JPH08231398A - Lyophilized preparation - Google Patents
Lyophilized preparationInfo
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- JPH08231398A JPH08231398A JP7041826A JP4182695A JPH08231398A JP H08231398 A JPH08231398 A JP H08231398A JP 7041826 A JP7041826 A JP 7041826A JP 4182695 A JP4182695 A JP 4182695A JP H08231398 A JPH08231398 A JP H08231398A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム系抗生物
質を含有する凍結乾燥製剤に関するものであり、より詳
しくいうと、カルバペネム系抗生物質を有効成分として
含有し、溶媒に溶解して注射液を調製するのに適した用
時溶解型の凍結乾燥製剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a lyophilized preparation containing a carbapenem antibiotic, more specifically, it contains a carbapenem antibiotic as an active ingredient and is dissolved in a solvent to prepare an injection solution. The present invention relates to a freeze-dried preparation that is suitable for preparation and that is dissolved before use.
【０００２】[0002]
【従来の技術】カルバペネム系抗生物質は、使用に際し
て注射や点滴により非経口的に静脈内投与するのが一般
的である。このような投与形態に適した製剤形態とし
て、バイアル内に充填された溶液剤や凍結乾燥製剤が臨
床に提供されている。凍結乾燥製剤は、用時に注射用蒸
溜水など所定の溶媒をバイアル内に添加して溶液剤を調
製する製剤であり、溶液状態での長期保存を回避できる
ので、安定性を高めた製剤を提供できるという利点があ
る。しかしながら、カルバペネム系抗生物質は保存中に
化学的な分解を起こしやすい物質であり、従来汎用され
ている凍結乾燥方法によっては十分安定な製剤を提供す
ることができないという問題があった。2. Description of the Related Art Carbapenem antibiotics are generally administered parenterally and intravenously by injection or drip in use. Solution formulations and lyophilized formulations filled in vials are clinically provided as formulation forms suitable for such administration forms. A lyophilized formulation is a formulation in which a predetermined solvent such as distilled water for injection is added to a vial before use to prepare a solution, and long-term storage in a solution state can be avoided, so a formulation with improved stability is provided. There is an advantage that you can. However, the carbapenem antibiotics are substances that are likely to be chemically decomposed during storage, and there is a problem in that a sufficiently stable preparation cannot be provided by the freeze-drying method which has been widely used in the past.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の目的は、カルバペネム系抗生物質を有
効成分として含む安定な凍結乾燥製剤を提供することに
ある。本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した
結果、カルバペネム系抗生物質に対して２種類以上の糖
類を配合した凍結乾燥製剤が、長期間の保存においても
極めて安定であり、有効成分であるカルバペネム系抗生
物質の分解がほとんど生じないことを見い出した。本発
明は上記の知見を基にして完成されたものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention An object of the present invention is to provide a stable lyophilized preparation containing a carbapenem antibiotic as an active ingredient. As a result of diligent efforts to solve the above problems, the present inventor has found that a freeze-dried preparation containing two or more saccharides in a carbapenem antibiotic is extremely stable even after long-term storage and is an active ingredient. It has been found that the degradation of certain carbapenem antibiotics rarely occurs. The present invention has been completed based on the above findings.
【０００４】すなわち、本発明は、カルバペネム系抗生
物質又はその塩と二種類以上の糖類とを含有する凍結乾
燥製剤を提供するものである。本発明の好ましい態様に
よれば、さらに無機塩類を含有する上記の凍結乾燥製
剤；及び、糖類がイノシトール及びマンニトールである
上記の凍結乾燥製剤が提供される。また、本発明の別の
態様によれば、二種類以上の糖類の存在下でカルバペネ
ム系抗生物質又はその塩の水溶液を凍結乾燥することを
特徴とする凍結乾燥製剤の製造方法が提供される。That is, the present invention provides a freeze-dried preparation containing a carbapenem antibiotic or a salt thereof and two or more kinds of sugars. According to a preferred embodiment of the present invention, there is provided the above-mentioned freeze-dried preparation further containing an inorganic salt; and the above-mentioned freeze-dried preparation wherein the sugars are inositol and mannitol. Further, according to another aspect of the present invention, there is provided a method for producing a freeze-dried preparation, which comprises freeze-drying an aqueous solution of a carbapenem antibiotic or a salt thereof in the presence of two or more kinds of sugars.
