JPH08239377A - 新規な三環式アミド化合物、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規な三環式アミド化合物、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 メラトニン作動性レセプタに高い親和性を示
し、概日リズムの障害、睡眠障害、および精神病などの
治療において利点を有する新規な三環式アミド化合物、
その製造方法及びそれを含有する組成物を提供する。 【解決手段】 式(1): 【化49】 〔式中、R1 は、(C1 −C4 )アルキレン;R2 は、
水素原子またはアルキル;R3 は、アシル、アルキルカ
ルボキサミドなど;Aは、−O−A1 −(ここで、A1
は、(C2 −C5 )アルキレンなどである);Yは、そ
れが結合しているベンゼン環とともに、ナフタレン、ベ
ンゾフランなどを形成している〕で示される化合物、そ
の製造方法及びそれを含有する組成物。
し、概日リズムの障害、睡眠障害、および精神病などの
治療において利点を有する新規な三環式アミド化合物、
その製造方法及びそれを含有する組成物を提供する。 【解決手段】 式(1): 【化49】 〔式中、R1 は、(C1 −C4 )アルキレン;R2 は、
水素原子またはアルキル;R3 は、アシル、アルキルカ
ルボキサミドなど;Aは、−O−A1 −(ここで、A1
は、(C2 −C5 )アルキレンなどである);Yは、そ
れが結合しているベンゼン環とともに、ナフタレン、ベ
ンゾフランなどを形成している〕で示される化合物、そ
の製造方法及びそれを含有する組成物。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な三環式アミ
ド化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成
物に関する。
ド化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成
物に関する。
【0002】
【従来の技術】過去10年間に多くの研究が、サーカデ
ィアンリズム(概日リズム)および内分泌機能の調節に
おけるメラトニン(5−メトキシ−N−アセチルトリプ
タミン)の根本的な役割を実証し、メラトニンレセプタ
の特性が明らかになり、その場所が確かめられた。
ィアンリズム(概日リズム)および内分泌機能の調節に
おけるメラトニン(5−メトキシ−N−アセチルトリプ
タミン)の根本的な役割を実証し、メラトニンレセプタ
の特性が明らかになり、その場所が確かめられた。
【0003】概日リズムの障害(J. Neurosurg., 1985,
63, pp.321-341 )および睡眠障害(Psychopharmacolo
gy, 1990, 100, pp.222-226 )に対するそれらの有益な
効果に加えて、メラトニン作動系のリガンドが中枢神経
系に関して有利な薬理学的性質、特に抗不安および抗精
神病性(Neuropharmacology of Pineal Secretions,199
0, 8 (3-4), pp.264-272 )ならびに鎮痛性(Pharmacop
sychiat., 1987, 20,pp.222-223 )を有し、また、パー
キンソン病(J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341 )
およびアルツハイマー病(Brain Research, 1990, 528,
pp.170-174)の治療に有利な薬学的性質を有してい
る。これらの化合物は、ある種のガン(Melatonin - Cl
inical Perspectives, Oxford University Press, 198
8, pp.164-165)、***(Science 1987, 227, pp.714-7
20 )および糖尿病(Clinical Endocrinology, 1986, 2
4, pp.359-364)に対しても同様に活性を示した。
63, pp.321-341 )および睡眠障害(Psychopharmacolo
gy, 1990, 100, pp.222-226 )に対するそれらの有益な
効果に加えて、メラトニン作動系のリガンドが中枢神経
系に関して有利な薬理学的性質、特に抗不安および抗精
神病性(Neuropharmacology of Pineal Secretions,199
0, 8 (3-4), pp.264-272 )ならびに鎮痛性(Pharmacop
sychiat., 1987, 20,pp.222-223 )を有し、また、パー
キンソン病(J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341 )
およびアルツハイマー病(Brain Research, 1990, 528,
pp.170-174)の治療に有利な薬学的性質を有してい
る。これらの化合物は、ある種のガン(Melatonin - Cl
inical Perspectives, Oxford University Press, 198
8, pp.164-165)、***(Science 1987, 227, pp.714-7
20 )および糖尿病(Clinical Endocrinology, 1986, 2
4, pp.359-364)に対しても同様に活性を示した。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】したがって、メラトニ
ン作動系に作用することができる化合物は、上述の疾病
の治療において臨床医が使用することができる優れた薬
剤である。
ン作動系に作用することができる化合物は、上述の疾病
の治療において臨床医が使用することができる優れた薬
剤である。
【0005】出願人は、メラトニン作動性レセプタに非
常に高い親和性を示し、相当な薬理学的および治療上の
利点をインビトロおよびインビボで呈する新規な構造の
三環式アミド化合物を新たに見いだした。
常に高い親和性を示し、相当な薬理学的および治療上の
利点をインビトロおよびインビボで呈する新規な構造の
三環式アミド化合物を新たに見いだした。
【0006】
【課題を解決するための手段】より詳細には、本発明
は、式(I):
は、式(I):
【0007】
【化10】
【0008】(式中、R1 は、非置換であるか、また
は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシカルボニルお
よびカルボキシルから選択される基によって置換されて
いる(C1 −C4 )アルキレン鎖を表し;R2 は、水素
原子またはアルキルを表し;R3 は、式R31:
は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシカルボニルお
よびカルボキシルから選択される基によって置換されて
いる(C1 −C4 )アルキレン鎖を表し;R2 は、水素
原子またはアルキルを表し;R3 は、式R31:
【0009】
【化11】
【0010】(式中、nは、ゼロまたは1〜3の整数を
表し、R5 は、水素原子、非置換もしくは置換アルキ
ル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置
換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキルまた
は非置換もしくは置換ジシクロアルキルアルキルを表
し、X′は、酸素または硫黄原子を表す)で示される
基、または式R32:
表し、R5 は、水素原子、非置換もしくは置換アルキ
ル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置
換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキルまた
は非置換もしくは置換ジシクロアルキルアルキルを表
し、X′は、酸素または硫黄原子を表す)で示される
基、または式R32:
【0011】
【化12】
【0012】(式中、Xは、酸素または硫黄原子を表
し、mは、ゼロまたは1〜3の整数を表し、R6 は、R
5 と同じ意味の中から選択される基を表す)で示される
基のいずれかを表し;Aは、式−O−A1 −(式中、A
1 は、(C2 −C5 )アルキレン、(C2 −C5 )アル
ケニレンおよび(C2 −C5 )アルキニレンから選択さ
れる鎖状基(ここで、これは、非置換であるか、また
は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソ
から選択される1個もしくは複数の基によって置換され
ている)である)で示される鎖状基を表し、Yは、それ
が結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフタレ
ン、部分水素化ナフタレン、ベンゾフラン、部分水素化
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、部分水素化ベンゾチ
オフェンおよびインドールから選択されるY1 基を形成
しており;ここで、「アルキル」、「アルケニル」およ
び「アルキニル」に関して「置換されている」とは、こ
れらの基が、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから
選択される1個または複数の基によって置換されている
ことを意味し、「シクロアルキル」または「ジシクロア
ルキルアルキル」に関して「置換されている」とは、こ
れらの基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよ
びオキソ基から選択される1個または複数の基によって
置換されていることを意味し、「アルキル」および「ア
ルコキシ」とは、炭素原子1〜6個を含有する基を意味
し、「アルケニル」および「アルキニル」とは、炭素原
子2〜6個を含有する不飽和基を意味し、「シクロアル
キル」とは、炭素原子3〜8個を含有する飽和または不
飽和の基を意味する)で示される化合物、それらのエナ
ンチオマー類もしくはジアステレオ異性体類または医薬
的に許容しうる塩基とのそれらの付加塩に関する。
し、mは、ゼロまたは1〜3の整数を表し、R6 は、R
5 と同じ意味の中から選択される基を表す)で示される
基のいずれかを表し;Aは、式−O−A1 −(式中、A
1 は、(C2 −C5 )アルキレン、(C2 −C5 )アル
ケニレンおよび(C2 −C5 )アルキニレンから選択さ
れる鎖状基(ここで、これは、非置換であるか、また
は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソ
から選択される1個もしくは複数の基によって置換され
ている)である)で示される鎖状基を表し、Yは、それ
が結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフタレ
ン、部分水素化ナフタレン、ベンゾフラン、部分水素化
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、部分水素化ベンゾチ
オフェンおよびインドールから選択されるY1 基を形成
しており;ここで、「アルキル」、「アルケニル」およ
び「アルキニル」に関して「置換されている」とは、こ
れらの基が、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから
選択される1個または複数の基によって置換されている
ことを意味し、「シクロアルキル」または「ジシクロア
ルキルアルキル」に関して「置換されている」とは、こ
れらの基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよ
びオキソ基から選択される1個または複数の基によって
置換されていることを意味し、「アルキル」および「ア
ルコキシ」とは、炭素原子1〜6個を含有する基を意味
し、「アルケニル」および「アルキニル」とは、炭素原
子2〜6個を含有する不飽和基を意味し、「シクロアル
キル」とは、炭素原子3〜8個を含有する飽和または不
飽和の基を意味する)で示される化合物、それらのエナ
ンチオマー類もしくはジアステレオ異性体類または医薬
的に許容しうる塩基とのそれらの付加塩に関する。
【0013】具体的には、本発明は以下の化合物に関す
る。
る。
【0014】R1 がエチレン鎖を表す式(I)の化合
物、R2 が水素原子を表す式(I)の化合物、R3 が式
R31の基を表す式(I)の化合物、R5 がアルキルを表
す式(I)の化合物、R5 がシクロアルキル基を表す式
(I)の化合物、R3 がR32基を表す式(I)の化合
物、R6 がアルキルを表す式(I)の化合物、R6 がシ
クロアルキルを表す式(I)の化合物、X′が酸素原子
である式(I)の化合物、X′が硫黄原子である式
(I)の化合物、Xが酸素原子である式(I)の化合
物、Xが硫黄原子である式(I)の化合物、A1 がエチ
レン鎖である式(I)の化合物、A1 がトリメチレン鎖
である式(I)の化合物、A1 がテトラメチレン鎖であ
る式(I)の化合物、A1 がビニレン鎖である式(I)
の化合物、A1 がプロペニレン鎖である式(I)の化合
物、Yが、それが結合したベンゼン環とともに、ナフタ
レン基を形成している式(I)の化合物、Yが、それが
結合したベンゼン環とともに、テトラヒドロナフタレン
基を形成している式(I)の化合物、Yが、それが結合
したベンゼン環とともに、インドール基を形成している
式(I)の化合物。
物、R2 が水素原子を表す式(I)の化合物、R3 が式
R31の基を表す式(I)の化合物、R5 がアルキルを表
す式(I)の化合物、R5 がシクロアルキル基を表す式
(I)の化合物、R3 がR32基を表す式(I)の化合
物、R6 がアルキルを表す式(I)の化合物、R6 がシ
クロアルキルを表す式(I)の化合物、X′が酸素原子
である式(I)の化合物、X′が硫黄原子である式
(I)の化合物、Xが酸素原子である式(I)の化合
物、Xが硫黄原子である式(I)の化合物、A1 がエチ
レン鎖である式(I)の化合物、A1 がトリメチレン鎖
である式(I)の化合物、A1 がテトラメチレン鎖であ
る式(I)の化合物、A1 がビニレン鎖である式(I)
の化合物、A1 がプロペニレン鎖である式(I)の化合
物、Yが、それが結合したベンゼン環とともに、ナフタ
レン基を形成している式(I)の化合物、Yが、それが
結合したベンゼン環とともに、テトラヒドロナフタレン
基を形成している式(I)の化合物、Yが、それが結合
したベンゼン環とともに、インドール基を形成している
式(I)の化合物。
【0015】より具体的には、本発明は、式(I1 ):
【0016】
【化13】
【0017】(式中、A、R1 、R2 およびR3 は、式
(I)に定義したとおりである)で示される化合物およ
び式(I2 ):
(I)に定義したとおりである)で示される化合物およ
び式(I2 ):
【0018】
【化14】
【0019】(式中、A、R1 、R2 およびR3 は、式
(I)に定義したとおりである)で示される化合物に関
する。
(I)に定義したとおりである)で示される化合物に関
する。
【0020】例えば、本発明は、式(I3 ):
【0021】
【化15】
【0022】(式中、A、R2 およびR3 は、式(I)
に定義したとおりである)で示される化合物および式
(I4 ):
に定義したとおりである)で示される化合物および式
(I4 ):
【0023】
【化16】
【0024】(式中、A、R2 およびR3 は、式(I)
に定義したとおりである)で示される化合物に関する。
に定義したとおりである)で示される化合物に関する。
【0025】本発明の化合物と付加塩を形成するのに使
用することができる医薬的に許容しうる塩基の非限定的
な例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムまた
はアルミニウムの水酸化物、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩、および有機塩基、例えばトリエチ
ルアミン、ベンジルアミン、ジエタノールアミン、tert
−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびアルギ
ニンを挙げることができる。
用することができる医薬的に許容しうる塩基の非限定的
な例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムまた
はアルミニウムの水酸化物、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩、および有機塩基、例えばトリエチ
ルアミン、ベンジルアミン、ジエタノールアミン、tert
−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびアルギ
ニンを挙げることができる。
【0026】式(I)におけるアルキル基は、特に、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルから選択することができる。
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルから選択することができる。
【0027】式(I)におけるアルコキシ基は、特に、
メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキ
シ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、te
rt−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシか
ら選択することができる。
メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキ
シ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、te
rt−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシか
ら選択することができる。
【0028】式(I)におけるハロゲンは、臭素、塩
素、フッ素およびヨウ素から選択することができる。
素、フッ素およびヨウ素から選択することができる。
【0029】式(I)におけるシクロアルキルは、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択
することができる。
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択
することができる。
【0030】式(I)におけるアルキレン基は、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレ
ンから選択することができる。
ン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレ
ンから選択することができる。
【0031】本発明はまた、式(I)の化合物を調製す
る方法であって、式(II):
る方法であって、式(II):
【0032】
【化17】
【0033】(式中、R1 、R2 、R3 、A1 およびY
は、式(I)に定めたとおりであり、Z1 は反応性官能
基を表す)で示される化合物を環化して、対応する式
(I)
は、式(I)に定めたとおりであり、Z1 は反応性官能
基を表す)で示される化合物を環化して、対応する式
(I)
【0034】
【化18】
【0035】(式中、R1 、R2 、R3 およびYは、上
記に定義したとおりであり、Aは、式(I)に定義した
とおりである)で示される化合物を得て、この式(I)
の化合物を、所望により、結晶化、シリカゲルクロマト
グラフィー、抽出、ろ過、および木炭もしくは樹脂通過
から選択される1種または数種の精製法によって精製
し、適切であれば、純粋な形態または混合物の形態にお
いて、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステ
レオ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる
塩基によって塩化することができる方法に関する。
記に定義したとおりであり、Aは、式(I)に定義した
とおりである)で示される化合物を得て、この式(I)
の化合物を、所望により、結晶化、シリカゲルクロマト
グラフィー、抽出、ろ過、および木炭もしくは樹脂通過
から選択される1種または数種の精製法によって精製
し、適切であれば、純粋な形態または混合物の形態にお
いて、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステ
レオ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる
塩基によって塩化することができる方法に関する。
【0036】本発明はまた、式(I)の化合物を調製す
る方法であって、式(III ):
る方法であって、式(III ):
【0037】
【化19】
【0038】(式中、A、R1 、R2 およびYは、式
(I)に定義したとおりである)で示される化合物を、 a)式(IV):
(I)に定義したとおりである)で示される化合物を、 a)式(IV):
【0039】
【化20】
【0040】(式中、nおよびR5 は、式(I)に定義
したとおりである)で示される塩化アシルまたは対応酸
無水物(ビスまたは混合)またはギ酸と反応させるか、
または、 b)式(V):
したとおりである)で示される塩化アシルまたは対応酸
無水物(ビスまたは混合)またはギ酸と反応させるか、
または、 b)式(V):
【0041】
【化21】
【0042】(式中、X、mおよびR6 は、式(I)に
定義したとおりである)で示されるイソシアネートと反
応させて、それぞれ、 a)式(I/b1):
定義したとおりである)で示されるイソシアネートと反
応させて、それぞれ、 a)式(I/b1):
【0043】
【化22】
