JPH08259493A - Anti-mrsa active substance - Google Patents
Anti-mrsa active substanceInfo
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- JPH08259493A JPH08259493A JP7087384A JP8738495A JPH08259493A JP H08259493 A JPH08259493 A JP H08259493A JP 7087384 A JP7087384 A JP 7087384A JP 8738495 A JP8738495 A JP 8738495A JP H08259493 A JPH08259493 A JP H08259493A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】この発明は、メチシリン感受黄色
ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）のみならず、メチシリン耐性黄
色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して抗菌活性を有し、Ｍ
ＲＳＡによる院内感染を防止することができる抗ＭＲＳ
Ａ活性物質に関する。This invention has antibacterial activity against not only methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) but also methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
Anti-MRS that can prevent nosocomial infections due to RSA
A active substance.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
（以下、ＭＲＳＡという）による院内感染は重篤な社会
問題であり、その頻度は特に日本で高い。従来、このＭ
ＲＳＡ感染治療には一般に抗生物質が適用されている。BACKGROUND ART In recent years, nosocomial infection by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (hereinafter referred to as MRSA) has been a serious social problem, and its frequency is particularly high in Japan. Conventionally, this M
Antibiotics are commonly applied to treat RSA infections.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】しかし、抗生物質を使
用すると、副作用の問題のほか、新たな耐性菌の出現等
々避けることの困難な問題が生じることは周知の事実で
ある。この発明の目的は、この様なＭＲＳＡの耐性の特
徴、抗生物質の乱用を鑑み、抗菌活性を有する物質を微
生物からではなく、高等植物の二次代謝成分に求め、新
規な抗ＭＲＳＡ活性物質を提供するところにある。However, it is a well-known fact that the use of antibiotics causes not only side effects but also difficult problems to avoid such as the emergence of new resistant bacteria. In view of such characteristics of MRSA resistance and abuse of antibiotics, an object of the present invention is to obtain a novel anti-MRSA active substance by seeking a substance having antibacterial activity not from microorganisms but as a secondary metabolic component of higher plants. It is in the place of providing.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】一般に、健全な植物体に
は低含量、もしくは全く含有されず、植物が病原菌に感
染したり、物理的な損傷など外部ストレスを加えると、
感染部や羅患部にファイトアレキシンと称する抗菌性を
有する新たな物質が生成される。即ち、ファイトアレキ
シンとは抗菌活性を有する植物由来の二次代謝産物であ
り、病原菌との接触頻度の高い部分、例えば根や、種の
保存の前提として考えた場合、すべての遺伝情報をもつ
種子を保護するため、果皮に高含量で蓄積されている。
従って、植物成分から抗菌活性成分を求めようとする場
合には、ファイトアレキシンの概念を駆使すると共に、
植物器官のうち、根もしくは果皮などの成分を検索する
ことが有効な条件である。[Means for Solving the Problems] Generally, a healthy plant has a low content or no content at all, and when the plant is infected with a pathogen or is subjected to external stress such as physical damage,
A new substance having an antibacterial property called phytoalexin is produced in the infected area and the affected area. That is, phytoalexin is a secondary metabolite derived from a plant that has antibacterial activity, and has all the genetic information when it is considered as a premise for the preservation of parts with high frequency of contact with pathogens such as roots and species. It is accumulated in high content in the skin to protect the seeds.
Therefore, when trying to obtain an antibacterial active ingredient from plant ingredients, while making full use of the concept of phytoalexin,
It is an effective condition to search for components such as roots or pericarp in plant organs.
【０００５】この様な基本的概念に立って、数多くの植
物の根もしくは果皮などを採取して耐性黄色ブドウ球菌
に対する抗菌活性成分を検索・測定した結果、フィリピ
ン原産とされるフクギ （学名：ガルシニア スベリプ
ティカ メール／Ｇａｒｃｉｎｉａ ｓｕｂｅｌｌｉｐ
ｔｉｃａ Ｍｅｒｒ．）から単離された以下の構造式
(1)〜(5)示される特定の物質に抗ＭＲＳＡ活性を有する
ことを見出だした。Based on such a basic concept, the roots or pericarps of many plants were collected and the antibacterial active ingredient against resistant Staphylococcus aureus was searched and measured. As a result, Fukugi (Scientific name: Garcinia) Subripika mail / Garcinia subellip
tica Merr. The following structural formula isolated from
The specific substances shown in (1) to (5) were found to have anti-MRSA activity.
【０００６】すなわち、次の構造式 (1)で示されるガル
シノールからなる抗ＭＲＳＡ活性物質である。That is, it is an anti-MRSA active substance composed of garcinol represented by the following structural formula (1).
【０００７】[0007]
【化６】 [Chemical 6]
【０００８】次の構造式 (2)で示されるイソガルシノー
ルからなる抗ＭＲＳＡ活性物質である。It is an anti-MRSA active substance consisting of isogarcinol represented by the following structural formula (2).
