JPH08245410A - Lipolysis promoter - Google Patents
Lipolysis promoterInfo
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- JPH08245410A JPH08245410A JP7050881A JP5088195A JPH08245410A JP H08245410 A JPH08245410 A JP H08245410A JP 7050881 A JP7050881 A JP 7050881A JP 5088195 A JP5088195 A JP 5088195A JP H08245410 A JPH08245410 A JP H08245410A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、肥満の抑制または防
止、肥満体質の改善、局所あるいは全身の脂肪組織の減
量に有用な脂肪分解促進剤およびこれを含有する皮膚外
用剤組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a lipolysis promoter useful for suppressing or preventing obesity, improving obesity constitution, and reducing local or systemic adipose tissue, and a skin external preparation composition containing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】肥満は消費エネルギーに対して過剰な摂
取エネルギーが、白色脂肪細胞に中性脂肪として蓄積し
て生じるものである。内臓脂肪としての蓄積が大きい肥
満は、インスリン抵抗性や動脈硬化などの病態との関係
が指摘されており、また、皮下脂肪として蓄積が大きい
肥満は美容の観点からも男女を問わず、大きな問題とな
っている。従来、肥満の抑制、防止および改善には、ウ
ーロン茶、杜仲茶の常飲が好ましいとされてきた。ま
た、カロリー摂取を抑制する目的で、食事の制限や、低
エネルギー食品、食欲抑制剤、消化吸収抑制剤等が利用
されてきた。しかし、ウーロン茶、杜仲茶の常飲やカロ
リー摂取の抑制では、肥満の防止、改善効果は必ずしも
十分ではなく、しかも習慣として受入れにくいという問
題点があると共に、これらは蓄積した脂肪の分解を促進
するものでないため、根本的な解決方法ではなかった。2. Description of the Related Art Obesity is caused by excessive intake energy with respect to consumed energy, which is accumulated in white adipocytes as neutral fat. It has been pointed out that obesity, which has a large accumulation as visceral fat, is associated with pathological conditions such as insulin resistance and arteriosclerosis, and obesity, which has a large accumulation as subcutaneous fat, is a major problem from a cosmetic perspective regardless of gender. Has become. Conventionally, it has been considered preferable to always drink oolong tea and eucommia tea to suppress, prevent and improve obesity. In addition, dietary restrictions, low-energy foods, appetite suppressants, digestive absorption suppressants and the like have been used for the purpose of suppressing caloric intake. However, the usual drinking of oolong tea and eucommia tea and the suppression of caloric intake do not always have the effect of preventing and improving obesity and are not acceptable as a habit, and they also promote the decomposition of accumulated fat. It wasn't something, so it wasn't a fundamental solution.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、蓄積した脂肪組織の分解を促進し、十分な肥満の抑
制、防止および改善を行うことができる脂肪分解促進剤
を提供せんとするものである。Therefore, the present invention is intended to provide a lipolysis promoting agent which promotes the decomposition of accumulated adipose tissue and can sufficiently suppress, prevent and improve obesity. is there.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】このような実情に鑑み、
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、今まで脂肪細胞へ
の生理作用を有しているとは想到しえなかったコショウ
科植物が外用または経口投与において、脂肪組織に蓄積
された中性脂肪の分解を促進し、肥満の抑制、防止およ
び改善を行うことができることを見出した。また、これ
にキサンチン誘導体、βアドレナリン作用興奮薬、α2
アドレナリン作用抑制薬またはビピリジン誘導体を配合
すると更に上記作用が増強されることを見出し、本発明
を完成した。[Means for Solving the Problems] In view of such a situation,
As a result of intensive studies conducted by the present inventors, a pepper family plant, which had not been thought to have a physiological action on adipocytes until now, was externally or orally administered, and neutralized in adipose tissue. It has been found that fat decomposition can be promoted, and obesity can be suppressed, prevented and ameliorated. In addition, xanthine derivative, β-adrenergic stimulant, α 2
It was found that the above-mentioned action is further enhanced by adding an adrenergic action inhibitor or a bipyridine derivative, and the present invention has been completed.
【０００５】すなわち、本発明は、コショウ科の植物を
含有する脂肪分解促進剤を提供するものである。また、
本発明は、この脂肪分解促進剤を含有する皮膚外用剤を
提供するものである。That is, the present invention provides a lipolysis promoter containing a plant of the pepper family. Also,
The present invention provides a skin external preparation containing this lipolysis promoter.
【０００６】更にまた、本発明は、脂肪分解促進剤とキ
サンチン誘導体、βアドレナリン作用興奮薬、α2アド
レナリン作用抑制薬およびビピリジン誘導体から選ばれ
る一種または二種以上を配合した皮膚外用剤組成物を提
供するものである。Furthermore, the present invention provides a skin external preparation composition containing a lipolysis promoter and one or more selected from xanthine derivatives, β-adrenergic stimulants, α 2 -adrenergic inhibitors and bipyridine derivatives. It is provided.