【0044】(式中、A、Y、R1 、R2 、R5 および
nは、上記に定義したとおりである)で示される化合物
または b)式(I/b2):
nは、上記に定義したとおりである)で示される化合物
または b)式(I/b2):
【0045】
【化23】
【0046】(式中、A、Y、R1 、R2 、R6 、Xお
よびmは、上記に定義したとおりである)で示される化
合物を得て、この式(I/b1)および(I/b2)の
化合物を、所望により、結晶化、シリカゲルクロマトグ
ラフィー、抽出、ろ過、および木炭もしくは樹脂通過か
ら選択される1種または数種の精製法によって精製し、
適切であれば、純粋な形態または混合物の形態におい
て、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステレ
オ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩
基によって塩化することができる方法に関する。
よびmは、上記に定義したとおりである)で示される化
合物を得て、この式(I/b1)および(I/b2)の
化合物を、所望により、結晶化、シリカゲルクロマトグ
ラフィー、抽出、ろ過、および木炭もしくは樹脂通過か
ら選択される1種または数種の精製法によって精製し、
適切であれば、純粋な形態または混合物の形態におい
て、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステレ
オ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩
基によって塩化することができる方法に関する。
【0047】R31が−CS−(CH2 )n −R5 基を表
す式(I)の化合物はまた、R31が−CO−(CH2 )
n −R5 基を表す式(I)の化合物をチオ化試薬、例え
ばLawesson試薬に付すことから得ることができる。
す式(I)の化合物はまた、R31が−CO−(CH2 )
n −R5 基を表す式(I)の化合物をチオ化試薬、例え
ばLawesson試薬に付すことから得ることができる。
【0048】本発明はまた、式(I/c1):
【0049】
【化24】
【0050】(式中、R1 、R2 、R3 およびYは、式
(I)に定義したとおりであり、A3は、ヒドロキシル
基によって置換されている(C2 −C5 )アルキレン
鎖、または(C2 −C5 )アルケニレン鎖を表す)で示
される化合物を調製する方法であって、式(I/c
0):
(I)に定義したとおりであり、A3は、ヒドロキシル
基によって置換されている(C2 −C5 )アルキレン
鎖、または(C2 −C5 )アルケニレン鎖を表す)で示
される化合物を調製する方法であって、式(I/c
0):
【0051】
【化25】
【0052】(式中、R1 、R2 、R3 およびYは、上
記に定義したとおりであり、A2 は、オキソ基によって
置換されている(C2 −C5 )アルキレン鎖を表す)で
示される化合物の制御された還元を実施することよりな
り、この式(I/c1)の化合物を、所望により、結晶
化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、ろ過、およ
び木炭もしくは樹脂通過から選択される1種または数種
の精製法によって精製し、適切であれば、純粋な形態ま
たは混合物の形態において、それらの可能なエナンチオ
マー類またはジアステレオ異性体類に分別するか、また
は医薬的に許容しうる塩基によって塩化することができ
る方法に関する。
記に定義したとおりであり、A2 は、オキソ基によって
置換されている(C2 −C5 )アルキレン鎖を表す)で
示される化合物の制御された還元を実施することよりな
り、この式(I/c1)の化合物を、所望により、結晶
化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、ろ過、およ
び木炭もしくは樹脂通過から選択される1種または数種
の精製法によって精製し、適切であれば、純粋な形態ま
たは混合物の形態において、それらの可能なエナンチオ
マー類またはジアステレオ異性体類に分別するか、また
は医薬的に許容しうる塩基によって塩化することができ
る方法に関する。
【0053】本発明はまた、式(I)の化合物の具体例
である、式(I/d):
である、式(I/d):
【0054】
【化26】
【0055】(式中、Y、R1 、R2 およびR3 は、式
(I)に定義したとおりであり、A5は、非置換である
か(C1 −C6 )アルキル基によって置換されている
(C2 −C5 )アルキレン鎖を表す)で示される化合物
を調製する方法であって、式(VI):
(I)に定義したとおりであり、A5は、非置換である
か(C1 −C6 )アルキル基によって置換されている
(C2 −C5 )アルキレン鎖を表す)で示される化合物
を調製する方法であって、式(VI):
【0056】
【化27】
【0057】(式中、Y、R1 、R2 およびR3 は、上
記に定義したとおりであり、A6 は、非置換であるか
(C1 −C6 )アルキル基によって置換されている(C
2 −C5)アルケニル基を表す)で示される化合物を環
化反応に付すことよりなり、この式(I/d)の化合物
を、所望により、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィ
ー、抽出、ろ過、および木炭もしくは樹脂通過から選択
される1種または数種の精製法によって精製し、適切で
あれば、純粋な形態または混合物の形態において、それ
らの可能なエナンチオマー類またはジアステレオ異性体
類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩基によっ
て塩化することができる方法に関する。
記に定義したとおりであり、A6 は、非置換であるか
(C1 −C6 )アルキル基によって置換されている(C
2 −C5)アルケニル基を表す)で示される化合物を環
化反応に付すことよりなり、この式(I/d)の化合物
を、所望により、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィ
ー、抽出、ろ過、および木炭もしくは樹脂通過から選択
される1種または数種の精製法によって精製し、適切で
あれば、純粋な形態または混合物の形態において、それ
らの可能なエナンチオマー類またはジアステレオ異性体
類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩基によっ
て塩化することができる方法に関する。
【0058】本発明はまた、式(VI):
【0059】
【化28】
【0060】(式中、R1 、R2 、R3 およびYは、式
(I)に定義したとおりであり、A6は、非置換である
か(C1 −C6 )アルキル基によって置換されている
(C2 −C5 )アルケニル基を表す)で示される、合成
の中間体として有用である化合物に関する。
(I)に定義したとおりであり、A6は、非置換である
か(C1 −C6 )アルキル基によって置換されている
(C2 −C5 )アルケニル基を表す)で示される、合成
の中間体として有用である化合物に関する。
【0061】上述の式(II)の化合物は、当業者であれ
ば、式(II/a):
ば、式(II/a):
【0062】
【化29】
【0063】(式中、R1 、R2 、R3 およびYは、式
(I)に定義したとおりである)で示される化合物と、
式(II/b):
(I)に定義したとおりである)で示される化合物と、
式(II/b):
【0064】
【化30】
【0065】(式中、A1 は、式(I)に定義したとお
りであり、Z2 は、場合により保護されていてもよい反
応性官能基を表し、Z3 は脱離基、例えばハロゲン原子
またはトシル基を表す)で示される化合物との反応によ
り、得ることができる。例えば、Z2 は、ヒドロキシル
もしくはカルボキシル官能基、二重結合または三重結合
を表す。
りであり、Z2 は、場合により保護されていてもよい反
応性官能基を表し、Z3 は脱離基、例えばハロゲン原子
またはトシル基を表す)で示される化合物との反応によ
り、得ることができる。例えば、Z2 は、ヒドロキシル
もしくはカルボキシル官能基、二重結合または三重結合
を表す。
【0066】本発明はまた、式(II):
【0067】
【化31】
【0068】(式中、R1 、R2 、R3 およびA1 は、
式(I)に定義したとおりであり、Z1 は反応性官能基
を表す)で示される、合成の中間体として有用である化
合物に関する。
式(I)に定義したとおりであり、Z1 は反応性官能基
を表す)で示される、合成の中間体として有用である化
合物に関する。
【0069】上述の方法に使用される出発原料は、市販
されているか、現在の技術水準において公知であるか、
または当業者であれば、文献において周知である方法に
したがって容易に得ることができるものである。一般式
(II)の化合物に関しては、欧州特許EP447,28
5号および欧州特許出願EP530,087号の記載を
具体的に参照されたい。
されているか、現在の技術水準において公知であるか、
または当業者であれば、文献において周知である方法に
したがって容易に得ることができるものである。一般式
(II)の化合物に関しては、欧州特許EP447,28
5号および欧州特許出願EP530,087号の記載を
具体的に参照されたい。
【0070】式(I)の化合物は、臨床医にとって大い
に関心のある薬理学的性質を有している。
に関心のある薬理学的性質を有している。
【0071】本発明の化合物およびそれを含有する医薬
組成物は、メラトニン作動系の障害の治療に有用である
ことがわかった。
組成物は、メラトニン作動系の障害の治療に有用である
ことがわかった。
【0072】本発明の化合物の薬理学的研究は、これら
の化合物が毒性を持たず、メラトニンレセプタに非常に
高い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して有意な活
性を有することを実証した。特に、睡眠障害に対する治
療特性、抗不安、抗精神病および鎮痛特性ならびに微小
循環に対する性質が注目された。これらの性質は、本発
明の生成物がストレス、睡眠障害、不安、季節的うつ
病、心臓血管系疾病、時差による不眠症および疲労感、
精神***病、パニック発作、メランコリー、摂食障害、
肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、パーキンソ
ン病、老人性痴呆、正常なまたは病的な老化に関する種
々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病ならび
に大脳循環障害の治療に有用であることを立証すること
ができる。もう一つの活性分野においては、本発明の生
成物は、***抑制および免疫変調特性を有し、抗ガン治
療に使用することができると思われる。
の化合物が毒性を持たず、メラトニンレセプタに非常に
高い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して有意な活
性を有することを実証した。特に、睡眠障害に対する治
療特性、抗不安、抗精神病および鎮痛特性ならびに微小
循環に対する性質が注目された。これらの性質は、本発
明の生成物がストレス、睡眠障害、不安、季節的うつ
病、心臓血管系疾病、時差による不眠症および疲労感、
精神***病、パニック発作、メランコリー、摂食障害、
肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、パーキンソ
ン病、老人性痴呆、正常なまたは病的な老化に関する種
々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病ならび
に大脳循環障害の治療に有用であることを立証すること
ができる。もう一つの活性分野においては、本発明の生
成物は、***抑制および免疫変調特性を有し、抗ガン治
療に使用することができると思われる。
【0073】これらの化合物は、季節性うつ病、睡眠障
害、心臓血管系疾病、時差による不眠症および疲労感、
摂食障害および肥満症の治療に使用することが好まし
い。
害、心臓血管系疾病、時差による不眠症および疲労感、
摂食障害および肥満症の治療に使用することが好まし
い。
【0074】例えば、これらの化合物は、季節性うつ病
および睡眠障害の治療に使用される。
および睡眠障害の治療に使用される。
【0075】本発明のもう一つの主題は、式(I)の化
合物、または、適切であれば、医薬的に許容しうる塩基
とのその付加塩の1種を、1種または数種の医薬的に許
容しうる賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物であ
る。
合物、または、適切であれば、医薬的に許容しうる塩基
とのその付加塩の1種を、1種または数種の医薬的に許
容しうる賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物であ
る。
【0076】本発明による医薬組成物のうち、経口、非
経口、経鼻、経皮、直腸、舌下、経眼または吸入による
投与に適したものを特に挙げることができ、特に、単純
錠もしくは糖衣錠、舌下錠、chartulas 、パケット、ゼ
ラチンカプセル、グロセット、トローチ、坐剤、クリー
ム、軟膏、皮膚用ゲルおよび服用可能(imbibable )も
しくは注射可能なバイアルを挙げることができる。
経口、経鼻、経皮、直腸、舌下、経眼または吸入による
投与に適したものを特に挙げることができ、特に、単純
錠もしくは糖衣錠、舌下錠、chartulas 、パケット、ゼ
ラチンカプセル、グロセット、トローチ、坐剤、クリー
ム、軟膏、皮膚用ゲルおよび服用可能(imbibable )も
しくは注射可能なバイアルを挙げることができる。
【0077】用量は、患者の年齢および体重、投与経
路、治療の指示の性質または関連の治療法に応じて異な
り、24時間あたり1回または2回の投与で0.1mg〜
1g、特に1〜100mg、例えば1〜10mgの範囲であ
る。
路、治療の指示の性質または関連の治療法に応じて異な
り、24時間あたり1回または2回の投与で0.1mg〜
1g、特に1〜100mg、例えば1〜10mgの範囲であ
る。
【0078】
【発明の実施の形態】以下の実施例によって本発明を説
明するが、本発明を限定するわけではない。
明するが、本発明を限定するわけではない。
【0079】調製例1:N−{2−〔7−(カルボキシ
メチルオキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミ
ド 段階A:N−{2−〔7−(エトキシカルボニルメチル
オキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミド
メチルオキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミ
ド 段階A:N−{2−〔7−(エトキシカルボニルメチル
オキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミド
【0080】
【化32】
【0081】反応体 N−〔2−(7−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチ
ル〕アセトアミド7mmol(1.60g) 無水アセトン30cm3 炭酸カリウム14mmol(1.93g) ブロモ酢酸エチル10mmol(1.67g)
ル〕アセトアミド7mmol(1.60g) 無水アセトン30cm3 炭酸カリウム14mmol(1.93g) ブロモ酢酸エチル10mmol(1.67g)
【0082】方法 N−〔2−(7−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチ
ル〕アセトアミドを無水アセトンに溶解し、炭酸カリウ
ムを加え、混合物を還流状態で30分間攪拌した。滴下
漏斗を用いてブロモ酢酸エチルを滴下し、混合物を還流
状態で3時間攪拌した。この混合物を放置して冷却し、
沈殿物をろ別し、ろ液の溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣
を再結晶した。
ル〕アセトアミドを無水アセトンに溶解し、炭酸カリウ
ムを加え、混合物を還流状態で30分間攪拌した。滴下
漏斗を用いてブロモ酢酸エチルを滴下し、混合物を還流
状態で3時間攪拌した。この混合物を放置して冷却し、
沈殿物をろ別し、ろ液の溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣
を再結晶した。
【0083】 性質: 収率 :80% 再結晶溶媒:トルエン/ヘキサン(1/2) 融点 :95−97℃ 分子量 :C12H21NO4 について315.355g.mol-1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 68.55 6.71 4.49 実測値 : 68.26 6.57 4.71 赤外吸収スペクトル: 3,300 cm-1 νN−H 2,960−2,860cm-1 νC−Hアルキル類 1,735 cm-1 νC=Oエステル 1,620 cm-1 νC=Oアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.25 ppm トリプレット 3H Hf, Jf-e=7.10Hz 1.85 ppm シングレット 3H Hc 3.15 ppm トリプレット 3H Ha, Ja-b=6.80Hz 3.35 ppm マルチプレット 2H Hb 4.20 ppm カルテット 2H He 5.00 ppm シングレット 2H Hd 7.20-7.35 ppm 非分離ピーク 3H H2, H3, H6 7.55 ppm ダブレット 1H H8, J8-6=2.15Hz 7.75 ppm 二重ダブレット 1H H4, J4-3=7.40Hz, J4-2=2.60Hz 7.85 ppm ダブレット 1H H5, J5-6=9.00Hz 8.05 ppm トリプレット 1H N-H アミド
【0084】段階B:N−{2−〔7−(カルボキシメ
チルオキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミド
チルオキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミド
【0085】
【化33】
【0086】反応体 N−{2−〔7−(エトキシカルボニルメチルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミド5mmol(1.
57g) 10%水酸化ナトリウム水溶液10mmol(40cm3 )
ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミド5mmol(1.
57g) 10%水酸化ナトリウム水溶液10mmol(40cm3 )
【0087】方法 N−{2−〔7−(エトキシカルボニルメチルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミドおよび10%
水酸化ナトリウム水溶液をフラスコに導入し、完全に溶
解するまで室温で攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却
し、濃塩酸溶液で酸性化した。沈殿物をろ別し、水で洗
浄し、再結晶した。
ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミドおよび10%
水酸化ナトリウム水溶液をフラスコに導入し、完全に溶
解するまで室温で攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却
し、濃塩酸溶液で酸性化した。沈殿物をろ別し、水で洗
浄し、再結晶した。
【0088】 性質: 収率 :70% 再結晶溶媒:アルコール/水(2/1) 融点 :181−184℃ 分子量 :C16H17NO4 +0.5H2 Oについて296.311g.mol-1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 64.85 6.12 4.72 実測値 : 64.84 5.77 4.87 赤外吸収スペクトル: 3,320 cm-1 νN−Hアミド 2,920−2,860cm-1 νC−Hアルキル類 2,500 cm-1 νCO2 H 1,700 cm-1 νC=O酸 1,610 cm-1 νC=Oアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.80 ppm シングレット 3H Hc 3.10 ppm トリプレット 2H Ha, Ja-b=7.15Hz 3.35 ppm カルテット 2H Hb 4.90 ppm シングレット 2H Hd 7.30 ppm 非分離ピーク 3H H2, H3, H6 7.55 ppm シングレット 1H H8 7.80 ppm ダブレット 1H H4, J4-3=7.15Hz 7.90 ppm ダブレット 1H H5, J5-6=8.60Hz 8.10 ppm シグナル 1H N-H 13.00 ppm シグナル 1H O-H,酸性, D2O で消失
【0089】調製例2:N−{2−〔7−(プロパルギ
ルオキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミド
ルオキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}アセトアミド
【0090】
【化34】
【0091】反応体 N−〔2−(7−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチ
ル〕アセトアミド5mmol(1.15g) 水素化ナトリウム18.75mmol(0.45g) プロパギルアルコールのトシラート20mmol ジメチルホルムアミド30cm3
ル〕アセトアミド5mmol(1.15g) 水素化ナトリウム18.75mmol(0.45g) プロパギルアルコールのトシラート20mmol ジメチルホルムアミド30cm3