【０００９】[0009]
【化７】 [Chemical 7]
【００１０】次の構造式 (3)で示されるキサントチモー
ルからなる抗ＭＲＳＡ活性物質である。It is an anti-MRSA active substance composed of xanthothymol represented by the following structural formula (3).
【００１１】[0011]
【化８】 Embedded image
【００１２】次の構造式 (4)で示されるイソキサントチ
モールからなる抗ＭＲＳＡ活性物質である。An anti-MRSA active substance consisting of isoxanthothymol represented by the following structural formula (4).
【００１３】[0013]
【化９】 [Chemical 9]
【００１４】次の構造式 (5)で示されるシクロキサント
チモールからなる抗ＭＲＳＡ活性物質である。It is an anti-MRSA active substance consisting of cycloxanthothymol represented by the following structural formula (5).
【００１５】[0015]
【化１０】 [Chemical 10]
【００１６】フクギは常緑の小・中高木で、低地林に散
生するが、沖縄では防風・防火林、街路樹として栽植さ
れる。その樹皮は黄色染料として織物の染色に利用され
る。液果は球形で３〜４個の種子を収めているが、その
果皮は食用にもならず、末利用で廃棄されているのが現
状である。また同属植物のマンゴスチン（学名：ガルシ
ニア マンゴスタナ エル／Ｇａｒｃｉｎｉａ ｍａｎ
ｇｏｓｔａｎａ Ｌ．）の果皮にも上記と同様の抗ＭＲ
ＳＡ活性成分を含有することを見出だした。このマンゴ
スチンはマラヤ原産といわれ、熱帯〜亜熱帯地方で広く
栽培されている。マンゴスチンの果実の果肉は、食用で
果物の女王とも呼ばれており、その点で有名であるが、
その果肉を除いた果皮は、古くから染剤として利用され
ているが、それ以外の有効利用がなく、前記フクギと同
様、現在のところ、相当量が廃棄されている。Fukugi are evergreen small / middle / high trees that scatter in lowland forests, but are planted as windbreaks / fireproof forests and street trees in Okinawa. The bark is used as a yellow dye for dyeing textiles. The berries are spherical and contain 3 to 4 seeds, but the rind is not edible and is currently discarded for end use. In addition, mangosteen of the same genus plant (scientific name: Garcinia mangostana el / Garcinia man
gostana L. ) The same anti-MR as above
It was found to contain SA active ingredients. This mangosteen is said to be native to Malaya and is widely cultivated in tropical to subtropical regions. The flesh of mangosteen fruit is edible and is also called the Queen of Fruits, and it is famous in that respect,
The pericarp excluding the flesh has been used as a dyeing agent since ancient times, but it has not been effectively used other than that, and as with the above-mentioned Fukugi, a considerable amount is currently discarded.
【００１７】[0017]
【実施例】フクギの果皮から抗ＭＲＳＡ活性物質を抽出
し、活性成分の単離、構造式の同定を試みた。EXAMPLE An anti-MRSA active substance was extracted from the skin of Fukugi to isolate the active ingredient and to identify its structural formula.
【００１８】フクギの果実を果皮と種子に分け、新鮮な
果皮（２．４kg）を細かく切断した後、メタノ−ル（Ｃ
Ｈ3 ＯＨ）１．８リットルずつを３回用い室温で抽出し
た。メタノ−を減圧化に留去し、メタノ−ルエキス（２
２０ｇ）を得た。The fruit of Fukugi was divided into a peel and a seed, and fresh peel (2.4 kg) was finely cut, and then methanol (C
H 3 OH) (1.8 liters) was used three times to extract at room temperature. The methanol was distilled off under reduced pressure, and the methanol extract (2
20 g) was obtained.
【００１９】メタノ−ルエキスの１部（１００ｇ）に水
３００mlを加え、ベンゼン（３００ml、５回）、酢酸エ
チル（３００ml、５回）及びｎ−ブタノール（３００m
l、５回）を加え、分液漏斗で分配し、それぞれのエキ
ス、ベンゼンエキス（３．５ｇ）、酢酸エキス（１．８
ｇ）、およびｎ−ブタノールエキス（２２ｇ）を得た。300 ml of water was added to 1 part (100 g) of methanol extract, and benzene (300 ml, 5 times), ethyl acetate (300 ml, 5 times) and n-butanol (300 m).
l, 5 times), and distributed with a separating funnel to extract each, benzene extract (3.5 g), and acetic acid extract (1.8 g).
g) and n-butanol extract (22 g) were obtained.
【００２０】活性デ−タは示してないが、各エキスにつ
いてＭＲＳＡ抗菌活性を測定したところ、ベンゼンエキ
ス＜低極性分画＞にのみ活性が認められた。そこで、ベ
ンゼンエキス中の構成成分を解明し、その抗ＭＲＳＡ活
性物質を同定するために、同エキスのシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−による単離を試みた。Although the activity data is not shown, the MRSA antibacterial activity of each extract was measured, and the activity was found only in the benzene extract <low polarity fraction>. Therefore, in order to elucidate the constituent components in the benzene extract and identify the anti-MRSA active substance, the isolation of the extract was tried by silica gel column chromatography.