【０００７】本発明に用いられるコショウ科植物として
は、コショウ（Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ Ｌ．）、ヒ
ハツ（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ Ｌ．）、サダソウ
（Ｐｅｐｅｒｏｍｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍａｋｉｎ
ｏ）、シマゴショウ（Ｐｅｐｅｒｏｍｉａ ｂｕｎｉｎ
ｓｉｍｅｎｓｉｓ Ｍａｋｉｎｏ）、チジミバシマアオ
イソウ（Ｐｅｐｅｒｏｍｉａ ｃａｐｅｒａｔａ Ｒｕ
ｉｚ．ｅｔ Ｐａｖ．）、ワタゲアオイソウ（Ｐｅｐｅ
ｒｏｍｉａ ｉｎｃａｎａ Ａ．Ｄｉｅｔｒ）、シロシ
マアオイソウ（Ｐｅｐｅｒｏｍｉａ ｍａｇｎｏｌｉｆ
ｏｌｉａ Ａ．Ｄｉｅｔｒ．ｖａｒ ｖａｒｉｅｇａｔ
ａ Ｒ．ｅｔ Ｐ．）、ササバアオイソウ（Ｐｅｐｅｒ
ｏｍｉａ ｐｕｔｅｏｌａｔａ Ｔｒｅｌ．）、シマア
オイソウ（Ｐｅｐｅｒｏｍｉａ ｓａｎｄｅｒｓｉｉ
Ｃ．ＤＣ．ｖａｒ．ａｒｇｙｒｅｉａ Ｂａｉｌｅ
ｙ）、キンマ（Ｐｉｐｅｒ ｂｅｔｅｌｅ Ｌ．）、ク
ベバ（Ｐｉｐｅｒ ｃｕｂｅｂａ Ｌ．）、カバ（Ｐｉ
ｐｅｒ ｍｅｔｈｙｓｔｉｃｕｍＦｏｒｓｔ）、ジャワ
ナガゴショウ（Ｐｉｐｅｒ ｒｅｔｒｏｆｒａｃｔｕｍ
Ｖａｈｌ）、ナントウゴショウ（Ｐｉｐｅｒ ａｕｒａ
ｎｔｉａｃｕｍ Ｗａｌｌ．ｖａｒ ｈｕｐｅｈｅｎｓ
ｅ Ｃ．ＤＣ．）、フウトウカズラ（Ｐｉｐｅｒ ｋａ
ｄｚｕｒａ Ｏｈｗｉ）、ピパー ベーメリエフォリウ
ム ウォール（Ｐｉｐｅｒ ｂｏｅｈｍｅｒｉａｅｆｏ
ｌｉｕｍ Ｗａｌｌ）、ピパー ハイナネーゼ ヘムル
（Ｐｉｐｅｒ ｈａｉｎａｎｅｎｓｅ Ｈｅｍｓｌ）、
ピパーハウセイ マキシム．（Ｐｉｐｅｒ ｈａｕｃｅ
ｉ Ｍａｘｉｍ．）、ピパーサーメントサム ロクス
（Ｐｉｐｅｒ ｓａｒｍｅｎｔｏｓｕｍ Ｒｏｘｂ）等
が挙げられる。これらの中でも特に、コショウ、ヒハツ
が好ましい。Pepper plants used in the present invention include pepper ( Piper nigrum L.), hihatsu ( Piper longum L.), and soda ( Peperomia japonica Makin).
o), sesame pepper ( Peperomia bunin )
siemesis Makino), Peperomia caperata Ru
iz. et Pav. ), Prickly pear ( Pepe )
romia incana A. Dietr), Pelosia magnolif ( Peperomia magnolif)
olia A. Dietr. var varyegat
a R.A. et P. et al. ), Chinese mackerel ( Pepper )
omia puteolata Trel. ), Shimaaoisou (Peperomia sandersii
C. DC. var. argyrea Baile
y), betel (Piper betele L.), Kubeba (Piper cubeba L.), birch (Pi
per methysticum Forst), Java Naga Gore Shaw (Piper retrofractum
Vahl), Nantogogosho ( Piper aura)
ntiacum Wall. var hupeehens
e C. DC. ), Futokazura ( Piper ka
dzura Ohwi), Piper Boehmerieforium Wall ( Piper boehmeriaefo)
lium Wall), Piper Hainaneze Hemuru (Piper hainanense Hemsl),
Pippa Hausie Maxim. ( Piper hauce
i Maxim. ), Peak parser instrument thumb Rochus (Piper sarmentosum Roxb), and the like. Among these, pepper and hihatsu are particularly preferable.
【０００８】かかるコショウ科植物としては、成熟し
た、または未成熟の果実、果皮、種子、葉、葉柄、枝、
根、花等が原料として用いられるが、その中でも果実、
果皮、葉が好ましい。但し、上記コショウ科植物のう
ち、コショウ（Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ Ｌ．）は香
辛料として広く用いられ、発汗や健胃作用を有すること
が知られているが、食用と供されるものは、未成熟果実
を乾燥させた黒胡椒、成熟果実の外果皮を除去して乾燥
させた白胡椒と呼ばれるものである。これに対し、本発
明の目的において用いる場合は、黒胡椒に用いる未成熟
果実より更に未成熟な緑色の果実を用いることが好まし
い。Examples of such pepper plants include mature or immature fruits, peels, seeds, leaves, petioles, branches,
Roots, flowers, etc. are used as raw materials, but among them, fruits,
Peel and leaves are preferred. However, among the above-mentioned pepper plants, pepper ( Piper nigrum L.) is widely used as a spice and is known to have a sweating and stomach stimulating effect, but those used for food use immature fruits. It is called dried black pepper or white pepper that has been dried by removing the outer skin of the mature fruit. On the other hand, when it is used for the purpose of the present invention, it is preferable to use a green fruit which is more immature than the immature fruit used for black pepper.
【０００９】本発明におけるコショウ科植物は、生のま
ま、絞り汁、乾燥粉末または溶剤抽出物等として使用さ
れる。The Pepperceae plant in the present invention is used as raw juice, dried powder, solvent extract or the like.
