JPH08151355A - Acylaminoaldehyde derivative and its use - Google Patents
Acylaminoaldehyde derivative and its useInfo
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- JPH08151355A JPH08151355A JP7245957A JP24595795A JPH08151355A JP H08151355 A JPH08151355 A JP H08151355A JP 7245957 A JP7245957 A JP 7245957A JP 24595795 A JP24595795 A JP 24595795A JP H08151355 A JPH08151355 A JP H08151355A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアシルアミ
ノアルデヒド誘導体に関する。さらに詳細には、カテプ
シンＬ、カテプシンＢ、カルパイン等のシステインプロ
テアーゼに対して強い阻害活性を示す新規なアシルアミ
ノアルデヒド誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel acylaminoaldehyde derivative. More specifically, it relates to a novel acylaminoaldehyde derivative that exhibits a strong inhibitory activity against cysteine proteases such as cathepsin L, cathepsin B, and calpain.
【０００２】[0002]
【従来の技術】近年、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カ
ルパイン（カルシウム依存性中性プロテアーゼ：ＣＡＮ
Ｐ）等のシステインプロテアーゼの生体内での役割や種
々の疾患との関係が明らかになってきた。例えば、骨の
支持タンパク質であるＩ型コラーゲンの分解に破骨細胞
が分泌するカテプシンＬが深く関与していると報告され
ている（FEBS Lett. 321巻、247頁、1993年）。従っ
て、カテプシンＬの活性を阻害することで、骨吸収によ
る骨コラーゲンの分解を防ぐことが可能であり、骨粗鬆
症の予防治療に有用と考えられる。また、ラットにカテ
プシンＬとカテプシンＢの阻害剤であるＥ−６４、ある
いはロイペプチンを投与すると血中カルシウム濃度が低
下することが報告されている（Biochemical and Biophy
sical Research Communication、125巻、441頁、1984
年）。従って、カテプシンＬとカテプシンＢの阻害剤は
高カルシウム血症の治療剤となる。関節リューマチ患者
でカテプシンＢの活性が亢進しており、関節リューマチ
の動物モデルであるアジュバント関節炎ラットにカテプ
シンＢ阻害剤が有効であるという報告がある（Biochemi
cal Pharmacology、44巻、1201頁、1992年）。よって、
カテプシンＢ阻害剤は関節リューマチなどの関節疾患治
療剤あるいは抗炎症剤として有用である。カテプシンＢ
が癌の転移の重要な段階であるコラーゲンの分解を行う
ことから癌の転移過程に深く関与していると言われてい
る（Tumor Progression andMarkers、47頁、1982年）。
このことより、カテプシンＢ阻害剤は癌の増殖抑制、転
移予防に有効であると考えられる。2. Description of the Related Art Recently, cathepsin L, cathepsin B, calpain (calcium-dependent neutral protease: CAN
The roles of cysteine proteases such as P) in vivo and their relation to various diseases have been clarified. For example, it has been reported that cathepsin L secreted by osteoclasts is deeply involved in the degradation of type I collagen, which is a bone supporting protein (FEBS Lett. 321, 247, 1993). Therefore, by inhibiting the activity of cathepsin L, it is possible to prevent the degradation of bone collagen due to bone resorption, which is considered to be useful for the preventive treatment of osteoporosis. In addition, it has been reported that administration of E-64, which is an inhibitor of cathepsin L and cathepsin B, or leupeptin to rats reduces blood calcium concentration (Biochemical and Biophy).
sical Research Communication, 125, 441, 1984
Year). Therefore, inhibitors of cathepsin L and cathepsin B are therapeutic agents for hypercalcemia. Cathepsin B activity is enhanced in patients with rheumatoid arthritis, and it has been reported that cathepsin B inhibitors are effective in adjuvant arthritis rats, an animal model of rheumatoid arthritis (Biochemi
cal Pharmacology, 44, 1201, 1992). Therefore,
Cathepsin B inhibitors are useful as therapeutic agents for joint diseases such as rheumatoid arthritis or anti-inflammatory agents. Cathepsin B
Is involved in the process of cancer metastasis because it decomposes collagen, which is an important stage of cancer metastasis (Tumor Progression and Markers, p. 47, 1982).
From this, it is considered that the cathepsin B inhibitor is effective in suppressing cancer growth and preventing metastasis.
【０００３】筋ジストロフィー、ジスタールミオパチ
ー、筋萎縮症などの筋疾患でみられる骨格筋崩壊におい
て、カルパインやカテプシンＢなどのシステインプロテ
アーゼは筋繊維タンパク質の分解を通じてＺ線の消失な
どの初期過程に関与していると考えられている（神経内
科治療、5巻、209頁、1988年）。よって、カルパインや
カテプシンＢなどのシステインプロテアーゼ阻害剤は筋
ジストロフィー、筋萎縮症等の治療剤として有用である
と考えられる。アルツハイマー病患者の脳に特有に見ら
れる老人斑には、アミロイドというタンパク質が沈着し
ているが、このアミロイドはアミロイドタンパク前駆体
（ＡＰＰ）の分解により生成することが知られている。
そして、カテプシンＢはＡＰＰの分解を行うことが報告
されている（Biochemical and Biophysical Research C
ommunications、177巻、377頁、1991年）。従って、カ
テプシンＢ阻害剤はアルツハイマー病の予防治療に有効
であると考えられる。カテプシンＢの働きを抑制する抗
カテプシンＢ抗体が抗ウイルス作用を示すことが報告さ
れている（特開平5-105635号公報）。よって、カテプシ
ンＢ阻害剤にも抗ウイルス作用が期待される。システイ
ンプロテアーゼ阻害剤、とりわけカテプシンＢ阻害剤で
あるエポキシコハク酸誘導体が、抗原の免疫学的フラグ
メントのプロセッシングに関与するプロテアーゼの活性
を阻害し、特異的抗体の産生を抑制するため、自己の分
子に対して免疫系が反応する種々の自己免疫疾患、具体
的には、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力
症、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、炎症性腸
疾患、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎、自己免疫
性溶血性貧血、橋本病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝
硬変、特発性血小板減少性紫斑病、交感性眼炎、悪性貧
血、シェーグレン症候群、グッドパスチュア症候群など
の治療薬となり得る（特開平6-336428号公報）。以上述
べてきたように、システインプロテアーゼの異常亢進は
種々の病態と関係しており、またいくつかのシステイン
プロテアーゼ阻害剤は動物モデルなどで有効であると報
告されている。既存のシステインプロテアーゼ阻害剤と
してはＥ−６４（Agricultural and Biological Chemis
try、42巻、523頁、1978年）、ＣＡ−０７４（FEBS Let
t.、280巻、307頁、1991年）等のエポキシコハク酸誘導
体またはクロロメチルケトン誘導体（Journal of Bioch
emistry、99巻、173頁、1986年）などが不可逆的阻害剤
として、ロイペプチン（The Journal of Antibiotics、
22巻、283頁、1969年）等のペプチジルアルデヒド誘導
体が可逆的阻害剤として知られている。[0003] In skeletal muscle breakdown in muscular diseases such as muscular dystrophy, dystrophy, muscular atrophy and the like, cysteine proteases such as calpain and cathepsin B are involved in early processes such as loss of Z-rays through decomposition of muscle fiber proteins. (Medical Neurology, Vol. 5, p. 209, 1988). Therefore, cysteine protease inhibitors such as calpain and cathepsin B are considered to be useful as therapeutic agents for muscular dystrophy, muscular atrophy and the like. A protein called amyloid is deposited on the senile plaque peculiar to the brain of Alzheimer's disease patients, and it is known that this amyloid is produced by the decomposition of amyloid protein precursor (APP).
Cathepsin B has been reported to degrade APP (Biochemical and Biophysical Research C).
ommunications, 177, 377, 1991). Therefore, the cathepsin B inhibitor is considered to be effective for the preventive treatment of Alzheimer's disease. It has been reported that an anti-cathepsin B antibody that suppresses the action of cathepsin B exhibits an antiviral effect (Japanese Patent Laid-Open No. 105635/1993). Therefore, a cathepsin B inhibitor is also expected to have an antiviral effect. A cysteine protease inhibitor, especially an epoxysuccinic acid derivative that is a cathepsin B inhibitor, inhibits the activity of a protease involved in the processing of an immunological fragment of an antigen and suppresses the production of a specific antibody. Various autoimmune diseases to which the immune system responds, specifically, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, insulin-dependent diabetes mellitus (type I diabetes), inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus , Glomerulonephritis, autoimmune hemolytic anemia, Hashimoto's disease, ulcerative colitis, primary biliary cirrhosis, idiopathic thrombocytopenic purpura, sympathetic ophthalmitis, pernicious anemia, Sjogren's syndrome, Goodpasture syndrome, etc. Can be used as a therapeutic drug (Japanese Patent Laid-Open No. 6-336428). As described above, abnormal enhancement of cysteine protease is associated with various pathological conditions, and some cysteine protease inhibitors are reported to be effective in animal models and the like. The existing cysteine protease inhibitor is E-64 (Agricultural and Biological Chemis
try, vol. 42, p. 523, 1978), CA-074 (FEBS Let)
T., 280, 307, 1991) and the like, epoxysuccinic acid derivatives or chloromethyl ketone derivatives (Journal of Bioch.
emistry, 99, 173, 1986) is an irreversible inhibitor such as leupeptin (The Journal of Antibiotics,
22, p. 283, 1969) and other peptidyl aldehyde derivatives are known as reversible inhibitors.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の不可逆
的阻害剤は、その標的酵素以外の生体成分と不可逆的に
結合しやすい性質を有しており、後述するように本願化
合物とは作用機構が異なるものである。これまでに、α
−アシルアミノアルデヒド誘導体にシステインプロテア
ーゼの一つであるカテプシンＬに選択的な阻害活性があ
る例の報告はある（EP-A2-0611756号公報など）。しか
し、β−、γ−およびδ−などのアシルアミノアルデヒ
ド誘導体としては、γ−トリフルオロアセチルアミノア
ルデヒド誘導体（EP-A2-328400号公報）、γ−アセチル
アミノアルデヒド誘導体（Bulletin of the Chemical S
ociety of Japan、62巻、961頁、1989年）などの報告が
あるが、酵素阻害活性については全く開示がない。However, the above-mentioned irreversible inhibitors have the property of easily irreversibly binding to biological components other than the target enzyme, and as described later, the mechanism of action of the compound of the present invention is as follows. Are different. So far, α
-There is a report of an example in which an acylaminoaldehyde derivative has a selective inhibitory activity on cathepsin L, which is one of cysteine proteases (EP-A2-0611756 etc.). However, as acylaminoaldehyde derivatives such as β-, γ-, and δ-, γ-trifluoroacetylaminoaldehyde derivatives (EP-A2-328400) and γ-acetylaminoaldehyde derivatives (Bulletin of the Chemical S
ociety of Japan, 62, 961, 1989), but there is no disclosure about enzyme inhibitory activity.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、経
口吸収性、細胞膜透過性に優れた新規な可逆的システイ
ンプロテアーゼ阻害剤の開発を目的として鋭意研究を行
った。その結果、下記の一般式（Ia）で表されるβ−、
γ−およびδ−などのアシルアミノアルデヒド誘導体が
強力な可逆的システインプロテアーゼ阻害剤であること
を見いだし、本発明を完了した。これまで、β−、γ−
およびδ−などのアシルアミノアルデヒド誘導体がシス
テインプロテアーゼ阻害活性を示すことは全く報告され
ていない。よって、本発明におけるアシルアミノアルデ
ヒド誘導体は、システインプロテアーゼが関与する種々
の疾患の新しい治療薬となる可能性がある。すなわち本
発明は、（１）一般式（Ia'）：[Means for Solving the Problems] Therefore, the present inventors have conducted earnest studies for the purpose of developing a novel reversible cysteine protease inhibitor excellent in oral absorbability and cell membrane permeability. As a result, β− represented by the following general formula (Ia),
We have found that acylaminoaldehyde derivatives such as γ- and δ- are potent reversible cysteine protease inhibitors and completed the invention. So far, β-, γ-
It has not been reported at all that acylaminoaldehyde derivatives such as and δ- exhibit cysteine protease inhibitory activity. Therefore, the acylaminoaldehyde derivative in the present invention may be a new therapeutic agent for various diseases involving cysteine protease. That is, the present invention provides (1) the general formula (Ia ′):
【化４】 〔式中、Q'は置換されていてもよい１または２個のアミ
ノ酸残基を、R1 は水素または置換されていてもよい炭
化水素あるいは複素環基を、R4 はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基またはアシル基を、X は鎖長１
ないし４原子の置換されていてもよい直鎖または分枝状
の２価の炭化水素基を示す〕で表される化合物またはそ
の塩、（２）一般式（I'）：[Chemical 4] [Wherein, Q'is an optionally substituted 1 or 2 amino acid residue, R 1 is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, and R 4 is an esterified group. X is a chain length of 1
To a linear or branched divalent hydrocarbon group which may be substituted with 4 atoms] or a salt thereof, (2) the general formula (I ′):
【化５】 〔式中、R1，R2 および R3 は、同一または異なって、
水素または置換されていてもよい炭化水素あるいは複素
環基を、R4 はエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基またはアシル基を、X は鎖長１ないし４原子の置換
されていてもよい直鎖または分枝状の２価の炭化水素基
を示す。n は０または１を示す〕で表される化合物また
はその塩である上記（１）記載の化合物、Embedded image [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same or different,
Hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, R 4 is an optionally esterified carboxyl group or acyl group, and X is an optionally substituted straight chain having a chain length of 1 to 4 atoms. Alternatively, it represents a branched divalent hydrocarbon group. n represents 0 or 1] or a salt thereof, or a compound according to the above (1),
【０００６】（３）R1，R2 および R3 が、同一または
異なって、置換されていてもよいアルキル基である上記
（２）記載の化合物、（４）R1，R2 および R3 が、同
一または異なって、置換されていてもよいアリール基あ
るいは複素環基で置換されていてもよい直鎖または分枝
状の低級アルキル基である上記（２）記載の化合物、
（５）アリール基がフェニル基である上記（４）記載の
化合物、（６）複素環基が芳香族複素環基である上記
（４）記載の化合物、（７）R1 がアリール基あるいは
複素環基で置換された直鎖または分枝状の低級アルキル
基である上記（２）記載の化合物、（８）R2 および R3
が、同一または異なって、直鎖または分枝状の低級ア
ルキル基である上記（２）記載の化合物、（９）アシル
基が、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、カルバ
ミン酸またはチオカルバミン酸由来のものである上記
（２）記載の化合物、（１０）アシル基が、式 -SO2R6
または -COR9〔式中、R6 および R9 は、同一または異
なって、水素または置換されていてもよい炭化水素ある
いは複素環基を示す〕で示される基である上記（２）記
載の化合物、（１１）エステル化されていてもよいカル
ボキシル基が、式 -COOR5〔式中、R5は低級アルキル、
低級アルケニルまたは低級アラルキルを示す〕で示され
る基である上記（２）記載の化合物、（１２）n が１で
ある上記（２）記載の化合物、（１３）n が０である上
記（２）記載の化合物、（１４）N-バルプロイル-(L)-
バリン (1S)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメチル)-2-プ
ロペニルアミド、N-ベンジルオキシカルボニル-(L)-ア
ラニル-(L)-アラニン (1S)-3-ホルミル-1-ベンジル-2-
プロペニルアミド、N-α-ナフタレンスルホニル-(L)-イ
ソロイシン (1R)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメチル)
プロピルアミド または N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシン (1R)-3-ホルミル-1-ベンジルプロピ
ルアミドである上記（２）記載の化合物、（１５）上記
（１）記載の化合物を含有してなる組成物、(3) The compound described in (2) above, wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each is an optionally substituted alkyl group, (4) R 1 , R 2 and R 3 Is a linear or branched lower alkyl group which may be the same or different and which may be substituted with an optionally substituted aryl group or a heterocyclic group, and the compound according to the above (2),
(5) The compound described in (4) above, wherein the aryl group is a phenyl group, (6) The compound described in (4) above, wherein the heterocyclic group is an aromatic heterocyclic group, (7) R 1 is an aryl group or a hetero group. The compound according to (2) above, which is a linear or branched lower alkyl group substituted with a ring group, (8) R 2 and R 3
Are the same or different and are linear or branched lower alkyl groups (2), (9) the acyl group is derived from carboxylic acid, sulfonic acid, sulfinic acid, carbamic acid or thiocarbamic acid. The compound according to (2) above, wherein the acyl group (10) has the formula -SO 2 R 6
Or a compound represented by the formula (2), wherein -COR 9 [wherein R 6 and R 9 are the same or different and each represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group]; , (11) the optionally esterified carboxyl group has the formula -COOR 5 [wherein R 5 is lower alkyl,
A lower alkenyl or a lower aralkyl group], the compound according to the above (2), the compound according to the above (2) wherein (12) n is 1, and the above (2) wherein (13) n is 0. The described compound, (14) N-valproyl- (L)-
Valine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide, N-benzyloxycarbonyl- (L) -alanyl- (L) -alanine (1S) -3-formyl-1 -Benzyl-2-
Propenylamide, N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1R) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl)
Propylamide or N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -isoleucine (1R) -3-formyl-1-benzylpropylamide, the compound described in (2) above, (15) the composition containing the compound described in (1) above,
【０００７】（１６）一般式（Ia）：(16) General formula (Ia):
【化６】 〔式中、Q は結合手または置換されていてもよい１また
は２個のアミノ酸残基を、R1 は水素または置換されて
いてもよい炭化水素あるいは複素環基を、 R4 はエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基
を、X は鎖長１ないし４原子の置換されていてもよい直
鎖または分枝状の２価の炭化水素基を示す〕で表される
化合物またはその薬学的に許容される塩を含有してなる
組成物、（１７）システインプロテアーゼ阻害用である
上記（１６）記載の組成物、および（１８）骨疾患の予
防または治療用である上記（１６）記載の組成物に関す
る。[Chemical 6] [Wherein, Q is a bond or 1 or 2 optionally substituted amino acid residues, R 1 is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, and R 4 is esterified. An optionally substituted carboxyl group or an acyl group, X represents a linear or branched divalent hydrocarbon group having a chain length of 1 to 4 atoms, which may be substituted], or a pharmaceutical thereof. (17) The composition according to the above (16) for inhibiting cysteine protease, and (18) the above (16) for preventing or treating a bone disease. The composition of
【０００８】本発明におけるアシルアミノアルデヒド誘
導体は、従来の酵素阻害作用を有する物質とは、構造的
に異なる化合物である。また、β−、γ−およびδ−な
どの公知のアシルアミノアルデヒド誘導体には、阻害作
用を有するものは知られていない。また、一般式（I
a'）および（I'）の化合物は、その特徴を有する、新規
な構造をもつ化合物である。本明細書中における構成ア
ミノ酸は、特記しない限りＬ−型を意味し、略号で示す
場合は、Ｇｌｙ：グリシン；Ｌｅｕ：ロイシン；Ｉｌ
ｅ：イソロイシンのようにＩＵＰＡＣ(International U
nion of Pure and Applied Chemistry)−ＩＵＢ(Intern
ational Union of Biochemistry) の命名規約に従って
記載する。またアミノ保護基としては、当該分野で公知
のアミノ保護基が使用される。例えば、アセチル、ベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、フタリル、ホ
ルミルなどが好ましく使用され、とりわけベンジルオキ
シカルボニル、tert.−ブトキシカルボニルが好まし
い。The acylaminoaldehyde derivative according to the present invention is a compound structurally different from a conventional substance having an enzyme inhibiting action. Further, no known acylaminoaldehyde derivative such as β-, γ-, and δ-has an inhibitory action. In addition, the general formula (I
The compounds a ') and (I') are compounds having a novel structure having the characteristics. Unless otherwise specified, the constituent amino acids in the present specification mean L-forms, and when indicated by abbreviations, Gly: glycine; Leu: leucine;
e: Like Ileucine, IUPAC (International U
nion of Pure and Applied Chemistry) -IUB (Intern
Describe in accordance with the naming conventions of the (Ational Union of Biochemistry). As the amino protecting group, an amino protecting group known in the art can be used. For example, acetyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, phthalyl, formyl and the like are preferably used, and benzyloxycarbonyl and tert.-butoxycarbonyl are particularly preferable.
