JPH0819156B2 - 腫瘍部位確認用および／または腫瘍治療用の接合体 - Google Patents
腫瘍部位確認用および／または腫瘍治療用の接合体Info
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- JPH0819156B2 JPH0819156B2 JP2100546A JP10054690A JPH0819156B2 JP H0819156 B2 JPH0819156 B2 JP H0819156B2 JP 2100546 A JP2100546 A JP 2100546A JP 10054690 A JP10054690 A JP 10054690A JP H0819156 B2 JPH0819156 B2 JP H0819156B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、その組成によって、生物学的半減期が増大
し、腫瘍組織に優先的に蓄積される接合体に関する。こ
れらの接合体は、一方では腫瘍の診断のきわめて感度の
高い核医学的方法を可能にし、他方ではたとえばＸ線診
断、コンピユータ化断層撮影、核スピン断層撮影、電子
スピン共鳴スペクトルまたは電子顕微鏡での腫瘍診断に
新しい方法をも提供する。本発明による接合体に光活性
成分を導入するとこれらをさらにレーザー蛍光診断およ
び悪性腫瘍の光力学的治療に適当なものとする。さら
に、本発明の接合体の腫瘍中への著しい蓄積は腫瘍への
細胞増殖抑制剤の輸送に利用できる。
し、腫瘍組織に優先的に蓄積される接合体に関する。こ
れらの接合体は、一方では腫瘍の診断のきわめて感度の
高い核医学的方法を可能にし、他方ではたとえばＸ線診
断、コンピユータ化断層撮影、核スピン断層撮影、電子
スピン共鳴スペクトルまたは電子顕微鏡での腫瘍診断に
新しい方法をも提供する。本発明による接合体に光活性
成分を導入するとこれらをさらにレーザー蛍光診断およ
び悪性腫瘍の光力学的治療に適当なものとする。さら
に、本発明の接合体の腫瘍中への著しい蓄積は腫瘍への
細胞増殖抑制剤の輸送に利用できる。
現在広く用いられている腫瘍部位確認技術では、腫瘍
関連抗原に対する特定の特異性を利用している。この種
類の抗体は、とくにこの目的ではモノクローナル抗体が
用いられるが、比較的容易にヨウ素の放射性核種で直接
標識できる。診断または治療に適当な他の放射性核種た
とえばインジウム−111による標識は、これらが適当な
キレート剤（たとえばDTPA）を介してのみ通常、抗体に
連結できるので、いくらか困難なことが明らかにされて
いる。現在、このキレート法が適用され、様々な程度の
成功を収めている。
関連抗原に対する特定の特異性を利用している。この種
類の抗体は、とくにこの目的ではモノクローナル抗体が
用いられるが、比較的容易にヨウ素の放射性核種で直接
標識できる。診断または治療に適当な他の放射性核種た
とえばインジウム−111による標識は、これらが適当な
キレート剤（たとえばDTPA）を介してのみ通常、抗体に
連結できるので、いくらか困難なことが明らかにされて
いる。現在、このキレート法が適用され、様々な程度の
成功を収めている。
しかしながら、この方法で標識された抗体は、注射
後、放射性核種またはキレート化された放射性核種は生
体内で関連抗体から分離し、したがって標的臓器には全
く集まらないという大きな欠点がある。とくにキレート
化金属（たとえばインジウム−111-DTPA）は肝臓に捕捉
され、ここに蓄積する。分離したインジウム−111-DTPA
複合体が防御系（網内系）に残ることも容易に考えられ
る。これが肝臓または骨髄の領域での腫瘍における蓄積
を検出することが不可能な理由である。腫瘍への特異的
蓄積をさらに増大させることができれば望ましい。キレ
ート剤を介して連結する放射性核種の網内系における貯
蔵を回避する方法があればきわめて顕著な技術的進歩が
達成される。これらの２工程の発展は、腫瘍検出の有効
性とくにその信頼性をかなり増大させると思われる。し
かし、それらは放射標識物質の治療への利用の点でもさ
らに重要である。現在まで行われてきた個々の処置には
すべて、臓器を保護するという考慮から比較的低い病巣
線量を選択する必要があるという欠点があった。輸送さ
れた放射性核種の腫瘍への最大限に選択的な蓄積および
長い在住期間によってのみ、腫瘍への高い放射線量と健
康な組織の実質的な保護が可能になると思われる。
後、放射性核種またはキレート化された放射性核種は生
体内で関連抗体から分離し、したがって標的臓器には全
く集まらないという大きな欠点がある。とくにキレート
化金属（たとえばインジウム−111-DTPA）は肝臓に捕捉
され、ここに蓄積する。分離したインジウム−111-DTPA
複合体が防御系（網内系）に残ることも容易に考えられ
る。これが肝臓または骨髄の領域での腫瘍における蓄積
を検出することが不可能な理由である。腫瘍への特異的
蓄積をさらに増大させることができれば望ましい。キレ
ート剤を介して連結する放射性核種の網内系における貯
蔵を回避する方法があればきわめて顕著な技術的進歩が
達成される。これらの２工程の発展は、腫瘍検出の有効
性とくにその信頼性をかなり増大させると思われる。し
かし、それらは放射標識物質の治療への利用の点でもさ
らに重要である。現在まで行われてきた個々の処置には
すべて、臓器を保護するという考慮から比較的低い病巣
線量を選択する必要があるという欠点があった。輸送さ
れた放射性核種の腫瘍への最大限に選択的な蓄積および
長い在住期間によってのみ、腫瘍への高い放射線量と健
康な組織の実質的な保護が可能になると思われる。
Pittmanら（Biochem.J.,212:791〜800,1983）はチラ
ミン−セロビオース標識で標識されたリポ蛋白異化の研
究について記載している。
ミン−セロビオース標識で標識されたリポ蛋白異化の研
究について記載している。
Aliら（Nucl.Med.Biol.15（５）:557〜561,1988）お
よびWalchら（Proc.7th Intern.Symp.on Radiopharm.Ch
em.,1988,Paper 120）はチラミン部分が放射性ヨウ素で
標識されたチラミン−セロビオース抗体抱合体の使用を
報告している。これによって腫瘍内の放射活性百分率は
上昇したが、肝臓への貯蔵は依然としてきわめて高かっ
た。
よびWalchら（Proc.7th Intern.Symp.on Radiopharm.Ch
em.,1988,Paper 120）はチラミン部分が放射性ヨウ素で
標識されたチラミン−セロビオース抗体抱合体の使用を
報告している。これによって腫瘍内の放射活性百分率は
上昇したが、肝臓への貯蔵は依然としてきわめて高かっ
た。
Maxwellら（J.Biol.Chem.,263（28）:14122〜14127,1
988）は長寿命の循環蛋白質に対するイヌリン−125I−
チラミン標識を記載している。この標識を循環蛋白質た
とえばラツト血清アルブミン（RSA）に連結することに
より、循環蛋白質が分解（血漿蛋白質の異化）する生体
内の部位を特定することが可能になる。Maxwellらは、
比較的大きい糖接合体たとえば記載されたイヌリン接合
体は、もっと小さい糖接合体よりも異化の研究に適して
いることを明らかにした。これらの大きな接合体は血漿
タンパク質の分解部位に沈殿し、わずかしかまたは全く
輸送されないからである。
988）は長寿命の循環蛋白質に対するイヌリン−125I−
チラミン標識を記載している。この標識を循環蛋白質た
とえばラツト血清アルブミン（RSA）に連結することに
より、循環蛋白質が分解（血漿蛋白質の異化）する生体
内の部位を特定することが可能になる。Maxwellらは、
比較的大きい糖接合体たとえば記載されたイヌリン接合
体は、もっと小さい糖接合体よりも異化の研究に適して
いることを明らかにした。これらの大きな接合体は血漿
タンパク質の分解部位に沈殿し、わずかしかまたは全く
輸送されないからである。
ａ）少なくとも１種のポリアルコールまたは誘導化ポ
リアルコール、ｂ）少なくとも１種の活性剤、ｃ）少な
くとも１種のリンカー、およびｄ）蛋白質からなり、ポ
リアルコールまたは誘導化ポリアルコールは生体の防御
系によって異物として認識されないポリアルコールまた
は誘導化ポリアルコールであり、蛋白質は特異的または
非特異的に腫瘍によって取り込まれ生体の防御系によっ
て異物として認識されない蛋白質である接合体が、驚く
べきことに腫瘍診断薬および／または腫瘍治療薬にきわ
めて適していることが見出された。
リアルコール、ｂ）少なくとも１種の活性剤、ｃ）少な
くとも１種のリンカー、およびｄ）蛋白質からなり、ポ
リアルコールまたは誘導化ポリアルコールは生体の防御
系によって異物として認識されないポリアルコールまた
は誘導化ポリアルコールであり、蛋白質は特異的または
非特異的に腫瘍によって取り込まれ生体の防御系によっ
て異物として認識されない蛋白質である接合体が、驚く
べきことに腫瘍診断薬および／または腫瘍治療薬にきわ
めて適していることが見出された。
本発明はまた、本発明による接合体の製造方法、腫瘍
診断薬および腫瘍治療薬、ならびに本発明の接合体を用
いる腫瘍の診断方法および腫瘍の治療方法に関する。
診断薬および腫瘍治療薬、ならびに本発明の接合体を用
いる腫瘍の診断方法および腫瘍の治療方法に関する。
接合体とは化学結合によって互いに保持され、特徴的
な性質を有する数個の異なる分子から構成される物質で
ある。この場合、化学結合はイオン結合、共有結合また
は配位結合であり、共有結合が好ましい。
な性質を有する数個の異なる分子から構成される物質で
ある。この場合、化学結合はイオン結合、共有結合また
は配位結合であり、共有結合が好ましい。
