JPH08176156A - Production of 2-vinyl-substituted carbapenem derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To easily and effectively obtain a 2-vinyl-substituted carbapenem derivative useful as a β-lactam antibiotic substance under mild reaction condition by directly introducing a substituted vinyl group at a specific site of a carbapenem skeleton. CONSTITUTION: The objective derivative of formula I [R is a carbapenem skeleton; R<4> and R<5> are each H or a residue; R<4> and R<5> may together form a carbon ring), e.g. p-methoxybenzyl (1S,5R,6S)-2-[(E)-3-(p-methoxybenzyloxycarbonyl) amino-1-propen-1-yl]-1-methyl-6-[(1R)-1-(triethylsiloxy)ethyl]carbapen -2-em-3- carboxylate is produced by reacting (A) a carbapenem compound of formula R-Z having an eliminable substituent Z on the 2-site (preferably Z is a halogeno- lower alkanesulfonic acid group, etc.) with (B) a 1-olefin compound of formula II in an organic solvent in the presence of a palladium catalyst [preferably bis(dibenzylideneacetone)palladium(0), etc.].

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム化合物の
２位に置換ビニル基を直接導入することにより、２−ビ
ニル置換カルバペネム誘導体を製造する方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a 2-vinyl-substituted carbapenem derivative by directly introducing a substituted vinyl group into the 2-position of a carbapenem compound.

【０００２】[0002]

【従来の技術】β−ラクタム系抗生物質の一種であるカ
ルバペネム類としては各種の化合物が知られている。例
えば、イミペネム、メロペネムおよびメロペネムのメシ
レート体、ウレア体などが知られている（特開昭６０−
１９７８７号公報、特開昭６０−２３３０７６号公
報）。これらは、カルバペネム骨格の２位にＳ置換基を
導入したものである。Various compounds are known as carbapenems, which are a type of β-lactam antibiotics. For example, imipenem, meropenem, meropenem mesylate and urea are known (JP-A-60-
19787, Japanese Patent Laid-Open No. 60-233076). These are those in which an S substituent is introduced at the 2-position of the carbapenem skeleton.

【０００３】従来、カルバペネム骨格の２位にＣ置換基
を導入するには、幾つかの工程を経て間接的に導入する
方法が用いられており、Ｃ置換基を２位に直接導入する
方法の例は数少ない。Conventionally, in order to introduce a C substituent at the 2-position of the carbapenem skeleton, a method of indirectly introducing it through several steps has been used, and a method of directly introducing the C substituent at the 2-position is known. There are few examples.

【０００４】例えば、Thomas A. Ranoら, Tetrahedron
Lett., Vol. 31, No. 20, p.2853 (1990)には、カルバ
ペネム化合物のβ−ケトエステル体に無水トリフルオロ
メタンスルホン酸（Ｔｆ₂Ｏと略する）を反応させて、
カルバペネム骨格の２位に脱離基のトリフルオロメタン
スルホン酸基（−ＯＳＯ₂ＣＦ₃：−ＯＴｆと略する）を
導入したエノールトリフレートエステル体を形成し、次
いでパラジウム触媒の存在下、アリールトリメチルスズ
（ＡｒＳｎＭｅ₃）を反応させ、カルバペネム化合物の
２位にアリール基を導入する方法が開示されている。For example, Thomas A. Rano et al., Tetrahedron
Lett. , Vol. 31, No. 20, p. 2853 (1990), a carbapenem compound β-ketoester is reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride (abbreviated as Tf ₂ O),
Carbapenem 2-position to the leaving group trifluoromethane sulfonic acid groups of the backbone (-OSO ₂ CF _3: -OTf and abbreviated) to form enol triflate ester which was introduced, then the presence of a palladium catalyst, aryl trimethyltin A method of reacting (ArSnMe ₃ ) to introduce an aryl group at the 2-position of a carbapenem compound is disclosed.

【０００５】N. Yasudaら, Tetrahedron Lett., Vol. 3
4, No. 20, p.3211 (1993)には、カルバペネム化合物の
β−ケトエステル体に無水トリフルオロメタンスルホン
酸を反応させて、カルバペネム骨格の２位に脱離基の−
ＯＴｆ基を導入したエノールトリフレートエステル体を
形成し、次いでパラジウム触媒の存在下、アリールジヒ
ドロキシボラン（ＡｒＢ(ＯＨ)₂）を反応させ、カルバ
ペネム化合物の２位にアリール基を導入する方法が開示
されている。N. Yasuda et al., Tetrahedron Lett. , Vol. 3
4, No. 20, p. 3211 (1993), a β-ketoester compound of a carbapenem compound is reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride to form a leaving group at the 2-position of the carbapenem skeleton.
A method of forming an enol triflate ester body having an OTf group introduced therein, and then reacting it with aryldihydroxyborane (ArB (OH) ₂ ) in the presence of a palladium catalyst to introduce the aryl group at the 2-position of the carbapenem compound is disclosed. ing.

【０００６】上記のように、カルバペネム化合物の２位
にアリール基が導入されている一因は、アルキル基、ア
ルケニル基よりもアリール基の方が有機電子論的に容易
に導入し得るからである。As described above, one reason why the aryl group is introduced into the 2-position of the carbapenem compound is that the aryl group can be introduced more easily from the viewpoint of organic electron theory than the alkyl group and the alkenyl group. .

【０００７】カルバペネム化合物の２位にアリール基以
外の基、例えば、置換ビニル基を導入する方法が、国際
公開番号WO 93/16080に開示されている。この方法によ
れば、カルバペネム化合物の２−トリフレートエステル
体にパラジウム触媒の存在下、３−（トリ−ｎ−ブチル
スズ）アリルアルコールを反応させて、3-ヒドロキシ-1
-プロペニル基（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＯＨ）が２位に導入
される。２位に置換ビニル基を有するカルバペネム化合
物としては、例えば、M.Imutaら, Bioorg. Med. Chem.
Lett., Vol.3, No.11, p.2199 (1993)に記載の(1S,5R,6
S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(E)-3-
(ピリジニオ-1-イル)-1-プロペン-1-イル]カルバペン-2
-エム-3-カルボキシレートなどがあり、このようなタイ
プの化合物はこれを中間体とする他のカルバペネム化合
物の合成にも有用であると考えられる。 しかし、3-ヒ
ドロキシ-1-プロペニル基を導入するために用いる有機
スズ試薬は、毒性のあるスズを含有するため、上記の方
法は実用的には難点がある。A method of introducing a group other than an aryl group, for example, a substituted vinyl group, into the 2-position of a carbapenem compound is disclosed in International Publication No. WO 93/16080. According to this method, 3- (tri-n-butyltin) allyl alcohol is reacted with a 2-triflate ester of a carbapenem compound in the presence of a palladium catalyst to give 3-hydroxy-1.
- propenyl group (-CH = CHCH ₂ OH) is introduced into the 2-position. Examples of the carbapenem compound having a substituted vinyl group at the 2-position include, for example, M. Imuta et al . , Bioorg. Med. Chem.
Lett. , Vol . 3, No. 11, p . 2199 (1993) (1S, 5R, 6
S) -6-[(1R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(E) -3-
(Pyridinio-1-yl) -1-propen-1-yl] carbapene-2
-M-3-carboxylate and the like, and compounds of this type are considered to be useful for the synthesis of other carbapenem compounds using them as intermediates. However, since the organotin reagent used for introducing the 3-hydroxy-1-propenyl group contains toxic tin, the above method has a practical problem.

【０００８】このように、カルバペネム化合物の２位に
置換ビニル基を簡便かつ効果的に導入する方法が望まれ
ている。As described above, there is a demand for a method of simply and effectively introducing a substituted vinyl group into the 2-position of a carbapenem compound.

【０００９】[0009]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
従来の問題を解決することにあり、１位の立体配置を保
持したまま、緩和な反応条件で効果的にカルバペネム骨
格の２位に、スズ、ホウ素などの誘導体に変換すること
なく置換ビニル基を直接導入することにより、各種カル
バペネム誘導体を製造するのに有用な２−ビニル置換カ
ルバペネム誘導体を簡便かつ効果的に製造する方法を提
供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, while effectively maintaining the configuration at the 1-position while maintaining the configuration at the 1-position and effectively changing the position to the 2-position of the carbapenem skeleton. A simple and effective method for producing a 2-vinyl-substituted carbapenem derivative useful for producing various carbapenem derivatives by directly introducing a substituted vinyl group without converting it into a derivative such as tin, tin or boron. Especially.

【００１０】[0010]

【課題を解決するための手段】本発明は、式(I)：The present invention provides the formula (I):

【００１１】[0011]

【化５】 Embedded image

【００１２】（式中、Ｒはカルバペネム骨格であり、Ｒ
⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素もしくは有機残基で
あり、または一緒になって炭素環を形成し、この炭素環
はヘテロ原子を含有していてもよく置換基を有していて
もよい）で示される２−ビニル置換カルバペネム誘導体
の製造方法であって、この方法は、 式(II)：(In the formula, R is a carbapenem skeleton, and R is
⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen or an organic residue, or together form a carbocycle, which may contain a heteroatom or may have a substituent. ), A method for producing a 2-vinyl-substituted carbapenem derivative represented by the formula (II):

【００１３】[0013]

【化６】 [Chemical 6]

【００１４】（式中、Ｒは式(I)におけるのと同意義を
有する）で示される、２位が脱離基Ｚで置換されたカル
バペネム化合物と、式(III)：A carbapenem compound represented by the formula (wherein R has the same meaning as in formula (I)) substituted with a leaving group Z at the 2-position, and a formula (III):

【００１５】[0015]

【化７】 [Chemical 7]

【００１６】（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は式(I)におけるの
と同意義を有する）で示される１−オレフィン化合物と
を有機溶媒中パラジウム触媒の存在下で反応させる工程
を包含する。A step of reacting a 1-olefin compound represented by the formula (wherein R ⁴ and R ⁵ have the same meaning as in formula (I)) in an organic solvent in the presence of a palladium catalyst is included.

【００１７】好適な実施態様においては、上記脱離基Ｚ
はハロゲノ低級アルカンスルホン酸基またはハロゲノス
ルホン酸基である。In a preferred embodiment, the leaving group Z is
Is a halogeno lower alkane sulfonic acid group or a halogeno sulfonic acid group.

【００１８】他の好適な実施態様においては、上記脱離
基Ｚは−ＯＳＯ₂ＣＦ₃である。In another preferred embodiment, the leaving group Z is --OSO ₂ CF ₃ .

【００１９】他の好適な実施態様においては、上記２−
ビニル置換カルバペネム誘導体は、式(I-1)：In another preferred embodiment, the above 2-
The vinyl-substituted carbapenem derivative has the formula (I-1):

【００２０】[0020]

【化８】 Embedded image

【００２１】（式中、Ｒ¹は水素または有機残基であ
り、Ｒ²は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ基
であり、Ｒ³は保護されていてもよいカルボキシル基で
あり、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素もしくは有
機残基であり、または一緒になって炭素環を形成し、こ
の炭素環はヘテロ原子を含有していてもよく置換基を有
していてもよい）で示される。Wherein R ¹ is hydrogen or an organic residue, R ² is hydrogen, a lower alkyl or a lower alkoxy group, R ³ is an optionally protected carboxyl group, R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen or an organic residue, or together form a carbocycle, which carbocycle may contain a hetero atom or may have a substituent). Be done.

【００２２】他の好適な実施態様においては、上記パラ
ジウム触媒は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム（０）、クロロアリルパラジウム（II）ダイマー、
およびパラジウムアセテート（II）からなる群から選択
される。In another preferred embodiment, the palladium catalyst is bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) palladium (0), chloroallylpalladium (II) dimer,
And palladium acetate (II).

【００２３】本明細書における略号の意味を次に示す。The meanings of the abbreviations in the present specification are shown below.

【００２４】Ａｃ：アセチル Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｂｕ：ブチル Ｅｔ：エチル Ｍｅ：メチル Ｐｈ：フェニル ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル Ｔｆ：−ＳＯ₂ＣＦ₃ 本明細書において、各基の好適な範囲は次の通りであ
る。Ac: acetyl Boc: t-butoxycarbonyl Bu: butyl Et: ethyl Me: methyl Ph: phenyl PMB: p-methoxybenzyl Tf: -SO ₂ CF _{3 In the} present specification, the preferred range of each group is as follows. Is the street.

【００２５】「低級アルキル」の炭素数は１〜６であ
り、このようなアルキル基としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどがある。この低級アルキ
ルの炭素数は、好ましくは１〜４である。最も好ましい
低級アルキルは、メチルまたはエチルである。The "lower alkyl" has 1 to 6 carbon atoms, and examples of such an alkyl group include methyl, ethyl,
Examples include n-propyl, iso-propyl, n-butyl, t-butyl, pentyl and hexyl. The carbon number of this lower alkyl is preferably 1 to 4. The most preferred lower alkyl is methyl or ethyl.

【００２６】「アリール」とは、フェニル、ナフチルな
どの単環あるいは多環の芳香族基を意味する。「アラル
キル」とは、前記アリールで置換されている前記低級ア
ルキルを意味する。"Aryl" means a monocyclic or polycyclic aromatic group such as phenyl or naphthyl. “Aralkyl” means the above lower alkyl substituted with the above aryl.

【００２７】前記の「低級アルキル」、「アリール」、
「アラルキル」はいずれもハロゲン、ニトロ、保護され
ていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいアミ
ノ、あるいはその他反応に悪影響を及ぼさない置換基に
より置換されていてもよい。The above "lower alkyl", "aryl",
All of the "aralkyl" may be substituted with halogen, nitro, optionally protected hydroxy, optionally protected amino, or a substituent which does not adversely influence the reaction.