【0092】方法 N−〔2−(7−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチ
ル〕アセトアミドおよびジメチルホルムアミドを三つ口
の丸底フラスコに導入し、水素化ナトリウムを少量ずつ
加え、反応混合物を窒素下に室温で2時間攪拌した。滴
下漏斗を使用してプロパギルアルコールのトシラートを
滴下し、反応混合物を窒素下に30分間攪拌した。反応
混合物を攪拌しながら水に注加し、酢酸エチルで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、
ろ過し、溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣を再結晶した。
ル〕アセトアミドおよびジメチルホルムアミドを三つ口
の丸底フラスコに導入し、水素化ナトリウムを少量ずつ
加え、反応混合物を窒素下に室温で2時間攪拌した。滴
下漏斗を使用してプロパギルアルコールのトシラートを
滴下し、反応混合物を窒素下に30分間攪拌した。反応
混合物を攪拌しながら水に注加し、酢酸エチルで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、
ろ過し、溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣を再結晶した。
【0093】 性質: 収率 :59% 再結晶溶媒:ヘキサン/トルエン(2/1) 融点 :87−89℃ 分子量 :C17H17NO2 について267.313g.mol-1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 76.37 6.41 5.24 実測値 : 76.12 6.30 5.33 赤外吸収スペクトル: 3,270 cm-1 νN−H 3,200 cm-1 νC≡C−H 2,100 cm-1 νC≡C 1,620 cm-1 νC=Oアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.85 ppm シングレット 3H Hc 3.15 ppm トリプレット 2H Ha, Ja-b=6.70Hz 3.30 ppm マルチプレット 2H Hb 3.60 ppm シングレット 1H He 5.00 ppm シングレット 2H Hd 7.20-7.35 ppm 非分離ピーク 3H H2, H3, H6 7.65 ppm シングレット 1H H8 7.75 ppm ダブレット 1H H4, J4-3=7.40Hz 7.85 ppm ダブレット 1H H5, J5-6=9.00Hz 8.05 ppm シグナル 1H NHアミド
【0094】同様な方法で処理することにより、以下の
調製物を得た。
調製物を得た。
【0095】調製例3:N−{2−〔7−(カルボキシ
メチルオキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}プロピオン
アミド 調製例4:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}ブチルアミド 調製例5:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}イソブチルアミド 調製例6:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}トリフルオロアセトア
ミド 調製例7:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}ホルムアミド 調製例8:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}ペンタンアミド 調製例9:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}ヨードアセトアミド 調製例10:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}シクロプロパンカルボ
キサミド 調製例11:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}シクロブタンカルボキ
サミド 調製例12:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}シクロペンタンカルボ
キサミド 調製例13:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}シクロヘキサンカルボ
キサミド 調製例14:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}プロペン−1−カルボ
キサミド 調製例15:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−メチル尿素 調製例16:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−エチル尿素 調製例17:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−n−プロピル
尿素 調製例18:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−シクロプロピ
ル尿素 調製例19:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−n−プロピル
チオ尿素 調製例20:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−シクロプロピ
ルチオ尿素 調製例21:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}プロピオンアミド 調製例22:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}ブチルアミド 調製例23:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}イソブチルアミド 調製例24:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}トリフルオロアセトアミド 調製例25:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}ホルムアミド 調製例26:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}ペンタンアミド 調製例27:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}ヨードアセトアミド 調製例28:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}シクロプロパンカルボキサ
ミド 調製例29:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}シクロブタンカルボキサミ
ド 調製例30:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}シクロペンタンカルボキサ
ミド 調製例31:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}シクロヘキサンカルボキサ
ミド 調製例32:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}プロペン−1−カルボキサ
ミド 調製例33:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−メチル尿素 調製例34:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−エチル尿素 調製例35:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−プロピル尿素 調製例36:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−シクロプロピル尿
素 調製例37:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−メチルチオ尿素 調製例38:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−シクロプロピルチ
オ尿素 調製例39:2−〔7H−8,9−ジヒドロピラノ
〔3,2−e〕インドリル〕エチルアミン この化合物は、J. Med. Chem., 1992, 35, p.3625-3632
に記載されている。
メチルオキシ)ナフタ−1−イル〕エチル}プロピオン
アミド 調製例4:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}ブチルアミド 調製例5:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}イソブチルアミド 調製例6:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}トリフルオロアセトア
ミド 調製例7:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}ホルムアミド 調製例8:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}ペンタンアミド 調製例9:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}ヨードアセトアミド 調製例10:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}シクロプロパンカルボ
キサミド 調製例11:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}シクロブタンカルボキ
サミド 調製例12:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}シクロペンタンカルボ
キサミド 調製例13:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}シクロヘキサンカルボ
キサミド 調製例14:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}プロペン−1−カルボ
キサミド 調製例15:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−メチル尿素 調製例16:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−エチル尿素 調製例17:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−n−プロピル
尿素 調製例18:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−シクロプロピ
ル尿素 調製例19:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−n−プロピル
チオ尿素 調製例20:N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキ
シ)ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−シクロプロピ
ルチオ尿素 調製例21:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}プロピオンアミド 調製例22:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}ブチルアミド 調製例23:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}イソブチルアミド 調製例24:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}トリフルオロアセトアミド 調製例25:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}ホルムアミド 調製例26:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}ペンタンアミド 調製例27:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}ヨードアセトアミド 調製例28:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}シクロプロパンカルボキサ
ミド 調製例29:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}シクロブタンカルボキサミ
ド 調製例30:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}シクロペンタンカルボキサ
ミド 調製例31:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}シクロヘキサンカルボキサ
ミド 調製例32:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}プロペン−1−カルボキサ
ミド 調製例33:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−メチル尿素 調製例34:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−エチル尿素 調製例35:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−プロピル尿素 調製例36:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−シクロプロピル尿
素 調製例37:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−メチルチオ尿素 調製例38:N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)
ナフタ−1−イル〕エチル}−N′−シクロプロピルチ
オ尿素 調製例39:2−〔7H−8,9−ジヒドロピラノ
〔3,2−e〕インドリル〕エチルアミン この化合物は、J. Med. Chem., 1992, 35, p.3625-3632
に記載されている。
【0096】調製例40:N−〔2−(8−アリル−7
−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチル〕アセトアミド
−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチル〕アセトアミド
【0097】段階A:2−(7−ヒドロキシナフタ−1
−イル)エチルアミンヒドロブロミド
−イル)エチルアミンヒドロブロミド
【0098】
【化35】
【0099】反応体 塩酸2−(7−メトキシナフタ−1−イル)エチルアミ
ン58mmol(13.8g) 47%HBr水溶液390mmol(46cm3 )
ン58mmol(13.8g) 47%HBr水溶液390mmol(46cm3 )
【0100】方法 塩酸エチルアミンおよび47%HBr水溶液を250cm
3 の丸底フラスコに導入した。この混合物を5時間還流
させた。冷却したのち、反応混合物をろ過した。
3 の丸底フラスコに導入した。この混合物を5時間還流
させた。冷却したのち、反応混合物をろ過した。
【0101】 性質: 分子量 :C12H14BrNOについて268.16g 外観 :白色固体 融点 :174−175℃ Rf :0.72 溶離剤 :メタノール/28%アンモニア水(4/1) 収率 :80% 再結晶溶媒:酢酸エチル/ヘキサン(1/3) 赤外吸収スペクトル: 3,240−3,460cm-1 νOH 3,040−3,100cm-1 νC=Cねじれ 2,950−3,060cm-1 νCH 2,720−2,480cm-1 νNH3 + NMR(d6-DMSO,δ) 80MHz: 3.0-3.4 ppm 非分離ピーク 4H H2, H3 7.0-7.9 ppm 非分離ピーク 6H H,芳香族プロトン 8.1 ppm シングレット 3H H4 9.8 ppm シングレット 1H H1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 53.75 5.26 5.22 実測値 : 53.84 5.30 5.32
【0102】段階B:N−〔2−(7−ヒドロキシナフ
タ−1−イル)エチル〕アセトアミド
タ−1−イル)エチル〕アセトアミド
【0103】
【化36】
【0104】反応体 2−(7−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチルアミン
ヒドロブロミド3.8mmol(1.02g) 炭酸ナトリウム8.5mmol(0.90g) 塩化アセチル3.8mmol(0.30g)
ヒドロブロミド3.8mmol(1.02g) 炭酸ナトリウム8.5mmol(0.90g) 塩化アセチル3.8mmol(0.30g)
【0105】方法 50cm3 フラスコ中、炭酸ナトリウムを水5cm3 に溶解
し、ヒドロブロミドを攪拌しながら加えた。得られた懸
濁液に酢酸エチル20cm3 を加えたのち、塩化アセチル
を滴下した。攪拌を30分間維持した(溶液は澄明)。
有機相を、洗液が中性になるまで、水で、次いで1N の
HCl水溶液で、さらに水で抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。
し、ヒドロブロミドを攪拌しながら加えた。得られた懸
濁液に酢酸エチル20cm3 を加えたのち、塩化アセチル
を滴下した。攪拌を30分間維持した(溶液は澄明)。
有機相を、洗液が中性になるまで、水で、次いで1N の
HCl水溶液で、さらに水で抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。
【0106】 性質: 分子量 :C14H15BrNO2 について229.27g 外観 :白色固体 融点 :125−126℃ Rf :0.32 溶離剤 :アセトン/トルエン/シクロヘキサン(4/4/2) 収率 :60% 再結晶溶媒:水 赤外吸収スペクトル: 3,340 cm-1 νOH 2,980 cm-1 νCH 1,460 cm-1 νCH3 1,640 cm-1 νCOアミド NMR(CDCl3,δ) 80MHz: 2.0 ppm シングレット 3H H5 3.2 ppm トリプレット 2H H2, J2-3=7.1Hz 3.6 ppm クインテット 2H H3, J3-2=7.1Hz, J3-4=7.1Hz 5.8 ppm シグナル 1H H4 7.0-7.9 ppm 非分離ピーク 6H H,芳香族プロトン 9.8 ppm シングレット 1H H1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 73.34 6.59 6.11 実測値 : 72.99 6.57 6.29
【0107】段階C:N−〔2−(7−アリルオキシナ
フタ−1−イル)エチル〕アセトアミド
フタ−1−イル)エチル〕アセトアミド
【0108】
【化37】
【0109】反応体 N−〔2−(7−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチ
ル〕アセトアミド20mmol(5g) 炭酸ナトリウム50mmol(6.63g) 臭化アリル30mmol(3.63g)
ル〕アセトアミド20mmol(5g) 炭酸ナトリウム50mmol(6.63g) 臭化アリル30mmol(3.63g)
【0110】方法 前段で得た化合物を無水アセトン100cm3 に溶解し
た。炭酸ナトリウムを加え、反応混合物を還流状態で3
0分間攪拌した。臭化アリルを滴下した。反応混合物を
攪拌しながら3時間還流させた。冷却したのち、反応混
合物をろ過し、ろ液を減圧下に乾燥させた。得られた油
状物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
た。炭酸ナトリウムを加え、反応混合物を還流状態で3
0分間攪拌した。臭化アリルを滴下した。反応混合物を
攪拌しながら3時間還流させた。冷却したのち、反応混
合物をろ過し、ろ液を減圧下に乾燥させた。得られた油
状物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0111】 性質: 分子量 :C17H19NO2 について269.33g 外観 :油状 Rf :0.19 溶離剤 :アセトン/トルエン/シクロヘキサン(2/3/5) 収率 :87% 赤外吸収スペクトル: 3,260 cm-1 νNHアミド 2,920−2,840cm-1 νCH 1,635 cm-1 νCOアミド 1,590 cm-1 νC=C NMR(CDCl3,δ) 300MHz: 1.90 ppm シングレット 3H Hg 3.20 ppm トリプレット 2H He Je-d=7.00Hz 3.60 ppm クインテット 2H Hd 4.70 ppm ダブレット 2H Hc Jc-b=5.28Hz 5.30 ppm ダブレット 1H Haシス, Ja-b=10.46Hz 5.50 ppm ダブレット 1H Haトランス, Ja-b=17.30Hz 5.60 ppm シグナル 1H Hf 6.15 ppm マルチプレット 1H Hb 7.15 ppm 二重ダブレット 1H H6 J オルト=8.90 J メタ=2.30 7.25 ppm マルチプレット 2H H2,3 7.40 ppm ダブレット 1H H8 7.65 ppm マルチプレット 1H H3 7.75 ppm ダブレット 1H H5 J オルト=8.30 微量分析: %C %H %N 理論値 : 75.80 7.11 5.20 実測値 : 75.75 7.15 5.20
