JPH08176039A - Production of optically active halomethylphenylcarbinols - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain the subject compounds having high optical puritties from halomethylphenyl ketones and facilitate post-treatment after reaction by using an asymmetric reducing agent obtained from a specific β-aminoalcohol and boranes. CONSTITUTION: This compound of formula III is obtained by reducing halomethylphenyl ketones (e.g. 2-bromoacetophenone) of formula I (X is Cl or Br; R<1> to R<3> are each H, a halogen, etc.) with an asymmetric reducing agent obtained from boranes (e.g. diborane) and an optically active α-phenyl substituted-β-aminoalcohols of formula II (R<4> is a 1-6C alkyl; R<5> and R<6> are each H, a lower alkyl, etc.) [e.g. 2-amino-1-(2-methoxyphenyl)-1-propanol]. Furthermore, the compound of formula II is preferably used in an amount of 0.02-0.25mol based on 1mol of the compound of formula I. These boranes are preferably used in an amount of 1-1.5mol expressed in terms of boron, based on the compound of formula II and in an amount of 0.5-1.5mol expressed in terms of boron based on the compound of formula I.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は一般式〔II〕 TECHNICAL FIELD The present invention relates to general formula [II]

【０００２】（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表
し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表す。)で
示される光学活性ハロメチルフェニルカルビノール類の
製造法に関する。(Wherein, X represents a chlorine atom or a bromine atom, and R ¹ , R ² and R ³ each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group). The present invention relates to a method for producing methylphenyl carbinols.

【０００３】[0003]

【従来の技術、発明が解決しようとする課題】光学活性
ハロメチルフェニルカルビノール類は、糖尿病治療薬、
高血糖症治療薬、肥満の予防・治療薬の合成中間体とし
て知られた化合物である。従来より、光学活性ハロメチ
ルフェニルカルビノール類の製法としては、対応するハ
ロメチルフェニルケトンを、ボランとβ−アミノアルコ
ールのα−位にフェニル基が２個置換された光学活性2-
アミノ-3- メチル-1,1- ジフエニルペンタン-1- オール
とから得られる不斉還元剤を用いて、還元することによ
り製造することが知られている。この方法によれば、ブ
ロモメチルフェニルケトンから83%ee の、クロロメチル
フェニルケトンから96%ee の高い光学純度のカルビノー
ルが得られることも知られている( 例えばJ.Chem.Soc.P
ERKIN TRANS.I.,2039(1985))。BACKGROUND OF THE INVENTION Optically active halomethylphenyl carbinols are used as antidiabetic agents.
It is a compound known as a synthetic intermediate for antihyperglycemic drug and obesity preventive / therapeutic drug. Conventionally, as a method for producing optically active halomethylphenyl carbinols, a corresponding halomethyl phenyl ketone has been prepared by optically activating 2-substituted phenyl groups at the α-position of borane and β-amino alcohol.
It is known to be produced by reduction using an asymmetric reducing agent obtained from amino-3-methyl-1,1-diphenylpentan-1-ol. It is also known that by this method, carbinol having a high optical purity of 83% ee from bromomethylphenyl ketone and 96% ee from chloromethylphenyl ketone can be obtained (for example, J. Chem. Soc.P.
ERKIN TRANS.I., 2039 (1985)).

【０００４】しかしながら、このβ−アミノアルコール
から得られる不斉還元剤を用いた場合は、反応後、β−
アミノアルコールと目的物であるカルビノールとを酸で
分離する際に、水に難溶の塩が生成し濾過工程が必要と
なる等の後処理が煩雑になるという工業上の難点があっ
た。一方、β−アミノアルコールとして、上記のα- 位
にフェニル基が２個置換された光学活性アミノアルコー
ルの代わりに、α−位に置換基を有さない光学活性2-ア
ミノ-3- メチルブタン-1- オールを用いて、メチルフェ
ニルケトンを還元した場合は、生成物の光学純度が、95
%ee から49%ee と著しく低下することも知られており(
例えばJ.Chem.Soc.PERKIN TRANS.I.,2039(1985))、α-
位にフェニル基を１個のみ有する光学活性α−フェニル
置換−β−アミノアルコール類を用いて、ハロメチルフ
ェニルケトン類を還元した場合も、同様に光学純度の著
しく低い生成物が得られることが予想された。またハロ
メチルフェニルケトン類のなかでも、ブロモメチルフェ
ニルケトンを還元した場合は、前述のとおり、クロルメ
チルフェニルケトンを還元した場合よりも光学純度が10
％以上も低下することが知られており、ブロモメチルフ
ェニルケトン類を還元する場合は、光学純度の一層低い
ものしか得られないことが予想された。However, when the asymmetric reducing agent obtained from this β-amino alcohol is used, β-amino alcohol is used after the reaction.
When the amino alcohol and the desired product, carbinol, are separated from each other with an acid, a post-treatment such as the production of a sparingly water-soluble salt and a filtration step becomes complicated, which is an industrial difficulty. On the other hand, as the β-amino alcohol, instead of the above-mentioned optically active amino alcohol in which two phenyl groups are substituted at the α-position, optically active 2-amino-3-methylbutane-having no substituent at the α-position is used. When 1-ol is used to reduce methyl phenyl ketone, the optical purity of the product is 95
It is also known to decrease significantly from% ee to 49% ee (
For example, J. Chem. Soc. PERKIN TRANS.I., 2039 (1985)), α-
Even when the halomethylphenylketones are reduced by using optically active α-phenyl-substituted-β-aminoalcohols having only one phenyl group at the position, a product having a remarkably low optical purity may be obtained. Was expected. Among the halomethyl phenyl ketones, when bromomethyl phenyl ketone is reduced, as described above, the optical purity is 10% higher than when chloromethyl phenyl ketone is reduced.
It is known that the bromomethyl phenyl ketones are reduced by more than 50%, and it is expected that only lower optical purity can be obtained when reducing bromomethylphenyl ketones.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】このような状況下に本発
明者等は、より工業的に有利な光学活性ハロメチルフェ
ニルカルビノール類の製造方法を見出すべく、β−アミ
ノアルコールから得られる不斉還元剤について鋭意検討
を重ねた結果、α−位にフェニル基を１個有するα−フ
ェニル置換−β−アミノアルコール類という特定のβ−
アミノアルコールとボラン類から得られる不斉還元剤
が、反応後の後処理が容易であるのみならず予想に反し
て光学純度の高い光学活性ハロメチルフェニルカルビノ
ール類を与えることを見出すとともに、さらに種々の検
討を加え本発明を完成した。Under such circumstances, the present inventors have found that a process for producing optically active halomethylphenylcarbinols which is more industrially advantageous has been found to be difficult to obtain from β-amino alcohols. As a result of extensive studies on the asymmetric reducing agent, a specific β-called α-phenyl-substituted-β-aminoalcohol having one phenyl group at the α-position.
It was found that an asymmetric reducing agent obtained from amino alcohol and boranes not only facilitates post-treatment after reaction but also unexpectedly gives optically active halomethylphenylcarbinols with high optical purity. The present invention has been completed after various studies.