本発明の接合体は生体の防御系によって異物とみなさ
れず、したがって、臓器たとえば肝臓によって捕捉され
たり、分解されたり、***されたりしないで、そこにわ
ずかしかもしくは全く沈着しないという利点である。こ
れは、通常外因性の活性成分−すなわち活性剤を生体の
防御系によって認識されないように遮閉するポリアルコ
ールの保護機能によって達成される。この方法でマスク
された活性成分が腫瘍組織に選択的に輸送され、しかも
そこに保持されることを確実にするため、腫瘍によって
特異的にまたは非特異的に取り込まれる蛋白質をこのマ
スクされた活性剤に、リンカー（スペーサーともいう）
を介して連結させる。蛋白質自体は、一方では生体の防
御系によって認識されないように、また他方では腫瘍に
特異的または非特異的に蓄積されるように選択される。
この種類の組成を有する接合体を注射すると、それは生
体の防御系によって認識されないまま循環中に維持さ
れ、最終的には腫瘍細胞によって高率に、特異的または
非特異的に取り込まれる。腫瘍細胞中では、蛋白質はつ
いで異化されるかまたは腫瘍関連抗原に特異的に結合す
る。分解しても最終分析では、蛋白質によって変形した
接合体が依然として異物として認識されないので腫瘍細
胞中に残存する。ポリアルコール保護基にマスクされて
いて、したがって腫瘍細胞から放出されないためであ
る。分解される蛋白質との接合体も抗原特異的蛋白質と
の接合体も、いずれの場合も、接合体は腫瘍中に蓄積し
（累積標識）、その活性剤の性質に応じて、適当な方法
の使用により活性剤を介して腫瘍部位を確認できるかま
たは腫瘍部位に直接その治療作用を発揮させることがで
きる。本発明のこれらの接合体は、実験動物で投与量の
約25〜30％またはそれ以上という驚異的に高い腫瘍蓄積
率を示し、同時に網内系における蓄積率は著しく低い。
れず、したがって、臓器たとえば肝臓によって捕捉され
たり、分解されたり、***されたりしないで、そこにわ
ずかしかもしくは全く沈着しないという利点である。こ
れは、通常外因性の活性成分−すなわち活性剤を生体の
防御系によって認識されないように遮閉するポリアルコ
ールの保護機能によって達成される。この方法でマスク
された活性成分が腫瘍組織に選択的に輸送され、しかも
そこに保持されることを確実にするため、腫瘍によって
特異的にまたは非特異的に取り込まれる蛋白質をこのマ
スクされた活性剤に、リンカー（スペーサーともいう）
を介して連結させる。蛋白質自体は、一方では生体の防
御系によって認識されないように、また他方では腫瘍に
特異的または非特異的に蓄積されるように選択される。
この種類の組成を有する接合体を注射すると、それは生
体の防御系によって認識されないまま循環中に維持さ
れ、最終的には腫瘍細胞によって高率に、特異的または
非特異的に取り込まれる。腫瘍細胞中では、蛋白質はつ
いで異化されるかまたは腫瘍関連抗原に特異的に結合す
る。分解しても最終分析では、蛋白質によって変形した
接合体が依然として異物として認識されないので腫瘍細
胞中に残存する。ポリアルコール保護基にマスクされて
いて、したがって腫瘍細胞から放出されないためであ
る。分解される蛋白質との接合体も抗原特異的蛋白質と
の接合体も、いずれの場合も、接合体は腫瘍中に蓄積し
（累積標識）、その活性剤の性質に応じて、適当な方法
の使用により活性剤を介して腫瘍部位を確認できるかま
たは腫瘍部位に直接その治療作用を発揮させることがで
きる。本発明のこれらの接合体は、実験動物で投与量の
約25〜30％またはそれ以上という驚異的に高い腫瘍蓄積
率を示し、同時に網内系における蓄積率は著しく低い。
免疫学的に認識されないポリアルコールとは内因性防
御系によって異物として認識されず、その結果、適当な
臓器によってきわめてわずかしかまたは全く捕捉されな
いポリアルコールまたはポリアルコール誘導体を意味す
る。
御系によって異物として認識されず、その結果、適当な
臓器によってきわめてわずかしかまたは全く捕捉されな
いポリアルコールまたはポリアルコール誘導体を意味す
る。
使用が好ましいポリアルコールは、式Ｉ （式中、R1はCH2OH、CHOまたはCH2NH2であり、ｎは１以
上であって、好ましくは１〜10、特に好ましくは３〜６
であり、 基はCOで置き換えてもよく、１個もしくは２個以上の0H
基はNH2、19F、C19F3、モノもしくはポリ−19F置換C1〜
C4−アルキルまたはモノ、ジ、トリ、テトラもしくはペ
ンタ−19F置換フエニルで置換されていてもよい）で示
されるポリアルコールである。
上であって、好ましくは１〜10、特に好ましくは３〜６
であり、 基はCOで置き換えてもよく、１個もしくは２個以上の0H
基はNH2、19F、C19F3、モノもしくはポリ−19F置換C1〜
C4−アルキルまたはモノ、ジ、トリ、テトラもしくはペ
ンタ−19F置換フエニルで置換されていてもよい）で示
されるポリアルコールである。
グルコース、フルクトース、マルトースまたはスクロ
ースにおいて少なくとも１個のOH基が19F、C19F3、モノ
もしくはポリ−19F置換C1〜C4−アルキルまたはモノ、
ジ、トリ、テトラもしくはペンタ−19F置換フエニルで
置換されている化合物は同様に適当である。
ースにおいて少なくとも１個のOH基が19F、C19F3、モノ
もしくはポリ−19F置換C1〜C4−アルキルまたはモノ、
ジ、トリ、テトラもしくはペンタ−19F置換フエニルで
置換されている化合物は同様に適当である。
このようなポリアルコールの例はグルコース、フルク
トース、複糖類たとえばスクロース、マルトースおよび
ソルビトールならびにグリセロアルデヒドである。肝臓
への貯蔵が特定の腫瘍の診断のために重要でないかまた
はわずかな重要性しかない場合には、ガラクトースのよ
うなポリアルコールも適当である。
トース、複糖類たとえばスクロース、マルトースおよび
ソルビトールならびにグリセロアルデヒドである。肝臓
への貯蔵が特定の腫瘍の診断のために重要でないかまた
はわずかな重要性しかない場合には、ガラクトースのよ
うなポリアルコールも適当である。
活性剤とは、外部走査装置にシグナルを放出できるか
もしくは腫瘍組織に直接または間接の治療効果を有する
か、または同時に両機能を発揮できる化合物を意味す
る。活性剤は二官能性または多官能性、すなわち異なる
走査装置で捕えられる２種またはそれ以上の異なるシグ
ナルを発することも好ましい。
もしくは腫瘍組織に直接または間接の治療効果を有する
か、または同時に両機能を発揮できる化合物を意味す
る。活性剤は二官能性または多官能性、すなわち異なる
走査装置で捕えられる２種またはそれ以上の異なるシグ
ナルを発することも好ましい。
外部走査装置にシグナルを放出できる化合物は、好ま
しくは式II （式中、R2はNH2、C1〜C4−アルキルアミノまたはCHOで
あり、R3はNO2、NH2、OHまたはNCSであり、R4は131I、
123I、19F、C19F3、OHまたはＨであり、ｎは１〜４であ
る）で示される化合物である。
しくは式II （式中、R2はNH2、C1〜C4−アルキルアミノまたはCHOで
あり、R3はNO2、NH2、OHまたはNCSであり、R4は131I、
123I、19F、C19F3、OHまたはＨであり、ｎは１〜４であ
る）で示される化合物である。
たとえば、123I−もしくは131I−標識チラミン、また
はIn、Ga、Gd、Sm、Ｙ、Re、Rh、RuもしくはPtのような
金属をキレートできるシクラム（環状アミン）のような
放射標識物質を使用することができる。
はIn、Ga、Gd、Sm、Ｙ、Re、Rh、RuもしくはPtのような
金属をキレートできるシクラム（環状アミン）のような
放射標識物質を使用することができる。
この種類の化合物を本発明の接合体中に導入すれば、
これらの接合体はガンマカメラによりシンチグラフイー
での可視化またはSPECT（単一光子放出計算断層像法）
に適している。外部走査装置にシグナルを放出できる他
の化合物にはたとえば、蛍光標識化合物または計算断層
像法（CT）への使用に適した活性剤である。これに適当
な例として高度にヨード化されたフルオレセインイソチ
オシアネート（FITC）がある。また核スピン計算断層像
法（NMR）での使用に適した活性剤がある。この例とし
てはフツ素化脂肪族（−CG3）または芳香族（φ−
(F)4）基（φ−フエニル）が挙げられる。また電子スピ
ン共鳴スペクトル（ESR）での使用に適当な活性剤があ
る。この例にはラジカル特性を有する異項環系たとえば
４−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−１−ピペリジニ
ルオキシがある。また中性子捕獲療法（NCT）への使用
に適した活性剤がある。この例としてはホウ素含有化合
物たとえばNa2 10B12H11-SH、またはポリフイリン、フタ
ロシアニン、ナフタロシアニン等の他のホウ素含有誘導
体がある。
これらの接合体はガンマカメラによりシンチグラフイー
での可視化またはSPECT（単一光子放出計算断層像法）
に適している。外部走査装置にシグナルを放出できる他
の化合物にはたとえば、蛍光標識化合物または計算断層
像法（CT）への使用に適した活性剤である。これに適当
な例として高度にヨード化されたフルオレセインイソチ
オシアネート（FITC）がある。また核スピン計算断層像
法（NMR）での使用に適した活性剤がある。この例とし
てはフツ素化脂肪族（−CG3）または芳香族（φ−
(F)4）基（φ−フエニル）が挙げられる。また電子スピ
ン共鳴スペクトル（ESR）での使用に適当な活性剤があ
る。この例にはラジカル特性を有する異項環系たとえば
４−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−１−ピペリジニ