【００２８】以下の式(I)で表される２−ビニル置換カ
ルバペネム誘導体において、Ｒはカルバペネム骨格であ
る。このＲはカルバペネム化合物に使用し得る置換基を
各位に有し得る。In the 2-vinyl-substituted carbapenem derivative represented by the following formula (I), R is a carbapenem skeleton. This R may have a substituent at each position that can be used in the carbapenem compound.

【００２９】[0029]

【化９】 [Chemical 9]

【００３０】Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素もし
くは有機残基である。あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒に
なって炭素環を形成し得、この炭素環はヘテロ原子を含
有していてもよく置換基を有していてもよい。R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen or an organic residue. Alternatively, R ⁴ and R ⁵ may together form a carbocycle, which carbocycle may contain heteroatoms and may be substituted.

【００３１】Ｒ⁴およびＲ⁵によりそれぞれ単独でまたは
一緒になって示される基としては、例えば、公知のカル
バペネム系抗菌剤の２位においてＳ原子と結合している
置換基を用いることができ、例えば、置換もしくは非置
換低級アルキル基；置換もしくは非置換シクロアルキル
基；置換もしくは非置換５〜８員アリール基；置換もし
くは非置換の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原
子を含有する３〜８員脂環式複素環基またはその縮合環
式基；置換もしくは非置換の窒素原子、酸素原子および
／または硫黄原子を含有する３〜８員芳香族または非芳
香族複素環基またはその縮合環基などが挙げられる。こ
れらの基の置換基としては、例えば、低級アルキル基；
低級アルケニル基（例えば、Ｃ_2-6アルケニル基（ビニ
ル、ブテニル、プロペニルなど））；シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ_3-7シ
クロアルキル基）；アリール基（例えば、フェニル、ナ
フチルなどのＣ_6ー10アリール基であり、このアリール基
はさらに水酸基、Ｃ_1-4アルキル基（メチル、エチルな
ど）、Ｃ_1-4アルコキシ基（メトキシ、エトキシなど）
などで置換されていてもよい）；低級アルケノイルオキ
シカルボニルアミノ基；芳香族複素環基（例えば、窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜４個
含む５〜６員芳香族複素環基（フリル、チエニル、ピロ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オ
キサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキ
サジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,
2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-ト
リアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニルなど））；窒素原子、酸素原子、硫黄原子など
のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環また
はベンゼン環が１または２個縮合した窒素原子、酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜５個含む２環性ま
たは３環性芳香族縮合複素環基（ベンゾフラニル、イソ
ベンゾフラニルベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソ
インドリル、１Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、１
Ｈ-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジ
ニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カル
バゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ
[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ
[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミ
ダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピ
リジル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニルな
ど）；非芳香族複素環基（例えば、窒素原子、酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜３個含む４〜６員
非芳香族複素環基（オキシラニル、アゼチジニル、オキ
セタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフ
リル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルな
ど））；アミノ基；モノまたはジ低級アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノなどのモノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ基）；トリ
低級アルキルアンモニウム基（例えば、トリメチルアン
モニウム、トリエチルアンモニウム、トリプロピルアン
モニウムなどのトリＣ_1-6アルキルアンモニウム基）；
イミノ低級アルキルアミノ基；アミジノ基；グアジニノ
基；アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニルなどのＣ_1-6アルカノイル基）；カルバモイル基；
モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基（例えば、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイルなどのモノまたはジＣ_1-6アルキルカルバモイ
ル基）；チオカルバモイル基；スルファモイル基；モノ
またはジ低級アルキルスルファモイル基（例えば、メチ
ルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルス
ルファモイルなどのモノまたはジＣ_1-6アルキルスルフ
ァモイル基）；保護されていてもよいスルファモイルア
ミノ基；カルボキシル基；保護されていてもよいカルボ
キシアミノ基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ_1-6
アルコキシカルボニル基）；アラルキルオキシカルボニ
ル基；ヒドロキシル基；低級アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基）；低級ア
ルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ、２−ブテニ
ルオキシなどのＣ_2-6アルケニルオキシ基）；シクロア
ルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シク
ロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシ
ルオキシ、シクロヘプチルオキシなどのＣ_3-7シクロア
ルキルオキシ基）、アラルキルオキシ基（例えば、ベン
ジルオキシ、フェネチルオキシなどのＣ_7-10アラルキル
オキシ基）；アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、
ナフチルオキシなどのＣ_6-10アリールオキシ基など）；
メルカプト基；低級アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、エチルチオなどのＣ_1-6アルキルチオ基）；アラル
キルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオな
どのＣ_7-10アラルキルチオ基）；アリールチオ基（例え
ば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ_6-10アリール
チオ基）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；
ニトロソ基；オキソ基；チオキソ基；ハロゲノ基（例、
フッ素、塩素、臭素など）などが挙げられる。さらに、
上記置換基中のヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基
などは、公知の保護基により保護されていてもよい。Ｒ
⁴およびＲ⁵は同一であっても異なっていてもよい。As the groups represented by R ⁴ and R ⁵ alone or together, for example, a substituent bonded to the S atom at the 2-position of a known carbapenem antibacterial agent can be used, For example, a substituted or unsubstituted lower alkyl group; a substituted or unsubstituted cycloalkyl group; a substituted or unsubstituted 5 to 8 membered aryl group; a substituted or unsubstituted nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom containing 3 to 8 Membered alicyclic heterocyclic group or condensed cyclic group thereof; 3- to 8-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing substituted or unsubstituted nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom or condensed ring group thereof And so on. Substituents for these groups include, for example, lower alkyl groups;
Lower alkenyl group (for example, C _2-6 alkenyl group (vinyl, butenyl, propenyl, etc.)); cycloalkyl group (for example, C _3-7 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl); an aryl group (e.g., phenyl, C _{6 -10} aryl groups such as naphthyl, the aryl group further hydroxyl, C _1-4 alkyl group (methyl, ethyl, etc.), C _1-4 alkoxy group (methoxy, ethoxy, etc. )
A lower alkenoyloxycarbonylamino group; an aromatic heterocyclic group (for example, a 5- to 6-membered aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom) Heterocyclic groups (furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl,
Isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,
2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl)); nitrogen atom, oxygen atom , 1- to 5-membered heteroatoms such as sulfur atoms, etc., containing 1 to 5 5- or 6-membered aromatic heterocycles or benzene rings fused with 1 or 2 nitrogen atoms, oxygen atoms, 1 to 5 heteroatoms such as sulfur atoms 2 Cyclic or tricyclic aromatic condensed heterocyclic group (benzofuranyl, isobenzofuranylbenzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1
H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenazinyl, phenazinyl. Inyl, thianthrenyl, phenatoridinyl, phenatorolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo
[1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo
[1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4 -Triazolo [4,3-b] pyridazinyl, etc.); Non-aromatic heterocyclic group (for example, 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) (Oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thioranyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, etc.); amino group; mono- or di-lower alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, mono- or di-C _1-6 alkylamino group), such as dimethylamino; tri (lower alkyl) ammonium group (e.g., trimethylammonium, triethylammonium, triprolidine Tri C _1-6 alkyl ammonium group, such as Le ammonium);
Imino lower alkylamino group; amidino group; guadinino group; acyl group (for example, C _1-6 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl); carbamoyl group;
Mono- or di-lower alkylcarbamoyl groups (eg, mono- or di-C _1-6 alkylcarbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl); thiocarbamoyl groups; sulfamoyl groups; mono- or di-lower alkylsulfamoyl groups (eg, , A mono- or di-C _1-6 alkylsulfamoyl group such as methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl); an optionally protected sulfamoylamino group; a carboxyl group; A carboxyamino group; a lower alkoxycarbonyl group (for example,
C _1-6 such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl
Alkoxycarbonyl group); aralkyloxycarbonyl group; hydroxyl group; lower alkoxy group (for example, C _1-6 alkoxy group such as methoxy and ethoxy); lower alkenyloxy group (for example, C _2-6 such as allyloxy and 2-butenyloxy) Alkenyloxy group); cycloalkyloxy group (for example, C _3-7 cycloalkyloxy group such as cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy), aralkyloxy group (for example, benzyloxy, C _7-10 aralkyloxy groups such as phenethyloxy); aryloxy groups (eg, phenoxy,
C _6-10 aryloxy groups such as naphthyloxy);
Mercapto group; lower alkylthio group (for example, C _1-6 alkylthio group such as methylthio, ethylthio); aralkylthio group (for example, C _7-10 aralkylthio group such as benzylthio, phenethylthio); arylthio group (for example, phenylthio, C _6-10 arylthio groups such as naphthylthio); sulfo groups; cyano groups; azido groups; nitro groups;
Nitroso group; oxo group; thioxo group; halogeno group (eg,
Fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the like. further,
The hydroxy group, amino group, carboxy group and the like in the above substituents may be protected by a known protecting group. R
⁴ and R ⁵ may be the same or different.

【００３２】上記式(I)の２−ビニル置換カルバペネム
誘導体は、好ましくは、以下の式(I-1)：The 2-vinyl-substituted carbapenem derivative of the above formula (I) is preferably the following formula (I-1):

【００３３】[0033]

【化１０】 [Chemical 10]

【００３４】で示される。ここで、Ｒ¹は水素または有
機残基であり、この有機残基はカルバペネム化合物の６
位に使用し得る置換基ならばいずれでもよい。例えば、
保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキルまた
は低級アルコキシ基などである。Ｒ²は水素、低級アル
キルまたは低級アルコキシ基などである。Ｒ³は保護さ
れていてもよいカルボキシル基である。It is shown by. Here, R ¹ is hydrogen or an organic residue, and this organic residue is 6 of the carbapenem compound.
Any substituent may be used as the substituent. For example,
Examples thereof include a hydroxy-substituted lower alkyl or lower alkoxy group which may be protected. R ² is hydrogen, a lower alkyl or a lower alkoxy group and the like. R ³ is an optionally protected carboxyl group.

【００３５】上記の好ましい２−ビニル置換カルバペネ
ム誘導体(I-1)は、例えば、以下の反応スキーム１に従
って合成される。The above-mentioned preferred 2-vinyl-substituted carbapenem derivative (I-1) is synthesized, for example, according to the following reaction scheme 1.

【００３６】[0036]

【化１１】 [Chemical 11]

【００３７】２−オキソカルバペネム誘導体の２位に脱
離基Ｚを導入して化合物(II-1)を形成させ、この化合物
(II-1)にパラジウム触媒の存在下、目的の導入したい置
換基を有する１−オレフィン化合物(III)を反応させ
て、２−ビニル置換カルバペネム誘導体(I-1)を得る。
ここでＲ¹、Ｒ²およびＲ³は式(I-1)におけるのと同意義
であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は式(I)におけるのと同意義であ
る。The leaving group Z is introduced at the 2-position of the 2-oxocarbapenem derivative to form the compound (II-1).
(II-1) is reacted with 1-olefin compound (III) having a desired substituent to be introduced in the presence of a palladium catalyst to obtain 2-vinyl-substituted carbapenem derivative (I-1).
Here, R ¹ , R ² and R ³ have the same meaning as in formula (I-1), and R ⁴ and R ⁵ have the same meaning as in formula (I).

【００３８】本発明の製造方法において、上記式(II-1)
の脱離基Ｚとしては、例えば、置換もしくは非置換のア
リールスルホン酸基、低級アルカンスルホン酸基、ハロ
ゲノ低級アルカンスルホン酸基、ハロゲノスルホン酸
基、ジアルキルリン酸基、ジアリールリン酸基、ハロゲ
ノ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基など
が用いられる。上記アリールスルホン酸基としては、ベ
ンゼンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基、ｐ−
ニトロベンゼンスルホン酸基、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホン酸基などがある。上記低級アルカンスルホン酸基と
しては、メタンスルホン酸基、エタンスルホン酸基など
が挙げられる。上記ハロゲノ低級アルカンスルホン酸基
としては、トリフルオロメタンスルホン酸基などがあ
る。上記ハロゲノスルホン酸基としては、フルオロスル
ホン酸基などがある。上記ジアルキルリン酸基として
は、ジエチルリン酸基などがある。上記ジアリールリン
酸エステルとしては、ジフェニルリン酸基などがある。
上記ハロゲノ基としては、塩素、臭素、ヨウ素などがあ
る。アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィ
ニルなどがある。アリールスルフィニル基としては、フ
ェニルスルフィニルなどがある。アルキルスルホニル基
としては、メチルスルホニルなどがある。アリールスル
ホニル基としては、ｐ−トルエンスルホニルなどがあ
る。好適な脱離基Ｚとしては、ハロゲノ低級アルカンス
ルホン酸基、ハロゲノスルホン酸基などが挙げられ、よ
り好適には、トリフルオロメタンスルホン酸基が用いら
れる。In the production method of the present invention, the above formula (II-1)
Examples of the leaving group Z are, for example, a substituted or unsubstituted arylsulfonic acid group, lower alkanesulfonic acid group, halogeno lower alkanesulfonic acid group, halogenosulfonic acid group, dialkylphosphoric acid group, diarylphosphoric acid group, halogeno group. , An alkylsulfinyl group, an arylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group and the like are used. Examples of the arylsulfonic acid group include benzenesulfonic acid group, p-toluenesulfonic acid group, p-
Examples thereof include a nitrobenzene sulfonic acid group and a p-bromobenzene sulfonic acid group. Examples of the lower alkanesulfonic acid group include a methanesulfonic acid group and an ethanesulfonic acid group. Examples of the halogeno lower alkane sulfonic acid group include trifluoromethane sulfonic acid group. Examples of the halogenosulfonic acid group include a fluorosulfonic acid group. Examples of the dialkyl phosphate group include a diethyl phosphate group. Examples of the diaryl phosphate ester include a diphenyl phosphate group.
Examples of the halogeno group include chlorine, bromine and iodine. Examples of the alkylsulfinyl group include methylsulfinyl and the like. The arylsulfinyl group includes phenylsulfinyl and the like. Examples of the alkylsulfonyl group include methylsulfonyl and the like. Examples of the arylsulfonyl group include p-toluenesulfonyl. Examples of the suitable leaving group Z include a halogeno lower alkane sulfonic acid group and a halogeno sulfonic acid group, and more preferably a trifluoromethane sulfonic acid group is used.