【０００９】上記式（Ia'）および（Ia）において、Q'
および Q で示される「置換されていてもよい１または
２個のアミノ酸残基」におけるアミノ酸残基としては、
α−アミノ酸，β−アミノ酸、γ−アミノ酸などが挙げ
られ、例えば、それぞれ式 RCH(NH2)COOH, H2NCH2CHRCO
2H, H2NCH2CH2CHRCO2H〔式中、R は水素または置換され
ていてもよい炭化水素あるいは複素環基を示す〕で表さ
れるが、好ましくは、α−アミノ酸が挙げられる。ここ
で、Q'または Q が２個のアミノ酸が結合したジペプチ
ド残基である場合、２個のアミノ酸としては同一のタイ
プのものであってもよいし、異なるタイプのものであっ
てもよいが、好ましくは２個のα−アミノ酸からなるも
のが挙げられる。また同一のタイプのもの（例えば、２
個のα−アミノ酸からなるアミノ酸残基）である場合、
２個のアミノ酸としては同じアミノ酸であってもよい
し、異なるものであってもよい。R で定義される「置換
されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基とし
ては、下記 R1，R2 および R3 で定義される「置換され
ていてもよい炭化水素基」における炭化水素基と同様な
ものが挙げられる。R で定義される「置換されていても
よい複素環基」における複素環基としては、下記 R1，R
2 および R3 で定義される「置換されていてもよい複素
環基」における複素環基と同様なものが挙げられる。R
で定義される「置換されていてもよい炭化水素あるいは
複素環基」における置換基としては、下記 R1，R2 およ
び R3 で定義される「置換されていてもよい炭化水素あ
るいは複素環基」における置換基と同様なものが挙げら
れる。In the above formulas (Ia ') and (Ia), Q'
And the amino acid residue in “the optionally substituted 1 or 2 amino acid residue” represented by Q is:
α-amino acids, β-amino acids, γ-amino acids and the like can be mentioned, for example, RCH (NH 2 ) COOH, H 2 NCH 2 CHRCO, respectively.
2 H, H 2 NCH 2 CH 2 CHRCO 2 H (in the formula, R represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group), preferably α-amino acid . Here, when Q ′ or Q is a dipeptide residue in which two amino acids are bound, the two amino acids may be of the same type or different types. , Preferably consisting of two α-amino acids. Also of the same type (eg 2
Amino acid residue consisting of α-amino acids),
The two amino acids may be the same amino acid or different amino acids. The hydrocarbon group in the "optionally substituted hydrocarbon group" defined by R is a hydrocarbon in the "optionally substituted hydrocarbon group" defined by R 1 , R 2 and R 3 below. The same as the group can be mentioned. The heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” defined by R includes the following R 1 and R
Include those similar to the heterocyclic group in defined by 2 and R 3 "optionally substituted heterocyclic group". R
Examples of the substituent in the "optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group" defined in are "optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group defined in R 1 , R 2 and R 3 below. The same as the substituents in ".
【００１０】上記α−アミノ酸としては、グリシン、天
然または非天然のＬ型またはＤ型のα−アミノ酸が挙げ
られる。例えば、グリシン、α−Ｌ−アミノ酸またはα
−Ｄ−アミノ酸（例、α−Ｌ−型またはα−Ｄ−型の、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、
スレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システイン、
メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ
ァン、ヒスチジン、プロリンなど）が挙げられ、好まし
くは、グリシン、α−Ｌ−型の、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、チロシン、トリプトファンなどが挙げられる。Q'ま
たは Q で示される「置換されていてもよい１または２
個のアミノ酸残基」におけるアミノ酸残基は、置換可能
な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。該
置換基としては、下記 R1，R2 および R3 で定義される
「置換されていてもよい炭化水素あるいは複素環基」に
おける置換基と同様なものが挙げられる。Q'としては、
式（Ia'−Q'）：Examples of the α-amino acid include glycine and natural or unnatural L-type or D-type α-amino acid. For example, glycine, α-L-amino acid or α
-D-amino acids (eg, of α-L-type or α-D-type
Alanine, valine, leucine, isoleucine, serine,
Threonine, asparagine, glutamine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine, cysteine,
Methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine, proline and the like), and preferably glycine, α-L-type alanine, valine, leucine, isoleucine, methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan and the like. "Optionally substituted 1 or 2" represented by Q'or Q
The amino acid residue in “amino acid residue” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include those similar to the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group” defined by R 1 , R 2 and R 3 below. As Q ',
Formula (Ia'-Q '):
【化７】 ［式中、Ｒ２ および R3 は、同一または異なって、水
素または置換されていてもよい炭化水素あるいは複素環
基を、n は０または１を示す］で示される基が好まし
い。Q としては、式（Ia−Q）:[Chemical 7] [Wherein, R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, and n represents 0 or 1]. Q is the formula (Ia−Q):
【化８】 ［式中、R2 および R3 は、同一または異なって、水素
または置換されていてもよい炭化水素あるいは複素環基
を、m および n は、同一または異なって、０または１
を示す］で示される基が好ましい。Embedded image [In the formula, R 2 and R 3 are the same or different and each is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, and m and n are the same or different and are 0 or 1;
Is preferred].
【００１１】上記式中、R1，R2 および R3 で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」としては、飽和ま
たは不飽和の脂肪族炭化水素基およびアリール基などが
挙げられる。飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基とし
ては、例えば次のｉ）〜ｖ）の各基、即ち、 ｉ）炭素数１ないし１０の直鎖または分枝状の飽和脂肪
族炭化水素基など（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.
-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ter
t.-ペンチル、、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、
オクチルなどのＣ1-10アルキル基など）、好ましくは、
Ｃ1-6の直鎖または分枝状の飽和脂肪族炭化水素基など ii）炭素数２ないし１０の不飽和脂肪族炭化水素基
（例、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテ
ニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニ
ル、1-ペンテニル、2ーペンテニル、3-ペンテニル、4-ペ
ンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、3-ヘ
キセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル、1-ヘプ
テニル、1-オクテニルなどのＣ2-10アルケニル基など、
また、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチ
ニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペン
チニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、
3-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル、5-ヘキシニル、1-
ヘプチニル、1-オクチニルなどのＣ2-10アルキニル基な
ど）など、好ましくは、Ｃ2-6の直鎖または分枝状の不
飽和脂肪族炭化水素基など iii）炭素数３〜１２の飽和脂環族炭化水素基など
（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オ
クチル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.
2〕ノニル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.
1〕ノニル、ビシクロ〔4.3.1〕デシルなどのＣ3-12シク
ロアルキル基など）、好ましくは、Ｃ3-6の飽和脂環族
炭化水素基などIn the above formula, examples of the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 1 , R 2 and R 3 include saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon groups and aryl groups. Examples of the saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group include the following groups i) to v), i.e., i) a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and the like ( Examples, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.
-Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, ter
t.-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl,
C 1-10 alkyl groups such as octyl), preferably
C 1-6 linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, etc. ii) Unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms (eg, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl) , 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 2, C 2-10 alkenyl groups such as 4-hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, etc.,
Further, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl,
3-hexynyl, 2,4-hexadiynyl, 5-hexynyl, 1-
C 2-10 alkynyl groups such as heptynyl and 1-octynyl), etc., preferably C 2-6 linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon groups, etc. iii) Saturated fatty acids having 3 to 12 carbon atoms Cyclic hydrocarbon groups and the like (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [ 3.2.
2) Nonyl, bicyclo (3.3.1) Nonyl, bicyclo (4.2.
1] Nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and other C 3-12 cycloalkyl groups, etc.), preferably C 3-6 saturated alicyclic hydrocarbon groups, etc.
【００１２】iv） 炭素数５〜１２不飽和脂環族炭化水
素基など（例、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニ
ル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シク
ロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、1-シクロヘプテニ
ル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2,4-シ
クロヘプタジエニル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シ
クロペンテン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シ
クロヘキセン-1-イルなどのＣ5-12シクロアルケニル基
など、また、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シ
クロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-
イルなどのＣ5-12シクロアルカジエニル基）、 ｖ）上記の飽和または不飽和の脂環族炭化水素基で置換
された炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基など（例、
Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-8アルキルなどまたはＣ5-7
シクロアルケニル−Ｃ1-8アルキルなど、具体的には例
えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、
シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2-シクロ
ペンテニルメチル、3-シクロペンテニルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、2-シクロヘキセニルメチル、3-シクロ
ヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキ
シルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチル
エチルなど）が挙げられる。アリール基としては、単環
式または縮合多環式の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素
環基などが挙げられる。該芳香族炭化水素環基として
は、例えば、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニ
ル、１−または２−ナフチル、１−、２−または９−ア
ントリル、１−、２−、３−、４−または９−フェナン
トリル、１−、２−、４−、５−または６−アズレニ
ル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニ
ル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましい。Iv) C5-C12 unsaturated alicyclic hydrocarbon groups, etc. (eg 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclo) Hexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2,4-cycloheptadienyl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexene C 5-12 cycloalkenyl groups such as -1-yl, etc., also 2,4-cyclopentadiene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-1-yl, 2,5-cyclohexadiene-1-
A C 5-12 cycloalkadienyl group such as yl), v) a saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms substituted with the saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group described above (eg,
C 3-7 cycloalkyl-C 1-8 alkyl or the like or C 5-7
Cycloalkenyl-C 1-8 alkyl and the like, specifically, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl,
Cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl, etc.) Can be mentioned. Examples of the aryl group include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon ring groups having 6 to 14 carbon atoms. Examples of the aromatic hydrocarbon ring group include phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1- or 2-naphthyl, 1-, 2- or 9-anthryl, 1-, 2-, 3-, 4- or 9-. -Phenanthryl, 1-, 2-, 4-, 5- or 6-azulenyl, acenaphthylenyl and the like can be mentioned, and among them, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
【００１３】R1，R2 および R3 で示される「置換され
ていてもよい炭化水素基」における炭化水素基は、置換
可能な位置に、任意の置換基を１〜３個有していてもよ
い。該置換基としては、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいシクロアルキルもしくはシク
ロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基、置換されてい
てもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよ
いチオール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、置換されていてもよいホスホノ基等が挙げられ
る。該置換されていてもよいアリール基のアリール基と
しては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナント
リル、アセナフチレニル等のＣ6-14アリールが挙げら
れ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが
好ましい。該アリールは、置換可能な位置に、任意の置
換基を１〜２個有していてもよく、該置換基としては、
水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ1-3アルコキシ）、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、置
換されていてもよいアルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル等のＣ1-3アルキル）等が挙げられる。該アル
コキシ基およびアルキル基は、置換可能な位置に任意の
置換基を１〜２個有していてもよく、該置換基としては
置換されていてもよいホスホノ基（例、ジメトキシホス
ホリル，ジエトキシホスホリルなど）などが挙げられ
る。該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロ
アルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の
Ｃ3-7シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されて
いてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数とし
ては、前記置換されていてもよいアリール基における置
換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されてい
てもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル基とし
ては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル等のＣ3-6シクロアルケニル
基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアル
ケニル基の置換基とその置換数としては、前記置換され
ていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と
個数が挙げられる。The hydrocarbon group in the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 1 , R 2 and R 3 has 1 to 3 arbitrary substituents at substitutable positions. Good. As the substituent, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted cycloalkyl or cycloalkenyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally esterified carboxyl group, a substituted Optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted thiol group, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), substituted And phosphono group and the like. Examples of the aryl group which may be substituted include C 6-14 aryl such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and acenaphthylenyl, and among them, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl are preferable. The aryl may have 1 or 2 arbitrary substituents at substitutable positions, and the substituents are:
Hydroxyl group, optionally substituted alkoxy group (eg, C 1-3 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy),
Halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), optionally substituted alkyl group (eg, methyl, ethyl,
C 1-3 alkyl such as propyl) and the like. The alkoxy group and the alkyl group may have 1 to 2 arbitrary substituents at substitutable positions, and as the substituent, an optionally substituted phosphono group (eg, dimethoxyphosphoryl, diethoxy). Phosphoryl etc.) and the like. Examples of the cycloalkyl group of the optionally substituted cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl,
Examples thereof include C 3-7 cycloalkyl groups such as cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Examples of the substituent of the optionally substituted cycloalkyl group and the number of substitutions thereof include the same kind and number as the substituents of the optionally substituted aryl group. Examples of the cycloalkenyl group of the optionally substituted cycloalkenyl group include C 3-6 cycloalkenyl groups such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl. Examples of the substituents of the optionally substituted cycloalkenyl group and the number of substitutions thereof include the same kind and number as the substituents in the optionally substituted aryl group.
【００１４】該置換されていてもよい複素環基の複素環
基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸
素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をも
つ芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素
環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳
香族複素環基である。該芳香族複素環基としては、１〜
２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を
含む５〜６員芳香族複素環基などが挙げられ、例えば、
芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−
オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−
チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニ
ル等）及び芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、
イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチ
アゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリ
ジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボ
リニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピ
リダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
リジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なか
でもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、
ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどが好ましい。
該非芳香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、
アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テ
トラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニル等が挙げられる。該置換されていても
よい複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアル
キル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が挙げら
れる。The heterocyclic group of the optionally substituted heterocyclic group is an aromatic heterocyclic group having at least one hetero atom of oxygen, sulfur and nitrogen as a ring system atom (ring atom). Examples thereof include a cyclic group and a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group), but an aromatic heterocyclic group is preferable. The aromatic heterocyclic group is 1 to
A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing two nitrogen atoms and one sulfur atom or oxygen atom and the like can be mentioned.
Aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-
Oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,
3,4-oxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-
Thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,
3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl,
1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl,
Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.) and aromatic condensed heterocyclic groups (eg, benzofuranyl,
Isobenzofuranyl, benzo [ b ] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H- Benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxalinyl. , thianthrenyl, Fenatorijiniru, Fenatororiniru, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a ] Pyridyl, imidazo [1,5- a ] pyridyl, imidazo [1,2- b ] pyridazinyl, imidazo [1,2- a ] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3- a ] pyridyl, 1 , 2,4-triazolo [4,3- b ] pyridazinyl and the like), among which furyl, thienyl, indolyl, isoindolyl,
Pyrazinyl, pyridyl, pyrimidinyl and the like are preferable.
Examples of the non-aromatic heterocyclic group include, for example, oxiranyl,
Azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thioranyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like can be mentioned. Examples of the substituent of the optionally substituted heterocyclic group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.) and the like.
【００１５】該エステル化されていてもよいカルボキシ
ルとしては、低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキ
シカルボニル，tert.−ブトキシカルボニル，sec.−ブ
トキシカルボニル，ペンチルオキシカルボニル，イソペ
ンチルオキシカルボニル，ネオペンチルオキシカルボニ
ル，tert.−ペンチルオキシカルボニルなど）、Ｃ6-10
アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニ
ル，１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ7-12アラルキルオ
キシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）
などが挙げられる。なかでもカルボキシル基，メトキシ
カルボニル，エトキシカルボニルが好ましい。該置換さ
れていてもよいカルバモイル基の置換基としては、例え
ば、置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec.−ブチル，tert.−ブチル，ペン
チル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イソヘ
キシルなど）、置換されていてもよいＣ3-6シクロアル
キル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよい
アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチ
ルなどのＣ6-10アリールなど）、置換されていてもよい
アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなどのＣ7-12
アラルキルなど）などが挙げられ、これらの置換基が同
一又は異なって１個又は２個置換していてもよい。該置
換されていてもよいアミノ基の置換基としては、例え
ば、置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec.−ブチル，tert.−ブチル，ペン
チル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イソヘ
キシルなど）、置換されていてもよいＣ3-6シクロアル
キル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよい
アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチ
ルなどのＣ6-10アリールなど）、置換されていてもよい
アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなどのＣ7-12
アラルキルなど）などが挙げられ、これらの置換基が同
一又は異なって１個又は２個置換していてもよい。Examples of the optionally esterified carboxyl include lower (C 1-6 ) alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, sec. .-Butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, tert.-pentyloxycarbonyl, etc.), C 6-10
Aryloxycarbonyl (eg, phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl), C 7-12 aralkyloxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.)
And the like. Of these, a carboxyl group, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl are preferred. Examples of the substituent of the optionally substituted carbamoyl group include an optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl , Tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, etc.), an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), optionally substituted Good aryl group (eg, C 6-10 aryl such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), optionally substituted aralkyl group (eg, C 7-12 , such as benzyl, phenethyl, etc.)
Aralkyl etc.) and the like, and these substituents may be the same or different and may be substituted one or two. Examples of the substituent of the optionally substituted amino group include optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl , Tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, etc.), an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), optionally substituted Good aryl group (eg, C 6-10 aryl such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), optionally substituted aralkyl group (eg, C 7-12 , such as benzyl, phenethyl, etc.)
Aralkyl etc.) and the like, and these substituents may be the same or different and may be substituted one or two.