【０００６】すなわち本発明は、一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表し、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基を表す。)で示されるハ
ロメチルフェニルケトン類を、ボラン類と一般式〔III
〕That is, the present invention has the general formula [I] (In the formula, X represents a chlorine atom or a bromine atom, and R ¹ ,
R ² and R ³ each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. ), A halomethylphenylketone represented by the general formula [III
]

【０００７】 （式中、Ｒ⁴ は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ はそれぞれ水素原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を表す。Ｒ⁷ は水素原子、低級アルキル
基又は 置換基を有することもあるアラルキル基を表
す。＊は不斉炭素を表す。）で示される光学活性α−フ
ェニル置換−β−アミノアルコール類から得られる不斉
還元剤を用いて還元することを特徴とする一般式〔II〕[0007] (In the formula, R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. R ⁷ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent. * Represents an asymmetric carbon. ) The compound represented by the general formula [II], which is reduced by using an asymmetric reducing agent obtained from an optically active α-phenyl-substituted-β-amino alcohol.

【０００８】 （式中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、＊はそれぞれ前記と同
じ意味を表す。）で示される工業的に優れた光学活性ハ
ロメチルフェニルカルビノール類の製造方法を提供する
ものである。[0008] (In the formula, X, R ¹ , R ² , R ³ and * each have the same meaning as described above.) An industrially excellent method for producing optically active halomethylphenylcarbinols is provided. is there.

【０００９】以下、本発明について詳細に説明する。一
般式〔Ｉ〕で示されるハロメチルフェニルケトン類にお
けるＸは、塩素原子、臭素原子を表すが、好ましくは臭
素原子である。またＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ としては、例えば
水素原子、フッソ、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチ
ル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブ
チル、sec-ブチル、t-ブチル等の低級アルキル基、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等の低級アルコ
キシ基が挙げられる。The present invention will be described in detail below. X in the halomethylphenyl ketones represented by the general formula [I] represents a chlorine atom or a bromine atom, preferably a bromine atom. Examples of R ¹ , R ² and R ³ include a hydrogen atom, a halogen atom such as fluorine, chlorine and bromine, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, Examples thereof include lower alkyl groups such as t-butyl and lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy.

【００１０】ハロメチルフェニルケトン類〔Ｉ〕の代表
例を、Ｘが臭素原子の場合で示すと、例えば2-ブロモア
セトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-
ブロモ-3'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-3'-フルオ
ロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-メチルアセトフェノ
ン、2-ブロモ-3'-エチルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-
プロピルアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブチルアセトフ
ェノン、2-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロ
モ-3'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-3'-プロポキ
シアセトフェノン、2-ブロモ-3'-ブトキシアセトフェノ
ン、2-ブロモ-4'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-4'-
ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフ
ェノン、2-ブロモ-4'-メチルアセトフェノン、2-ブロモ
-4'-エチルアセトフェノン、2-ブロモ-4'-プロピルアセ
トフェノン、2-ブロモ-4'-ブチルアセトフェノン、2-ブ
ロモ-4'-メトキシアセトフェノン、Representative examples of the halomethyl phenyl ketones [I] are shown when X is a bromine atom. For example, 2-bromoacetophenone, 2-bromo-3'-chloroacetophenone, 2-
Bromo-3'-bromoacetophenone, 2-bromo-3'-fluoroacetophenone, 2-bromo-3'-methylacetophenone, 2-bromo-3'-ethylacetophenone, 2-bromo-3'-
Propylacetophenone, 2-bromo-3'-butylacetophenone, 2-bromo-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-3'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-3'-propoxyacetophenone, 2-bromo-3'- Butoxyacetophenone, 2-bromo-4'-chloroacetophenone, 2-bromo-4'-
Bromoacetophenone, 2-bromo-4'-fluoroacetophenone, 2-bromo-4'-methylacetophenone, 2-bromo
-4'-ethylacetophenone, 2-bromo-4'-propylacetophenone, 2-bromo-4'-butylacetophenone, 2-bromo-4'-methoxyacetophenone,

【００１１】2-ブロモ-4'-エトキシアセトフェノン、2-
ブロモ-4'-プロポキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブ
トキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-クロロアセトフェ
ノン、2-ブロモ-2'-ブロモアセトフェノン、2-ブロモ-
2'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-メチルアセ
トフェノン、2-ブロモ-2'-エチルアセトフェノン、2-ブ
ロモ-2'-プロピルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブチル
アセトフェノン、2-ブロモ-2'-メトキシアセトフェノ
ン、2-ブロモ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-
2'-プロポキシアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブトキシ
アセトフェノン、2-ブロモ-2'-クロロ-3'-メトキシアセ
トフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-3'-メトキシアセトフ
ェノン、2-ブロモ-2'-フルオロ-3'-メトキシアセトフェ
ノン、2-ブロモ-3'-メトキシ-2'-メチルアセトフェノ
ン、2-ブロモ-2',3'- ジメトキシアセトフェノン、2-ブ
ロモ-2'-エトキシ-3'-メトキシアセトフェノン、2-ブロ
モ-2',3'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロ
モ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-
フルオロアセトフェノン、2-bromo-4'-ethoxyacetophenone, 2-
Bromo-4'-propoxyacetophenone, 2-bromo-4'-butoxyacetophenone, 2-bromo-2'-chloroacetophenone, 2-bromo-2'-bromoacetophenone, 2-bromo-
2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2'-methylacetophenone, 2-bromo-2'-ethylacetophenone, 2-bromo-2'-propylacetophenone, 2-bromo-2'-butylacetophenone, 2-bromo- 2'-methoxyacetophenone, 2-bromo-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-
2'-propoxyacetophenone, 2-bromo-2'-butoxyacetophenone, 2-bromo-2'-chloro-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo- 2'-fluoro-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-3'-methoxy-2'-methylacetophenone, 2-bromo-2 ', 3'-dimethoxyacetophenone, 2-bromo-2'-ethoxy-3' -Methoxyacetophenone, 2-bromo-2 ', 3'-dichloroacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-3'-chloroacetophenone, 2-bromo-3'-chloro-2'-
Fluoroacetophenone,

【００１２】2-ブロモ-3'-クロロ-2'-フルオロアセトフ
ェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-メチルアセトフェノ
ン、2-ブロモ-3'-クロロ-2'-メトキシアセトフェノン、
2-ブロモ-3'-クロロ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブ
ロモ-3'-ブロモ 4'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-
2',4'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-
4'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-
メチルアセトフェノン、2-ブロモ-2'-ブロモ-4'-メトキ
シアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-2'-フルオロア
セトフェノン、2-ブロモ-2',4'- ジフルオロアセトフェ
ノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-2'-フルオロアセトフェノ
ン、2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-メチルアセトフェノン、
2-ブロモ-2'-フルオロ-4'-メトキシアセトフェノン、2-
ブロモ-4'-エトキシ-2'-フルオロアセトフェノン、2-ブ
ロモ-4'-クロロ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ
-4'-ブロモ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-
フルオロ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メ
チル-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-メトキ
シ-2'-エトキシアセトフェノン、2-ブロモ-4',2'- ジエ
トキシアセトフェノン、2-ブロモ-4'-クロロ-3'-エトキ
シアセトフェノン、2-ブロモ-4'-ブロモ-3'-エトキシア
セトフェノン、2-bromo-3'-chloro-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-3'-chloro-2'-methylacetophenone, 2-bromo-3'-chloro-2'-methoxyacetophenone,
2-bromo-3'-chloro-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-3'-bromo 4'-chloroacetophenone, 2-bromo-
2 ', 4'-dibromoacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-
4'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2'-bromo-4'-
Methyl acetophenone, 2-bromo-2'-bromo-4'-methoxyacetophenone, 2-bromo-4'-chloro-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2 ', 4'-difluoroacetophenone, 2-bromo- 4'-bromo-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-2'-fluoro-4'-methylacetophenone,
2-Bromo-2'-fluoro-4'-methoxyacetophenone, 2-
Bromo-4'-ethoxy-2'-fluoroacetophenone, 2-bromo-4'-chloro-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo
-4'-bromo-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4'-
Fluoro-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4'-methyl-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4'-methoxy-2'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4 ', 2'-diethoxy Acetophenone, 2-bromo-4'-chloro-3'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-4'-bromo-3'-ethoxyacetophenone,