【０００５】本発明の凍結乾燥製剤は、カルバペネム系
抗生物質またはその塩と２種類以上の糖類とを含むこと
を特徴としている。本発明の凍結乾燥製剤の有効成分で
あるカルバペネム系抗生物質は特に限定されず、カルバ
ペネム骨格を有する化合物ならばいかなるものを用いて
もよい。カルバペネム系抗生物質としては、遊離形態の
化合物の他、生理学的及び製剤学的に許容される塩を用
いることができ、例えば、塩酸塩、硫酸塩、パラトルエ
ンスルホン酸塩などの酸付加塩や、アルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩など
の塩基付加塩などを用いることができる。The freeze-dried preparation of the present invention is characterized by containing a carbapenem antibiotic or a salt thereof and two or more kinds of sugars. The carbapenem antibiotic which is an active ingredient of the freeze-dried preparation of the present invention is not particularly limited, and any compound having a carbapenem skeleton may be used. As the carbapenem antibiotic, in addition to the compound in a free form, physiologically and pharmaceutically acceptable salts can be used, and examples thereof include acid addition salts such as hydrochloride, sulfate, and paratoluenesulfonate. Further, base addition salts such as alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts and organic amine salts can be used.
【０００６】本発明に好適なカルバペネム系抗生物質と
して、下記の式：Carbapenem antibiotics suitable for the present invention have the following formula:
【化２】 〔R1は低級アルキル基又は保護基を有することもあるヒ
ドロキシ低級アルキル基を示し；R2は水素原子又は低級
アルキル基を示し；R3はエステル化されていることもあ
るカルボキシル基を示し；R4はアミノ基の保護基、水素
原子または低級アルキル基を示し；R5及びR6はそれぞれ
独立に水素原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基またはハロゲン原子を示し、さらにR5お
よびR6が一緒になって炭素数２から６のアルキレン基を
形成してもよく；R7は水素原子、低級アルキル基、カル
ボキシル基、カルバモイル基、保護基を有することもあ
るカルボキシル基または部分構造：-CONR71R72（R71 お
よびR72 はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル
基を示す）を示し；R8は水素原子、低級アルキル基また
はヒドロキシ低級アルキル基を示し、さらにR7およびR8
は一緒になって炭素数２から６のアルキレン基を形成し
てもよく；R9およびR10 はそれぞれ独立にアミノ基の保
護基、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｚは単結
合、酸素原子、硫黄原子、あるいは部分構造：-CR11R12
- 、-NR13CO-、-CONR14 、または -NR15-（R11 および
R12 はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基またはハロゲン原子を示
し、さらにR11 及びR12 が一緒になって炭素数２から６
のアルキレン基を形成してもよく、R13 およびR14 はそ
れぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示し、R
15 はアミノ基の保護基、水素原子または低級アルキル
基を示す）を示し；m および nはそれぞれ独立に０から
６の整数を示す〕で表されるカルバペネム系抗生物質お
よびその塩を挙げることができる。Embedded image [R 1 represents a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group which may have a protecting group; R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 represents a carboxyl group which may be esterified; R 4 represents an amino-protecting group, a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a halogen atom, and further R 5 and R 6 may combine with each other to form an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms; R 7 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a carboxyl group which may have a protecting group or a partial structure : -CONR 71 R 72 (R 71 and R 72 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group); R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group. Represents a kill group, and additionally R 7 and R 8
May together form an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms; R 9 and R 10 each independently represent a protecting group for an amino group, a hydrogen atom or a lower alkyl group, and Z is a single bond or oxygen. Atom, sulfur atom, or partial structure: -CR 11 R 12
-, -NR 13 CO -, - CONR 14 or -NR 15, - (R 11 and
R 12's each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a halogen atom, and R 11 and R 12 together form a carbon number of 2 to 6
R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group,
15 represents an amino-protecting group, a hydrogen atom or a lower alkyl group); m and n each independently represent an integer of 0 to 6], and carbapenem antibiotics and salts thereof. it can.