【0112】段階D:N−〔2−(8−アリル−7−ヒ
ドロキシナフタ−1−イル)エチル〕アセトアミド
ドロキシナフタ−1−イル)エチル〕アセトアミド
【0113】
【化38】
【0114】反応体 N−〔2−(7−アリルオキシナフタ−1−イル)エチ
ル〕アセトアミド7.4mmol(2g) N,N−ジメチルアニリン7.4mmol(10cm3 )
ル〕アセトアミド7.4mmol(2g) N,N−ジメチルアニリン7.4mmol(10cm3 )
【0115】方法 N−〔2−(7−アリルオキシナフタ−1−イル)エチ
ル〕アセトアミドをN,N−ジメチルアニリンに溶解
し、反応混合物を2時間還流した(200℃)。冷却し
たのち、エーテル20cm3 を加え、有機相を10%水酸
化ナトリウム水溶液で、次いで水で抽出処理した。次に
水相を6N のHCl水溶液で酸性化し、数分間攪拌し
た。得られた沈殿物をろ取した。
ル〕アセトアミドをN,N−ジメチルアニリンに溶解
し、反応混合物を2時間還流した(200℃)。冷却し
たのち、エーテル20cm3 を加え、有機相を10%水酸
化ナトリウム水溶液で、次いで水で抽出処理した。次に
水相を6N のHCl水溶液で酸性化し、数分間攪拌し
た。得られた沈殿物をろ取した。
【0116】 性質: 分子量 :C17H19NO2 について269.33g.mol-1 外観 :淡黄色固体 Rf :0.38 溶離剤 :アセトン/トルエン/シクロヘキサン(4/4/2) 融点 :157−159℃ 収率 :84% 再結晶溶媒:シクロヘキサン 赤外吸収スペクトル: 3,280 cm-1 νNHアミド 2,860−3,000cm-1 νCH 1,600 cm-1 νCOアミド NMR(d6-DMSO,δ) 300MHz: 1.83 ppm シングレット 3H Hh 3.20 ppm シグナル 2H He 3.25 ppm シグナル 2H Hf 3.90 ppm シグナル 2H Hd 4.65 ppm ダブレット 1H Hbトランス, Jb-c=17.2Hz 4.95 ppm ダブレット 1H Hbシス, Jb-c=8.8Hz 6.05 ppm マルチプレット 1H Hc 7.17 ppm シグナル 1H H6 7.18 ppm シグナル 1H H3, J3-2=7.4Hz, J3-4=4.33Hz 7.21 ppm シグナル 1H H2, J2-3=7.5Hz 7.65 ppm シグナル 1H H4, J4-3=7.4Hz 7.67 ppm シグナル 1H H5, J5-6=8.6Hz 8.08 ppm シグナル 1H Hg 9.60 ppm シングレット 1H Ha, D2O と交換可能
【0117】調製例41:N−〔2−(8−アリル−7
−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチル〕−N′−メチ
ル尿素
−ヒドロキシナフタ−1−イル)エチル〕−N′−メチ
ル尿素
【0118】実施例1:2,3−ジヒドロ−3−オキソ
−4−(2−アセトアミドエチル)−1−ナフト〔2,
1−b〕−フラン
−4−(2−アセトアミドエチル)−1−ナフト〔2,
1−b〕−フラン
【0119】
【化39】
【0120】反応体 N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキシ)ナフタ−
1−イル〕エチル}アセトアミド(調製例1)10mmol
(2.9g) ポリリン酸30g
1−イル〕エチル}アセトアミド(調製例1)10mmol
(2.9g) ポリリン酸30g
【0121】方法 N−{2−〔7−(カルボキシメチルオキシ)ナフタ−
1−イル〕エチル}アセトアミドおよびポリリン酸を、
上部がすりあわせガラスの100cm3 の丸底フラスコに
導入し、攪拌機を用いて反応混合物を85℃で2.5時
間攪拌した。反応混合物を1時間攪拌し、氷冷水に注加
した。酢酸エチルで抽出を行い、有機相を10%炭酸ナ
トリウム水溶液で2回洗浄し、次いで水で洗浄し、塩化
カルシウム上で乾燥し、ろ取し、溶媒を蒸発させて乾燥
した。アセトン/トルエン(1/1)の溶離剤を用い
て、生成物を60Åシリカゲルのカラム上で精製した。
1−イル〕エチル}アセトアミドおよびポリリン酸を、
上部がすりあわせガラスの100cm3 の丸底フラスコに
導入し、攪拌機を用いて反応混合物を85℃で2.5時
間攪拌した。反応混合物を1時間攪拌し、氷冷水に注加
した。酢酸エチルで抽出を行い、有機相を10%炭酸ナ
トリウム水溶液で2回洗浄し、次いで水で洗浄し、塩化
カルシウム上で乾燥し、ろ取し、溶媒を蒸発させて乾燥
した。アセトン/トルエン(1/1)の溶離剤を用い
て、生成物を60Åシリカゲルのカラム上で精製した。
【0122】 性質: 収率 :32% 再結晶溶媒:ヘキサン/トルエン(2/1) 融点 :157−158℃ 分子量 :C16H15NO3 について269.287g.mol−1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 71.35 5.61 5.20 実測値 : 71.33 5.46 5.17 赤外吸収スペクトル: 3,270 cm−1 νN−Hアミド 2,920−2,860cm-1 νC−Hアルキル 1,685 cm-1 νC=Oケトン 1,610 cm-1 νC=Oアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.75 ppm シングレット 3H Hc 3.25 ppm カルテット 2H Hb 3.60 ppm トリプレット 2H Ha, Ja-b=6.60Hz 7.45 ppm 非分離ピーク 3H H5, H6, H9 7.75 ppm シグナル 1H N-H 7.85 ppm ダブレット 1H H7, J7-6=7.40Hz 8.30 ppm ダブレット 1H H8, J8-9=9.00Hz
【0123】実施例2:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロ
キシ−4−(2−アセトアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕−フラン
キシ−4−(2−アセトアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕−フラン
【0124】
【化40】
【0125】反応体 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2−アセトアミ
ドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラン(実施例
1)5mmol(1.35g) メタノール30cm3 水素化ホウ素ナトリウム10mmol(0.32g)
ドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラン(実施例
1)5mmol(1.35g) メタノール30cm3 水素化ホウ素ナトリウム10mmol(0.32g)
【0126】方法 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2−アセトアミ
ドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フランおよびメ
タノールを、上部がすりあわせガラスの100cm3 フラ
スコに導入し、水素化ホウ素ナトリウム(5mmol)を少
量ずつ加え、反応混合物を攪拌し続けた。2時間後、水
素化ホウ素ナトリウム(5mmol)を少量ずつ加え、反応
混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物の溶媒を蒸発
させて乾燥し、残渣を水に捕集し、6N の塩酸溶液で酸
性化した。沈殿物をろ別し、洗液が中性になるまで水で
洗浄し、乾燥し、トルエンから再結晶した。
ドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フランおよびメ
タノールを、上部がすりあわせガラスの100cm3 フラ
スコに導入し、水素化ホウ素ナトリウム(5mmol)を少
量ずつ加え、反応混合物を攪拌し続けた。2時間後、水
素化ホウ素ナトリウム(5mmol)を少量ずつ加え、反応
混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物の溶媒を蒸発
させて乾燥し、残渣を水に捕集し、6N の塩酸溶液で酸
性化した。沈殿物をろ別し、洗液が中性になるまで水で
洗浄し、乾燥し、トルエンから再結晶した。
【0127】 性質: 収率 :51% 融点 :153−156℃ 分子量 :C16H17NO3 について271.303g.mol-1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 70.82 6.31 5.16 実測値 : 70.61 6.28 5.04 赤外吸収スペクトル: 3,250 cm-1 νO−H及びN−H 1,620 cm-1 νC=Oアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.80 ppm シングレット 3H Hc 3.00-3.65 ppm 非分離ピーク 4H Ha, Hb 4.50 ppm マルチプレット 2H H2 5.60 ppm ダブレット 1H OH, D2O で消失, J=7.00 5.70 ppm マルチプレット 1H H3 7.20-7.35 ppm 非分離ピーク 3H H5, H6, H9 7.75 ppm ダブレット 1H H7, J7-6=7.85Hz 7.90 ppm ダブレット 1H H8, J8-9=8.80Hz 8.05 ppm シグナル 1H N-H アミド
【0128】実施例3:4−(2−アセトアミドエチ
ル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラン
ル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラン
【0129】
【化41】
【0130】反応体 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2−アセトアミ
ドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラン(実施例
1)5mmol(1.38g) メタノール30cm3 水素化ホウ素ナトリウム20mmol(0.76g)
ドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラン(実施例
1)5mmol(1.38g) メタノール30cm3 水素化ホウ素ナトリウム20mmol(0.76g)
【0131】方法 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2−アセトアミ
ドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フランおよびメ
タノールを100cm3 の丸底フラスコに導入し、水素化
ホウ素ナトリウム10mmolを攪拌しながら少量ずつ加え
た。2時間後、水素化ホウ素ナトリウム(10mmol)を
攪拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温で攪拌
し続け、6N の塩酸溶液で酸性化し、メタノールを蒸発
させ、残渣を水に捕集し、沈殿物をろ別し、洗液が中性
になるまで水で洗浄し、乾燥し、トルエン/ヘキサンか
ら再結晶した。
ドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フランおよびメ
タノールを100cm3 の丸底フラスコに導入し、水素化
ホウ素ナトリウム10mmolを攪拌しながら少量ずつ加え
た。2時間後、水素化ホウ素ナトリウム(10mmol)を
攪拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温で攪拌
し続け、6N の塩酸溶液で酸性化し、メタノールを蒸発
させ、残渣を水に捕集し、沈殿物をろ別し、洗液が中性
になるまで水で洗浄し、乾燥し、トルエン/ヘキサンか
ら再結晶した。
【0132】 収率 :85% 融点 :142−144℃ 分子量 :C16H15NO2 について253.287g.mol-1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 75.80 5.96 5.53 実測値 : 75.57 5.97 5.47 赤外吸収スペクトル: 3,240 cm-1 νN−Hアミド 1,625 cm-1 νC=Oアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.85 ppm シングレット 3H Hc 3.40 ppm マルチプレット 4H Ha, Hb 7.50 ppm マルチプレット 2H H3, H9 7.80-7.95 ppm 非分離ピーク 4H H5, H6, H7, H8 8.20 ppm マルチプレット 2H H2, NH
【0133】実施例4:5−(2−アセトアミドエチ
ル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
ル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
【0134】
【化42】
【0135】反応体 N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)ナフタ−1−
イル〕エチル}アセトアミド(調製例2)10mmol
(2.67g) トリエチレングリコール40cm3
イル〕エチル}アセトアミド(調製例2)10mmol
(2.67g) トリエチレングリコール40cm3
【0136】方法 N−{2−〔7−(プロパルギルオキシ)ナフタ−1−
イル〕エチル}アセトアミドおよびトリエチレングリコ
ールを二つ口の丸底フラスコに導入した。反応混合物を
窒素下に攪拌しながら160〜170℃で5時間加熱し
た。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出を
行い、抽出物を水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥
し、ろ過し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。アセトン/
トルエン(1/1)の溶離剤を用いて、生成物を60Å
シリカゲルカラム上で精製した。
イル〕エチル}アセトアミドおよびトリエチレングリコ
ールを二つ口の丸底フラスコに導入した。反応混合物を
窒素下に攪拌しながら160〜170℃で5時間加熱し
た。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出を
行い、抽出物を水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥
し、ろ過し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。アセトン/
トルエン(1/1)の溶離剤を用いて、生成物を60Å
シリカゲルカラム上で精製した。
【0137】 性質: 収率 :23% 再結晶溶媒:トルエン/ヘキサン 融点 :113℃で分解 分子量 :C17H17NO2 について267.313g.mol-1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 76.37 6.41 5.24 実測値 : 76.16 6.40 5.52 赤外吸収スペクトル: 3,250 cm-1 νN−H 2,960−2,840cm-1 νC−Hアルキル類 1,630 cm-1 νC=Oアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.80 ppm シングレット 3H Hc 3.20 ppm トリプレット 2H Ha, Ja-b=6.80Hz 3.40 ppm マルチプレット 2H Hb 4.65 ppm ダブレット 2H H2, J2-3=4.30Hz 5.90 ppm マルチプレット 1H H3 7.10 ppm ダブレット 1H H4, J4-3=8.80Hz 7.30 ppm 非分離ピーク 3H H6, H7, H10 7.70 ppm ダブレット 1H H8, J8-7=7.50Hz 7.80 ppm ダブレット 1H H9, J9-10=9.80Hz 8.10 ppm シグナル 1H N-H アミド
【0138】実施例5:3,4,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−5−(2−アセトアミドエチル)−2H−1
−ナフト〔2,1−b〕ピラン
サヒドロ−5−(2−アセトアミドエチル)−2H−1
−ナフト〔2,1−b〕ピラン
【0139】
【化43】
【0140】反応体 5−(2−アセトアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン(実施例4)2mmol(5.34m
g) メタノール25cm3 ラネーニッケル数mg
〔2,1−b〕ピラン(実施例4)2mmol(5.34m
g) メタノール25cm3 ラネーニッケル数mg
【0141】方法 5−(2−アセトアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピランをメタノールに溶解し、ラネーニ
ッケルを加え、反応混合物を水素雰囲気下に常圧で室温
で6時間攪拌した。反応混合物をろ過した。ろ液中の溶
媒を蒸発させて乾燥し、残渣を再結晶に付した。
〔2,1−b〕ピランをメタノールに溶解し、ラネーニ
ッケルを加え、反応混合物を水素雰囲気下に常圧で室温
で6時間攪拌した。反応混合物をろ過した。ろ液中の溶
媒を蒸発させて乾燥し、残渣を再結晶に付した。
【0142】 性質: 収率 :55% 再結晶溶媒:トルエン 融点 :117−118℃ 分子量 :C17H23NO2 について273.361g.mol-1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 74.68 8.48 5.12 実測値 : 74.46 8.39 5.16 赤外吸収スペクトル: 3,240 cm-1 νN−Hアミド 2,980−2,800cm-1 νC−Hアルキル類 1,610 cm-1 νC=Oアミド NMR(d6-DMSO) 80MHz: 1.30-2.15 ppm 非分離ピーク 11H Ha, Hc, H3, H6, H7 2.35-2.80 ppm 非分離ピーク 5H H4, H5, H8 3.20 ppm マルチプレット 2H Hb 4.00 ppm マルチプレット 2H H2 6.50 ppm ダブレット 1H H10, J10-9=9.20Hz 6.75 ppm ダブレット 1H H9, J9-10=9.20Hz 7.90 ppm シグナル 1H N-H アミド
【0143】実施例6:3,4−ジヒドロ−5−(2−
アセトアミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン
アセトアミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン
【0144】
【化44】
【0145】反応体 5−(2−アセトアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン(実施例4)2mmol(534mg) メタノール80cm3 マグネシウム80mmol(1.35g)
〔2,1−b〕ピラン(実施例4)2mmol(534mg) メタノール80cm3 マグネシウム80mmol(1.35g)
【0146】方法 5−(2−アセトアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピランをメタノールに溶解し、氷/塩槽
を用いて反応混合物を冷却した。マグネシウムを少量ず
つ加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。6N の
塩酸溶液30cm3を攪拌しながら少しずつ加えた。反応
混合物を放置して冷却し、エーテルで抽出し、有機相を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶
媒を蒸発させて乾燥させた。
〔2,1−b〕ピランをメタノールに溶解し、氷/塩槽
を用いて反応混合物を冷却した。マグネシウムを少量ず
つ加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。6N の
塩酸溶液30cm3を攪拌しながら少しずつ加えた。反応
混合物を放置して冷却し、エーテルで抽出し、有機相を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶
媒を蒸発させて乾燥させた。
【0147】 性質: 収率 :42% 再結晶溶媒:エーテル/石油エーテル 融点 :137−139℃ 分子量 :C17H19NO2 +1.25H2 Oについて291.849g.mol- 1 微量分析: %C %H %N 理論値 : 69.95 6.99 4.79 実測値 : 70.00 6.63 4.75 赤外吸収スペクトル: 3,240 cm-1 νN−Hアミド 2,980−2,800cm-1 νC−Hアルキル類 1,610 cm-1 νC=Oアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.50-2.10 ppm 非分離ピーク 5H H3, Hc 3.10-3.85 ppm 非分離ピーク 6H Ha, Hb, H4 3.95 ppm マルチプレット 2H H2 7.15-7.30 ppm 非分離ピーク 3H H6, H7, H10 7.65 ppm ダブレット 1H H8, J8-7=7.45Hz 7.80 ppm ダブレット 1H H9, J9-10=9.90Hz 8.10 ppm シグナル 1H N-H
