃ０７Ｃ 69/608 69/65 69/65 69/76 9546−4Ｈ 69/76 Ｚ 9546−4Ｈ Ａ 219/06 219/06 229/50 229/50 233/43 9547−4Ｈ 233/43 255/45 255/45 271/08 271/08 323/22 323/22 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/14 209/14 257/04 257/04 Ｅ 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ 487/06 9271−4Ｃ 487/06 493/18 493/18 493/22 493/22 521/00 521/00 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/215 ADY A61K 31/215 ADY AEA AEA 31/22 ACB 31/22 ACB 31/365 AED 31 / 365 AED 31/395 ACD 31/395 ACD 31/40 ABE 31/40 ABE 31/41 ACL 31/41 ACL 31/655 ABU 31/655 ABU C07C 69/608 C07C 69/608 69/65 69/65 69 / 76 9546-4H 69/76 Z 9546-4H A 219/06 219/06 229/50 229/50 233/43 9547-4H 233/43 255/45 255/45 271/08 271/08 323/22 323 / 22 C07D 209/08 C07D 209/08 209/14 209/14 257/04 257/04 E 401/06 209 401/06 209 487/06 9271-4C 487/06 493/18 493/18 493/22 493 / 22 521/00 521/00
Claims (5)
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基から個々
に選択されることができ、前記基は３４個以下の炭素原
子、２４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、
窒素およびイオウから選択される異種原子を有し；ある
いはＡ1 およびＡ2 は、一緒になって、５員または６員
の炭素環または複素環の環を完成し、前記環は１または
２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
く、前記基は、一緒になって、合計３０個以下の炭素原
子、２４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、
窒素およびイオウから選択される異種原子を含有し；Ａ
3 は７員の炭素環の環を完成する３個の原子の鎖であ
り、前記鎖は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、Ｓ0
Ｅ0 を除く部分として、７個以下の炭素原子、４個以下
のハロゲン原子および５個以下の酸素、窒素およびイオ
ウから選択される異種原子を含有するが、ただし、Ｓ0
Ｅ0 を除く部分としては、Ａ3 の中央の炭素原子は、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキ
シ−２−プロピルで置換されていない；Ａ4 は６員の炭
素環または複素環の環（β立体配置で炭素原子９に接続
している）を完成し、前記環は、Ａ4 に単結合または二
重結合によって結合した、１または２以上の直鎖状また
は分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和および／
または芳香族の、炭素および／または異種原子を含有す
る基によって置換されていてもよく、前記１または２以
上の基は、それら自体により１または２つの追加の環お
よび／またはＡ1 、Ａ2 と一緒になったとき１〜３つの
追加の環、Ａ1 およびＡ2 が一緒になって形成される
環、および／または炭素原子９への結合を完成してもよ
く、前記基は、一緒になって、４０個以下の炭素原子、
２４個以下のハロゲン原子および１０個以下の酸素、窒
素およびイオウから選択される異種原子を含有し、そし
てＡ4 は炭素原子１２において水素、ヒドロキシ、β−
エトキシ、β−ベンゾイルオキシ、β−［２, −メチル
−アミノベンゾイルオキシ、またはケト基以外の少なく
とも１つの置換基、および炭素原子１３においてα立体
配置のヒドロキシ、アミノ、チオール、ヒドロキシメチ
ル、メルカプトメチル、アミノメチル、２−ヒドロキシ
エチル、カルボキシ、非置換カルボキシアミド、または
非置換アミノカルボニルオキシを有し；Ｊ1 は、水素、
フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メチル、エチル、
ビニル、エチニル、プロパルギル、シアノ、メトキシ、
エトキシ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピ
ル、アセトキシ、プロパノイルオキシ、アセチル、プロ
パノイル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパ
ノイルオキシ、３−ヒドロキシプロパノイル、アセトア
ミド、プロパンアミド、ヒドロキシアセトアミド、２−
ヒドロキシプロパンアミド、または３−ヒドロキシプロ
パンアミドから選択され、（それらの各々はβ位置に存
在しなくてはならない）、あるいはＪ1 は、Ａ1 、
Ａ2 、またはＡ1 およびＡ2 と一緒になって形成された
環と一緒になって、３〜７員の置換または非置換の炭素
環または複素環の環を完成し；Ｊ2 は水素、メチル、エ
チル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ビニル、
エチニル、アリル、プロパルギル、n −プロピルおよび
イソ−プロピルから選択され；Ｓ0 Ｅ0 は、一緒になっ
て、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２
−ヒドロキシ−２−プロピルを含むが、但し該化合物が
ホルボール１２−エステルである場合は、ホルボール１
２−ｎ−アルカノイルエステル、ホルボール１２−アル
ケノイルエステル、ホルボール１２−［２, −メチルブ
タノエート］またはホルボール１２−（１２, −Ｎ−ダ
ンシルアミノドデカエート）ではない；で表わされる、
個々の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対
掌体、またはその製薬学的に許容されうる塩の形態であ
る化合物。1. A compound represented by the general formula (Ia): Wherein A 1 and A 2 are hydrogen and linear or branched,
It may be individually selected from groups containing cyclic and acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatoms, said groups not exceeding 34 carbon atoms, not exceeding 24 carbon atoms. Halogen atoms and up to 6 oxygen atoms,
