JPH08198839A - Arylsulfonamide derivative and thromboxane a2 containing the same - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a new compound useful as a thromboxane A2 antagonist for cardiac infarction, cerebral infarction, pulmonary occlusion, thrombosis, renal insufficiency and asthma based on bronchoconstrictive action. CONSTITUTION: This compound is shown by formula I [R<1> is a (substituted) phenyl; R<2> is a 1-15C alkyl, phenyl(oxy), a 1-2C alkylthio; R<3> is H or a 1-5C alkyl; (n) is 0-2] such as (S)-2-(4-chlorobenzene-sulfonylamino)- N-[4-(ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl]-3-phenylpropanamide. The compound of formula I is obtained by reacting an N-arylsulfonylaminocarboxylic acid of formula II with a condensation agent such as pivaloyl chloride in the presence of a base such as triethylamine to activate the carboxyl group and reacting the resultant substance with an amino acid ester of formula III.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、トロンボキサンＡ₂
（ＴｘＡ₂ ）受容体に特異的な拮抗作用をもつ新規アリ
ールスルホンアミド誘導体、及びそのアリールスルホン
アミド誘導体を有効成分として含有するトロンボキサン
Ａ₂ 拮抗剤に関する。The present invention relates to thromboxane A ₂
The present invention relates to a novel arylsulfonamide derivative having a (TxA ₂ ) receptor-specific antagonistic action, and a thromboxane A ₂ antagonist containing the arylsulfonamide derivative as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ＴｘＡ₂ は血小板等の細胞で合成される
オータコイドであり、強力な血小板凝集作用や平滑筋収
縮作用等を有することが知られている。従って、ＴｘＡ
₂ 受容体拮抗剤は、ＴｘＡ₂ の作用に関連する疾患の治
療及び予防に有効であることが示唆されている（特開平
４−２５７５５６号及び特公昭５７−３５９１０号各公
報等）。そのような疾患としては、例えば、心筋梗塞、
脳梗塞、肺閉塞、血栓症、腎不全、妊娠毒血症並びに気
管支収縮作用に基づく喘息などが挙げられる。このよう
に、様々な疾患の治療及び予防に有効性が期待されるこ
とから、より優れた新規のＴｘＡ₂ 受容体拮抗剤の開発
が求められている。 _2. Description of the Related Art TxA ₂ is an autacoid synthesized in cells such as platelets and is known to have a strong platelet aggregation action and smooth muscle contraction action. Therefore, TxA
It has been suggested that _2- receptor antagonists are effective in treating and preventing diseases associated with the action of TxA ₂ (JP-A-4-257556 and JP-B-57-35910, etc.). Examples of such diseases include myocardial infarction,
Examples include cerebral infarction, pulmonary obstruction, thrombosis, renal failure, pregnancy toxemia, and asthma due to bronchoconstriction. As described above, since it is expected to be effective in treating and preventing various diseases, there is a demand for the development of a superior novel TxA ₂ receptor antagonist.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者等
は、まず、ＴｘＡ₂ 及びＴｘＡ₂ 受容体拮抗剤の三次元
的構造要素をコンピューターグラフィックスと分子力場
計算の手法を用いて解析、考察した。次に、この結果を
参考にしてコンピューターグラフィックスと分子力場計
算の手法を用いて分子設計と合成を行い、各種合成化合
物の生理活性を確認して、ＴｘＡ₂ 受容体拮抗作用をも
つ新規アリールスルホンアミド誘導体を見出し、本発明
を完成するに至った。Therefore, the present inventors first analyzed the three-dimensional structural elements of TxA ₂ and TxA ₂ receptor antagonists using computer graphics and molecular force field calculation techniques. I considered. Next, referring to these results, we carried out molecular design and synthesis using computer graphics and molecular force field calculation methods, and confirmed the physiological activities of various synthetic compounds, and investigated the novel aryls with TxA ₂ receptor antagonistic action. The inventors have found a sulfonamide derivative and completed the present invention.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、 一般式（Ｉ）：That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):

【化２】 （式中、Ｒ¹ はフェニル基、又はハロゲン原子若しくは
アルキル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ² は炭素
原子数１〜１５個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、フ
ェニル基、フェニルオキシ基、又は炭素原子数１〜２個
のアルキルチオ基であり、Ｒ³ は水素原子又は炭素原子
数１〜５個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、ｎ
は０〜２の整数である）で示されるアリールスルホンア
ミド誘導体〔以下、本発明化合物（Ｉ）と称することが
ある〕又はその塩に関する。また、本発明は、前記一般
式（Ｉ）で表されるアリールスルホンアミド誘導体又は
薬理学的に許容されるその塩を含有することを特徴とす
る、トロンボキサンＡ₂ 拮抗剤にも関する。Embedded image (In the formula, R ¹ is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom or an alkyl group, and R ² is a linear or branched alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, a phenyl group, a phenyloxy group. A group or an alkylthio group having 1 to 2 carbon atoms, R ³ is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and n
Is an integer of 0 to 2) [hereinafter, sometimes referred to as the compound (I) of the present invention] or a salt thereof. The present invention also relates to a thromboxane A ₂ antagonist, which comprises the arylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

【０００５】前記一般式（Ｉ）において、基Ｒ¹ のフェ
ニル基は、置換されていないか、又はアルキル基（好ま
しくは炭素原子数１〜５個、より好ましくは１〜２個の
アルキル基）若しくは好ましくはハロゲン原子で、ジ
−、トリ−若しくは好ましくはモノ−置換されているこ
とができ、それらの置換基は、同一若しくは異なるもの
であることができる。置換基としてのアルキル基は、例
えば、メチル基又はエチル基であり、置換基としてのハ
ロゲン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子、沃素原子
又はフッ素原子である。In the above general formula (I), the phenyl group of the group R ¹ is not substituted or is an alkyl group (preferably having 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 to 2 carbon atoms). Alternatively, preferably with halogen atoms, they can be di-, tri- or preferably mono-substituted, the substituents of which can be identical or different. The alkyl group as a substituent is, for example, a methyl group or an ethyl group, and the halogen atom as a substituent is, for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a fluorine atom.

【０００６】基Ｒ² の炭素原子数１〜１５個（好ましく
は１〜８個）の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基は、例え
ば、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、１−メチルブチ
ル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、
１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル
基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチ
ル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、又は１−エチル−２−メチルプロピ
ル基などを挙げることができる。Ｒ² の炭素原子数１〜
２個のアルキルチオ基は、メチルメルカプト基又はエチ
ルメルカプト基である。The linear or branched alkyl group having 1 to 15 carbon atoms (preferably 1 to 8 carbon atoms) of the group R ² is, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group. , N-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethyl Propyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group,
1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1- Ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group,
Examples thereof include a 1,1,2-trimethylpropyl group, a 1,2,2-trimethylpropyl group, a 1-ethyl-2-methylpropyl group, and the like. 1 to ² carbon atoms of R ²
The two alkylthio groups are a methylmercapto group or an ethylmercapto group.

【０００７】基Ｒ³ の炭素原子数１〜５の直鎖又は分枝
鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチ
ル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，
２−ジメチルプロピル基などを挙げることができる。Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms of the group R ³ include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec. -Butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,
A 2-dimethylpropyl group etc. can be mentioned.

【０００８】本発明化合物（Ｉ）には、幾何異性体、光
学異性体又は互変異性体が存在する場合があり、それら
いずれかの単独の異性体も、又はそれらの任意の混合物
も本発明に含まれる。前記の本発明のアリールスルホン
アミド誘導体の塩は、特に限定されるものではないが、
好ましくは薬学的に許容される塩である。前記一般式
（Ｉ）において、基Ｒ³ が水素原子である場合には金属
原子又は有機塩基と置換した塩を形成することができ
る。好ましい金属塩はリチウム、ナトリウム若しくはカ
リウムなどのアルカリ金属塩又はカルシウム若しくはマ
グネシウム等のアルカリ土類金属の塩である。好ましい
有機塩基の塩は、トリエチルアミン、２−アミノブタ
ン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチルア
ミン、トリｎ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トロメタミン
等との塩である。The compound (I) of the present invention may have geometrical isomers, optical isomers or tautomers, and any one of these isomers or any mixture thereof can be used in the present invention. include. The salt of the arylsulfonamide derivative of the present invention is not particularly limited,
Preferably, it is a pharmaceutically acceptable salt. In the general formula (I), when the group R ³ is a hydrogen atom, a salt substituted with a metal atom or an organic base can be formed. Preferred metal salts are alkali metal salts such as lithium, sodium or potassium or alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium. Preferred organic base salts include triethylamine, 2-aminobutane, tert-butylamine, diisopropylethylamine, n-butylmethylamine, n-butyldimethylamine, tri-n-butylamine, dicyclohexylamine, morpholine, N-methylmorpholine, tromethamine and the like. Is the salt of.

【０００９】前記一般式（Ｉ）で表される本発明のアリ
ールスルホンアミド誘導体は、種々の方法で調製するこ
とができる。代表的な調製工程を以下に示す。 （１）一般式（II）：The arylsulfonamide derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can be prepared by various methods. A typical preparation process is shown below. (1) General formula (II):

【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びｎは前記と同じ意味である）で
表されるＮ−アリールスルホニルアミノカルボン酸を出
発物質とする製法：Embedded image (In the formula, R ¹ , R ² and n have the same meanings as described above) A production method using N-arylsulfonylaminocarboxylic acid represented by the above as a starting material:

【００１０】すなわち、一般式（II）で表されるＮ−ア
リールスルホニルアミノカルボン酸を、適当な塩基（例
えば、トリエチルアミン等）の存在下で、適当な縮合剤
（例えば、塩化ピバロイル、ヨウ化２−クロル−１−メ
チルピリジニウム等）と反応させてカルボキシル基を活
性化した後、一般式（III)：That is, the N-arylsulfonylaminocarboxylic acid represented by the general formula (II) is added to a suitable condensing agent (eg, pivaloyl chloride, iodide 2) in the presence of a suitable base (eg, triethylamine). -Chloro-1-methylpyridinium etc.) to activate the carboxyl group, and then the compound of the general formula (III):

【化４】 （式中、Ｒ³ 及びＸは前記と同じ意味である）で表され
るアミノ酸エステルを反応させ、前記一般式（Ｉ）で表
されるアリールスルホンアミド誘導体を得ることができ
る。[Chemical 4] An amino acid ester represented by the formula (wherein R ³ and X have the same meaning as described above) can be reacted to obtain the arylsulfonamide derivative represented by the general formula (I).

【００１１】（２）一般式（IV）：(2) General formula (IV):

【化５】 （式中、Ｒ¹ 及びｎは前記と同じ意味である）で表され
るＮ−アリールスルホニルアミノヒドロキシカルボン酸
を出発物質とする製法：Embedded image (Wherein R ¹ and n have the same meanings as described above), and the production method using N-arylsulfonylaminohydroxycarboxylic acid as a starting material:

【００１２】すなわち、一般式（IV）で表されるＮ−ア
リールスルホニルアミノヒドロキシカルボン酸とジヒド
ロピランとを、適当な溶媒（例えば、クロロホルム等）
中で、適当な酸触媒（例えば、トシル酸）の存在下にて
反応させ、ヒドロキシ基をテトラヒドロピラニル化す
る。続いて、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン
等）の存在下にて、適当な縮合剤（例えば、塩化ピバロ
イル、ヨウ化２−クロル−１−メチルピリジニウム等）
と反応させてカルボキシル基を活性化した後、前記一般
式（III)で表されるアミノ酸エステルを反応させ、前記
一般式（Ｉ）（但し、Ｒ² はテトラヒドロピラニルオキ
シ基である）を有するアリールスルホンアミド誘導体を
得ることができる。That is, N-arylsulfonylaminohydroxycarboxylic acid represented by the general formula (IV) and dihydropyran are mixed with a suitable solvent (eg, chloroform).
In the presence of a suitable acid catalyst (for example, tosylic acid), the hydroxy group is tetrahydropyranylated. Then, in the presence of a suitable base (eg, triethylamine), a suitable condensing agent (eg, pivaloyl chloride, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, etc.)
And the carboxyl group is activated to react with the amino acid ester represented by the general formula (III), and has the general formula (I) (wherein R ² is a tetrahydropyranyloxy group). Aryl sulfonamide derivatives can be obtained.