【0148】実施例7〜114 適切な調製物を使用して実施例1〜6の方法に従うこと
により、以下の実施例の化合物を得た。
により、以下の実施例の化合物を得た。
【0149】実施例7:2,3−ジヒドロ−3−オキソ
−4−(2−プロピオンアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン 実施例8:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2−
ブチルアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラ
ン 実施例9:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2−
イソブチルアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕
フラン 実施例10:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2
−トリフルオロアセトアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン 実施例11:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2
−ホルムアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン 実施例12:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2
−ペンタンアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕
フラン 実施例13:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(ヨ−ドアセトアミド)エチル〕−1−ナフト〔2,
1−b〕フラン 実施例14:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(シクロプロパンカルボキサミド)エチル〕−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例15:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(シクロブタンカルボキサミド)エチル〕−1−ナフ
ト〔2,1−b〕フラン 実施例16:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(シクロペンタンカルボキサミド)エチル〕−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例17:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(シクロヘキサンカルボキサミド)エチル〕−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例18:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(プロペン−1−カルボキサミド)エチル〕−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例19:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−プロピオンアミドエチル)−1−ナフト〔2,1
−b〕フラン 実施例20:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−ブチルアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−
b〕フラン 実施例21:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−イソブチルアミドエチル)−1−ナフト〔2,1
−b〕フラン 実施例22:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−トリフルオロアセトアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン 実施例23:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−ホルムアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−
b〕フラン 実施例24:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−ペンタンアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−
b〕フラン 実施例25:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(ヨードアセトアミド)エチル〕−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン 実施例26:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(シクロプロパンカルボキサミド)エチル〕−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例27:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(シクロブタンカルボキサミド)エチル〕−1−
ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例28:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(シクロペンタンカルボキサミド)エチル〕−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例29:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(シクロヘキサンカルボキサミド)エチル〕−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例30:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(プロペン−1−カルボキサミド)エチル〕−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例31:4−(2−プロピオンアミドエチル)−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例32:4−(2−ブチルアミドエチル)−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例33:4−(2−イソブチルアミドエチル)−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例34:4−(2−トリフルオロアセトアミドエチ
ル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例35:4−(2−ホルムアミドエチル)−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例36:4−(2−ペンタンアミドエチル)−1−
ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例37:4−〔2−(ヨードアセトアミド)エチ
ル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例38:4−〔2−(シクロプロパンカルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例39:4−〔2−(シクロブタンカルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例40:4−〔2−(シクロペンタンカルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例41:4−〔2−(シクロヘキサンカルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例42:4−〔2−(プロペン−1−カルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例43:5−(2−プロピオンアミドエチル)−2
H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例44:5−(2−ブチルアミドエチル)−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例45:5−(2−イソブチルアミドエチル)−2
H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例46:5−(2−トリフルオロアセトアミドエチ
ル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例47:5−(2−ホルムアミドエチル)−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例48:5−(2−ペンタンアミドエチル)−2H
−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例49:5−〔2−(ヨードアセトアミド)エチ
ル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例50:5−〔2−(シクロプロパンカルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例51:5−〔2−(シクロブタンカルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例52:5−〔2−(シクロペンタンカルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例53:5−〔2−(シクロヘキサンカルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例54:5−〔2−(プロペン−1−カルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例55:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−プロピオンアミドエチル)−2H−1−ナフ
ト〔2,1−b〕ピラン 実施例56:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−ブチルアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例57:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−イソブチルアミドエチル)−2H−1−ナフ
ト〔2,1−b〕ピラン 実施例58:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−トリフルオロアセトアミドエチル)−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例59:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−ホルムアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例60:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−ペンタンアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例61:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(ヨードアセトアミド)エチル〕−2H−1
−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例62:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(シクロプロパンカルボキサミド)エチル〕
−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例63:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(シクロブタンカルボキサミド)エチル〕−
2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例64:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(シクロペンタンカルボキサミド)エチル〕
−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例65:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(シクロヘキサンカルボキサミド)エチル〕
−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例66:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(プロペン−1−カルボキサミド)エチル〕
−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例67:3,4−ジヒドロ−5−(2−プロピオン
アミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラ
ン 実施例68:3,4−ジヒドロ−5−(2−ブチルアミ
ドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例69:3,4−ジヒドロ−5−(2−イソブチル
アミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラ
ン 実施例70:3,4−ジヒドロ−5−(2−トリフルオ
ロアセトアミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン 実施例71:3,4−ジヒドロ−5−(2−ホルムアミ
ドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例72:3,4−ジヒドロ−5−(2−ペンタンア
ミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例73:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(ヨードア
セトアミド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン 実施例74:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(シクロプ
ロパンカルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例75:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(シクロブ
タンカルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例76:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(シクロペ
ンタンカルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例77:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(シクロヘ
キサンカルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例78:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(プロペン
−1−カルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例79:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−メチル尿素 実施例80:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−エチル尿素 実施例81:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−n−プロピル尿素 実施例82:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−シクロプロピル尿素 実施例83:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−n−プロピルチオ尿素 実施例84:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−シクロプロピルチオ尿素 実施例85:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−メチル尿素 実施例86:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−エチル尿素 実施例87:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−プロピル尿素 実施例88:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−シクロプロピル尿素 実施例89:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−プロピルチオ尿素 実施例90:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−シクロプロピルチオ尿素 実施例91:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−メチル尿素 実施例92:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−エチル尿素 実施例93:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−プロピル尿素 実施例94:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−シクロプロピル尿素 実施例95:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−プロピルチオ尿素 実施例96:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−シクロプロピルチオ
尿素 実施例97:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−メチル尿素 実施例98:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−エチル尿素 実施例99:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−n−プロピル
尿素 実施例100:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1
−b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−シクロプロ
ピル尿素
−4−(2−プロピオンアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン 実施例8:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2−
ブチルアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラ
ン 実施例9:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2−
イソブチルアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕
フラン 実施例10:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2
−トリフルオロアセトアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン 実施例11:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2
−ホルムアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン 実施例12:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−(2
−ペンタンアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−b〕