【００１６】該置換されていてもよい水酸基の置換基と
しては、例えば、置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）
アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，tert.−ブチ
ル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシ
ル，イソヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ3-6
シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換され
ていてもよいアリール基（例、フェニル，１−ナフチ
ル，２−ナフチルなどのＣ6-10アリールなど）、置換さ
れていてもよいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチ
ルなどのＣ7-12アラルキルなど）などが挙げられる。該
置換されていてもよいチオール基における置換基として
は、例えば、置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アル
キル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，tert.−ブチル，
ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イ
ソヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ3-6シクロ
アルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていても
よいアリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナ
フチルなどのＣ6-10アリールなど）、置換されていても
よいアラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなどのＣ
7-12アラルキルなど）などが挙げられる。該置換されて
いてもよいホスホノ基としては、ジメトキシホスホリ
ル、ジエトキシホスホリル、ジプロポキシホスホリル、
ジイソプロポキシホスホリル、エチレンジオキシホスホ
リル、トリメチレンジオキシホスホリルまたはテトラメ
チレンジオキシホスホリルなどが挙げられる。また、
R1，R2 および R3 で表わされる「置換されていてもよ
い炭化水素基」における炭化水素基が脂環族炭化水素基
またはアリール基である場合、置換基としては、さらに
置換されていてもよい脂肪族炭化水素基であってもよ
い。該脂肪族炭化水素基としては、前記 R1，R2 および
R3 で定義された「置換されていてもよい炭化水素基」
における飽和または不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族
炭化水素基と同様なものが挙げられるが、好ましくは、
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ
1-3アルキル）などが挙げられる。該脂肪族炭化水素基
は、置換可能な位置に任意の置換基を１〜２個有してい
てもよく、該置換基としては置換されていてもよいホス
ホノ基（例、ジメトキシホスホリル，ジエトキシホスホ
リルなど）などが挙げられる。The substituent of the optionally substituted hydroxyl group is, for example, an optionally substituted lower (C 1-6 ).
Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, etc.), optionally substituted C 3-6
Cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), optionally substituted aryl group (eg, C 6-10 aryl such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), substituted And aralkyl groups which may be present (eg, C 7-12 aralkyl such as benzyl and phenethyl). Examples of the substituent in the optionally substituted thiol group include, for example, optionally substituted lower (C 1-6 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl,
Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, etc.), an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), an optionally substituted aryl group (eg, C 6-10 aryl such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc., and an optionally substituted aralkyl group (eg, C such as benzyl, phenethyl, etc.)
7-12 Aralkyl, etc.) and the like. Examples of the optionally substituted phosphono group include dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, dipropoxyphosphoryl,
Examples include diisopropoxyphosphoryl, ethylenedioxyphosphoryl, trimethylenedioxyphosphoryl, tetramethylenedioxyphosphoryl and the like. Also,
When the hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 and R 3 is an alicyclic hydrocarbon group or an aryl group, the substituent may be further substituted. It may be an aliphatic hydrocarbon group. Examples of the aliphatic hydrocarbon group include R 1 , R 2 and
“An optionally substituted hydrocarbon group” defined by R 3
Although the same as the saturated or unsaturated (preferably saturated) aliphatic hydrocarbon group in the above can be mentioned, preferably,
Alkyl group (eg C such as methyl, ethyl, propyl, etc.
1-3 alkyl) and the like. The aliphatic hydrocarbon group may have 1 to 2 arbitrary substituents at substitutable positions, and as the substituent, an optionally substituted phosphono group (eg, dimethoxyphosphoryl, diethoxy). Phosphoryl etc.) and the like.
【００１７】R1，R 2および R3 で示される「置換され
ていてもよい複素環基」における複素環基としては、環
系を構成する原子（環原子）として、酸素，硫黄，窒素
のうちの少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳香族複素
環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族
複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基
である。該芳香族複素環基としては、１〜２個の窒素原
子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員
芳香族複素環基などが挙げられ、例えば、芳香族単環式
複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリ
ル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリ
ル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジ
アゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリ
ル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−ま
たは４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２
−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、トリアジニルなど）、および、芳香族縮合複素環基
（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1Ｈ-イ
ンダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリ
ニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニ
ル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニ
ル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリ
ジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ
〔1,2-b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジル、
イミダゾ〔1,2-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5-a〕ピリジ
ル、イミダゾ〔1,2-b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2-
a〕ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジ
ル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-b〕ピリダジニルなど）な
どが挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インド
リル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミ
ジニルなどが好ましい。また該芳香族複素環基は２個以
下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫
黄原子を含む５員環などと縮合していてもよい。The heterocyclic group in the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 1 , R 2 and R 3 is an atom (ring atom) constituting the ring system, which is oxygen, sulfur or nitrogen. Of these, an aromatic heterocyclic group having at least one hetero atom and a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) can be mentioned, but an aromatic heterocyclic group is preferable. Examples of the aromatic heterocyclic group include 5- to 6-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms and 1 sulfur atom or oxygen atom, and examples thereof include aromatic monocyclic heterocyclic groups. Groups (e.g., furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanyl, 1, 2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 3- or 4-pyridazinyl, 2
-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, triazinyl, etc.) and an aromatic condensed heterocyclic group (eg, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H- Indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl,
1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl,
Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl,
Purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indoridinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, Pyrazolo [1,5-a] pyridyl,
Imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-
a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, etc.), among which furyl, thienyl, indolyl , Isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidinyl and the like are preferable. Further, the aromatic heterocyclic group may be condensed with a 6-membered ring containing 2 or less nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing 1 sulfur atom.
【００１８】該非芳香族複素環基としては、１個の硫黄
原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基
または２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基
（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジ
ル、ピロリニルまたはイミダゾリジニルなど）などが挙
げられる。これらの非芳香族複素環基は、ベンゼン環、
２個以下の窒素原子を含む６員環または１個の硫黄原子
を含む５員環と縮合していてもよく、例えば、縮合非芳
香族複素環基として、クロマニル、イソクロマニル、イ
ンドリニル、イソインドリニル、チオクロマニルまたは
イソチオクロマニルなどが挙げられる。R1，R2 および
R3 で示される「置換されていてもよい複素環基」にお
ける複素環基は、置換可能な位置に、任意の置換基を１
〜３個有していてもよい。該置換基としては、置換され
ていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロ
アルキル基もしくはシクロアルケニル基、置換されてい
てもよい複素環基、エステル化されていてもよいカルボ
キシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸
基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、置換されていてもよい
ホスホノ基、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基等
が挙げられる。該置換されていてもよいアリール基、置
換されていてもよいシクロアルキル基もしくはシクロア
ルケニル基、置換されていてもよい複素環基、エステル
化されていてもよいカルボキシル基、置換されていても
よいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチ
オール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、置換されていてもよいホスホノ基、置換されてい
てもよい脂肪族炭化水素基としては、それぞれ前記R1，
R2 および R3 の「置換されていてもよい炭化水素基」
における置換基で定義されたものと同様なものが挙げら
れる。The non-aromatic heterocyclic group is a 5- to 7-membered heterocyclic group containing one sulfur atom, a nitrogen atom or an oxygen atom or a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 2 to 4 nitrogen atoms ( Examples thereof include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thioranyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperidyl, pyrrolinyl or imidazolidinyl and the like. These non-aromatic heterocyclic groups are benzene rings,
It may be condensed with a 6-membered ring containing 2 or less nitrogen atoms or a 5-membered ring containing 1 sulfur atom, and examples thereof include fused non-aromatic heterocyclic groups such as chromanyl, isochromanyl, indolinyl, isoindolinyl, thiochromanyl. Alternatively, isothiochromanyl and the like can be mentioned. R 1 , R 2 and
The heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 3 has 1 substituent at any substitutable position.
You may have 3 pieces. As the substituent, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted cycloalkyl group or a cycloalkenyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally esterified carboxyl group, a substituent Optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted thiol group, halogen (eg,
(Fluorine, chlorine, bromine, iodine), an optionally substituted phosphono group, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group and the like. The optionally substituted aryl group, optionally substituted cycloalkyl group or cycloalkenyl group, optionally substituted heterocyclic group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted Carbamoyl group, optionally substituted amino group,
Optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted thiol group, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), optionally substituted phosphono group, optionally substituted aliphatic hydrocarbon group As R 1 ,
"An optionally substituted hydrocarbon group" for R 2 and R 3
The same as those defined for the substituent in
【００１９】R1、R2または R3 で示される置換されてい
てもよい炭化水素基としては、前記のＣ1-10アルキル、
とりわけ、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６の低級ア
ルキルなど（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert.-ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチ
ル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなど）
が好ましく挙げられる。該置換されていてもよい炭化水
素基の置換基としては、置換されていてもよいＣ6-10ア
リール（好ましくはフェニルなど），置換されていても
よい複素環が好ましい。R1，R2 および R3 で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」としては、より好
ましくは、Ｃ6-10アリールまたは複素環で置換されたア
ルキル基が挙げられる。該アリールで置換されたアルキ
ルとしては、例えば、炭素数６〜１４の単環式または縮
合多環式の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルな
ど）と炭素数１〜６の低級アルキル（好ましくはＣ1-4
アルキル）とが結合したもの（例えば、ベンジル、２−
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニル
プロピル、１−フェニルプロピル、α−ナフチルメチ
ル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナ
フチルエチルなど）などが挙げられる。該複素環で置換
されたアルキルとしては、芳香族複素環基と炭素数１〜
６の低級アルキル（好ましくはＣ1-4アルキル）とが結
合したものが挙げられる。該芳香族複素環基としては、
例えば、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−
チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミ
ジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピ
リダジニル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロ
リル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミ
ダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチア
ゾリル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チア
ゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキ
サゾリル、５−オキサゾリル、１,２,４−トリアゾール
−３−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル、テト
ラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、
インドール−３−イル、1H-インダゾリル、ベンゾ〔b〕
フラニル、イソベンゾフラニル、ベンズ〔b〕チエニ
ル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−２−イル、
１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジン−２−イル等が挙げられ
るが、好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、４−イミダゾリル、２−チエニル、２−フリ
ル、インドール−３−イルなどが挙げられる。The optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 , R 2 or R 3 is the above-mentioned C 1-10 alkyl,
In particular, linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, (tert.-pentyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, etc.)
Are preferred. As the substituent of the optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted C 6-10 aryl (preferably phenyl etc.) and an optionally substituted heterocycle are preferable. The “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 , R 2 and R 3 is more preferably an alkyl group substituted with a C 6-10 aryl or heterocycle. Examples of the alkyl substituted with the aryl include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl) and 1 carbon atom. ~ 6 lower alkyl (preferably C 1-4
Those having a bond with alkyl (for example, benzyl, 2-
Phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, α-naphthylethyl, β-naphthylmethyl, β-naphthylethyl, etc.) and the like. The alkyl substituted with the heterocycle includes an aromatic heterocyclic group and a carbon number of 1 to
And a lower alkyl of 6 (preferably C 1-4 alkyl). As the aromatic heterocyclic group,
For example, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-
Thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1, 2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, tetrazol-5-yl, benzimidazol-2-yl,
Indol-3-yl, 1H-indazolyl, benzo [b]
Furanyl, isobenzofuranyl, benz [b] thienyl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl,
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl, 1H
-Imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-
Examples thereof include imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl and the like, but preferably 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-
Pyridyl, 4-imidazolyl, 2-thienyl, 2-furyl, indol-3-yl and the like can be mentioned.
【００２０】R1 としては、好ましくは、Ｃ6-10アリー
ルあるいは複素環基で置換されていてもよい直鎖または
分枝状のＣ1-6アルキル基（例、インドール−３−イル
メチル、ベンジル、メチル、イソプロピル、１−ナフチ
ルメチルなど）などが挙げられるが、好ましくは、Ｃ
6-10アリールあるいは複素環基で置換された直鎖または
分枝状のＣ1-6アルキル基が挙げられる。R2 および R3
としては、好ましくは、同一または異なって、フェニル
基で置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ1-6ア
ルキル基（例、sec.−ブチル、ベンジル、イソブチル、
イソプロピルなど）などが挙げられるが、好ましくは、
無置換の直鎖または分枝状のＣ1-6アルキル基が挙げら
れる。R1、R2 および R3 で示される置換されていても
よい炭化水素基としてより具体的には、 R1としては、
インドール−３−イルメチル、置換されていてもよいベ
ンジル、メチル、イソプロピル、１−ナフチルメチルな
どが、 R2としては、sec.−ブチル、ベンジル、イソブ
チル、イソプロピルなどが、 R3としては、sec.−ブチ
ル、イソブチル、イソプロピルなどが好ましく挙げられ
る。 また、R1 および R2 としては、例えば、R1 がイ
ンドール−３−イルメチル、ベンジル、メチル、イソプ
ロピルまたは１−ナフチルメチルであり、かつ R2 が、
sec.−ブチル、ベンジル、イソブチル、p−ヒドロキシ
フェニルメチルまたはイソプロピルである組み合わせが
好ましい。R1，R2 および R3 としては、例えば、R1 が
インドール−３−イルメチル、ベンジル、メチル、イソ
プロピルまたは１−ナフチルメチルであり、R2 がsec.
−ブチル、ベンジル、イソブチルまたはイソプロピルで
あり、かつ R3 がsec.−ブチル、ベンジル、イソブチル
またはイソプロピルである組み合わせが好ましい。R 1 is preferably a linear or branched C 1-6 alkyl group which may be substituted with a C 6-10 aryl or heterocyclic group (eg, indol-3-ylmethyl, benzyl). , Methyl, isopropyl, 1-naphthylmethyl, etc.), but preferably C
Examples thereof include linear or branched C 1-6 alkyl groups substituted with 6-10 aryl or heterocyclic groups. R 2 and R 3
Are preferably the same or different, and may be a linear or branched C 1-6 alkyl group which may be substituted with a phenyl group (eg sec.-butyl, benzyl, isobutyl,
Isopropyl etc.) and the like, but preferably,
An unsubstituted linear or branched C 1-6 alkyl group can be mentioned. More specifically as the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 , R 2 and R 3 , as R 1 ,
Indole-3-ylmethyl, optionally substituted benzyl, methyl, isopropyl, 1-naphthylmethyl, etc., as R 2 , sec.-butyl, benzyl, isobutyl, isopropyl, etc., and as R 3 , sec. -Butyl, isobutyl, isopropyl and the like are preferable. Further, as R 1 and R 2 , for example, R 1 is indol-3-ylmethyl, benzyl, methyl, isopropyl or 1-naphthylmethyl, and R 2 is
Preferred is the combination sec.-butyl, benzyl, isobutyl, p-hydroxyphenylmethyl or isopropyl. As R 1 , R 2 and R 3 , for example, R 1 is indol-3-ylmethyl, benzyl, methyl, isopropyl or 1-naphthylmethyl, and R 2 is sec.
- butyl, benzyl, isobutyl, or isopropyl, and R 3 is sec.- butyl, benzyl, a combination isobutyl or isopropyl preferred.
【００２１】一般式（I）において、R4 で示される「ア
シル基」としては、置換されていてもよいカルバミン
酸、置換されていてもよいチオカルバミン酸、置換され
ていてもよいカルボン酸、置換されていてもよいスルフ
ィン酸、置換されていてもよいスルホン酸などから由来
するアシル基が挙げられ、例えば、それぞれ一般式 -CO
NHR7，-CSNHR8，-COR9、-SOR10，-SO2R6〔R7，R8，R9，
R10 および R6 は、それぞれ同一または異なって、水素
または置換されていてもよい炭化水素あるいは複素環基
を示す〕などで示される基が挙げられる。R7，R8，R9，
R10 および R6 で示される「置換されていてもよい炭化
水素基」における炭化水素基としては、前記R1，R2 お
よび R3 で定義された「置換されていてもよい炭化水素
基」における炭化水素基と同様なものが挙げられる。
R7，R8，R9，R10 および R6 で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」における炭化水素基は、置換可能
な位置に、任意の置換基を１〜３個有していてよく、該
置換基としては、前記 R1，R2 および R3 で定義された
「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と
同様なものが挙げられる。In the general formula (I), the "acyl group" represented by R 4 is an optionally substituted carbamic acid, an optionally substituted thiocarbamic acid, an optionally substituted carboxylic acid, An optionally substituted sulfinic acid, an acyl group derived from an optionally substituted sulfonic acid, and the like, for example, each of the general formula -CO
NHR 7 , -CSNHR 8 , -COR 9 , -SOR 10 , -SO 2 R 6 [R 7 , R 8 , R 9 ,
R 10 and R 6 are the same or different and each represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group] and the like. R 7 , R 8 , R 9 ,
The hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 10 and R 6 is the “optionally substituted hydrocarbon group” defined for R 1 , R 2 and R 3 above. The same groups as the hydrocarbon group in are mentioned.
The hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 6 has 1 to 3 arbitrary substituents at substitutable positions. The substituent may be the same as the substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group” defined for R 1 , R 2 and R 3 above.