【００３９】上記反応で用いられる２位が脱離基Ｚで置
換されたカルバペネム化合物(II-1)は、２−オキソカル
バペネム化合物に有機溶媒（ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、トルエンなど）中で、ア
ミン類（N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなど）の存在
下、脱離基Ｚを導入し得る酸無水物（無水トリフルオロ
メタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸など）など
を反応させることにより得られ得る。The carbapenem compound (II-1) substituted in the 2-position with a leaving group Z used in the above reaction is prepared by reacting a 2-oxocarbapenem compound with an amine in an organic solvent (dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, toluene, etc.). In the presence of compounds (N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, etc.), react with an acid anhydride (anhydrous trifluoromethanesulfonic acid, anhydrous fluorosulfonic acid, etc.) that can introduce the leaving group Z Can be obtained.

【００４０】上記スキーム１の反応に用いられるパラジ
ウム触媒としては、パラジウムの価数が０価または２価
である触媒が好ましく、例としては、ビス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウム（０）、クロロアリルパラジ
ウム（II）ダイマー、パラジウムアセテート（II）など
が挙げられ、好適には、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）、およびパラジウムアセテート
（II）などである。The palladium catalyst used in the reaction of the above scheme 1 is preferably a catalyst in which the valence of palladium is 0 or 2, and examples thereof include bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) and tris (diamine). Examples thereof include benzylideneacetone) palladium (0), chloroallylpalladium (II) dimer, palladium acetate (II), and preferably bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) and tris (dibenzylideneacetone) palladium (0). ), And palladium acetate (II).

【００４１】上記パラジウム触媒の使用量は、実施する
反応条件により異なり、特に限定されるものではない
が、経済的観点からはより少量で用いることが好まし
く、一方、反応速度論的にはある程度多くの量を用いて
行うことが好ましい。一般的には、基質の０.１モル％
から１００モル％、好ましくは１モル％から３０モル％
を使用するのが好ましい。The amount of the above palladium catalyst used varies depending on the reaction conditions to be carried out and is not particularly limited, but from the economical viewpoint, it is preferable to use a smaller amount, while the reaction kinetics is rather large. Is preferably used. Generally, 0.1 mol% of substrate
To 100 mol%, preferably 1 to 30 mol%
Is preferably used.

【００４２】上記スキーム１の反応は適切な有機溶媒中
で行われる。この有機溶媒としては、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、ジオキサン、Ｎ-メチルピロリドンなど
が挙げられる。The reaction of Scheme 1 above is carried out in a suitable organic solvent. Examples of the organic solvent include dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, acetonitrile, dioxane, N-methylpyrrolidone and the like.

【００４３】この反応には、添加剤として、リン酸カリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどを添加する
ことが好ましい。In this reaction, it is preferable to add potassium phosphate, potassium carbonate, triethylamine or the like as an additive.

【００４４】反応温度は、−２０〜１６０℃であり、好
適には、２０〜１００℃である。The reaction temperature is -20 to 160 ° C, preferably 20 to 100 ° C.

【００４５】反応時間は、原料および反応試薬などの反
応条件により変動するが、数分〜数十時間、好適には、
３０分〜４時間である。The reaction time varies depending on the reaction conditions such as raw materials and reaction reagents, but it is several minutes to several tens hours, preferably,
30 minutes to 4 hours.

【００４６】カルバペネム化合物と反応させる１−オレ
フィン化合物(III)としては、置換もしくは非置換の１
−オレフィン、置換もしくは非置換のメチレンシクロア
ルカン、置換もしくは非置換メチレンシクロアルケン、
置換もしくは非置換の窒素原子、酸素原子および／また
は硫黄原子を含有する３〜８員メチレン非芳香族複素環
化合物などが挙げられる。The 1-olefin compound (III) to be reacted with the carbapenem compound is a substituted or unsubstituted 1-olefin compound (III).
-Olefin, substituted or unsubstituted methylene cycloalkane, substituted or unsubstituted methylene cycloalkene,
Examples thereof include a 3- to 8-membered methylene non-aromatic heterocyclic compound containing a substituted or unsubstituted nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom.

【００４７】一般に、有機ハライドにオレフィンを反応
させて置換ビニル基を導入する方法としては、Heck反応
（Richard F. Heckの「第２章：パラジウム触媒による
有機ハライドのビニル化」、Organic Reaction、Vol. 2
7、p.345-389 (1982)）が知られている。しかし、この
方法では、高い反応温度および長い反応時間などきびし
い反応条件が必要とされる。これに対して、本発明にお
いては、緩和な反応条件（反応温度、反応時間など）で
効果的にカルバペネム骨格の２位に置換ビニル基を直接
導入できる。このとき、カルバペネム骨格の１位の立体
配置は保持されている。Generally, the method of reacting an organic halide with an olefin to introduce a substituted vinyl group is described by the Heck reaction (Richard F. Heck, "Chapter 2: Vinylation of Organic Halide with Palladium Catalyst", Organic Reaction , Vol. .2
7, p.345-389 (1982)) is known. However, this method requires severe reaction conditions such as high reaction temperature and long reaction time. On the other hand, in the present invention, a substituted vinyl group can be effectively introduced directly to the 2-position of the carbapenem skeleton under mild reaction conditions (reaction temperature, reaction time, etc.) At this time, the configuration at the 1-position of the carbapenem skeleton is maintained.

【００４８】このようにして得られた２−ビニル置換カ
ルバペネム誘導体は、抗菌活性を有する化合物を得るた
めの中間体として重要である。例えば、後述の実施例６
の化合物(26)は、M.Imutaら, Bioorg. Med. Chem. Let
t., Vol.3, No.11, p.2199 (1993)に記載の抗菌活性を
有する一連の誘導体、例えば、(1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-
ヒドロキシエチル]-1-メチル-2-[(E)-3-(ピリジニオ-1-
イル)-1-プロペン-1-イル]カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシレートなどの重要中間体として極めて有用である。
実施例７の化合物(27)は、抗菌活性を有する(1S,5R,6S)
-2-[(E)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,2-a][1,2,4]
トリアゾリウム-6-イル)エテン-1-イル]-6-[(1R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-1-メチルカルバペン-2-エム-3-カルボ
キシレートなどの合成前駆体として有用である。実施例
８の化合物(28)は、抗菌活性を有する(5R,6S)-2-[(E)-4
-ホルムイミドイルアミノ-1-ブテン-1-イル]-6-[(1R)-1
-ヒドロキシエチル]カルバペン-2-エム-3-カルボン酸な
どの合成前駆体として有用である。これらの合成例を以
下に示す。The 2-vinyl-substituted carbapenem derivative thus obtained is important as an intermediate for obtaining a compound having antibacterial activity. For example, Example 6 described later
Compound (26) of M. Imuta et al . , Bioorg. Med. Chem. Let
t. , Vol . 3, No. 11, p . 2199 (1993), a series of derivatives having antibacterial activity, for example, (1S, 5R, 6S) -6-[(1R) -1-
Hydroxyethyl] -1-methyl-2-[(E) -3- (pyridinio-1-
It is extremely useful as an important intermediate such as (yl) -1-propen-1-yl] carbapene-2-em-3-carboxylate.
The compound (27) of Example 7 has antibacterial activity (1S, 5R, 6S)
-2-[(E) -2- (6,7-Dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a] [1,2,4]
It is useful as a synthetic precursor for triazolium-6-yl) ethen-1-yl] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methylcarbapene-2-em-3-carboxylate and the like. The compound (28) of Example 8 has antibacterial activity (5R, 6S) -2-[(E) -4.
-Formimidoylamino-1-buten-1-yl] -6-[(1R) -1
It is useful as a synthetic precursor such as -hydroxyethyl] carbapene-2-em-3-carboxylic acid. Examples of their synthesis are shown below.

【００４９】[0049]

【化１２】 [Chemical 12]

【００５０】[0050]

【実施例】以下に、本発明を参考例および実施例に基づ
いて説明する。EXAMPLES The present invention will be described below with reference to reference examples and examples.

【００５１】本発明の２−ビニル置換カルバペネム誘導
体(I)の製造方法において、置換ビニル基を導入するた
めに使用される１−オレフィン化合物(III)は通常の方
法で合成される。上記の１−オレフィン化合物(III)お
よびその中間体の合成例を以下の参考例１（スキーム
２）、参考例２（スキーム３）および参考例３（スキー
ム４）に示す。In the method for producing the 2-vinyl-substituted carbapenem derivative (I) of the present invention, the 1-olefin compound (III) used for introducing a substituted vinyl group is synthesized by a usual method. Synthesis examples of the above-mentioned 1-olefin compound (III) and its intermediate are shown in Reference Example 1 (Scheme 2), Reference Example 2 (Scheme 3) and Reference Example 3 (Scheme 4).

【００５２】参考例 （参考例１） Reference Example (Reference Example 1)

【００５３】[0053]

【化１３】 [Chemical 13]

【００５４】N-(p-メトキシベンジルオキシカルボニル)
-2-プロペニルアミン (2) アリルアミン(1)(5g)とトリエチルアミン(14.6ml)の塩
化メチレン(200ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷してS-p
-メトキシベンジルオキシカルボニル-4,6-ジメチル-2-
メルカプトピリミジン(31.98g)を加えた後、室温で約5
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水-酢酸エチルを
加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、標題化合物(2)(14.5g、収率：75%)を無色液
体として得た。この化合物のIR、¹H-NMRおよび元素分析
のデータを以下に示す。 N- (p-methoxybenzyloxycarbonyl)
-2- Propenylamine (2) Allylamine (1) (5g) and triethylamine (14.6ml) in methylene chloride (200ml) under nitrogen atmosphere and ice-cooled with Sp.
-Methoxybenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-
After adding mercaptopyrimidine (31.98g), about 5 at room temperature.
Stirred for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water-ethyl acetate was added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution,
The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave the title compound (2) (14.5 g, yield: 75%) as a colorless liquid. The data of IR, ¹ H-NMR and elemental analysis of this compound are shown below.

【００５５】IR(CHCl₃) : 3442, 1714 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 3.70-3.90(m, 5H), 4.62-4.88(br, 1
H), 5.05(s, 2H), 5.07-5.25(m, 2H), 5.72-5.96(m, 1
H), 6.89(d, 2H, J=8.6Hz), 7.31(d, 2H, J=8.6Hz) 元素分析： C₁₂H₁₅NO₃として 計算値（％）： C, 65.14; H, 6.83; N, 6.33 実測値（％）： C, 64.80; H, 6.87; N, 6.38。IR (CHCl ₃ ): 3442, 1714 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 3.70-3.90 (m, 5H), 4.62-4.88 (br, 1
H), 5.05 (s, 2H), 5.07-5.25 (m, 2H), 5.72-5.96 (m, 1
H), 6.89 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.6Hz) Elemental analysis: Calculated as C ₁₂ H ₁₅ NO ₃ (%): C, 65.14; H, 6.83; N, 6.33 Found (%): C, 64.80; H, 6.87; N, 6.38.

【００５６】（参考例２）(Reference Example 2)

【００５７】[0057]

【化１４】 Embedded image

【００５８】(a) ジ-tert-ブチルヒドラゾジカルボキシ
レート(9) tert-ブチルカルバゼート(8)(25g)の2-プロパノール(10
0ml)溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(49.54g)の
2-プロパノール(20ml)溶液を室温で滴下し、約2時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮後、ベンゼン(150ml)に溶解
させ、石油エーテル(300ml)を加え、結晶をろ取した。
石油エーテルで洗浄し、標題化合物(9)(41.75g、収率：
95%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、¹H-NMRお
よび元素分析のデータを以下に示す。(A) Di-tert-butylhydrazodicarboxy
Rate (9) tert-Butylcarbazate (8) (25 g) in 2-propanol (10)
0 ml) solution of di-tert-butyl dicarbonate (49.54 g)
A 2-propanol (20 ml) solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for about 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in benzene (150 ml), petroleum ether (300 ml) was added, and the crystals were collected by filtration.
It was washed with petroleum ether and the title compound (9) (41.75 g, yield:
95%) was obtained as a colorless powder. The data of IR, ¹ H-NMR and elemental analysis of this compound are shown below.

【００５９】IR(CHCl₃) : 3420, 1727 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 1.48(s, 18H), 6.05-6.35(br, 2H)； 元素分析： C₁₀H₂₀N₂O₄として 計算値（％）： C, 51.71; H, 8.68; N, 12.06 実測値（％）： C, 51.62; H, 8.51; N, 12.03。IR (CHCl ₃ ): 3420, 1727 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.48 (s, 18H), 6.05-6.35 (br, 2H); Elemental analysis: C ₁₀ H ₂₀ N Calculated as ₂ O ₄ (%): C, 51.71; H, 8.68; N, 12.06 Measured value (%): C, 51.62; H, 8.51; N, 12.03.