【００２１】ベンゼンエキス（３ｇ）をシリカゲル（５
０ｇ）に吸着させ、１５φ（１５cm）×７０cmのガラス
製クロマト管を用い、予め充填してあるシリカゲル（５
００ｇ）の上に層積させる。ノルマルヘキサン−酢酸エ
チル系の混合溶媒を用いて濃度勾配をつけながら展開さ
せることにより、化合物１〜５を得た。Benzene extract (3 g) was added to silica gel (5
0 g) and use a 15φ (15 cm) x 70 cm glass chromatographic tube to pre-fill the silica gel (5
00g). Compounds 1 to 5 were obtained by developing using a mixed solvent of normal hexane-ethyl acetate with a concentration gradient.
【００２２】化合物１で示される化合的は、淡黄色針状
晶として得られ、融点１２３〜１２４℃、比旋光度
［α］Ｄ−１３８°（ｃ０．１，ＣＨＣｌ3 ）、塩化第
２鉄反応陽性であった。電子衝撃イオン化質量分析スペ
クトル（以下ＥＩＭＳ）でｍ／ｚ６０２に分子イオンピ
−クが観察されることから、その分子式はＣ38Ｈ50Ｏ6
で示される。赤外吸収スペクトル（以下ＩＲ）で１７３
０、１６３５および３５００cm-1に吸収が認められるこ
とから分子内に非共役、共益カルボニル基と水酸基の存
在が示唆された。二次元核磁気共鳴スペクトルの手法に
より、化合物１は次の構造式 (1)で示される文献既知の
ガルシノ−ル（ｇａｒｃｉｎｏｌ）と決定した。The compound 1 is obtained as pale yellow needle crystals, melting point 123-124 ° C., specific rotation [α] D-138 ° (c0.1, CHCl 3 ), ferric chloride. The reaction was positive. Since a molecular ion peak is observed at m / z 602 in electron impact ionization mass spectrometry (hereinafter referred to as EIMS), its molecular formula is C 38 H 50 O 6
Indicated by. 173 in infrared absorption spectrum (IR)
Absorption was observed at 0 , 1635 and 3500 cm -1 , suggesting the presence of non-conjugated, common carbonyl and hydroxyl groups in the molecule. Compound 1 was determined to be a known garcinol represented by the following structural formula (1) by a method of two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum.
【００２３】[0023]
【化１１】 [Chemical 11]
【００２４】スペクトルデータは次の通りである。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ(rel.int.)：６０２（Ｍ+ ，４２），
５３３（１９），４６５（１００），４４９（１４），
４１１（１５），３４１（６４），２３１（６３），１
３７（４７），６９（６５）；ＩＲν（cm-1，ＫＢ
ｒ）：３５６０，２９６０，２９２０，１７３０，１６
３５，１６０５，１５３０，１４５０，１２９５，１１
９５；ＵＶλ（ｎｍ，ＣＨ3 ＯＨ）(logε）：２３３s
h，２７８（４．４３），３４８sh．The spectral data are as follows. EIMS m / z (rel.int.): 602 (M + , 42),
533 (19), 465 (100), 449 (14),
411 (15), 341 (64), 231 (63), 1
37 (47), 69 (65); IRν (cm -1 , KB
r): 3560, 2960, 2920, 1730, 16
35, 1605, 1530, 1450, 1295, 11
95; UV λ (nm, CH 3 OH) (log ε): 233s
h, 278 (4.43), 348sh.
【００２５】次に、化合物２は無色不定形晶、融点１３
０〜１３１℃、比旋光度［α］Ｄ−２２４°（ｃ０．
１，ＣＨ3 ＯＨ）として得られた。化合物１と同様、Ｅ
ＩＭＳでｍ／ｚ６０２に分子イオンピ−クが観察される
ことからＣ38Ｈ50Ｏ6 がその分子式であり、構造的には
化合物１の異性体である。ただし、化合物２ではプロト
ン核磁気共鳴スペクトル（以下 1Ｈ−ＮＭＲ）でキレ−
ト性水酸基が認められない。紫外線吸収スペクトル（以
下ＵＶ）では２３３及び２７７nmに極大吸収が認められ
ることから、文献記載のイソガルシノ−ルと予想され
た。炭素−１３核磁気共鳴スペクトル（以下 13Ｃ−Ｎ
ＭＲ）の炭素の帰属も文献と一致するため、化合物２を
次の構造式 (1)で示されるイソガルシノール（ｉｓｏｇ
ａｌｃｉｎｏｌ）と同定した。化合物２の構造はガルシ
ノ−ルの一部が環化したものである。Next, compound 2 is a colorless amorphous crystal, melting point 13
0 to 131 ° C., specific rotation [α] D-224 ° (c0.