【００１０】溶剤抽出物としては、水または低級アルコ
ール、ポリオール等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶
媒で抽出したものを挙げることができ、これは適宜濃
縮、精製、滅菌、乾燥等を施して使用される。Examples of the solvent extract include those extracted with water or an organic solvent such as lower alcohol and polyol, or a mixed solvent thereof, which is used after being appropriately concentrated, purified, sterilized, dried and the like. It
【００１１】コショウ科植物の配合量は、添加形態およ
び投与形態によっても異なるが、広い範囲から選択でき
る。例えば、外用剤の場合には、溶媒抽出乾燥物換算
で、組成物中に０．００５重量％（以下、単に％で示
す）以上、特に０．０１〜３０％配合するのが好まし
い。また、経口剤の場合には、溶媒抽出乾燥物換算で、
成人１日あたり０．０１〜５ｇ、特に１〜２ｇになるよ
うにするのが好ましい。[0012] The amount of pepper plant mixed can be selected from a wide range, although it varies depending on the addition form and administration form. For example, in the case of an external preparation, it is preferable to add 0.005% by weight (hereinafter referred to simply as%) or more, particularly 0.01 to 30%, in terms of a solvent-extracted dry product. Also, in the case of oral preparations, in terms of solvent-extracted dry matter,
It is preferable that the daily dose of an adult is 0.01 to 5 g, especially 1 to 2 g.
【００１２】本発明に用いるキサンチン誘導体は特に限
定されず、例えば次の一般式（１）：The xanthine derivative used in the present invention is not particularly limited. For example, the following general formula (1):
【００１３】[0013]
【化１】 Embedded image
【００１４】〔式中、Ｒ1 はメチル基または水素原子を
示し、Ｒ2 は水素原子または１〜２個のヒドロキシ基も
しくは炭素数２〜１０のアルカノイル基が置換していて
もよい炭素数１〜１２のアルキル基を示す〕で表わされ
る化合物またはその塩が挙げられる。[In the formula, R 1 represents a methyl group or a hydrogen atom, R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group having 1 to 2 carbon atoms or an alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms, which may be substituted. To 12 alkyl groups] or a salt thereof.
【００１５】かかるキサンチン誘導体としては、キサン
チン、アミノフィリン、テオフィリン、コリンテオフィ
リン、カフェイン、テオブロミン、オクストリフィリ
ン、ジプロフィリンおよびプロキシフィリン等が挙げら
れる。これらは一種を単独、または二種以上を組み合わ
せて用いることができる。本発明においては、アミノフ
ィリン、テオフィリンおよびカフェインからなる群から
選ばれる一種または二種以上を組み合わせて用いること
が好ましい。キサンチン誘導体の配合量は組成物中に
０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが
好ましい。また、これらのキサンチン誘導体は、合成ま
たは茶葉等の植物から実質的に純粋に単離されたものを
使用することができる。Examples of such xanthine derivatives include xanthine, aminophylline, theophylline, choline theophylline, caffeine, theobromine, oxtriphylline, diprophylline and proxyphylline. These can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, it is preferable to use one kind or a combination of two or more kinds selected from the group consisting of aminophylline, theophylline and caffeine. The content of the xanthine derivative in the composition is preferably 0.005% or more, and particularly preferably 0.01 to 20%. Further, as these xanthine derivatives, those which are substantially purely isolated from plants such as synthetic or tea leaves can be used.
【００１６】本発明に用いるβアドレナリン作用興奮薬
は特に限定されず、例えばイソプロテレノール、エピネ
フリン、ノルエピネフリン、ドブタミン、ドパミン、ブ
トパミン、サルブタモール、テルブタリン、イソエタリ
ン、プロトキロール、フェノテロール、メタプロテレノ
ール、クロルプレナリン、ヘキソプレナリン、トリメト
キノール、塩酸プロカテロール、プレナルテロール、フ
ォルスコリン、ジソジウム（Ｒ，Ｒ）−５−〔２−
〔〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−アミノ〕プロピル〕−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２，２−ジカルボキシレート、（Ｒ*，Ｒ*）−４−
〔２−（｛２−〔（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル〕アミノ｝プロピル）フェニル〕フェノキシ
酢酸、｛２−ヒドロキシ−５−〔２−（｛２−ヒドロキ
シ−３−〔４−（１−メチル−４−トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕フェノキシ｝プ
ロピル）アミノ〕エトキシ｝−ベンズアミドモノメタン
スルフォネート、エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルイ
ンダン−４−イロキシ）−３−イソプロピルアミノブタ
ン−２−オールおよびこれらの薬理的に許容される塩等
が挙げられる。薬理的に許容される塩としては、薬理的
に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機
アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。本発明
においては、イソプロテレノール、ドブタミン、サルブ
タモールおよびこれらの薬理的に許容される塩からなる
群から選ばれる一種または二種以上を用いることが好ま
しく、この場合の塩としては塩酸塩や硫酸塩が好まし
い。βアドレナリン作用興奮薬の配合量は組成物中０．
００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが好ま
しい。The β-adrenergic stimulant used in the present invention is not particularly limited, and for example, isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dobutamine, dopamine, butopamine, salbutamol, terbutaline, isoethalin, protoxylol, fenoterol, metaproterenol, chlor. Plenalin, Hexoprenaline, Trimethoquinol, Procaterol Hydrochloride, Prenalterol, Forskolin, Disodium (R, R) -5- [2-
[[2- (3-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] -amino] propyl] -1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate, (R * , R * )-4-
[2-({2-[(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino} propyl) phenyl] phenoxyacetic acid, {2-hydroxy-5- [2-({2-hydroxy-3- [4- ( 1-methyl-4-trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] phenoxy} propyl) amino] ethoxy} -benzamide monomethanesulfonate, erythro-DL-1- (7-methylindan-4-yloxy) ) -3-Isopropylaminobutan-2-ol and pharmacologically acceptable salts thereof. Examples of the pharmaceutically acceptable salt include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like. In the present invention, it is preferable to use one or more selected from the group consisting of isoproterenol, dobutamine, salbutamol and pharmacologically acceptable salts thereof. As the salt in this case, hydrochloride or sulfate is used. Is preferred. The amount of the β-adrenergic stimulant added is 0.