【００１３】一般式（Ｉ）においてＲ³ がアルキル基で
あるエステル体のアリールスルホンアミド誘導体は、所
望により、適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノー
ル等）中で、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム等）で加水分解した後、常法に従って処理
することにより遊離のカルボキシル基を有するアリール
スルホンアミド誘導体（Ｒ³ ＝Ｈ）に変換することがで
きる。カルボキシル基を有するアリールスルホンアミド
誘導体（Ｒ³ ＝Ｈ）は、所望により、適当な溶媒（例え
ば、エタノール、メタノール等）中で、１当量の適当な
塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、２−アミノブタン、ｔｅｒｔ−ブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等）と処理するこ
とにより、金属又は有機塩基の塩に変換することができ
る。上記の各合成法で得られた本発明化合物は、通常の
精製方法、例えば、再結晶、再沈殿、溶媒抽出、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー、吸着性樹脂によるカラ
ムクロマトグラフィー等で精製することができる。The arylsulfonamide derivative of the ester form in which R ³ is an alkyl group in the general formula (I) is, if desired, in a suitable solvent (eg, ethanol, methanol, etc.), a suitable base (eg, hydroxylation). sodium,
After being hydrolyzed with potassium carbonate or the like), it can be converted into an arylsulfonamide derivative (R ³ = H) having a free carboxyl group by treatment according to a conventional method. The arylsulfonamide derivative having a carboxyl group (R ³ = H) is optionally used in a suitable solvent (eg, ethanol, methanol, etc.) in an amount of 1 equivalent of a suitable base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, It can be converted to a salt of a metal or an organic base by treating with triethylamine, 2-aminobutane, tert-butylamine, diisopropylethylamine, etc.). The compound of the present invention obtained by each of the above synthetic methods can be purified by a conventional purification method, for example, recrystallization, reprecipitation, solvent extraction, silica gel column chromatography, column chromatography with an adsorptive resin, or the like.

【００１４】本発明による前記一般式（Ｉ）で表される
アリールスルホンアミド誘導体に関し、後記実施例で、
以下の生理活性を試験したところ、顕著な効果を示し
た。 （１）バインディングアッセイによるＴｘＡ₂ 拮抗作用
測定、（２）血小板凝集阻害活性測定（ラット血小
板）。The arylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) according to the present invention will be described in Examples below.
When the following physiological activities were tested, a remarkable effect was shown. (1) TxA ₂ antagonistic activity measurement by binding assay, (2) Platelet aggregation inhibitory activity measurement (rat platelets).

【００１５】従って、本発明による前記一般式（Ｉ）で
表されるアリールスルホンアミド誘導体は、ＴｘＡ₂ 受
容体に特異的な拮抗作用を有し、ＴｘＡ₂ 受容体拮抗作
用、血管収縮阻害作用及び血小板凝集阻害作用に基づく
医薬組成物の有効成分として用いることができる。具体
的には、例えば、心筋梗塞、脳梗塞、肺塞栓、血栓症、
妊娠毒血症、腎不全及び気管支収縮作用による喘息を挙
げることができる。更に、クモ膜下出血後の血管攣縮防
止、循環系又は消化器系動脈再灌流後のＴｘＡ₂ による
ショックの防止、失血、敗血症、外傷、心機能障害、内
毒素、急性膵臓炎若しくは火傷によるショック防止、又
は体外循環中における血小板減少防止にも有効である。Therefore, the arylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) according to the present invention has a specific TxA ₂ receptor antagonistic action, and has TxA ₂ receptor antagonistic action, vasoconstriction inhibitory action and It can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition based on the platelet aggregation inhibitory action. Specifically, for example, myocardial infarction, cerebral infarction, pulmonary embolism, thrombosis,
Mention may be made of gestotoxemia, renal failure and asthma due to bronchoconstriction. Furthermore, prevention of vasospasm after subarachnoid hemorrhage, prevention of shock due to TxA ₂ after reperfusion of circulatory system or digestive system artery, blood loss, sepsis, trauma, cardiac dysfunction, endotoxin, shock due to acute pancreatitis or burn injury It is also effective for prevention or prevention of thrombocytopenia during extracorporeal circulation.

【００１６】本発明の医薬組成物において有効成分とし
て用いる前記一般式（Ｉ）で表されるアリールスルホン
アミド誘導体としては、すべての純粋な立体異性体、及
びそれら立体異性体の任意の割合からなる混合物が含ま
れ、更にそれらの薬学的に許容される塩も含まれる。The arylsulfonamide derivative represented by the above general formula (I) used as an active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention comprises all pure stereoisomers and any ratio of these stereoisomers. Mixtures are included, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００１７】本発明の医薬組成物は、経口又は非経口
（例えば、静脈内、皮下、経直腸、経皮）の経路から投
与することができ、それらの投与経路に従って、経口
剤、注射剤、吸入剤や座剤などに製剤化することができ
る。経口投与による場合は、通常の製剤、例えば、錠
剤、散剤、カプセル剤若しくは顆粒剤等の固形製剤、あ
るいは水性若しくは油性懸濁剤、シロップ剤又はエリキ
シル剤等の液剤のいずれの剤型としても用いることがで
きる。非経口投与による場合は、水性又は油性の注射剤
又は座薬として用いることができる。The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, intravenously, subcutaneously, rectally, transdermally), and oral agents, injections, It can be formulated into an inhalant or a suppository. In the case of oral administration, it can be used in any of the usual preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, capsules or granules, or liquid preparations such as aqueous or oily suspensions, syrups or elixirs. be able to. When administered parenterally, it can be used as an aqueous or oily injection or suppository.

【００１８】本発明の医薬組成物は、前記の有効成分に
加えて、薬学的に許容される希釈剤又は担体を含むこと
ができる。これらの希釈剤又は担体としては、例えば、
慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶液
剤、乳化剤、懸濁化剤等いずれも用いることができ、ま
た他の添化剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むことも
できる。The pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable diluent or carrier in addition to the above-mentioned active ingredient. As these diluents or carriers, for example,
Any of the conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solutions, emulsifiers, suspending agents and the like can be used, and other additives such as preservatives and stabilizers can be used. It can also be included.

【００１９】本発明の医薬組成物は、有効成分である本
発明化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容されるそれら
の塩を、トロンボキサンＡ₂ 拮抗活性に有効な量で、例
えば、１〜１００重量％、好ましくは１０〜９０重量
％、更に好ましくは１０〜５０重量％の量で含有する。
有効成分の投与量は、目標とする治療効果、投与方法、
年令、体重などによって変わるので、一概には規定する
ことはできないが、通常、成人１日投与量は体重１ｋｇ
あたり、経口的には、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇを、
好ましくは約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇを、また非経口
的には、約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇを、好ましくは約
０．００５ｍｇ〜約１ｍｇであり、これを１〜５回に分
割して投与すれば良い。In the pharmaceutical composition of the present invention, the compound (I) of the present invention which is an active ingredient or a pharmacologically acceptable salt thereof is added in an amount effective for thromboxane A ₂ antagonistic activity, for example, 1 % To 100% by weight, preferably 10 to 90% by weight, more preferably 10 to 50% by weight.
The dose of the active ingredient depends on the target therapeutic effect, administration method,
Since it depends on the age, weight, etc., it cannot be specified unconditionally, but an adult daily dose is usually 1 kg body weight.
Orally, about 0.01 mg to about 50 mg,
It is preferably about 0.05 mg to about 10 mg, and parenterally, about 0.001 mg to about 5 mg, preferably about 0.005 mg to about 1 mg, which is administered in 1 to 5 divided doses. Just do it.

【００２０】[0020]

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：（Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオ
キシ）フェニル〕−３−フェニルプロパンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−３−フェニルプロパン酸（１．５ｇ）と２−（４−ア
ミノフェニルオキシ）酢酸エチル（８６２ｍｇ）をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８２ｇ）
を加え、アルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反応液を
濃縮後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた粗生成物
をイソプロピルアルコールから再結晶して、（Ｓ）−２
−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４
−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル〕−３
−フェニルプロパンアミド（１．７６ｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁸ −７５．１°（ｃ１．００２，ＣＨＣｌ
₃ ） ｍ．ｐ．１４５〜１４６℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３６１，２９３１，２
１１７，１７５１，１６７２，１３４０，１２０１，１
１６５，１０８８，８２９，７５４¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．２９７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９３６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１００
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ），４．２６５（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８０（２Ｈ，ｓ），６．８１
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１〜７．３（５Ｈ，ｍ），
７．３００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８４（１Ｈ，
ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１４．１５，
３８．７２，５８．７７，６１．４２，６５．７４，１
１５．０７，１２２．０３，１２７．３９，１２８．４
５，１２９．００，１２９．０７，１２９．４４，１３
０．８０，１３５．２７，１３７．０９，１３９．６
０，１５５．０４，１６８．０９，１６８．９０ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５１７（ＭＨ⁺ ）The present invention will be described in detail below with reference to examples, but these do not limit the scope of the present invention. Example 1: (S) -2- (4-chlorobenzenesulfoni
Luamino) -N- [4- (ethoxycarbonylmethylo
Preparation of ( xy) phenyl] -3-phenylpropanamide (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-3-Phenylpropanoic acid (1.5 g) and ethyl 2- (4-aminophenyloxy) acetate (862 mg) were dissolved in dichloromethane (20 ml). N in this solution
N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.82 g)
Was added, and the mixture was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na ₂ SO
After drying at ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting crude product was recrystallized from isopropyl alcohol to give (S) -2.
-(4-chlorobenzenesulfonylamino) -N- [4
-(Ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3
-Phenylpropanamide (1.76g) was obtained. [Α] _D ²⁸ -75.1 ° (c1.002, CHCl
₃ ) m. p. 145-146 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3361, 2931,
117, 1751, 1672, 1340, 1201, 1
165, 1088, 829, 754 ¹ H-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 1.297.
(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.936 (1H, d
d, J = 14.0 Hz, J = 8.2 Hz), 3.100
(1H, dd, J = 14.0Hz, J = 6.0Hz),
3.9-4.0 (1H, m), 4.265 (2H, q,
J = 7.2 Hz), 4.580 (2H, s), 6.81
5 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.981 (2H,
d, J = 7.6 Hz), 7.1 to 7.3 (5 H, m),
7.300 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.548
(2H, d, J = 8.5Hz), 7.984 (1H,
s) ¹³ C-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 14.15,
38.72, 58.77, 61.42, 65.74, 1
15.07, 122.03, 127.39, 128.4
5, 129.00, 129.07, 129.44, 13
0.80,135.27,137.09,139.6
0,155.04,168.09,168.90 MS (Fab) m / z: 517 (MH ⁺ ).

【００２１】実施例２：（Ｓ）−２−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボ
ニルメチルオキシ）フェニル〕−４−メチルチオブタン
アミドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−４−メチルチオブタン酸（１．５ｇ）と２−（４−ア
ミノフェニルオキシ）酢酸エチル（９０４ｍｇ）をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．９１ｇ）
を加え、アルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反応液を
濃縮後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた粗生成物
をイソプロピルアルコールから再結晶して、（Ｓ）−２
−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４
−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル〕−４
−メチルチオブタンアミド（１．２７ｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁸ −３２．３°（ｃ１．００６，ＣＨＣｌ
₃ ） ｍ．ｐ．１２７〜１２９℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３２４４，２９２７，２
１１９，１７４９，１６６０，１３２７，１２０３，１
１６５，１０８４，８２９，７５８¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．３０４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９〜２．０（２
Ｈ，ｍ），２．０３１（３Ｈ，ｓ），２．４８７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０〜４．１（１Ｈ，
ｍ），４．２７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．
５９２（２Ｈ，ｓ），６．８１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．２３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．４１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２８８（１Ｈ，
ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１４．１５，
１５．２１，３０．０２，３１．７１，５６．５０，６
１．４５，６５．７１，１１５．０７，１２１．８１，
１２８．７１，１２９．４８，１３０．９４，１３７．
９９，１３９．６４，１５４．９３，１６８．３１，１
６８．９４ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５０１（ＭＨ⁺ ） Example 2: (S) -2- (4-chloroben
Zensulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbo
Nylmethyloxy) phenyl] -4-methylthiobutane
Preparation of amide (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-4-Methylthiobutanoic acid (1.5 g) and ethyl 2- (4-aminophenyloxy) acetate (904 mg) were dissolved in dichloromethane (20 ml). N in this solution
N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.91 g)
Was added, and the mixture was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na ₂ SO
After drying at ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting crude product was recrystallized from isopropyl alcohol to give (S) -2.
-(4-chlorobenzenesulfonylamino) -N- [4
-(Ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -4
-Methylthiobutanamide (1.27 g) was obtained. [Α] _D ²⁸ -32.3 ° (c1.006, CHCl
₃ ) m. p. 127-129 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3244, 2927, 2
119, 1749, 1660, 1327, 1203, 1
165, 1084, 829, 758 ¹ H-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 1.304.
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.9 to 2.0 (2
H, m), 2.031 (3H, s), 2.487 (2
H, t, J = 7.0 Hz), 4.0-4.1 (1H,
m), 4.273 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.
592 (2H, s), 6.817 (2H, d, J = 9.
0Hz), 7.233 (2H, d, J = 9.0Hz),
7.415 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.817
(2H, d, J = 8.8Hz), 8.288 (1H,
s) ¹³ C-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 14.15,
15.21, 30.02, 31.71, 56.50, 6
1.45, 65.71, 115.07, 121.81,
128.71, 129.48, 130.94, 137.
99, 139.64, 154.93, 168.31, 1
68.94 MS (Fab) m / z: 501 (MH ⁺ ).