【００１３】2-ブロモ-4'-フルオロ-3'-エトキシアセト
フェノン、2-ブロモ-3'-エトキシ-4'-メチルアセトフェ
ノン、2-ブロモ-3'-エトキシ-4'-メトキシアセトフェノ
ン、2-ブロモ-3',4'- ジエトキシアセトフェノン、2-ブ
ロモ-5'-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン、2-ブロモ-
3',5'- ジブロモアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-
3'-フルオロアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-
メチルアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-メトキ
シアセトフェノン、2-ブロモ-5'-ブロモ-3'-エトキシア
セトフェノン、2-ブロモ-3'-クロロ-5'-エトキシアセト
フェノン、2-ブロモ-3'-ブロモ-5'-エトキシアセトフェ
ノン、2-ブロモ-5'-エトキシ-3'-フルオロアセトフェノ
ン、2-ブロモ-5'-エトキシ-3'-メチルアセトフェノン、
2-ブロモ-5'-エトキシ-3'-メトキシアセトフェノン、2-bromo-4'-fluoro-3'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-3'-ethoxy-4'-methylacetophenone, 2-bromo-3'-ethoxy-4'-methoxyacetophenone, 2- Bromo-3 ', 4'-diethoxyacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-chloroacetophenone, 2-bromo-
3 ', 5'-dibromoacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-
3'-fluoroacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-
Methyl acetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-methoxyacetophenone, 2-bromo-5'-bromo-3'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-3'-chloro-5'-ethoxyacetophenone, 2- Bromo-3'-bromo-5'-ethoxyacetophenone, 2-bromo-5'-ethoxy-3'-fluoroacetophenone, 2-bromo-5'-ethoxy-3'-methylacetophenone,
2-bromo-5'-ethoxy-3'-methoxyacetophenone,

【００１４】2-ブロモ-3',5'- ジメトキシアセトフェノ
ン、2-ブロモ-3',5'- ジエトキシアセトフェノン、2-ブ
ロモ-3',5'- ジクロロアセトフェノン、2-ブロモ-3',5'
- ジフルオロアセトフェノン、2-ブロモ-2',6'- ジクロ
ロアセトフェノン、2-ブロモ-2',4',6'-トリクロロアセ
トフェノン、2-ブロモ-3',4',5'-トリクロロアセトフェ
ノン等が挙げられる。Ｘが塩素原子の場合は、例えば上
記化合物における2-ブロモを2-クロロに代えた化合物が
挙げられる。2-bromo-3 ', 5'-dimethoxyacetophenone, 2-bromo-3', 5'-diethoxyacetophenone, 2-bromo-3 ', 5'-dichloroacetophenone, 2-bromo-3', Five'
-Difluoroacetophenone, 2-bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone, 2-bromo-2', 4 ', 6'-trichloroacetophenone, 2-bromo-3', 4 ', 5'-trichloroacetophenone, etc. Can be mentioned. When X is a chlorine atom, examples thereof include compounds in which 2-bromo in the above compounds is replaced with 2-chloro.

【００１５】ハロメチルフェニルケトン類〔Ｉ〕は、例
えば対応するメチルフェニルケトン類〔Ｖ〕に塩化スル
フリル又は臭素を作用させることにより、製造し得る。 ( 式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ前記と同じ意味を
表す。） 例えば、メチルフェニルケトン類〔Ｖ〕に臭素を反応さ
せる場合は、溶媒としてメタノールを使用することが好
ましく、これにより副生成物を殆ど伴うことなく、高い
収率で目的とするブロモメチルフェニルケトン類〔IV〕
を製造し得る。ここで、溶媒として、エタノール、プロ
パノール等を使用すると、ジブロモ体等の副生成物が多
量生成し、収率が著しく低下する。The halomethyl phenyl ketones [I] can be produced, for example, by reacting the corresponding methyl phenyl ketones [V] with sulfuryl chloride or bromine. (In the formula, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above.) For example, when the methylphenylketone [V] is reacted with bromine, it is preferable to use methanol as a solvent. Bromomethyl phenyl ketones [IV] in high yield with almost no by-products
Can be manufactured. Here, when ethanol, propanol, or the like is used as the solvent, a large amount of by-products such as dibromo compounds are produced, and the yield is significantly reduced.

【００１６】 ( 式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ前記と同じ意味を
表す。）[0016] (In the formula, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above.)

【００１７】メタノールは、無水のものが通常使用され
るが、その使用量は、メチルフェニルケトン類〔IV〕に
対して、通常0.5 〜20重量倍、好ましくは1.5 〜10重量
倍である。メチルフェニルケトン類〔IV〕に臭素を作用
させるにあたっては、メチルフェニルケトン類〔IV〕の
メタノール溶液に臭素を加えることにより、通常実施さ
れる。臭素は、メチルフェニルケトン類〔IV〕に対し
て、通常0.5 〜1.2 倍程度、好ましくは0.8 〜0.99モル
倍使用さる。反応は、通常20〜60℃、好ましくは30〜45
℃下に、臭素を0.1 〜5 時間程度かけて加えた後、0.1
〜3 時間程度攪拌を続け、次いでメタノールと等重量程
度の水を加えて、0.1 〜3 時間程度攪拌を続けることに
より、通常実施される。反応マスから目的物を取り出す
にあたっては、例えばメチルフェニルケトン類〔IV〕の
1/2 重量以上の水を加えて、目的物を固体として析出せ
しめ、これを濾過、洗浄することにより実施し得る。必
要に応じて、ヘキサン、ヘプタン、i-プロパノール等の
有機溶媒より再結晶することにより精製することもでき
る。Anhydrous methanol is usually used, and the amount thereof is usually 0.5 to 20 times by weight, preferably 1.5 to 10 times by weight, the amount of methylphenylketone [IV]. The action of bromine on methylphenylketones [IV] is usually carried out by adding bromine to a methanol solution of methylphenylketones [IV]. Bromine is usually used in an amount of about 0.5 to 1.2 times, preferably 0.8 to 0.99 times the molar amount of methyl phenyl ketones [IV]. The reaction is usually 20 to 60 ° C, preferably 30 to 45
After adding bromine to the solution at 0.1 ° C for 0.1 to 5 hours,
It is usually carried out by continuing stirring for about 3 hours, then adding water in an amount equal to that of methanol and stirring for about 0.1 to 3 hours. To remove the target substance from the reaction mass, for example, methyl phenyl ketones [IV]
It can be carried out by adding 1/2 weight or more of water to precipitate the desired product as a solid, which is filtered and washed. If necessary, it can be purified by recrystallization from an organic solvent such as hexane, heptane, i-propanol and the like.