【０００７】上記の好ましいカルバペネム系抗生物質の
うち、R1が1-ヒドロキシエチル基である上記化合物また
はその塩；6S,8R-6-(1- ヒドロキシエチル）カルバペネ
ム誘導体またはその塩；1R,5S,6S,8R-6-(1- ヒドロキシ
エチル)-1-メチルカルバペネム誘導体またはその塩がよ
り好ましく、特に好ましい化合物は、(1R,5S,6S,8R,2'
S,4'S)-2-((2-((4-((2S)-5-アミノ-2- ヒドロキシペン
タノイル) ピペラジン-1- イル）カルボニル) ピロリジ
ン-4- イル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエチル)-1-メチル
カルバペネム-3- カルボン酸またはその塩、または、(1
R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-(2-(2-アミノエトキシ)
アセチル) ピペラジン-1- イル）カルボニルピロリジン
-4- イル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエチル)-1-メチルカ
ルバペネム-3- カルボン酸またはその塩であり、最も好
ましい化合物は、(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-((2-((4-
((2S)-5-アミノ-2- ヒドロキシペンタノイル) ピペラジ
ン-1-イル）カルボニル) ピロリジン-4- イル) チオ)-6
-(1- ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3- カ
ルボン酸塩酸塩であり、下記の構造式で示される化合物
である。Among the above-mentioned preferred carbapenem antibiotics, the above-mentioned compounds wherein R 1 is a 1-hydroxyethyl group or salts thereof; 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) carbapenem derivatives or salts thereof; 1R, 5S , 6S, 8R-6- (1-hydroxyethyl) -1-methylcarbapenem derivative or a salt thereof is more preferable, and a particularly preferable compound is (1R, 5S, 6S, 8R, 2 ′).
S, 4'S) -2-((2-((4-((2S) -5-amino-2-hydroxypentanoyl) piperazin-1-yl) carbonyl) pyrrolidin-4-yl) thio) -6- ( 1-hydroxyethyl) -1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid or a salt thereof, or (1
R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -2- (2- (4- (2- (2-aminoethoxy))
Acetyl) piperazin-1-yl) carbonylpyrrolidine
-4-yl) thio) -6- (1-hydroxyethyl) -1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid or a salt thereof, and the most preferred compound is (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -2-((2-((4-
((2S) -5-Amino-2-hydroxypentanoyl) piperazin-1-yl) carbonyl) pyrrolidin-4-yl) thio) -6
-(1-hydroxyethyl) -1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid hydrochloride, which is a compound represented by the following structural formula.
【０００８】[0008]
【化３】 本発明で使用する糖類は特に限定されないが、例えば、
マルトース、イノシトール、マンニトール、ラクトー
ス、シュークロース、グルコース、マルトトリオース等
の糖類から少なくとも２種以上の糖類を選択し、それら
を組み合わせて用いることができる。これらのうち、イ
ノシトールとマルトースの組み合わせが好ましい。これ
ら糖類の添加量は特に限定されないが、例えば、カルバ
ペネム系抗生物質 500mgあたりそれぞれの糖類を 50mg
以上の割合で用いることができ、好ましくは50〜500mg
、より好ましくは 100〜300mg の割合で用いればよ
い。Embedded image The saccharide used in the present invention is not particularly limited, for example,
At least two or more kinds of sugars can be selected from sugars such as maltose, inositol, mannitol, lactose, sucrose, glucose and maltotriose and used in combination. Of these, a combination of inositol and maltose is preferable. The addition amount of these saccharides is not particularly limited, but for example, 50 mg of each saccharide can be added to 500 mg of carbapenem antibiotic.
It can be used in the above proportions, preferably 50-500 mg
, And more preferably 100 to 300 mg.