【００２２】実施例３：（Ｓ）−２−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボ
ニルメチルオキシ）フェニル〕−４−エチルチオブタン
アミドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−４−エチルチオブタン酸（９５８ｍｇ）と２−（４−
アミノフェニルオキシ）酢酸エチル（５５４ｍｇ）をジ
クロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１７ｇ）
を加え、アルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反応液を
濃縮後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた粗生成物
をイソプロピルアルコールから再結晶して、（Ｓ）−２
−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４
−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル〕−４
−エチルチオブタンアミド（１．００ｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −２１．６°（ｃ１．００４，ＣＨＣｌ
₃ ） ｍ．ｐ．１１２〜１１４℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３２３８，２９３１，２
１１９，１７５７，１６６２，１３４８，１２０７，１
１７１，１０８２，８２５，７６０¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．２１３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９〜２．０（２Ｈ，ｍ），
２．４７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５〜
２．６（２Ｈ，ｍ），４．０５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），４．２７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．５９３（２Ｈ，ｓ），６．８２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），７．２４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．４２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．
８１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２０４（１
Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１４．１５，
１４．５１，２４．６７，２７．４９，３２．０８，５
６．５７，６１．４２，６５．７４，１１５．１０，１
２１．７８，１２８．７１，１２９．４８，１３０．９
１，１３７．９９，１３９．６７，１５４．９６，１６
８．２０，１６８．９０ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５１５（ＭＨ⁺ ） Example 3: (S) -2- (4-chloroben
Zensulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbo
Nylmethyloxy) phenyl] -4-ethylthiobutane
Preparation of amide (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-4-Ethylthiobutanoic acid (958 mg) and 2- (4-
Ethyl aminophenyloxy) acetate (554 mg) was dissolved in dichloromethane (15 ml). N in this solution
N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.17 g)
Was added, and the mixture was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na ₂ SO
After drying at ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting crude product was recrystallized from isopropyl alcohol to give (S) -2.
-(4-chlorobenzenesulfonylamino) -N- [4
-(Ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -4
-Ethylthiobutanamide (1.00 g) was obtained. [Α] _D ²⁹ -21.6 ° (c1.004, CHCl
₃ ) m. p. 112-114 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3238,2931,2
119, 1757, 1662, 1348, 1207, 1
171, 1082, 825, 760 ¹ H-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 1.213.
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.303 (3H,
t, J = 7.2 Hz), 1.9 to 2.0 (2H, m),
2.472 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.5-
2.6 (2H, m), 4.053 (1H, t, J = 6.
6Hz), 4.273 (2H, q, J = 7.2Hz),
4.593 (2H, s), 6.827 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.245 (2H, d, J = 9.0H
z), 7.425 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.
817 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.204 (1
H, s) ¹³ C-NMR δppm (CDCl ₃ ); 14.15,
14.51, 24.67, 27.49, 32.08, 5
6.57, 61.42, 65.74, 115.10, 1
21.78, 128.71, 129.48, 130.9
1,137.99,139.67,154.96,16
8.20, 168.90 MS (Fab) m / z: 515 (MH ⁺ ).

【００２３】実施例４：（Ｓ）−２−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボ
ニルメチルオキシ）フェニル〕ヘキサンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
ヘキサン酸（１．５ｇ）と２−（４−アミノフェニルオ
キシ）酢酸エチル（９５８ｍｇ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（２．０２ｇ）を加え、アルゴン
下、室温、一夜、攪拌した。反応液を濃縮後、飽和食塩
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わ
せて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、溶媒
を減圧下で溜去し、得られた粗生成物をイソプロピルア
ルコールから再結晶して、（Ｓ）−２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカル
ボニルメチルオキシ）フェニル〕ヘキサンアミド（２．
０４ｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −２７．６°（ｃ１．０３６，ＣＨＣｌ
₃ ） ｍ．ｐ．９５〜９７℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３２６３，２９２９，２
１１９，１７４９，１６６０，１３２９，１２０７，１
１６７，１０８６，８３１，７５６¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；０．８０１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１〜１．３（３
Ｈ，ｍ），１．３０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
１．５〜１．８（２Ｈ，ｍ），３．８４９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２６８
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５８２（２Ｈ，
ｓ），６．７９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
２３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３６９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１３．７１，
１４．０７，２２．１０，２４．６０，３４．８７，５
５．７０，６１．３８，６５．７１，１１４．９６，１
２１．６７，１２８．６０，１２９．２６，１３１．１
３，１３８．２４，１３９．３４，１５４．７４，１６
８．９０，１６９．０８ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ⁺ ） Example 4: (S) -2- (4-chloroben
Zensulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbo
Preparation of ( nylmethyloxy) phenyl] hexanamide (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
Hexanoic acid (1.5 g) and ethyl 2- (4-aminophenyloxy) acetate (958 mg) were added to dichloromethane (2
0 ml). N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide (2.02 g) was added to this solution, and the mixture was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained crude product was recrystallized from isopropyl alcohol to give (S) -2. -(4-chlorobenzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] hexanamide (2.
04g) was obtained. [Α] _D ²⁹ −27.6 ° (c1.036, CHCl 3
₃ ) m. p. 95-97 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3263, 2929, 2
119, 1749, 1660, 1329, 1207, 1
167,1086,831,756 ¹ H-NMR δppm (CDCl ₃ ); 0.801
(3H, t, J = 6.8Hz), 1.1 to 1.3 (3
H, m), 1.301 (3H, t, J = 7.1Hz),
1.5-1.8 (2H, m), 3.849 (1H, d
d, J = 8.1 Hz, J = 5.4 Hz), 4.268
(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.582 (2H,
s), 6.799 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.
232 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.369 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.791 (2H, d, J
= 8.8 Hz) ¹³ C-NMR δppm (CDCl ₃ ); 13.71,
14.07, 22.10, 24.60, 34.87, 5
5.70, 61.38, 65.71, 114.96, 1
21.67, 128.60, 129.26, 131.1
3,138.24, 139.34, 154.74, 16
8.90, 169.08 MS (Fab) m / z: 482 (M ⁺ ).

【００２４】実施例５：（Ｓ）−２−（４−ブロモベン
ゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボ
ニルメチルオキシ）フェニル〕−３−フェニルプロパン
アミドの調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−３−フェニルプロパン酸（３．３８ｇ）と２−（４−
アミノフェニルオキシ）酢酸エチル（１．９４ｇ）をジ
クロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．１ｇ）を
加え、アルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反応液を濃
縮後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄
で乾燥後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた粗生成物を
イソプロピルアルコールから再結晶して、（Ｓ）−２−
（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−
（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−
フェニルプロパンアミド（３．７９ｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ ４７．３°（ｃ１．０３，ＴＨＦ） ｍ．ｐ．１５４．５〜１５５．５℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３６１，２９３１，１
７５１，１６７２，１５１２，１３３８，１２００，１
１６７，１０８８，８２７，７５４¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．２９７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９３１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１０１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），
３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ），４．２６５（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５８０（２Ｈ，ｓ），６．８１
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１〜７．３（５Ｈ，ｍ），
７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ），７．９５２（１Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１４．１４，
３８．７０，５８．７７，６１．４２，６５．７１，１
１５．０７，１２２．０４，１２７．３７，１２８．１
４，１２８．５２，１２９．０１，１２９．０６，１３
０．７６，１３２．４３，１３５．２６，１３７．５
９，１５５．０４，１６８．０３，１６８．８９ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５６１（ＭＨ⁺ ） Example 5: (S) -2- (4-bromoben
Zensulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbo
Nylmethyloxy) phenyl] -3-phenylpropane
Preparation of amide (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
-3-Phenylpropanoic acid (3.38 g) and 2- (4-
Ethyl aminophenyloxy) acetate (1.94 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml). N in this solution
N′-Dicyclohexylcarbodiimide (4.1 g) was added, and the mixture was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na ₂ SO ₄
After drying with, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was recrystallized from isopropyl alcohol to give (S) -2-
(4-Bromobenzenesulfonylamino) -N- [4-
(Ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-
Phenylpropanamide (3.79 g) was obtained. [Α] _D ²⁹ 47.3 ° (c1.03, THF) m.p. p. 154.5-155.5 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3361,2931,1
751,1672,1512,1338,1200,1
167,1088,827,754 ¹ H-NMR δppm (CDCl ₃ ); 1.297.
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.931 (1H, d
d, J = 14.0 Hz, J = 8.1 Hz), 3.101
(1H, dd, J = 14.0Hz, J = 6.1Hz),
3.9-4.0 (1H, m), 4.265 (2H, q,
J = 7.1 Hz), 4.580 (2H, s), 6.81
8 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.977 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 7.1 to 7.3 (5H, m),
7.4-7.5 (4H, m), 7.952 (1H, s) ¹³ C-NMR δppm (CDCl ₃ ); 14.14,
38.70, 58.77, 61.42, 65.71, 1
15.07, 122.04, 127.37, 128.1
4, 128.52, 129.01, 129.06, 13
0.76, 132.43, 135.26, 137.5
9,155.04,168.03,168.89 MS (Fab) m / z: 561 (MH ⁺ ).

【００２５】実施例６：（Ｓ）−２−（４−ブロモベン
ゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボ
ニルメチルオキシ）フェニル〕−４−メチルチオブタン
アミドの調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−４−メチルチオブタン酸（１．５ｇ）と２−（４−ア
ミノフェニルオキシ）酢酸エチル（７５５．５ｍｇ）を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液に
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６８
ｇ）を加え、アルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反応
液を濃縮後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ で乾燥後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた粗
生成物をエタノールから再結晶して、（Ｓ）−２−（４
−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エ
トキシカルボニルメチルオキシ）フェニル〕−４−メチ
ルチオブタンアミド（１．２７ｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −３３．８°（ｃ１．０３，ＣＨＣｌ₃ ） ｍ．ｐ．１５２．５〜１５３．５℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３４８，３２４０，１
７５５，１６６２，１５１２，１３２９，１２０５，１
１６５，１０８２，８２５，７４８¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．３０６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９〜２．０（２
Ｈ，ｍ），２．０３１（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．５
（２Ｈ，ｍ），４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），４．２７
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５９５（２Ｈ，
ｓ），６．１１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．
８１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．７４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．１４２（１Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１５．０６，
１６．１３，３０．９４，３２．５２，５７．３４，６
２．４１，６６．６２，１１６．０２，１２２．７７，
１２９．１５，１２９．６６，１３１．７１，１３３．
４０，１３９．３８，１５５．８８，１６９．１２，１
６９．８９ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５４５（ＭＨ⁺ ） Example 6: (S) -2- (4-Bromoben
Zensulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbo
Nylmethyloxy) phenyl] -4-methylthiobutane
Preparation of amide (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
-4-Methylthiobutanoic acid (1.5 g) and ethyl 2- (4-aminophenyloxy) acetate (755.5 mg) were dissolved in dichloromethane (30 ml). N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.68
g) was added, and the mixture was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na
After drying over ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was recrystallized from ethanol to give (S) -2- (4
-Bromobenzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -4-methylthiobutanamide (1.27 g) was obtained. [Α] _D ²⁹ -33.8 ° (c1.03, CHCl ₃ ) m.p. p. 152.5-153.5 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3348, 3240, ¹
755,1662,1512,1329,1205,1
165,1082,825,748 ¹ H-NMR δppm (CDCl ₃ ); 1.306
(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.9 to 2.0 (2
H, m), 2.031 (3H, s), 2.4 to 2.5
(2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.27
5 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.595 (2H,
s), 6.118 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.
815 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.213 (2
H, d, J = 9.0 Hz), 7.585 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.741 (2H, d, J = 8.8H)
z), 8.142 (1H, s) ¹³ C-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 15.06.
16.13, 30.94, 32.52, 57.34, 6
2.41, 66.62, 116.02, 122.77,
129.15, 129.66, 131.71, 133.
40, 139.38, 155.88, 169.12, 1
69.89 MS (Fab) m / z: 545 (MH ⁺ ).