フラン 実施例13:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(ヨ−ドアセトアミド)エチル〕−1−ナフト〔2,
1−b〕フラン 実施例14:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(シクロプロパンカルボキサミド)エチル〕−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例15:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(シクロブタンカルボキサミド)エチル〕−1−ナフ
ト〔2,1−b〕フラン 実施例16:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(シクロペンタンカルボキサミド)エチル〕−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例17:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(シクロヘキサンカルボキサミド)エチル〕−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例18:2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−〔2
−(プロペン−1−カルボキサミド)エチル〕−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例19:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−プロピオンアミドエチル)−1−ナフト〔2,1
−b〕フラン 実施例20:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−ブチルアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−
b〕フラン 実施例21:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−イソブチルアミドエチル)−1−ナフト〔2,1
−b〕フラン 実施例22:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−トリフルオロアセトアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン 実施例23:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−ホルムアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−
b〕フラン 実施例24:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
(2−ペンタンアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−
b〕フラン 実施例25:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(ヨードアセトアミド)エチル〕−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン 実施例26:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(シクロプロパンカルボキサミド)エチル〕−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例27:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(シクロブタンカルボキサミド)エチル〕−1−
ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例28:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(シクロペンタンカルボキサミド)エチル〕−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例29:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(シクロヘキサンカルボキサミド)エチル〕−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例30:2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−
〔2−(プロペン−1−カルボキサミド)エチル〕−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例31:4−(2−プロピオンアミドエチル)−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例32:4−(2−ブチルアミドエチル)−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例33:4−(2−イソブチルアミドエチル)−1
−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例34:4−(2−トリフルオロアセトアミドエチ
ル)−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例35:4−(2−ホルムアミドエチル)−1−ナ
フト〔2,1−b〕フラン 実施例36:4−(2−ペンタンアミドエチル)−1−
ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例37:4−〔2−(ヨードアセトアミド)エチ
ル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例38:4−〔2−(シクロプロパンカルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例39:4−〔2−(シクロブタンカルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例40:4−〔2−(シクロペンタンカルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例41:4−〔2−(シクロヘキサンカルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例42:4−〔2−(プロペン−1−カルボキサミ
ド)エチル〕−1−ナフト〔2,1−b〕フラン 実施例43:5−(2−プロピオンアミドエチル)−2
H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例44:5−(2−ブチルアミドエチル)−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例45:5−(2−イソブチルアミドエチル)−2
H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例46:5−(2−トリフルオロアセトアミドエチ
ル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例47:5−(2−ホルムアミドエチル)−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例48:5−(2−ペンタンアミドエチル)−2H
−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例49:5−〔2−(ヨードアセトアミド)エチ
ル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例50:5−〔2−(シクロプロパンカルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例51:5−〔2−(シクロブタンカルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例52:5−〔2−(シクロペンタンカルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例53:5−〔2−(シクロヘキサンカルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例54:5−〔2−(プロペン−1−カルボキサミ
ド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例55:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−プロピオンアミドエチル)−2H−1−ナフ
ト〔2,1−b〕ピラン 実施例56:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−ブチルアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例57:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−イソブチルアミドエチル)−2H−1−ナフ
ト〔2,1−b〕ピラン 実施例58:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−トリフルオロアセトアミドエチル)−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例59:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−ホルムアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例60:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−(2−ペンタンアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例61:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(ヨードアセトアミド)エチル〕−2H−1
−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例62:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(シクロプロパンカルボキサミド)エチル〕
−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例63:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(シクロブタンカルボキサミド)エチル〕−
2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例64:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(シクロペンタンカルボキサミド)エチル〕
−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例65:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(シクロヘキサンカルボキサミド)エチル〕
−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例66:3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−
5−〔2−(プロペン−1−カルボキサミド)エチル〕
−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例67:3,4−ジヒドロ−5−(2−プロピオン
アミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラ
ン 実施例68:3,4−ジヒドロ−5−(2−ブチルアミ
ドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例69:3,4−ジヒドロ−5−(2−イソブチル
アミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラ
ン 実施例70:3,4−ジヒドロ−5−(2−トリフルオ
ロアセトアミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン 実施例71:3,4−ジヒドロ−5−(2−ホルムアミ
ドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例72:3,4−ジヒドロ−5−(2−ペンタンア
ミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 実施例73:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(ヨードア
セトアミド)エチル〕−2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン 実施例74:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(シクロプ
ロパンカルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例75:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(シクロブ
タンカルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例76:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(シクロペ
ンタンカルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例77:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(シクロヘ
キサンカルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例78:3,4−ジヒドロ−5−〔2−(プロペン
−1−カルボキサミド)エチル〕−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン 実施例79:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−メチル尿素 実施例80:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−エチル尿素 実施例81:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−n−プロピル尿素 実施例82:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−シクロプロピル尿素 実施例83:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−n−プロピルチオ尿素 実施例84:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−オキ
ソ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エチ
ル〕−N′−シクロプロピルチオ尿素 実施例85:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−メチル尿素 実施例86:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−エチル尿素 実施例87:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−プロピル尿素 実施例88:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−シクロプロピル尿素 実施例89:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−プロピルチオ尿素 実施例90:N−〔2−(2,3−ジヒドロ−3−ヒド
ロキシ−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)
エチル〕−N′−シクロプロピルチオ尿素 実施例91:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−メチル尿素 実施例92:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−エチル尿素 実施例93:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−プロピル尿素 実施例94:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−シクロプロピル尿素 実施例95:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−プロピルチオ尿素 実施例96:N−〔2−(1−ナフト〔2,1−b〕フ
ラン−4−イル)エチル〕−N′−シクロプロピルチオ
尿素 実施例97:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−メチル尿素 実施例98:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−エチル尿素 実施例99:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1−
b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−n−プロピル
尿素 実施例100:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1
−b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−シクロプロ
ピル尿素
【0150】実施例101:N−〔2−(2H−1−ナ
フト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′
−プロピルチオ尿素 実施例102:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1
−b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−シクロプロ
ピルチオ尿素 実施例103:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−メチル尿素 実施例104:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−エチル尿素 実施例105:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−プロピル尿素 実施例106:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−シクロプロピル尿素 実施例107:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−プロピルチオ尿素 実施例108:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−シクロプロピルチオ尿素 実施例109:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−メチル尿素 実施例110:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−エチル尿素 実施例111:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−プロピル尿素 実施例112:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−シクロプロピル尿素 実施例113:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−プロピルチオ尿素 実施例114:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−シクロプロピルチオ尿素
フト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′
−プロピルチオ尿素 実施例102:N−〔2−(2H−1−ナフト〔2,1
−b〕ピラン−5−イル)エチル〕−N′−シクロプロ
ピルチオ尿素 実施例103:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−メチル尿素 実施例104:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−エチル尿素 実施例105:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−プロピル尿素 実施例106:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−シクロプロピル尿素 実施例107:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−プロピルチオ尿素 実施例108:N−〔2−(3,4,5,6,7,8−