【０００９】上記の２種以上の糖類に加えて無機塩類を
添加すると、凍結乾燥製剤の保存安定性が一層向上する
場合があるので、さらに無機塩類を含む凍結乾燥製剤は
本発明の好ましい態様である。無機塩類としては、例え
ば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、
リン酸２水素カリウム、リン酸水素２カリウム、リン酸
水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどの水溶性塩を用いることがで
きる。これらの無機塩の１種を添加してもよいが、２種
以上を組み合わせて用いてもよい。これらの無機塩類の
うち、塩化ナトリウムを用いることが好ましい。これら
の無機塩類の添加量は特に限定されないが、カルバペネ
ム系抗生物質 500mgあたり20mg以上の割合で用いること
ができ、好ましくは30〜 300mg、より好ましくは、40〜
100mgの割合で用いればよい。When an inorganic salt is added in addition to the above-mentioned two or more saccharides, the storage stability of the freeze-dried preparation may be further improved. Therefore, a freeze-dried preparation further containing an inorganic salt is a preferred embodiment of the present invention. is there. Examples of inorganic salts include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride,
Water-soluble salts such as potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium carbonate and potassium carbonate can be used. One of these inorganic salts may be added, or two or more thereof may be used in combination. Of these inorganic salts, sodium chloride is preferably used. The addition amount of these inorganic salts is not particularly limited, but it can be used in a ratio of 20 mg or more per 500 mg of carbapenem antibiotic, preferably 30 to 300 mg, more preferably 40 to
It may be used at a ratio of 100 mg.
【００１０】本発明の凍結乾燥製剤は、当業界で汎用の
凍結乾燥方法に従って製造したカルバペネム系抗生物質
含有凍結乾燥物に対して、２種以上の糖類及び必要に応
じて無機塩類を添加して混合することにより製造でき
る。添加すべき糖類や無機塩類はそれぞれを別々に添加
してもよいが、これらを含む混合物を予め製造して添加
してもよい。また、本発明の凍結乾燥製剤は、カルバペ
ネム系抗生物質、糖類、及び必要により無機塩類を、注
射用蒸留水や生理食塩水など適宜の水性溶媒に溶解して
水溶液を製造し、この水溶液を無菌濾過して常法により
凍結乾燥することによっても製造することができる。こ
のような製造方法により製造された凍結乾燥製剤は本発
明の好ましい態様である。The freeze-dried preparation of the present invention is prepared by adding a carbapenem antibiotic-containing freeze-dried product produced by a freeze-drying method generally used in the art, to which two or more kinds of sugars and, if necessary, inorganic salts are added. It can be produced by mixing. The sugars and inorganic salts to be added may be added separately, or a mixture containing them may be prepared in advance and added. Further, the freeze-dried preparation of the present invention is prepared by dissolving a carbapenem antibiotic, a saccharide, and optionally an inorganic salt in an appropriate aqueous solvent such as distilled water for injection or physiological saline to prepare an aqueous solution, and sterilizing the aqueous solution. It can also be produced by filtration and lyophilization by a conventional method. A freeze-dried preparation produced by such a production method is a preferred embodiment of the present invention.
【００１１】上記の製造方法では、水溶液の pH を塩酸
等の無機酸、酢酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸や水酸
化ナトリウム等を使用して pH3〜7 、好ましくは 4〜6
に調整することが好ましい。また、必要に応じて、安定
剤、抗酸化剤、pH調節剤、溶解補助剤、緩衝剤、及び／
又は等張化剤などの当業者に利用可能な製剤添加物を添
加して凍結乾燥してもよい。本発明の凍結乾燥製剤はそ
のまま用いることもできるが、通常は、一定量、好まし
くは有効成分の単位投与量を含む凍結乾燥製剤をバイア
ル又はアンプルに充填し、密封して臨床に供することが
好ましい。また、カルバペネム系抗生物質、糖類及び必
要により無機塩類を含む水溶液の一定量をバイアル又は
アンプルに分注し、該バイアルやアンプルを凍結乾燥に
付することによっても本発明の凍結乾燥製剤を製造する
ことができる。これらの凍結乾燥製剤は使用時に注射用
蒸留水などの注射用液などを加えて攪拌することによ
り、容易に溶解することができる。In the above-mentioned production method, the pH of the aqueous solution is adjusted to pH 3 to 7, preferably 4 to 6 by using an inorganic acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, or sodium hydroxide.