【００２６】実施例７：（Ｓ）−２−（４−ブロモベン
ゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボ
ニルメチルオキシ）フェニル〕−４−エチルチオブタン
アミドの調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−４−エチルチオブタン酸（１．５ｇ）と２−（４−ア
ミノフェニルオキシ）酢酸エチル（７２７ｍｇ）をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６２ｇ）
を加え、アルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反応液を
濃縮後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた粗生成物
をエタノールから再結晶して、（Ｓ）−２−（４−ブロ
モベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシ
カルボニルメチルオキシ）フェニル〕−４−エチルチオ
ブタンアミド（１．５６ｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −２６．５°（ｃ１．０３，ＣＨＣｌ₃ ） ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３５０，３２３８，１
７５３，１６６４，１５１４，１３５０，１２０７，１
１７１，１０８２，８２３，７５２¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１．２０７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），２．４６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），２．４５〜２．５５（２Ｈ，ｍ），４．０〜４．
１（１Ｈ，ｍ），４．２７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．５９４（２Ｈ，ｓ），６．１４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），７．２１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．５８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．
７４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５０（１
Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１４．１５，
１４．５１，２５．８１，２７．４６，３２．０８，５
６．５０，６１．４９，６５．７１，７６．５６，７
７．００，７７．２２，７７．４８，１１５．１０，１
２１．８５，１２８．２３，１２８．７８，１３０．８
０，１３２．４８，１３８．４６，１５４．９６，１６
８．２０，１６８．９７ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５５９（ＭＨ⁺ ） Example 7: (S) -2- (4-Bromoben
Zensulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbo
Nylmethyloxy) phenyl] -4-ethylthiobutane
Preparation of amide (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
-4-Ethylthiobutanoic acid (1.5 g) and ethyl 2- (4-aminophenyloxy) acetate (727 mg) were dissolved in dichloromethane (30 ml). N in this solution
N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.62g)
Was added, and the mixture was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na ₂ SO
After drying at ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure and the crude product obtained was recrystallized from ethanol to give (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxy). Carbonylmethyloxy) phenyl] -4-ethylthiobutanamide (1.56 g) was obtained. [Α] ^{_{D 29 -26.5 ° (c1.03, CHCl}} 3) m. p. 147-149 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3350, 3238, ¹
753, 1664, 1514, 1350, 1207, 1
171,1082,823,752 ¹ H-NMR δppm (CD ₃ OD); 1.207
(3H, t, J = 7.4Hz), 1.305 (3H,
t, J = 7.1 Hz), 1.961 (2H, q, J =
7.1 Hz), 2.463 (2H, q, J = 7.4H)
z), 2.45 to 2.55 (2H, m), 4.0 to 4.
1 (1H, m), 4.275 (2H, q, J = 7.1H
z), 4.594 (2H, s), 6.144 (1H,
d, J = 8.3 Hz), 6.816 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.214 (2H, d, J = 9.0H)
z), 7.584 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.
741 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.150 (1
H, s) ¹³ C-NMR δppm (CD ₃ OD); 14.15,
14.51, 25.81, 27.46, 32.08, 5
6.50, 61.49, 65.71, 76.56, 7
7.00, 77.22, 77.48, 115.10, 1
21.85, 128.23, 128.78, 130.8
0,132.48,138.46,154.96,16
8.20, 168.97 MS (Fab) m / z: 559 (MH ⁺ ).

【００２７】実施例８：（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カルボキ
シメチルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミドの
調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−３−フェニルプロパンアミド（７０２ｍｇ）、
エタノール（３０ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ（２．０４ｍ
ｌ）の混合物をアルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反
応液を減圧下で濃縮した。残渣に少量の精製水を加え、
減圧下で濃縮することを３回行ってエタノールを除去し
た。１ＮＨＣｌで酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ で乾燥後、減圧下で溶媒を溜去し、残渣をアセ
トニトリルから再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カル
ボキシメチルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミ
ド（５６５ｍｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ ３０．６°（ｃ１．００４，ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１９４〜１９５℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３６１，２９２６，１
７４５，１６７４，１３４０，１２０９，１１６５，１
０８８，８３３，７５２¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；２．８６７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
３．０２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），４．６０９
（２Ｈ，ｓ），６．８２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．１０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
１〜７．２（５Ｈ，ｍ），７．３２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．６６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；４０．２７，
６０．１１，６６．１６，１１５．７１，１２３．１
１，１２７．７７，１２９．３８，１２９．６８，１３
０．０８，１３０．３４，１３２．４３，１３７．５
６，１３９．６９，１４０．４６，１５６．３０，１７
０．６０，１７２．５５ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：４８９（ＭＨ⁺ ） Example 8: (S) -N- [4- (carboxy)
Cimethyloxy) phenyl] -2- (4-chlorobenze
Sulfonylamino) -3-phenylpropanamide
Preparation (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-phenylpropanamide (702 mg),
Ethanol (30 ml) and 2N NaOH (2.04 m
The mixture of l) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Add a small amount of purified water to the residue,
Ethanol was removed by performing concentration 3 times under reduced pressure. The mixture was acidified with 1N HCl and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na
After drying over ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was recrystallized from acetonitrile to give (S) -N- [4- (carboxymethyloxy) phenyl] -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino). ) -3-Phenylpropanamide (565 mg) was obtained. [Α] _D ²⁹ 30.6 ° (c1.004, MeOH) m.p. p. 194-195 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3361,2926,1
745, 1674, 1340, 1209, 1165, 1
088,833,752 ¹ H-NMR δppm (CD ₃ OD); 2.867.
(1H, dd, J = 13.4Hz, J = 8.1Hz),
3.022 (1H, dd, J = 13.4 Hz, J = 7.
2Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.609
(2H, s), 6.828 (2H, d, J = 9.0H
z), 7.101 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.
1-7.2 (5H, m), 7.327 (2H, d, J =
8.8 Hz), 7.660 (2H, d, J = 8.8H)
z) ¹³ C-NMR δ ppm (CD ₃ OD); 40.27,
60.11, 66.16, 115.71, 123.1
1,127.77,129.38,129.68,13
0.08, 130.34, 132.43, 137.5
6,139.69, 140.46, 156.30, 17
0.60,172.55 MS (Fab) m / z: 489 (MH ⁺ ).

【００２８】実施例９：（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カルボキ
シメチルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミノ）−４−メチルチオブタンアミドの
調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−４−メチルチオブタンアミド（７０２ｍｇ）、
エタノール（３０ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ（２．１０ｍ
ｌ）の混合物をアルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反
応液を減圧下で濃縮した。残渣に少量の精製水を加え、
減圧下で濃縮することを３回行ってエタノールを除去し
た。１ＮＨＣｌで酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ で乾燥後、減圧下で溶媒を溜去し、残渣をアセ
トニトリルから再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カル
ボキシメチルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルチオブタンアミ
ド（４３５ｍｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −２３．７°（ｃ１．０１１，ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１９６〜１９７℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３２４８，２９２４，１
７４０，１６６２，１３２９，１２１７，１１６３，１
０８８，８２９，７５８¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１．８〜２．
０（２Ｈ，ｍ），２．０４０（３Ｈ，ｓ），２．４〜
２．６（２Ｈ，ｍ），４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），
４．６１７（２Ｈ，ｓ），６．８５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），７．１９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．４２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．
８１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１５．２６，
３０．８８，３３．８６，５７．５８，６６．２０，１
１５．８２，１２３．００，１２９．９３，１３０．２
３，１３２．５８，１３９．９８，１４０．５３，１５
６．３４，１７０．７１，１７２．６２ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：４３７（ＭＨ⁺ ） Example 9: (S) -N- [4- (carboxy)
Cimethyloxy) phenyl] -2- (4-chlorobenze
Sulfonylamino) -4-methylthiobutanamide
Preparation (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -4-methylthiobutanamide (702 mg),
Ethanol (30 ml) and 2N NaOH (2.10 m)
The mixture of l) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Add a small amount of purified water to the residue,
Ethanol was removed by performing concentration 3 times under reduced pressure. The mixture was acidified with 1N HCl and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na
After drying over ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was recrystallized from acetonitrile to give (S) -N- [4- (carboxymethyloxy) phenyl] -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino). ) -4-Methylthiobutanamide (435 mg) was obtained. [Α] _D ²⁹ −23.7 ° (c1.011, MeOH) m.p. p. 196-197 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3248, 2924, ¹
740,1662,1329,1217,1163,1
088,829,758 ¹ H-NMR δppm (CD ₃ OD); 1.8-2.
0 (2H, m), 2.040 (3H, s), 2.4-
2.6 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m),
4.617 (2H, s), 6.854 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.195 (2H, d, J = 9.0H
z), 7.428 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.
815 (2H, d, J = 8.5Hz) ¹³ C-NMR δppm (CD ₃ OD); 15.26,
30.88, 33.86, 57.58, 66.20, 1
15.82, 123.00, 129.93, 130.2
3,132.58,139.98,140.53,15
6.34, 170.71, 172.62 MS (Fab) m / z: 437 (MH ⁺ ).

【００２９】実施例１０：（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カルボ
キシメチルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）−４−エチルチオブタンアミド
の調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−４−エチルチオブタンアミド（７０１ｍｇ）、
エタノール（３０ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ（２．０４ｍ
ｌ）の混合物をアルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反
応液を減圧下で濃縮した。残渣に少量の精製水を加え、
減圧下で濃縮することを３回行ってエタノールを除去し
た。１ＮＨＣｌで酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ で乾燥後、減圧下で溶媒を溜去し、残渣をアセ
トニトリルから再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カル
ボキシメチルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）−４−エチルチオブタンアミ
ド（４４８ｍｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −１７．９°（ｃ１．００，ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．２１０〜２１１℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３２５０，２９２７，１
７４０，１６６８，１３３１，１２２５，１１６３，１
０８８，８２９，７５８¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１．１９９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８〜２．０（２
Ｈ，ｍ），２．４８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
２．５〜２．６（２Ｈ，ｍ），４．０１３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６２２
（２Ｈ，ｓ），６．８５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．１９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
４３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１５．０４，
２６．４８，２８．２１，３４．３７，５７．６９，６
６．１６，１１５．８２，１２３．００，１２９．９
３，１３０．２３，１３２．６１，１３９．９８，１４
０．５７，１５６．３４，１７０．７１，１７２．５８ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：４８７（ＭＨ⁺ ） Example 10: (S) -N- [4- (carbohydrate)
Xymethyloxy) phenyl] -2- (4-chloroben
Zensulfonylamino) -4-ethylthiobutanamide
Preparation of (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -4-ethylthiobutanamide (701 mg),
Ethanol (30 ml) and 2N NaOH (2.04 m
The mixture of l) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Add a small amount of purified water to the residue,
Ethanol was removed by performing concentration 3 times under reduced pressure. The mixture was acidified with 1N HCl and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na
After drying over ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was recrystallized from acetonitrile to give (S) -N- [4- (carboxymethyloxy) phenyl] -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino). ) -4-Ethylthiobutanamide (448 mg) was obtained. [Α] _D ²⁹ -17.9 ° (c1.00, MeOH) m.p. p. 210 to 211 ° C. IRν _max cm ⁻¹ (KBr); 3250, 2927, ¹
740, 1668, 1331, 1225, 1163, 1
088,829,758 ¹ H-NMR δppm (CD ₃ OD); 1.199.
(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.8 to 2.0 (2
H, m), 2.482 (2H, q, J = 7.4Hz),
2.5-2.6 (2H, m), 4.013 (1H, d
d, J = 8.4 Hz, J = 5.7 Hz), 4.622.
(2H, s), 6.854 (2H, d, J = 9.0H
z), 7.198 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.
430 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.818 (2
H, d, J = 8.8 Hz) ¹³ C-NMR δ ppm (CD ₃ OD); 15.04.
26.48, 28.21, 34.37, 57.69, 6
6.16, 115.82, 123.00, 129.9
3,130.23,132.61,139.98,14
0.57, 156.34, 170.71, 172.58 MS (Fab) m / z: 487 (MH ⁺ ).