ヘキサヒドロ−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
−5−イル)エチル〕−N′−シクロプロピルチオ尿素 実施例109:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−メチル尿素 実施例110:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−エチル尿素 実施例111:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−プロピル尿素 実施例112:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−シクロプロピル尿素 実施例113:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−プロピルチオ尿素 実施例114:N−〔2−(3,4−ジヒドロ−2H−
1−ナフト〔2,1−b〕ピラン−5−イル)エチル〕
−N′−シクロプロピルチオ尿素
【0151】実施例115:N−〔2−(7H−8,9
−ジヒドロピラノ〔3,2−e〕インドリル)エチル〕
アセトアミド
−ジヒドロピラノ〔3,2−e〕インドリル)エチル〕
アセトアミド
【0152】
【化45】
【0153】塩化アセチルを用いて調製例39の化合物
を処理することにより、表題の化合物を得た。
を処理することにより、表題の化合物を得た。
【0154】実施例116〜118 適切な塩化アシルを使用して実施例115の方法に従う
ことにより、以下の実施例の化合物を得た。
ことにより、以下の実施例の化合物を得た。
【0155】実施例116:N−〔2−(7H−8,9
−ジヒドロピラノ〔3,2−e〕インドリル)エチル〕
プロピオンアミド 実施例117:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロピ
ラノ〔3,2−e〕インドリル)エチル〕シクロプロパ
ンカルボキサミド 実施例118:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロピ
ラノ〔3,2−e〕インドリル)エチル〕シクロブタン
カルボキサミド
−ジヒドロピラノ〔3,2−e〕インドリル)エチル〕
プロピオンアミド 実施例117:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロピ
ラノ〔3,2−e〕インドリル)エチル〕シクロプロパ
ンカルボキサミド 実施例118:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロピ
ラノ〔3,2−e〕インドリル)エチル〕シクロブタン
カルボキサミド
【0156】実施例119:2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−4−(2−アセトアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン
チル−4−(2−アセトアミドエチル)−1−ナフト
〔2,1−b〕フラン
【0157】
【化46】
【0158】反応体 N−〔2−(8−アリル−7−ヒドロキシナフタ−1−
イル)エチル〕アセトアミド(調製例40)3.7mmol
(1g) トリフルオロ酢酸(99%、d=1.48)32mmol
(2.33cm3 )
イル)エチル〕アセトアミド(調製例40)3.7mmol
(1g) トリフルオロ酢酸(99%、d=1.48)32mmol
(2.33cm3 )
【0159】方法 50cm3 のフラスコ中、調製例40からの化合物をトリ
フルオロ酢酸に溶解し、混合物を8時間還流させた。こ
れを放置して冷却した。媒体を蒸発させて乾燥し、残渣
を水に捕集し、酢酸エチル(3×10cm3 )で抽出し
た。有機相を、10%水酸化ナトリウム水溶液2cm3 で
2回洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相をMgSO4
上で完全に乾燥させた。アセトン/トルエン/シクロヘ
キサンを溶離剤として使用して、生成物をシリカカラム
上で精製した。
フルオロ酢酸に溶解し、混合物を8時間還流させた。こ
れを放置して冷却した。媒体を蒸発させて乾燥し、残渣
を水に捕集し、酢酸エチル(3×10cm3 )で抽出し
た。有機相を、10%水酸化ナトリウム水溶液2cm3 で
2回洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相をMgSO4
上で完全に乾燥させた。アセトン/トルエン/シクロヘ
キサンを溶離剤として使用して、生成物をシリカカラム
上で精製した。
【0160】 性質: 分子量 :C17H19NO2 について269.34g 外観 :白色様固体 融点 :136℃ Rf :0.32 溶離剤 :アセトン/トルエン/シクロヘキサン(4/4/2) 収率 :73% 再結晶溶媒:トルエン/シクロヘキサン(1/3) 赤外吸収スペクトル: 3,240及び3,050cm-1 νNHアミド 2,960−2,840 cm-1 νCHアルキル類 1,630 cm-1 νCOアミド 1,000−1,580 cm-1 νC=O芳香族 NMR(CDCl3,δ) 300MHz: 1.54 ppm ダブレット 3H Ha, Ja-b=6.30Hz 1.96 ppm シングレット 3H Hg 3.29 ppm マルチプレット 2H Hd 3.40 ppm 二重ダブレット 1H Hc "シス" J=7.6Hz; Jc'-b=7.7Hz; J=c'-c=15.2Hz 3.56 ppm マルチプレット 2H He 3.94 ppm 二重ダブレット 1H Hc "トランス" J=9.2Hz; Jc'-C=15.2Hz 5.05-5.07 ppm 非分離ピーク 1H Hb 5.53 ppm シグナル 1H Hf 7.08-7.23 ppm 非分離ピーク 3H H,芳香族プロトン, H5, H6, H9 7.67-7.70 ppm 非分離ピーク 2H H,芳香族プロトン, H8, H7
【0161】実施例120:N−〔2−(2,3−ジヒ
ドロ−2−メチル−1−ナフト〔2,2−b〕フラン−
4−イル)エチル〕−N′−メチル尿素 調製例41の化合物を出発物質として実施例119の方
法に従うことにより、用いて、表題の化合物を得た。 m.p.165〜169℃
ドロ−2−メチル−1−ナフト〔2,2−b〕フラン−
4−イル)エチル〕−N′−メチル尿素 調製例41の化合物を出発物質として実施例119の方
法に従うことにより、用いて、表題の化合物を得た。 m.p.165〜169℃
【0162】実施例121〜130 実施例121:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロチ
エノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕
アセトアミド
エノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕
アセトアミド
【0163】
【化47】
【0164】実施例122:N−〔2−(7H−8,9
−ジヒドロチエノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イ
ル)エチル〕プロピオンアミド 実施例123:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロチ
エノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕
シクロプロパンカルボキサミド 実施例124:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロチ
エノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕
シクロブタンカルボキサミド 実施例125:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロチ
エノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕
トリフルオロアセトアミド
−ジヒドロチエノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イ
ル)エチル〕プロピオンアミド 実施例123:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロチ
エノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕
シクロプロパンカルボキサミド 実施例124:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロチ
エノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕
シクロブタンカルボキサミド 実施例125:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロチ
エノ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕
トリフルオロアセトアミド
【0165】実施例126:N−〔2−(7H−8,9
−ジヒドロフロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イ
ル)エチル〕アセトアミド
−ジヒドロフロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イ
ル)エチル〕アセトアミド
【0166】
【化48】
【0167】実施例127:N−〔2−(7H−8,9
−ジヒドロフロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イ
ル)エチル〕プロピオンアミド 実施例128:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロフ
ロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕シ
クロプロパンカルボキサミド 実施例129:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロフ
ロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕シ
クロブタンカルボキサミド 実施例130:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロフ
ロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕ト
リフルオロアセトアミド
−ジヒドロフロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イ
ル)エチル〕プロピオンアミド 実施例128:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロフ
ロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕シ
クロプロパンカルボキサミド 実施例129:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロフ
ロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕シ
クロブタンカルボキサミド 実施例130:N−〔2−(7H−8,9−ジヒドロフ
ロ〔3,2−f〕ベンゾピラン−1−イル)エチル〕ト
リフルオロアセトアミド
【0168】薬学的研究 実施例A:急性毒性の研究 マウス8匹(26±2g)の1群に経口投与したのちの
急性毒性を評価した。最初の日および処理後の2週間、
毎日これらのマウスを規則的な間隔で観察した。実験動
物の50%が死亡する、LD50値を評価した。
急性毒性を評価した。最初の日および処理後の2週間、
毎日これらのマウスを規則的な間隔で観察した。実験動
物の50%が死亡する、LD50値を評価した。
【0169】試験した化合物のLD50は、研究されてき
た化合物の1,000mg・kg-1 より大きかった。これ
は、本発明の化合物の低い毒性を示す。
た化合物の1,000mg・kg-1 より大きかった。これ
は、本発明の化合物の低い毒性を示す。
【0170】実施例B:メラトニンレセプタに対する結
合の研究 B1)ヒツジ漏斗部細胞における研究 ヒツジ漏斗部細胞において、従来の方法にしたがって、
本発明の化合物のメラトニンレセプタに対する結合の研
究を実施した。実際に腺下垂体漏斗部は、哺乳類におい
て高いメラトニンレセプタ密度が特徴である(Journal
of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989 )。
合の研究 B1)ヒツジ漏斗部細胞における研究 ヒツジ漏斗部細胞において、従来の方法にしたがって、
本発明の化合物のメラトニンレセプタに対する結合の研
究を実施した。実際に腺下垂体漏斗部は、哺乳類におい
て高いメラトニンレセプタ密度が特徴である(Journal
of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989 )。
【0171】プロトコル 1)ヒツジ漏斗部膜を用意し、飽和実験における標的組
織として、2−(125I)ヨードメラトニンの結合能力
および親和性を決定するため使用した。
織として、2−(125I)ヨードメラトニンの結合能力
および親和性を決定するため使用した。
【0172】2)2−ヨードメラトニンに対する競合的
結合実験において、ヒツジ漏斗部膜を標的組織として、
種々の被験化合物を試験した。
結合実験において、ヒツジ漏斗部膜を標的組織として、
種々の被験化合物を試験した。
【0173】各実験は3回1セットで実施し、異なる濃
度範囲で各化合物を試験した。
度範囲で各化合物を試験した。
【0174】結果は、統計的処理を加え、被験化合物の
結合親和性の判定を行った。
結合親和性の判定を行った。
【0175】結果 本発明の化合物は、メラトニンレセプタに対して非常に
高い親和性を有するようである。特に、実施例119の
化合物は、メラトニンレセプタに対してきわめて強い親
和性を有し、IC50は6.9×10-15 M であった。
高い親和性を有するようである。特に、実施例119の
化合物は、メラトニンレセプタに対してきわめて強い親
和性を有し、IC50は6.9×10-15 M であった。
【0176】B2)ニワトリ(GALLUS DOMESTICUS )脳
細胞膜に対する研究 動物は12日齢のニワトリを使用した。ニワトリは、到
着日の13時と17時の間に屠殺した。脳をすぐに取り
出し、−200℃で凍結したのち、−80℃で貯蔵し
た。YuanおよびPangの方法(Journal of Endocrinolog
y, 128, pp. 475-482, 1991)にしたがって膜を調製し
た。この膜と共に、2−(125 I)ヨードメラトニンを
緩衝溶液中pH7.4で60分間、25℃でインキュベー
トした。インキュベート終了時に、膜懸濁液をろ過した
(Whatman GF/C)。Beckman (登録商標)LS 6000 液シ
ンチレーション計数器を使用して、フィルタ上に残った
放射能を測定した。
細胞膜に対する研究 動物は12日齢のニワトリを使用した。ニワトリは、到
着日の13時と17時の間に屠殺した。脳をすぐに取り
出し、−200℃で凍結したのち、−80℃で貯蔵し
た。YuanおよびPangの方法(Journal of Endocrinolog
y, 128, pp. 475-482, 1991)にしたがって膜を調製し
た。この膜と共に、2−(125 I)ヨードメラトニンを
緩衝溶液中pH7.4で60分間、25℃でインキュベー
トした。インキュベート終了時に、膜懸濁液をろ過した
(Whatman GF/C)。Beckman (登録商標)LS 6000 液シ
ンチレーション計数器を使用して、フィルタ上に残った
放射能を測定した。
【0177】使用した物質は、2−(125 I)ヨードメ
ラトニン、メラトニンおよび本発明の化合物群であっ
た。
ラトニン、メラトニンおよび本発明の化合物群であっ
た。
【0178】第一のスクリーニングにおいて、化合物を
二つの濃度(10-7および10-5M)で試験した。各結
果は、3回の個々の測定値の平均値であった。第一のス
クリーニングに残った活性な化合物に関して、それらの
効力の定量的評価(IC50)を行った。これらは異なる
10種の濃度で使用した。
二つの濃度(10-7および10-5M)で試験した。各結
果は、3回の個々の測定値の平均値であった。第一のス
クリーニングに残った活性な化合物に関して、それらの
効力の定量的評価(IC50)を行った。これらは異なる
10種の濃度で使用した。
【0179】本発明の好ましい化合物に関するIC50値
は、親和性評価値に相当し、試験された化合物の結合が
非常に強力であることを示した。
は、親和性評価値に相当し、試験された化合物の結合が
非常に強力であることを示した。
【0180】実施例C:4プレート試験 本発明の生成物を1群10匹マウスに食道を介して投与
した。一つの群にはアラビアゴムシロップを与えた。被
験化合物を投与してから30分後、床が4枚の金属プレ
ートからなる部屋に実験動物を入れた。動物が一つのプ
レートから別のプレートに移動するたびに、弱い電気シ
ョック(0.35mA)を与えた。一つのプレートから別
のプレートへの移動の回数を1分間記録した。投与後、
本発明の化合物は、一つのプレートから別のプレートへ
の移動の回数を有意に増し、本発明の化合物の抗不安活
性を実証した。
した。一つの群にはアラビアゴムシロップを与えた。被
験化合物を投与してから30分後、床が4枚の金属プレ
ートからなる部屋に実験動物を入れた。動物が一つのプ
レートから別のプレートに移動するたびに、弱い電気シ
ョック(0.35mA)を与えた。一つのプレートから別
のプレートへの移動の回数を1分間記録した。投与後、
本発明の化合物は、一つのプレートから別のプレートへ
の移動の回数を有意に増し、本発明の化合物の抗不安活
性を実証した。
【0181】実施例D:ラット運動活性の概日リズムに
対する本発明の化合物の作用 昼/夜の交替による生理的、生化学的および行動学的概
日リズムの大部分の制御にメラトニンが関与しているこ
とにより、メラトニン作動性リガンド研究のための薬理
学的モデルを作ることが可能になった。
対する本発明の化合物の作用 昼/夜の交替による生理的、生化学的および行動学的概
日リズムの大部分の制御にメラトニンが関与しているこ
とにより、メラトニン作動性リガンド研究のための薬理
学的モデルを作ることが可能になった。
【0182】多くのパラメータ、特に、内因性概日リズ
ム時計の活性の信頼しうる指標となる運動活性の概日リ
ズムに対する、化合物の効果を試験した。
ム時計の活性の信頼しうる指標となる運動活性の概日リ
ズムに対する、化合物の効果を試験した。
【0183】この研究では、特定の実験モデル、すなわ
ち一時的孤立状態(permanent darkness: 永久的暗闇)
に置いたラットに対する化合物の効果を評価した。
ち一時的孤立状態(permanent darkness: 永久的暗闇)
に置いたラットに対する化合物の効果を評価した。
【0184】プロトコル 1月齢の雄のロングエバンス系ラットを、実験室に到着
直後から、24時間あたり光照射12時間の光サイクル
(LD12:12)に付した。
直後から、24時間あたり光照射12時間の光サイクル
(LD12:12)に付した。
【0185】2〜3週間適応させたのち、ラットを、記
録装置に接続された車輪を具備したケージに入れて、運
動活性相を検出し、このようにして昼夜(LD)もしく
は概日(DD)リズムを監視した。
録装置に接続された車輪を具備したケージに入れて、運
動活性相を検出し、このようにして昼夜(LD)もしく
は概日(DD)リズムを監視した。
【0186】記録されたリズムが光サイクルLD12:
12による安定した制御が証明されたならすぐに、ラッ
トを永久的暗闇(DD)に入れた。
12による安定した制御が証明されたならすぐに、ラッ
トを永久的暗闇(DD)に入れた。
【0187】2〜3週間後に自由モード(free mode:内
在性時計のリズムを反映するリズム)が明確に確立され
たとき、化合物を毎日ラットに投与した。
在性時計のリズムを反映するリズム)が明確に確立され
たとき、化合物を毎日ラットに投与した。
【0188】活性リズムを、目で見える形にして、以下
を観察した。 光リズムによる活性リズムの制御 永久的暗闇によるリズム制御の消滅 化合物の連日投与の場合の制御;一過性または継続性の
効果
を観察した。 光リズムによる活性リズムの制御 永久的暗闇によるリズム制御の消滅 化合物の連日投与の場合の制御;一過性または継続性の
効果
【0189】コンピュータプログラムにより、自由モー
ドおよび薬物投与期間中の実験動物における活性の持続
期間および強さならびにリズムの期間を測定し、場合に
よっては、スペクトル分析により、概日性および非概日
性(例えば超概日性)成分の存在を実証することができ
た。
ドおよび薬物投与期間中の実験動物における活性の持続
期間および強さならびにリズムの期間を測定し、場合に
よっては、スペクトル分析により、概日性および非概日
性(例えば超概日性)成分の存在を実証することができ
た。
【0190】結果 本発明の化合物がメラトニン作動系を介して概日リズム
に強い影響を及ぼすことが明確になった。
に強い影響を及ぼすことが明確になった。
【0191】実施例E:抗不整脈活性 プロトコル (参照文献:Lawson J. W.ら、J. Pharmacol. Expert.