It is preferably 005% or more, and particularly preferably 0.01 to 20%.
【００１７】本発明に用いるα2アドレナリン作用抑制
薬は特に限定されず、例えばヨヒンビン、フェントラミ
ン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、エルゴタミ
ン、エルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメ
トリン、メチルエルゴメトリン、ジヒドロエルゴトキシ
ン、ラウオルシン、ピペロキサンおよびこれらの薬理的
に許容される塩等が挙げられる。薬理的に許容される塩
としては、上記と同様のものが挙げられる。本発明にお
いては、ヨヒンビン、フェントラミン、エルゴタミンお
よびこれらの薬理的に許容される塩からなる群から選ば
れる一種または二種以上を用いることが好ましく、この
場合の塩としてはメシル酸塩や酒石酸塩、塩酸塩が好ま
しい。α2アドレナリン作用抑制薬の配合量は組成物全
量中０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とするこ
とが好ましい。The α 2 adrenergic inhibitor used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include yohimbine, phentolamine, phenoxybenzamine, tolazoline, ergotamine, ergotoxin, dihydroergotamine, ergomethrin, methylergomethrin, dihydroergotoxin, lauorcin, Examples thereof include piperoxane and pharmacologically acceptable salts thereof. Examples of the pharmacologically acceptable salt include those similar to the above. In the present invention, it is preferable to use one or more selected from the group consisting of yohimbine, phentolamine, ergotamine and pharmaceutically acceptable salts thereof, and as the salt in this case, a mesylate salt or a tartrate salt, The hydrochloride salt is preferred. The blending amount of the α 2 adrenergic inhibitor is preferably 0.005% or more, and particularly preferably 0.01 to 20% in the total amount of the composition.
【００１８】本発明に用いるビピリジン誘導体は特に限
定されず、例えば次の一般式（２）で表わされる化合物
およびこれらの薬理的に許容される塩等が挙げられる。The bipyridine derivative used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include compounds represented by the following general formula (2) and pharmacologically acceptable salts thereof.
【００１９】[0019]
【化２】 Embedded image
【００２０】〔式中、Ｒ3 は水素原子またはメチル基、
エチル基等のアルキル基を示し、ＱはＮＨ2、ＮＣ、Ｈ2
ＮＣＯ等を示す〕[Wherein R 3 is a hydrogen atom or a methyl group,
An alkyl group such as an ethyl group is shown, and Q is NH 2 , NC, H 2
Indicates NCO, etc.]
【００２１】このようなビピリジン誘導体としては、ア
ムリノン、ミルリノン、５−シアノ−〔３，４′−ビピ
リジン〕−６（１Ｈ）−オン、５−カルバミル−〔３，
４′−ビピリジン〕−６（１Ｈ）−オンおよびこれらの
薬理的に許容される塩等が挙げられる。薬理的に許容さ
れる塩としては、前記と同様のものが挙げられる。本発
明においては、アムリノン、ミルリノンおよびこれらの
薬理的に許容される塩からなる群から選ばれる一種また
は二種以上を用いることが好ましい。ビピリジン誘導体
の配合量は組成物全量中０．００５％以上、特に０．０
１〜２０％とすることが好ましい。Examples of such bipyridine derivatives include amrinone, milrinone, 5-cyano- [3,4'-bipyridin] -6 (1H) -one and 5-carbamyl- [3,3.
4'-bipyridin] -6 (1H) -one and pharmacologically acceptable salts thereof and the like can be mentioned. Examples of the pharmacologically acceptable salt include the same as those mentioned above. In the present invention, it is preferable to use one kind or two or more kinds selected from the group consisting of amrinone, milrinone, and pharmacologically acceptable salts thereof. The blending amount of the bipyridine derivative is 0.005% or more, especially 0.0
It is preferably 1 to 20%.
【００２２】また、本発明の脂肪分解促進剤および皮膚
外用剤組成物には、上記成分の他に医薬品や化粧品の各
種製剤において使用されている界面活性剤、油性成分、
保湿剤、高分子化合物、紫外線吸収剤、抗炎症剤、殺菌
剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、防腐剤、ビタミン
類、色素、香料等を配合することができる。In addition to the above-mentioned components, the lipolysis promoter and external skin preparation composition of the present invention include a surfactant, an oily component, which is used in various pharmaceutical and cosmetic preparations.
Moisturizers, polymer compounds, ultraviolet absorbers, anti-inflammatory agents, bactericides, antioxidants, sequestering agents, preservatives, vitamins, pigments, fragrances and the like can be added.
【００２３】上記界面活性剤としては、アニオン性、カ
チオン性、非イオン性、天然、合成のいずれの界面活性
剤も使用できるが、皮膚に対する刺激性を考慮すると非
イオン性のものを使用することが好ましい。非イオン性
界面活性剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリ
エチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキ
ルグリコシド等が挙げられる。As the above-mentioned surfactant, any of anionic, cationic, nonionic, natural and synthetic surfactants can be used, but in consideration of skin irritation, the nonionic one should be used. Is preferred. Examples of the nonionic surfactant include glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbit fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol. , Polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, alkyl glycoside and the like.