【００３０】実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カルボ
キシメチルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）ヘキサンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕ヘキサンアミド（１．１９ｇ）、エタノール（３
０ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ（３．６９ｍｌ）の混合物を
アルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反応液を減圧下で
濃縮した。残渣に少量の精製水を加え、減圧下で濃縮す
ることを３回行ってエタノールを除去した。１ＮＨＣｌ
で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥
後、減圧下で溶媒を溜去し、残渣をアセトニトリルから
再結晶して、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カルボキシメチルオ
キシ）フェニル〕−２−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）ヘキサンアミド（５１７ｍｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −２２．６°（ｃ１．００４，ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３２６１，２９２９，１
７３８，１６２８，１３２７，１２２５，１１６５，１
０８６，８２９，７５８¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；０．８７２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２〜１．４（４
Ｈ，ｍ），１．５〜１．７（２Ｈ，ｍ），３．８４１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
４．６１９（２Ｈ，ｓ），６．８５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），７．１８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．４１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．
８０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１４．１６，
２３．１５，２６．０１，３４．７０，５８．５７，６
６．２０，１１５．８２，１２２．９３，１２９．９
０，１３０．１６，１３２．６９，１３９．８７，１４
０．６４，１５６．２７，１７１．３７，１７２．５８ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：４５５（ＭＨ⁺ ） Example 11: (S) -N- [4- (carbohydrate)
Xymethyloxy) phenyl] -2- (4-chloroben
Preparation of zensulfonylamino) hexanamide (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] hexanamide (1.19 g), ethanol (3
A mixture of 0 ml) and 2N NaOH (3.69 ml) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. A small amount of purified water was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure three times to remove ethanol. 1N HCl
After acidifying with ethyl acetate, it was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from acetonitrile to give (S) -N- [4- (carboxy). Methyloxy) phenyl] -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino) hexanamide (517 mg) was obtained. [Α] ^{_{D 29 -22.6 ° (c1.004, MeOH}} ) m. p. 163-164 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3261, 929, ¹
738, 1628, 1327, 1225, 1165, 1
086,829,758 ¹ H-NMR δppm (CD ₃ OD); 0.872
(3H, t, J = 6.8Hz), 1.2 to 1.4 (4
H, m), 1.5 to 1.7 (2H, m), 3.841
(1H, dd, J = 8.2Hz, J = 6.2Hz),
4.619 (2H, s), 6.850 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.184 (2H, d, J = 9.0H
z), 7.419 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.
805 (2H, d, J = 8.8Hz) ¹³ C-NMR δppm (CD ₃ OD); 14.16,
23.15, 26.01, 34.70, 58.57, 6
6.20, 115.82, 122.93, 129.9
0, 130.16, 132.69, 139.87, 14
0.64,156.27,171.37,172.58 MS (Fab) m / z: 455 (MH ⁺ ).

【００３１】実施例１２：（Ｓ）−２−（４−ブロモベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（カルボキシメ
チルオキシ）フェニル〕−３−フェニルプロパンアミド
の調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−３−フェニルプロパンアミド（３．３ｇ）、エ
タノール（５０ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ（９ｍｌ）の混
合物をアルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反応液を減
圧下で濃縮した。残渣に少量の精製水を加え、減圧下で
濃縮することを３回行ってエタノールを除去した。１Ｎ
ＨＣｌで酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で
乾燥後、減圧下で溶媒を溜去し、残渣をアセトニトリル
から再結晶して、（Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンス
ルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（カルボキシメチルオキ
シ）フェニル〕−３−フェニルプロパンアミド（２．７
３ｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −５１．２°（ｃ１．０６，ＴＨＦ） ｍ．ｐ．２１７．５〜２１９℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３６１，１７４５，１
６７４，１３４０，１２０９，１１６５，１０８８，８
３３，７４２¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；２．８６７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
３．０１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），４．０８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
４．６１２（２Ｈ，ｓ），６．８３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），７．０８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．１〜７．２（５Ｈ，ｍ），７．４９１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；４０．３１，
６０．１９，６６．２０，１１５．７８，１２３．２
２，１２７．８４，１２８．１７，１２９．４６，１２
９．８２，１３０．４１，１３２．４７，１３３．２
０，１３７．６４，１４１．０５，１５６．３８，１７
０．６４ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５３３（ＭＨ⁺ ） Example 12: (S) -2- (4-bromobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (carboxyme
Cyloxy) phenyl] -3-phenylpropanamide
Preparation of (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
A mixture of -N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-phenylpropanamide (3.3 g), ethanol (50 ml) and 2N NaOH (9 ml) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. A small amount of purified water was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure three times to remove ethanol. 1N
After acidifying with HCl, it was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from acetonitrile to give (S) -2- (4-bromobenzene). Sulfonylamino) -N- [4- (carboxymethyloxy) phenyl] -3-phenylpropanamide (2.7
3 g) was obtained. [Α] _D ²⁹ -51.2 ° (c1.06, THF) m.p. p. 217.5-219 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3361, 1745, ¹
674, 1340, 1209, 1165, 1088, 8
33,742 ¹ H-NMR δppm (CD ₃ OD); 2.867.
(1H, dd, J = 13.7Hz, J = 8.1Hz),
3.018 (1H, dd, J = 13.7 Hz, J = 7.
2Hz), 4.084 (1H, t, J = 7.5Hz),
4.612 (2H, s), 6.832 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.086 (2H, d, J = 9.0H)
z), 7.1 to 7.2 (5H, m), 7.491 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.589 (2H, d, J
= 8.8 Hz) ¹³ C-NMR δppm (CD ₃ OD); 40.31.
60.19, 66.20, 115.78, 123.2
2,127.84,128.17,129.46,12
9.82, 130.41, 132.47, 133.2
0,137.64,141.05,156.38,17
0.64 MS (Fab) m / z: 533 (MH ⁺ ).

【００３２】実施例１３：（Ｓ）−２−（４−ブロモベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（カルボキシメ
チルオキシ）フェニル〕−４−メチルチオブタンアミド
の調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−４−メチルチオブタンアミド（７４２ｍｇ）、
エタノール（１０ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ（２．０４ｍ
ｌ）の混合物をアルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反
応液を減圧下で濃縮した。残渣に少量の精製水を加え、
減圧下で濃縮することを３回行ってエタノールを除去し
た。１ＮＨＣｌで酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ で乾燥後、減圧下で溶媒を溜去し、残渣をアセ
トニトリルから再結晶して、（Ｓ）−２−（４−ブロモ
ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（カルボキシ
メチルオキシ）フェニル〕−４−メチルチオブタンアミ
ド（２９０ｍｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −５．５７°（ｃ１．０４，ＴＨＦ） ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３２４６，２９２０，１
７４０，１６６４，１５１２，１３３１，１２２３，１
１６１，１０８６，８２７，７４４¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１．８〜２．
０（２Ｈ，ｍ），２．０４０（３Ｈ，ｓ），２．４〜
２．６（２Ｈ，ｍ），４．０１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６２４（２Ｈ，
ｓ），６．８５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
１８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５８２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１５．２６，
３０．８８，３３．８２，５７．５８，６６．２０，１
１５．８５，１２３．０４，１２８．３９，１３０．０
１，１３２．５８，１３３．２７，１４１．０１，１５
６．３４，１７０．６８，１７２．５８ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５１７（ＭＨ⁺ ） Example 13: (S) -2- (4-bromobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (carboxyme
Cyloxy) phenyl] -4-methylthiobutanamide
Preparation of (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -4-methylthiobutanamide (742 mg),
Ethanol (10 ml) and 2N NaOH (2.04 m
The mixture of l) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Add a small amount of purified water to the residue,
Ethanol was removed by performing concentration 3 times under reduced pressure. The mixture was acidified with 1N HCl and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na
After drying over ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was recrystallized from acetonitrile to give (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino) -N- [4- (carboxymethyloxy)). Phenyl] -4-methylthiobutanamide (290 mg) was obtained. [Α] _D ²⁹ −5.57 ° (c1.04, THF) IRν _max cm ⁻¹ (KBr); 3246, 2920, 1
740, 1664, 1512, 1331, 1223, 1
^{161,1086,827,744 1 H-NMR δppm (CD} 3 OD); 1.8~2.
0 (2H, m), 2.040 (3H, s), 2.4-
2.6 (2H, m), 4.016 (1H, dd, J =
8.5 Hz, J = 5.6 Hz), 4.624 (2H,
s), 6.857 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.
181 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.582 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.738 (2H, d, J
= 8.8 Hz) ¹³ C-NMR δppm (CD ₃ OD); 15.26,
30.88, 33.82, 57.58, 66.20, 1
15.85, 123.04, 128.39, 130.0
1,132.58,133.27,141.01,15
6.34, 170.68, 172.58 MS (Fab) m / z: 517 (MH ⁺ ).

【００３３】実施例１４：（Ｓ）−２−（４−ブロモベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（カルボキシメ
チルオキシ）フェニル〕−４−エチルチオブタンアミド
の調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−４−エチルチオブタンアミド（７０６ｍｇ）、
エタノール（１０ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ（１．８９ｍ
ｌ）の混合物をアルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反
応液を減圧下で濃縮した。残渣に少量の精製水を加え、
減圧下で濃縮することを３回行ってエタノールを除去し
た。１ＮＨＣｌで酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ で乾燥後、減圧下で溶媒を溜去し、残渣をアセ
トニトリルから再結晶して、（Ｓ）−２−（４−ブロモ
ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（カルボキシ
メチルオキシ）フェニル〕−４−エチルチオブタンアミ
ド（４０２ｍｇ）を得た。 〔α〕_D ²⁹ −２．５４°（ｃ１．１０，ＴＨＦ） ｍ．ｐ．１６８〜１６９．５℃ ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３２５３，２９２６，１
７１８，１６５５，１５１２，１３２７，１２１７，１
１６３，１０８４，８２７，７４２¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１．２００
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８〜２．０（２
Ｈ，ｍ），２．４８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
２．５〜２．６（２Ｈ，ｍ），４．０１０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６２３
（２Ｈ，ｓ），６．８５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．１８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．
５８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１５．０８，
２６．５２，２８．２４，３４．３７，５７．６９，６
６．２０，１１５．８５，１２３．０８，１２８．３
９，１３０．０１，１３２．５８，１３３．３１，１４
１．０１，１５６．３０，１７０．６４，１７２．５８ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５３１（ＭＨ⁺ ） Example 14: (S) -2- (4-bromobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (carboxyme
Cyloxy) phenyl] -4-ethylthiobutanamide
Preparation of (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -4-ethylthiobutanamide (706 mg),
Ethanol (10 ml) and 2N NaOH (1.89 m)
The mixture of l) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Add a small amount of purified water to the residue,
Ethanol was removed by performing concentration 3 times under reduced pressure. The mixture was acidified with 1N HCl and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na
After drying over ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was recrystallized from acetonitrile to give (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino) -N- [4- (carboxymethyloxy)). Phenyl] -4-ethylthiobutanamide (402 mg) was obtained. [Α] _D ²⁹ −2.54 ° (c1.10, THF) m.p. p. 168 to 169.5 ° C IRν _max cm ^-1 (KBr); 3253, 2926, ¹
718, 1655, 1512, 1327, 1217, 1
163, 1084, 827, 742 ¹ H-NMR δ ppm (CD ₃ OD); 1.200.
(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.8 to 2.0 (2
H, m), 2.481 (2H, q, J = 7.4Hz),
2.5-2.6 (2H, m), 4.010 (1H, d
d, J = 8.4 Hz, J = 5.7 Hz), 4.623.
(2H, s), 6.857 (2H, d, J = 9.0H
z), 7.184 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.
582 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.740 (2
H, d, J = 8.8 Hz) ¹³ C-NMR δ ppm (CD ₃ OD); 15.08,
26.52, 28.24, 34.37, 57.69, 6
6.20, 115.85, 123.08, 128.3
9, 130.01, 132.58, 133.31, 14
1.01,156.30,170.64,172.58 MS (Fab) m / z: 531 (MH ⁺ ).