【００１８】本発明は、前記のようなハロメチルフェニ
ルケトン類〔Ｉ〕を、光学活性α−フェニル置換−β−
アミノアルコール類〔III 〕とボラン類から得られる不
斉還元剤を用いて還元することを特徴とするものである
が、光学活性α−フェニル置換−β−アミノアルコール
類〔III 〕におけるＲ⁴ としては、例えばメチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、se
c-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキ
シル等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。また
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ としては、例えば水素原子、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、se
c-ブチル、t-ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ等の低級アルコキシ基が
挙げられる。Ｒ⁷ としては、例えば水素原子、メチル、
エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチ
ル、sec-ブチル、t-ブチル等の低級アルキル基、ベンジ
ル、フェニルエチル、p-メチルベンジル等の置換基を有
することもあるアラルキル基が挙げられる。In the present invention, the above-mentioned halomethyl phenyl ketone [I] is converted into an optically active α-phenyl-substituted-β-
It is characterized in that reduction is carried out using an asymmetric reducing agent obtained from amino alcohols [III] and boranes, but as R ⁴ in optically active α-phenyl substituted-β-amino alcohols [III] Is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, se
Examples thereof include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as c-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and cyclohexyl. Examples of R ⁵ and R ⁶ include hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and se.
Examples thereof include lower alkyl groups such as c-butyl and t-butyl, and lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy. Examples of R ⁷ include a hydrogen atom, methyl,
Aralkyl which may have a lower alkyl group such as ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, or a substituent such as benzyl, phenylethyl or p-methylbenzyl. Groups.

【００１９】光学活性α−フェニル置換−β−アミノア
ルコール類〔III 〕の代表例としては、例えば、光学活
性なノルエフェドリン、2-アミノ-1-(2-メトキシフェニ
ル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-エトキシフェニ
ル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-プロポキシフェニ
ル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-メチルフェニル)-
1-プロパノール、2-アミノ-1-(2,5-ジメチルフェニル)-
1-プロパノール、2-アミノ-1-(2,5-ジメトキシフェニ
ル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2,5-ジエトキシフェ
ニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2,5-ジプロポキシ
フェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(2-メトキシ-5
- メチルフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ-1-(4-メ
トキシ-2- メチルフェニル)-1-プロパノール、2-アミノ
-1-(2-エトキシ-5- メチルフェニル)-1-プロパノール、
2-アミノ-1-(2,4-ジメチルフェニル)-1-プロパノール、
2-アミノ-1-(2,4,6-トリメチルフェニル)-1-プロパノー
ル、1-フェニル-2- アミノ-1- ブタノール、1-フェニル
-2- アミノ-1- ペンタノール、1-フェニル-2- アミノ-1
- ヘキサノール及びこれらのN-アルキル、N-アラルキル
置換体等が挙げられる。β−アミノアルコール類〔III
〕は、ハロメチルフェニルケトン類〔Ｉ〕に対して、
通常0.01〜0.8 モル倍、好ましくは0.02〜0.25モル倍使
用される。Representative examples of the optically active α-phenyl-substituted β-amino alcohols [III] include, for example, optically active norephedrine, 2-amino-1- (2-methoxyphenyl) -1-propanol, 2 -Amino-1- (2-ethoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2-propoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2-methylphenyl)-
1-propanol, 2-amino-1- (2,5-dimethylphenyl)-
1-propanol, 2-amino-1- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2,5-diethoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- ( 2,5-dipropoxyphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (2-methoxy-5)
-Methylphenyl) -1-propanol, 2-amino-1- (4-methoxy-2-methylphenyl) -1-propanol, 2-amino
-1- (2-ethoxy-5-methylphenyl) -1-propanol,
2-amino-1- (2,4-dimethylphenyl) -1-propanol,
2-Amino-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1-propanol, 1-phenyl-2-amino-1-butanol, 1-phenyl
-2-amino-1-pentanol, 1-phenyl-2-amino-1
-Hexanol and N-alkyl, N-aralkyl substitution products thereof and the like can be mentioned. β-amino alcohols [III
] Is a halomethyl phenyl ketone [I],
It is generally used in an amount of 0.01 to 0.8 mole times, preferably 0.02 to 0.25 mole times.

【００２０】またボラン類としては、例えば、ジボラ
ン、テトラボラン、ヘキサボラン、テトラヒドロフラン
ボラン錯体、ジメチルスルフィドボラン錯体、アルキル
ボラン、カテコールボラン錯体、チオキサンボラン錯体
等が挙げられる。ボラン類は、β−アミノアルコール類
〔III 〕に対して、ホウ素換算で通常0.8 〜２モル倍程
度、好ましくは1.0 〜1.5 モル倍程度である。又ハロメ
チルフェニルケトン類〔Ｉ〕に対しては、ホウ素換算で
通常0.3 〜２モル倍程度、好ましくは0.5 〜1.5 モル倍
程度使用される。Examples of the boranes include diborane, tetraborane, hexaborane, tetrahydrofuran borane complex, dimethyl sulfide borane complex, alkyl borane, catechol borane complex and thioxane borane complex. The borane is usually about 0.8 to 2 mole times, preferably about 1.0 to 1.5 mole times in terms of boron, with respect to the β-amino alcohol [III]. Further, it is usually used in an amount of about 0.3 to 2 mol times, preferably about 0.5 to 1.5 mol times, in terms of boron, with respect to the halomethylphenylketone [I].

【００２１】β−アミノアルコール類〔III 〕とボラン
類を反応させて不斉還元剤を製造するにあたっては、通
常溶媒中で実施される。かかる溶媒としては，例えばテ
トラヒドロフラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、
1,3-ジオキソラン、チオキサン、エチレングコールジメ
チルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、メチル-t- ブチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン等の芳香族
類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素
類、メチレンクロリド、エチレンクロリド、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、これらの混合物などが挙げ
られる。溶媒は、β−アミノアルコール類〔III 〕に対
して、通常0.5 〜50重量倍程度である。反応温度は、通
常-20 〜80℃、好ましくは０〜60℃、反応時間は反応温
度にもよるが、通常10分〜３時間程度である。The reaction of β-amino alcohols [III] with boranes to produce an asymmetric reducing agent is usually carried out in a solvent. Examples of such a solvent include tetrahydrofuran, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane,
Ethers such as 1,3-dioxolane, thioxane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether and methyl-t-butyl ether; aromatics such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene; hydrocarbons such as hexane, heptane and cyclohexane , Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene chloride, carbon tetrachloride, and mixtures thereof. The solvent is usually about 0.5 to 50 times by weight with respect to the β-amino alcohol [III]. The reaction temperature is usually -20 to 80 ° C, preferably 0 to 60 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 3 hours, although it depends on the reaction temperature.