【００２４】油性成分としては、油脂類、ロウ類、炭化
水素類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、エステル
類、精油類、シリコーン油類などを挙げることができ
る。油脂類としては、例えば大豆油、ヌカ油、ホホバ
油、アボガド油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ
油、ゴマ油、パーシック油、ヒマシ油、ヤシ油、ミンク
油、牛脂、豚脂等の天然油脂、これらの天然油脂を水素
添加して得られる硬化油及びミリスチン酸グリセリド、
２−エチルヘキサン酸トリグリセリド等の合成トリグリ
セリド等が；ロウ類としては、例えばカルナバロウ、鯨
ロウ、ミツロウ、ラノリン等が；炭化水素類としては、
例えば流動パラフィン、ワセリン、パラフィンマイクロ
クリスタリンワックス、セレシン、スクワラン、ブリス
タン等が；高級脂肪酸類としては、例えばラウリン酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン
酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラノリン
酸、イソステアリン酸等が；高級アルコール類として
は、例えばラウリルアルコール、セチルアルコール、ス
テアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンア
ルコール、コレステロール、２−ヘキシルデカノール等
が；エステル類としては、例えばオクタン酸セチル、オ
クタン酸トリグリセライド、乳酸ミリスチル、乳酸セチ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチ
ル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソ
プロピル、アジピン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチ
ル、オレイン酸デシル、イソステアリン酸コレステロー
ル、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル等が；精油類とし
ては、例えばハッカ油、ジャスミン油、ショウ脳油、ヒ
ノキ油、トウヒ油、リュウ油、テレピン油、ケイ皮油、
ベルガモット油、ミカン油、ショウブ油、パイン油、ラ
ベンダー油、ベイ油、クローブ油、ヒバ油、バラ油、ユ
ーカリ油、レモン油、タイム油、ペパーミント油、ロー
ズ油、セージ油、メントール、シネオール、オイゲノー
ル、シトラール、シトロネラール、ボルネオール、リナ
ロール、ゲラニオール、カンファー、チモール、スピラ
ントール、ピネン、リモネン、テルペン系化合物等が；
シリコーン油類としては、例えばジメチルポリシロキサ
ン等が挙げられる。これら上述の油性成分は一種または
二種以上を組み合わせて使用することができる。本発明
においては、このうち特にミリスチン酸グリセリド、２
−エチルヘキサン酸トリグリセリド、ラノリン、流動パ
ラフィン、ワセリン、パラフィンマイクロクリスタリン
ワックス、スクワラン、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、リノール酸、リノレン酸、イソステアリン
酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイ
ルアルコール、コレステロール、オクタン酸セチル、オ
クタン酸トリグリセライド、ミリスチレン酸イソプロピ
ル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸
コレステロール、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル、ハ
ッカ油、トウヒ油、ケイ皮油、ローズ油、メントール、
シネオール、オイゲノール、シトラール、シトロネラー
ル、ゲラニオール、ピネン、リモネン、ジメチルポリシ
ロキサンを使用することが好ましい。Examples of the oily component include fats and oils, waxes, hydrocarbons, higher fatty acids, higher alcohols, esters, essential oils, silicone oils and the like. Examples of fats and oils include natural fats and oils such as soybean oil, bran oil, jojoba oil, avocado oil, almond oil, olive oil, cacao oil, sesame oil, persic oil, castor oil, coconut oil, mink oil, beef fat, and pork fat. Hydrogenated oil and myristic acid glyceride obtained by hydrogenating natural fats and oils of
Synthetic triglycerides such as 2-ethylhexanoic acid triglyceride; waxes such as carnauba wax, spermaceti, beeswax, lanolin; and hydrocarbons
For example, liquid paraffin, petrolatum, paraffin microcrystalline wax, ceresin, squalane, blistane, etc .; higher fatty acids such as lauric acid,
Myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lanolinic acid, isostearic acid, etc .; higher alcohols such as lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, lanolin alcohol , Cholesterol, 2-hexyldecanol, etc .; Examples of the esters include cetyl octanoate, triglyceride octanoate, myristyl lactate, cetyl lactate, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl adipate, Butyl stearate, decyl oleate, cholesterol isostearate, POE sorbit fatty acid ester and the like; essential oils include, for example, peppermint oil. Jasmine oil, camphor oil, cypress oil, spruce oil, Liu oil, turpentine oil, cinnamon oil,
Bergamot oil, mandarin oil, ginger oil, pine oil, lavender oil, bay oil, clove oil, hiba oil, rose oil, eucalyptus oil, lemon oil, thyme oil, peppermint oil, rose oil, sage oil, menthol, cineole, eugenol. , Citral, citronellal, borneol, linalool, geraniol, camphor, thymol, spilanthol, pinene, limonene, terpene compounds and the like;
Examples of silicone oils include dimethylpolysiloxane. These oily components described above can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, among these, myristic acid glyceride, 2
-Ethylhexanoic acid triglyceride, lanolin, liquid paraffin, petrolatum, paraffin microcrystalline wax, squalane, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, linoleic acid, linolenic acid, isostearic acid, cetyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, cholesterol, octane. Acid cetyl, triglyceride octanoate, isopropyl myristyrene, octyldodecyl myristate, cholesterol isostearate, POE sorbit fatty acid ester, peppermint oil, spruce oil, cinnamon oil, rose oil, menthol,
Cineol, eugenol, citral, citronellal, geraniol, pinene, limonene, dimethylpolysiloxane are preferably used.