【００３４】実施例１５：（Ｓ）−２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカル
ボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロパンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−３−ヒドロキシプロパン酸（５ｇ）のジクロロメタン
（１００ｍｌ）溶液にジヒドロピラン（４．８６ｍｌ）
とｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加え、アル
ゴン下、室温、５時間、攪拌した。反応液に２−（４−
アミノフェニルオキシ）酢酸エチル（４．５４ｇ）を加
え、溶解した後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（７．３７ｇ）を加え、アルゴン下、室温、一
夜、攪拌した。反応液を濃縮後、飽和食塩水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩
水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、溶媒を減圧下で溜
去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル２５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝５／
２）で精製し、（Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスル
ホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチ
ルオキシ）フェニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）プロパンアミド（６．３３ｇ）を得た。 ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３５５２，１７５７，１
６８０，１５１２，１３４４，１２０３，１１６７，１
０８８，８２９，７５８¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．２９１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３〜２．０（６
Ｈ，ｍ），３．４〜４．０（５Ｈ，ｍ），４．５８９
（２Ｈ，ｓ），６．８５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ），７．２〜７．６（４Ｈ，ｍ），７．８３２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１３．８９，
１４．３３，２０．４２，２４．３０，２４．９６，２
５．４４，３０．５７，３０．７９，５６．８７，５
７．０５，６１．３４，６４．２８，６４．５３，６
５．０５，６５．７１，１０１．０２，１０１．３１，
１１４．９１，１１５．２９，１２１．５６，１２１．
６７，１２８．７８，１２８．９６，１２９．４０，１
２９．５１，１３１．２０，１３７．３３，１３７．５
８，１３９．６４，１５４．７８，１６６．４４，１６
８．８３ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５４２（ＭＨ＋２），５４１
（ＭＨ⁺ ），５４０（Ｍ⁺），４５７ Example 15: (S) -2- (4-chlorobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarb
Bonylmethyloxy) phenyl] -3- (tetrahydro
Preparation of pyran-2-yloxy) propanamide (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
Dihydropyran (4.86 ml) was added to a solution of 3-hydroxypropanoic acid (5 g) in dichloromethane (100 ml).
And p-toluenesulfonic acid (100 mg) were added, and the mixture was stirred under argon at room temperature for 5 hr. 2- (4-
Aminophenyloxy) ethyl acetate (4.54 g) was added and dissolved, then N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (7.37 g) was added, and the mixture was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained crude product was subjected to column chromatography (silica gel 250 g, hexane / ethyl acetate = 5). /
2), and (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3- (tetrahydropyran-2
-Yloxy) propanamide (6.33 g) was obtained. IRν _max cm ^-1 (KBr); 3552, 1757, ¹
680, 1512, 1344, 1203, 1167, 1
088,829,758 ¹ H-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 1.291.
(3H, t, J = 7.08Hz), 1.3 to 2.0 (6
H, m), 3.4 to 4.0 (5H, m), 4.589
(2H, s), 6.851 (2H, d, J = 8.79H
z), 7.2-7.6 (4H, m), 7.832 (2)
H, d, J = 8.79 Hz) ¹³ C-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 13.89,
14.33, 20.42, 24.30, 24.96, 2
5.44, 30.57, 30.79, 56.87, 5
7.05, 61.34, 64.28, 64.53, 6
5.05, 65.71, 101.02, 101.31
114.91, 115.29, 121.56, 121.
67,128.78,128.96,129.40,1
29.51, 131.20, 137.33, 137.5
8, 139.64, 154.78, 166.44, 16
8.83 MS (Fab) m / z: 542 (MH + 2), 541
(MH ⁺ ), 540 (M ⁺ ), 457

【００３５】実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カルボ
キシメチルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）−３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）プロパンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロパンアミド（１４１ｍｇ）、エタノール（３．５ｍ
ｌ）及び２ＮＮａＯＨ（３９０μｌ）の混合物をアルゴ
ン下、室温、一夜、攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し
た。残渣に少量の精製水を加え、減圧下で濃縮すること
を３回行ってエタノールを除去した。１ＮＨＣｌで酸性
とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わ
せて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、減圧
下で溶媒を溜去し、（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カルボキシメ
チルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロパンアミド（１１５ｍｇ）を得た。 ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３５４，１７４３，１
６６２，１５１４，１３４４，１１６７，８３１，７５
６，７０４¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．３〜２．
０（６Ｈ，ｍ），３．４〜４．０（５Ｈ，ｍ），４．６
２６（２Ｈ，ｓ），６．８６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
４Ｈｚ），７．２〜７．６（４Ｈ，ｍ），７．８０（２
Ｈ，ｍ） ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５１３（ＭＨ⁺ ），５１２（Ｍ
⁺ ），４２９ Example 16: (S) -N- [4- (carbohydrate)
Xymethyloxy) phenyl] -2- (4-chloroben
Zensulfonylamino) -3- (tetrahydropyran-
Preparation of 2-yloxy) propanamide (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3- (tetrahydropyran-2-yloxy)
Propanamide (141 mg), ethanol (3.5 m
A mixture of 1) and 2N NaOH (390 μl) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. A small amount of purified water was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure three times to remove ethanol. The mixture was acidified with 1N HCl and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure, and (S) -N- [4- (carboxymethyloxy) phenyl] -2- ( 4-Chlorobenzenesulfonylamino) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propanamide (115 mg) was obtained. IRν _max cm ^-1 (KBr); 3354,1743,1
662, 1514, 1344, 1167, 831, 75
6,704 ¹ H-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 1.3-2.
0 (6H, m), 3.4 to 4.0 (5H, m), 4.6
26 (2H, s), 6.863 (2H, d, J = 9.0)
4 Hz), 7.2 to 7.6 (4 H, m), 7.80 (2
H, m) MS (Fab) m / z: 513 (MH ⁺ ), 512 (M
⁺ ), 429

【００３６】実施例１７：（Ｓ）−２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカル
ボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−ヒドロキシプロ
パンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロパンアミド（６．３３ｇ）、ピリジニウムｐ−トル
エンスルホネ−ト（以下ＰＰＴＳと略す）（９３３ｍ
ｇ）及びエタノール（１００ｍｌ）の混合物をアルゴン
下で１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、飽
和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥
後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ヘキサン／酢
酸エチル＝１／１）で精製し、（Ｓ）−２−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシ
カルボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−ヒドロキシ
プロパンアミド（２．７０３ｇ）を得た。 ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３４８１，３３２７，３
２４８，１７４７，１６６０，１５４３，１５１４，１
３４６，１２２３，１１６９，１０８５，８３１，７５
８，５５９¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ）；
１．３０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），３．６８
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ，Ｊ＝５．８６Ｈ
ｚ），３．７７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ，
Ｊ＝５．３７Ｈｚ），３．９６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．８６Ｈｚ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ），４．２６８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．６３６（２Ｈ，
ｓ），６．８４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），
７．２６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．４３
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．８３４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ）；
１４．３８，５９．９７，６２．１７，６３．４１，６
６．３１，１１５．６０，１２２．７１，１２９．５
３，１３０．０１，１３２．３９，１３９．９１，１５
５．７９，１６９．０６ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：４５７（ＭＨ⁺ ） Example 17: (S) -2- (4-chlorobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarb
Bonylmethyloxy) phenyl] -3-hydroxypro
Preparation of panamide (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3- (tetrahydropyran-2-yloxy)
Propanamide (6.33 g), pyridinium p-toluenesulfonate (hereinafter abbreviated as PPTS) (933 m
A mixture of g) and ethanol (100 ml) was heated to reflux under argon for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, poured into saturated saline, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was subjected to column chromatography (silica gel 50 g, hexane / ethyl acetate = 1). / 1) to give (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-hydroxypropanamide (2.703 g). IRν _max cm ^-1 (KBr); 3481, 3327, 3
248, 1747, 1660, 1543, 1514, 1
346, 1223, 1169, 1085, 831, 75
8,559 ¹ H-NMR δppm (CDCl ₃ -CD ₃ OD);
1.309 (3H, t, J = 7.08Hz), 3.68
3 (1H, dd, J = 11.23Hz, J = 5.86H
z), 3.775 (1H, dd, J = 11.23Hz,
J = 5.37 Hz), 3.960 (1H, dd, J =
5.86 Hz, J = 5.37 Hz), 4.268 (2
H, q, J = 7.08 Hz), 4.636 (2H,
s), 6.849 (2H, d, J = 9.03Hz),
7.264 (2H, d, J = 9.03Hz), 7.43
5 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.834 (2
H, d, J = 8.79 Hz) ¹³ C-NMR δ ppm (CDCl ₃ -CD ₃ OD);
14.38, 59.97, 62.17, 63.41, 6
6.31, 115.60, 122.71, 129.5
3,130.01,132.39,139.91,15
5.79, 169.06 MS (Fab) m / z: 457 (MH ⁺ ).

【００３７】実施例１８：（Ｓ）−２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカル
ボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−メタンスルホニ
ルオキシプロパンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−３−ヒドロキシプロパンアミド（２．２５ｇ）
のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル
（以下、塩化メシルと略す）（１．１４ｍｌ）を加え、
室温で３時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、飽和食
塩水、ＩＮＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥後、溶媒を減圧下で溜去し、得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５ｇ、ヘキ
サン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、（Ｓ）−２−
（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−
（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−
メタンスルホニルオキシプロパンアミド（２．７３ｇ）
を得た。 ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３５６，３２４０，１
７４０，１６６８，１５４９，１５１２，１３５８，１
２０９，１１７３，８２９，７６０，５６３，５２６，
４８６¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．３００
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．９７５（３Ｈ，
ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２６８（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５８
９（２Ｈ，ｓ），６．８１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４
Ｈｚ），７．２９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），
７．４７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．８３
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１４．１１，
３７．４３，５６．０６，６１．４９，６５．６３，６
８．２０，１１５．１０，１２２．０３，１２８．７
４，１２９．８１，１３０．５８，１３７．４０，１４
０．２２，１５５．１８，１６４．９４，１６８．９４ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５３５（ＭＨ⁺ ） Example 18: (S) -2- (4-chlorobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarb
Bonylmethyloxy) phenyl] -3-methanesulfoni
Preparation of luoxypropanamide (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-hydroxypropanamide (2.25 g)
Methanesulfonyl chloride (hereinafter abbreviated as mesyl chloride) (1.14 ml) was added to a pyridine (30 ml) solution of
Stir at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated saline, INHCl and saturated saline, and washed with Na ₂ SO.
After drying at ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel 35 g, hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain (S) -2-
(4-chlorobenzenesulfonylamino) -N- [4-
(Ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-
Methanesulfonyloxypropanamide (2.73g)
I got IRν _max cm ^-1 (KBr); 3356, 3240, ¹
740, 1668, 1549, 1512, 1358, 1
209, 1173, 829, 760, 563, 526
486 ¹ H-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 1.300
(3H, t, J = 7.08Hz), 2.975 (3H,
s), 4.20 (2H, m), 4.268 (2H, q,
J = 7.08 Hz), 4.55 (1H, m), 4.58
9 (2H, s), 6.817 (2H, d, J = 9.04)
Hz), 7.293 (2H, d, J = 9.04Hz),
7.476 (2H, d, J = 8.54Hz), 7.83
9 (2H, d, J = 8.54Hz) ¹³ C-NMR δppm (CDCl ₃ ); 14.11.
37.43, 56.06, 61.49, 65.63, 6
8.20, 115.10, 122.03, 128.7
4,129.81, 130.58, 137.40, 14
0.22,155.18,164.94,168.94 MS (Fab) m / z: 535 (MH ⁺ ).