【００６０】(b) 1,2-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-
メチレンピラゾリジン(10) 参考例２-(a)で得られたジ-tert-ブチルヒドラゾジカル
ボキシレート(9)(5g)のジメチルホルムアミド(100ml)溶
液に、窒素雰囲気下、室温で水素化ナトリウム(ca.60%,
947mg)を加え、約1時間攪拌した。反応液に3-クロロ-2
-クロロメチル-1-プロペン(3.74ml)を加えた後、約1時
間攪拌した。さらに、水素化ナトリウム(947mg)を加
え、30分間攪拌した後、反応液を約90℃に加温し、4時
間攪拌した。放冷後、反応液を水-酢酸エチル中に加
え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(10)(5.1
2g、収率：84%)を無色粉末として得た。この化合物のI
R、¹H-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。(B) 1,2-di (tert-butoxycarbonyl) -4-
Methylenepyrazolidine (10 ) A solution of the di-tert-butylhydrazodicarboxylate (9) (5 g) obtained in Reference Example 2- (a) in dimethylformamide (100 ml) was charged with hydrogen at room temperature under a nitrogen atmosphere. Sodium iodide (ca.60%,
947 mg) was added and the mixture was stirred for about 1 hour. 3-chloro-2 in the reaction solution
After adding -chloromethyl-1-propene (3.74 ml), the mixture was stirred for about 1 hour. Further, sodium hydride (947 mg) was added and the mixture was stirred for 30 minutes, then the reaction solution was heated to about 90 ° C. and stirred for 4 hours. After allowing to cool, the reaction solution was added to water-ethyl acetate, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purify by silica gel column chromatography to give the title compound (10) (5.1
2 g, yield: 84%) was obtained as a colorless powder. I of this compound
The data of R, ¹ H-NMR and elemental analysis are shown below.

【００６１】IR(CHCl₃) : 1691 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 1.48(s, 18H), 3.84(br-d, 2H, J=15
Hz), 4.44(br-d, 2H, J=15Hz), 5.07(quint, 2H, J=2.4
Hz)； 元素分析： C₁₄H₂₄N₂O₄として 計算値（％）： C, 59.14; H, 8.51; N, 9.85 実測値（％）： C, 58.86; H, 8.48; N, 9.95。IR (CHCl ₃ ): 1691 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.48 (s, 18H), 3.84 (br-d, 2H, J = 15
Hz), 4.44 (br-d, 2H, J = 15Hz), 5.07 (quint, 2H, J = 2.4
Hz); Elemental analysis: Calculated as C ₁₄ H ₂₄ N ₂ O ₄ (%): C, 59.14; H, 8.51; N, 9.85 Measured value (%): C, 58.86; H, 8.48; N, 9.95.

【００６２】(c) 1,2-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-
ヒドロキシメチルピラゾリジン(11) 窒素雰囲気下、参考例２-(b)で得られた1,2-ジ(tert-ブ
トキシカルボニル)-4-メチレンピラゾリジン(10)(10g)
のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、氷冷下、9-ボラ
ビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN；0.5Mテトラヒドロフラ
ン溶液, 105.5ml)を加えた後、室温で約2時間攪拌し
た。反応液を、再び氷冷し、2N水酸化ナトリウム水溶液
(26.4ml)、30%過酸化水素(16.2ml)を順次加えた後、室
温で約1時間攪拌した。反応液を水-酢酸エチルに加え、
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層
を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、標題化合物(11)(10.07g、収
率：95%)を無色油状物として得た。この化合物のIR、¹H
-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。(C) 1,2-di (tert-butoxycarbonyl) -4-
Hydroxymethylpyrazolidine (11) 1,2-di (tert-butoxycarbonyl) -4-methylenepyrazolidine (10) (10 g) obtained in Reference Example 2- (b) under nitrogen atmosphere
9-Borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN; 0.5M tetrahydrofuran solution, 105.5 ml) was added to a tetrahydrofuran (100 ml) solution of the above under ice-cooling, and then the mixture was stirred at room temperature for about 2 hours. The reaction solution was ice-cooled again, and a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added.
(26.4 ml) and 30% hydrogen peroxide (16.2 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for about 1 hr. The reaction solution was added to water-ethyl acetate,
The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave the title compound (11) (10.07 g, yield: 95%) as a colorless oil. IR of this compound, ¹ H
-NMR and elemental analysis data are shown below.

【００６３】IR(CHCl₃) : 3436, 1686 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 1.48(s, 18H), 1.90-2.07(br, 1H),
2.53-2.70(m, 1H), 2.98-3.15(m, 1H), 3.20-3.38(m, 1
H), 3.46-3.65(m, 2H), 3.75-3.91(m, 1H), 3.91-4.05
(m, 1H)； 元素分析： C₁₄H₂₆N₂O₅として 計算値（％）： C, 55.61; H, 8.67; N, 9.26 実測値（％）： C, 55.28; H, 8.68; N, 8.95。IR (CHCl ₃ ): 3436, 1686 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.48 (s, 18H), 1.90-2.07 (br, 1H),
2.53-2.70 (m, 1H), 2.98-3.15 (m, 1H), 3.20-3.38 (m, 1
H), 3.46-3.65 (m, 2H), 3.75-3.91 (m, 1H), 3.91-4.05
(m, 1H); Elemental analysis: Calculated as C ₁₄ H ₂₆ N ₂ O ₅ (%): C, 55.61; H, 8.67; N, 9.26 Measured value (%): C, 55.28; H, 8.68; N , 8.95.

【００６４】(d) 1,2-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-
ホルミルピラゾリジン(12) 窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド(5.07ml)の塩化メ
チレン(100ml)溶液に、−78℃でオキサリルクロライド
(3.12ml)を加え、約30分間攪拌した。次に、参考例２-
(c)で得られた1,2-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒ
ドロキシメチルピラゾリジン(11)(9g)の塩化メチレン(5
0ml)溶液を加え、約1時間攪拌した後、さらにトリエチ
ルアミン(12.4ml)を加え、約1時間攪拌した。反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-酢酸エチル中に加え、
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層
を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、標題化合物(12)(8.68g、収
率：97%)を無色油状物として得た。この化合物のIR、¹H
-NMRおよび元素分析のデータを以下に示す。(D) 1,2-di (tert-butoxycarbonyl) -4-
Formylpyrazolidine (12) In a nitrogen atmosphere, add oxalyl chloride to a solution of dimethyl sulfoxide (5.07 ml) in methylene chloride (100 ml) at -78 ° C.
(3.12 ml) was added and stirred for about 30 minutes. Next, Reference Example 2-
1,2-di (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxymethylpyrazolidine (11) (9 g) obtained in (c) was treated with methylene chloride (5
(0 ml) solution was added, and the mixture was stirred for about 1 hr, triethylamine (12.4 ml) was further added, and the mixture was stirred for about 1 hr. The reaction mixture was added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution-ethyl acetate,
The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave the title compound (12) (8.68 g, yield: 97%) as a colorless oil. IR of this compound, ¹ H
-NMR and elemental analysis data are shown below.

【００６５】IR(CHCl₃) : 1724, 1692 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 1.47(s, 18H), 3.17-3.50(m, 2H),
3.55-3.74(m, 1H), 3.86-4.13(m, 1H), 4.22-4.44(m, 1
H), 9.69(d, 1H, J=1.6Hz)； 元素分析： C₁₄H₂₄N₂O₅ 0.5H₂Oとして 計算値（％）： C, 54.36; H, 8.15; N, 9.06 実測値（％）： C, 54.36; H, 8.08; N, 8.95。IR (CHCl ₃ ): 1724, 1692 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.47 (s, 18H), 3.17-3.50 (m, 2H),
3.55-3.74 (m, 1H), 3.86-4.13 (m, 1H), 4.22-4.44 (m, 1
H), 9.69 (d, 1H, J = 1.6Hz); Elemental analysis: Calculated as C ₁₄ H ₂₄ N ₂ O ₅ 0.5H ₂ O (%): C, 54.36; H, 8.15; N, 9.06 Measured value (%): C, 54.36; H, 8.08; N, 8.95.

【００６６】(e) 1.2-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-
エテニルピラゾリジン(13) 窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド(15.7g)のテトラヒドロフラン(90ml)溶液に、−78
℃でn-ブチルリチウム(1.61Mのヘキサン溶液、21.5ml)
を加えた後、約2時間攪拌した。反応液に、参考例２-
(d)で得られた1,2-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-ホ
ルミルピラゾリジン(12)(4g)のテトラヒドロフラン(30m
l)溶液を加えた後、室温で約3時間攪拌した。反応液を
水-酢酸エチルに加え、有機層を分離し、水層を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標
題化合物(13)(1.92g、収率：48%)を無色粉末として得
た。この化合物のIR、¹H-NMRおよび元素分析のデータを
以下に示す。(E) 1.2-di (tert-butoxycarbonyl) -4-
Ethenylpyrazolidine (13) in a nitrogen atmosphere, in a solution of methyltriphenylphosphonium bromide (15.7 g) in tetrahydrofuran (90 ml), -78
N-Butyllithium (1.61M hexane solution, 21.5 ml) at ℃
After adding, the mixture was stirred for about 2 hours. In the reaction solution, Reference Example 2-
1,2-di (tert-butoxycarbonyl) -4-formylpyrazolidine (12) (4 g) obtained in (d) in tetrahydrofuran (30 m
l) After adding the solution, the mixture was stirred at room temperature for about 3 hours. The reaction solution was added to water-ethyl acetate, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave the title compound (13) (1.92 g, yield: 48%) as a colorless powder. The data of IR, ¹ H-NMR and elemental analysis of this compound are shown below.

【００６７】IR(CHCl₃) : 1687 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 1.48(s, 18H), 2.90-3.11(m, 2H),
3.40-3.67(m, 2H), 3.93-4.11(m, 1H), 5.11(d, 1H, J=
9.9Hz), 5.16(d, 1H, J=9.9Hz), 5.71(ddd, 1H, J=17.
1, 9.9, 7.2Hz)； 元素分析： C₁₅H₂₆N₂O₄として 計算値（％）： C, 60.38; H, 8.78; N, 9.39 実測値（％）： C, 60.20; H, 8.75; N, 9.32。IR (CHCl ₃ ): 1687 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.48 (s, 18H), 2.90-3.11 (m, 2H),
3.40-3.67 (m, 2H), 3.93-4.11 (m, 1H), 5.11 (d, 1H, J =
9.9Hz), 5.16 (d, 1H, J = 9.9Hz), 5.71 (ddd, 1H, J = 17.
1, 9.9, 7.2Hz); Elemental analysis: Calculated as C ₁₅ H ₂₆ N ₂ O ₄ (%): C, 60.38; H, 8.78; N, 9.39 Measured value (%): C, 60.20; H, 8.75 N, 9.32.

【００６８】（参考例３）(Reference Example 3)

【００６９】[0069]

【化１５】 [Chemical 15]

【００７０】(a) 3-ブチニル-N-(p-メトキシベンジルオ
キシカルボニル)アミン(15) E.C. Taylorら, Tetrahedron Lett., 28, p.379 (1978)
に記載の方法に従って、ホモプロパルギルアルコール(1
4)からホモプロパルギルアミンを合成し、次いで参考例
１と同様にして標題化合物(15)(収率：88%)を無色粉末
として得た。この化合物のIR、¹H-NMRおよび元素分析の
データを以下に示す。(A) 3-butynyl-N- (p-methoxybenzylo
(Xycarbonyl) amine (15) EC Taylor et al., Tetrahedron Lett. , 28, p.379 (1978)
Homopropargyl alcohol (1
Homopropargylamine was synthesized from 4) and then the title compound (15) (yield: 88%) was obtained as a colorless powder in the same manner as in Reference Example 1. The data of IR, ¹ H-NMR and elemental analysis of this compound are shown below.

【００７１】IR(CHCl₃) : 3440, 3298, 1714 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 1.99(t, 1H, J=2.6Hz), 2.40(dt, 2
H, J=6.2, 2.6Hz), 3.35(dd, 2H, J=12.8, 6.2Hz), 3.8
1(s, 3H), 5.04(s, 2H), 4.91-5.19(br, 1H), 6.89(d,
2H, J=8.6Hz), 7.30(d, 2H, J=8.6Hz)； 元素分析： C₁₃H₁₅NO₃として 計算値（％）： C, 66.94; H, 6.48; N, 6.00 実測値（％）： C, 66.88; H, 6.53; N, 6.04。IR (CHCl ₃ ): 3440, 3298, 1714 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.99 (t, 1H, J = 2.6Hz), 2.40 (dt, 2
H, J = 6.2, 2.6Hz), 3.35 (dd, 2H, J = 12.8, 6.2Hz), 3.8
1 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.91-5.19 (br, 1H), 6.89 (d,
2H, J = 8.6Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6Hz); Elemental analysis: Calculated as C ₁₃ H ₁₅ NO ₃ (%): C, 66.94; H, 6.48; N, 6.00 Measured value ( %): C, 66.88; H, 6.53; N, 6.04.

【００７２】(b) 3-ブテニル-N-(p-メトキシベンジルオ
キシカルボニル)アミン(16) 参考例３-(a)で得られた3-ブチニル-N-(p-メトキシベン
ジルオキシカルボニル)アミン(15)(2g)の酢酸エチル(30
ml)溶液に、10%Lindlar触媒(200mg)を加え、室温下、常
圧で接触還元した。反応液をろ過し、溶媒を減圧留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
標題化合物(16)(1.89g、収率：94%)を無色液体として得
た。この化合物のIR、¹H-NMRおよび元素分析のデータを
以下に示す。(B) 3-butenyl-N- (p-methoxybenzylo
(Xycarbonyl) amine (16) 3-butynyl-N- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amine (15) (2g) obtained in Reference Example 3- (a) in ethyl acetate (30
ml) solution was added with 10% Lindlar catalyst (200 mg), and catalytically reduced at room temperature and atmospheric pressure. The reaction solution was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography,
The title compound (16) (1.89 g, yield: 94%) was obtained as a colorless liquid. The data of IR, ¹ H-NMR and elemental analysis of this compound are shown below.