【００２５】本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤
組成物には、更に下記のような成分を配合することがで
きるが、その成分もこれらに限定されるものではない。 （ａ）色素類；黄色４号、青色１号、黄色２０２号等の
厚生省令に定められたタール色素別表ＩおよびIIの色
素、クロロフィル、リボフラビン、クロシン、紅花、ア
ントラキノン等の食品添加物として認められている天然
色素等。 （ｂ）ビタミン類；ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミン
Ｄ、ビタミンＥ等。 （ｃ）その他；殺菌剤、防腐剤、その他製剤上必要な成
分等。The lipolysis promoter and skin external preparation composition of the present invention may further contain the following components, but the components are not limited to these. (A) Pigments: Tar dyes such as Yellow No. 4, Blue No. 1, Yellow No. 202, etc. recognized as a food additive such as the pigments of Tables I and II of the tar list, chlorophyll, riboflavin, crocin, safflower, anthraquinone, etc. Natural pigments that are used. (B) Vitamins; vitamin A, vitamin C, vitamin D, vitamin E and the like. (C) Others: bactericides, antiseptics, and other components necessary for formulation.
【００２６】本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤
組成物は、前記必須成分に必要に応じて前記任意成分を
加え、常法に従って製造することができる。また、上記
のようにして調製された本発明の脂肪分解促進剤および
皮膚外用剤組成物に０．０１〜９０％の範囲で適当量の
水を加えて製剤の安定性を増したり、製剤を乳化させた
形態とすることもできる。The composition for promoting lipolysis and the external preparation for skin of the present invention can be produced by a conventional method by adding the above-mentioned optional components to the above-mentioned essential components as necessary. In addition, by adding an appropriate amount of water in the range of 0.01 to 90% to the lipolysis promoter and skin external preparation composition of the present invention prepared as described above, the stability of the preparation is increased, or the preparation is prepared. It can also be emulsified.
【００２７】また、本発明の脂肪分解促進剤および皮膚
外用剤組成物は浴用剤の形態とすることができ、この場
合の１回の使用量としては、コショウ科植物の溶媒抽出
乾燥物換算で、浴湯中濃度が０．０１ppm〜２００ppm、
好ましくは０．１〜１００ppm、更に好ましくは０．５
〜５０ppmとなる量とすることが好ましい。The lipolysis-promoting agent and the skin external preparation composition of the present invention can be in the form of a bath preparation. In this case, the amount used once is in terms of solvent extract dry matter of pepper plant. , The concentration in the bath water is 0.01ppm-200ppm,
Preferably 0.1 to 100 ppm, more preferably 0.5
It is preferable that the amount is about 50 ppm.
【００２８】本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤
組成物の剤型は特に限定されず、例えば経口投与用、食
品用、外用、浴用、シャワー用、身体洗浄用等の錠剤、
カプセル、液体、粉末、顆粒、クリーム、乳液、ジェ
ル、ペースト、パップ、プラスター、スティック、シー
ト、ティーバック等とすることができる。The dosage form of the lipolysis-promoting agent and skin external preparation composition of the present invention is not particularly limited. For example, tablets for oral administration, food, external use, bath, shower, body wash, etc.,
Capsules, liquids, powders, granules, creams, emulsions, gels, pastes, paps, plasters, sticks, sheets, tea bags and the like can be used.
【００２９】[0029]
【発明の効果】本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用
剤組成物は、脂肪組織において明らかな脂肪分解促進作
用を有し、肥満の抑制、防止および改善に優れた効果を
有する。The lipolysis-promoting agent and the external skin preparation composition of the present invention have a clear lipolysis-promoting action in adipose tissue, and have excellent effects in suppressing, preventing and improving obesity.
【００３０】[0030]
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。実施例中で使用した発明品１〜３および比較品１〜
３は次のとおりである。The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Invention products 1 to 3 and comparative products 1 to 1 used in the examples
3 is as follows.
【００３１】発明品１ コショウ（Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ Ｌ．）の緑色の
乾燥幼果１００ｇを常法により熱水で抽出し、濾過後減
圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これをコショウ熱水抽
出物とした。Inventive Product 1 100 g of green dried young fruits of pepper ( Piper nigrum L.) were extracted with hot water by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was used as a hot pepper extract.
【００３２】発明品２ コショウ（Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ Ｌ．）の緑色の
乾燥幼果１００ｇを常法により３０％エタノール水溶液
で抽出し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。こ
れをコショウ３０％エタノール抽出物とした。Inventive Product 2 100 g of green dried young fruits of pepper ( Piper nigrum L.) were extracted with a 30% aqueous ethanol solution by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was used as a pepper 30% ethanol extract.
【００３３】発明品３ ヒハツ（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ Ｌ．）の乾燥果実
１００ｇを常法により熱水で抽出し、濾過後減圧濃縮
し、次いで凍結乾燥した。これをヒハツ熱水抽出物とし
た。Inventive Product 3 100 g of dried fruits of Hihatu ( Piper longum L.) were extracted with hot water by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was used as a hihatsu hot water extract.
【００３４】比較品１ ウーロン茶の乾燥葉１００ｇを常法により熱水で抽出
し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これをウ
ーロン茶熱水抽出物とした。Comparative Product 1 100 g of dried leaves of oolong tea were extracted with hot water by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was designated as oolong tea hot water extract.
【００３５】比較品２ ウーロン茶の乾燥葉１００ｇを常法により３０％エタノ
ール水溶液で抽出し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾
燥した。これをウーロン茶３０％エタノール抽出物とし
た。Comparative product 2 100 g of dried leaves of oolong tea were extracted with a 30% aqueous ethanol solution by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was designated as an oolong tea 30% ethanol extract.
【００３６】比較品３ 杜仲茶の乾燥葉１００ｇを常法により熱水で抽出し、濾
過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これを杜仲茶熱
水抽出物とした。Comparative Product 3 100 g of dried leaves of Tochu tea were extracted with hot water by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was designated as Tochu tea hot water extract.