Having a heteroatom selected from nitrogen and sulfur; or A 1 and A 2 together form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, said ring being one or more Linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said groups together A total of 30 or less carbon atoms, 24 or less halogen atoms and 6 or less oxygen,
Contains a heteroatom selected from nitrogen and sulfur; A
3 is a chain of 3 atoms that completes a 7-membered carbocyclic ring, said chain being one or more straight or branched chains,
It may be substituted by cyclic and acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said groups taken together by S 0
Except for E 0 , it contains not more than 7 carbon atoms, not more than 4 halogen atoms and not more than 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, provided that S 0
Except for E 0 , the central carbon atom of A 3 is not substituted with hydroxymethyl, hydroxyethyl or 2-hydroxy-2-propyl; A 4 is a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring ( connected to carbon atom 9 in the β configuration), said ring being one or more straight or branched, cyclic or cyclic or linked to A 4 by a single or double bond. Acyclic, saturated, unsaturated and / or
Or may be substituted by an aromatic, carbon and / or heteroatom containing group, said one or more groups being by themselves 1 or 2 additional rings and / or A 1 , A 2 1 to 3 additional rings when taken together with, a ring formed by A 1 and A 2 taken together, and / or a bond to carbon atom 9 may be completed, said groups being taken together. And up to 40 carbon atoms,
Contains up to 24 halogen atoms and up to 10 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, and A 4 is hydrogen at carbon atom 12, hydroxy, β-
Ethoxy, β-benzoyloxy, β- [2 , -methyl-aminobenzoyloxy, or at least one substituent other than a keto group, and hydroxy, amino, thiol, hydroxymethyl, mercaptomethyl having α configuration at carbon atom 13 , Aminomethyl, 2-hydroxyethyl, carboxy, unsubstituted carboxamide, or unsubstituted aminocarbonyloxy; J 1 is hydrogen,
Fluoro, chloro, hydroxy, amino, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, methyl, ethyl,
Vinyl, ethynyl, propargyl, cyano, methoxy,
Ethoxy, trifluoromethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, acetoxy, propanoyloxy, acetyl, propanoyl, hydroxyacetyl, 2-hydroxypropanoyloxy, 3-hydroxypropanoyl, acetamide, propane Amide, hydroxyacetamide, 2-
Hydroxypropanamide, or 3-hydroxypropanamide, each of which must be in the β position, or J 1 is A 1 ,
A 2 or, together with the ring formed together with A 1 and A 2 , completes a 3-7 membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring; J 2 is hydrogen, Methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl,
Selected from ethynyl, allyl, propargyl, n-propyl and iso-propyl; S 0 E 0 taken together are hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl or 2
-Hydroxy-2-propyl, provided that the compound is a phorbol 12-ester, phorbol 1
Not 2-n-alkanoyl ester, phorbol 12-alkenoyl ester, phorbol 12- [2 , -methylbutanoate] or phorbol 12- (12 , -N-dansylaminododecaate);
A compound in the form of an individual isomer, a mixture of isomers, a racemate or an optical antipode, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
て置換されている請求項１記載の化合物。2. A compound according to claim 1, wherein the central carbon atom of A 3 is substituted by S 0 E 0 .