【００７３】IR(CHCl₃) : 3440, 1712 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 2.25(dt, 2H, J=6.9, 6.6Hz), 3.26
(dd, 2H, J=12.9, 6.6Hz),3.81(s, 3H), 4.62-4.84(br,
1H), 5.03(s, 2H), 5.00-5.13(m, 2H), 5.65-5.83(m,
1H), 6.89(d, 2H, J=8.7Hz), 7.30(d, 2H, J=8.7Hz)； 元素分析： C₁₃H₁₇NO₃として 計算値（％）： C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95 実測値（％）： C, 66.17; H, 7.39; N, 5.94。IR (CHCl ₃ ): 3440, 1712 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 2.25 (dt, 2H, J = 6.9, 6.6 Hz), 3.26
(dd, 2H, J = 12.9, 6.6Hz), 3.81 (s, 3H), 4.62-4.84 (br,
1H), 5.03 (s, 2H), 5.00-5.13 (m, 2H), 5.65-5.83 (m,
1H), 6.89 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.7Hz); Elemental analysis: Calculated as C ₁₃ H ₁₇ NO ₃ (%): C, 66.36; H, 7.28 N, 5.95 Found (%): C, 66.17; H, 7.39; N, 5.94.

【００７４】２位に脱離基のトリフルオロメタンスルホ
ン酸基が導入されたカルバペネム化合物の合成例を以下
の参考例４に示す。Reference example 4 below shows a synthesis example of a carbapenem compound in which a leaving group trifluoromethanesulfonic acid group is introduced at the 2-position.

【００７５】（参考例４）(Reference Example 4)

【００７６】[0076]

【化１６】 Embedded image

【００７７】(a) (3S, 4R)-4-(3-ジアゾ-3-p-メトキシ
ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-3-[(1
R)-1-ヒドロキシエチル]-アゼチジン-2-オン(17a) Y. Uedaら, Can. J. Chem., 62, p.2936 (1984)に記載
の方法に従って、(3S,4R)-4-アセトキシ-3-[(1R)-1-(te
rt-ブチルジメチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-2-
オンに4-メトキシベンジル 2-ジアゾ-3-オキソ-ブチレ
ートを反応させた後に脱保護して、淡黄色の泡状物とし
て標題化合物のPMBエステル体(17a)を合成した。この化
合物のIR、¹H-NMRおよびMSのデータを以下に示す。(A) (3S, 4R) -4- (3-diazo-3-p-methoxy
Benzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl) -3-[(1
R) -1-Hydroxyethyl] -azetidin-2-one (17a) Y. Ueda et al . , Can. J. Chem. , 62, p . 2936 (1984) according to the method described in (3S, 4R) -4. -Acetoxy-3-[(1R) -1- (te
rt-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -azetidine-2-
4-methoxybenzyl 2-diazo-3-oxo-butyrate was reacted with on and then deprotected to synthesize the PMB ester form (17a) of the title compound as a pale yellow foam. The IR, ¹ H-NMR and MS data of this compound are shown below.

【００７８】IR(CHCl₃) : 3404, 2140, 1754, 1712, 16
41 cm_-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 1.32(d, 3H, J=6.3Hz), 2.88(dd, 1
H, J=7.5, 2.4Hz), 2.91-3.04(br, 1H), 3.15-3.37(m,
2H), 3.82(s, 3H), 3.97(dt, 1H, J=6.9, 2.4Hz),4.10-
4.23(m, 1H), 5.21(s, 2H), 6.06-6.19(br, 1H), 6.91
(d, 2H, J=8.7Hz),7.32(d, 2H, J=8.7Hz)； HR-MS： C₁₇H₁₉N₃O₆Na[M+Na]⁺として；計算値：384.117
1, 実測値：384.1175。IR (CHCl ₃ ): 3404, 2140, 1754, 1712, 16
41 cm _-1 ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.32 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.88 (dd, 1
H, J = 7.5, 2.4Hz), 2.91-3.04 (br, 1H), 3.15-3.37 (m,
2H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (dt, 1H, J = 6.9, 2.4Hz), 4.10-
4.23 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.06-6.19 (br, 1H), 6.91
(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.7Hz); HR-MS: C ₁₇ H ₁₉ N ₃ O ₆ Na [M + Na] ⁺ ; Calculated value: 384.117
1, Found: 384.1175.

【００７９】(b) (3S, 4R)-3-[(1R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-[(1R)-1-メチル-3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジル
オキシカルボニル-2-オキソ-プロピル]-アゼチジン-2-
オン(17b) S. Uyeoら, Tetrahedron Lett., 32, p.2143 (1991)に
記載の(3S, 4R)-4-[(3R)-1-ブテン-3-イル]-3-[(1R)-1-
(tert-ブチルジメチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-
2-オンを出発原料として、H. Fliriら, J. Org. Chem.,
50, p.3438 (1985)に従って、(3S, 4R)-3-[(1R)-1-(te
rt-ブチルジメチルシリロキシ)エチル]-4-[(1R)-1-カル
ボキシエチル]-アゼチジン-2-オンに導いた後、D.H. Sh
ihら, Heterocycles, 21, p.29 (1984)の手法に従っ
て、無色粉末として標題化合物のPMBエステル体(17b)を
合成した。この化合物のIR、¹H-NMRおよび元素分析のデ
ータを以下に示す。(B) (3S, 4R) -3-[(1R) -1-hydroxyethyl
] -4-[(1R) -1-Methyl-3-diazo-3-p-methoxybenzyl
Oxycarbonyl-2-oxo-propyl] -azetidine-2-
On (17b) S. Uyeo et al., Tetrahedron Lett. , 32, p . 2143 (1991) described (3S, 4R) -4-[(3R) -1-buten-3-yl] -3-[( 1R) -1-
(tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -azetidine-
Starting from 2-one, H. Fliri et al., J. Org. Chem. ,
50, p.3438 (1985), (3S, 4R) -3-[(1R) -1- (te
rt-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -4-[(1R) -1-carboxyethyl] -azetidin-2-one followed by DH Sh
The PMB ester form (17b) of the title compound was synthesized as a colorless powder according to the method of ih et al., Heterocycles , 21, p. 29 (1984). The data of IR, ¹ H-NMR and elemental analysis of this compound are shown below.

【００８０】IR(CHCl₃) : 3476, 3402, 2142, 1755, 17
10, 1638 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 1.21(d, 3H, J=6.6Hz), 1.30(d, 3H,
J=6.2Hz), 2.62-2.74(br, 1H), 2.85-2.94(m, 1H), 3.
69-3.88(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.03-4.21(m, 1H),5.21
(s, 2H), 6.06-6.20(br, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.8Hz),
7.32(d, 2H, J=8.8Hz)； 元素分析： C₁₈H₂₁N₃O₆として 計算値（％）： C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19 実測値（％）： C, 57.63; H, 5.70; N, 11.08。IR (CHCl ₃ ): 3476, 3402, 2142, 1755, 17
10, 1638 cm ^-1 ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 1.21 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.30 (d, 3H,
J = 6.2Hz), 2.62-2.74 (br, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.
69-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.03-4.21 (m, 1H), 5.21
(s, 2H), 6.06-6.20 (br, 1H), 6.91 (d, 2H, J = 8.8Hz),
7.32 (d, 2H, J = 8.8Hz); Elemental analysis: Calculated as C ₁₈ H ₂₁ N ₃ O ₆ (%): C, 57.59; H, 5.64; N, 11.19 Measured value (%): C, 57.63 H, 5.70; N, 11.08.

【００８１】(c) (3S, 4R)-4-(3-ジアゾ-3-p-メトキシ
ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-3-[(1
R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-2-オ
ン(18a) 参考例４-(a)で得られた(3S, 4R)-4-(3-ジアゾ-3-p-メ
トキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-
3-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-アゼチジン-2-オン(17a)
(8.19g)のジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、窒素雰
囲気下氷冷して、トリエチルクロロシラン(5.7ml)とイ
ミダゾール(3.09g)を加え、30分間撹拌した。反応液を1
0%リン酸水溶液-酢酸エチル中に加え、有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、10
%リン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、標題化合物(18a)(10.12g、収率：94%)を
無色油状物として得た。この化合物のIR、¹H-NMRおよび
元素分析のデータを以下に示す。(C) (3S, 4R) -4- (3-diazo-3-p-methoxy
Benzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl) -3-[(1
R) -1- (Triethylsilyloxy) ethyl] -azetidine-2-o
(18a) (3S, 4R) -4- (3-diazo-3-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl) -obtained in Reference Example 4- (a)
3-[(1R) -1-hydroxyethyl] -azetidin-2-one (17a)
A solution of (8.19 g) in dimethylformamide (50 ml) was ice-cooled in a nitrogen atmosphere, triethylchlorosilane (5.7 ml) and imidazole (3.09 g) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. Reaction solution 1
The mixture was added to 0% aqueous phosphoric acid solution-ethyl acetate, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers, 10
% Phosphoric acid aqueous solution, saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution, saturated saline solution in that order, and dried over magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave the title compound (18a) (10.12 g, yield: 94%) as a colorless oil. The data of IR, ¹ H-NMR and elemental analysis of this compound are shown below.

【００８２】IR(CHCl₃) : 3408, 2138, 1755, 1711, 16
46 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.23(d, 3H,J=6.0Hz), 2.85(dd, 1H, J=5.
4, 2.4Hz), 2.99(dd, 1H, J=18.0, 10.0Hz), 3.40(dd,
1H, J=18.0, 3.3Hz), 3.82(s, 3H), 4.00(dt, 1H, J=9.
6, 2.7Hz), 4.19(quint, 1H, J=6.0Hz), 5.21(s, 2H),
6.02(br-s, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.7Hz), 7.31(d, 2H,
J=8.7Hz)； 元素分析： C₂₃H₃₃N₃O₆Siとして 計算値（％）： C, 58.08; H, 6.99; N, 8.83 実測値（％）： C, 58.04; H, 6.99; N, 8.83。IR (CHCl ₃ ): 3408, 2138, 1755, 1711, 16
46 cm ^-1 ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.59 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.23 (d, 3H, J = 6.0Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 5.
4, 2.4Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 18.0, 10.0Hz), 3.40 (dd,
1H, J = 18.0, 3.3Hz), 3.82 (s, 3H), 4.00 (dt, 1H, J = 9.
6, 2.7Hz), 4.19 (quint, 1H, J = 6.0Hz), 5.21 (s, 2H),
6.02 (br-s, 1H), 6.91 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.31 (d, 2H,
J = 8.7Hz); Elemental analysis: Calculated as C ₂₃ H ₃₃ N ₃ O ₆ Si (%): C, 58.08; H, 6.99; N, 8.83 Measured value (%): C, 58.04; H, 6.99; N, 8.83.

【００８３】(d) (3S, 4R)-4-[(1R)-1-メチル-3-ジアゾ
-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プ
ロピル]-3-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-ア
ゼチジン-2-オン(18b) 参考例４-(b)で得られた(3S, 4R)-3-[(1R)-1-ヒドロキ
シエチル]-4-[(1R)-1-メチル-3-ジアゾ-3-p-メトキシベ
ンジルオキシカルボニル-2-オキソ-プロピル]-アゼチジ
ン-2-オン(17b)(30g)のジメチルホルムアミド(150ml)溶
液に、窒素雰囲気下氷冷して、トリエチルクロロシラン
(20.1ml)とイミダゾール(10.88g)を加え、30分間撹拌し
た。反応液を10%リン酸水溶液-酢酸エチル中に加え、有
機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を
合わせ、10%リン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した後、ヘキサン-エーテルより
固形化し、標題化合物(18b)(34.89g、収率：89%)を無色
粉末として得た。この化合物のIR、¹H-NMRおよび元素分
析のデータを以下に示す。(D) (3S, 4R) -4-[(1R) -1-methyl-3-diazo
-3-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-oxo-p
Ropil] -3-[(1R) -1- (triethylsilyloxy) ethyl] -a
Zetidin-2-one (18b) (3S, 4R) -3-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-[(1R) -1-methyl-3 obtained in Reference Example 4- (b) A solution of -diazo-3-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl] -azetidin-2-one (17b) (30g) in dimethylformamide (150ml) was cooled with ice under a nitrogen atmosphere, and triethylchlorosilane was added.
(20.1 ml) and imidazole (10.88 g) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was added to 10% aqueous phosphoric acid solution-ethyl acetate, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with 10% aqueous phosphoric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. After purified by silica gel column chromatography, solidified from hexane-ether to give the title compound (18b) (34.89 g, yield: 89%) as a colorless powder. The data of IR, ¹ H-NMR and elemental analysis of this compound are shown below.

【００８４】IR(CHCl₃) : 3404, 2138, 1755, 1709, 16
45 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.16(d, 3H,J=6.8Hz), 1.21(d, 3H, J=6.2H
z), 2.91-2.99(m, 1H), 3.77-4.02(m, 2H), 3.82(s, 3
H), 4.17(dq, 1H, J=6.2, 4.8Hz), 5.20(s, 2H), 5.82-
5.94(br, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.8Hz), 7.31(d, 2H, J=
8.8Hz)； 元素分析： C₂₄H₃₅N₃O₆Siとして 計算値（％）： C, 58.87; H, 7.20; N, 8.58 実測値（％）： C, 58.94; H, 7.23; N, 8.57。IR (CHCl ₃ ): 3404, 2138, 1755, 1709, 16
45 cm ^-1 ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.59 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.8Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.2H
z), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.77-4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3
H), 4.17 (dq, 1H, J = 6.2, 4.8Hz), 5.20 (s, 2H), 5.82-
5.94 (br, 1H), 6.91 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.31 (d, 2H, J =
8.8Hz); Elemental analysis: Calculated as C ₂₄ H ₃₅ N ₃ O ₆ Si (%): C, 58.87; H, 7.20; N, 8.58 Measured value (%): C, 58.94; H, 7.23; N, 8.57.