1, CH 3 OH). Similar to Compound 1, E
Since a molecular ion peak is observed at m / z 602 by IMS, C 38 H 50 O 6 is its molecular formula, and structurally it is an isomer of Compound 1. However, in compound 2, the proton nuclear magnetic resonance spectrum (hereinafter referred to as 1 H-NMR) shows
No hydroxyl groups are found. In the ultraviolet absorption spectrum (hereinafter referred to as UV), maximum absorption was observed at 233 and 277 nm, and therefore it was expected to be isogarcinol described in the literature. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum (hereinafter 13 C-N
Since the carbon assignment of (MR) is also in agreement with the literature, the compound 2 is isogarcinol (isog) represented by the following structural formula (1).
alcinol). The structure of compound 2 is a part of garcinol cyclized.
【００２６】[0026]
【化１２】 [Chemical 12]
【００２７】スペクトルデータは次の通りである。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ(rel.int.)：６０２（Ｍ+ ，３４），
５７４（４１），４６５（１００），４４９（３４），
４１０（１０），３９７（１０），３４１（８０），２
３１（４６），１３７（５０），６９（５５）；ＩＲν
（cm-1，ＫＢｒ）：３４７０，３３７０，２９９０，２
９３０，１７２０，１６８０，１６０５，１５２０，１
４４５，１３６５，１３００，１１８５；ＵＶλ（ｎ
ｍ，ＣＨ3 ＯＨ）(lｏg ε）：２３３（４．３４），２
７７（４．４１），３１１shThe spectral data are as follows. EIMS m / z (rel.int.): 602 (M + , 34),
574 (41), 465 (100), 449 (34),
410 (10), 397 (10), 341 (80), 2
31 (46), 137 (50), 69 (55); IRν
(Cm -1 , KBr): 3470, 3370, 2990, 2
930, 1720, 1680, 1605, 1520, 1
445, 1365, 1300, 1185; UVλ (n
m, CH 3 OH) (log ε): 233 (4.34), 2
77 (4.41), 311sh
【００２８】化合物３は淡黄色針状晶として得られ、比
旋光度［α］Ｄ−１３８°（ｃ０．１，ＣＨＣｌ3 ）、
塩化第二鉄反応陽性を示す。その分子式はＥＩＭＳより
Ｃ38Ｈ50Ｏ6 であり、ＩＲ及びＵＶの挙動はガルシノー
ル（ｇａｌｃｉｎｏｌ）に近似する。ただ、 1Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルにおいて、化合物１の３個のイソプロピル
基の１個のメチン基に基づくシグナルが消失し、新たに
エンド−メチレン基によるシグナルがδ４．６３ ppmに
観察された。即ち、化合物２では２個のイソプロピル基
と１個のイソブテニル基が存在することになる。 従っ
て本化合物３は以下の構造式 (3)で示される文献記載の
キサントチモ−ルと予想でき、 1Ｈ−および13Ｃ−ＮＭ
Ｒスペクトルの結果より同定した。Compound 3 was obtained as pale yellow needle crystals and had a specific optical rotation [α] D-138 ° (c0.1, CHCl 3 ),
Shows positive ferric chloride reaction. Its molecular formula is C 38 H 50 O 6 by EIMS, and its IR and UV behavior is similar to that of galcinol. However, 1 H-NM
In the R spectrum, the signal based on one methine group of the three isopropyl groups of compound 1 disappeared, and a new signal based on the endo-methylene group was observed at δ 4.63 ppm. That is, the compound 2 has two isopropyl groups and one isobutenyl group. Therefore, this compound 3 can be expected to be the xanthothymol described in the literature represented by the following structural formula (3), and 1 H- and 13 C-NM
It was identified from the result of the R spectrum.