【００２２】R7，R8，R9，R10 および R6 で示される
「置換されていてもよい複素環基」における複素環基と
しては、前記 R1，R2 および R3 で定義された「置換さ
れていてもよい複素環基」における複素環基と同様なも
のが挙げられる。R7，R8，R9，R10 および R6 で示され
る「置換されていてもよい複素環基」における複素環基
は、置換可能な位置に、任意の置換基を１〜３個有して
いてよく、該置換基としては、前記 R1，R2 および R3
で定義された「置換されていてもよい複素環基」におけ
る置換基と同様なものが挙げられる。R4 で示される
「アシル基」としては、例えば、アルカノイル基（例、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイルなどの(低級（Ｃ1-6）アルキル)カルボニル
基）、アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロ
イル、クロトノイル、イソクロトノイルなどの(低級
（Ｃ2-6）アルケニル)カルボニル基）、シクロアルカン
カルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル、シクロ
ブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロ
ヘキサンカルボニルなどの(Ｃ3-6シクロアルキル)カル
ボニル基）、(Ｃ3-6シクロアルケニル)カルボニル基
（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカ
ルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセ
ニルカルボニルなどのシクロアルケニルカルボニル
基）、アルカンスルホニル基（例、メシル、エタンスル
ホニル、プロパンスルホニルなどの低級(Ｃ1-6）アルキ
ルスルホニル基）などの脂肪族アシル基、アロイル基
（例、ベンゾイル、p-トルオイル、1-ナフトイル、2-ナ
フトイルなどの(Ｃ6-10アリール)カルボニル基）、アリ
ールアルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリル
などのＣ6-10アリール基で置換された(低級（Ｃ1-6）ア
ルキル)カルボニル基）、アリールアルケノイル基
（例、シンナモイル、アトロポイルなどのＣ6-10アリー
ル基で置換された低級（Ｃ2-6）アルケニルカルボニル
基）、アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル
基、p-トルエンスルホニル基などのＣ6-10アリールスル
ホニル基）などの芳香族アシル基、芳香族複素環カルボ
ニル基（例、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソ
ニコチノイル、ピロールカルボニル、オキサゾールカル
ボニル、イミダゾールカルボニル、ピラゾールカルボニ
ルなどの芳香族複素環カルボニル基）、芳香族複素環ア
ルカノイル基（例、チエニルアセチル、チエニルプロパ
ノイル、フリルアセチル、チアゾリルアセチル、1,2,4-
チアジアゾリルアセチル、ピリジルアセチルなどの芳香
族複素環基が置換した(低級（Ｃ1-6)アルキル)カルボニ
ル基）などの芳香族アシル基などが挙げられる。The heterocyclic group in the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 6 is defined as R 1 , R 2 and R 3 above. The same as the heterocyclic group in the "optionally substituted heterocyclic group" can be mentioned. The heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 6 has 1 to 3 arbitrary substituents at substitutable positions. The substituents may be the above-mentioned R 1 , R 2 and R 3
The same as the substituents in the "optionally substituted heterocyclic group" defined in 1. can be mentioned. Examples of the “acyl group” represented by R 4 include, for example, an alkanoyl group (eg,
Formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl and the like (lower (C 1-6 ) alkyl) carbonyl group), alkenoyl group (eg, acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl and the like (lower ( (C 2-6 ) alkenyl) carbonyl group), cycloalkanecarbonyl group (eg (C 3-6 cycloalkyl) carbonyl group such as cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl), (C 3-6 Cycloalkenyl) carbonyl group (eg, cyclopropenylcarbonyl, cyclobutenylcarbonyl, cyclopentenylcarbonyl, cyclohexenylcarbonyl, and other cycloalkenylcarbonyl groups), alkanesulfonyl group (eg, Le, ethanesulfonyl, aliphatic acyl group such as a lower (C 1-6) alkylsulfonyl group), such as propane sulfonyl, aroyl group (e.g., benzoyl, p- toluoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl etc. (C 6 -10 aryl) carbonyl group), an arylalkanoyl group (eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, hydroatropoyl, phenylbutyryl and the like, substituted with a C 6-10 aryl group (lower (C 1-6 ) alkyl)) Carbonyl group), arylalkenoyl group (eg, lower (C 2-6 ) alkenylcarbonyl group substituted with C 6-10 aryl group such as cinnamoyl, atropoyl), arenesulfonyl group (eg, benzenesulfonyl group, p- Aromatic acyl group such as C 6-10 arylsulfonyl group such as toluenesulfonyl group, and aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, fluoro) Aromatic heterocyclic carbonyl groups such as yl, thenoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl, pyrrolecarbonyl, oxazolecarbonyl, imidazolecarbonyl, and pyrazolecarbonyl), aromatic heterocyclic alkanoyl groups (eg, thienylacetyl, thienylpropanoyl, furylacetyl, thiazolyl) Luacetyl, 1,2,4-
Examples thereof include aromatic acyl groups such as (lower (C 1-6 ) alkyl) carbonyl group substituted with an aromatic heterocyclic group such as thiadiazolylacetyl and pyridylacetyl.
【００２３】上記した中でも、R4 で示されるアシル基
としては、式 -COR9で示される基，式 -SO2R6 で示され
る基が好ましい。式 -COR9 で示される基としては、さ
らに好ましくは、式 -COR9'〔R9'は水素または置換され
ていてもよいアルキル，アルケニルもしくは芳香族基
（芳香族炭化水素基および芳香族複素環基）を示す〕で
示される基が挙げられる。R9'で示される「置換されて
いてもよいアルキル」におけるアルキルとしては、低級
（Ｃ1-6）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、ter
t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t
ert.-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなど）が挙げ
られる。R9'で示される「置換されていてもよいアルケ
ニル」におけるアルケニルとしては、低級（Ｃ2-6）ア
ルケニル（例、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニ
ル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1
-プロペニル、1-ペンテニル、2ーペンテニル、3-ペンテ
ニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセ
ニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニ
ルなど）が挙げられる。R9'で示される「置換されてい
てもよいアルキル」におけるアルキルおよび「置換され
ていてもよいアルケニル」におけるアルケニルは、それ
ぞれ置換可能な位置に、任意の置換基を１〜２個有して
いてもよく、該置換基としては、置換されていてもよい
アリール基（好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどのＣ6-10アリールなど）などが挙げられ
る。該アリールは、置換可能な位置に、任意の置換基を
１〜２個有していてもよく、該置換基としては、置換さ
れていてもよいアルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル等のＣ1-3アルキル）等が挙げられる。該アルキル
基は、置換可能な位置に任意の置換基を１〜２個有して
いてもよく、該置換基としては置換されていてもよいホ
スホノ基（例、ジメトキシホスホリル，ジエトキシホス
ホリルなど）などが挙げられる。R9'で示される「置換
されていてもよい芳香族炭化水素基」における芳香族炭
化水素基としては、フェニル、トリル、キシリル、ビフ
ェニル、１−または２−ナフチル、１−，２−または９
−アントリル、１−，２−，３−，４−または９−フェ
ナントリル、１−，２−，４−，５−または６−アズレ
ニル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
R9'で示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素
基」における芳香族炭化水素基は、置換可能な位置に、
任意の置換基を有していてよく、該置換基としては、Ｃ
1-3アルキル基（例、メチル，エチル、プロピルな
ど）、ハロゲンなどが挙げられる。Among the above, the acyl group represented by R 4 is preferably a group represented by the formula —COR 9 or a group represented by the formula —SO 2 R 6 . Examples of the group represented by the formula -COR 9, and more preferably, the formula -COR 9 '[R 9' is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkenyl or aromatic group (aromatic hydrocarbon group and aromatic heterocyclic And a group represented by]. The alkyl in the “optionally substituted alkyl” represented by R 9 ′ includes lower (C 1-6 ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, ter
t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t
ert.-pentyl, hexyl, isohexyl, etc.). The alkenyl in the “optionally substituted alkenyl” represented by R 9 ′ includes lower (C 2-6 ) alkenyl (eg, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3 -Butenyl, 2-methyl-1
-Propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl and the like). The alkyl in the “optionally substituted alkyl” and the alkenyl in the “optionally substituted alkenyl” represented by R 9 ′ each have 1 or 2 optional substituents at substitutable positions. The substituent may be an optionally substituted aryl group (preferably phenyl, 1-naphthyl, 2
—C 6-10 aryl such as naphthyl, etc.) and the like. The aryl may have 1 to 2 arbitrary substituents at substitutable positions, and the substituent may be an optionally substituted alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl and the like). C 1-3 alkyl) and the like. The alkyl group may have 1 to 2 arbitrary substituents at substitutable positions, and as the substituent, a phosphono group which may be substituted (eg, dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, etc.) And so on. Examples of the aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” for R 9 ′ include phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1- or 2-naphthyl, 1-, 2- or 9
-Anthryl, 1-, 2-, 3-, 4- or 9-phenanthryl, 1-, 2-, 4-, 5- or 6-azulenyl, acenaphthylenyl and the like, among which phenyl, 1-naphthyl, 2 -Naphthyl and the like are preferred.
The aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 9 ′ has a substitutable position,
It may have an arbitrary substituent, and the substituent may be C
Examples include 1-3 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), halogens, and the like.
【００２４】R9' で示される「置換されていてもよい芳
香族複素環基」における芳香族複素環基としては、好ま
しくは、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどが挙げら
れる。R9' で示される「置換されていてもよい芳香族複
素環基」における複素環は、置換可能な位置に、任意の
置換基を有していてもよく、該置換基としては、炭素数
１〜３のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル
等），ハロゲンなどが挙げられる。式 -COR9'で示され
る基としては、一般式 -COR9''〔R9''は、水素、Ｃ1-10
アルキル、Ｃ2-10アルケニル、または芳香族基を示す〕
で示される基、具体的には例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シク
ロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シ
クロヘプタンカルボニル、クロトニル、2-シクロヘキセ
ンカルボニルまたはベンゾイル、ニコチノイル等が挙げ
られる。式 -SO2R6 で示される基としては、さらに好ま
しくは、式 -SO2R6'で示される基［R6'は置換されてい
てもよいアリール基を示す〕で示される基が挙げられ
る。Ｒ6'で示される「置換されていてもよいアリール
基」におけるアリールとしては、例えば、フェニル、1-
ナフチル、2-ナフチルなどのＣ6-10アリールなどが挙げ
られる。該アリール基は、置換可能な位置に任意の置換
基を１〜２個有していてもよく、該置換基としては、置
換されていてもよいアルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル等のＣ1-3アルキル）等が挙げられる。該アル
キル基は、置換可能な位置に任意の置換基を１〜２個有
していてもよく、該置換基としては置換されていてもよ
いホスホノ基（例、ジメトキシホスホリル，ジエトキシ
ホスホリルなど）などが挙げられる。The aromatic heterocyclic group in the "optionally substituted aromatic heterocyclic group" represented by R 9 'is preferably furyl, thienyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidinyl and the like. To be The heterocycle in the "optionally substituted aromatic heterocyclic group" represented by R 9 'may have an arbitrary substituent at a substitutable position, and the substituent has a carbon number of Examples thereof include alkyl of 1 to 3 (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), halogen and the like. 'The general formula -COR 9 group represented by''[R9''has the formula -COR 9, hydrogen, C 1-10
Represents an alkyl, C 2-10 alkenyl, or aromatic group]
A group represented by, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, crotonyl, 2 -Cyclohexene carbonyl or benzoyl, nicotinoyl and the like can be mentioned. The group represented by the formula -SO 2 R 6, more preferably, 'a group represented by [R 6' wherein -SO 2 R 6 may include a group represented by represents an aryl group which may be substituted] To be Aryl in the "optionally substituted aryl group" represented by R 6 is, for example, phenyl, 1-
Examples thereof include C 6-10 aryl such as naphthyl and 2-naphthyl. The aryl group may have 1 to 2 arbitrary substituents at substitutable positions, and as the substituent, an optionally substituted alkyl group (eg, methyl, ethyl,
C 1-3 alkyl such as propyl) and the like. The alkyl group may have 1 to 2 arbitrary substituents at substitutable positions, and as the substituent, a phosphono group which may be substituted (eg, dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, etc.) And so on.
【００２５】R4で示されるエステル化されていてもよい
カルボキシル基としては、例えば、一般式 -COOR5〔R5
は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ
7-12アラルキルなどを示す。〕で示される基、具体的に
は例えば、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基
の結合したもの、即ち、Ｃ1-6アルコキシカルボニルな
ど（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキ
シカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）、カ
ルボキシル基と炭素数２〜６のアルケニル基の結合した
もの、即ち、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニルなど
（例、アリル(allyl)オキシカルボニル、クロチルオキ
シカルボニル、2-ペンテニルオキシカルボニル、3-ヘキ
セニルオキシカルボニルなど）、およびカルボキシル基
と炭素数７〜１２のアラルキル基の結合したもの、即
ち、Ｃ7-12アラルキルオキシカルボニルなど（例、ベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルな
ど）が挙げられる。Examples of the optionally esterified carboxyl group represented by R 4 include, for example, the general formula —COOR 5 [R 5
Is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C
7-12 Indicates aralkyl, etc. ] A group represented by, for example, a group in which a carboxyl group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms are bonded, that is, C 1-6 alkoxycarbonyl and the like (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, iso Propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.), a combination of a carboxyl group and an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, that is, C 2-6 Alkenyloxycarbonyl, etc. (eg, allyloxycarbonyl, crotyloxycarbonyl, 2-pentenyloxycarbonyl, 3-hexenyloxycarbonyl, etc.), and bond between carboxyl group and C7-12 aralkyl group That is, C 7 -12 aralkyloxycarbonyl and the like (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.).
【００２６】X で示される「置換されていてもよい鎖長
１ないし４原子の直鎖または分枝状の２価の炭化水素
基」としては、直鎖部分を構成する原子数が１ないし４
原子である２価の鎖であればいずれでもよく、置換基を
有していてもよい。該直鎖部分を構成する２価の鎖とし
ては、例えば、-(CH2)k1-（k1は１〜４の整数）で示さ
れるアルキレン鎖、-(CH2)k2-(CH=CH)-(CH2)k3-（k2お
よびk3は、同一または異なって、０，１または２を示
す。但し、k2とk3との和は４以下である）で示されるア
ルケニレン鎖、Ｃ2-4アルキニレン鎖などが挙げられ
る。該置換基としては、直鎖部分を構成する２価の鎖に
結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低
級（Ｃ1-6）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.-ブチ
ル，tert.-ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペン
チル，ヘキシルなど）、低級（Ｃ3-7）シクロアルキル
基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなど）、エステル
化されていてもよいホスホノ基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基、水酸基などが挙げられるが、好
ましくは、低級（Ｃ1-6）アルキル（好ましくはＣ1-3ア
ルキル）が挙げられる。該エステル化されていてもよい
カルボキシル基のエステル体としては、カルボキシル基
と低級（Ｃ1-6）アルキル基の結合したもの、例えば、
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキシカル
ボニル，イソブトキシカルボニル，sec.-ブトキシカル
ボニル，tert.-ブトキシカルボニル，ペンチルオキシカ
ルボニル，ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられ
る。The “optionally substituted linear or branched divalent hydrocarbon group having a chain length of 1 to 4 atoms” has 1 to 4 atoms constituting the straight chain portion.
Any divalent chain, which is an atom, may be used and may have a substituent. Examples of the divalent chain constituting the linear portion include an alkylene chain represented by-(CH 2 ) k 1- (k 1 is an integer of 1 to 4),-(CH 2 ) k 2- (CH = CH)-(CH 2 ) k 3- (k 2 and k 3 are the same or different and represent 0, 1 or 2, provided that the sum of k 2 and k 3 is 4 or less) And alkenylene chains, C 2-4 alkynylene chains, and the like. The substituent may be any as long as it can be bonded to a divalent chain constituting a straight chain portion, and examples thereof include a lower (C 1-6 ) alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl). , Butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl etc.), lower (C 3-7 ) cycloalkyl group (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl etc.) ), A phosphono group which may be esterified, a carboxyl group which may be esterified, a hydroxyl group and the like, but lower (C 1-6 ) alkyl (preferably C 1-3 alkyl) is preferable. Can be mentioned. Examples of the esterified carboxyl group ester which may be esterified include a carboxyl group and a lower (C 1-6 ) alkyl group bonded to each other, for example,
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec.-butoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
【００２７】X で示される置換されていてもよい鎖長１
〜４の直鎖状または分枝状の２価の炭化水素基として
は、炭素数１〜４のアルキレン基（例、メチレン、エチ
レン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、エ
チルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレ
ン、エチルエチレンなど）、炭素数２〜６のアルケニレ
ン基（例、ビニレン、プロペニレン、１−または２−ブ
テニレン、ブタジエニレン、１−メチルビニレン、１−
エチルビニレン、１−プロピルビニレン、１−イソプロ
ピルビニレン、ブチルビニレン、イソブチルビニレン、
１−メチルプロパニレン、２−メチルプロパニレン、１
−エチルプロパニレン、２−プロピルプロパニレン、１
−イソプロピルプロパニレンなど）、炭素数２〜６のア
ルキニレン基（例、エチニレン、１−または２−プロピ
ニレン、１−または２−ブチニレン、メチルエチニレ
ン、プロピルエチニレン、イソブチルエチニレン、ter
t.−ブチルエチニレン、１−メチル−１−プロピニレ
ン、２−メチル−１−プロピニレン、３−メチル−２−
プロピニレン、１−エチル−２−プロピニレン、１−プ
ロピル−２−プロピニレン、１−イソプロピル−２−プ
ロピニレンなど）が挙げられ、これらは、置換可能な任
意の位置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる
置換基としては、R1、R2およびR3 で示される置換され
ていてもよい炭化水素基における置換基として例示した
ものと同様のものが挙げられる。該置換された直鎖状ま
たは分枝状の２価の炭化水素基として、具体的には、ベ
ンジルメチレン、ベンジルエチレン、１−ベンジルプロ
ピレン、２−ベンジルプロピレン、３−インドリルメチ
ルメチレン、３−インドリルメチルエチレン、１−（３
−インドリルメチル）プロピレン、２−（３−インドリ
ルメチル）プロピレン、パラハイドロキシルベンジルメ
チレン、４−イミダゾリルメチルメチレン、メチルチオ
エチルメチレン、１−（メチルチオエチル）プロピレン
などが挙げられる。式（Ia-Q）において、m および n
としては、 (i) m が１でかつ n が１、(ii)m が１でか
つ n が０、または (iii) m が０でかつ n が０である
場合が好ましいが、さらに好ましくは、(ii) の場合で
ある。式（Ia'-Q'）において、n としては０が好まし
い。本発明における化合物としては、例えば、次のよう
な化合物が挙げられる。 ・N-バルプロイル-(L)-バリン (1S)-3-ホルミル-1-(3-
インドリルメチル)-2-プロペニルアミド、 ・N-ベンジルオキシカルボニル-(L)-アラニル-(L)-アラ
ニン (1S)-3-ホルミル-1-ベンジル-2-プロペニルアミ
ド、 ・N-α-ナフタレンスルホニル-(L)-イソロイシン (1R)-
3-ホルミル-1-(3-インドリルメチル)プロピルアミド、 ・ N-α-ナフタレンスルホニル-(L)-イソロイシン (1R)
-3-ホルミル-1-ベンジルプロピルアミドなど。Optionally substituted chain length 1 represented by X
The straight-chain or branched divalent hydrocarbon group having 4 to 4 carbon atoms is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, ethylmethylene, propylmethylene, isopropylmethylene). , Ethylethylene, etc.), alkenylene groups having 2 to 6 carbon atoms (eg, vinylene, propenylene, 1- or 2-butenylene, butadienylene, 1-methylvinylene, 1-
Ethyl vinylene, 1-propyl vinylene, 1-isopropyl vinylene, butyl vinylene, isobutyl vinylene,
1-methylpropanylene, 2-methylpropanylene, 1
-Ethylpropanylene, 2-propylpropanylene, 1
-Isopropylpropanylene, etc.), alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms (eg, ethynylene, 1- or 2-propynylene, 1- or 2-butynylene, methylethynylene, propylethynylene, isobutylethynylene, ter
t.-Butylethynylene, 1-methyl-1-propynylene, 2-methyl-1-propynylene, 3-methyl-2-
Propynylene, 1-ethyl-2-propynylene, 1-propyl-2-propynylene, 1-isopropyl-2-propynylene, etc., and these have 1 to 3 substituents at arbitrary substitutable positions. May be. Examples of such a substituent include the same as those exemplified as the substituent of the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 , R 2 and R 3 . As the substituted linear or branched divalent hydrocarbon group, specifically, benzylmethylene, benzylethylene, 1-benzylpropylene, 2-benzylpropylene, 3-indolylmethylmethylene, 3- Indolyl methyl ethylene, 1- (3
-Indolylmethyl) propylene, 2- (3-indolylmethyl) propylene, para-hydroxylbenzylmethylene, 4-imidazolylmethylmethylene, methylthioethylmethylene, 1- (methylthioethyl) propylene and the like can be mentioned. In formula (Ia-Q), m and n
Is preferably (i) m is 1 and n is 1, (ii) m is 1 and n is 0, or (iii) m is 0 and n is 0, but more preferably, This is the case of (ii). In formula (Ia′-Q ′), n is preferably 0. Examples of the compound in the present invention include the following compounds.・ N-valproyl- (L) -valine (1S) -3-formyl-1- (3-
Indolylmethyl) -2-propenylamide, N-benzyloxycarbonyl- (L) -alanyl- (L) -alanine (1S) -3-formyl-1-benzyl-2-propenylamide, N-α- Naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1R)-
3-formyl-1- (3-indolylmethyl) propylamide, ・ N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1R)
-3-formyl-1-benzylpropylamide and the like.