【００８５】(e) p-メトキシベンジル (5R, 6S)-2-オキ
ソ-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペ
ナム-3-カルボキシレート(19a) 窒素雰囲気下、参考例４-(c)で得られた(3S, 4R)-4-(3-
ジアゾ-3-p-メトキシベンジルオキシカルボニル-2-オキ
ソ-プロピル)-3-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチ
ル]-アゼチジン-2-オン(18a)と酢酸ロジウム(II)ダイマ
ー(0.5mol%)のベンゼン溶液を、約30分間加熱還流し
た。放冷後、減圧濃縮し、粗製の標題化合物である2-ケ
ト体(19a)を淡黄色油状物として得た。この化合物のIR
および¹H-NMRのデータを以下に示す。(E) p-methoxybenzyl (5R, 6S) -2-oxy
So-6-[(1R) -1- (triethylsilyloxy) ethyl] carbape
Nam-3-carboxylate (19a) (3S, 4R) -4- (3- obtained in Reference Example 4- (c) under a nitrogen atmosphere.
Diazo-3-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl) -3-[(1R) -1- (triethylsilyloxy) ethyl] -azetidin-2-one (18a) and rhodium (II) acetate dimer A (0.5 mol%) benzene solution was heated to reflux for about 30 minutes. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude title compound, 2-keto compound (19a) as a pale yellow oily substance. IR of this compound
And ¹ H-NMR data are shown below.

【００８６】(19a) IR(CHCl₃) : 1764 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.60(q, 6H, J=7.8Hz), 0.95(t, 9H,
J=7.8Hz), 1.30(d, 3H,J=6.3Hz), 2.40(dd, 1H, J=19.
0, 7.5Hz), 2.85(dd, 1H, J=19.0, 7.2Hz), 3.11(dd, 1
H, J=6.3, 2.0Hz), 3.81(s, 3H), 4.08(dt, 1H, J=7.2,
2.0Hz), 4.28(quint, 1H, J=6.3Hz), 4.67(s, 1H), 5.
12 and 5.14(ABq, 2H, J=12.0Hz), 6.89(d,2H, J=8.7H
z), 7.29(d, 2H, J=8.7Hz)。(19a) IR (CHCl ₃ ): 1764 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.60 (q, 6H, J = 7.8Hz), 0.95 (t, 9H,
J = 7.8Hz), 1.30 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.40 (dd, 1H, J = 19.
0, 7.5Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 19.0, 7.2Hz), 3.11 (dd, 1
H, J = 6.3, 2.0Hz), 3.81 (s, 3H), 4.08 (dt, 1H, J = 7.2,
2.0Hz), 4.28 (quint, 1H, J = 6.3Hz), 4.67 (s, 1H), 5.
12 and 5.14 (ABq, 2H, J = 12.0Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.7H
z), 7.29 (d, 2H, J = 8.7Hz).

【００８７】(f) p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-1-
メチル-2-オキソ-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシロ
キシ)エチル]カルバペナム-3-カルボキシレート(19b) 参考例４-(e)と同様に、参考例４-(d)で得られた(3S, 4
R)-4-[(1R)-1-メチル-3-ジアゾ-3-p-メトキシベンジル
オキシカルボニル-2-オキソ-プロピル]-3-[(1R)-1-(ト
リエチルシリロキシ)エチル]-アゼチジン-2-オン(18b)
から、標題化合物(19b)を淡黄色油状物として得た。こ
の化合物のIRおよび¹H-NMRのデータを以下に示す。(F) p-methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-
Methyl-2-oxo-6-[(1R) -1- (triethylsilyloxylo
(Xy) ethyl] carbapenam-3-carboxylate (19b ) was obtained in Reference Example 4- (d) in the same manner as in Reference Example 4- (e) (3S, 4
R) -4-[(1R) -1-Methyl-3-diazo-3-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl] -3-[(1R) -1- (triethylsilyloxy) ethyl] -Azetidin-2-one (18b)
From the above, the title compound (19b) was obtained as a pale-yellow oil. The IR and ¹ H-NMR data of this compound are shown below.

【００８８】(19b) IR(CHCl₃) : 1763 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.60(q, 6H, J=8.0Hz), 0.95(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.18(d, 3H,J=7.8Hz), 1.29(d, 3H, J=6.2H
z), 2.75(quint, 1H, J=7.8Hz), 3.19(dd, 1H, J=6.2,
2.4Hz), 3.81(s, 3H), 4.19(dd, 1H, J=7.8, 2.4Hz),
4.28(quint, 1H, J=6.2Hz), 4.64(s, 1H), 5.13(s, 2
H), 6.89(d, 2H, J=8.8Hz), 7.29(d, 2H, J=8.8Hz)。(19b) IR (CHCl ₃ ): 1763 cm ⁻¹ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.60 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.95 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.18 (d, 3H, J = 7.8Hz), 1.29 (d, 3H, J = 6.2H
z), 2.75 (quint, 1H, J = 7.8Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 6.2,
2.4Hz), 3.81 (s, 3H), 4.19 (dd, 1H, J = 7.8, 2.4Hz),
4.28 (quint, 1H, J = 6.2Hz), 4.64 (s, 1H), 5.13 (s, 2
H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.8Hz).

【００８９】(g) p-メトキシベンジル (5R, 6S)-6-[(1
R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロ
メタンスルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキ
シレート(20a) 参考例４-(e)で得られた粗製のp-メトキシベンジル (5
R, 6S)-2-オキソ-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エ
チル]カルバペナム-3-カルボキシレート(19a)の塩化メ
チレン溶液に、窒素雰囲気下、−78℃でN,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン(1.2当量)、無水トリフルオロメタン
スルホン酸(Tf₂O：1.1当量)を順次加え、約30分間撹拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-酢酸エ
チル中に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、粗製の
標題化合物のトリフレート体(20a)を淡黄色油状物とし
て得た。この化合物のIRおよび¹H-NMRのデータを以下に
示す。(G) p-methoxybenzyl (5R, 6S) -6-[(1
R) -1- (Triethylsilyloxy) ethyl] -2-trifluoro
Methanesulfonyloxycarbapene-2-em-3-carbox
Sylate (20a) Crude p-methoxybenzyl (5) obtained in Reference Example 4- (e)
R, 6S) -2-oxo-6-[(1R) -1- (triethylsilyloxy) ethyl] carbapenamu-3-carboxylate (19a) in methylene chloride solution under nitrogen atmosphere at -78 ° C under N, N-diisopropylethylamine (1.2 equivalents) and trifluoromethanesulfonic anhydride (Tf ₂ O: 1.1 equivalents) were added successively, and the mixture was stirred for about 30 minutes. The reaction mixture was added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution-ethyl acetate, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a crude triflate of the title compound (20a) as a pale yellow oil. The IR and ¹ H-NMR data of this compound are shown below.

【００９０】(20a) IR(CHCl₃) : 1793, 1726 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.25(d, 3H,J=6.3Hz), 3.03-3.21(m, 2H),
3.27(dd, 1H, J=5.4, 3.0Hz), 3.80(s, 3H), 4.16-4.28
(m, 2H), 5.25(s, 2H), 6.87(d, 2H, J=8.7Hz), 7.36
(d, 2H, J=8.7Hz)。(20a) IR (CHCl ₃ ): 1793, 1726 cm ^-1 ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.59 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.25 (d, 3H, J = 6.3Hz), 3.03-3.21 (m, 2H),
3.27 (dd, 1H, J = 5.4, 3.0Hz), 3.80 (s, 3H), 4.16-4.28
(m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.87 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.36
(d, 2H, J = 8.7Hz).

【００９１】(h) p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-1-
メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-
トリフルオロメタンスルホニルオキシカルバペン-2-エ
ム-3-カルボキシレート(20b) 参考例４-(g)と同様に、参考例４-(f)で得られたp-メト
キシベンジル (1S, 5R, 6S)-1-メチル-2-オキソ-6-[(1
R)-1-(トリエチルシリロキシロキシ)エチル]カルバペナ
ム-3-カルボキシレート(19b)から、標題化合物(20b)も
淡黄色油状物として得た。この化合物のIRおよび¹H-NMR
のデータを以下に示す。(H) p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-
Methyl-6-[(1R) -1- (triethylsilyloxy) ethyl] -2-
Trifluoromethanesulfonyloxycarbapene-2-D
-Methyl-3-carboxylate (20b) In the same manner as in Reference Example 4- (g), p-methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-methyl-2-oxo obtained in Reference Example 4- (f) was used. -6-[(1
The title compound (20b) was also obtained as a pale-yellow oil from (R) -1- (triethylsilyloxyxy) ethyl] carbapenamu-3-carboxylate (19b). IR and ¹ H-NMR of this compound
The data of is shown below.

【００９２】(20b) IR(CHCl₃) : 1787, 1727 cm^-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.24(d, 3H,J=6.4Hz), 1.26(d, 3H, J=7.2H
z), 3.33(dq, 1H, J=11.0, 7.2Hz), 3.35(dd, 1H,J=6.
0, 3.4Hz), 3.80(s, 3H), 4.24(quint, 1H, J=6.0Hz),
4.27(dd, 1H, J=11.0, 3.4Hz), 5.21 and 5.29(ABq, 2
H, J=11.9Hz), 6.88(d, 2H, J=8.8Hz), 7.37(d, 2H, J=
8.8Hz)。(20b) IR (CHCl ₃ ): 1787, 1727 cm ^-1 ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.59 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.24 (d, 3H, J = 6.4Hz), 1.26 (d, 3H, J = 7.2H
z), 3.33 (dq, 1H, J = 11.0, 7.2Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 6.
0, 3.4Hz), 3.80 (s, 3H), 4.24 (quint, 1H, J = 6.0Hz),
4.27 (dd, 1H, J = 11.0, 3.4Hz), 5.21 and 5.29 (ABq, 2
H, J = 11.9Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.37 (d, 2H, J =
8.8Hz).

【００９３】実施例 上記のように得られた２位に脱離基を有する化合物(20
a)または(20b)と１−オレフィン化合物(2、3、4、5、
6、7、13、16)とから、２−ビニル置換カルバペネム誘
導体(21、22、23、24、25、26、27、28)を合成した例を
以下の実施例１〜８に示す。 Example Compound (20) having a leaving group at the 2-position obtained as described above
a) or (20b) and 1-olefin compound (2, 3, 4, 5,
Examples of synthesizing 2-vinyl-substituted carbapenem derivatives (21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28) from (6, 7, 13, 16) are shown in Examples 1 to 8 below.

【００９４】[0094]

【化１７】 [Chemical 17]

【００９５】（実施例１）p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-3-(p-メトキ
シベンジルオキシカルボニル)アミノ-1-プロペン-1-イ
ル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチ
ル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(21) 窒素雰囲気下、室温で、参考例４-(h)で得られたp-メト
キシベンジル (1S, 5R, 6S)-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリ
エチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタンスル
ホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(2
0b)(265mg)と参考例１で得られたN-(p-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル)-2-プロペニルアミン (2)(2当量)
のジメチルホルムアミド溶液に、ビス(ジベンジリデン
アセトン)パラジウム(0)(5mol%) 、リン酸カリウム(1.2
当量)を順次加えた後、約60℃で約１時間加温した。反
応液を放冷後、水-酢酸エチル中に加え、有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、標題化合物(21)(231mg、収率：
78%)を無色粉末として得た。この化合物のIR、¹H-NMR、
MSおよび元素分析のデータを以下に示す。Example 1 p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -2-[(E) -3- (p-methoxy )
Cibenzyloxycarbonyl) amino-1-propen-1-y
] -Methyl-6-[(1R) -1- (triethylsilyloxy) eth
L] carbapene-2-em-3-carboxylate (21) p-methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-methyl-6 obtained in Reference Example 4- (h) at room temperature under nitrogen atmosphere. -[(1R) -1- (triethylsilyloxy) ethyl] -2-trifluoromethanesulfonyloxycarbapene-2-em-3-carboxylate (2
0b) (265 mg) and N- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) -2-propenylamine obtained in Reference Example 1 (2) (2 equivalents)
Solution of bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (5 mol%) and potassium phosphate (1.2
(Equivalent weight) were added sequentially, and the mixture was heated at about 60 ° C for about 1 hour. The reaction solution was allowed to cool, then added to water-ethyl acetate, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Combine the organic layers,
The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purified by silica gel column chromatography, the title compound (21) (231 mg, yield:
78%) as a colorless powder. IR, ¹ H-NMR of this compound,
The data of MS and elemental analysis are shown below.

【００９６】IR(CHCl₃) : 3440, 1766, 1710 cm_-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.58(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.15(d, 3H,J=7.0Hz), 1.28(d, 3H, J=5.8H
z), 3.17(dd, 1H, J=6.8, 2.6Hz), 3.16-3.40(m,1H),
3.78(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.83-3.99(m, 2H), 4.09(d
d, 1H, J=9.2, 2.6Hz), 4.20(quint, 1H, J=6.4Hz), 4.
78-4.99(br, 1H), 5.05(s, 2H), 5.20(s, 2H), 5.86-6.
10(m, 1H), 6.87(d, 4H, J=9.0Hz), 7.18(d, 1H, J=16.
4Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0Hz), 7.38(d, 2H, J=9.0Hz)； HR-MS： C₃₆H₄₈N₂O₈SiNa[M+Na]⁺として；計算値：687.3
074, 実測値：687.3067。IR (CHCl ₃ ): 3440, 1766, 1710 cm ₋₁ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.58 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.0Hz), 1.28 (d, 3H, J = 5.8H
z), 3.17 (dd, 1H, J = 6.8, 2.6Hz), 3.16-3.40 (m, 1H),
3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83-3.99 (m, 2H), 4.09 (d
d, 1H, J = 9.2, 2.6Hz), 4.20 (quint, 1H, J = 6.4Hz), 4.
78-4.99 (br, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.86-6.
10 (m, 1H), 6.87 (d, 4H, J = 9.0Hz), 7.18 (d, 1H, J = 16.
4Hz), 7.30 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.38 (d, 2H, J = 9.0Hz); HR-MS: C ₃₆ H ₄₈ N ₂ O ₈ SiNa [M + Na] ⁺ ; Calculated value : 687.3
074, found: 687.3067.