−ジヒドロフェナントレン−２）−ブチレート］、 ii）ホルボール１２−（２，４−ジフルオロフェニルア
セテート）、 iii ）ホルボール１２−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾエート］、 iv）ホルボール１２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）フェニルアセテート］、 v ）ホルボール１２−（４−n −ヘキシルベンゾエー
ト）、 vi）ホルボール１２−（３，５−ジメトキシフェニルア
セテート）、および vii ）ホルボール１２−（４−フェニルベンゾエート）
から成る群より選択される請求項２記載の化合物。3. i) phorbol 12- [4- (9,10
-Dihydrophenanthrene-2) -butyrate], ii) phorbol 12- (2,4-difluorophenylacetate), iii) phorbol 12- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoate], iv) phorbol 12- [ 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylacetate], v) phorbol 12- (4-n-hexylbenzoate), vi) phorbol 12- (3,5-dimethoxyphenylacetate), and vii) phorbol 12- ( 4-phenylbenzoate)
The compound of claim 2 selected from the group consisting of:
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基から個々
に選択されることができ、前記基は３４個以下の炭素原
子、２４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、
窒素およびイオウから選択される異種原子を有し；ある
いはＡ1 およびＡ2 は、一緒になって、５員または６員
の炭素環または複素環の環を完成し、前記環は１または
２以上の直鎖状または分枝鎖状、環状または非環状、飽
和、不飽和および／または芳香族の、炭素および／また
は異種原子を含有する基によって置換されていてもよ
く、前記基は、一緒になって、合計３０個以下の炭素原
子、２４個以下のハロゲン原子および６個以下の酸素、
窒素およびイオウから選択される異種原子を含有し；Ａ
3 は７員の炭素環の環を完成する３個の原子の鎖であ
り、前記鎖は１または２以上の直鎖状または分枝鎖状、
環状または非環状、飽和、不飽和および／または芳香族
の、炭素および／または異種原子を含有する基によって
置換されていてもよく、前記基は、一緒になって、Ｓ0
Ｅ0 を除く部分として、７個以下の炭素原子、４個以下
のハロゲン原子および５個以下の酸素、窒素およびイオ
ウから選択される異種原子を含有するが、ただし、Ｓ0
Ｅ0 を除く部分としては、Ａ3 の中央の炭素原子は、ヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキ
シ−２−プロピルで置換されていない；Ａ4 は６員の炭
素環または複素環の環（β立体配置で炭素原子９に接続
している）を完成し、前記環は、Ａ4 に単結合または二
重結合によって結合した、１または２以上の直鎖状また
は分枝鎖状、環状または非環状、飽和、不飽和および／
または芳香族の、炭素および／または異種原子を含有す
る基によって置換されていてもよく、前記１または２以
上の基は、それら自体により１または２つの追加の環お
よび／またはＡ1 、Ａ2 と一緒になったとき１〜３つの
追加の環、Ａ1 およびＡ2 が一緒になって形成される
環、および／または炭素原子９への結合を完成してもよ
く、前記基は、一緒になって、４０個以下の炭素原子、
２４個以下のハロゲン原子および１０個以下の酸素、窒
素およびイオウから選択される異種原子を含有し、そし
てＡ4 は炭素原子１２において水素またはヒドロキシ基
以外の少なくとも１つの置換基、および炭素原子１３に
おいてα立体配置のヒドロキシ、アミノ、チオール、ヒ
ドロキシメチル、メルカプトメチル、アミノメチル、２
−ヒドロキシエチル、カルボキシ、非置換カルボキシア
ミド、または非置換アミノカルボニルオキシを有し；Ｊ
1 は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メチ
ル、エチル、ビニル、エチニル、プロパルギル、シア
ノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、２−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロ
キシプロピル、アセトキシ、プロパノイルオキシ、アセ
チル、プロパノイル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロ
キシプロパノイルオキシ、３−ヒドロキシプロパノイ
ル、アセトアミド、プロパンアミド、ヒドロキシアセト
アミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、または３−ヒ
ドロキシプロパンアミドから選択され、（それらの各々
はβ位置に存在しなくてはならない）、あるいはＪ
1 は、Ａ1 、Ａ2 、またはＡ1 およびＡ2 と一緒になっ
て形成された環と一緒になって、３〜７員の置換または
非置換の炭素環または複素環の環を完成し；Ｊ2 は水
素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チル、ビニル、エチニル、アリル、プロパルギル、n −
プロピルおよびイソ−プロピルから選択され；Ｓ0 Ｅ0
は、一緒になって、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルを含む；で
表わされる、個々の異性体、異性体混合物、ラセミ体ま
たは光学的対掌体、またはその製薬学的に許容されうる
塩の形態である化合物を抗炎症剤として含有する医薬組
成物。4. A compound represented by the general formula (I): Wherein A 1 and A 2 are hydrogen and linear or branched,