【００２８】本発明における一般式（Ia）および（I）
の化合物の塩としては生理学的に許容される塩が好まし
く、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩
などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩；ならびにアルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばアンモニウ
ム塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンス
ルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の
好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン
酸などとの塩が挙げられる。General formulas (Ia) and (I) in the present invention
The salt of the compound is preferably a physiologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, etc. Is mentioned. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt.
Suitable examples of salts with organic bases include ammonium salts, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine,
Salts with N, N'-dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid,
Tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid,
Salts with methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be mentioned. Suitable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, and suitable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid, etc. To be
【００２９】以下に、本発明における化合物（I）また
はその塩の製造法を詳述する。一般式（Ia）で表される
化合物またはその塩（化合物（Ia）と称することがあ
る）は、一般式（IIa）The method for producing the compound (I) or a salt thereof in the present invention will be described in detail below. The compound represented by the general formula (Ia) or a salt thereof (sometimes referred to as the compound (Ia)) has the formula (IIa)
【化９】 〔式中、Q は結合手または置換されていてもよい１また
は２個のアミノ酸残基を、R1 は水素または置換されて
いてもよい炭化水素あるいは複素環基を、 R4 は、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基
を示す〕で表される化合物またはその塩を、以下に詳述
するように、アセトアルデヒド誘導体と反応させ、さら
に必要に応じて還元反応に付すことにより製造すること
ができる。 また、一般式（I）：[Chemical 9] [In the formula, Q is a bond or 1 or 2 optionally substituted amino acid residues, R 1 is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, and R 4 is an esterification group. And a salt thereof, each of which represents a carboxyl group or an acyl group which may be present, are reacted with an acetaldehyde derivative as described in detail below, and further subjected to a reduction reaction, if necessary. be able to. Also, the general formula (I):
【化１０】 〔式中、R1，R2 および R3 は、同一または異なって、
水素または置換されていてもよい炭化水素あるいは複素
環基を、 R4 はエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基またはアシル基を、X は鎖長１ないし４原子の置換
されていてもよい直鎖または分枝状の２価の炭化水素基
を、m および n は、同一または異なって、０または１
を示す〕で表される化合物またはその塩（化合物（I）
と称する）は、一般式（II）[Chemical 10] [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same or different,
Hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, R 4 is an optionally esterified carboxyl group or acyl group, and X is an optionally substituted straight chain having a chain length of 1 to 4 atoms. Or a branched divalent hydrocarbon group, m and n are the same or different and are 0 or 1
Or a salt thereof (compound (I)
Is represented by the general formula (II)
【化１１】 〔式中、全ての記号は前記と同意義である〕で表される
化合物またはその塩を、以下に詳述するように、アセト
アルデヒド誘導体と反応させ、さらに必要に応じて還元
反応に付すことにより製造することができる。[Chemical 11] [Wherein all symbols have the same meanings as defined above] or a salt thereof is reacted with an acetaldehyde derivative as described in detail below, and further subjected to a reduction reaction if necessary. It can be manufactured.
【００３０】Ａ法 Method A
【化１２】 〔式中、ａは０，１または２、R11およびR12は水素また
は置換されていてもよい炭化水素基を示し、他の各記号
は前記として同意義を有する。〕 R11で示される置換されていてもよい炭化水素基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチルなど炭素数１〜４の低級アルキル基およ
びビニル、プロペニル、ブテニルなど炭素数２〜４の低
級アルケニル基が挙げられ、これらは、その置換可能な
位置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換
基としては、R1，R2 および R3 で表される置換されて
いてもよい炭化水素基における置換基として例示したも
のと同様のものが挙げられる。 R12で示される置換され
ていてもよい炭化水素基としては、R11として例示した
もののうち、飽和型のものが挙げられる。化合物(I−2)
は化合物(I−1)を還元反応に付すことにより製造する。
本還元反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜
１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジ
クロロメタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸またはこれらの混合
溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物など
の金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触
媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、
０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は
０.５〜５０時間である。[Chemical 12] [In the formula, a is 0, 1 or 2, R 11 and R 12 are hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group, and other symbols have the same meanings as described above. The optionally substituted hydrocarbon group represented by R 11 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl and a carbon number 2 to 2 such as vinyl, propenyl and butenyl. And 4 lower alkenyl groups, which may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include the same as those exemplified as the substituent of the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 , R 2 and R 3 . The optionally substituted hydrocarbon group represented by R 12, among those exemplified as R 11, include the saturated. Compound (I-2)
Is produced by subjecting compound (I-1) to a reduction reaction.
This reduction reaction is carried out according to a conventional method in a solvent in the presence of a catalyst, 1 to
It is carried out in a hydrogen atmosphere of 150 atm. As the solvent, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol,
Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene,
Ethyl ether, isopropyl ether, dioxane,
Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-tetrachloroethane, ethyl acetate, acetic acid, or a mixed solvent thereof. As a catalyst, a metal such as a nickel compound, a transition metal catalyst such as palladium, platinum, or rhodium can be advantageously used. The reaction temperature is
The reaction time is 0 to 100 ° C, preferably 10 to 80 ° C, and the reaction time is 0.5 to 50 hours.
【００３１】Ｂ法 Method B
【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、アルデヒド誘導体（II）を（トリフェニルホ
スホラニリデン）アセトアルデヒド誘導体（III）と反
応させて不飽和アルデヒド誘導体(I−1)を製造する。 (I
I)と（III）との反応は、常法に従い適宜の溶媒中で行
われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、
N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,
1,2,2-テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒が挙げ
られる。化合物（III）の使用量は、化合物(II)に対し
１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度であ
る。本反応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−
１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０.５〜３
０時間である。以下に、化合物（II）の製造法を詳述す
る。[Chemical 13] Wherein each symbol has the same meaning as described above. In this method, the aldehyde derivative (II) is reacted with the (triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde derivative (III) to produce the unsaturated aldehyde derivative (I-1). (I
The reaction between I) and (III) is carried out in an appropriate solvent according to a conventional method. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol,
N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,
Examples include 1,2,2-tetrachloroethane and a mixed solvent thereof. The amount of compound (III) used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (II). This reaction is generally -50 ° C to 150 ° C, preferably about-
It is carried out at 10 ° C to 100 ° C. The reaction time is 0.5-3
0 hours. The production method of compound (II) is described in detail below.
【００３２】Ｃ法 Method C
【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本酸化反応は、自体公知の酸化反応に従って行われる。
例えば、酸化クロム-硫酸-ピリジンからなるジョーンズ
(Jones)酸化、酸化クロム-ピリジン錯体を用いるコリン
ズ(Collins)酸化、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)に
よる酸化，二クロム酸ピリジニウム(PDC)による酸化等
のクロム酸酸化、活性化 DMSO による酸化、オキソアン
モニウム塩による酸化等が用いられる。光学活性体の場
合は活性化ジメチルスルホキシド(DMSO)酸化により有利
に行われる。活性化 DMSO 酸化は、DMSO と親電子試薬
の共存下溶媒中で行われる。該溶媒としては、エチルエ
ーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエ−テル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素類、ピリジン、ジメチルスルホキシド等が挙げ
られ、親電子試薬の種類により適宜選択されて使用され
る。活性化 DMSO 酸化には、用いられる親電子試薬によ
り、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)法、無水酢
酸法、五酸化リン法、塩素法、三酸化硫黄-ピリジン
法、ケテンイミン-エナミン法、酢酸水銀(II)法等と呼
ばれるものが存在する。本酸化反応は、三酸化硫黄-ピ
リジン法により有利に行われる。すなわちトリエチルア
ミンの存在下、三酸化硫黄-ピリジン錯体を DMSO の活
性化試薬として用いる酸化反応である。本反応は、ジメ
チルスルホキシドを溶媒として用いても行われる。トリ
エチルアミンおよび三酸化硫黄-ピリジン錯体の使用量
は、化合物 (IV) に対し１〜１０モル当量、好ましくは
２〜５モル当量であり、−７０℃〜８０℃，好ましくは
−２０℃〜４０℃で行われる。反応時間は、０．５〜１
０時間である。このようにして得られるアルデヒド誘導
体 (II) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。Embedded image Wherein each symbol has the same meaning as described above. The main oxidation reaction is carried out according to a known oxidation reaction.
For example, Jones consisting of chromium oxide-sulfuric acid-pyridine
(Jones) oxidation, Collins oxidation using chromium oxide-pyridine complex, oxidation with pyridinium chlorochromate (PCC), oxidation with chromic acid such as oxidation with pyridinium dichromate (PDC), oxidation with activated DMSO, oxo Oxidation with an ammonium salt is used. In the case of an optically active substance, it is advantageously carried out by activated dimethyl sulfoxide (DMSO) oxidation. Activated DMSO oxidation is carried out in a solvent in the presence of DMSO and an electrophilic reagent. As the solvent, ethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran,
Ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, N, N-dimethylformamide
Examples thereof include (DMF), halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, pyridine, dimethyl sulfoxide and the like, which are appropriately selected and used depending on the kind of electrophilic reagent. For activated DMSO oxidation, depending on the electrophilic reagent used, the dicyclohexylcarbodiimide (DCC) method, acetic anhydride method, phosphorus pentoxide method, chlorine method, sulfur trioxide-pyridine method, keteneimine-enamine method, mercury acetate (II) There is something called the law. This oxidation reaction is advantageously performed by the sulfur trioxide-pyridine method. In other words, it is an oxidation reaction in which sulfur trioxide-pyridine complex is used as an activating reagent for DMSO in the presence of triethylamine. This reaction is also carried out using dimethyl sulfoxide as a solvent. The amount of triethylamine and sulfur trioxide-pyridine complex used is 1 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 5 molar equivalents, relative to compound (IV), -70 ° C to 80 ° C, preferably -20 ° C to 40 ° C. Done in. The reaction time is 0.5 to 1
0 hours. The aldehyde derivative (II) thus obtained can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure,
It can be isolated and purified by solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
【００３３】本発明の原料化合物のうち、化合物（IV）
は、例えば次のような方法で製造することができる。Ｄ法 Of the starting compounds of the present invention, compound (IV)
Can be produced, for example, by the following method. Method D
【化１５】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (V) またはカルボキシル基における
反応性誘導体またはその塩を、化合物 (VI) またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させ
ることにより (IV) を製造する。化合物 (VI) のアミノ
基における好適な反応性誘導体としては、化合物 (VI)
とアルデヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との
反応によって生成するシッフ塩基型イミノまたはそのエ
ナミン型互変異性体；化合物 (VI) とビス（トリメチル
シリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセ
トアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシ
リル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化
合物 (VI) と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によっ
て生成する誘導体等が挙げられる。化合物 (IV) および
その反応性誘導体の好適な塩類については、化合物
（I）について例示した酸付加塩を参照すればよい。[Chemical 15] Wherein each symbol has the same meaning as described above. In this method, (IV) is produced by reacting compound (V) or a reactive derivative at the carboxyl group or a salt thereof with compound (VI) or a reactive derivative at the amino group or a salt thereof. Suitable reactive derivative at the amino group of compound (VI) is compound (VI)
Schiff base type imino or its enamine type tautomer formed by the reaction of carbonyl compounds such as aldehydes and ketones; compound (VI) with bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) Examples thereof include a silyl derivative formed by a reaction with a silyl compound such as urea; and a derivative formed by a reaction between the compound (VI) and phosphorus trichloride or phosgene. For suitable salts of the compound (IV) and its reactive derivative, the acid addition salts exemplified for the compound (I) may be referred to.
【００３４】化合物 (V) のカルボキシル基における好
適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反
応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化
物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェ
ニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の
置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、
例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の
脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カル
ボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミ
ド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、p-ニトロフェニルエス
テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェ
ニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾ
フェニルエステル、フェニルチオエステル、p-ニトロフ
ェニルエステル、p-クレジルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、8-キノリルチオエステル等
の活性化エステル、または例えば N,N-ジメチルヒドロ
キシアミン、1-ヒドロキシ-2-(1H)-ピリドン、N-ヒドロ
キシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、1-ヒ
ドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール等の N-ヒドロキシ化
合物とのエステル等が挙げられる。これら反応性誘導体
は、使用する化合物 (V) の種類によって任意に選択す
ることができる。化合物 (V) の反応性誘導体の好適な
塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N-ジベンジルエチ
レンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げ
られる。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルム
アミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかな
る有機溶媒中でも反応を行うことができる。これら常用
の溶媒は水との混合物として使用してもよい。Suitable reactive derivatives at the carboxyl group of the compound (V) include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters and the like. Suitable examples of the reactive derivative include acid chloride; acid azide; substituted phosphoric acid such as dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, dialkyl phosphorous acid and the like. , Sulfite, thiosulfate, sulfuric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid,
Mixed acid anhydride with an aliphatic carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, trichloroacetic acid or the like such as aromatic carboxylic acid such as benzoic acid; symmetrical acid Anhydride; activated amide with imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole; or for example cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, tri Chlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenyl ester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester, pi Activated ester such as nyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolyl thioester, or N, N-dimethylhydroxyamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide , Esters with N-hydroxy compounds such as 1-hydroxy-1H-benzotriazole and the like. These reactive derivatives can be arbitrarily selected depending on the type of compound (V) used. Suitable salts of the reactive derivative of the compound (V) include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt such as trimethylamine salt and triethylamine salt. Base salts such as organic base salts such as pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt and N, N-dibenzylethylenediamine salt. The reaction is usually water, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride,
Performed in a conventional solvent such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine,
The reaction can be carried out in any other organic solvent that does not adversely affect the reaction. These conventional solvents may be used as a mixture with water.
【００３５】この反応において、化合物 (V) を遊離酸
の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N'-ジシ
クロヘキシルカルボジイミド；N-シクロヘキシル-N'-モ
ルホリノエチルカルボジイミド；N-シクロヘキシル-N'-
（4-ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；
N,N'-ジエチルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカ
ルボジイミド、N-エチル-N'-（3-ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；N,N'-カルボニルビス（2-メチル
イミダゾール）；ペンタメチレンケテン-N-シクロヘキ
シルイミン；ジフェニルケテン-N-シクロヘキシルイミ
ン；エトキシアセチレン；1-アルコキシ-1-クロロエチ
レン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリ
リン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；ジフェニルホス
ホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えば
クロロギ酸エチル；クロロギ酸イソプロピル等のハロギ
酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；2-エチル-7
-ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、2-エチル-5-
（m-スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド
分子内塩；N-ヒドロキシベンゾトリアゾール；1-(p-ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）-6-クロロ-1H-ベンゾ
トリアゾール;N,N'-ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩
化リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイ
ヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行う
のが望ましい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、N-（低級)-アルキ
ルモルホリン、N,N-ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っても
よい。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下な
いし加温下に反応が行われる。In this reaction, when the compound (V) is used in the form of a free acid or a salt thereof, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide;N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl -N'-
(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide;
N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonylbis (2-methylimidazole); pentamethyleneketene- N-cyclohexylimine; diphenylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene; 1-alkoxy-1-chloroethylene; trialkyl phosphite; ethyl polyphosphate; isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride; diphenylphosphoryl azide; thionyl chloride; Oxalyl chloride; eg ethyl chloroformate; lower alkyl haloformates such as isopropyl chloroformate; triphenylphosphine; 2-ethyl-7
-Hydroxybenzisoxazolium salt, 2-ethyl-5-
(M-Sulfophenyl) isoxazolium hydroxide inner salt; N-hydroxybenzotriazole; 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; N, N'-dimethylformamide and chloride It is desirable to carry out the reaction in the presence of a conventional condensing agent such as the so-called Vilsmeier reagent prepared by reaction with thionyl, phosgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride and the like. The reaction is also carried out in the presence of an inorganic or organic base such as an alkali metal hydrogencarbonate tri (lower) alkylamine, pyridine, N- (lower) -alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine, etc. You can go. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
【００３６】Ｄ法の原料化合物 (V) は、以下のＥ法〜
Ｌ法に従って製造される。Ｅ法 Starting compound (V) of Method D is prepared by the following Method E to
It is manufactured according to the L method. Method E
【化１６】 〔式中、L はカルボキシ基保護基を示し、他の記号は前
記と同意義を有する。〕 L で表されるカルボキシ保護基としては、ペプチド合成
の分野で通常用いられる保護基、たとえばエステル誘導
体が挙げられる。本法では、化合物 (VII) またはカル
ボキシル基における反応性誘導体またはその塩を、化合
物 (VIII) またはアミノ基におけるその反応性誘導体ま
たはその塩と反応させることにより (IX) を製造した
後、カルボキシ保護基の脱離反応に付し、化合物 (V)
を製造する。化合物 (VII) またはカルボキシル基にお
ける反応性誘導体またはその塩と、化合物 (VIII) また
はアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩との
反応は、Ｄ法と同様にして行われる。Embedded image [In the formula, L represents a carboxy-protecting group, and other symbols have the same meanings as described above. The carboxy protecting group represented by L includes a protecting group usually used in the field of peptide synthesis, such as an ester derivative. In this method, (IX) is produced by reacting compound (VII) or a reactive derivative at a carboxyl group or a salt thereof with compound (VIII) or a reactive derivative at an amino group or a salt thereof, and then carboxy protection is performed. The compound (V) was subjected to a group elimination reaction.
To manufacture. The reaction of the compound (VII) or its reactive derivative at the carboxyl group or its salt with the compound (VIII) or its reactive derivative at its amino group or its salt is carried out in the same manner as in Method D.