【００３７】実施例１ 発明品１〜３および比較品１〜３を用い、下記の試験法
により、その脂肪分解促進作用を調べた。その結果を表
１に示す。Example 1 Inventive products 1 to 3 and comparative products 1 to 3 were examined for their lipolysis promoting action by the following test method. Table 1 shows the results.
【００３８】試験法 ロッドベルの方法〔Ｒｏｄｂｅｌｌ，Ｍ．，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２３９，３７５（１９６４）〕によ
り、ウィスター系雄性ラット（体重１５０〜２００ｇ）
５匹の副睾丸脂肪組織からコラゲナーゼ溶液を用いて遊
離脂肪細胞を調製した。被験物濃度が１００μg ／mlと
なるよう調製した牛血清アルブミンを含むハンクス（Ｈ
ａｎｋ’ｓ）緩衝液中で、上記細胞を３７℃にて２時間
インキュベートし、遊離した脂肪酸を奥田らの方法〔Ｏ
ｋｕｄａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８，８７７（１９８６）〕に
より測定した。Test Method Rodbell's method [Rodbell, M .; , J. et al. Bio
l. Chem. , 239, 375 (1964)], male Wistar rats (weight 150 to 200 g).
Free adipocytes were prepared from five epididymal adipose tissues using a collagenase solution. Hanks (H) containing bovine serum albumin adjusted to a test substance concentration of 100 μg / ml
ank's) buffer, the above cells are incubated at 37 ° C. for 2 hours, and the released fatty acid is analyzed by the method of Okuda et al.
kuda, H .; et al. , Pharmacol. R
es. Commun. , 18, 877 (1986)].
【００３９】[0039]
【表１】 [Table 1]
【００４０】表１より、遊離脂肪細胞に被検体１００μ
g ／mlを作用させると、発明品１〜３では明らかな脂肪
分解促進作用がみられるのに対し、比較品１〜３ではこ
の作用は認められなかった。From Table 1, it is possible to measure 100 μl
When g / ml is applied, the invention products 1 to 3 show a clear lipolysis promoting action, whereas the comparative products 1 to 3 do not show this action.
【００４１】実施例２ 表２に示す組成の皮膚外用剤組成物を常法により調製
し、下記の試験法により、その脂肪分解促進作用を調べ
た。その結果を表２に併記した。Example 2 A skin external preparation composition having the composition shown in Table 2 was prepared by a conventional method, and its lipolysis promoting action was examined by the following test method. The results are also shown in Table 2.
【００４２】試験法 ウィスター系雄性ラット（体重２５０〜３５０ｇ）５匹
の腹部皮膚組織を皮下脂肪組織と共に直径４cm大で剥離
し、直径２．６cmの円柱状拡散セルにセットした。表２
に示す皮膚外用剤組成物０．５ｇを皮表に均一に塗布
し、下部セルにはハンクス（Ｈａｎｋ’ｓ）緩衝液を満
たした。３７℃にて３時間放置後、下部セル内の緩衝液
中に遊離したグリセロールを酵素法（Ｆ−キット グリ
セロール；ベーリンガー・マンハイム使用）により測定
した。Test Method The abdominal skin tissue of 5 male Wistar rats (body weight 250-350 g) was peeled together with the subcutaneous fat tissue at a diameter of 4 cm, and set in a cylindrical diffusion cell having a diameter of 2.6 cm. Table 2
0.5 g of the skin external preparation composition shown in 1) was uniformly applied to the skin surface, and the lower cell was filled with Hank's buffer. After standing at 37 ° C. for 3 hours, glycerol released in the buffer solution in the lower cell was measured by an enzymatic method (F-kit glycerol; Boehringer Mannheim used).
【００４３】[0043]
【表２】 [Table 2]
【００４４】表２より発明品４〜５では、これを配合し
ない比較品４と比べて、皮膚に塗布することにより皮下
脂肪組織での明らかな脂肪分解促進作用がみられ、ま
た、コショウ科植物抽出物とキサンチン誘導体、βアド
レナリン作用興奮薬、α2アドレナリン作用抑制薬また
はビピリジン誘導体を配合した発明品６〜９では、コシ
ョウ科植物を配合しない比較品５〜８と比べてその作用
が更に増強された。From Table 2, inventive products 4 to 5 show a clear lipolysis promoting action in the subcutaneous adipose tissue when applied to the skin, as compared with the comparative product 4 in which the invention products are not blended, and the pepper plant Inventive products 6 to 9 in which the extract and the xanthine derivative, β-adrenergic stimulant, α 2 adrenergic suppressor or bipyridine derivative were blended, the action was further enhanced as compared to Comparative products 5 to 8 in which no pepper plant was not blended. Was done.