【００２９】[0029]
【化１３】 [Chemical 13]
【００３０】スペクトルデータは次の通りである。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ(rel.int.)：６０２（Ｍ+ ，５），５
３３（３），４６５（４２），４４９（８），４１１
（５），３４１（３４），２３１（３４），１３７（５
８），６９（１００）；ＩＲν（cm-1，ＫＢｒ）：３２
９０，２９２０，１７２５，１６２５，１６０５，１５
２０，１４４０，１２９５，１１９０；ＵＶλ（ｎｍ，
ＣＨ3 ＯＨ）（log ε）：２３０sh，２７６（４．３
０），３５１sh； 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ
3 ＯＤ）δ：１．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），２．０５
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ
＝１４ Ｈｚ，Ｈ−７），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，Ｈ−１２），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｈ−１５），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２
Ｈｚ，Ｈ−１６），２．５８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１７），
２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，９Ｈｚ，Ｈ−１
７），５．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１８），１．７３（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−２０），１．６９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２
１），１．１６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２２），１．００（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−２３），２．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２
４），２．１１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２４），４．８６（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−２５），１．６５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２
７），１．５０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２８），１．９２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，Ｈ−２９），２．０２
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２９），２．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３
０），４．５１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−３２），１．６
１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−３３），１．４６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
３４），１．８５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３５），４．６３
（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，Ｈ＝３７），１．５
８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−３８）．The spectral data are as follows. EIMS m / z (rel.int.): 602 (M + , 5), 5
33 (3), 465 (42), 449 (8), 411
(5), 341 (34), 231 (34), 137 (5
8), 69 (100); IRν (cm -1 , KBr): 32
90, 2920, 1725, 1625, 1605, 15
20, 1440, 1295, 1190; UVλ (nm,
CH 3 OH) (log ε): 230sh, 276 (4.3)
0), 351sh; 1 H-NMR (400 MHz, CD
3 OD) δ: 1.48 (1H, m, H-6), 2.05
(1H, m, H-7), 2.25 (1H, br d, J
= 14 Hz, H-7), 7.19 (1H, d, J = 2)
Hz, H-12), 6.71 (1H, d, J = 8H
z, H-15), 6.98 (1H, dd, J = 8, 2)
Hz, H-16), 2.58 (1H, m, H-17),
2.70 (1H, dd, J = 14,9Hz, H-1
7), 5.03 (1H, m, H-18), 1.73 (3
H, s, H-20), 1.69 (3H, s, H-2)
1), 1.16 (3H, s, H-22), 1.00 (3
H, s, H-23), 2.03 (1H, m, H-2
4), 2.11 (1H, m, H-24), 4.86 (1
H, m, H-25), 1.65 (3H, s, H-2
7), 1.50 (3H, s, H-28), 1.92 (1
H, dd, J = 14,6 Hz, H-29), 2.02
(1H, m, H-29), 2.55 (1H, m, H-3
0), 4.51 (2H, brs, H-32), 1.6
1 (3H, s, H-33), 1.46 (2H, m, H-
34), 1.85 (2H, m, H-35), 4.63.
(2H, br d, J = 6 Hz, H = 37), 1.5
8 (3H, s, H-38).
【００３１】化合物４及び５もＥＩＭＳにおいて、共
に、分子イオンピ−クｍ／ｚ６０２が観察されることよ
り、それらの分子式をＣ38Ｈ50Ｏ6 と決定した。Compounds 4 and 5 were also determined to have a molecular formula of C 38 H 50 O 6 by observing the molecular ion peak m / z 602 in EIMS.
【００３２】化合物４は無色定形晶であり、比旋光度
［α］Ｄ−１５８°（ｃ０．１，ＣＨ3 ＯＨ）の次の構
造式 (4)からなる文献記載のイソキサントチモール（ｉ
ｓｏｘａｎｔｈｏｃｈｙｍｏｌ）と同定した。Compound 4 is a colorless fixed crystal and has an optical rotation [α] D-158 ° (c0.1, CH 3 OH) of the following structural formula (4).
Soxanthochymol).
【００３３】[0033]
【化１４】 Embedded image
【００３４】スペクトルデータは次の通りである。 ＥＩＭＳ ｍ／ｚ(rel.int.)：６０２（Ｍ+ ，３５），
５７４（３７），５３３（１００），４４９（３６），
４１０（１１），３９７（９），３４１（７３），２３
１（３７）．ＩＲν（cm-1，ＫＢｒ）：３４７５，３３
５０，２９６５，２９３０，１７１５，１６８０，１６
４０，１６０５，１５２０，１４４５，１３７５，１２
９５，１１８０； 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ：１．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），２．
０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），２．１５（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１５ Ｈｚ，Ｈ−７），７．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２ Ｈｚ，Ｈ−１２），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８ Ｈｚ，Ｈ−１５），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８，２Ｈｚ，Ｈ−１６），２．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１
７），４．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１８），１．５９（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−２０），１．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２
１），１．０５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２２），０．９０（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−２３），２．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２
４），２．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２４），４．９２（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−２５），１．６６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２
７），１．６１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２８），１．００（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３ Ｈｚ，Ｈ−２９），２．８７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ，Ｈ−２９），１．３
４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３０），０．８４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−
２１），１．１９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−３３），１．７８
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３４），２．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３
４），５．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３５），１．７４（３
Ｈ，ｓ，Ｈ−３７），１．５１（３Ｈ，ｓ，Ｈ３８）．The spectral data are as follows. EIMS m / z (rel.int.): 602 (M + , 35),
574 (37), 533 (100), 449 (36),
410 (11), 397 (9), 341 (73), 23
1 (37). IRν (cm -1 , KBr): 3475, 33
50, 2965, 2930, 1715, 1680, 16
40, 1605, 1520, 1445, 1375, 12
95, 1180; 1 H-NMR (400 MHz, DM
SO-d 6) δ: 1.46 (1H, m, H-6), 2.