Therap., 160, 22-31, 1968 )
Therap., 160, 22-31, 1968 )
【0192】クロロホルムによる麻酔の30分前に、試
験物質を一群3匹のマウスに腹腔内投与した。次に、こ
れらの動物を15分間観察した。2匹の動物に不整脈お
よび200回/分を超える心拍(対照:400〜480
回/分)が記録されないので、少なくとも有意な防御を
示すものとした。
験物質を一群3匹のマウスに腹腔内投与した。次に、こ
れらの動物を15分間観察した。2匹の動物に不整脈お
よび200回/分を超える心拍(対照:400〜480
回/分)が記録されないので、少なくとも有意な防御を
示すものとした。
【0193】実施例F:血小板凝集抑制活性 プロトコル (参照文献:Bertele V.ら、Science, 220, 517-519, 1
983 同書、Eur. J. Pharmacol., 85, 331-333, 1982 )
983 同書、Eur. J. Pharmacol., 85, 331-333, 1982 )
【0194】本発明の化合物(100μg/ml)を、血小
板を多く含むウサギ血漿においてアラキドン酸ナトリウ
ム(50μg/ml)によって誘発される不可逆性の血小板
凝集を抑制する能力に関して試験した。
板を多く含むウサギ血漿においてアラキドン酸ナトリウ
ム(50μg/ml)によって誘発される不可逆性の血小板
凝集を抑制する能力に関して試験した。
【0195】最大凝集の50%以上の抑制が本発明の化
合物の有意な活性を示すものとした。
合物の有意な活性を示すものとした。
【0196】このインビトロでの試験は、本発明の化合
物が心臓血管系疾患、特に血栓症の治療に優れた候補物
質であることを示した。
物が心臓血管系疾患、特に血栓症の治療に優れた候補物
質であることを示した。
【0197】実施例G:出血時間の延長 プロトコル (参照文献:Djana E.ら、Thrombosis Research, 15, 1
91-197, 1979Butler K. D.ら、Thromb. Haemostasis, 4
7, 46-49, 1982)
91-197, 1979Butler K. D.ら、Thromb. Haemostasis, 4
7, 46-49, 1982)
【0198】尾の端部の標準的な切開(0.5mm)を施
す1時間前に一群5匹のマウスに試験化合物を経口投与
した(100mg/kg )。
す1時間前に一群5匹のマウスに試験化合物を経口投与
した(100mg/kg )。
【0199】マウスをただちに垂直に吊り下げ、それら
の尾を2cm分だけ37℃の等浸透圧食塩水を含む試験管
に浸漬した。
の尾を2cm分だけ37℃の等浸透圧食塩水を含む試験管
に浸漬した。
【0200】そして、15秒間、出血が止まるのに要す
る時間を測定した。
る時間を測定した。
【0201】対照の動物グループに対して50%を超え
る出血時間の延長を、本発明の化合物にとって有意であ
るとみなした。
る出血時間の延長を、本発明の化合物にとって有意であ
るとみなした。
【0202】本発明の化合物が出血時間を延長したた
め、このインビボの試験により、心臓血管の疾病の治療
における本発明の化合物の利点を実証された。
め、このインビボの試験により、心臓血管の疾病の治療
における本発明の化合物の利点を実証された。
【0203】実施例H:低圧低酸素症試験 プロトコル (参照文献:Gotti B.およびDepoortere H. 、Circ. Ce
rebrale, Congres de Circulation Cerebrale 〔Cerebr
al Circulation Congress 〕, Toulouse, 105-107, 197
9 )
rebrale, Congres de Circulation Cerebrale 〔Cerebr
al Circulation Congress 〕, Toulouse, 105-107, 197
9 )
【0204】一群3匹のマウスを20cm Hg の低圧の部
屋に入れる30分前に、マウスに被験化合物を腹腔内投
与した(100mg/kg )。
屋に入れる30分前に、マウスに被験化合物を腹腔内投
与した(100mg/kg )。
【0205】ビヒクルで処理した動物群に対して100
%を超える生存時間の延長および中枢神経系に対する抑
制の不在が、本発明の化合物の大脳保護活性を示すもの
とした。
%を超える生存時間の延長および中枢神経系に対する抑
制の不在が、本発明の化合物の大脳保護活性を示すもの
とした。
【0206】実施例I:医薬組成物:錠剤 5−(2−アセトアミドエチル)−2H−1−ナフト
〔2,1−b〕ピラン5mgを含有する錠剤1,000個
を調製した。配合は以下のとおりである。 5−(2−アセトアミドエチル)− 2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 5g 小麦デンプン 20g とうもろこしデンプン 20g ラクトース 30g ステアリン酸マグネシウム 2g シリカ 1g ヒドロキシプロピルセルロース 2g
〔2,1−b〕ピラン5mgを含有する錠剤1,000個
を調製した。配合は以下のとおりである。 5−(2−アセトアミドエチル)− 2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン 5g 小麦デンプン 20g とうもろこしデンプン 20g ラクトース 30g ステアリン酸マグネシウム 2g シリカ 1g ヒドロキシプロピルセルロース 2g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/34 AED A61K 31/34 AED 31/35 AAM 31/35 AAM AAN AAN ACN ACN ACZ ACZ 31/38 ABC 31/38 ABC 31/41 ADU 31/41 ADU C07D 311/92 101 C07D 311/92 101 491/044 7019−4C 491/044 491/052 7019−4C 491/052 493/04 106 493/04 106C 495/04 101 495/04 101 //(C07D 491/052 309:04 209:14) (C07D 493/04 309:04 307:81) (C07D 495/04 309:04 333:54) (72)発明者 ヴェロニク・レクレール フランス国、51000 リル、リュ・ドュ・ ショフール 3 (72)発明者 アミド・エ・マンスール フランス国、59100 ルベ、リュ・ダルシ メド、122/13 (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イスィ−レ−ムラノ、 アヴニュ・ヴィクトル・クレッソン 52 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ ニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50
Claims (10)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、R1 は、非置換であるか、または、アルキル、
ヒドロキシル、アルコキシカルボニルおよびカルボキシ
ルから選択される基によって置換されている(C1 −C
4 )アルキレン鎖を表し;R2 は、水素原子またはアル
キルを表し;R3 は、式R31: 【化2】 (式中、nは、ゼロまたは1〜3の整数を表し、R5
は、水素原子、非置換もしくは置換アルキル、非置換も
しくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニ
ル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換も
しくは置換ジシクロアルキルアルキルを表し、X′は、
酸素または硫黄原子を表す)で示される基、または式R
32: 【化3】 (式中、Xは、酸素または硫黄原子を表し、mは、ゼロ
または1〜3の整数を表し、R6 は、R5 と同じ意味の
中から選択される基を表す)で示される基のいずれかを
表し;Aは、式−O−A1 −(式中、A1 は、(C2 −
C5 )アルキレン、(C2 −C5 )アルケニレンおよび
(C2 −C5 )アルキニレンから選択される鎖状基(こ
こで、これは、非置換であるか、または、アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソから選択される1
個もしくは複数の基によって置換されている)である)
で示される鎖状基を表し;Yは、それが結合しているベ
ンゼン環と一緒になって、ナフタレン、部分水素化ナフ
タレン、ベンゾフラン、部分水素化ベンゾフラン、ベン
ゾチオフェン、部分水素化ベンゾチオフェンおよびイン
ドールから選択されるY1 基を形成しており;ここで、
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」に
関して「置換されている」とは、これらの基が、ハロゲ
ン、アルキルおよびアルコキシから選択される1個また
は複数の基によって置換されていることを意味し、 「シクロアルキル」または「ジシクロアルキルアルキ
ル」に関して「置換されている」とは、これらの基が、
アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソ基か
ら選択される1個または複数の基によって置換されてい
ることを意味し、 「アルキル」および「アルコキシ」とは、炭素原子1〜
6個を含有する基を意味し、 「アルケニル」および「アルキニル」とは、炭素原子2
〜6個を含有する不飽和基を意味し、 「シクロアルキル」とは、炭素原子3〜8個を含有する
飽和または不飽和の基を意味する〕で示されることを特
徴とする化合物、それらのエナンチオマー類もしくはジ
アステレオ異性体類または医薬的に許容しうる塩基との
その付加塩。 - 【請求項2】 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4
−(2−アセトアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−
b〕フランである請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 2,3−ジヒドロ−2−メチル−4−
(2−アセトアミドエチル)−1−ナフト〔2,1−
b〕フランである請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 3,4−ジヒドロ−5−(2−アセトア
ミドエチル)−2H−1−ナフト〔2,1−b〕ピラン
である請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 N−〔2−(2,3−ジヒドロ−2−メ
チル−1−ナフト〔2,1−b〕フラン−4−イル)エ
チル〕−N′−メチル尿素である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項6】 請求項1記載の式(I)の化合物を調製
する方法であって、式(II): 【化4】 (式中、R1 、R2 、R3 、A1 およびYは、請求項1
と同義であり、Z1 は、反応性官能基を表す)で示され
る化合物を環化して、対応する式(I): 【化5】 (式中、R1 、R2 、R3 およびYは、上記に定義した
とおりであり、Aは、請求項1と同義である)で示され
る化合物を得て、この式(I)の化合物を、所望によ
り、 結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、ろ過、
および木炭もしくは樹脂通過から選択される1種または
複数の精製法によって精製し、 適切であれば、純粋な形態または混合物の形態におい
て、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステレ
オ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩
基によって塩化してもよいことを特徴とする方法。 - 【請求項7】 式(II): 【化6】 (式中、R1 、R2 、R3 およびA1 は、請求項1と同
義であり、Z1 は、反応性官能基を表す)で示される、
請求項6記載の合成法の中間体として有用である化合
物。 - 【請求項8】 式(I)の化合物の具体例である、式
(I/d): 【化7】 (式中、Y、R1 、R2 およびR3 は、請求項1に定義
したとおりであり、A5は、非置換または(C1 −C
6 )アルキル基置換(C2 −C5 )アルキレン鎖を表
す)で示される化合物を調製する方法であって、式(V
I): 【化8】 (式中、Y、R1 、R2 およびR3 は、上記に定義した
とおりであり、A6 は、非置換または(C1 −C6 )ア
ルキル基置換(C2 −C5 )アルケニル基を表す)で示
される化合物を環化反応に付して、この式(I/d)の
化合物を、所望により、 結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、ろ過、
および木炭もしくは樹脂通過から選択される1種または
数種の精製法によって精製し、 適切であれば、純粋な形態または混合物の形態におい
て、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステレ
オ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩
基によって塩化してもよいことを特徴とする方法。 - 【請求項9】 式(VI): 【化9】 (式中、R1 、R2 、R3 およびYは、請求項1と同義
であり、A6 は、非置換または(C1 −C6 )アルキル
基置換(C2 −C5 )アルケニル基を表す)で示され
る、請求項8記載の合成法の中間体として有用である化
合物。 - 【請求項10】 請求項1記載の式(I)の生成物、ま
たは、適切であれば、医薬的に許容しうる塩基とのその
付加塩の1種を、1種または数種の医薬的に許容しうる
賦形剤と組み合わせて含有する、メラトニン作動系障害
の治療に有用である医薬組成物。
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FR9412581 | 1994-10-21 | ||
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