ルオキシがある。また中性子捕獲療法（NCT）への使用
に適した活性剤がある。この例としてはホウ素含有化合
物たとえばNa2 10B12H11-SH、またはポリフイリン、フタ
ロシアニン、ナフタロシアニン等の他のホウ素含有誘導
体がある。
外部走査装置は、活性剤によって放出されるシグナル
を評価可能な情報に変換する現在の技術水準における装
置である。この例には放射標識化合物によって放出され
るγ線を捕獲しそれを画像（シンチグラム）に変換する
ガンマカメラまたはSPECTシステムがある。
を評価可能な情報に変換する現在の技術水準における装
置である。この例には放射標識化合物によって放出され
るγ線を捕獲しそれを画像（シンチグラム）に変換する
ガンマカメラまたはSPECTシステムがある。
計算断層像は生体内に浸透したＸ線の減衰の差を記録
し、それを画像情報に変換する装置である。Ｘ線の減衰
の差は組織内のコントラスト媒体の分布の差によって生
じる。電子および核スピン断層像は、強力な調整された
磁場でそれぞれ電子および原子核のスピンの変化を検出
し、それらを画像情報に変換する装置である。
し、それを画像情報に変換する装置である。Ｘ線の減衰
の差は組織内のコントラスト媒体の分布の差によって生
じる。電子および核スピン断層像は、強力な調整された
磁場でそれぞれ電子および原子核のスピンの変化を検出
し、それらを画像情報に変換する装置である。
リンカーは、本発明の意味では、蛋白質と活性剤の間
のカツプリング物またはスペーサーとして使用できる化
合物を意味する。これらは通常、活性剤との化学結合に
第一の官能基を使用し、腫瘍によって特異的または非特
異的に取り込まれる蛋白質との化学結合に第二の官能基
を使用する二官能性化合物である。設計が可能であれば
（たとえば放射性ヨード標識）、リンカーに活性剤の機
能をもたせることもできる。リンカーの例としては、2,
4−ジクロロピリミジン： 4,4′−ジイソチオシアネート−2,2′−スチルベンジス
ルホン酸（DIDS）： 塩化シアヌール（2,4,6−トリクロロ−Ｓ−トリアジ
ン）： がある。
のカツプリング物またはスペーサーとして使用できる化
合物を意味する。これらは通常、活性剤との化学結合に
第一の官能基を使用し、腫瘍によって特異的または非特
異的に取り込まれる蛋白質との化学結合に第二の官能基
を使用する二官能性化合物である。設計が可能であれば
（たとえば放射性ヨード標識）、リンカーに活性剤の機
能をもたせることもできる。リンカーの例としては、2,
4−ジクロロピリミジン： 4,4′−ジイソチオシアネート−2,2′−スチルベンジス
ルホン酸（DIDS）： 塩化シアヌール（2,4,6−トリクロロ−Ｓ−トリアジ
ン）： がある。
腫瘍によって特異的または非特異的に取り込まれる蛋
白質は、生体の防御系に捕捉されず、自然の異化のみを
受ける内因性（同原の）蛋白質であり、以下の条件に合
致する。
白質は、生体の防御系に捕捉されず、自然の異化のみを
受ける内因性（同原の）蛋白質であり、以下の条件に合
致する。
ａ）それは最大限に長い生物学的半減期、好ましくは２
〜30日、とくに５〜10日の半減期をもたねばならない。
〜30日、とくに５〜10日の半減期をもたねばならない。
ｂ）それは糸球体排除限界（glomerular exclusion lim
it）を越えるものでなければならない。分子量は好まし
くは50KD以上、とくに好ましくは60KD以上である。
it）を越えるものでなければならない。分子量は好まし
くは50KD以上、とくに好ましくは60KD以上である。
ｃ）それは１）腫瘍関連抗原に対する親和性（特異的腫
瘍蓄積）または２）腫瘍組織内での高い代謝回転速度
（非特異的腫瘍取り込み）のいずれかを有する。
瘍蓄積）または２）腫瘍組織内での高い代謝回転速度
（非特異的腫瘍取り込み）のいずれかを有する。
最大限に長い生物学的半減期を有する蛋白質は十分に
長い間循環中に残存し、腫瘍内への蓄積（特異的または
非特異的）の確率はかなり増大する。
長い間循環中に残存し、腫瘍内への蓄積（特異的または
非特異的）の確率はかなり増大する。
50KD以上の分子量は以下の点で有利である。
１）腫瘍組織内在住時間は、小分子では巨大分子に比べ
て逆拡散係数が高いのでかなり小さい。
て逆拡散係数が高いのでかなり小さい。
２）50KD未満の分子量をもつ蛋白質は腎臓によって保留
されず、***される。
されず、***される。
腫瘍関連抗原に対して高い親和性をもつ蛋白質は公知
で、たとえばモノもしくはポリクローナル抗体または抗
体フラグメントがある。
で、たとえばモノもしくはポリクローナル抗体または抗
体フラグメントがある。
非特異的過程によって腫瘍に蓄積する蛋白質の例に
は、血清アルブミン、フイブリノーゲン、免疫グロブリ
ン（IgG、IgM）およびリポ蛋白質が包含される。
は、血清アルブミン、フイブリノーゲン、免疫グロブリ
ン（IgG、IgM）およびリポ蛋白質が包含される。
本発明の接合体はたとえば、放射性標識剤（活性剤）
に化学的に結合する１種もしくは２種以上のポリアルコ
ールから構成され、特異的または非特異的に取り込まれ
る同原の蛋白質にリンカーを介して連結される。この１
例を模式的に示せば式IIIの接合体がある。
に化学的に結合する１種もしくは２種以上のポリアルコ
ールから構成され、特異的または非特異的に取り込まれ
る同原の蛋白質にリンカーを介して連結される。この１
例を模式的に示せば式IIIの接合体がある。
この接合体はその一体化された放射活性標識により、腫
瘍シンチグラフイーに適している。本発明の他の接合体
は２種の異なる活性剤またはに二官能性剤を含有し、た
とえば式IVで模式的に示すことができる。
瘍シンチグラフイーに適している。本発明の他の接合体
は２種の異なる活性剤またはに二官能性剤を含有し、た
とえば式IVで模式的に示すことができる。
式IVの接合体は、まず第一に放射標識を利用してシンチ
グラフ法により腫瘍組織中の最大蓄積時間を測定できる
利点がある。次に、同じ活性剤または第二の活性剤の蛍
光性を利用して組織または組織切片（たとえば生検サン
プル）中の分布を蛍光顕微鏡で正確に測定することがで
きる。
グラフ法により腫瘍組織中の最大蓄積時間を測定できる
利点がある。次に、同じ活性剤または第二の活性剤の蛍
光性を利用して組織または組織切片（たとえば生検サン
プル）中の分布を蛍光顕微鏡で正確に測定することがで
きる。
式IVaの接合体を使用する場合には放射標識を省略す
ることができる。
ることができる。
この使用にとくに適した例はポルフイリン、フタロシア
ニンおよびナフタロシアニンの誘導体であり、これはレ
ーザーでの「光力学的療法」（PDT）に重要である。
ニンおよびナフタロシアニンの誘導体であり、これはレ
ーザーでの「光力学的療法」（PDT）に重要である。
式Ｖで模式的に示される接合体は 活性剤が半整数スピン数を有する原子（たとえば13C、
15N、19F、31P等）を含む本発明の接合体であり、この
場合活性剤は核スピン標識として働く。ポリアルコール
はそれ自体活性剤でありうる。いずれの種類の核スピン
標識も、たとえば19F含有基の導入によって製造でき
る。すなわち、核スピン断層像により生体内の式Ｖの接
合体の位置を非侵襲的に決定することができる。
15N、19F、31P等）を含む本発明の接合体であり、この
場合活性剤は核スピン標識として働く。ポリアルコール
はそれ自体活性剤でありうる。いずれの種類の核スピン
標識も、たとえば19F含有基の導入によって製造でき
る。すなわち、核スピン断層像により生体内の式Ｖの接
合体の位置を非侵襲的に決定することができる。
シグナル放出活性剤を治療活性剤で置換した、たとえ
ば式VIで模式的に示される本発明の接合体は、 腫瘍治療に適している。
ば式VIで模式的に示される本発明の接合体は、 腫瘍治療に適している。
導入できる治療活性剤の例には光力学的活性物質たと
えばポルフイリン、フタロシアニンおよびナフタロシア
ニンならびにそれらの誘導体がある。これらの化合物は
腫瘍組織に導入されたのちに外部からレーザー光で活性
化され、主に一重項酸素を生じる。これは、腫瘍組織内
の細胞性巨大分子を標的化された様式で不可逆的に酸化
する。細胞増殖抑制活性をもつ物質（白金含有化合物、
ヨードデオキシシチジン、シトシンアラビノシド（Ara
C）、アントラサイクリン誘導体等）を導入するのが好
ましく、これらは腫瘍組織内に蓄積されたのち標的化さ
れた様式でそれらの活性を発揮する。この方法で、細胞
増殖抑制活性を有する物質を腫瘍組織内に高濃度に輸送
し、そこに蓄積することが可能で、しかも患者の正常組
織をそれに曝露することはない。
えばポルフイリン、フタロシアニンおよびナフタロシア
ニンならびにそれらの誘導体がある。これらの化合物は
腫瘍組織に導入されたのちに外部からレーザー光で活性
化され、主に一重項酸素を生じる。これは、腫瘍組織内
の細胞性巨大分子を標的化された様式で不可逆的に酸化
する。細胞増殖抑制活性をもつ物質（白金含有化合物、
ヨードデオキシシチジン、シトシンアラビノシド（Ara
C）、アントラサイクリン誘導体等）を導入するのが好
ましく、これらは腫瘍組織内に蓄積されたのち標的化さ
れた様式でそれらの活性を発揮する。この方法で、細胞
増殖抑制活性を有する物質を腫瘍組織内に高濃度に輸送
し、そこに蓄積することが可能で、しかも患者の正常組
織をそれに曝露することはない。
個々の化合物、ポリアルコール、活性剤、リンカーお
よび蛋白質を互いに連結して本発明のポリアルコール−
活性剤−リンカー−蛋白質接合体を得るには、少なくと
も活性剤とリンカーがそれぞれ２個の官能基を有し、そ
れらによって各分子間の化学結合が生成されることが好
ましい。このような官能基の例にはアミノもしくはヒド
ロキシル基、容易に置換可能なハロゲン原子たとえば塩