03 (1H, m, H-7), 2.15 (1H, br
d, J = 15 Hz, H-7), 7.13 (1H, d,
J = 2 Hz, H-12), 6.72 (1H, d, J =
8 Hz, H-15), 6.92 (1H, dd, J =
8, 2 Hz, H-16), 2.33 (1H, m, H-1
7), 4.78 (1H, m, H-18), 1.59 (3
H, s, H-20), 1.53 (3H, s, H-2
1), 1.05 (3H, s, H-22), 0.90 (3
H, s, H-23), 2.02 (1H, m, H-2
4), 2.50 (1H, m, H-24), 4.92 (1
H, m, H-25), 1.66 (3H, s, H-2
7), 1.61 (3H, s, H-28), 1.00 (1
H, br d, J = 13 Hz, H-29), 2.87.
(1H, dd, J = 14, 3Hz, H-29), 1.3
4 (1H, m, H-30), 0.84 (3H, s, H-
21), 1.19 (3H, s, H-33), 1.78.
(1H, m, H-34), 2.04 (1H, m, H-3
4), 5.17 (1H, m, H-35), 1.74 (3
H, s, H-37), 1.51 (3H, s, H38).
【００３５】化合物５は無色定形晶であり、比旋光度
［α］Ｄ−１６０°（ｃ０．１，ＣＨ3 ＯＨ）の文献未
記載の新規化合物であったので、シクロキサントチモ−
ル（ｃｙｃｌｏｘａｎｔｈｏｃｈｙｍｏｌ）と命名し、
以下のように構造決定した。即ち、５での 1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルについて、末端メチレン基のシグナルδ４．
７３ppmが化合物４に比較して表れている。即ち、化合
物４での３個あるイスプレニル基の１個がイソブテニル
基に変換した構造であり、２次元ＮＭＲの解析から変換
されたイソブテニル基はＣ−３０位に置換していること
が明らかとなった。化合物５は次の構造式 (5)で示され
るシクロキサントチモールである。Compound 5 was a colorless fixed crystal and was a novel compound with a specific optical rotation [α] D-160 ° (c0.1, CH 3 OH) not described in the literature.
And named it as cyclosanthochymol,
The structure was determined as follows. That is, 1 H-NMR at 5
Regarding the spectrum, the signal of the terminal methylene group δ4.
73 ppm appears in comparison to compound 4. That is, one of the three isprenyl groups in compound 4 was converted to an isobutenyl group, and it was revealed from the analysis of two-dimensional NMR that the converted isobutenyl group was substituted at the C-30 position. It was Compound 5 is cycloxanthothymol represented by the following structural formula (5).
【００３６】[0036]
【化１５】 [Chemical 15]
【００３７】スペクトルデータは次の通りである。 高分離型ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ６０２．３５８８（ｃａｌ
ｃｄ．６０２．３６０７ｆｏｒ Ｃ38Ｈ50Ｏ6 ）；ＵＶ
λ（ｎｍ，ＣＨ3 ＯＨ）（log ε）：２３３４．３
５），２７８（４．４３２），３１０sh；1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
６），１．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），２．１３（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５ Ｈｚ，Ｈ−７），７．１７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，Ｈ−１２），６．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，Ｈ−１５），６．８４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｈ−１６），２．３３（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−１７），２．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１７），
４．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１８），１．６０（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−２０），１．５２（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２１），
１．０５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２２），０．９１（３Ｈ，
ｓ，Ｈ−２３），２．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２４），
２．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２４），４．９０（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−２５），１．６５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２７），
１．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−２８），１．０１（１Ｈ，ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，Ｈ−２９），２．９０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ，Ｈ−２９），１．２
４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３０），０．７８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−
３２），１．１７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−３３），１．０２
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３４），１．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３
４），２．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３５），２．２０（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３５），４．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｈ−
３７），１．６８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−３８）．The spectrum data are as follows. High resolution EIMS m / z 602.3588 (cal
cd. 602.3607for C 38 H 50 O 6) ; UV
λ (nm, CH 3 OH) (log ε): 2334.3
5), 278 (4.432), 310sh; 1 H-NMR.
(DMSO-d 6 ) δ: 1.46 (1H, m, H-
6), 1.97 (1H, m, H-7), 2.13 (1
H, br d, J = 15 Hz, H-7), 7.17.
(1H, d, J = 2 Hz, H-12), 6.68 (1
H, d, J = 8 Hz, H-15), 6.84 (1H,
dd, J = 8, 2 Hz, H-16), 2.33 (1H,
m, H-17), 2.49 (1H, m, H-17),
4.78 (1H, m, H-18), 1.60 (3H,
s, H-20), 1.52 (3H, s, H-21),
1.05 (3H, s, H-22), 0.91 (3H,
s, H-23), 2.04 (1H, m, H-24),
2.56 (1H, m, H-24), 4.90 (1H,
m, H-25), 1.65 (3H, s, H-27),
1.60 (3H, s, H-28), 1.01 (1H, b
rd, J = 13.1 Hz, H-29), 2.90.