It may be individually selected from groups containing cyclic and acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatoms, said groups not exceeding 34 carbon atoms, not exceeding 24 carbon atoms. Halogen atoms and up to 6 oxygen atoms,
Having a heteroatom selected from nitrogen and sulfur; or A 1 and A 2 together form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring, said ring being one or more Linear or branched, cyclic or acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said groups together A total of 30 or less carbon atoms, 24 or less halogen atoms and 6 or less oxygen,
Contains a heteroatom selected from nitrogen and sulfur; A
3 is a chain of 3 atoms that completes a 7-membered carbocyclic ring, said chain being one or more straight or branched chains,
It may be substituted by cyclic and acyclic, saturated, unsaturated and / or aromatic, carbon and / or heteroatom containing groups, said groups taken together by S 0
Except for E 0 , it contains not more than 7 carbon atoms, not more than 4 halogen atoms and not more than 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, provided that S 0
Except for E 0 , the central carbon atom of A 3 is not substituted with hydroxymethyl, hydroxyethyl or 2-hydroxy-2-propyl; A 4 is a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring ( connected to carbon atom 9 in the β configuration), said ring being one or more straight or branched, cyclic or cyclic or linked to A 4 by a single or double bond. Acyclic, saturated, unsaturated and / or
Or may be substituted by an aromatic, carbon and / or heteroatom containing group, said one or more groups being by themselves 1 or 2 additional rings and / or A 1 , A 2 1 to 3 additional rings when taken together with, a ring formed by A 1 and A 2 taken together, and / or a bond to carbon atom 9 may be completed, said groups being taken together. And up to 40 carbon atoms,
Contains up to 24 halogen atoms and up to 10 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, and A 4 is at least one substituent other than a hydrogen or hydroxy group at carbon atom 12, and a carbon atom 13 In the α configuration, hydroxy, amino, thiol, hydroxymethyl, mercaptomethyl, aminomethyl, 2
With hydroxyethyl, carboxy, unsubstituted carboxamide, or unsubstituted aminocarbonyloxy; J
1 is hydrogen, fluoro, chloro, hydroxy, amino,
Mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, propargyl, cyano, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, acetoxy, propanoyloxy. , Acetyl, propanoyl, hydroxyacetyl, 2-hydroxypropanoyloxy, 3-hydroxypropanoyl, acetamide, propanamide, hydroxyacetamide, 2-hydroxypropanamide, or 3-hydroxypropanamide, each of which is must exist at position β), or J
1 together with the ring formed together with A 1 , A 2 , or A 1 and A 2 completes a 3-7 membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring. J 2 is hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, ethynyl, allyl, propargyl, n −.