化シアヌルのハロゲン、酸ハライド、カルボン酸、カル
ボン酸エステルたとえばＮ−スクシンイミジルエステ
ル、カルボン酸無水物、ジアゾニウム基またはイソチオ
シアネートがある。ポリアルコールと蛋白質は本来的に
少なくとも１個の反応性官能基たとえばヒドロキシル、
カルボキシルまたはアミノ基を有する。活性剤とリンカ
ーの場合は、通常１個または２個のこのような官能基を
関連分子に導入しなければならない。これは文献公知の
方法によって有利に実施される。
よび蛋白質を互いに連結して本発明のポリアルコール−
活性剤−リンカー−蛋白質接合体を得るには、少なくと
も活性剤とリンカーがそれぞれ２個の官能基を有し、そ
れらによって各分子間の化学結合が生成されることが好
ましい。このような官能基の例にはアミノもしくはヒド
ロキシル基、容易に置換可能なハロゲン原子たとえば塩
化シアヌルのハロゲン、酸ハライド、カルボン酸、カル
ボン酸エステルたとえばＮ−スクシンイミジルエステ
ル、カルボン酸無水物、ジアゾニウム基またはイソチオ
シアネートがある。ポリアルコールと蛋白質は本来的に
少なくとも１個の反応性官能基たとえばヒドロキシル、
カルボキシルまたはアミノ基を有する。活性剤とリンカ
ーの場合は、通常１個または２個のこのような官能基を
関連分子に導入しなければならない。これは文献公知の
方法によって有利に実施される。
本発明の接合体は、文献に開示されているように、個
々の成分、ポリアルコール、活性剤、リンカーおよび蛋
白質を化学的に連結することによって製造される。個々
の成分は互いに共有結合で連結することが好ましい。こ
の場合、以下の合成経路を適用するのが一般に有利であ
る。
々の成分、ポリアルコール、活性剤、リンカーおよび蛋
白質を化学的に連結することによって製造される。個々
の成分は互いに共有結合で連結することが好ましい。こ
の場合、以下の合成経路を適用するのが一般に有利であ
る。
１）ポリアルコールの一または二官能性活性剤へのカツ
プリング ２）必要に応じて放射標識、好ましくは放射性ヨウ素に
よる標識 ３）必要に応じて放射標識された反応２）の生成物とリ
ンカーの反応 ４）３）からの接合体と関連タンパク質との反応による
所望の最終生成物の獲得。この方法で得られた本発明の
接合体の、ついで必要に応じて精製（たとえばHPLCによ
る）および滅菌 最初に１種の活性剤または予め互いにカツプリングさ
せた複数の活性剤を、好ましくは水素化シアノホウ素ナ
トリウム（NaBH3CN）0.8〜３好ましくは１〜1.6モル
（活性剤に対して）を添加し、当モル量または２倍まで
好ましくは1.3倍過剰の（活性剤に対して）ポリアルコ
ールと、80〜120℃好ましくは90〜110℃の温度で、10分
〜10時間好ましくは20分〜８時間反応させるのが有利で
あることが明らかにされている。この反応は極性溶媒た
とえばエチレングリコール、グリセロールまたは少なく
とも２個のエチレン単位を有するポリエチレングリコー
ルの存在下、また必要に応じてプロトン供与体たとえば
酢酸または塩酸のような有機酸または無機酸の存在下に
行うのが好ましい。この反応の温度は室温から沸点ま
で、好ましくは80〜120℃、とくに好ましくは90〜110℃
であり、反応時間は30分〜４週間、好ましくは10分〜10
時間である。
プリング ２）必要に応じて放射標識、好ましくは放射性ヨウ素に
よる標識 ３）必要に応じて放射標識された反応２）の生成物とリ
ンカーの反応 ４）３）からの接合体と関連タンパク質との反応による
所望の最終生成物の獲得。この方法で得られた本発明の
接合体の、ついで必要に応じて精製（たとえばHPLCによ
る）および滅菌 最初に１種の活性剤または予め互いにカツプリングさ
せた複数の活性剤を、好ましくは水素化シアノホウ素ナ
トリウム（NaBH3CN）0.8〜３好ましくは１〜1.6モル
（活性剤に対して）を添加し、当モル量または２倍まで
好ましくは1.3倍過剰の（活性剤に対して）ポリアルコ
ールと、80〜120℃好ましくは90〜110℃の温度で、10分
〜10時間好ましくは20分〜８時間反応させるのが有利で
あることが明らかにされている。この反応は極性溶媒た
とえばエチレングリコール、グリセロールまたは少なく
とも２個のエチレン単位を有するポリエチレングリコー
ルの存在下、また必要に応じてプロトン供与体たとえば
酢酸または塩酸のような有機酸または無機酸の存在下に
行うのが好ましい。この反応の温度は室温から沸点ま
で、好ましくは80〜120℃、とくに好ましくは90〜110℃
であり、反応時間は30分〜４週間、好ましくは10分〜10
時間である。
２個またはそれ以上のポリアルコール分子を活性剤上
にカツプリングする場合は、ポリアルコールと反応でき
る２個またはそれ以上の官能基を活性剤に導入するのが
有利である。この場合、使用するポリアルコールのモル
量を、活性剤に存在する官能基に合わせることがすすめ
られる。この場合また、添加するNaBH3CNの量を活性剤
中に存在する官能基と好ましくは当モルから1.5倍まで
増加するのが有利である。反応温度および反応時間は上
述の反応の場合に相当する。この反応の場合も、溶媒お
よび必要に応じてのプロトン供与体の存在下の反応が上
述の反応の場合と同様に好ましい。反応温度および反応
時間も同様に上述の反応の場合に相当する。
にカツプリングする場合は、ポリアルコールと反応でき
る２個またはそれ以上の官能基を活性剤に導入するのが
有利である。この場合、使用するポリアルコールのモル
量を、活性剤に存在する官能基に合わせることがすすめ
られる。この場合また、添加するNaBH3CNの量を活性剤
中に存在する官能基と好ましくは当モルから1.5倍まで
増加するのが有利である。反応温度および反応時間は上
述の反応の場合に相当する。この反応の場合も、溶媒お
よび必要に応じてのプロトン供与体の存在下の反応が上
述の反応の場合と同様に好ましい。反応温度および反応
時間も同様に上述の反応の場合に相当する。
活性剤として放射能で標識された化合物を使用する場
合で出発物質として放射標識化合物が市販されていない
場合には、放射性同位元素による標識は、ポリアルコー
ルとの反応の前に、またはとくにその後で実施すること
ができる。場合によっては放射標識はリンカーへのカツ
プリング後にのみ、または蛋白質へカツプリングさせた
後にでも実施できる。しかしながら、たとえば活性剤と
して放射性ヨードで標識されたチラミンを使用する場
合、放射性ヨード標識はポリアルコール−チラミン接合
体に対して行うのが有利なことがわかっている。放射性
ヨード標識は文献公知の方法で実施できる。放射性ヨー
ド標識は、pHおよびCl+含量を正確に定めた次亜塩素酸
溶液によって行うのが好ましい。室温で飽和させた塩素
溶媒（pH＝7.4、〔Cl+〕＝0.1μg/ml）が有利なことが
わかっている。標識に際しては上述の次亜塩素酸溶液
を、標識すべき生成物とアルカリ性放射性ヨード水溶液
（比活性:0.1μｇ131I-/mCi131I）の混合物に、使用し
た量の131I-の酸化に必要な十分量添加する。このため
には0.2〜２μｇCl+／μｇ131I-の濃度が有利なことが
わかっている。反応温度は室温、反応時間は２〜30分で
ある。収率は90〜99％である。生成物はさらに精製する
ことなく、ついで次工程に使用できる。
合で出発物質として放射標識化合物が市販されていない
場合には、放射性同位元素による標識は、ポリアルコー
ルとの反応の前に、またはとくにその後で実施すること
ができる。場合によっては放射標識はリンカーへのカツ
プリング後にのみ、または蛋白質へカツプリングさせた
後にでも実施できる。しかしながら、たとえば活性剤と
して放射性ヨードで標識されたチラミンを使用する場
合、放射性ヨード標識はポリアルコール−チラミン接合
体に対して行うのが有利なことがわかっている。放射性
ヨード標識は文献公知の方法で実施できる。放射性ヨー
ド標識は、pHおよびCl+含量を正確に定めた次亜塩素酸
溶液によって行うのが好ましい。室温で飽和させた塩素
溶媒（pH＝7.4、〔Cl+〕＝0.1μg/ml）が有利なことが
わかっている。標識に際しては上述の次亜塩素酸溶液
を、標識すべき生成物とアルカリ性放射性ヨード水溶液
（比活性:0.1μｇ131I-/mCi131I）の混合物に、使用し
た量の131I-の酸化に必要な十分量添加する。このため
には0.2〜２μｇCl+／μｇ131I-の濃度が有利なことが
わかっている。反応温度は室温、反応時間は２〜30分で
ある。収率は90〜99％である。生成物はさらに精製する
ことなく、ついで次工程に使用できる。
ポリアルコールにポリアルコールと活性剤の両機能を
もたせる場合には、リンカーに連結させる前にポリアル
コールを適当に誘導化することがすすめられる。この目
的では、ポリアルコールは、たとえば文献公知の方法に
よって、C19F3、19F−アルキル、19F−フエニルまたは
19F誘導体に変換される。
もたせる場合には、リンカーに連結させる前にポリアル
コールを適当に誘導化することがすすめられる。この目
的では、ポリアルコールは、たとえば文献公知の方法に
よって、C19F3、19F−アルキル、19F−フエニルまたは
19F誘導体に変換される。
生成したポリアルコール−活性剤接合体は次の反応工
程でリンカーと反応させることができる。この反応も同
様に文献公知の方法で実施される。ポリアルコール−活
性剤接合体は塩化シアヌル（2,4,6−トリクロロ−Ｓ−
トリアジン）と反応させるのが好ましい。このために
は、ポリアルコール−活性剤接合体を0.8〜２、好まし
くは１〜1.3モル当量（ポリアルコール−活性剤接合体
に対して）の塩化シアヌルと、４〜30℃、好ましくは18
〜22℃の温度で反応させる。反応時間は１〜５分、好ま
しくは２〜３分である。この反応はリン酸緩衝液（pH7.