(1H, dd, J = 14, 3Hz, H-29), 1.2
4 (1H, m, H-30), 0.78 (3H, s, H-
32), 1.17 (3H, s, H-33), 1.02
(1H, m, H-34), 1.47 (1H, m, H-3
4), 2.06 (1H, m, H-35), 2.20 (1
H, m, H-35), 4.73 (2H, br s, H-
37), 1.68 (3H, s, H-38).
【００３８】次に、それぞれの単離化合物についてＭＲ
ＳＡ及びメチシリン感受黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）を
用いて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。最小発
育阻止濃度（ＭＩＣ）は化学療法学会標準法に準じて寒
天平板法で行った。ＭＲＳＡ及びＭＳＳＡは、実際に院
内感染した各病棟から得られた単離株ａ〜ｃを使用し
た。対照株菌としては、スタフィロコッカス アウレウ
ス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ Ｎ
ＩＨＪ２０９Ｐ）及び大腸菌（Ｅｓｃｈｅｌｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ ＮＩＨＪ Ｋ１２）を用いた。なお培地は
ミュ−ラ−・ヒントン培地（Ｍｕｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏ
ｎ）に０．５％グルコ−スを添加したものを用いた。培
養は３７℃嫌気的（気相、Ｎｚ８０％、Ｈ2 １０％、Ｃ
Ｏ2 １０％、Ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｇｌｏｖｅｂｏｘ、
ＡＺ型平沢）に３日培養液、発育の認められない最小濃
度をＭＩＣ（μｇ／ml）とした。なお、現在使用中の抗
生物質であるバンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）
及びゲンタミシン（商標名）をコントロ−ルとして用い
た。Next, for each isolated compound, MR
The minimum inhibitory concentration (MIC) was measured using SA and methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA). The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined by the agar plate method according to the standard method of the Society of Chemotherapy. MRSA and MSSA used isolates ac obtained from each hospital ward that was actually hospital-acquired. As a control strain, Staphylococcus aureus N was used.
IHJ209P) and Escherichia coli (Escherichia)
E. coli NIHJ K12) was used. The medium is Muller-Hinton medium.
n) to which 0.5% glucose was added was used. Culture was anaerobic at 37 ° C (gas phase, Nz 80%, H 2 10%, C
O 2 10%, Anaerobic globebox,
AZ type Hirasawa) was used as a MIC (μg / ml) for 3 days and the minimum concentration at which no growth was observed. In addition, vancomycin (vancomycin), which is an antibiotic currently in use
And Gentamicin (trade name) were used as controls.
【００３９】表１は抗ＭＲＳＡ活性及び抗ＭＳＳＡ活性
の結果を示す。Table 1 shows the results of anti-MRSA activity and anti-MSSA activity.
【００４０】[0040]
【表１】 [Table 1]
【００４１】上記表１の様に、本発明の化合物１〜５は
いずれも従来よりＭＲＳＡ治療に用いられているバンコ
マイシンと同程度の活性を示し、特に構造式 (3)で示さ
れる化合物３の効果は格別顕著であった。更には、植物
由来のこれらの抗菌活性物質と微生物由来の抗生物質と
は抗菌、殺菌に対する作用機序が自ずと異なることが容
易に予想できるため、本化合物を単独で使用するほか、
現在使用されている抗ＭＲＳＡ剤との併用により、強力
な相乗作用が期待できる。次に、ガルシニア属植物のマ
ンゴスチンの果皮（２kg）を前記実施例に準じて細かく
裁断した後、メタノ−ル２．２リットルずつを３回用い
室温にて抽出し、メタノ−ルエキス（４２０ｇ）を得
た。As shown in Table 1 above, all of the compounds 1 to 5 of the present invention show the same activity as vancomycin which has been conventionally used for the treatment of MRSA, and particularly the compound 3 represented by the structural formula (3). The effect was particularly remarkable. Furthermore, since these antibacterial active substances derived from plants and antibiotics derived from microorganisms can be easily expected to have different antibacterial and bactericidal mechanisms of action, in addition to using this compound alone,
A strong synergistic effect can be expected when used in combination with currently used anti-MRSA agents. Next, the skin of mangosteen of the genus Garcinia (2 kg) was finely cut according to the above-mentioned example, and then 2.2 liters of methanol were extracted three times at room temperature to extract methanol extract (420 g). Obtained.
【００４２】その一部（７５ｇ）をフクギと同様、ベン
ゼンと水で分配し、ベンゼン可溶部をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて分離精製し、ガルシノ−ル（ｇ
ａ−ｒｃｉｎｏｌ）（３ｇ）とイソガルシノール（ｉｓ
ｏｇａｌｃｉｎｏｌ）（８６０mg）及びキサントチモー
ル（ｘａｎｔｈｏｃｈｙｍｏｌ）をそれぞれ得た。これ
らの化合物は前記フクギから得られた化合物と同様であ
り、同様の抗ＭＲＳＡ活性及び抗ＭＳＳＡ活性が得られ
た。A part (75 g) was partitioned with benzene and water in the same manner as Fukugi, and the benzene-soluble portion was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain garcinol (g
a-rcinol) (3 g) and isogarcinol (is
Ogalcinol) (860 mg) and xanthothymol were obtained respectively. These compounds were the same as the compounds obtained from Fukugi, and similar anti-MRSA and anti-MSSA activities were obtained.