It is preferable to adjust In addition, if necessary, stabilizers, antioxidants, pH regulators, solubilizers, buffers, and / or
Alternatively, formulation additives available to those skilled in the art, such as an isotonicity agent, may be added and lyophilized. Although the lyophilized preparation of the present invention can be used as it is, it is usually preferable to fill a vial or ampoule with a lyophilized preparation containing a fixed amount, preferably a unit dose of the active ingredient, and seal it for clinical use. . The freeze-dried preparation of the present invention can also be produced by dispensing a fixed amount of an aqueous solution containing a carbapenem antibiotic, a saccharide and optionally an inorganic salt into a vial or ampoule and subjecting the vial or ampoule to freeze-drying. be able to. These lyophilized preparations can be easily dissolved by adding an injectable solution such as distilled water for injection and stirring at the time of use.
【００１２】[0012]
【実施例】有効成分である(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-
((2-((4-((2S)-5-アミノ-2- ヒドロキシペンタノイル)
ピペラジン-1- イル）カルボニル) ピロリジン-4- イ
ル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペ
ネム-3- カルボン酸塩酸塩、マルトース、イノシトー
ル、及び塩化ナトリウムを下記の表１に示す割合で混合
し、有効成分が 1% W/V 濃度となるように水に溶解した
後、酢酸および水酸化ナトリウム液で pH を5.5 に調整
し、常法により凍結乾燥して凍結乾燥製剤を調製した。
この凍結乾燥製剤を 60 ℃で保存し、５日保存した場合
と 10 日保存した場合の有効成分の残存率を下記の条件
で求め、保存前の有効成分の量との比率で表した。同時
に比較例の製剤を製造して本発明の製剤との安定性を比
較した。結果を表１に示す。本発明の製剤(No.8 及び
9) が比較例の製剤に比べて高い残存率を示すことが明
らかである。[Examples] Active ingredients (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S) -2-
((2-((4-((2S) -5-amino-2-hydroxypentanoyl)
Piperazin-1-yl) carbonyl) pyrrolidin-4-yl) thio) -6- (1-hydroxyethyl) -1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid hydrochloride, maltose, inositol, and sodium chloride are shown in Table 1 below. The active ingredient was dissolved in water to a concentration of 1% W / V, the pH was adjusted to 5.5 with acetic acid and sodium hydroxide solution, and freeze-dried by a conventional method to give a freeze-dried preparation. Was prepared.
This freeze-dried preparation was stored at 60 ° C., and the residual ratio of the active ingredient when stored for 5 days and when stored for 10 days was determined under the following conditions and expressed as a ratio with the amount of the active ingredient before storage. At the same time, preparations of Comparative Examples were produced and their stability was compared with that of the present invention. The results are shown in Table 1. The preparation of the present invention (No. 8 and
It is clear that 9) has a higher residual rate than the preparations of Comparative Examples.
【００１３】有効成分の分析方法 HPLCを使用して以下の条件で測定した。カラムとして東
洋曹達 TSKgel ODS (4.6×150 mm) を使用し、カラム温
度は室温とした。移動相として 4% のアセトニトリルを
含む 0.05 M の酢酸ナトリウム緩衝液(pH 4.0)を 1.2ml
/minの流速で使用した。検出は紫外部吸収 299 nm によ
り行った。注入量は50μl とし、注入試料濃度は約 50
μg/ml付近とした。Method of Analyzing Active Ingredients HPLC was used for measurement under the following conditions. Toyo Soda TSKgel ODS (4.6 × 150 mm) was used as a column, and the column temperature was room temperature. 1.2 ml of 0.05 M sodium acetate buffer (pH 4.0) containing 4% acetonitrile as mobile phase
Used at a flow rate of / min. Detection was performed by ultraviolet absorption at 299 nm. The injection volume was 50 μl and the injection sample concentration was approximately 50
It was set to around μg / ml.