【００９７】元素分析： C₃₆H₄₈N₂O₈Siとして 計算値（％）： C, 65.03; H, 7.28; N, 4.21 実測値（％）： C, 64.90; H, 7.24; N, 4.30。Elemental analysis: Calculated as C ₃₆ H ₄₈ N ₂ O ₈ Si (%): C, 65.03; H, 7.28; N, 4.21 Measured value (%): C, 64.90; H, 7.24; N, 4.30 .

【００９８】（実施例２）p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2-(メトキシ
カルボニル)エテン-1-イル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリ
エチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシレート(22) 実施例１と同様な方法により、参考例４-(h)で得られた
p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-1-メチル-6-[(1R)-1
-(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレ
ート(20b)(210mg)およびメチルアクリレート(3)(2当量)
から標題化合物(22)(151mg、収率：81%)を無色油状物と
して得た。この化合物のIR、¹H-NMRおよびMSのデータを
以下に示す。IR(CHCl₃) : 1773, 1711 cm_-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.59(q, 6H, J=7.8Hz), 0.94(t, 9H,
J=7.8Hz), 1.20(d, 3H,J=7.0Hz), 1.27(d, 3H, J=6.2H
z), 3.25(dd, 1H, J=6.2, 2.8Hz), 3.20-3.42(m,1H),
3.77(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.14-4.31(m, 2H), 5.26
(s, 2H), 6.05(d, 1H,J=16.0Hz), 6.89(d, 2H, J=8.6H
z), 7.41(d, 2H, J=8.6Hz), 8.21(d, 1H, J=16.0Hz)； HR-MS： C₂₈H₃₉NO₇SiNa[M+Na]⁺として；計算値：552.23
92, 実測値：552.2393。Example 2 p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -2-[(E) -2- (methoxy)
Carbonyl) ethen-1-yl] -1-methyl-6-[(1R) -1- (tri
Ethylsilyloxy) ethyl] carbapene-2-em-3-carbo
Xylate (22) was obtained in Reference Example 4- (h) by the same method as in Example 1.
p-methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-methyl-6-[(1R) -1
-(Triethylsilyloxy) ethyl] -2-trifluoromethanesulfonyloxycarbapene-2-em-3-carboxylate (20b) (210 mg) and methyl acrylate (3) (2 equivalents)
From the above, the title compound (22) (151 mg, yield: 81%) was obtained as a colorless oil. The IR, ¹ H-NMR and MS data of this compound are shown below. IR (CHCl ₃ ): 1773, 1711 cm _-1 ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.59 (q, 6H, J = 7.8Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 7.8Hz), 1.20 (d, 3H, J = 7.0Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.2H
z), 3.25 (dd, 1H, J = 6.2, 2.8Hz), 3.20-3.42 (m, 1H),
3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.14-4.31 (m, 2H), 5.26
(s, 2H), 6.05 (d, 1H, J = 16.0Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.6H
z), 7.41 (d, 2H, J = 8.6Hz), 8.21 (d, 1H, J = 16.0Hz); HR-MS: as C ₂₈ H ₃₉ NO ₇ SiNa [M + Na] ⁺ ; calculated: 552.23
92, found: 552.2393.

【００９９】（実施例３）p-メトキシベンジル (1S, 5
R, 6S)-1-メチル-2-[(E)-2-phenylethen-1-yl]-6-[(1R)
-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-
3-カルボキシレート(23) 実施例１と同様な方法により、参考例４-(h)で得られた
p-メトキシベンジル (1S,5R, 6S)-1-メチル-6-[(1R)-1-
(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタン
スルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレー
ト(20b)(205mg)およびビニルベンゼン(4)(2当量)から標
題化合物(23)(172mg、収率：91%)を無色油状物として得
た。この化合物のIR、¹H-NMRおよびMSのデータを以下に
示す。Example 3 p-Methoxybenzyl (1S, 5
R, 6S) -1-Methyl-2-[(E) -2-phenylethen-1-yl] -6-[(1R)
-1- (Triethylsilyloxy) ethyl] carbapene-2-em-
3-carboxylate (23 ) was obtained in Reference Example 4- (h) by the same method as in Example 1.
p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-Methyl-6-[(1R) -1-
(Triethylsilyloxy) ethyl] -2-trifluoromethanesulfonyloxycarbapene-2-em-3-carboxylate (20b) (205 mg) and vinylbenzene (4) (2 equivalents) to give the title compound (23) (172 mg, Yield: 91%) was obtained as a colorless oil. The IR, ¹ H-NMR and MS data of this compound are shown below.

【０１００】IR(CHCl₃) : 1765, 1704 cm_-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.61(q, 6H, J=8.0Hz), 0.96(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.26(d, 3H,J=7.2Hz), 1.31(d, 3H, J=6.2H
z), 3.22(dd, 1H, J=6.8, 2.4Hz), 3.48(quint,1H, J=
8.2Hz), 3.82(s, 3H), 4.15(dd, 1H, J=9.0, 2.4Hz),
4.23(quint, 1H, J=6.4Hz), 5.23 and 5.29(ABq, 2H, J
=12.1Hz), 6.77(d, 1H, J=16.6Hz), 6.92(d,2H, J=8.7H
z), 7.24-7.43(m, 5H), 7.44(d, 2H, J=8.7Hz), 7.82
(d, 1H, J=16.6Hz)； HR-MS： C₃₂H₄₁NO₅SiNa[M+Na]⁺として；計算値：570.26
50, 実測値：570.2654。IR (CHCl ₃ ): 1765, 1704 cm _-1 ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.61 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.96 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.26 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.31 (d, 3H, J = 6.2H
z), 3.22 (dd, 1H, J = 6.8, 2.4Hz), 3.48 (quint, 1H, J =
8.2Hz), 3.82 (s, 3H), 4.15 (dd, 1H, J = 9.0, 2.4Hz),
4.23 (quint, 1H, J = 6.4Hz), 5.23 and 5.29 (ABq, 2H, J
= 12.1Hz), 6.77 (d, 1H, J = 16.6Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.7H
z), 7.24-7.43 (m, 5H), 7.44 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.82
(d, 1H, J = 16.6Hz); HR-MS: as C ₃₂ H ₄₁ NO ₅ SiNa [M + Na] ⁺ ; calculated: 570.26
50, found: 570.2654.

【０１０１】（実施例４）p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-3,3-ジエト
キシ-1-プロペン-1-イル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエ
チルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シレート(24) 実施例１と同様な方法により、参考例４-(h)で得られた
p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-1-メチル-6-[(1R)-1
-(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレ
ート(20b)(247mg)およびアクロレインジエチルアセター
ル(5)(2当量)から標題化合物(24)(184mg、収率：77%)を
無色油状物として得た。この化合物のIR、¹H-NMRおよび
MSのデータを以下に示す。Example 4 p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -2-[(E) -3,3-dieto
Xy-1-propen-1-yl] -1-methyl-6-[(1R) -1- (trier
Tylsilyloxy) ethyl] carbapene-2-em-3-carbox
Silate (24) Obtained in Reference Example 4- (h) by the same method as in Example 1.
p-methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-methyl-6-[(1R) -1
-(Triethylsilyloxy) ethyl] -2-trifluoromethanesulfonyloxycarbapene-2-em-3-carboxylate (20b) (247 mg) and acrolein diethyl acetal (5) (2 equivalents) to give the title compound (24) ( 184 mg, yield: 77%) was obtained as a colorless oil. IR, ¹ H-NMR and
The data of MS is shown below.

【０１０２】IR(CHCl₃) : 1767, 1709 cm_-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.19(d, 3H,J=7.0Hz), 1.21(t, 6H, J=7.2H
z), 1.29(d, 3H, J=6.0Hz), 3.19(dd, 1H, J=6.8,2.6H
z), 3.32(dq, 1H, J=9.0, 7.2Hz), 3.40-3.75(m, 4H),
3.80(s, 3H), 4.11(dd, 1H, J=9.0, 2.6Hz), 4.20(quin
t, 1H, J=6.4Hz), 4.94(dd, 1H, J=5.6, 1.0Hz), 5.21
and 5.25(ABq, 2H, J=12.0Hz), 5.93(dd, 1H, J=16.2,
5.6Hz), 6.88(d, 2H, J=8.8Hz), 7.33(d, 1H, J=16.2H
z), 7.40(d, 2H, J=8.8Hz)； HR-MS： C₃₁H₄₇NO₇SiNa[M+Na]⁺として；計算値：596.30
16, 実測値：596.3014。IR (CHCl ₃ ): 1767, 1709 cm ₋₁ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.59 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.19 (d, 3H, J = 7.0Hz), 1.21 (t, 6H, J = 7.2H
z), 1.29 (d, 3H, J = 6.0Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 6.8,2.6H
z), 3.32 (dq, 1H, J = 9.0, 7.2Hz), 3.40-3.75 (m, 4H),
3.80 (s, 3H), 4.11 (dd, 1H, J = 9.0, 2.6Hz), 4.20 (quin
t, 1H, J = 6.4Hz), 4.94 (dd, 1H, J = 5.6, 1.0Hz), 5.21
and 5.25 (ABq, 2H, J = 12.0Hz), 5.93 (dd, 1H, J = 16.2,
5.6Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.33 (d, 1H, J = 16.2H
z), 7.40 (d, 2H, J = 8.8Hz); HR-MS: as C ₃₁ H ₄₇ NO ₇ SiNa [M + Na] ⁺ ; calculated: 596.30.
16, Found: 596.3014.

【０１０３】（実施例５）p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-3-アセトキ
シ-1-プロペン-1-イル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチ
ルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシ
レート(25) 実施例１と同様な方法により、参考例４-(h)で得られた
p-メトキシベンジル (1S,5R, 6S)-1-メチル-6-[(1R)-1-
(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタン
スルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレー
ト(20b)(208mg)およびアリルアセテート(6)(2当量)から
標題化合物(25)(108mg、収率：57%)を無色油状物として
得た。この化合物のIR、¹H-NMRおよびMSのデータを以下
に示す。Example 5 p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -2-[(E) -3-acetoxy
Ci-1-propen-1-yl] -1-methyl-6-[(1R) -1- (triethyl
Lucillyloxy) ethyl] carbapene-2-em-3-carboxy
Rate (25) Obtained in Reference Example 4- (h) by the same method as in Example 1.
p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-Methyl-6-[(1R) -1-
(Triethylsilyloxy) ethyl] -2-trifluoromethanesulfonyloxycarbapene-2-em-3-carboxylate (20b) (208 mg) and allyl acetate (6) (2 equivalents) to give the title compound (25) (108 mg, Yield: 57%) was obtained as a colorless oil. The IR, ¹ H-NMR and MS data of this compound are shown below.

【０１０４】IR(CHCl₃) : 1766, 1736, 1713 cm_-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.19(d, 3H,J=7.4Hz), 1.28(d, 3H, J=6.0H
z), 2.07(s, 3H), 3.19(dd, 1H, J=6.6, 2.8Hz),3.31(d
q, 1H, J=9.0, 7.4Hz), 3.80(s, 3H), 4.11(dd, 1H, J=
9.0, 2.8Hz), 4.21(quint, 1H, J=6.2Hz), 4.67(d, 2H,
J=6.2Hz), 5.23(s, 2H), 6.03(dt, 1H, J=16.0, 6.2H
z), 6.88(d, 2H, J=8.6Hz), 7.31(d, 1H, J=16.0Hz),
7.39(d, 2H,J=8.6Hz)； HR-MS： C₂₉H₄₁NO₇SiNa[M+Na]⁺；計算値：566.2548, 実
測値：566.2555。IR (CHCl ₃ ): 1766, 1736, 1713 cm ₋₁ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.59 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.19 (d, 3H, J = 7.4Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.0H
z), 2.07 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J = 6.6, 2.8Hz), 3.31 (d
q, 1H, J = 9.0, 7.4Hz), 3.80 (s, 3H), 4.11 (dd, 1H, J =
9.0, 2.8Hz), 4.21 (quint, 1H, J = 6.2Hz), 4.67 (d, 2H,
J = 6.2Hz), 5.23 (s, 2H), 6.03 (dt, 1H, J = 16.0, 6.2H
z), 6.88 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.31 (d, 1H, J = 16.0Hz),
7.39 (d, 2H, J = 8.6Hz); HR-MS: C 29 H 41 NO 7 SiNa [M + Na] +; calcd: 566.2548, Found: 566.2555.

【０１０５】（実施例６）p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-3-ヒドロキ
シ-1-プロペン-1-イル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリメチ
ルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシ
レート(26) 実施例１と同様な方法により、参考例４-(h)で得られた
p-メトキシベンジル (1S,5R, 6S)-1-メチル-6-[(1R)-1-
(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタン
スルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレー
ト(20b)(210mg)およびアリルアルコール(7)(2当量)から
標題化合物(26)(65mg、収率：37%)を無色結晶として得
た。この化合物のIR、¹H-NMR、MSおよび元素分析のデー
タを以下に示す。Example 6 p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -2-[(E) -3-hydroxy
Ci-1-propen-1-yl] -1-methyl-6-[(1R) -1- (trimethy
Lucillyloxy) ethyl] carbapene-2-em-3-carboxy
Rate (26) Obtained in Reference Example 4- (h) by the same method as in Example 1.
p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-Methyl-6-[(1R) -1-
(Triethylsilyloxy) ethyl] -2-trifluoromethanesulfonyloxycarbapene-2-em-3-carboxylate (20b) (210 mg) and allyl alcohol (7) (2 equivalents) to give the title compound (26) (65 mg, Yield: 37%) was obtained as colorless crystals. The data of IR, ¹ H-NMR, MS and elemental analysis of this compound are shown below.