【００３７】化合物 (IX) のカルボキシ保護基脱離反応
は、カルボキシ保護基の脱離反応に用いられるすべての
慣用的方法、例えば加水分解、還元、ルイス酸を用いて
の脱離などを適用できる。カルボキシ保護基がエステル
の場合、加水分解またはルイス酸を用いる脱離によって
脱離することができる。加水分解は、塩基または酸の存
在下で行うことが好ましい。好適な塩基としては、たと
えばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物
（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムな
ど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえ
ば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ
金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムな
ど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム等）、アルカリ土類金属リン酸塩（たとえ
ばリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等）、アルカ
リ金属水素リン酸塩（たとえばリン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸水素二カリウムなど）などの無機塩基、トリ
アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミンなど）、ピコリン、N-メチルピロリジン、N-メ
チルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン-5-
エン、1,4-ジアザビシクロ〔2.2.2〕ノン-5-エン、1,8-
ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセンなどの有機塩基
が挙げられる。塩基を用いての加水分解は、水または親
水性有機溶媒あるいは混合溶媒中で行われることが多
い。好適な酸としては、有機酸（たとえばギ酸、臭化水
素酸、硫酸など）を挙げることができる。For the carboxy-protecting group elimination reaction of the compound (IX), all the conventional methods used for the carboxy-protecting group elimination reaction, such as hydrolysis, reduction, elimination using Lewis acid, etc., can be applied. . When the carboxy protecting group is an ester, it can be eliminated by hydrolysis or elimination with a Lewis acid. The hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or an acid. Suitable bases include, for example, alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg magnesium hydroxide, calcium hydroxide etc.), alkali metal carbonates (eg carbonates). sodium,
Potassium carbonate, etc., alkaline earth metal carbonates (eg magnesium carbonate, calcium carbonate etc.), alkali metal bicarbonates (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate etc.), alkali metal acetates (eg sodium acetate, etc.
Inorganic bases such as potassium acetate), alkaline earth metal phosphates (eg magnesium phosphate, calcium phosphate), alkali metal hydrogen phosphates (eg disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc.), trialkyls Amines (eg trimethylamine, triethylamine, etc.), picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-
Ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] non-5-ene, 1,8-
Organic bases such as diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene are mentioned. Hydrolysis with a base is often carried out in water or a hydrophilic organic solvent or a mixed solvent. Suitable acids may include organic acids such as formic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like.
【００３８】本加水分解は、通常有機溶媒、水またはこ
れらからなる混合溶媒中で行う。反応温度は特に限定さ
れず、カルボキシ保護基の種類ならびに脱離方法の応じ
て適宜選択される。ルイス酸を用いる脱離は、化合物
(IX) またはその塩を、ルイス酸、たとえば三ハロゲン
化ホウ素（たとえば三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素な
ど）、四ハロゲン化チタニウム（たとえば四塩化チタニ
ウム、四臭化チタニウムなど）、三ハロゲンアルミニウ
ム（たとえば塩化アルミニウム、臭化アルミニウムな
ど）、トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸など）などと反応させることにより行われ
る。この脱離反応は、カチオン捕捉剤（たとえばアニソ
ール、フェノールなど）の存在下で行うことが好まし
く、また通常、ニトロアルカン（たとえばニトロメタ
ン、ニトロエタンなど）、アルキレンハライド（たとえ
ば塩化メチレン、塩化エチレンなど）、ジエチルエーテ
ル、二硫化炭素、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒
などの溶媒中で行われる。これらの溶媒は、それらの混
合物として使用してもよい。還元による脱離は、ハロア
ルキル（たとえば2-ヨ−ドエチル、2,2,2-トリクロロエ
チルなど）エステル、アラルキル（たとえばベンジルな
ど）エステルなどの保護基の脱離に適用するのが好まし
い。本脱離反応に用いる還元方法としては、たとえば金
属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）またはクロム
化合物の塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロム
など）と有機または無機酸（たとえば酢酸、プロピオン
酸、塩酸など）との組み合わせ；慣用の金属触媒（たと
えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなど）の存在下で
の慣用の接触還元などを挙げることができる。反応温度
は、特に限定されず、通常、冷却下、室温または加温下
で反応は行われる。The present hydrolysis is usually carried out in an organic solvent, water or a mixed solvent composed of these. The reaction temperature is not particularly limited and is appropriately selected depending on the type of the carboxy protecting group and the method of elimination. The elimination using Lewis acid is a compound
(IX) or a salt thereof with a Lewis acid such as boron trihalide (eg, boron trichloride, boron trifluoride, etc.), titanium tetrahalide (eg, titanium tetrachloride, titanium tetrabromide, etc.), aluminum trihalogenate ( For example, it is performed by reacting with aluminum chloride, aluminum bromide, etc., trihaloacetic acid (eg, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.). This elimination reaction is preferably carried out in the presence of a cation scavenger (eg anisole, phenol etc.), and usually, a nitroalkane (eg nitromethane, nitroethane etc.), an alkylene halide (eg methylene chloride, ethylene chloride etc.), It is carried out in a solvent such as diethyl ether, carbon disulfide, or another solvent that does not adversely influence the reaction. These solvents may be used as a mixture thereof. The elimination by reduction is preferably applied to elimination of a protecting group such as haloalkyl (eg, 2-iodoethyl, 2,2,2-trichloroethyl) ester, aralkyl (eg, benzyl) ester, and the like. The reduction method used in this elimination reaction includes, for example, a metal (eg, zinc, zinc amalgam, etc.) or a salt of a chromium compound (eg, chromium chloride, chromium acetate) and an organic or inorganic acid (eg, acetic acid, propionic acid). , Hydrochloric acid, etc.); conventional catalytic reduction in the presence of a conventional metal catalyst (eg palladium carbon, Raney nickel, etc.). The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling, at room temperature or under heating.
【００３９】Ｆ法 F method
【化１７】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (XI) またはカルボキシル基における
反応性誘導体またはその塩を、化合物 (X) またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させ
ることにより (XII) を製造した後、カルボキシ保護基
の脱離反応に付し、化合物 (V-1) を製造する。本法
は、Ｅ法と同様に行われる。[Chemical 17] [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. In this method, (XII) is produced by reacting compound (XI) or a reactive derivative at a carboxyl group or a salt thereof with compound (X) or a reactive derivative at an amino group or a salt thereof, and then reacting with carboxy The compound (V-1) is produced by subjecting the protective group to elimination reaction. This method is performed in the same manner as the E method.
【００４０】Ｇ法 Method G
【化１８】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (XIII) またはその塩を、化合物 (X)
またはその塩と反応させることにより (XIV) を製造し
た後、カルボキシ保護基の脱離反応に付し、化合物 (V-
2) を製造する。(X) と (XIII) の反応は、適宜の溶媒
中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、
１,１,２,２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブ
タノン及びこれらの混合溶媒があげられる。(X) と (XI
II) の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
アルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどの適宜の塩基の存在下に行われ、こ
れら塩基の使用量は化合物 (X) に対し１〜５モル当量
程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好
ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。このように
して得た化合物 (XIV)は、脱保護基反応に付すことによ
り化合物 (V-2) を製造する。本脱保護基反応は、Ｅ法
における脱保護基反応と同様に行われる。Embedded image [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. In this method, compound (XIII) or a salt thereof is converted to compound (X)
Alternatively, after producing (XIV) by reacting with a salt thereof, the compound (V-
2) is manufactured. The reaction between (X) and (XIII) is carried out in an appropriate solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane,
Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N
-Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane,
Examples include 1,1,2,2-tetrachloroethane, acetone, 2-butanone and a mixed solvent thereof. (X) and (XI
The reaction of II) is carried out with alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine, N, N.
-Amines such as dimethylaniline, sodium hydride,
It is carried out in the presence of an appropriate base such as potassium hydride, and the amount of these bases used is preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (X). This reaction is generally carried out at -20 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 100 ° C. The compound (XIV) thus obtained is subjected to a deprotecting group reaction to produce a compound (V-2). This deprotection group reaction is performed in the same manner as the deprotection group reaction in Method E.
【００４１】Ｈ法 Method H
【化１９】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (XV) またはその塩を、化合物 (XII
I) またはその塩と反応させることにより化合物 (V-2)
を製造する。本スルホニル化反応は、通常、アミノ酸誘
導体 (XV) をナトリウム塩水溶液とし、化合物 (XIII)
を反応させた後、酸性化する、いわゆるショッテン バ
ウマン(Schotten Baumann) の条件下で行われる。[Chemical 19] [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. In this method, compound (XV) or a salt thereof is treated with compound (XII
Compound (V-2) by reacting with I) or a salt thereof
To manufacture. This sulfonylation reaction is usually carried out by converting the amino acid derivative (XV) into an aqueous sodium salt solution to give the compound (XIII)
The reaction is carried out under the condition of so-called Schotten Baumann, which is acidification.
【００４２】Ｉ法 Method I
【化２０】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物（XV）またはその塩を、化合物（XV
I）またはその塩と反応させることにより化合物（V-3）
を製造する。本アシル化反応は、Ｈ法と同様にして行わ
れる。Ｊ法 Embedded image [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. In this method, compound (XV) or a salt thereof is treated with compound (XV)
Compound (V-3) by reacting with I) or its salt
To manufacture. This acylation reaction is carried out in the same manner as in Method H. J method
【化２１】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物（XV）またはその塩を、化合物（XVI
I）またはその塩と反応させることにより化合物（V-4）
を製造する。本法は、Ｉ法と同様にして行われる。[Chemical 21] [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. In this method, compound (XV) or a salt thereof is treated with compound (XVI).
Compound (V-4) by reacting with I) or a salt thereof
To manufacture. This method is performed in the same manner as Method I.
【００４３】Ｋ法 K method
【化２２】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物（X）またはその塩を、化合物（XVII
I）と反応させることにより（XIX）を製造した後、カル
ボキシ保護基の脱離反応に付し、化合物（V-5）を製造
する。化合物（X）またはその塩と化合物（XVIII）との
反応は、適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピ
リジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,
２,２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタノン
及びこれらの混合溶媒があげられる。化合物（XVIII）
の使用量は化合物（X）に対し１〜５モル当量程度が好
ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは
約−１０℃〜１００℃で行われる。このようにして得た
化合物（XIX）は、脱保護基反応に付すことにより化合
物（V-5）を製造する。本脱保護基反応は、Ｅ法におけ
る脱保護基反応と同様に行われる。[Chemical formula 22] [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. In this method, compound (X) or a salt thereof is treated with compound (XVII
After producing (XIX) by reacting with I), the compound (V-5) is produced by subjecting it to the elimination reaction of the carboxy protecting group. The reaction between compound (X) or a salt thereof and compound (XVIII) is carried out in a suitable solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide, chloroform, dichloromethane and 1,2- Dichloroethane, 1,1,
2,2-Tetrachloroethane, acetone, 2-butanone and a mixed solvent thereof can be used. Compound (XVIII)
The amount used is preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (X). This reaction is generally carried out at -20 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 100 ° C. The compound (XIX) thus obtained is subjected to a deprotecting group reaction to produce a compound (V-5). This deprotection group reaction is performed in the same manner as the deprotection group reaction in Method E.
【００４４】Ｌ法 L method
【化２３】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (X) またはその塩を、化合物 (XX)
と反応させることにより (XXI) を製造した後、カルボ
キシ保護基の脱離反応に付し、化合物 (V-6) を製造す
る。本反応は、Ｋ法と同様に行われる。[Chemical formula 23] [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. In this method, compound (X) or a salt thereof is converted to compound (XX)
After producing (XXI) by reacting with, the compound (V-6) is produced by subjecting it to elimination reaction of the carboxy protecting group. This reaction is carried out in the same manner as in Method K.
【００４５】Ｃ法の原料化合物 (IV) は、次ぎの方法で
も製造される。Ｍ法 The starting compound (IV) of Method C can also be produced by the following method. M method
【化２４】 〔式中、M はアミノ基保護基を示し、他の記号は前記と
同意義を有する。〕 M で表されるアミノ保護基としては、ペプチド合成の分
野で通常用いられる保護基、たとえばオキシカルボニル
誘導体が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニ
ルが用いられる。本法では、化合物（XXII）またはカル
ボキシル基における反応性誘導体またはその塩を、化合
物（VI）またはアミノ基におけるその反応性誘導体また
はその塩と反応させることにより（XXIV）を製造した
後、アミノ保護基の脱離反応に付し、化合物（XXV）を
製造する。化合物（XXII）またはカルボキシル基におけ
る反応性誘導体またはその塩と、化合物（VI）またはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩との反応
は、Ｄ法と同様にして行われる。化合物（XXIV）のアミ
ノ保護基脱離反応は、アミノ保護基の脱離反応に用いら
れるすべての慣用的方法によって行うことができる。例
えば、ベンジルオキシカルボニル基の脱離は慣用の金属
触媒（例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなど）の
存在下での接触還元により行われる。反応温度は、特に
限定されず、通常、冷却下、室温または加温下で反応は
行われる。ついで化合物（XXV）を、Ｆ法における化合
物（X）と化合物（XI）の反応またはＩ法における化合
物（XV）と化合物（XVI）の反応と同様にしてアシル化
を、Ｇ法における化合物（X）と化合物（XIII）の反応
と同様にしてスルホニル化を、Ｊ法における化合物（X
V）と化合物（XVII）の反応と同様にしてオキシカルボ
ニル化を、Ｋ法における化合物（X）と化合物（XVIII）
の反応と同様にしてカルバモイル化を、Ｌ法における化
合物（X）と化合物（XX）の反応と同様にしてチオカル
バモイル化を行い、化合物（IV）を製造する。[Chemical formula 24] [In the formula, M represents an amino group-protecting group, and other symbols have the same meanings as described above. Examples of the amino protecting group represented by M include a protecting group usually used in the field of peptide synthesis, such as an oxycarbonyl derivative, and preferably benzyloxycarbonyl is used. In this method, compound (XXII) or a reactive derivative at a carboxyl group or a salt thereof is reacted with compound (VI) or a reactive derivative at an amino group or a salt thereof to produce (XXIV), and then amino protected. Compound (XXV) is produced by subjecting the group to elimination reaction. The reaction of the compound (XXII) or its reactive derivative at the carboxyl group or its salt with the compound (VI) or its reactive derivative at its amino group or its salt is carried out in the same manner as in Method D. The amino protecting group elimination reaction of compound (XXIV) can be carried out by all the conventional methods used for the amino protecting group elimination reaction. For example, elimination of the benzyloxycarbonyl group is carried out by catalytic reduction in the presence of a conventional metal catalyst (eg palladium carbon, Raney nickel, etc.). The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling, at room temperature or under heating. Then, the compound (XXV) is acylated in the same manner as in the reaction between the compound (X) and the compound (XI) in the method F or the reaction between the compound (XV) and the compound (XVI) in the method I, and the compound (X ) And the compound (XIII) in the same manner as the reaction of the compound (X
Oxycarbonylation in the same manner as the reaction of V) with compound (XVII), compound (X) and compound (XVIII) in Method K
Carbamoylation is carried out in the same manner as in the above reaction, and thiocarbamoylation is carried out in the same manner as in the reaction between the compound (X) and the compound (XX) in the L method to produce the compound (IV).
【００４６】本発明の原料化合物（IV）の一部は、例え
ば次のような方法でも製造することができる。Ｎ法 A part of the raw material compound (IV) of the present invention can be produced, for example, by the following method. N method
【化２５】 〔式中、Ａは低級アルキル基を示し、他の記号は前記と
同意義を有する。〕 Ａで表される低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c.-ブチル等炭素数１から４のものが挙げられる。本還
元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例え
ば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による
還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いら
れる。すなわち、この反応は化合物(XXVI)を還元剤で処
理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホ
ウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム等）、水素化リチウムアルミニウムな
どの金属水素錯化合物およびジボランなどが挙げられる
が、水素化ホウ素リチウムを用いることにより有利に行
われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒
中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール
などのアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミドなどの
アミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種
類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃
〜１５０℃、とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応
時間は約１〜２４時間である。[Chemical 25] [In the formula, A represents a lower alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above. The lower alkyl group represented by A includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se
Examples include those having 1 to 4 carbon atoms such as c.-butyl. This reduction reaction can be performed by a method known per se. For example, reduction with a metal hydride, reduction with a metal-hydrogen complex compound, reduction with diborane and substituted borane, etc. are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (XXVI) with a reducing agent. Examples of the reducing agent include alkali metal borohydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal-hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride, and diborane. Use lithium borohydride. Is more advantageously performed. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and 2-methoxyethanol, amides such as N, N-dimethylformamide, and mixed solvents thereof, etc. as a reducing agent. It is appropriately selected and used according to the type of. Reaction temperature is -20 ℃
~ 150 ° C, especially 0 ° C-100 ° C is suitable, and the reaction time is about 1-24 hours.
【００４７】Ｎ法の原料化合物（XXVI）は、例えば次の
増炭反応を繰り返すことにより製造することができる。Ｏ法 The starting compound (XXVI) of Method N can be produced, for example, by repeating the following carburizing reaction. O method
【化２６】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本増炭反応は、自体公知の方法に従って行われる。すな
わち、本法では、化合物(XXVII)のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体をジアゾメタンと反応させることによ
り、ジアゾメチルケトン誘導体を製造した後、得られた
ジアゾメチルケトン誘導体を酸化銀の存在下、ボルフ転
位（Wolff Rearrangement）に付し、化合物(XXVIII)を
製造する。化合物(XXVII)のカルボキシル基における反
応性誘導体としては、Ｄ法で記載した反応性誘導体等が
挙げられる。化合物(XXVII)のカルボキシル基における
反応性誘導体とジアゾメタンの反応は、不活性溶媒中で
行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,
1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミドなどの
アミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられ
る。次のジアゾメチルケトン誘導体のボルフ転位（Wolf
f Rearrangement）反応は、アルコール溶媒中で行われ
る。アルコール類としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec.-
ブタノール、2-メトキシエタノール等が好ましい。前述
の一般式（Ia）で表される化合物またはその塩は、前述
の一般式（I-1）または（I-2）で表される化合物におい
て、m または n の少なくとも一方が１を示す化合物の
製造法に準じて製造することができる。また、前述の一
般式（IIa）で表される化合物またはその塩は、前述の
一般式（II）で表される化合物において、m または n
の少なくとも一方が１を示す化合物の製造法に準じて製
造することができる。[Chemical formula 26] [Each symbol in the formula has the same meaning as described above. The main carbon-increasing reaction is performed according to a method known per se. That is, in this method, a reactive derivative at the carboxyl group of the compound (XXVII) is reacted with diazomethane to produce a diazomethylketone derivative, and then the obtained diazomethylketone derivative is subjected to a Wolff rearrangement in the presence of silver oxide. (Wolff Rearrangement) to produce compound (XXVIII). Examples of the reactive derivative at the carboxyl group of compound (XXVII) include the reactive derivative described in Method D. The reaction of the reactive derivative at the carboxyl group of compound (XXVII) with diazomethane is carried out in an inert solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, chloroform,
Carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,
Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as 1,2,2-tetrachloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide, and mixed solvents thereof. The following Wolff rearrangement of diazomethylketone derivatives (Wolf
f Rearrangement) reaction is carried out in an alcohol solvent. As alcohols, methanol, ethanol,
Propanol, isopropanol, butanol, sec.-
Butanol, 2-methoxyethanol and the like are preferable. The compound represented by the above general formula (Ia) or a salt thereof is the compound represented by the above general formula (I-1) or (I-2) in which at least one of m and n is 1. It can be manufactured according to the manufacturing method of. Further, the compound represented by the general formula (IIa) or a salt thereof is the same as the compound represented by the general formula (II) in which m or n is
Can be produced according to the method for producing a compound in which at least one of the above shows 1.