【００２２】ハロメチルフェニルケトン類〔Ｉ〕を還元
するにあたっては、β−アミノアルコール類〔III 〕と
ボラン類から得られる不斉還元剤は、単離して用いても
良いが、通常はそのまま用いられる。還元は、通常、不
斉還元剤と溶媒の混合物にハロメチルフェニルケトン類
〔Ｉ〕もしくはこれと溶媒との混合物を加える、又はハ
ロメチルフェニルケトン類〔Ｉ〕と溶媒との混合物に不
斉還元剤と溶媒の混合物を加えることにより実施され
る。ここで、ハロメチルフェニルケトン類〔Ｉ〕の溶媒
としては、例えば不斉還元剤調製工程で示したと同様の
溶媒が挙げられる。溶媒を使用する場合、その使用量は
ハロメチルフェニルケトン類〔Ｉ〕に対して、通常0.1
〜20重量倍程度、好ましくは１〜18重量倍程度である。
反応温度は、通常-76 〜100 ℃程度、好ましくは10〜80
℃程度である。反応時間は、反応温度、還元剤調製時に
用いたボラン類、β−アミノアルコール類〔III 〕等の
使用量等にもよるが、通常1 〜10時間程度である。In reducing the halomethyl phenyl ketones [I], the asymmetric reducing agent obtained from β-amino alcohols [III] and boranes may be isolated and used, but it is usually used as it is. To be The reduction is usually carried out by adding a halomethylphenylketone [I] or a mixture thereof with a solvent to a mixture of an asymmetric reducing agent, or an asymmetric reduction with a mixture of a halomethylphenylketone [I] and a solvent. It is carried out by adding a mixture of the agent and the solvent. Here, examples of the solvent for the halomethyl phenyl ketones [I] include the same solvents as those shown in the asymmetric reducing agent preparation step. When a solvent is used, the amount used is usually 0.1 with respect to the halomethyl phenyl ketones [I].
It is about 20 to 20 times by weight, preferably about 1 to 18 times by weight.
The reaction temperature is usually about -76 to 100 ° C, preferably 10 to 80 ° C.
It is about ℃. The reaction time is usually about 1 to 10 hours, although it depends on the reaction temperature, the amount of the borane used in preparing the reducing agent, the amount of β-aminoalcohol [III], and the like.

【００２３】目的とする光学活性ハロメチルフェニルカ
ルビノール類〔II〕を単離するにあたっては、例えば反
応マスに塩酸などの酸を加えて還元剤を分解した後、必
要に応じて溶媒を留去し、トルエン等の抽出溶媒と塩酸
などの酸の水溶液を加えてβ−アミノアルコール類〔II
I 〕と酸との塩を水層に除去し、分液した有機層の溶媒
を留去することにより、容易に単離し得る。また水層に
除去したβ−アミノアルコール類〔III 〕と酸との塩
を、塩基性にした後、トルエン等の抽出溶媒で抽出、溶
媒留去することにより、β−アミノアルコール類〔III
〕を回収し得る。単離した光学活性ハロメチルフェニ
ルカルビノール類〔II〕は、蒸留、各種クロマトグラフ
ィー等の精製手段に付すことにより更に精製することも
できる。When the desired optically active halomethylphenylcarbinols [II] are isolated, for example, an acid such as hydrochloric acid is added to the reaction mass to decompose the reducing agent, and then the solvent is distilled off if necessary. Then, an extraction solvent such as toluene and an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid are added to the β-amino alcohols [II
It can be easily isolated by removing the salt of I] and an acid in the aqueous layer and distilling off the solvent of the separated organic layer. Further, the salt of the β-amino alcohol [III] and the acid removed in the aqueous layer is made basic, then extracted with an extraction solvent such as toluene, and the solvent is distilled off to give a β-amino alcohol [III]
] Can be collected. The isolated optically active halomethylphenylcarbinol [II] can be further purified by subjecting it to purification means such as distillation and various chromatography.

【００２４】かくして、目的物である光学活性ハロメチ
ルフェニルカルビノール類〔II〕が得られるが、具体的
な化合物としては、例えば光学活性なブロモメチルフェ
ニルカルビノール、ブロモメチル-3'-クロロフェニルカ
ルビノール、ブロモメチル-3'-ブロモフェニルカルビノ
ール、ブロモメチル-3'-フルオロフェニルカルビノー
ル、ブロモメチル-3'-メチルフェニルカルビノール、ブ
ロモメチル-3'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモ
メチル-3'-エトキシフェニルカルビノール、ブロモメチ
ル-4'-クロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-
ブロモフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-フルオ
ロフェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-メチルフェ
ニルカルビノール、ブロモメチル-4'-メトキシフェニル
カルビノール、ブロモメチル-4'-エトキシフェニルカル
ビノール、Thus, the desired optically active halomethylphenylcarbinols [II] can be obtained. Specific compounds include, for example, optically active bromomethylphenylcarbinol and bromomethyl-3'-chlorophenylcarbinol. , Bromomethyl-3'-bromophenylcarbinol, bromomethyl-3'-fluorophenylcarbinol, bromomethyl-3'-methylphenylcarbinol, bromomethyl-3'-methoxyphenylcarbinol, bromomethyl-3'-ethoxyphenylcarbinol , Bromomethyl-4'-chlorophenylcarbinol, bromomethyl-4'-
Bromophenyl carbinol, bromomethyl-4'-fluorophenyl carbinol, bromomethyl-4'-methylphenyl carbinol, bromomethyl-4'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-4'-ethoxyphenyl carbinol,

【００２５】ブロモメチル-2'-クロロフェニルカルビノ
ール、ブロモメチル-2'-ブロモフェニルカルビノール、
ブロモメチル-2'-フルオロフェニルカルビノール、ブロ
モメチル-2'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチ
ル-2'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-
2'-エトキシフェニルカルビノール、ブロモメチル-3'-
クロロ-2'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチ
ル-3'-ブロモ-2'-メトキシフェニルカルビノール、ブロ
モメチル-3'-フルオロ-2'-メトキシフェニルカルビノー
ル、ブロモメチル-2'-フルオロ-3'-メチルフェニルカル
ビノール、Bromomethyl-2'-chlorophenylcarbinol, bromomethyl-2'-bromophenylcarbinol,
Bromomethyl-2'-fluorophenylcarbinol, Bromomethyl-2'-methylphenylcarbinol, Bromomethyl-2'-methoxyphenylcarbinol, Bromomethyl-
2'-ethoxyphenyl carbinol, bromomethyl-3'-
Chloro-2'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-3'-bromo-2'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-3'-fluoro-2'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-2'-fluoro-3'- Methylphenyl carbinol,

【００２６】ブロモメチル-2',3'- ジメトキシフェニル
カルビノール、ブロモメチル-3'-エトキシ-2'-メトキシ
フェニルカルビノール、ブロモメチル-2',4'- ジクロロ
フェニルカルビノール、ブロモメチル-4'-ブロモ-2'-ク
ロロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-クロロ-
4'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-2'-
クロロ-4'-メトキシフェニルカルビノール、ブロモメチ
ル-2'-クロロ-4'-メチルフェニルカルビノール、ブロモ
メチル-2'-クロロ-4'-エトキシフェニルカルビノール、Bromomethyl-2 ', 3'-dimethoxyphenylcarbinol, bromomethyl-3'-ethoxy-2'-methoxyphenylcarbinol, bromomethyl-2', 4'-dichlorophenylcarbinol, bromomethyl-4'-bromo- 2'-chlorophenyl carbinol, bromomethyl-2'-chloro-
4'-fluorophenylcarbinol, bromomethyl-2'-
Chloro-4'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-2'-chloro-4'-methylphenyl carbinol, bromomethyl-2'-chloro-4'-ethoxyphenyl carbinol,