【００３８】実施例１９：（Ｓ）−２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカル
ボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−フェノキシプロ
パンアミドの調製 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、３７ｍｇ）を
ヘキサンで洗浄した後、アルゴン下でジメチルホルムア
ミド（以下、ＤＭＦと略す）（７５０μｌ）で懸濁さ
せ、０℃に冷却した。フェノール（８８ｍｇ）のＤＭＦ
（７５０μｌ）溶液を加えて１５分間攪拌後、（Ｓ）−
２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−
〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル〕
−３−メタンスルホニルオキシプロパンアミド（２５０
ｍｇ）のＤＭＦ（７５０μｌ）溶液を加え、１時間攪拌
した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ で乾燥後、溶媒を溜去し、（Ｓ）−２−（４−
クロロベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エト
キシカルボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−フェノ
キシプロパンアミド（１１８．５ｍｇ）を得た。 ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３３４，３２８２，１
７５１，１６６８，１５９９，１５３５，１５１０，１
３２７，１２０１，１１６１，１０８８，８２７，７５
６¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．３１２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．６４０（２Ｈ，
ｓ），４．１２〜４．３１（３Ｈ，ｍ），４．２７２
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），６．７５８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），６．８７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０３Ｈｚ），６．９３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３
Ｈｚ），７．２２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，
Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．３２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０３Ｈｚ），７．４１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ），７．８４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１３．９１，
５７．９５，６２．０９，６６．２０，６８．３６，１
１４．８２，１１５．３８，１１５．７８，１１６．９
２，１２１．８７，１２２．３１，１２２．７１，１２
９．０９，１２９．４９，１２９．６８，１２９．９
０，１３０．０４，１３０．４５，１３２．０６，１３
９．４７，１３９．９１，１５８．６１，１６８．１５ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５３３（ＭＨ⁺ ） Example 19: (S) -2- (4-chlorobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarb
Bonylmethyloxy) phenyl] -3-phenoxypro
Preparation of Panamide Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 37 mg) was washed with hexane, suspended in dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF) (750 μl) under argon, and cooled to 0 ° C. DMF of phenol (88mg)
(750 μl) solution and stirred for 15 minutes, then (S)-
2- (4-chlorobenzenesulfonylamino) -N-
[4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl]
-3-Methanesulfonyloxypropanamide (250
DMF (750 μl) solution of (mg) was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na
After drying with ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off, and (S) -2- (4-
Chlorobenzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-phenoxypropanamide (118.5 mg) was obtained. IRν _max cm ^-1 (KBr); 3334,3282,1
751,1668,1599,1535,1510,1
327, 1201, 1161, 1088, 827, 75
^{6 1 H-NMR δppm (CDCl} 3); 1.312
(3H, t, J = 7.08Hz), 4.640 (2H,
s), 4.12 to 4.31 (3H, m), 4.272
(2H, q, J = 7.08Hz), 6.758 (2H,
d, J = 8.55 Hz), 6.871 (2H, d, J =
9.03 Hz), 6.933 (1H, t, J = 7.33)
Hz), 7.226 (2H, dd, J = 8.55Hz,
J = 7.33 Hz), 7.320 (2H, d, J = 9.
03Hz), 7.419 (2H, d, J = 8.79H)
z), 7.842 (2H, d, J = 8.79 Hz) ¹³ C-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 13.91,
57.95, 62.09, 66.20, 68.36, 1
14.82, 115.38, 115.78, 116.9
2,121.87,122.31,122.71,12
9.09, 129.49, 129.68, 129.9
0,130.04,130.45,132.06,13
9.47, 139.91, 158.61, 168.15 MS (Fab) m / z: 533 (MH ⁺ ).

【００３９】実施例２０：（Ｓ）−Ｎ−〔４−（カルボ
キシメチルオキシ）フェニル〕−２−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）−３−フェノキシプロパンアミ
ドの調製 （Ｓ）−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−３−フェノキシプロパンアミド（５０ｍｇ）、
エタノール（１．５ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ（１３８μ
ｌ）の混合物をアルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反
応液を減圧下で濃縮した。残渣に少量の精製水を加え、
減圧下で濃縮することを３回行ってエタノールを除去し
た。１ＮＨＣｌで酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ で乾燥後、減圧下で溶媒を溜去し（Ｓ）−Ｎ−
〔４−（カルボキシメチルオキシ）フェニル〕−２−
（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−３−フェノ
キシプロパンアミド（４６ｍｇ）を得た。 ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３４４，１７４１，１
６７０，１３３１，１２２７，１１６５，７５６¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；４．１５３
（２Ｈ，ｍ），４．３５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９８Ｈ
ｚ），４．６２４（２Ｈ，ｓ），６．７８０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），６．８７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０３Ｈｚ），６．９１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２
Ｈｚ），７．２１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，
Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０３Ｈｚ），７．４３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ），７．８６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；５７．６２，
５８．４６，６６．２０，６８．９５，１１５．３４，
１１５．６３，１１５．８５，１１６．０４，１２２．
２０，１２２．５３，１２３．１１，１２９．６８，１
３０．２３，１３０．４５，１３２．５８，１４０．０
６，１４０．４２，１５６．３４，１５９．３５，１６
８．８４，１７２．６６ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ⁺ ） Example 20: (S) -N- [4- (carbohydrate)
Xymethyloxy) phenyl] -2- (4-chloroben
Zensulfonylamino) -3-phenoxypropanami
Preparation of de (S) -2- (4-chlorobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-phenoxypropanamide (50 mg),
Ethanol (1.5 ml) and 2N NaOH (138μ
The mixture of l) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Add a small amount of purified water to the residue,
Ethanol was removed by performing concentration 3 times under reduced pressure. The mixture was acidified with 1N HCl and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na
After drying with ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure (S) -N-
[4- (carboxymethyloxy) phenyl] -2-
(4-Chlorobenzenesulfonylamino) -3-phenoxypropanamide (46 mg) was obtained. IR ν _max cm ^-1 (KBr); 3344, 1741, ¹
670, 1331, 1227, 1165, 756 ¹ H-NMR δ ppm (CD ₃ OD); 4.153.
(2H, m), 4.353 (1H, t, J = 5.98H
z), 4.624 (2H, s), 6.780 (2H,
d, J = 8.54 Hz), 6.875 (2H, d, J =
9.03 Hz), 6.911 (1H, t, J = 7.32)
Hz), 7.217 (2H, dd, J = 8.54Hz,
J = 7.32 Hz), 7.269 (2H, d, J = 9.
03Hz), 7.438 (2H, d, J = 8.79H)
z), 7.862 (2H, d, J = 8.79Hz) ¹³ C-NMR δppm (CD ₃ OD); 57.62,
58.46, 66.20, 68.95, 115.34,
115.63, 115.85, 116.04, 122.
20,122.53,123.11,129.68,1
30.23, 130.45, 132.58, 140.0
6,140.42,156.34,159.35,16
8.84, 172.66 MS (Fab) m / z: 505 (MH ⁺ ).

【００４０】実施例２１：（Ｓ）−２−（４−ブロモベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカル
ボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロパンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−３−ヒドロキシプロパン酸（１ｇ）のジクロロメタン
（３０ｍｌ）溶液にジヒドロピラン（８４０μｌ）とｐ
−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）とを加え、アルゴン
下、室温、４時間、攪拌した。反応液に２−（４−アミ
ノフェニルオキシ）酢酸エチル（７８６ｍｇ）を加えて
溶解した後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（１．２７３ｇ）を加え、アルゴン下、室温、一夜、
攪拌した。反応液を濃縮後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で
洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、溶媒を減圧下で溜去
し、（Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミ
ノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）
フェニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロパンアミド（７１２ｍｇ）を得た。 ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３２７，１７５５，１
６６６，１５１２，１３４８，１２００，１１６９，１
０７０，１０３２，８２９，７４２¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．２９４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．３〜２．０（６
Ｈ，ｍ），３．４〜４．０（５Ｈ，ｍ），４．２６２
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．５９０（２Ｈ，
ｓ），６．８５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），
７．３〜７．６（２Ｈ，ｍ），７．７〜７．８（２Ｈ，
ｍ），７．７５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１４．１１，
２０．４２，２０．５３，２４．８５，２４．９６，２
５．４４，２５．５１，３０．５４，３０．７６，３
３．８０，４９．０９，５６．４６，５６．６８，６
１．３１，６４．３１，６４．５７，６５．７４，６
８．２４，６８．５３，１００．８７，１０１．４２，
１１５．０７，１２１．４８，１２１．５９，１２８．
７８，１２８．９３，１３２．３７，１３２．５２，１
３７．９１，１３８．１７，１５４．７８，１５４．８
５，１６６．４１，１６６．６３ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５８６（ＭＨ＋２），５８４
（ＭＨ⁺ ），５０３，５０１ Example 21: (S) -2- (4-bromobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarb
Bonylmethyloxy) phenyl] -3- (tetrahydro
Preparation of pyran-2-yloxy) propanamide (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
Dihydropyran (840 μl) and p were added to a solution of 3-hydroxypropanoic acid (1 g) in dichloromethane (30 ml).
-Toluenesulfonic acid (20 mg) was added, and the mixture was stirred under argon at room temperature for 4 hr. Ethyl 2- (4-aminophenyloxy) acetate (786 mg) was added to the reaction solution to dissolve it, and then N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (1.273 g) was added thereto, and the mixture was stirred under argon at room temperature overnight.
It was stirred. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was evaporated under reduced pressure, and (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino) -N- [4- (Ethoxycarbonylmethyloxy)
Phenyl] -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propanamide (712 mg) was obtained. IRν _max cm ^-1 (KBr); 3327, 1755, ¹
666, 1512, 1348, 1200, 1169, 1
070, 1032, 829, 742 ¹ H-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 1.294.
(3H, t, J = 7.08Hz), 1.3 to 2.0 (6
H, m), 3.4 to 4.0 (5H, m), 4.262
(2H, q, J = 7.08Hz), 4.590 (2H,
s), 6.856 (2H, d, J = 8.79Hz),
7.3 to 7.6 (2H, m), 7.7 to 7.8 (2H,
m), 7.758 (2H, d, J = 8.30 Hz) ¹³ C-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 14.11.
20.42, 20.53, 24.85, 24.96, 2
5.44, 25.51, 30.54, 30.76, 3
3.80, 49.09, 56.46, 56.68, 6
1.31, 64.31, 64.57, 65.74, 6
8.24, 68.53, 100.87, 101.42
115.07, 121.48, 121.59, 128.
78, 128.93, 132.37, 132.52, 1
37.91, 138.17, 154.78, 154.8
5, 166.41, 166.63 MS (Fab) m / z: 586 (MH + 2), 584
(MH ⁺ ), 503, 501

【００４１】実施例２２：（Ｓ）−２−（４−ブロモベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（カルボキシメ
チルオキシ）フェニル〕−３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）プロパンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロパンアミド（２４０ｍｇ）、エタノール（１０ｍ
ｌ）及び１／１０ＮＮａＯＨ（１３．２ｍｌ）の混合物
をアルゴン下、室温、一夜、攪拌した。反応液を減圧下
で濃縮した。残渣に少量の精製水を加え、減圧下で濃縮
することを３回行ってエタノールを除去した。１ＮＨＣ
ｌで酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥
後、減圧下で溶媒を溜去し、残渣をアセトニトリルから
再結晶して、（Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホ
ニルアミノ）−Ｎ−〔４−（カルボキシメチルオキシ）
フェニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロパンアミド（１６ｍｇ）を得た。ＩＲν_max ｃ
ｍ^-1（ＫＢｒ）；３３３２，１７３６，１６７０，１５
１２，１３３５，１１６５，１０７０，８２７，７４
２，６１１¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；１．１〜２．
０（６Ｈ，ｍ），３．３〜３．６（２Ｈ，ｍ），３．７
１（２Ｈ，ｍ），３．９７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６０６（２Ｈ，ｓ），
６．８５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．２２
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．５９５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．７６０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７９Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ ＯＤ）；２５．９７，
２６．６７，３４．６６，６０．３３，６３．７４，６
６．３５，１１５．７８，１２３．００，１２８．４
３，１２９．９７，１３２．５８，１３３．２７，１４
０．９０，１５６．３０，１６９．４７ ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５５７（ＭＨ⁺ ），４７６，４
７５，４７４，４７３ Example 22: (S) -2- (4-bromobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (carboxyme
Cyloxy) phenyl] -3- (tetrahydropyran-
Preparation of 2-yloxy) propanamide (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3- (tetrahydropyran-2-yloxy)
Propanamide (240 mg), ethanol (10 m
A mixture of 1) and 1/10 N NaOH (13.2 ml) was stirred under argon at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. A small amount of purified water was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure three times to remove ethanol. 1 NHC
It was acidified with 1 and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from acetonitrile to give (S) -2- (4-bromobenzene). Sulfonylamino) -N- [4- (carboxymethyloxy)
Phenyl] -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propanamide (16 mg) was obtained. IRν _max c
m ^-1 (KBr); 3332, 1736, 1670, 15
12, 1335, 1165, 1070, 827, 74
2,611 ¹ H-NMR δppm (CD ₃ OD); 1.1-2.
0 (6H, m), 3.3 to 3.6 (2H, m), 3.7
1 (2H, m), 3.978 (1H, dd, J = 6.1)
Hz, J = 5.6 Hz), 4.606 (2H, s),
6.853 (2H, d, J = 9.03Hz), 7.22
1 (2H, d, J = 9.03Hz), 7.595 (2
H, d, J = 8.79 Hz), 7.760 (2H, d,
J = 8.79 Hz) ¹³ C-NMR δ ppm (CD ₃ OD); 25.97,
26.67, 34.66, 60.33, 63.74, 6
6.35, 115.78, 123.00, 128.4
3,129.97,132.58,133.27,14
0.90, 156.30, 169.47 MS (Fab) m / z: 557 (MH ⁺ ), 476, 4
75,474,473