【００４８】本発明において、一般式（Ia）または
（I）の化合物またはその塩は、その有効量を生理学的
に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤な
どの液状製剤として経口または非経口的に投与すること
ができる。薬学的に許容される担体としては、製剤素材
として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。In the present invention, the compound of the general formula (Ia) or (I) or a salt thereof is blended in an effective amount with a physiologically acceptable carrier to prepare a solid such as tablets, capsules, granules and powders. Preparations; or liquid preparations such as syrups and injections can be administered orally or parenterally. As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as a formulation material are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; solvents and solubilizing agents in liquid formulations , A suspending agent, a tonicity agent, a buffering agent, a soothing agent, etc. If necessary, formulation additives such as antiseptics, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used. Preferable examples of excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferred examples of the binder include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol,
Dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
【００４９】溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリ
ン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等
張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グ
リセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤
の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸
塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化
剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなど
が挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラ
オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジ
ルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、
ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例とし
ては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられ
る。Preferable examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine,
Examples thereof include sodium carbonate and sodium citrate. Preferable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; and polyvinyl alcohol. ,
Examples thereof include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose. Preferable examples of the isotonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferable examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Suitable examples of preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid,
Examples include sorbic acid. Preferable examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid and the like.
【００５０】[0050]
【作用】本発明で対象とするシステインプロテアーゼと
しては、酵素の活性中心にチオール基を有するプロテア
ーゼ、具体的には例えば、カテプシンＬ、カテプシンＢ
およびカルパインなどが挙げられる。一般式（Ia）およ
び（I）の化合物またはその塩は、強いシステインプロ
テアーゼ阻害作用を有し、かつ毒性が低いので安全に用
いることができる。したがって、一般式（Ia）および
（I）の化合物またその塩は、哺乳動物（例、マウス、
ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）のシステ
インプロテアーゼが関与する疾患（骨粗鬆症、高カルシ
ウム血症、関節リューマチなどの関節疾患、炎症、癌の
増殖，転移、筋ジストロフィー、筋萎縮症、アルツハイ
マー病、種々の自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、多発
性硬化症、重症筋無力症、インスリン依存型糖尿病（Ｉ
型糖尿病）、炎症性腸疾患、全身性エリトマトーデス、
糸球体腎炎、自己免疫性溶血性貧血、橋本病、潰瘍性大
腸炎、原発性胆汁性肝硬変、特発性血小板減少性紫斑
病、交感性眼炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、グッ
ドパスチュア症候群など）など）の予防または治療に用
いることができる。本化合物（Ia）および（I）または
その塩をシステインプロテアーゼが関与する疾患の予防
または治療剤として使用する場合、その１日の投与量は
患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などにより
異なるが、例えば、成人（50kg）１日当たりの投与量
は、経口投与の場合1〜1000mg、好ましくは、10〜500mg
であり、１日１〜３回に分けて投与される。The cysteine protease targeted by the present invention is a protease having a thiol group at the active center of the enzyme, specifically, for example, cathepsin L and cathepsin B.
And calpain and the like. The compounds of the general formulas (Ia) and (I) or salts thereof have a strong cysteine protease inhibitory action and low toxicity, and therefore can be safely used. Therefore, the compounds of the general formulas (Ia) and (I) or salts thereof can be administered to mammals (eg, mice,
Diseases related to cysteine protease in rats, rabbits, dogs, cats, cows, pigs, humans, etc. (osteoporosis, hypercalcemia, joint diseases such as rheumatoid arthritis, inflammation, cancer growth / metastasis, muscular dystrophy, muscle atrophy) , Alzheimer's disease, various autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, insulin-dependent diabetes mellitus (I
Type diabetes mellitus), inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus,
Glomerulonephritis, autoimmune hemolytic anemia, Hashimoto's disease, ulcerative colitis, primary biliary cirrhosis, idiopathic thrombocytopenic purpura, sympathetic ophthalmitis, pernicious anemia, Sjogren's syndrome, Goodpasture syndrome, etc.) Etc.). When the compound (Ia) and (I) or a salt thereof is used as a prophylactic or therapeutic agent for a disease involving cysteine protease, the daily dose depends on the patient's condition, body weight, type of compound, administration route, etc. Although different, for example, the daily dose for an adult (50 kg) is 1 to 1000 mg, preferably 10 to 500 mg in the case of oral administration.
And is administered in 1 to 3 divided doses per day.
【発明の実施の形態】次に、実験例を挙げ、化合物（I
a）および（I）またはその塩の作用について説明する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Next, an experimental example is given to describe the compound (I
The action of a) and (I) or a salt thereof will be described.
【００５１】実験例１ （ヒトカテプシンＬ阻害活性の
測定） 精製した組換え体ヒトカテプシンＬをDiluent〔0.1％ B
rij35(Sigma社製)〕で希釈して１μg/mlの濃度に調整し
た。この酵素希釈液１μlにDiluent 46μl、0.1M DTT 2
μlおよび25μlのアクチベーター／緩衝液（340mM 酢酸
ナトリウム、 60mM 酢酸、4mM EDTA・2ナトリウム塩、pH
5.5）を加えて混合した。これに、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）で10-2Ｍに希釈した検体を１μl、20μM Z-P
he-Arg-NHMec（酵素基質溶液）25μlを加えて30℃で10
分間保温した後、反応停止液（100mM モノクロロ酢酸ナ
トリウム、30mM 酢酸ナトリウム、pH 4.3）100μlを加
えた。なお、上記反応は96穴フルオロプレート（ラボシ
ステムズ社製）上で行った。反応停止後、蛍光測定機Ｆ
ＣＡ（Baxter社製）を用いて、遊離した amino-methylc
oumarinの蛍光度を波長365 nmの励起で得られる波長450
nmの蛍光を測定した。なお、検体を含まないDMSOを１
μl加えたものを実験の対照とし、この反応で得られた
蛍光測定値を100％活性とした。残存活性が10％以下の
ものについては、さらに希釈した検体溶液を用いて、上
記手順に従って残存活性を測定し、ＩＣ50値を算出し、
結果を〔表１〕に示した。Experimental Example 1 (Measurement of Human Cathepsin L Inhibitory Activity) Purified recombinant human cathepsin L was diluted with Diluent [0.1% B
rij35 (manufactured by Sigma)] and adjusted to a concentration of 1 μg / ml. Diluent 46 μl, 0.1M DTT 2 in 1 μl of this enzyme dilution
μl and 25 μl activator / buffer (340 mM sodium acetate, 60 mM acetic acid, 4 mM EDTA disodium salt, pH
5.5) was added and mixed. To this, 1 μl of the sample diluted to 10 -2 M with dimethyl sulfoxide (DMSO), 20 μM ZP
Add 25 μl of he-Arg-NHMec (enzyme substrate solution) and add 10 at 30 ℃.
After incubating for minutes, 100 μl of a reaction stop solution (100 mM sodium monochloroacetate, 30 mM sodium acetate, pH 4.3) was added. The above reaction was performed on a 96-well fluoro plate (manufactured by Lab Systems). After stopping the reaction, fluorescence measuring instrument F
Free amino-methylc using CA (Baxter)
oumarin fluorescence at wavelength 450 obtained by excitation at wavelength 365 nm
The fluorescence at nm was measured. In addition, 1 DMSO containing no sample
What added μl was used as a control of the experiment, and the fluorescence measurement value obtained in this reaction was defined as 100% activity. When the residual activity is 10% or less, the diluted sample solution is used to measure the residual activity according to the above procedure, and the IC 50 value is calculated.
The results are shown in [Table 1].
【００５２】実験例２ （カテプシンＢ阻害活性の測
定） ラットまたはヒト肝臓由来のカテプシンＢをDiluent
〔0.1％ Brij35(Sigma社製)〕で希釈して30μg/mlの濃
度に調整した。この酵素希釈液１μlにDiluent 46μl、
0.1M DTT 2μlおよび25μlの100mMリン酸ナトリウム緩
衝液（pH6.5）を加えて混合した。これに、ジメチルス
ルホキシド（DMSO）で10-2Ｍに希釈した検体を１μl、2
0μＭ Z-Phe-Arg-NMec（酵素基質溶液）25μlを加えて3
7℃で20分間保温した後、反応停止液（100mM モノクロ
ロ酢酸ナトリウム、30mM 酢酸ナトリウム、pH 4.3）100
μlを加えた。なお、上記反応は96穴フルオロプレート
（ラボシステムズ社製）上で行った。反応停止後、蛍光
測定機ＦＣＡ（Baxter社製）を用いて、遊離したaminom
ethylcoumarinの蛍光度を波長365 nmの励起で得られる
波長450 nmの蛍光を測定した。なお、検体を含まないDM
SOを１μl加えたものを実験の対照とし、この反応で得
られた蛍光測定値を100％活性とした。残存活性が10％
以下のものについては、さらに希釈した検体溶液を用い
て、上記手順に従って残存活性を測定し、ＩＣ50値を算
出し、結果を〔表１〕に示した。Experimental Example 2 (Measurement of Cathepsin B Inhibitory Activity) Rat or human liver-derived cathepsin B was diluted with Diluent.
It was diluted with [0.1% Brij35 (Sigma)] and adjusted to a concentration of 30 μg / ml. Diluent 46 μl to 1 μl of this enzyme dilution,
2 μl of 0.1 M DTT and 25 μl of 100 mM sodium phosphate buffer (pH 6.5) were added and mixed. To this, add 1 μl of the sample diluted to 10 -2 M with dimethyl sulfoxide (DMSO).
Add 3 μl of 0 μM Z-Phe-Arg-NMec (enzyme substrate solution) to 3
After incubating at 7 ℃ for 20 minutes, stop reaction solution (100 mM sodium monochloroacetate, 30 mM sodium acetate, pH 4.3) 100
μl was added. The above reaction was performed on a 96-well fluoro plate (manufactured by Lab Systems). After stopping the reaction, the released aminom was measured using a fluorometer FCA (manufactured by Baxter).
The fluorescence of ethylcoumarin was measured by measuring the fluorescence at a wavelength of 450 nm obtained by exciting at a wavelength of 365 nm. DM without sample
The one to which 1 μl of SO was added was used as a control for the experiment, and the fluorescence measurement value obtained in this reaction was defined as 100% activity. 10% residual activity
For the following, the residual activity was measured according to the above procedure using the diluted sample solution, and the IC 50 value was calculated. The results are shown in [Table 1].
【００５３】[0053]
【表１】 [Table 1]
【００５４】実験例３ （骨吸収抑制作用） 骨吸収作用の測定はロイスの方法〔ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（J. of Clin. In
vest. ）, 44，103-116(1965)〕によった。すなわち、
妊娠 18日目のスプラーグ・ドーリー（Sprague-Dawle
y）系ラット１匹に 45Ca（カルシウムの同位元素、CaCl
2溶液）を 50μCi 皮下注射し、翌日開腹し、無菌的に
胎仔ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で胎仔ラットの左
右の前腕骨（橈骨、尺骨）を躯幹より切り離し、さらに
可能な限り結合組織、軟骨を除いて骨培養サンプルとし
た。 BGJbメディム（Fitton-Jackson modification；GI
BCOLaboratories, 米国）に牛血清アルブミン（終濃度
2 mg/ml）を添加した培地 0.6ml に、骨を１片ずつ加え
て 37℃で 24 時間培養した。この骨を、化合物（終濃
度 10μＭ）を加えた上記メディウムでさらに 2 日間培
養した。骨からメデイウム中へ放出した45Ca の比率
（％）は、メディウム中の45Caの放射活性と骨中の45Ca
の放射活性を測定して次式に従って求めた。Experimental Example 3 (Bone resorption inhibitory effect) The bone resorption effect was measured by the method of Royce [Journal of
Clinical Investigation (J. of Clin. In
vest.), 44 , 103-116 (1965)]. That is,
Sprague-Dawle on the 18th day of pregnancy
y Ca) 45 rat (Ca isotope, CaCl
50 μCi subcutaneous injection of 2 solution), the abdomen is opened the next day, and the fetal rat is aseptically taken out. Was removed to obtain a bone culture sample. BGJb Medime (Fitton-Jackson modification; GI
BCO Laboratories, USA) bovine serum albumin (final concentration)
Bone was added piece by piece to 0.6 ml of medium supplemented with 2 mg / ml) and cultured at 37 ° C for 24 hours. The bone was further cultured for 2 days in the above medium supplemented with the compound (final concentration 10 μM). The ratio of 45 Ca which was released from the bone into the Medeiumu (%) is, 45 Ca 45 radioactivity and in bone Ca in medium
Was measured according to the following formula.
【数１】 同腹の胎仔から得た骨を化合物を加えないで同様に 2
日間培養したものを対照群とした。各群 5 個の骨から
得られた値の平均値±標準誤差を求め、この値の対照群
の値に対する比率（％）を求め〔表２〕に示した。[Equation 1] Bone from a litter of fetuses was similarly tested without compound 2
The one cultured for a day was used as a control group. The average value ± standard error of the values obtained from 5 bones in each group was calculated, and the ratio (%) of this value to the value of the control group was calculated and shown in [Table 2].
【表２】 [Table 2]
【実施例】以下の参考例および実施例で本発明を詳述す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。な
お、旋光度は、20〜25℃で測定した。室温は約15〜25℃
である。The present invention will be described in detail with reference to the following reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto. The optical rotation was measured at 20 to 25 ° C. Room temperature is about 15-25 ° C
Is.
【００５５】参考例 1 ベンジルオキシカルボニル-(L)-トリプトファノール(3.
0g)のメタノール(40ml)溶液にパラジウム-炭素(10％,1.
5g)を加えて、1気圧、室温で接触還元を行った。パラジ
ウム-炭素をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し油状物を得
た。この油状物およびt-ブトキシカルボニル-(L)-フェ
ニルアラニン(2.5g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)
溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(1.58
g)および1-エチルー3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩(WSCD・HCl)(1.98g)を0℃で加えた。反
応混合物を室温で12時間かきまぜたのち、酢酸エチルに
注いだ。酢酸エチル層は、10％クエン酸水溶液、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾
燥(MgSO4)した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エ
チル-ヘキサンから再結晶し、N-t-ブトキシカルボニル-
(L)-フェニルアラニル-(L)-トリプトファノール(2.4g,6
0％)を得た。 融点 150-151℃ 〔α〕D＝−20.2°(c＝0.
96,CHCl3)(20℃)。Reference Example 1 Benzyloxycarbonyl- (L) -tryptophanol (3.
0 g) in methanol (40 ml) in palladium-carbon (10%, 1.
5 g) was added and catalytic reduction was performed at 1 atm and room temperature. Palladium-carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oily substance. This oil and t-butoxycarbonyl- (L) -phenylalanine (2.5 g) in N, N-dimethylformamide (40 ml)
1-Hydroxybenzotriazole (HOBt) (1.58
g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD.HCl) (1.98 g) were added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and then poured into ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 10% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in this order, and dried (MgSO 4 ). The solvent was distilled off, and the obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give Nt-butoxycarbonyl-
(L) -Phenylalanyl- (L) -tryptophanol (2.4g, 6
0%) was obtained. Melting point 150-151 ° C [α] D = -20.2 ° (c = 0.
96, CHCl 3) (20 ℃ ).
【００５６】参考例 2〜参考例 7 参考例 1と同様にして、〔表３〕の化合物を得た。Reference Examples 2 to 7 In the same manner as in Reference Example 1, compounds shown in [Table 3] were obtained.
【表３】 [Table 3]
【００５７】参考例 8 参考例 1と同様にして、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシル−（Ｌ）−アラニノールを得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。 融点 178-179℃。 〔α〕D＝＋54.3°(c＝0.38,DMSO)(20℃)。 参考例 9 参考例 1と同様にして、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシル-(L)-フェニルアラニノールを得た。
酢酸エチル-ヘキサンから再結晶した。 融点 169-170℃。
〔α〕D＝−108.3°(c＝0.65,CHCl3)(20℃)。 参考例 10 参考例 1と同様にして、N-ベンジルオキシカルボニル-
(L)-アラニル-(L)-アラニル-(L)-フェニルアラニノール
を得た。 融点 180-182℃。 〔α〕D＝−57.0°(c＝0.48,
CH3OH)(20℃)。Reference Example 8 In the same manner as in Reference Example 1, N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -isoleucyl- (L) -alaninol was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 178-179 ° C. [Α] D = + 54.3 ° (c = 0.38, DMSO) (20 ° C). Reference Example 9 In the same manner as in Reference Example 1, N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -isoleucyl- (L) -phenylalaninol was obtained.
Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 169-170 ° C.
[Α] D = -108.3 ° (c = 0.65, CHCl 3 ) (20 ° C.). Reference Example 10 In the same manner as in Reference Example 1, N-benzyloxycarbonyl-
(L) -Alanyl- (L) -alanyl- (L) -phenylalaninol was obtained. Melting point 180-182 ° C. [Α] D = -57.0 ° (c = 0.48,
CH 3 OH) (20 ° C).