【００２７】ブロモメチル-3'-クロロ-5'-エトキシフェ
ニルカルビノール、ブロモメチル-3'-ブロモ-5'-エトキ
シフェニルカルビノール、ブロモメチル-5'-エトキシ-
3'-フルオロフェニルカルビノール、ブロモメチル-5'-
エトキシ-3'-メチルフェニルカルビノール、ブロモメチ
ル-5'-エトキシ-3'-メトキシフェニルカルビノール、ブ
ロモメチル-3',5'- ジエトキシフェニルカルビノール、
ブロモメチル-3',5'- ジクロロフェニルカルビノール、
ブロモメチル-3',5'- ジブロモフェニルカルビノール、
ブロモメチル-3',5'- ジフルオロフェニルカルビノー
ル、ブロモメチル-2',4',6'-トリフルオロフェニルカル
ビノール、ブロモメチル-2',4',6'-トリクロロフェニル
カルビノール、Bromomethyl-3'-chloro-5'-ethoxyphenylcarbinol, bromomethyl-3'-bromo-5'-ethoxyphenylcarbinol, bromomethyl-5'-ethoxy-
3'-fluorophenyl carbinol, bromomethyl-5'-
Ethoxy-3'-methylphenyl carbinol, bromomethyl-5'-ethoxy-3'-methoxyphenyl carbinol, bromomethyl-3 ', 5'-diethoxyphenyl carbinol,
Bromomethyl-3 ', 5'-dichlorophenylcarbinol,
Bromomethyl-3 ', 5'-dibromophenylcarbinol,
Bromomethyl-3 ', 5'-difluorophenylcarbinol, bromomethyl-2', 4 ', 6'-trifluorophenylcarbinol, bromomethyl-2', 4 ', 6'-trichlorophenylcarbinol,

【００２８】ブロモメチル-2',4',6'-トリブロモフェニ
ルカルビノール、ブロモメチル-3',4'- ジクロロフェニ
ルカルビノール、ブロモメチル-3',4'- ジブロモフェニ
ルカルビノール、ブロモメチル-3',4'- ジフルオロフェ
ニルカルビノール等が挙げられる。Bromomethyl-2 ', 4', 6'-tribromophenylcarbinol, bromomethyl-3 ', 4'-dichlorophenylcarbinol, bromomethyl-3', 4'-dibromophenylcarbinol, bromomethyl-3 ', 4'-difluorophenyl carbinol and the like can be mentioned.

【００２９】[0029]

【発明の効果】本発明によれば、α−位にフェニル基を
１個有するα−フェニル置換−β−アミノアルコール類
〔III 〕という特定のβ−アミノアルコールとボラン類
から得られる不斉還元剤を用いることにより、ハロメチ
ルフェニルケトン類〔Ｉ〕から光学純度の高い光学活性
ハロメチルフェニルカルビノール類〔II〕を製造し得
る。そのうえ、反応後の後処理も容易であるので、本発
明はこの点でも工業的に有利である。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an asymmetric reduction obtained from a specific β-aminoalcohol [III] called an α-phenyl-substituted β-aminoalcohol [III] having one phenyl group at the α-position and a borane. By using the agent, optically active halomethylphenylcarbinols [II] having high optical purity can be produced from halomethylphenyl ketones [I]. In addition, since the post-treatment after the reaction is easy, the present invention is industrially advantageous in this respect as well.

【００３０】[0030]

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
でないことは言うまでもない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.

【００３１】参考例１ 3'-クロロアセトフェノン 154.6g と無水メタノール(
モレキュラーシーブス4Aを用いて乾燥)310mlとをフラス
コに入れ、30〜45℃、攪拌下に臭素158.2gを１時間かけ
て滴下した。同温度で10分間攪拌を続けた後、水160gを
加えて攪拌を１時間続けた。次いで、-10 ℃まで冷却し
た後、析出した結晶を濾過することにより250gの固体を
得た。この固体をヘプタン750gに溶解し、200gの水で2
回洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を-3
0 ℃まで冷却、結晶を濾過、乾燥することにより2-ブロ
モ-3'-クロロアセトフェノン212.5gを得た。ガスクロマ
トグラフィーにより分析したところ、不純物は認められ
なかった。 収率91％Reference Example 1 154.6 g of 3'-chloroacetophenone and anhydrous methanol (
(Dried using molecular sieves 4A) (310 ml) was placed in a flask, and 158.2 g of bromine was added dropwise to the flask under stirring at 30 to 45 ° C over 1 hour. After continuing stirring at the same temperature for 10 minutes, 160 g of water was added and stirring was continued for 1 hour. Then, after cooling to -10 ° C, 250 g of a solid was obtained by filtering the precipitated crystal. This solid is dissolved in 750 g of heptane and 2 g with 200 g of water.
Wash twice, dry over anhydrous magnesium sulfate, filter, and filter the filtrate -3
212.5 g of 2-bromo-3′-chloroacetophenone was obtained by cooling to 0 ° C., filtering the crystals, and drying. When analyzed by gas chromatography, no impurities were found. Yield 91%

【００３２】実施例１ シュリンク管を窒素置換した後、(1S,2R)-(+)-ノルエフ
ェドリン0.032gと乾燥テトラヒドロフラン(THF、モレキ
ュラーシーブス4Aを用いて乾燥)1mlを入れ、次いで、攪
拌下にTHF-BH₃1M 溶液 4.5mlを加えて、45℃に昇温して
同温度で90分間攪拌を続けた。次いで、同温度下、これ
に上記で得られた2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン1g
と乾燥THF20ml からなる溶液を175 分間かけて滴下し、
20分間同温度で攪拌を続けた。10℃まで冷却した後、濃
塩酸をエタノールで1M溶液になるように希釈した液0.5m
l を発泡に注意しながら加えた。次いで溶媒を減圧留去
した後、トルエン200ml と7 ％塩酸 20ml を加えて水層
を分液し、有機層を7 ％塩酸 20ml で洗浄、水20mlで洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒留去す
ることにより、(R)-ブロモメチル-3'-クロロフェニルカ
ルビノール 0.97gを得た。 収率96％ このものの光学純度を光学活性カラムを用いた液体クロ
マトグラフィーにより求めたところ、光学純度は91％ee
であった。Example 1 After replacing the shrink tube with nitrogen, 0.032 g of (1S, 2R)-(+)-norephedrine and 1 ml of dry tetrahydrofuran (THF, dried using molecular sieves 4A) were added, and then stirred. To the mixture was added 4.5 ml of a THF-BH ₃ 1M solution, the temperature was raised to 45 ° C, and stirring was continued for 90 minutes at the same temperature. Then, at the same temperature, 1 g of 2-bromo-3′-chloroacetophenone obtained above was added to the above.
And a solution of 20 mL of dry THF were added dropwise over 175 minutes,
The stirring was continued for 20 minutes at the same temperature. After cooling to 10 ℃, concentrated hydrochloric acid was diluted with ethanol to make a 1M solution, 0.5m
l was added, paying attention to foaming. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, 200 ml of toluene and 20 ml of 7% hydrochloric acid were added to separate the aqueous layer, and the organic layer was washed with 20 ml of 7% hydrochloric acid, washed with 20 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, By distilling off the solvent, 0.97 g of (R) -bromomethyl-3′-chlorophenylcarbinol was obtained. Yield 96% The optical purity of this product was determined by liquid chromatography using an optically active column, and the optical purity was 91% ee.
Met.