【００４２】実施例２３：（Ｓ）−２−（４−ブロモベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカル
ボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−ヒドロキシプロ
パンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロパンアミド（５５０ｍｇ）、ＰＰＴＳ（７５ｍｇ）
及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物をアルゴン下で１
時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和食塩
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わ
せて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、溶媒
を減圧下で溜去し、得られた粗生成物をエタノールから
再結晶して、（Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホ
ニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチル
オキシ）フェニル〕−３−ヒドロキシプロパンアミド
（１５０ｍｇ）を得た。 ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３４７９，３３２９，３
２４８，１７４７，１６６０，１５４０，１３４６，１
２２５，１１７１，１０８６，８３１，７４８¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．３０７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，
ｍ），３．９６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，Ｊ
＝５．３７Ｈｚ），４．２６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０
８Ｈｚ），４．６４４（２Ｈ，ｓ），６．８５２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．２４３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．５９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７８Ｈｚ），７．７５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈ
ｚ） ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５０３（ＭＨ＋２），５０２
（ＭＨ＋１），５０１（ＭＨ⁺ ），５００（Ｍ⁺ ） Example 23: (S) -2- (4-bromobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarb
Bonylmethyloxy) phenyl] -3-hydroxypro
Preparation of panamide (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3- (tetrahydropyran-2-yloxy)
Propanamide (550 mg), PPTS (75 mg)
And a mixture of ethanol (10 ml) under argon 1
Heated to reflux for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, poured into saturated saline, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was recrystallized from ethanol to give (S) -2- (4-Bromobenzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-hydroxypropanamide (150 mg) was obtained. IR ν _max cm ^-1 (KBr); 3479, 3329, 3
248, 1747, 1660, 1540, 1346, 1
225, 1171, 1086, 831, 748 ¹ H-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 1.307.
(3H, t, J = 7.08Hz), 3.72 (2H,
m), 3.962 (1H, dd, J = 5.61Hz, J
= 5.37 Hz), 4.265 (2H, q, J = 7.0)
8Hz), 4.644 (2H, s), 6.852 (2
H, d, J = 9.03 Hz), 7.243 (2H, d,
J = 9.03 Hz), 7.597 (2H, d, J = 8.
78Hz), 7.758 (2H, d, J = 8.78H
z) MS (Fab) m / z: 503 (MH + 2), 502
(MH + 1), 501 (MH ⁺ ), 500 (M ⁺ )

【００４３】実施例２４：（Ｓ）−２−（４−ブロモベ
ンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカル
ボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−フェノキシプロ
パンアミドの調製 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）
−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェ
ニル〕−３−ヒドロキシプロパンアミド（９８．７ｍ
ｇ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニ
ル（４５．７μｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反
応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を合わせて、飽和食塩水、ＩＮＨＣｌ及び飽和
食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、溶媒を減圧下
で溜去し、（Ｓ）−２−（４−ブロモベンゼンスルホニ
ルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボニルメチルオ
キシ）フェニル〕−３−メタンスルホニルオキシプロパ
ンアミド（１１６ｍｇ）を得た。水素化ナトリウム（鉱
油中６０％分散物、２０．２ｍｇ）をヘキサンで洗浄し
た後、アルゴン下でＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させ、０℃
に冷却した。フェノール（３７．７ｍｇ）のＤＭＦ（２
ｍｌ）溶液を加えて１５分間攪拌後、（Ｓ）−２−（４
−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エ
トキシカルボニルメチルオキシ）フェニル〕−３−メタ
ンスルホニルオキシプロパンアミド（１１６ｍｇ）のＤ
ＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。
反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥後、溶媒を溜去し、残渣をヘキサン−酢酸エチ
ル混合液から再結晶して（Ｓ）−２−（４−ブロモベン
ゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔４−（エトキシカルボ
ニルメチルオキシ）フェニル〕−３−フェノキシプロパ
ンアミド（１６ｍｇ）を得た。 ＩＲν_max ｃｍ^-1（ＫＢｒ）；３３２５，３２６９，１
７４３，１６６４，１６２８，１５７６，１３２９，１
１６１，１０８８，８２３，７５４¹ Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃ ）；１．２９５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，
ｍ），４．２６４（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．０８Ｈｚ），
４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５９２（２Ｈ，ｓ），６．
８００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），６．８７１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，
ｍ），７．００７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，Ｊ
＝７．５１Ｈｚ），７．３５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
３Ｈｚ），７．６２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ），７．７５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ） ＭＳ（Ｆａｂ）ｍ／ｚ：５７９（ＭＨ＋２），５７７
（ＭＨ⁺ ） Example 24: (S) -2- (4-bromobe
Benzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarb
Bonylmethyloxy) phenyl] -3-phenoxypro
Preparation of panamide (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino)
-N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-hydroxypropanamide (98.7m
Methanesulfonyl chloride (45.7 μl) was added to a pyridine (3 ml) solution of g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, INHCl and saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure to give (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino). ) -N- [4- (Ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-methanesulfonyloxypropanamide (116 mg) was obtained. Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 20.2 mg) was washed with hexane and then suspended in DMF (2 ml) under argon at 0 ° C.
And cooled. Phenol (37.7 mg) in DMF (2
(ml) solution and stirred for 15 minutes, then (S) -2- (4
-Bromobenzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] -3-methanesulfonyloxypropanamide (116 mg) in D
An MF (1.5 ml) solution was added and stirred for 1.5 hours.
The reaction solution was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed with saturated brine, and Na ₂ SO
After drying at ₄ , the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from a hexane-ethyl acetate mixed solution to obtain (S) -2- (4-bromobenzenesulfonylamino) -N- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy). Phenyl] -3-phenoxypropanamide (16 mg) was obtained. IR ν _max cm ^-1 (KBr); 3325, 3269, ¹
743, 1664, 1628, 1576, 1329, 1
161, 1088, 823, 754 ¹ H-NMR δ ppm (CDCl ₃ ); 1.295.
(3H, t, J = 7.08Hz), 4.15 (2H,
m), 4.264 (2H, q.J = 7.08Hz),
4.35 (1H, m), 4.592 (2H, s), 6.
800 (2H, d, J = 7.81Hz), 6.871
(2H, d, J = 9.03Hz), 6.90 (1H,
m), 7.007 (2H, dd, J = 7.81 Hz, J
= 7.51 Hz), 7.357 (2H, d, J = 9.0)
3Hz), 7.626 (2H, d, J = 8.79H
z), 7.754 (2H, d, J = 8.79Hz) MS (Fab) m / z: 579 (MH + 2), 577
(MH ⁺ )

【００４４】以上の実施例１〜２４の各反応工程を図１
〜図５に示す。なお、図１〜５において使用する略号の
意味は以下のとおりである。 Ｅｔ：エチル基，ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド，ＤＨＰ：ジヒドロピラン，ＴｓＯＨ：
ｐ−トルエンスルホン酸，ＯＭｓ：メタンスルホニルオ
キシ基。FIG. 1 shows the reaction steps of Examples 1 to 24 above.
~ Shown in FIG. The abbreviations used in FIGS. 1 to 5 have the following meanings. Et: ethyl group, DCC: N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, DHP: dihydropyran, TsOH:
p-toluenesulfonic acid, OMs: methanesulfonyloxy group.

【００４５】[0045]

【発明の効果】本発明による前記一般式（Ｉ）で表され
るアリールスルホンアミド誘導体は、トロンボキサンＡ
₂ （ＴｘＡ₂ ）受容体に特異的な拮抗作用を有し、トロ
ンボキサンＡ₂ 受容体拮抗作用、血管収縮阻害作用及び
血小板凝集阻害作用に基づく医薬組成物の有効成分とし
て用いることができる。The arylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) according to the present invention is thromboxane A.
_It has a specific antagonistic action on the ₂ (TxA ₂ ) receptor and can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition based on the thromboxane A ₂ receptor antagonistic action, vasoconstriction inhibiting action and platelet aggregation inhibiting action.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】実施例１〜５の反応工程を示す説明図である。FIG. 1 is an explanatory diagram showing reaction steps of Examples 1 to 5.

【図２】実施例６〜１０の反応工程を示す説明図であ
る。FIG. 2 is an explanatory diagram showing reaction steps of Examples 6 to 10.

【図３】実施例１１〜１５の反応工程を示す説明図であ
る。FIG. 3 is an explanatory diagram showing a reaction process of Examples 11 to 15.

【図４】実施例１６〜２０の反応工程を示す説明図であ
る。FIG. 4 is an explanatory view showing a reaction process of Examples 16 to 20.

【図５】実施例２１〜２４の反応工程を示す説明図であ
る。FIG. 5 is an explanatory diagram showing reaction steps of Examples 21 to 24.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＣＶ Ｃ０７Ｃ 323/60 7419−4Ｈ (72)発明者 沢村 信一 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 藤田 志保子 福島県双葉郡双葉町大字新山字蓬田30−１ −２ 新山社宅８号 (72)発明者 矢後 毅 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 川田 淑子 東京都日野市日野本町１−７−４ セント ラルコーポフェニックス203─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Internal reference number FI Technical indication location A61K 31/215 ACV C07C 323/60 7419-4H (72) Inventor Shinichi Sawamura Marunouchi, Chiyoda-ku, Tokyo 1-1-2 No. 1 Nippon Steel Tube Co., Ltd. (72) Inventor Shihoko Fujita 30-1 -2 Yamada, Futaba-cho, Futaba-gun, Fukushima Prefecture Niiyamasha No. 8 (72) Inventor Takeshi Yago Marunouchi, Chiyoda-ku, Tokyo 1-2, Nihon Steel Pipe Co., Ltd. (72) Inventor Yoshiko Kawada 1-7-4 Hinohonmachi, Hino-shi, Tokyo Central Corpo Phoenix 203

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ はフェニル基、又はハロゲン原子若しくは
アルキル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ² は炭素
原子数１〜１５個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、フ
ェニル基、フェニルオキシ基、又は炭素原子数１〜２個
のアルキルチオ基であり、Ｒ³ は水素原子又は炭素原子
数１〜５個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、ｎ
は０〜２の整数である）で示されるアリールスルホンア
ミド誘導体又はその塩。1. A compound represented by the general formula (I): (In the formula, R ¹ is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom or an alkyl group, and R ² is a linear or branched alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, a phenyl group, a phenyloxy group. A group or an alkylthio group having 1 to 2 carbon atoms, R ³ is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and n
Is an integer of 0 to 2) or an arylsulfonamide derivative represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
アリールスルホンアミド誘導体又は薬理学的に許容され
るその塩を含有することを特徴とする、トロンボキサン
Ａ₂ 拮抗剤。2. A thromboxane A ₂ antagonist, comprising the arylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.