4）、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物のよ
うな溶媒中で実施するのがとくに好ましい。この場合の
反応温度および反応時間も上述の場合と同じである。塩
化シアヌルが放射性ヨード標識チラミンの末端ヒドロキ
シル基を介して連結した場合には、チラミンのOH基のオ
ルト位に位置する放射性ヨードは、トリアゾール分子へ
のエーテル橋の形成後にはさらに強固にチラミンのベン
ゼン環に結合し、現在の技術水準での放射性ヨード診断
薬でしばしば認められる生体内でのきわめて容易な脱ヨ
ード反応を回避できるという利点もある。
程でリンカーと反応させることができる。この反応も同
様に文献公知の方法で実施される。ポリアルコール−活
性剤接合体は塩化シアヌル（2,4,6−トリクロロ−Ｓ−
トリアジン）と反応させるのが好ましい。このために
は、ポリアルコール−活性剤接合体を0.8〜２、好まし
くは１〜1.3モル当量（ポリアルコール−活性剤接合体
に対して）の塩化シアヌルと、４〜30℃、好ましくは18
〜22℃の温度で反応させる。反応時間は１〜５分、好ま
しくは２〜３分である。この反応はリン酸緩衝液（pH7.
4）、ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物のよ
うな溶媒中で実施するのがとくに好ましい。この場合の
反応温度および反応時間も上述の場合と同じである。塩
化シアヌルが放射性ヨード標識チラミンの末端ヒドロキ
シル基を介して連結した場合には、チラミンのOH基のオ
ルト位に位置する放射性ヨードは、トリアゾール分子へ
のエーテル橋の形成後にはさらに強固にチラミンのベン
ゼン環に結合し、現在の技術水準での放射性ヨード診断
薬でしばしば認められる生体内でのきわめて容易な脱ヨ
ード反応を回避できるという利点もある。
この方法で得られたポリアルコール−活性剤−リンカ
ー接合体は、最終反応工程で蛋白質と反応させる。この
反応も文献公知の方法で実施できる。リンカーとして塩
化シアヌルを使用した好ましい場合には、蛋白質は、塩
化シアヌル上のなお遊離の官能基（塩素原子）を介し、
蛋白質のどのアミノ酸が結合に供給されるかに応じてエ
ーテル、チオまたはアミノ橋を形成して連結される。
ー接合体は、最終反応工程で蛋白質と反応させる。この
反応も文献公知の方法で実施できる。リンカーとして塩
化シアヌルを使用した好ましい場合には、蛋白質は、塩
化シアヌル上のなお遊離の官能基（塩素原子）を介し、
蛋白質のどのアミノ酸が結合に供給されるかに応じてエ
ーテル、チオまたはアミノ橋を形成して連結される。
この反応を行うには、ポリアルコール−活性剤−リン
カー接合体を、当モルから２モル量、好ましくは当モル
量の適当な蛋白質と反応させる。この反応の温度は４〜
30℃、好ましくは18〜22℃である。反応時間は10〜60
分、好ましくは30〜40分である。この反応はまた、たと
えばリン酸緩衝液（pH7.4〜8.5）にジメチルアセトアミ
ドを添加したまたは添加しない溶媒を用いて行うのが好
ましい。この場合も、上述の反応温度および時間が適用
される。
カー接合体を、当モルから２モル量、好ましくは当モル
量の適当な蛋白質と反応させる。この反応の温度は４〜
30℃、好ましくは18〜22℃である。反応時間は10〜60
分、好ましくは30〜40分である。この反応はまた、たと
えばリン酸緩衝液（pH7.4〜8.5）にジメチルアセトアミ
ドを添加したまたは添加しない溶媒を用いて行うのが好
ましい。この場合も、上述の反応温度および時間が適用
される。
本発明の接合体は、得られる分子の配列がポリアルコ
ール−活性剤−リンカー−蛋白質であることが確実な限
り、上述の処理工程を任意所望に入れかえて製造するこ
とができる。
ール−活性剤−リンカー−蛋白質であることが確実な限
り、上述の処理工程を任意所望に入れかえて製造するこ
とができる。
本発明の接合体は、必要に応じてAMICON C30-C100セ
ル中で遠心分離して濃縮したのち、たとえばHPLCによっ
て単離、精製する。必要な滅菌は適宜たとえば0.22μｍ
滅菌フイルターを通して行う。
ル中で遠心分離して濃縮したのち、たとえばHPLCによっ
て単離、精製する。必要な滅菌は適宜たとえば0.22μｍ
滅菌フイルターを通して行う。
本発明の接合体の製造に必要な出発物質は、市販され
ていない場合には、文献公知の方法で簡単に製造でき
る。
ていない場合には、文献公知の方法で簡単に製造でき
る。
本発明の接合体は、精製および滅菌後、そのまままた
は予め適当な溶媒と混合して投与できる。適当な溶媒の
例としては、生理食塩溶液またはリン酸緩衝液（pH7.4;
287mOsm）、ならびに糖溶液たとえばグルコースもしく
はマニトール溶液、または以上述べた様々な溶媒の混合
物がある。診断に使用する注射用組成物の場合には、本
発明の接合体を１〜10mg/ml好ましくは約4mg/mlの濃度
で含有する組成物が有利である。治療用の場合には40〜
50mg/mlの接合体濃度がすすめられる。
は予め適当な溶媒と混合して投与できる。適当な溶媒の
例としては、生理食塩溶液またはリン酸緩衝液（pH7.4;
287mOsm）、ならびに糖溶液たとえばグルコースもしく
はマニトール溶液、または以上述べた様々な溶媒の混合
物がある。診断に使用する注射用組成物の場合には、本
発明の接合体を１〜10mg/ml好ましくは約4mg/mlの濃度
で含有する組成物が有利である。治療用の場合には40〜
50mg/mlの接合体濃度がすすめられる。
放射標識または放射性医薬を含有する接合体の場合に
は、使用の直前にこれらを製造することがすすめられ
る。これは治療に要求されるまたは診断に必要な線量の
調整が容易だからである。とくに本発明の接合体が半減
期の短い放射性核種を含有する場合には使用前の合成が
適当である。
は、使用の直前にこれらを製造することがすすめられ
る。これは治療に要求されるまたは診断に必要な線量の
調整が容易だからである。とくに本発明の接合体が半減
期の短い放射性核種を含有する場合には使用前の合成が
適当である。
本発明の注射用組成物は腫瘍の存在が疑われる患者に
１〜20ml、好ましくは２〜5ml注射できる。注射後24〜7
2時間、好ましくは48〜72時間に、使用した活性剤に応
じた外部走査装置を用いて腫瘍部位を確認できる。また
活性剤が外部装置によって開始されねばならない場合
（たとえば光活性物質による治療的処置）の場合には遅
くともこの後に開始を行うことが可能である。
１〜20ml、好ましくは２〜5ml注射できる。注射後24〜7
2時間、好ましくは48〜72時間に、使用した活性剤に応
じた外部走査装置を用いて腫瘍部位を確認できる。また
活性剤が外部装置によって開始されねばならない場合
（たとえば光活性物質による治療的処置）の場合には遅
くともこの後に開始を行うことが可能である。
実施例 実施例１ チラミン−Ｎ−１′−デオキシソルビトール（TDS）の
製造 チラミン×HCl（製造業者:Serva,Heidelberg）34.8mg
（0.2mmol）を、Ｄ（＋）−グルコース−水和物（製造
業者:E.Merck,Darmstadt）50mg（約0.25mmol）とともに
エチレングリコール1ml中に溶解し、注意深く加熱す
る。ついで水素化シアノホウ素ナトリウム（製造業者:
E.Merck,Darmstadt）20mg（0.3mmol）を加え、反応混合
物をグリセロール浴中100℃に30分間加熱する。この溶
液を冷却し、ついで蒸留水9mlで希釈する。この方法で
製造された溶液はそのままHPLCによる成分の分析または
分離に使用できる。
製造 チラミン×HCl（製造業者:Serva,Heidelberg）34.8mg
（0.2mmol）を、Ｄ（＋）−グルコース−水和物（製造
業者:E.Merck,Darmstadt）50mg（約0.25mmol）とともに
エチレングリコール1ml中に溶解し、注意深く加熱す
る。ついで水素化シアノホウ素ナトリウム（製造業者:
E.Merck,Darmstadt）20mg（0.3mmol）を加え、反応混合
物をグリセロール浴中100℃に30分間加熱する。この溶
液を冷却し、ついで蒸留水9mlで希釈する。この方法で
製造された溶液はそのままHPLCによる成分の分析または
分離に使用できる。
HPLC条件： プレカラム:C18 20μｍ、50×4mm（Latek,Heidelberg） カラム:Nucleosil 10 SA,250×4mm（Latek,Heidelber
g） 溶出液:0.1M 酢酸アンモニウム、pH6.0、90％ アセトニトリル 10％ 流速:1ml/分 UV検出:280nm 保持時間:1）未知成分 6.55分 2）チラミン−Ｎ−１′−デオキシソルビトー
ル 7.80分 3）チラミン 8.90分 HPLCによる収率は約75〜80％である。
g） 溶出液:0.1M 酢酸アンモニウム、pH6.0、90％ アセトニトリル 10％ 流速:1ml/分 UV検出:280nm 保持時間:1）未知成分 6.55分 2）チラミン−Ｎ−１′−デオキシソルビトー
ル 7.80分 3）チラミン 8.90分 HPLCによる収率は約75〜80％である。
実施例２ チラミン−Ｎ−１′−デオキシソルビトール（TDS）の
放射性ヨード（131I）による放射標識 TDS25μｇ（0.08mmol）を0.13Mリン酸緩衝液（pH7.