【００３３】実施例２ 実施例１において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリンの代
わりに(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリンを0.032g用いる以
外は、実施例１に準拠して実施し、(S)-ブロモメチル-
3'-クロロフェニルカルビノール 0.95gを得た。 収率
は94.2％、光学純度は91％eeであった。Example 2 Same as in Example 1 except that 0.032 g of (1R, 2S)-(-)-Norephedrine was used in place of (1S, 2R)-(+)-Norephedrine. Then, (S) -bromomethyl-
0.95 g of 3'-chlorophenyl carbinol was obtained. The yield was 94.2% and the optical purity was 91% ee.

【００３４】実施例３ 実施例１において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリンを0.
016g、THF-BH₃1M 溶液4.4mlを用い、2-ブロモ-3'-クロ
ロアセトフェノンの代わりに2-ブロモ-4'-クロロアセト
フェノン1g用いて2-ブロモ-4'-クロロアセトフェノンと
THF からなる溶液を400 分間かけて滴下する以外は、実
施例１に準拠して実施し、(S)-ブロモメチル-4'-クロロ
フェニルカルビノール 0.95gを得た。 収率は94.2％、
光学純度は94％eeであった。Example 3 In Example 1, (1S, 2R)-(+)-norephedrine was added to 0.1%.
016 g, using 4.4 mL of THF-BH ₃ 1M solution, 2-bromo-4'-chloroacetophenone was replaced with 2-bromo-4'-chloroacetophenone 1 g instead of 2-bromo-3'-chloroacetophenone to give 2-bromo-4'-chloroacetophenone.
The procedure of Example 1 was repeated except that the solution of THF was added dropwise over 400 minutes to obtain 0.95 g of (S) -bromomethyl-4′-chlorophenylcarbinol. Yield 94.2%,
The optical purity was 94% ee.

【００３５】実施例４〜６ 実施例１において、基質、光学活性アミノアルコール類
を変更する以外は実施例１に準拠することにより、光学
活性ハロメチルフェニルカルビノール類を得た。結果を
表１に示した。Examples 4 to 6 Optically active halomethylphenylcarbinols were obtained in the same manner as in Example 1 except that the substrate and the optically active amino alcohols were changed. The results are shown in Table 1.

【００３６】実施例７ 実施例１において、2-ブロモ-3'-クロロアセトフェノン
の代わりに2-ブロモアセトフェノンを 1mmol(0.199g)用
い、(1S,2R)-ノルエフェドリンを0.2mmol(0.03g)、THF-
BH₃1M 溶液2.2ml(2.2mmol)用いる以外は実施例１に準拠
して実施した。結果を表１に示した。Example 7 In Example 1, 1 mmol (0.199 g) of 2-bromoacetophenone was used in place of 2-bromo-3'-chloroacetophenone, and 0.2 mmol (0.03 g) of (1S, 2R) -norephedrine. , THF-
The procedure of Example 1 was repeated except that 2.2 ml (2.2 mmol) of BH ₃ 1M solution was used. The results are shown in Table 1.

【００３７】実施例８〜９ 実施例７において、(1S,2R)-ノルエフェドリンの代わり
に、(1S,2R)-2-アミノ-1-(2,5-ジメトキシ)-1-プロパノ
ール、(1S,2R)-2-アミノ-1-(2,5-ジメチル)-1-プロパノ
ールをそれぞれ0.05 mmol 用い、THF-BH₃1M 溶液1.05ml
(1.05mmol)用いる以外は実施例７に準拠して実施した。
結果を表１に示した。Examples 8-9 In Example 7, instead of (1S, 2R) -norephedrine, (1S, 2R) -2-amino-1- (2,5-dimethoxy) -1-propanol, ( 1S, 2R) -2-Amino-1- (2,5-dimethyl) -1-propanol (0.05 mmol) in THF-BH ₃ 1M solution 1.05 ml
The procedure of Example 7 was repeated except that (1.05 mmol) was used.
The results are shown in Table 1.

【００３８】 表 １実施例 アセトフェノン アミノアルコール 光学純度 ４ 2-ブロモ-4'-メトキシ-アセトフェノン (1S,2R)-ノルエフェドリン 80(R)%ee ５ 2-ブロモ-3'-メトキシ-アセトフェノン (1S,2R)-ノルエフェドリン 76(R) ６ 2-クロロ-4'-クロロアセトフェノン (1S,2R)-ノルエフェドリン 78(R) ７ 2-ブロモアセトフェノン (1S,2R)-ノルエフェドリン 85(R) ８ 2-ブロモアセトフェノン (1S,2R)-2-アミノ-1-(2,5- ジメトキシフェニル)-1-プロ パノール 81(R) ９ 2-ブロモアセトフェノン (1S,2R)-2-アミノ-1-(2,5- ジメチルフェニル)-1- プロ パノール 74(R) 10 2-クロロアセトフェノン (1S,2R)-ノルエフェドリン 82(R) 11 2-クロロアセトフェノン (1S,2R)-ノルエフェドリン 79(R) Table 1 Examples Acetophenone Amino Alcohol Optical Purity 4 2-Bromo-4′-methoxy-acetophenone (1S, 2R) -Norephedrine 80 (R)% ee 5 2-Bromo-3′-methoxy-acetophenone (1S , 2R) -Norephedrine 76 (R) 6 2-Chloro-4'-chloroacetophenone (1S, 2R) -Norephedrine 78 (R) 7 2-Bromoacetophenone (1S, 2R) -Norephedrine 85 (R) 8 2-Bromoacetophenone (1S, 2R) -2-Amino-1- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propanol 81 (R) 9 2-Bromoacetophenone (1S, 2R) -2-Amino-1- (2,5-Dimethylphenyl) -1-propanol 74 (R) 10 2-Chloroacetophenone (1S, 2R) -Norephedrine 82 (R) 11 2-Chloroacetophenone (1S, 2R) -Norephedrine 79 (R )

【００３９】実施例１０〜１１ 実施例７において、2-ブロモアセトフェノンの代わりに
2-クロロアセトフェノン 1mmol(0.155g)、THF-BH₃1M 溶
液の代わりに95％ボランジメチルスルフィド錯体 2mmol
(0.2ml) を用い、(1S,2R)-ノルエフェドリンをそれぞれ
0.1mmol(0.015g) 、0.01mmol(0.0015g) 用いる以外は、
実施例７に準拠して実施した。結果を表１に示した。Examples 10-11 In Example 7, instead of 2-bromoacetophenone
2-Chloroacetophenone 1 mmol (0.155g), THF-BH ₃ 1 mmol instead of 95% borane dimethyl sulfide complex 2 mmol
(0.2 ml) and (1S, 2R) -norephedrine
0.1mmol (0.015g), 0.01mmol (0.0015g)
It carried out according to Example 7. The results are shown in Table 1.