【０１０６】mp: 106-107℃ IR(CHCl₃) : 3400, 1762, 1706 cm_-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.59(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.19(d, 3H,J=7.4Hz), 1.29(d, 3H, J=6.0H
z), 3.18(dd, 1H, J=6.6, 2.7Hz), 3.32(quint,1H, J=
7.4Hz), 3.80(s, 3H), 4.11(dd, 1H, J=9.2, 2.7Hz),
4.21(quint, 1H, J=6.3Hz), 4.29(d, 2H, J=5.5Hz), 5.
22(s, 2H), 6.13(dt, 1H, J=16.2, 5.5Hz),6.88(d, 2H,
J=8.7Hz), 7.28(d, 1H, J=16.2Hz), 7.40(d, 2H, J=8.
7Hz)； 元素分析： C₂₇H₃₉NO₆Siとして 計算値（％）： C, 64.64; H, 7.84; N, 2.79 実測値（％）： C, 64.56; H, 7.78; N, 2.85。Mp: 106-107 ° C IR (CHCl ₃ ): 3400, 1762, 1706 cm _-1 ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.59 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.19 (d, 3H, J = 7.4Hz), 1.29 (d, 3H, J = 6.0H
z), 3.18 (dd, 1H, J = 6.6, 2.7Hz), 3.32 (quint, 1H, J =
7.4Hz), 3.80 (s, 3H), 4.11 (dd, 1H, J = 9.2, 2.7Hz),
4.21 (quint, 1H, J = 6.3Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5.5Hz), 5.
22 (s, 2H), 6.13 (dt, 1H, J = 16.2, 5.5Hz), 6.88 (d, 2H,
J = 8.7Hz), 7.28 (d, 1H, J = 16.2Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.
7Hz); Elemental analysis: Calculated as C ₂₇ H ₃₉ NO ₆ Si (%): C, 64.64; H, 7.84; N, 2.79 Measured value (%): C, 64.56; H, 7.78; N, 2.85.

【０１０７】HR-MS： C₂₇H₄₀NO₆Si[M+H]⁺として；計算
値：502.2622, 実測値：502.2615。HR-MS: as C ₂₇ H ₄₀ NO ₆ Si [M + H] ⁺ ; calculated: 502.2622, found: 502.2615.

【０１０８】（実施例７）p-メトキシベンジル (1S, 5R, 6S)-2-[(E)-2-[N,N-ビス
(tert-ブトキシカルボニル)ピラゾリジン-4-イル]エテ
ン-1-イル]-1-メチル-6-[(1R)-1-(トリエチルシリロキ
シ)エチル]カルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(27) 実施例１と同様な方法により、参考例４-(h)で得られた
p-メトキシベンジル (1S,5R, 6S)-1-メチル-6-[(1R)-1-
(トリエチルシリロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタン
スルホニルオキシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレー
ト（２０ｂ）（６００ｍｇ）および参考例２−（ｅ）の
1.2-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-4-エテニルピラゾリ
ジン(13)(2当量)から標題化合物(27)(577mg、収率：77
%)を無色油状物として得た。この化合物のIRおよび¹H-N
MRのデータを以下に示す。Example 7 p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -2-[(E) -2- [N, N-bis
(tert-Butoxycarbonyl) pyrazolidin-4-yl] eth
N-1-yl] -1-methyl-6-[(1R) -1- (triethylsilyloxy
Si) Ethyl] carbapene-2-em-3-carboxylate (27) Obtained in Reference Example 4- (h) by a method similar to that in Example 1.
p-Methoxybenzyl (1S, 5R, 6S) -1-Methyl-6-[(1R) -1-
(Triethylsilyloxy) ethyl] -2-trifluoromethanesulfonyloxycarbapene-2-em-3-carboxylate (20b) (600 mg) and Reference Example 2- (e)
1.2-Di (tert-butoxycarbonyl) -4-ethenylpyrazolidine (13) (2 equivalents) to the title compound (27) (577 mg, yield: 77)
%) As a colorless oil. IR and ¹ HN of this compound
The MR data is shown below.

【０１０９】IR(CHCl₃) : 1766, 1707 cm_-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.58(q, 6H, J=8.0Hz), 0.94(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.16(d, 3H,J=7.5Hz), 1.29(d, 3H, J=6.3H
z), 1.48(s, 18H), 2.94-3.20(m, 2H), 3.17(dd,1H, J=
6.6, 2.4Hz), 3.26(dq, 1H, J=9.0, 7.5Hz), 3.41-3.70
(m, 2H), 3.80(s,3H), 3.96-4.14(m, 1H), 4.08(dd, 1
H, J=9.0, 2.4Hz), 4.19(quint, 1H, J=6.4Hz), 5.21 a
nd 5.23(ABq, 2H, J=12.3Hz), 5.80(dd, 1H, J=15.9,
8.3Hz), 6.89(d, 2H, J=8.7Hz), 7.19(d, 1H, J=15.9H
z), 7.40(d, 2H, J=8.7Hz)。IR (CHCl ₃ ): 1766, 1707 cm ₋₁ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.58 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.94 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.16 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.29 (d, 3H, J = 6.3H
z), 1.48 (s, 18H), 2.94-3.20 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H, J =
6.6, 2.4Hz), 3.26 (dq, 1H, J = 9.0, 7.5Hz), 3.41-3.70
(m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.96-4.14 (m, 1H), 4.08 (dd, 1
H, J = 9.0, 2.4Hz), 4.19 (quint, 1H, J = 6.4Hz), 5.21 a
nd 5.23 (ABq, 2H, J = 12.3Hz), 5.80 (dd, 1H, J = 15.9,
8.3Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.19 (d, 1H, J = 15.9H
z), 7.40 (d, 2H, J = 8.7Hz).

【０１１０】（実施例８）p-メトキシベンジル (5R, 6S)-2-[(E)-4-(p-メトキシベ
ンジルオキシカルボニル)アミノ-1-ブテン-1-イル]-6-
[(1R)-1-(トリエチルシリロキシ)エチル]カルバペン-2-
エム-3-カルボキシレート(28) 実施例１と同様な方法により、参考例４-(g)で得られた
p-メトキシベンジル (5R,6S)-6-[(1R)-1-(トリエチルシ
リロキシ)エチル]-2-トリフルオロメタンスルホニルオ
キシカルバペン-2-エム-3-カルボキシレート(20a)(800m
g)および参考例３-(b)の3-ブテニル-N-(p-メトキシベン
ジルオキシカルボニル)アミン(16)から標題化合物(28)
(735mg、収率：80%)を無色油状物として得た。この化合
物のIRおよび¹H-NMRのデータを以下に示す。(Example 8) p-Methoxybenzyl (5R, 6S) -2-[(E) -4- (p-methoxybenzyl)
Nyloxycarbonyl) amino-1-buten-1-yl] -6-
[(1R) -1- (triethylsilyloxy) ethyl] carbapene-2-
M-3-carboxylate (28) Obtained in Reference Example 4- (g) by a method similar to that in Example 1.
p-Methoxybenzyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1- (triethylsilyloxy) ethyl] -2-trifluoromethanesulfonyloxycarbapene-2-em-3-carboxylate (20a) (800m
g) and 3-butenyl-N- (p-methoxybenzyloxycarbonyl) amine (16) of Reference Example 3- (b) to the title compound (28)
(735 mg, yield: 80%) was obtained as a colorless oil. The IR and ¹ H-NMR data of this compound are shown below.

【０１１１】IR(CHCl₃) : 3440, 1774, 1711 cm_-1;¹ H-NMR(CDCl₃) d: 0.61(q, 6H, J=8.0Hz), 0.95(t, 9H,
J=8.0Hz), 1.28(d, 3H,J=6.0Hz), 2.29-2.46(m, 2H),
2.74-3.16(m, 2H), 3.08(dd, 1H, J=6.9, 3.0Hz),3.18
-3.36(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.01-4.16
(m, 1H), 4.20(quint,1H, J=6.3Hz), 4.64-4.81(br, 1
H), 5.02(s, 2H), 5.19 and 5.24(ABq, 2H,J=12.3Hz),
5.79(dt, 1H, J=15.9, 7.0Hz), 6.87(d, 4H, J=8.7Hz),
7.19(d, 1H, J=15.9Hz), 7.29(d, 2H, J=8.7Hz), 7.38
(d, 2H, J=8.7Hz)。IR (CHCl ₃ ): 3440, 1774, 1711 cm ₋₁ ; ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) d: 0.61 (q, 6H, J = 8.0Hz), 0.95 (t, 9H,
J = 8.0Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.0Hz), 2.29-2.46 (m, 2H),
2.74-3.16 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H, J = 6.9, 3.0Hz), 3.18
-3.36 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.01-4.16
(m, 1H), 4.20 (quint, 1H, J = 6.3Hz), 4.64-4.81 (br, 1
H), 5.02 (s, 2H), 5.19 and 5.24 (ABq, 2H, J = 12.3Hz),
5.79 (dt, 1H, J = 15.9, 7.0Hz), 6.87 (d, 4H, J = 8.7Hz),
7.19 (d, 1H, J = 15.9Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.38
(d, 2H, J = 8.7Hz).

【０１１２】上記各実施例で使用された１−オレフィン
化合物(III)およびそれから得られた２−ビニル置換カ
ルバペネム誘導体(I)ならびにその収率を以下の表１お
よび表２に示す。The 1-olefin compound (III) used in each of the above Examples, the 2-vinyl-substituted carbapenem derivative (I) obtained therefrom and the yield thereof are shown in Tables 1 and 2 below.

【０１１３】[0113]

【表１】 [Table 1]

【０１１４】[0114]

【表２】 [Table 2]

【０１１５】[0115]

【発明の効果】このように、本発明によれば、緩和な反
応条件で効果的にカルバペネム骨格の２位に置換ビニル
基を直接導入でき、しかも１位の立体配置は保持されて
いる。従って、各種カルバペネム誘導体を製造するのに
有用な２−ビニル置換カルバペネム誘導体が簡便かつ効
果的に製造され得る。As described above, according to the present invention, a substituted vinyl group can be effectively introduced directly to the 2-position of the carbapenem skeleton under mild reaction conditions, and the configuration at the 1-position is maintained. Therefore, 2-vinyl-substituted carbapenem derivatives useful for preparing various carbapenem derivatives can be simply and effectively produced.

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式(I)： 【化１】 （式中、Ｒはカルバペネム骨格であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は
それぞれ独立して水素もしくは有機残基であり、または
一緒になって炭素環を形成し、この炭素環はヘテロ原子
を含有していてもよく置換基を有していてもよい）で示
される２−ビニル置換カルバペネム誘導体の製造方法で
あって、 式(II)： 【化２】 （式中、Ｒは式(I)におけるのと同意義を有する）で示
される、２位が脱離基Ｚで置換されたカルバペネム化合
物と、 式(III)： 【化３】 （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は式(I)におけるのと同意義を有
する）で示される１−オレフィン化合物とを有機溶媒中
パラジウム触媒の存在下で反応させる工程を包含する、
方法。1. Formula (I): (Wherein R is a carbapenem skeleton, R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen or an organic residue, or they together form a carbocycle, which carbocycle contains a heteroatom. And optionally having a substituent), a method for producing a 2-vinyl-substituted carbapenem derivative represented by the formula (II): A carbapenem compound represented by the formula (wherein R has the same meaning as in formula (I)) and substituted at the 2-position with a leaving group Z; (Wherein R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as in formula (I)), and reacting with a 1-olefin compound in an organic solvent in the presence of a palladium catalyst.
Method. 【請求項２】 前記脱離基Ｚがハロゲノ低級アルカンス
ルホン酸基またはハロゲノスルホン酸基である、請求項
１に記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein the leaving group Z is a halogeno lower alkane sulfonic acid group or a halogeno sulfonic acid group. 【請求項３】 前記脱離基Ｚが−ＯＳＯ₂ＣＦ₃である、
請求項２に記載の方法。3. The leaving group Z is —OSO ₂ CF ₃ .
The method according to claim 2. 【請求項４】 前記２−ビニル置換カルバペネム誘導体
が、式(I-1)： 【化４】 （式中、Ｒ¹は水素または有機残基であり、Ｒ²は水素、
低級アルキルまたは低級アルコキシ基であり、Ｒ³は保
護されていてもよいカルボキシル基であり、Ｒ⁴および
Ｒ⁵はそれぞれ独立して水素もしくは有機残基であり、
または一緒になって炭素環を形成し、この炭素環はヘテ
ロ原子を含有していてもよく置換基を有していてもよ
い）で示される、請求項１から３のいずれかに記載の方
法。4. The 2-vinyl-substituted carbapenem derivative has the formula (I-1): (In the formula, R ¹ is hydrogen or an organic residue, R ² is hydrogen,
A lower alkyl or lower alkoxy group, R ³ is an optionally protected carboxyl group, R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen or an organic residue,
Or together form a carbocycle, which carbocycle may contain heteroatoms and may have substituents). . 【請求項５】 前記パラジウム触媒が、ビス（ジベンジ
リデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）パラジウム（０）、クロロアリルパラ
ジウム（II）ダイマー、およびパラジウムアセテート
（II）からなる群から選択される、請求項１から４のい
ずれかに記載の方法。5. The palladium catalyst is selected from the group consisting of bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) palladium (0), chloroallylpalladium (II) dimer, and palladium acetate (II). The method according to any one of claims 1 to 4, which is selected.