4）25μｌに溶解し、室温で放射性ヨード（10mCi 131I
まで、約１μｇのヨードに相当）のアルカリ性水溶液
（pH8〜11）と混合する。次亜塩素酸ナトリウム溶液
（0.1μｇCl+／μｌリン酸緩衝液pH7.4）５〜10μｌを
放射性ヨード（131I）1mCiあたりに加えて放射性ヨード
を反応性のヨードニウムイオン（I+）に変換すると、こ
れは求電子置換によってフエニル環上のヒドロキシル基
に対してオルト位のプロトンを置換する。
放射性ヨード（131I）による放射標識 TDS25μｇ（0.08mmol）を0.13Mリン酸緩衝液（pH7.
4）25μｌに溶解し、室温で放射性ヨード（10mCi 131I
まで、約１μｇのヨードに相当）のアルカリ性水溶液
（pH8〜11）と混合する。次亜塩素酸ナトリウム溶液
（0.1μｇCl+／μｌリン酸緩衝液pH7.4）５〜10μｌを
放射性ヨード（131I）1mCiあたりに加えて放射性ヨード
を反応性のヨードニウムイオン（I+）に変換すると、こ
れは求電子置換によってフエニル環上のヒドロキシル基
に対してオルト位のプロトンを置換する。
標識収率:95〜98％ 薄層クロマトグラフイー： 移動相：アセトン、１−ブタノール、25％アンモニア、
蒸留水60:25:10:5（v/v） プレート：シリカゲル60（５×20cm）、蛍光指示薬なし
（E.Merck,Darmstadt,FRG） 展開距離:10cm Rf：131I‐TDS 0.4〜0.45 131I−ヨード 0.94 実施例３ 例２からの131I‐TDSと塩化シアヌルの反応 131I‐TDSと塩化シアヌルの反応には、まず塩化シア
ヌルの無水1,4−ジオキサン中溶液（10mg/ml）を調製す
る。
蒸留水60:25:10:5（v/v） プレート：シリカゲル60（５×20cm）、蛍光指示薬なし
（E.Merck,Darmstadt,FRG） 展開距離:10cm Rf：131I‐TDS 0.4〜0.45 131I−ヨード 0.94 実施例３ 例２からの131I‐TDSと塩化シアヌルの反応 131I‐TDSと塩化シアヌルの反応には、まず塩化シア
ヌルの無水1,4−ジオキサン中溶液（10mg/ml）を調製す
る。
理論的に必要な量の塩化シアヌルの1.3倍（塩化シア
ヌル20μｇ、上に調製したジオキサン溶液２μｌに相
当）を131I‐TDS（TDS25μｇに基づく）の溶液に加え
る。反応は室温で、塩化シアヌルの添加２〜３分後に完
結する。
ヌル20μｇ、上に調製したジオキサン溶液２μｌに相
当）を131I‐TDS（TDS25μｇに基づく）の溶液に加え
る。反応は室温で、塩化シアヌルの添加２〜３分後に完
結する。
実施例4.1 実施例３からの131I‐TDS−ジクロロチアゾールと血清
アルブミンの反応 実施例３で生成した化合物131I‐TDS−ジクロロトリア
ジンをラツト血清アルブミン（約70KD）にカツプリング
させるためには、等モル量の蛋白質をリン酸緩衝液（25
mg/ml、pH8.3）に加える。TDS25μｇに基づくラツト血
清アルブミンの量は5.8mgである。室温で30〜40分反応
させたのちのカツプリング収率は80〜85％である。
アルブミンの反応 実施例３で生成した化合物131I‐TDS−ジクロロトリア
ジンをラツト血清アルブミン（約70KD）にカツプリング
させるためには、等モル量の蛋白質をリン酸緩衝液（25
mg/ml、pH8.3）に加える。TDS25μｇに基づくラツト血
清アルブミンの量は5.8mgである。室温で30〜40分反応
させたのちのカツプリング収率は80〜85％である。
実施例4.2 実施例4.1と同様にして、131I‐TDS−ジクロロトリア
ジン（実施例３から）をラツトIgG（約150KD）と反応さ
せる。ラツトIgGの所要量は12.5mgである。カツプリン
グ収率は80〜85％である。
ジン（実施例３から）をラツトIgG（約150KD）と反応さ
せる。ラツトIgGの所要量は12.5mgである。カツプリン
グ収率は80〜85％である。
実施例4.3 実施例4.1と同様にして、131I‐TDS−ジクロロトリア
ジン（例３から）をフイブリノーゲン（約350KD）と反
応させる。フイブリノーゲンの所要量は30mgである。カ
ツプリング収率は80〜85％である。
ジン（例３から）をフイブリノーゲン（約350KD）と反
応させる。フイブリノーゲンの所要量は30mgである。カ
ツプリング収率は80〜85％である。
実施例５ ４−アミノ−1,8−ナフタレン酸チラミド（ANT）の製
造 ４−アミノ−1,8−ナフタレン酸無水物（製造業者:Al
drich-Chemie,Heidenheim）426mg（2mmol）をチラミン
（製造業者:Aldrich-Chemie,Heidenheim）1.37g（10mmo
l）とともに、ジメチルホルムアミド（DMF）30mlに溶解
し、グリセロール浴中140℃に30分間加熱する。DMFをロ
ータリーエバポレーター中オイルポンプ真空下に除去
し、残留物を6N HC100mlとともに2.5時間、還流煮沸
する。塩酸溶液を冷却したのち、黄褐色の沈殿を過
し、50mlのメタノールと50mlのエタノールの熱混合物中
に溶解し、6N HCl300mlを加えて再沈殿させる。溶液を
４℃に２時間保存すると沈殿が完結する。沈殿を過
し、乾燥器中で乾燥する。
造 ４−アミノ−1,8−ナフタレン酸無水物（製造業者:Al
drich-Chemie,Heidenheim）426mg（2mmol）をチラミン
（製造業者:Aldrich-Chemie,Heidenheim）1.37g（10mmo
l）とともに、ジメチルホルムアミド（DMF）30mlに溶解
し、グリセロール浴中140℃に30分間加熱する。DMFをロ
ータリーエバポレーター中オイルポンプ真空下に除去
し、残留物を6N HC100mlとともに2.5時間、還流煮沸
する。塩酸溶液を冷却したのち、黄褐色の沈殿を過
し、50mlのメタノールと50mlのエタノールの熱混合物中
に溶解し、6N HCl300mlを加えて再沈殿させる。溶液を
４℃に２時間保存すると沈殿が完結する。沈殿を過
し、乾燥器中で乾燥する。
収量:498mg（理論量の約75％） 分析： １）薄層クロマトグラフイー： 移動相：アセトン、１−ブタノール、25％アンモニア、
蒸留水60:25:10:5（v/v） プレート相：シリカゲル60（５×20cm）蛍光指示薬を含
まない（E.Merck,Darmstadt,FRG） 展開距離:10cm Rf:4−アミノ−1,8−ナフタレン酸チラミド0.88〜0.92
（この物質は強い黄緑色の蛍光を発し、445nmに吸収極
大を有する） ２）HPLC: 条件 サンプル容量:100μｌ プレカラム:50×4mm;C18 30μ カラム:250×10mm;C18 5μ GO 溶出液:A:0.1％ギ酸水溶液40％ B:メタノール60％ 勾配:60〜100％メタノール、12分；指数２ 遅延時間:2分 流速:4ml/分 λuv:445nm 保持時間:11.4分 実施例６ ４−アミノ−1,8−ナフタレン酸チラミド−Ｎ−１′−
デオキシソルビトール（ANT-N−１′−デオキシソルビ
トール）の製造 例５からのANT10mg（30μmol）をグルコース−水和物
（製造業者:E.Merck,Darmstadt）200mg（約1mol）およ
び水素化シアノホウ素ナトリウム（製造業者:E.Merck,D
armstadt）68mg（約1.1mmol）とともにエチレングリコ
ール1mlおよび25％酢酸0.3mlに溶解し、グリセロール浴
中100℃に５時間加熱した。反応溶液を冷却したのち、A
NTおよびANT-N−１′−デオキシソルビトールを反応混
合物からHPLC前精製によって取り出した。
蒸留水60:25:10:5（v/v） プレート相：シリカゲル60（５×20cm）蛍光指示薬を含
まない（E.Merck,Darmstadt,FRG） 展開距離:10cm Rf:4−アミノ−1,8−ナフタレン酸チラミド0.88〜0.92
（この物質は強い黄緑色の蛍光を発し、445nmに吸収極
大を有する） ２）HPLC: 条件 サンプル容量:100μｌ プレカラム:50×4mm;C18 30μ カラム:250×10mm;C18 5μ GO 溶出液:A:0.1％ギ酸水溶液40％ B:メタノール60％ 勾配:60〜100％メタノール、12分；指数２ 遅延時間:2分 流速:4ml/分 λuv:445nm 保持時間:11.4分 実施例６ ４−アミノ−1,8−ナフタレン酸チラミド−Ｎ−１′−
デオキシソルビトール（ANT-N−１′−デオキシソルビ
トール）の製造 例５からのANT10mg（30μmol）をグルコース−水和物
（製造業者:E.Merck,Darmstadt）200mg（約1mol）およ
び水素化シアノホウ素ナトリウム（製造業者:E.Merck,D
armstadt）68mg（約1.1mmol）とともにエチレングリコ
ール1mlおよび25％酢酸0.3mlに溶解し、グリセロール浴
中100℃に５時間加熱した。反応溶液を冷却したのち、A
NTおよびANT-N−１′−デオキシソルビトールを反応混
合物からHPLC前精製によって取り出した。
カラム:Nucleosil C18 20μｍ、100×10mm 溶出液：水中0.1％ギ酸 流速:3ml/分 負荷容量:500μｌ ５分後に溶媒を変え、ANTおよびANT-N−１′−デオキ
シソルビトールをカラムから100％メタノールで溶出し
た。
シソルビトールをカラムから100％メタノールで溶出し
た。
ANTとANT-N−１′−デオキシソルビトールはANTの同
定に用いたのと同じHPLC条件下に分離された。
定に用いたのと同じHPLC条件下に分離された。
保持時間： ANT-N−１′−デオキシソルビトール： 8.55分 ANT:11.40分 移動相除去後に得られた収率は3mg（理論量の約20
％）であった。
％）であった。
実施例７ ANT-N−１′‐DSの放射性ヨードによる放射標識 例６からのANT-N−１′‐DS50μｇ（約0.1μｌ）を0.