【００１４】[0014]
【表１】 ──────────────────────────────────── 製 有効 添加物量 (mg) 60℃ 5日 60℃10日 剤 成分 ────────────── 操作 虐 待 虐 待 No. (mg) NaCl マルトース イノシット 残存率(%) 残存率(%) ──────────────────────────────────── 1 500 - - - 粉末小分け 56.3 23.3 2 500 - - - 凍結乾燥 48.0 40.2 3 500 50 - - 凍結乾燥 32.0 21.4 4 500 - 500 - 凍結乾燥 59.0 46.1 5 500 - - 100 凍結乾燥 71.9 64.2 6 500 50 500 - 凍結乾燥 79.5 66.6 7 500 50 - 100 凍結乾燥 0 0 8 500 50 300 100 凍結乾燥 96.6 91.1 9 500 100 300 100 凍結乾燥 90.2 87.1 ────────────────────────────────────[Table 1] ──────────────────────────────────── Effective additive amount (mg) 60 ℃ 5 Day 60 ° C 10 days Drug composition ────────────── Operation Abuse Abuse No. (mg) NaCl Maltose Inosit Residual rate (%) Residual rate (%) ────── ────────────────────────────── 1 500---Powder subdivision 56.3 23.3 2 500---Freeze-dried 48.0 40.2 3 500 50--Freeze dry 32.0 21.4 4 500-500-Freeze dry 59.0 46.1 5 500--100 Freeze dry 71.9 64.2 6 500 50 500-Freeze dry 79.5 66.6 7 500 50-100 Freeze dry 0 0 8 500 50 300 100 Freeze dry 96.6 91.1 9 500 100 300 100 Freeze-dried 90.2 87.1 ─────────────────────────────────────
【００１５】[0015]
【発明の効果】本発明の凍結乾燥製剤は、従来の凍結乾
燥製剤に比べて保存安定性が高く、長期保存によっても
有効成分の力価が低下しない。また、使用時には注射用
液などを加えることにより速やかに溶解するので有用な
製剤である。The freeze-dried preparation of the present invention has higher storage stability than the conventional freeze-dried preparation, and the potency of the active ingredient does not decrease even after long-term storage. In addition, it is a useful formulation because it dissolves quickly by adding an injection solution or the like at the time of use.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｅ // Ｃ０７Ｄ 477/00 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３４ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 47/26 A61K 9/14 E // C07D 477/00 9271-4C C07D 487/04 134
Claims (8)
種類以上の糖類とを含有する凍結乾燥製剤。1. A carbapenem antibiotic or a salt thereof and 2.
A freeze-dried preparation containing at least one kind of sugar.
載の凍結乾燥製剤。2. The freeze-dried preparation according to claim 1, which further contains an inorganic salt.
ある請求項１または２に記載の凍結乾燥製剤。3. The freeze-dried preparation according to claim 1, wherein the sugars are inositol and mannitol.