Selected from propyl and iso-propyl; S 0 E 0
Together include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl or 2-hydroxy-2-propyl; the individual isomers, mixtures of isomers, racemates or optical antipodes, or pharmaceuticals thereof. A pharmaceutical composition containing a compound in the form of a pharmaceutically acceptable salt as an anti-inflammatory agent.
を含有してなる請求項４記載の医薬組成物。5. The pharmaceutical composition according to claim 4, which further comprises a physiologically acceptable pharmaceutical carrier.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8069274A JPH08268961A (en) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Anti-inflammatory composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8069274A JPH08268961A (en) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Anti-inflammatory composition |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62503773A Division JP3008195B2 (en) | 1986-06-11 | 1987-06-10 | Anti-inflammatory composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08268961A true JPH08268961A (en) | 1996-10-15 |
Family
ID=13397927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8069274A Pending JPH08268961A (en) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Anti-inflammatory composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08268961A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009242323A (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-22 | Naris Cosmetics Co Ltd | Keratinocyte proliferation promoter |
| JP2012031212A (en) * | 1997-08-19 | 2012-02-16 | Peplin Research Pty Ltd | Anti-cancer compound |
| JP2016029081A (en) * | 2010-12-22 | 2016-03-03 | レオ・ラボラトリーズ・リミテッドＬｅｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates |
| CN109776565A (en) * | 2019-01-28 | 2019-05-21 | 浙江省中医药研究院 | A kind of bitter taste chlorins compound and the preparation method and application thereof |
-
1996
- 1996-02-28 JP JP8069274A patent/JPH08268961A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012031212A (en) * | 1997-08-19 | 2012-02-16 | Peplin Research Pty Ltd | Anti-cancer compound |
| JP2009242323A (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-22 | Naris Cosmetics Co Ltd | Keratinocyte proliferation promoter |
| JP2016029081A (en) * | 2010-12-22 | 2016-03-03 | レオ・ラボラトリーズ・リミテッドＬｅｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates |
| CN109776565A (en) * | 2019-01-28 | 2019-05-21 | 浙江省中医药研究院 | A kind of bitter taste chlorins compound and the preparation method and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5145842A (en) | Protein kinase c. modulators. d. | |
| JPH09221450A (en) | Anti-inflammatory composition | |
| US5962498A (en) | Protein kinase C modulators. C. indolactam structural-types with anti-inflammatory activity | |
| US10669260B2 (en) | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof | |
| JP3095247B2 (en) | New immunosuppressive compounds | |
| US20170333443A1 (en) | Chimeric compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof | |
| EP1615925B1 (en) | Imidazopyridine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
| KR100445539B1 (en) | Substituted 2,4-imidazolidinedione compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5891906A (en) | Polyacetate-derived phorboids having anti-inflammatory and other uses | |
| US6043270A (en) | Protein kinase C modulators V | |
| US5891870A (en) | Protein kinase C modulators Q | |
| WO1999037617A1 (en) | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor | |
| US5955501A (en) | Protein kinase C modulators O | |
| CA2067905A1 (en) | Benzopyranic compounds, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0587499A1 (en) | Benzopyran compounds, process for their preparation and their use as cell protectors | |
| EP0553107B1 (en) | Protein kinase c modulators with anti-inflammatory and antiviral activity | |
| US5716968A (en) | Protein kinase C modulators. H. | |
| US5750568A (en) | Protein kinase C Modulators. L. | |
| EP3405455B1 (en) | 2-oxindole compounds | |
| JPH08268961A (en) | Anti-inflammatory composition | |
| US5886017A (en) | Protein kinase C modulators. E. | |
| WO2004087716A1 (en) | Pyrrolo[(2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof | |
| US5886019A (en) | Protein kinase C modulators. F. | |
| JP2011503179A (en) | Enantiomerically enriched imidazoazepinone compounds | |
| JPH04210667A (en) | Phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-o-substituted aryl compound as immunosuppressive agent |