13Mリン酸緩衝液（pH7.4）とジメチルアセトアミドの混
合物（70:30）100μｌに溶解し、放射性ヨード（131I 1
0mCiまで、約１μｇのヨード量に相当）のアルカリ性
（pH8〜11）水溶液と混合する。次亜塩素酸ナトリウム
溶液（0.1μｇCl+／μｌリン酸緩衝液pH7.4）５〜10μ
ｌを放射性ヨード（131I）1mCiあたりに加え放射性ヨー
ドを反応性のヨードニウムイオン（I+）に変更すると、
求電子置換が起こり、フエニル環のヒドロキシル基に対
してオルト位のプロトンが置換される。
13Mリン酸緩衝液（pH7.4）とジメチルアセトアミドの混
合物（70:30）100μｌに溶解し、放射性ヨード（131I 1
0mCiまで、約１μｇのヨード量に相当）のアルカリ性
（pH8〜11）水溶液と混合する。次亜塩素酸ナトリウム
溶液（0.1μｇCl+／μｌリン酸緩衝液pH7.4）５〜10μ
ｌを放射性ヨード（131I）1mCiあたりに加え放射性ヨー
ドを反応性のヨードニウムイオン（I+）に変更すると、
求電子置換が起こり、フエニル環のヒドロキシル基に対
してオルト位のプロトンが置換される。
標識収率:95〜98％ 分析：薄層クロマトグラフイー 移動相：アセトン、１−ブタノール、25％アンモニア、
蒸留水60:25:10:5（v/v） プレート：シリカゲル60（５×20cm）、蛍光指示薬なし
（E.Merck,Darmstadt,FRG） 展開距離:10cm Rf：131I‐ANT-N−１′‐DS:0.44〜0.48 131I:0.94 実施例８131 I‐ANT-N−１′‐DSと塩化シアヌルの反応 実施例７からの131I‐ANT-N−１′‐DSと塩化シアヌル
の反応では、まず塩化シアヌルの無水1,4−ジオキサン
中溶液（10mg/10ml）を調製する。等モル反応では、理
論的に必要な量の塩化シアヌルの1.3倍（塩化シアヌル2
4.5μｇ、先に調製したジオキサン溶液2.5μｌに相当）
を131I‐ANT-N−１′‐DS（ANT-N−１′‐DS50μｇに基
づく）の溶液に加える。反応は室温で、塩化シアヌルの
添加後２〜３分で完結する。
蒸留水60:25:10:5（v/v） プレート：シリカゲル60（５×20cm）、蛍光指示薬なし
（E.Merck,Darmstadt,FRG） 展開距離:10cm Rf：131I‐ANT-N−１′‐DS:0.44〜0.48 131I:0.94 実施例８131 I‐ANT-N−１′‐DSと塩化シアヌルの反応 実施例７からの131I‐ANT-N−１′‐DSと塩化シアヌル
の反応では、まず塩化シアヌルの無水1,4−ジオキサン
中溶液（10mg/10ml）を調製する。等モル反応では、理
論的に必要な量の塩化シアヌルの1.3倍（塩化シアヌル2
4.5μｇ、先に調製したジオキサン溶液2.5μｌに相当）
を131I‐ANT-N−１′‐DS（ANT-N−１′‐DS50μｇに基
づく）の溶液に加える。反応は室温で、塩化シアヌルの
添加後２〜３分で完結する。
実施例9.1131 I‐ANT-N−１′‐DS−ジクロロトリアゾールのラツ
ト血清アルブミンとの反応 実施例８から得られた化合物131I‐ANT-N−１′‐DS−
ジクロロトリアジンをラツト血清アルブミン（約70KD）
とカツプリングさせるためには、蛋白質の等モル量をリ
ン酸緩衝液に溶解して（25mg/ml、pH8.3）加える。ANT-
N−１′−DS50μｇに基づくラツト血清アルブミンの量
は7mgである。カツプリングおよび蛋白質標識の収率は
室温で30〜40分反応させた後で約80％である。
ト血清アルブミンとの反応 実施例８から得られた化合物131I‐ANT-N−１′‐DS−
ジクロロトリアジンをラツト血清アルブミン（約70KD）
とカツプリングさせるためには、蛋白質の等モル量をリ
ン酸緩衝液に溶解して（25mg/ml、pH8.3）加える。ANT-
N−１′−DS50μｇに基づくラツト血清アルブミンの量
は7mgである。カツプリングおよび蛋白質標識の収率は
室温で30〜40分反応させた後で約80％である。
標識蛋白質はHPLCで精製する。
ポンプ:P400（Latek,Heidelberg,FRG） 溶出液:0.2Mリン酸ナトリウムpH7.4 流速:1ml/分 プレカラム:50×4mm、Zorbax Diol カラムI:Zorbax GF 450（DuPont,Dreieich,FRG） カラムII:Zorbax GF 250 UV検出計：単路モニターUV-1（Pharmacia,Freiburg,FR
G） γ検出計:NaI 1.5″×２″、Berthold Electronics 記録計:Shimazu,Chromatopac C RIA（Latek） 保持時間:19.8分 実施例9.2 実施例9.1と同様にして、131I‐ANT-N−１′‐DS−ジ
クロロトリアジン（例８から）をラツトIgG（約150KD）
と反応させる。ラツトIgGの必要量は15mgである。蛋白
質標識収率は80％である。精製は実施例9.1に記載した
ようにHPLCによる。
G） γ検出計:NaI 1.5″×２″、Berthold Electronics 記録計:Shimazu,Chromatopac C RIA（Latek） 保持時間:19.8分 実施例9.2 実施例9.1と同様にして、131I‐ANT-N−１′‐DS−ジ
クロロトリアジン（例８から）をラツトIgG（約150KD）
と反応させる。ラツトIgGの必要量は15mgである。蛋白
質標識収率は80％である。精製は実施例9.1に記載した
ようにHPLCによる。
保持時間:18.2分 実施例9.3 実施例9.1と同様にして、131I‐ANT-N−１′‐DS−ジ
クロロトリアジン（例８から）をフイブリノーゲン（約
350KD）と反応させる。フイブリノーゲンの所要量は35
〜37mgである。蛋白標識収率は80％である。精製は例9.
1に記載したようにHPLCによる。
クロロトリアジン（例８から）をフイブリノーゲン（約
350KD）と反応させる。フイブリノーゲンの所要量は35
〜37mgである。蛋白標識収率は80％である。精製は例9.