ドロキシ低級アルキル基を示し；R2は水素原子又は低級
アルキル基を示し；R3はエステル化されていることもあ
るカルボキシル基を示し；R4はアミノ基の保護基、水素
原子または低級アルキル基を示し；R5及びR6はそれぞれ
独立に水素原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基またはハロゲン原子を示し、さらにR5お
よびR6が一緒になって炭素数２から６のアルキレン基を
形成してもよく；R7は水素原子、低級アルキル基、カル
ボキシル基、カルバモイル基、保護基を有することもあ
るカルボキシル基または部分構造 -CONR71R72(R71 およ
びR72 はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基
を示す）を示し；R8は水素原子、低級アルキル基または
ヒドロキシ低級アルキル基を示し、さらにR7およびR8は
一緒になって炭素数２から６のアルキレン基を形成して
もよく；R9およびR10 はそれぞれ独立にアミノ基の保護
基、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｚは単結
合、酸素原子、硫黄原子、あるいは部分構造：-CR11R12
- 、-NR13CO-、-CONR14 、または -NR15-（R11 および
R12 はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基またはハロゲン原子を示
し、さらにR11 及びR12 が一緒になって炭素数２から６
のアルキレン基を形成してもよく、R13 およびR14 はそ
れぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示し、R
15はアミノ基の保護基、水素原子または低級アルキル基
を示す）を示し；m および nはそれぞれ独立に０から６
の整数を示す〕で表される化合物およびその塩である請
求項１ないし３のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤。4. A carbapenem antibiotic is represented by the following formula: [R 1 represents a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group which may have a protecting group; R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 represents a carboxyl group which may be esterified; R 4 represents an amino-protecting group, a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a halogen atom, and further R 5 and R 6 may combine with each other to form an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms; R 7 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a carboxyl group which may have a protecting group or a partial structure -CONR 71 R 72 (R 71 and R 72 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group) a; R 8 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl Represents a group, further R 7 and R 8 form an alkylene group may be 2 to 6 carbon atoms together; protecting group for an amino group are each R 9 and R 10 independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl Group, Z is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or a partial structure: -CR 11 R 12
-, -NR 13 CO -, - CONR 14 or -NR 15, - (R 11 and
R 12's each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group or a halogen atom, and R 11 and R 12 are taken together and have 2 to 6 carbon atoms.
R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group,
15 represents an amino-protecting group, a hydrogen atom or a lower alkyl group); and m and n are each independently 0 to 6
The lyophilized preparation according to any one of claims 1 to 3, which is a compound represented by the formula] or a salt thereof.
R,2'S,4'S)-2-((2-((4-((2S)-5-アミノ-2- ヒドロキシ
ペンタノイル) ピペラジン-1- イル）カルボニル)ピロ
リジン-4- イル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエチル)-1-メ
チルカルバペネム-3- カルボン酸またはその塩である請
求項４記載の凍結乾燥製剤。5. A carbapenem antibiotic (1R, 5S, 6S, 8
R, 2'S, 4'S) -2-((2-((4-((2S) -5-amino-2-hydroxypentanoyl) piperazin-1-yl) carbonyl) pyrrolidin-4-yl) thio) -6 The freeze-dried preparation according to claim 4, which is-(1-hydroxyethyl) -1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid or a salt thereof.
R,2'S,4'S)-2-((2-((4-((2S)-5-アミノ-2- ヒドロキシ
ペンタノイル) ピペラジン-1- イル）カルボニル)ピロ
リジン-4- イル) チオ)-6-(1- ヒドロキシエチル)-1-メ
チルカルバペネム-3- カルボン酸塩酸塩である請求項５
に記載の凍結乾燥製剤。6. A carbapenem antibiotic (1R, 5S, 6S, 8
R, 2'S, 4'S) -2-((2-((4-((2S) -5-amino-2-hydroxypentanoyl) piperazin-1-yl) carbonyl) pyrrolidin-4-yl) thio) -6 6. The compound is-(1-hydroxyethyl) -1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid hydrochloride.
The freeze-dried preparation according to.
ム系抗生物質又はその塩の水溶液を凍結乾燥することを
特徴とする凍結乾燥製剤の製造方法。7. A method for producing a freeze-dried preparation, which comprises freeze-drying an aqueous solution of a carbapenem antibiotic or a salt thereof in the presence of two or more kinds of sugars.
う請求項７に記載の方法。8. The method according to claim 7, further comprising freeze-drying in the presence of inorganic salts.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7041826A JPH08231398A (en) | 1995-03-01 | 1995-03-01 | Lyophilized preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7041826A JPH08231398A (en) | 1995-03-01 | 1995-03-01 | Lyophilized preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231398A true JPH08231398A (en) | 1996-09-10 |
Family
ID=12619090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7041826A Pending JPH08231398A (en) | 1995-03-01 | 1995-03-01 | Lyophilized preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08231398A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008026556A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Freeze-dried preparation of 1-methylcarbapenem |
-
1995
- 1995-03-01 JP JP7041826A patent/JPH08231398A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008026556A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Freeze-dried preparation of 1-methylcarbapenem |
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050222 |
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| A02 | Decision of refusal |
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