【００４５】実施例３ 経口錠剤Example 3 Oral tablets
【表３】 （％） コショウ幼果粉末 ２０ テオフィリン １０ ラクトース ３０ デキストリン 適量 グルコース １５ 色素 微量[Table 3] (%) Pepper young fruit powder 20 Theophylline 10 Lactose 30 Dextrin Appropriate amount Glucose 15 Pigment Trace amount
【００４６】実施例４ ジェル状クリームExample 4 Gel cream
【表４】 （％） 発明品１の抽出物 １０ 流動パラフィン 適量 スクワラン ２０ マイクロクリスタリンワックス ５ セチルイソオクタノエート ５ ポリオキシエチレン(20)グリセロールトリ イソステアリン酸エステル １ 香料 微量 色素 微量[Table 4] (%) Extract of Invention Product 1 10 Liquid paraffin Squalane 20 Microcrystalline wax 5 Cetyl isooctanoate 5 Polyoxyethylene (20) glycerol tri-isostearate 1 Perfume Trace dye Pigment
【００４７】実施例５ スクラブ剤入りマッサージ剤Example 5 Massage Agent with Scrub Agent
【表５】 （％） ヒハツ果実粉末 ５ イソプロテレノール塩酸塩 １ ポリエチレンビーズ （粒径20μm 以下７％，粒径5000μm 以上０％） １０ 流動パラフィン １４ ２−エチルヘキサン酸トリグリセライド ３７ ソルビトール ８ ポリエチレングリコール（平均分子量400） ６ アシルメチルタウリン ６ ポリオキシエチレン(60)オクチルドデシル アルコールエーテル ８ 精製水 適量 香料 微量[Table 5] (%) Hihatu fruit powder 5 Isoproterenol hydrochloride 1 Polyethylene beads (particle size 20 μm or less 7%, particle size 5000 μm or more 0%) 10 Liquid paraffin 14 2-Ethylhexanoic acid triglyceride 37 Sorbitol 8 Polyethylene glycol ( Average molecular weight 400) 6 Acyl methyl taurine 6 Polyoxyethylene (60) octyldodecyl alcohol ether 8 Purified water Appropriate amount Perfume Trace amount
【００４８】実施例６ フォームパックExample 6 Foam pack
【表６】 （％） 発明品２の抽出物 １５ ヨヒンビン塩酸塩 ２ １，３−ブチレングリコール １０ グリセリン １０ メチルパラベン ０．２ 水酸化カリウム ０．２ ステアリン酸 １ ブチルアルコール ２ ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 ３ 液化石油ガス（噴射剤） ５ ジメチルエーテル（噴射剤） ３ 香料 微量 精製水 適量[Table 6] (%) Inventive product 2 extract 15 Yohimbine hydrochloride 2 1,3-butylene glycol 10 Glycerin 10 Methylparaben 0.2 Potassium hydroxide 0.2 Stearic acid 1 Butyl alcohol 2 Polyoxyethylene (60) Curing Castor oil 3 Liquefied petroleum gas (propellant) 5 Dimethyl ether (propellant) 3 Perfume Trace amount Purified water Appropriate amount
【００４９】実施例７ 錠剤型浴用剤Example 7 Tablet type bath agent
【表７】 （％） 発明品３の抽出物 １２ アムリノン ２ 炭酸水素ナトリウム ２０ 炭酸ナトリウム １０ フマル酸 ３０ ポリエチレングリコール（平均分子量6000） ２０ デキストリン 適量 香料 微量 色素 微量[Table 7] (%) Inventive product 3 extract 12 Amrinone 2 Sodium hydrogen carbonate 20 Sodium carbonate 10 Fumarate 30 Polyethylene glycol (average molecular weight 6000) 20 Dextrin Appropriate amount Perfume Trace amount Pigment amount Trace amount
【００５０】実施例８ 液体浴用剤Example 8 Liquid bath agent
【表８】 （％） 発明品４の抽出物 １０ オクタン酸トリグリセライド ３３ ミリスチン酸オクチルドデシル ３３ 流動パラフィン 適量 ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル(40E.O.) ９ ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル(20E.O.) ３ 香料 微量[Table 8] (%) Extract of Invention 4 10 Triglyceride octanoate 33 Octyldodecyl myristate 33 Liquid paraffin Appropriate amount Polyoxyethylene sorbit fatty acid ester (40E.O.) 9 Polyoxyethylene sorbit fatty acid ester (20E.O.O.) ) 3 Fragrance
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/48 Ａ６１Ｋ 7/48 31/135 31/135 31/44 31/44 31/475 31/475 31/52 31/52 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 7/48 A61K 7/48 31/135 31/135 31/44 31/44 31/475 31 / 475 31/52 31/52
Claims (7)
することを特徴とする脂肪分解促進剤。1. A lipolysis promoter comprising a pepper plant as an active ingredient.
る皮膚外用剤組成物。2. A skin external preparation composition containing the lipolysis promoter according to claim 1.
レナリン作用興奮薬、α2アドレナリン作用抑制薬およ
びビピリジン誘導体から選ばれる一種または二種以上を
配合した請求項２記載の皮膚外用剤組成物。3. The skin external preparation composition according to claim 2, further comprising one or more selected from xanthine derivatives, β-adrenergic stimulants, α 2 adrenergic inhibitors and bipyridine derivatives.
テオフィリン、カフェインおよびこれらの塩からなる群
より選ばれるものである請求項３記載の皮膚外用剤組成
物。4. The xanthine derivative is aminophylline,
The external skin preparation composition according to claim 3, which is selected from the group consisting of theophylline, caffeine and salts thereof.
テレノール、ドブタミン、サルブタモールおよびこれら
の塩からなる群より選ばれるものである請求項３記載の
皮膚外用剤組成物。5. The external skin preparation composition according to claim 3, wherein the β-adrenergic stimulant is selected from the group consisting of isoproterenol, dobutamine, salbutamol and salts thereof.
ビン、フェントラミン、エルゴタミンおよびこれらの塩
からなる群より選ばれるものである請求項３記載の皮膚
外用剤組成物。6. The external skin preparation composition according to claim 3, wherein the α 2 adrenergic inhibitor is selected from the group consisting of yohimbine, phentolamine, ergotamine and salts thereof.
リノンおよびこれらの塩からなる群より選ばれるもので
ある請求項３記載の皮膚外用剤組成物。7. The external skin preparation composition according to claim 3, wherein the bipyridine derivative is selected from the group consisting of amrinone, milrinone and salts thereof.
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