1に記載したようにHPLCによる。
保持時間:15.0分 薬理学的例 本発明の接合体の高い腫瘍蓄積率を示すために、予め
腫瘍移植を受けた実験動物に接合体を注射する。活性剤
として放射標識を含有する本発明の各種接合体の心臓、
肝臓、腫瘍および筋肉における放射能分布率（投与放射
能に対して）を経時的に測定した。放射能の変化は第１
図および第２図に示す。
腫瘍移植を受けた実験動物に接合体を注射する。活性剤
として放射標識を含有する本発明の各種接合体の心臓、
肝臓、腫瘍および筋肉における放射能分布率（投与放射
能に対して）を経時的に測定した。放射能の変化は第１
図および第２図に示す。
131I‐TDS-RSA（例4.1からのチラミン−デオキシソル
ビトールのラツト血清アルブミンへのカツプリング物
質）の動物実験 記録装置：ガンマカメラ（Searle,Pho-GammaIV,ELOV） データ取得装置:Gaede medworker N4 データ取得方法：フレーム様式 マトリツクス:128×128 動物モデル：ラツト、BD IX,雌性 週齢:8週 体重:200〜220g 動物数:4 腫瘍；卵巣癌（０〜342、Zeller,DKFZ） 移植の種類：筋肉内 移植細胞数:5×106 移植部位：左後肢 実験の開始：腫瘍移植10日後 実験開始時の腫瘍直径:15〜18mm 実験期間:72時間131 I‐TDS-RSAの投与方法：静脈内 投与部位：側部尾静脈 投与活性量:300μCi（11.1mBq）131I 投与容量:0.3ml 溶媒：リン酸緩衝液（PBS）0.13M,pH7.4 比活性:1mCi（37MBq）/5μg TDS×1mg RSA×1ml PPB 投与蛋白量:0.3mg（0.3mCiに相当） 記録時間：注射後10分ならびに１、２、４、18、48およ
び72時間 記録の持続:5分 実験終了時の腫瘍直径:20〜22mm 活性の分布は第１図に示す。
ビトールのラツト血清アルブミンへのカツプリング物
質）の動物実験 記録装置：ガンマカメラ（Searle,Pho-GammaIV,ELOV） データ取得装置:Gaede medworker N4 データ取得方法：フレーム様式 マトリツクス:128×128 動物モデル：ラツト、BD IX,雌性 週齢:8週 体重:200〜220g 動物数:4 腫瘍；卵巣癌（０〜342、Zeller,DKFZ） 移植の種類：筋肉内 移植細胞数:5×106 移植部位：左後肢 実験の開始：腫瘍移植10日後 実験開始時の腫瘍直径:15〜18mm 実験期間:72時間131 I‐TDS-RSAの投与方法：静脈内 投与部位：側部尾静脈 投与活性量:300μCi（11.1mBq）131I 投与容量:0.3ml 溶媒：リン酸緩衝液（PBS）0.13M,pH7.4 比活性:1mCi（37MBq）/5μg TDS×1mg RSA×1ml PPB 投与蛋白量:0.3mg（0.3mCiに相当） 記録時間：注射後10分ならびに１、２、４、18、48およ
び72時間 記録の持続:5分 実験終了時の腫瘍直径:20〜22mm 活性の分布は第１図に示す。
131I‐TDS-IgG（チラミン−デオキシソルビトールの
例4.2からのラツトIgGへのカツプリング物質）での動物
実験 記録装置：ガンマカメラ（Searle,Pho Gamma IV,FLOV） データ取得装置:Gaede,medworker N4 データ取得様式：フレーム法 マトリツクス:128×128 動物モデル：ラツト、BD IX,雌性 週齢:8週 体重:200〜220g 動物数:4 腫瘍：卵巣癌（０〜342、Zeller,DKFZ） 移植の種類：筋肉内 移植細胞数:5×106 移植部位：左後肢 実験の開始：腫瘍移植10日後 実験開始時の腫瘍直径:10〜12mm 実験期間:144時間131 I‐TDS-IgGの投与様式：静脈内 投与部位：側部尾静脈 投与活性量:125μCi（11.1MBq）131I 投与容量:0.3ml 溶媒：リン酸緩衝液（PPB）0.13M,pH7.4 比活性:1mCi（37MBq）/2.5μg TDS×1mg IgG×1ml PPB 投与蛋白量:0.125mg（0.125mCiに相当） 記録時間:10分ならびに１、２、４、18、48、72、96、1
20および144時間 記録の持続:5分 実験終了時の腫瘍直径：約20mm 活性の分布は第２図に記載する。
例4.2からのラツトIgGへのカツプリング物質）での動物
実験 記録装置：ガンマカメラ（Searle,Pho Gamma IV,FLOV） データ取得装置:Gaede,medworker N4 データ取得様式：フレーム法 マトリツクス:128×128 動物モデル：ラツト、BD IX,雌性 週齢:8週 体重:200〜220g 動物数:4 腫瘍：卵巣癌（０〜342、Zeller,DKFZ） 移植の種類：筋肉内 移植細胞数:5×106 移植部位：左後肢 実験の開始：腫瘍移植10日後 実験開始時の腫瘍直径:10〜12mm 実験期間:144時間131 I‐TDS-IgGの投与様式：静脈内 投与部位：側部尾静脈 投与活性量:125μCi（11.1MBq）131I 投与容量:0.3ml 溶媒：リン酸緩衝液（PPB）0.13M,pH7.4 比活性:1mCi（37MBq）/2.5μg TDS×1mg IgG×1ml PPB 投与蛋白量:0.125mg（0.125mCiに相当） 記録時間:10分ならびに１、２、４、18、48、72、96、1
20および144時間 記録の持続:5分 実験終了時の腫瘍直径：約20mm 活性の分布は第２図に記載する。
第１図は卵巣癌BD IXラツトにおける131I‐TDS-RSAの活
性分布を示すグラフであり、第２図は卵巣癌BD IXラツ
トにおける131I‐TDS-RSAの活性の分布を示すグラフで
ある。
性分布を示すグラフであり、第２図は卵巣癌BD IXラツ
トにおける131I‐TDS-RSAの活性の分布を示すグラフで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/574 (72)発明者 ヴオルフガング・マイアー‐ボルスト ドイツ連邦共和国デー‐6901ドーセンハイ ム．シユリユセルヴエーク９ (72)発明者 エクハルト・フリードリヒ ドイツ連邦共和国デー‐6741イルベスハイ ム．インデンホーフヴイーゼン６ (72)発明者 ゲオルギ・グラーシエヴ ドイツ連邦共和国デー‐6900ハイデルベル ク．イム・ラングゲヴアン５／29 (72)発明者 デイーター・ヴエールレ ドイツ連邦共和国デー‐2800ブレーメン. ロート リンガーシユトラーセ29 (56)参考文献 国際公開88／7382（ＷＯ，Ａ)
Claims (15)
- 【請求項１】ａ）少なくとも１種のポリアルコールまた
は誘導化ポリアルコール、ｂ）少なくとも１種の活性
剤、ｃ）少なくとも１種のリンカー、およびｄ）蛋白質
からなり、ポリアルコールまたは誘導化ポリアルコール
は生体の防御系によって異物として認識されないポリア
ルコールまたは誘導化ポリアルコールであり、蛋白質は
特異的または非特異的に腫瘍によって取り込まれ生体の
防御系によって異物として認識されない蛋白質であり、
そして上記成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）は互いに共
有結合で連結している接合体。 - 【請求項２】生体の防御系によって異物として認識され
ない誘導化ポリアルコールまたはリンカーが活性剤の機
能を有する請求項１記載の接合体。 - 【請求項３】成分ａ）は生体の防御系によって異物とし
て認識されないポリアルコールまたは誘導化ポリアルコ
ールから構成される請求項１または２に記載の接合体。 - 【請求項４】成分ｂ）は１種または２種以上の活性剤か
ら構成される請求項１〜３のいずれかの項に記載の接合
体。 - 【請求項５】成分ｃ）は１種のリンカーから構成される
請求項１〜４のいずれかの項に記載の接合体。 - 【請求項６】生体の防御系によって異物として認識され
ないポリアルコールまたはポリアルコール誘導体は式Ｉ （式中、R1はCH2OH、CHOまたはCH2NH2であり、ｎは１以
上であり、 基はCOで置き換えてもよく、１個もしくは２個以上の0H
基はNH2、19F、C19F3、モノもしくはポリ−19F置換C1〜
C4−アルキルまたはモノ、ジ、トリ、テトラもしくはペ
ンタ−19F置換フエニルで置換されていてもよい）で示
される化合物であるか、またはポリアルコールはグルコ
ース、フルクトース、マルトース、スクロースもしくは
ソルビトールであるか、またはポリアルコール誘導体は
グルコース、フルクトース、マルトース、スクロースも
しくはソルビトールにおいて少なくとも１個のOH基が19
F、C19F3、モノもしくはポリ−19F置換C1〜C4−アルキ
ルまたはモノ、ジ、トリ、テトラもしくはペンタ−19F
置換フエニルで置換されている化合物である請求項１〜
５のいずれかの項に記載の接合体。 - 【請求項７】生体の防御系によって異物として認識され
ない同原のポリアルコールはグルコース、フラクトー
ス、マルトース、スクロース、ソルビトールおよびグリ
セロアルデヒドからなる群より選ばれる請求項１〜６の
いずれかの項に記載の接合体。 - 【請求項８】活性剤は放射性標識化合物、蛍光標識、NM
R標識、ESR標識、光活性化合物、10B−含有化合物およ
び細胞増殖抑制化合物から選ばれる請求項１〜７のいず
れかの項に記載の接合体。 - 【請求項９】活性剤は式II （式中、R2はNH2、C1〜C4−アルキルアミノまたはCHOで
あり、R3はNO2、NH2、OHまたはNCSであり、R4は131I、
123I、19F、C19F3、OHまたはＨであり、ｎは１〜４であ
る）で示される化合物から選ばれる請求項１〜８のいず
れかの項に記載の接合体。 - 【請求項１０】リンカーは2,4−ジクロロピリミジン、
4,4′−ジイソチオシアネート−2,2′−スチルベンジス
ルホン酸、チラミン、ベンズアルデヒドおよび塩化シア
ヌルから選ばれる請求項１〜９のいずれかの項に記載の
接合体。 - 【請求項１１】生体の防御系によって異物として認識さ
れない、特異的または非特異的に取り込まれる蛋白質
は、同原の血清アルブミン、同原のポリクローナルもし
くはモノクローナル抗体または抗体フラグメントおよび
同原の免疫グロブリンから選ばれる請求項１〜10のいず
れかの項に記載の接合体。 - 【請求項１２】請求項１〜11のいずれかの項に記載の接
合体の少なくとも１種を含有する腫瘍診断薬。 - 【請求項１３】請求項１〜11のいずれかの項に記載の接
合体の少なくとも１種を含有する腫瘍治療薬。 - 【請求項１４】請求項１〜11のいずれかの項に記載の少
なくとも１種の接合体を生理的に耐容性のある注射用ビ
ヒクルと混合する腫瘍治療薬の製造方法。 - 【請求項１５】請求項１〜11のいずれかの項に記載の少
なくとも１種の接合体を生理的に耐容性のある注射用ビ
ヒクルと混合する腫瘍診断薬の製造方法。
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