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【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成８年２月１５日[Submission date] February 15, 1996

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００３４[Correction target item name] 0034

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００３４】実施例３ 実施例１において、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリンを0.
016g、THF-BH₃1M 溶液4.4mlを用い、2-ブロモ-3'-クロ
ロアセトフェノンの代わりに2-ブロモ-4'-クロロアセト
フェノン1g用いて2-ブロモ-4'-クロロアセトフェノンと
THF からなる溶液を400 分間かけて滴下する以外は、実
施例１に準拠して実施し、(R)-ブロモメチル-4'-クロロ
フェニルカルビノール 0.95gを得た。 収率は94.2％、
光学純度は94％eeであった。Example 3 In Example 1, (1S, 2R)-(+)-norephedrine was added to 0.1%.
016 g, using 4.4 mL of THF-BH ₃ 1M solution, 2-bromo-4'-chloroacetophenone was replaced with 2-bromo-4'-chloroacetophenone 1 g instead of 2-bromo-3'-chloroacetophenone to give 2-bromo-4'-chloroacetophenone.
The procedure of Example 1 was repeated, except that the solution of THF was added dropwise over 400 minutes to obtain 0.95 g of (R) -bromomethyl-4′-chlorophenylcarbinol. Yield 94.2%,
The optical purity was 94% ee.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 藤原 あずさ 大阪府大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化ファインケム株式会社内 (72)発明者 鈴鴨 剛夫 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内 (72)発明者 米由 幸夫 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Reference number within the agency FI technical display location // C07M 7:00 (72) Inventor Azusa Fujiwara 3-21 Utashima, Nishiyodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka No. Sumika Finechem Co., Ltd. (72) Inventor Takeo Suzuka 2-10-1, Tsukahara, Takatsuki City, Osaka Prefecture Sumitomo Chemical Co., Ltd. (72) Inventor, Yukio Yone, 2-10 Tsukahara, Takatsuki City, Osaka Prefecture No. 1 Sumitomo Chemical Co., Ltd.

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表し、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基を表す。)で示されるハ
ロメチルフェニルケトン類を、ボラン類と一般式〔III
〕 （式中、Ｒ⁴ は炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ はそれぞれ水素原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を表す。Ｒ⁷ は水素原子、低級アルキル
基又は置換基を有することもあるアラルキル基を表す。
＊は不斉炭素を表す。）で示される光学活性α−フェニ
ル置換−β−アミノアルコール類から得られる不斉還元
剤を用いて還元することを特徴とする一般式〔II〕 （式中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、＊はそれぞれ前記と同
じ意味を表す。）で示される光学活性ハロメチルフェニ
ルカルビノール類の製造法。1. A general formula [I] (In the formula, X represents a chlorine atom or a bromine atom, and R ¹ ,
R ² and R ³ each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. ), A halomethylphenylketone represented by the general formula [III
] (In the formula, R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. R ⁷ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent.
* Represents an asymmetric carbon. ) The compound represented by the general formula [II], which is reduced by using an asymmetric reducing agent obtained from an optically active α-phenyl-substituted-β-amino alcohol. (In the formula, X, R ¹ , R ² , R ³ and * have the same meanings as described above.) A process for producing an optically active halomethylphenylcarbinol. 【請求項２】Ｘが臭素原子である請求項１記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein X is a bromine atom. 【請求項３】メタノール溶媒中で、一般式〔Ｖ〕 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
す。)で示されるメチルフェニルケトン類に臭素を作用
させて一般式〔IV〕 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ はそれぞれ前記と同じ意味を
表す。）で示されるブロモメチルフェニルケトン類を
得、次いで請求項２を実施することを特徴とする光学活
性ブロモメチルフェニルカルビノール類の製造法。3. A general formula [V] in a methanol solvent. (Wherein R ¹ , R ² and R ³ each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group), and bromine is allowed to act on the methyl phenyl ketones represented by the general formula [IV]. (Wherein R ¹ , R ² , and R ³ have the same meanings as described above), and then the optically active bromomethylphenyl is obtained. Method for producing carbinols. 【請求項４】光学活性α−フェニル置換−β−アミノア
ルコール類〔III 〕が、光学活性なノルエフェドリン、
2-アミノ-1-(2,5-ジメチルフェニル)-1-プロパノール、
2-アミノ-1-(2,5-ジメトキシフェニル)-1-プロパノー
ル、2-アミノ-1-(2,5-ジエトキシフェニル)-1-プロパノ
ールから選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３記
載の製造法。4. An optically active α-phenyl-substituted-β-aminoalcohol [III] is an optically active norephedrine,
2-amino-1- (2,5-dimethylphenyl) -1-propanol,
2. At least one selected from 2-amino-1- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-propanol and 2-amino-1- (2,5-diethoxyphenyl) -1-propanol. 3. The production method described in 3. 【請求項５】不斉還元剤が、光学活性α−フェニル置換
−β−アミノアルコール類〔III 〕をハロメチルフェニ
ルケトン類〔Ｉ〕に対して0.01〜１モル倍用いて調製し
た不斉還元剤である請求項１〜４記載の製造法。5. An asymmetric reduction agent prepared by using an optically active α-phenyl-substituted β-aminoalcohol [III] in an amount of 0.01 to 1 mole times that of a halomethylphenylketone [I]. It is an agent, The manufacturing method of Claims 1-4. 【請求項６】ボラン類がジボラン、テトラボラン、ヘキ
サボラン、テトラヒドロフランボラン錯体、ジメチルス
ルフィドボラン錯体、アルキルボラン、カテコールボラ
ン、チオキサンボランから選ばれる少なくとも１種であ
る請求項１〜５記載の製造法。6. The method according to claim 1, wherein the borane is at least one selected from diborane, tetraborane, hexaborane, tetrahydrofuran borane complex, dimethyl sulfide borane complex, alkyl borane, catechol borane and thioxane borane. 【請求項７】不斉還元剤が、ボラン類を光学活性α−フ
ェニル置換−β−アミノアルコール類〔III 〕に対し
て、ホウ素換算で0.8 〜２モル倍使用して調製した不斉
還元剤である請求項１〜６記載の製造法。7. An asymmetric reducing agent prepared by using borane in an amount of 0.8 to 2 mole times in terms of boron in terms of boron with respect to the optically active α-phenyl-substituted β-aminoalcohol [III]. The method according to claim 1, wherein 【請求項８】不斉還元剤が、ボラン類をハロメチルフェ
ニルケトン類〔Ｉ〕に対して、ホウ素換算で0.3 〜２モ
ル倍使用して調製した不斉還元剤である請求項１〜６記
載の製造法。8. The asymmetric reducing agent is an asymmetric reducing agent prepared by using boranes in an amount of 0.3 to 2 mole times in terms of boron with respect to halomethylphenylketones [I]. The manufacturing method described.