【００４３】本化合物１〜５はフクギ（Ｇ．ｓｕｂｅｌ
ｌｉｐｔｉｃａ）果実に特徴的に含まれるものでは決し
てなく、同属Ｇａｒｕｎｉａ属果実に広く分布するもの
である。またＧａｒｕｎｉａ属果実は食用とされるもの
でその果肉に毒性の報告例が皆無であることから、本化
合物の急性毒性は認められない。The present compounds 1 to 5 are G. subel
It is not characteristically contained in fruits, but is widely distributed in fruits of the same genus Garunia. Further, Garunia fruits are edible, and since there is no report of toxicity in the pulp, no acute toxicity of this compound is observed.
【００４４】[0044]
【発明の効果】この発明は、既述した構造式 (1)〜(4)
で示される抗ＭＲＳＡ活性物質であることから、ＭＳＳ
Ａに対しては勿論のこと、ＭＲＳＡに対して有効であ
り、薬剤として用いた場合、従来の抗生物質にみられる
様な耐性菌出現を抑制することができ、また抗生物質と
の併用効果によって抗生物質使用量を軽減することがで
きることから耐性菌出現の遅延が見込まれる格別顕著な
効果を奏する。The present invention is based on the structural formulas (1) to (4) described above.
Since it is an anti-MRSA active substance represented by
It is effective not only against A but also against MRSA, and when used as a drug, it is possible to suppress the emergence of resistant bacteria as seen in conventional antibiotics. Since the amount of antibiotics used can be reduced, a particularly remarkable effect is expected in which the emergence of resistant bacteria is expected to be delayed.
Claims (5)
からなる抗ＭＲＳＡ活性物質。 【化１】 1. An anti-MRSA active substance comprising garcinol represented by the following structural formula (1). Embedded image
ールからなる抗ＭＲＳＡ活性物質。 【化２】 2. An anti-MRSA active substance comprising isogarcinol represented by the following structural formula (2). Embedded image
ールからなる抗ＭＲＳＡ活性物質。 【化３】 3. An anti-MRSA active substance consisting of xanthothymol represented by the following structural formula (3). Embedded image
チモールからなる抗ＭＲＳＡ活性物質。 【化４】 4. An anti-MRSA active substance comprising isoxanthothymol represented by the following structural formula (4). [Chemical 4]
トチモールからなる抗ＭＲＳＡ活性物質。 【化５】 5. An anti-MRSA active substance comprising cycloxanthothymol represented by the following structural formula (5). Embedded image
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7087384A JPH08259493A (en) | 1995-03-20 | 1995-03-20 | Anti-mrsa active substance |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP7087384A JPH08259493A (en) | 1995-03-20 | 1995-03-20 | Anti-mrsa active substance |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08259493A true JPH08259493A (en) | 1996-10-08 |
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ID=13913409
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|---|---|---|---|
| JP7087384A Pending JPH08259493A (en) | 1995-03-20 | 1995-03-20 | Anti-mrsa active substance |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08259493A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005047457A3 (en) * | 2003-11-13 | 2005-08-04 | Jawaharlal Nehru Ct For Advanc | Polyisoprenyl benzophenones as inhibitors of histone acetyl transferases and uses thereof |
| KR101005173B1 (en) * | 2008-02-18 | 2011-01-04 | 인제대학교 산학협력단 | Fraction from stem bark of Vietnamese medicinal plant Garcinia oblongifoliaClusiaceae and compounds isolated therefrom having antioxidant and cytotoxic activities |
| CN108191662A (en) * | 2018-01-17 | 2018-06-22 | 石家庄学院 | A kind of mangosteen 01 derivatives and application |
| GB2623571A (en) * | 2022-10-21 | 2024-04-24 | Mootral Innovations Ltd | Compositions for reducing methane emission |
-
1995
- 1995-03-20 JP JP7087384A patent/JPH08259493A/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005047457A3 (en) * | 2003-11-13 | 2005-08-04 | Jawaharlal Nehru Ct For Advanc | Polyisoprenyl benzophenones as inhibitors of histone acetyl transferases and uses thereof |
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| CN108191662A (en) * | 2018-01-17 | 2018-06-22 | 石家庄学院 | A kind of mangosteen 01 derivatives and application |
| CN108191662B (en) * | 2018-01-17 | 2020-10-23 | 石家庄学院 | Mangosteen alcohol derivative and application thereof |
| GB2623571A (en) * | 2022-10-21 | 2024-04-24 | Mootral Innovations Ltd | Compositions for reducing methane emission |
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