【００５８】参考例 11 N-t-ブトキシカルボニル-(L)-フェニルアラニル-(L)-ト
リプトファノール(1.0g)およびトリエチルアミン(0.69
g)のジメチルスルホキシド(DMSO)(5ml)溶液に、ピリジ
ン-三酸化イオウ(Pyridine・SO3)錯体(1.1g)のDMSO(5ml)
溶液を滴下した。混合物を室温で1時間かきまぜた後、
氷-水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、10％クエン酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽
和食塩水の順に洗浄後、乾燥(MgSO4)した。溶媒を留去
し、得られた結晶を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶
し、N-t-ブトキシカルボニル-(L)-フェニルアラニル-
(L)-トリプトファナール(0.50g,50％)を得た。 融点 85-
86℃。 〔α〕D＝＋17.4°(c＝0.71,CHCl3)(20℃)。Reference Example 11 Nt-butoxycarbonyl- (L) -phenylalanyl- (L) -tryptophanol (1.0 g) and triethylamine (0.69)
dimethyl sulfoxide g) (DMSO) (in 5ml) solution, pyridine - Three DMSO oxide sulfur (Pyridine · SO 3) complex (1.1 g) (5ml)
The solution was added dropwise. After stirring the mixture at room temperature for 1 hour,
It was poured into ice-water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 10% citric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in this order, and dried (MgSO 4 ). The solvent was distilled off, and the obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give Nt-butoxycarbonyl- (L) -phenylalanyl-
(L) -Tryptophanal (0.50 g, 50%) was obtained. Melting point 85-
86 ° C. [Α] D = + 17.4 ° (c = 0.71, CHCl 3 ) (20 ° C.).
【００５９】参考例 12〜参考例 17 参考例 11と同様にして、〔表４〕の化合物を得た。Reference Examples 12 to 17 In the same manner as in Reference Example 11, compounds shown in Table 4 were obtained.
【表４】 注１） 油状物。 1H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.7-1.0(1
2H,m), 1.3-1.8(6H,m), 3.26(2H,d,J=6.0Hz), 4.1-4.2
(1H,m), 4.4-4.6(1H,m), 4.6-4.8(1H,m), 5.05(2H,ABq,
J=3.6&11.6Hz), 5.29(1H,brd,J=6.6Hz), 6.55(1H,brd,J
=8.0Hz), 6.9-7.4(5H,m), 7.32(5H,s), 7.55(1H,d,J=7.
0Hz), 8.37(1H,brs), 9.58(1H,s)。[Table 4] Note 1) Oily substance. 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.7-1.0 (1
2H, m), 1.3-1.8 (6H, m), 3.26 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.1-4.2
(1H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 5.05 (2H, ABq,
J = 3.6 & 11.6Hz), 5.29 (1H, brd, J = 6.6Hz), 6.55 (1H, brd, J
= 8.0Hz), 6.9-7.4 (5H, m), 7.32 (5H, s), 7.55 (1H, d, J = 7.
0Hz), 8.37 (1H, brs), 9.58 (1H, s).
【００６０】参考例 18 参考例 11と同様にして、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシル-(L)-アラニナールを得た。酢酸エチ
ル-ヘキサンから再結晶した。 融点 150-151℃。 〔α〕D＝＋36.7°(c＝0.45,DMSO)(20℃)。 参考例 19 参考例 11と同様にして、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシル-(L)-フェニルアラニナールを得た。
酢酸エチル-ヘキサンから再結晶した。 融点 138-139℃。
〔α〕D＝−24.3°(c＝0.60,DMSO)(20℃)。 参考例 20 参考例 11と同様にして、N-ベンジルオキシカルボニル-
(L)-アラニル-(L)-アラニル-(L)-フェニルアラニナール
を得た。 融点 161-163℃。 〔α〕D＝−42.1°(c＝0.65,
DMSO)(20℃)。 参考例 21 N-ベンジルオキシカルボニル-(L)-イソロイシル-(L)-ト
リプトファン メチルエステル(11.3g)と5％Pd-C(3.0g)
のテトラヒドロフラン溶液(50ml)を水素雰囲気下、2時
間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得
られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解
した。氷冷下、この溶液にα-ナフタレンスルホニルク
ロライド(5.8g)とN,N-ジメチルアミノピリジン(3.2g)を
加えた。氷冷下で３時間撹拌後、反応溶液を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、
水、NaHCO3水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgS
O4)した。溶媒を留去し、得られた淡黄色油状物を酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化し、N-α-ナフタレンスル
ホニル-(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファン メチル
エステル(9.8g,77％)を得た。融点 172-174℃。〔α〕D
＝＋57.5°(c＝0.20,CHCl3)(20℃)。Reference Example 18 In the same manner as in Reference Example 11, N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -isoleucyl- (L) -alaninal was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 150-151 ° C. [Α] D = + 36.7 ° (c = 0.45, DMSO) (20 ° C.). Reference Example 19 In the same manner as in Reference Example 11, N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -isoleucyl- (L) -phenylalaninal was obtained.
Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 138-139 ° C.
[Α] D = -24.3 ° (c = 0.60, DMSO) (20 ° C). Reference Example 20 In the same manner as in Reference Example 11, N-benzyloxycarbonyl-
(L) -Alanyl- (L) -alanyl- (L) -phenylalaninal was obtained. Melting point 161-163 ° C. [Α] D = −42.1 ° (c = 0.65,
DMSO) (20 ° C). Reference Example 21 N-benzyloxycarbonyl- (L) -isoleucyl- (L) -tryptophan methyl ester (11.3 g) and 5% Pd-C (3.0 g)
A tetrahydrofuran solution (50 ml) of was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml). Α-Naphthalenesulfonyl chloride (5.8 g) and N, N-dimethylaminopyridine (3.2 g) were added to this solution under ice cooling. After stirring for 3 hours under ice cooling, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is an aqueous citric acid solution,
Wash sequentially with water, NaHCO 3 aqueous solution, and saturated saline solution, and then dry (MgS
O 4 ). The solvent was distilled off, and the obtained pale yellow oily substance was crystallized from ethyl acetate-hexane to give N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucyl- (L) -tryptophan methyl ester (9.8 g, 77%). Obtained. Melting point 172-174 ° C. (Α) D
= + 57.5 ° (c = 0.20, CHCl 3 ) (20 ° C.).
【００６１】参考例 22 N-α-ナフタレンスルホニルー(L)-イソロイシル-(L)-ト
リプトファン メチルエステル(6.9g)をテトラヒドロフ
ラン(THF)(40ml)とメタノール(20ml)の混合溶媒に溶解
した。氷冷下、この溶液に水酸化カリウム(1.5g)の水溶
液を滴下した。氷冷下で２０時間撹拌後、反応溶液を１
Ｎ−塩酸で酸性にした。有機溶媒を減圧下留去、残留物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、乾燥(MgSO4)した。溶媒を留去し、得られた白色固
体を酢酸エチルで洗浄し、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファン(6.6g,98％)を得
た。融点 167ー168℃。 〔α〕D＝＋26.5°(c＝0.51,DMS
O)(20℃)。 参考例 23 N-α-ナフタレンスルホニルー(L)-イソロイシル-(L)-ト
リプトファン(4.0g)とN-メチルモルホリン(1.05ml)のテ
トラヒドロフラン(THF)溶液(40ml)に氷冷下、イソブチ
ル クロロホルメート(1.25ml)を加えた。氷冷下で３０
分間撹拌後、析出した塩をろ去し、エーテルでよく洗浄
した。ろ液を氷冷し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加
えた。１時間撹拌後、過剰のジアゾメタンを窒素ガスを
通じて留去し、反応溶液を酢酸エチルで希釈した。酢酸
エチル溶液を食塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)した。溶媒
を留去し、得られた残留物をメタノール(40ml)に溶解し
た。この溶液に酸化銀(1.0g)を加え、５０℃で３０分間
撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢
酸エチルーヘキサン(2:3)で溶出する部分よりN-α-ナフ
タレンスルホニルー(L)-イソロイシルー(L)-β-ホモトリ
プトファン メチルエステル(2.45g,58％)を得た。 〔α〕D＝−18.1°(c＝0.13,CHCl3)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.5-0.9(7H,m), 1.0-1.3(1
H,m), 1.5-1.8(1H,m), 2.23(2H,d,J=5.6Hz), 2.51(1H,d
d,J=6.2&14.6Hz), 2.64(1H,dd,J=8.0&14.6Hz), 3.48(1
H,dd,J=5.2&8.0Hz), 3.63(3H,s), 4.2-4.4(1H,m), 5.42
(1H,d,J=8.2Hz), 6.35(1H,d,J=8.8Hz), 6.91(1H,d,J=2.
2Hz), 7.1-7.8(7H,m), 7.90(1H,d,J=8.0Hz),8.03(1H,d,
J=8.4Hz), 8.09(1H,bs), 8.24(1H,d,J=7.0Hz), 8.69(1
H,d,J=8.4Hz)。Reference Example 22 N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucyl- (L) -tryptophan methyl ester (6.9 g) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (THF) (40 ml) and methanol (20 ml). An aqueous solution of potassium hydroxide (1.5 g) was added dropwise to this solution under ice cooling. After stirring under ice cooling for 20 hours, the reaction solution was added to 1
Acidified with N-hydrochloric acid. The organic solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried (MgSO 4). The solvent was evaporated, the obtained white solid was washed with ethyl acetate, and N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -Isoleucil- (L) -tryptophan (6.6 g, 98%) was obtained. Melting point 167-168 ° C. [Α] D = + 26.5 ° (c = 0.51, DMS
O) (20 ° C). Reference Example 23 N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucyl- (L) -tryptophan (4.0 g) and N-methylmorpholine (1.05 ml) in tetrahydrofuran (THF) solution (40 ml) under ice-cooling, isobutyl chloro. Formate (1.25 ml) was added. 30 under ice cooling
After stirring for a minute, the precipitated salt was filtered off and washed well with ether. The filtrate was ice-cooled, and an ether solution of diazomethane was added. After stirring for 1 hour, excess diazomethane was distilled off through nitrogen gas, and the reaction solution was diluted with ethyl acetate. After washing the ethyl acetate solution with brine, dried (MgSO 4). The solvent was evaporated, and the obtained residue was dissolved in methanol (40 ml). Silver oxide (1.0 g) was added to this solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3), N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucyl- (L) -β-homotryptophan methyl ester (2.45 g, 58%) was obtained. [Α] D = -18.1 ° (c = 0.13, CHCl 3 ) (20 ° C). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.5-0.9 (7H, m), 1.0-1.3 (1
H, m), 1.5-1.8 (1H, m), 2.23 (2H, d, J = 5.6Hz), 2.51 (1H, d
d, J = 6.2 & 14.6Hz), 2.64 (1H, dd, J = 8.0 & 14.6Hz), 3.48 (1
H, dd, J = 5.2 & 8.0Hz), 3.63 (3H, s), 4.2-4.4 (1H, m), 5.42
(1H, d, J = 8.2Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.
2Hz), 7.1-7.8 (7H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.03 (1H, d,
J = 8.4Hz), 8.09 (1H, bs), 8.24 (1H, d, J = 7.0Hz), 8.69 (1
H, d, J = 8.4 Hz).
【００６２】参考例 24 N-α-ナフタレンスルホニルー(L)-イソロイシル-(L)-β-
ホモトリプトファンメチルエステル(2.3g)と水素化ホウ
素ナトリウム(1.5g)をエタノール(50ml)とテトラヒドロ
フラン(50ml)の混合溶媒に溶かした。この溶液に塩化リ
チウム(1.6g)を少量ずつ加えた。溶液を室温で３時間さ
らに５５℃で２時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残
留物に酢酸エチルを加え、クエン酸水溶液、水、NaHCO3
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥(MgSO4)した。
溶媒を留去し、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
(3:1)で溶出する部分よりN-α-ナフタレンスルホニルー
(L)-イソロイシン (1S)-3-ヒドロキシ-1-(3ーインドリル
メチル)プロピルアミド(1.5g,68％)を得た。 〔α〕Hg＝−11.36°(c＝0.42,CHCl3)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.2-0.7(9H,m), 1.5-1.8(2
H,m), 2.45(1H,dd,J=8.6&14.6Hz), 2.76(1H,dd,J=5.4&1
4.6Hz), 2.8-3.0(1H,m), 3.2-3.4(1H,m), 3.47(1H,dd,J
=4.0&9.8Hz), 3.59(1H,dd,J=4.0&5.4Hz), 4.0-4.2(1H,
m), 5.06(1H,d,J=7.4Hz), 6.16(1H,d,J=8.8Hz), 6.95(1
H,d,J=2.2Hz), 7.1-7.4(3H,m), 7.5-7.8(4H,m), 7.98(1
H,d,J=8.0Hz), 8.09(1H,d,J=8.2Hz), 8.20(1H,bs), 8.2
5(1H,dd,J=1.2,7.2Hz), 8.70(1H,d,J=8.2Hz)。Reference Example 24 N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucyl- (L) -β-
Homotryptophan methyl ester (2.3 g) and sodium borohydride (1.5 g) were dissolved in a mixed solvent of ethanol (50 ml) and tetrahydrofuran (50 ml). Lithium chloride (1.6 g) was added to this solution little by little. The solution was stirred at room temperature for 3 hours and then at 55 ° C. for 2 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, aqueous citric acid solution, water, NaHCO 3
The organic layer was washed with an aqueous solution and a saturated saline solution in that order, and dried (MgSO 4 ).
The solvent was distilled off, and the obtained pale yellow oily substance was subjected to silica gel column chromatography. Ethyl acetate-hexane
From the portion eluted at (3: 1), N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -Isoleucine (1S) -3-hydroxy-1- (3-indolylmethyl) propylamide (1.5 g, 68%) was obtained. [Α] Hg = -11.36 ° (c = 0.42, CHCl 3 ) (20 ° C). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.2-0.7 (9H, m), 1.5-1.8 (2
H, m), 2.45 (1H, dd, J = 8.6 & 14.6Hz), 2.76 (1H, dd, J = 5.4 & 1
4.6Hz), 2.8-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J
= 4.0 & 9.8Hz), 3.59 (1H, dd, J = 4.0 & 5.4Hz), 4.0-4.2 (1H,
m), 5.06 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.16 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.95 (1
H, d, J = 2.2Hz), 7.1-7.4 (3H, m), 7.5-7.8 (4H, m), 7.98 (1
H, d, J = 8.0Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.20 (1H, bs), 8.2
5 (1H, dd, J = 1.2,7.2Hz), 8.70 (1H, d, J = 8.2Hz).
【００６３】参考例25 N-ベンジルオキシカルボニル-(L)-チロシル-(L)-トリプ
トファノール（7.7g）のメタノール（50ml）−テトラヒ
ドロフラン（50ml）溶液にパラジウム-炭素（5％，2.6
g）を加えて、室温、１気圧で接触還元を行った。触媒
をろ別後、ろ液を濃縮し油状物を得た。この油状物およ
びキノリン-2-カルボン酸（2.9g）の N,N-ジメチルホル
ムアミド（60ml）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(HOBt)（2.7g）および 1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD・HCl)（3.4
g）を０℃で加えた。混合物は、室温で18時間かきまぜ
たのち氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄後、乾燥
(MgSO4)した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル カ
ラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶出す
る部分より、N-(キノリン-2-カルボニル)-(L)-チロシル
-(L)-トリプトファノール（7.2g，89％）を得た。 ［α］D＝−34.2゜（c＝0.386，CH3OH）(20℃)。 NMR(δ ppm in d6-DMSO)：2.5-3.5(6H,m), 3.9-4.1(1H,
m), 4.7-4.9(1H,m), 6.60(2H,d,J=8.4Hz), 6.9-7.2(5H,
m), 7.29(1H,d,J=7.8Hz), 7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.7-8.3
(6H,m), 8.58(1H,d,J=8.6Hz), 8.70(1H,d,J=8.4Hz), 9.
15(1H,br s), 10.77(1H,s)。 元素分析 C30H28N4O4・1/2H2O としての計算値：C,69.62; H,5.65; N,10.82 分析値 ：C,69.97; H,5.85; N,10.40Reference Example 25 N-benzyloxycarbonyl- (L) -tyrosyl- (L) -tryptophanol (7.7 g) in methanol (50 ml) -tetrahydrofuran (50 ml) solution was added to palladium-carbon (5%, 2.6%).
g) was added and catalytic reduction was carried out at room temperature and 1 atm. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated to give an oily substance. To a solution of this oil and quinoline-2-carboxylic acid (2.9 g) in N, N-dimethylformamide (60 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.7 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethyl). Aminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD ・ HCl) (3.4
g) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in this order, and then dried.
(MgSO 4) was. The solvent was evaporated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate, N- (quinoline-2-carbonyl)-(L) -tyrosyl
-(L) -Tryptophanol (7.2g, 89%) was obtained. [Α] D = −34.2 ° (c = 0.386, CH 3 OH) (20 ° C.). NMR (δ ppm in d 6 -DMSO): 2.5-3.5 (6H, m), 3.9-4.1 (1H,
m), 4.7-4.9 (1H, m), 6.60 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.9-7.2 (5H,
m), 7.29 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.7-8.3
(6H, m), 8.58 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.70 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.
15 (1H, br s), 10.77 (1H, s). Elemental analysis Calculated as C 30 H 28 N 4 O 4 1 / 2H 2 O: C, 69.62; H, 5.65; N, 10.82 Analytical value: C, 69.97; H, 5.85; N, 10.40
【００６４】参考例26 参考例25と同様にして、N-ベンジルオキシカルボニル-
(L)-ロイシル-(L)-トリプトファノールよりN-(キノリン
-2-カルボニル)-(L)-ロイシル-(L)-トリプトファノール
を得た。 ［α］D＝＋16.6゜（c＝0.231，CH3OH）(20℃)。 NMR(δ ppm in d6-DMSO) : 0.93(3H,d,J=6.0Hz), 0.95
(3H,d,J=6.0Hz), 1.0-2.0(3H,m), 3.0(2H,d,J-7.0Hz),
2.9-3.1(1H,m), 3.6-3.9(2H,m), 4.2-4.4(1H,m),4.6-4.
8(1H,m), 6.70(1H,d,J=7.4Hz), 6.9-7.2(4H,m), 7.5-8.
0(5H,m), 8.14(1H,d,J=8.4Hz), 8.19(1H,d,J=8.4Hz),
8.30(1H,d,J=8.8Hz), 8.48(1H,d,J=8.4Hz) 。元素分析 C27H30N4O3・1/2H2O としての計算値：C,69.36; H,6.68; N,11.98 分析値 ：C,69.57; H,6.65; N,12.00 参考例27 参考例25と同様にして、N-ベンジルオキシカルボニル-
(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファノールよりN-(ピリ
ジン-2-カルボニル)-(L)-イソロイシル-(L)-トリプトフ
ァノールを得た。 ［α］D＝−26.5゜（c＝0.773，CH3OH）(20℃)。 NMR(δ ppm in d6-DMSO) : 0.83(3H,d,J=7.6Hz), 0.85
(3H,d,J=6.8Hz), 0.9-1.2(1H,m), 1.3-1.6(1H,m), 1.7-
2.0(1H,m), 2.76(1H,dd,J=7.0&14.4Hz), 2.95(1H,dd,J=
6.2&14.4Hz), 3.2-3.6(2H,m), 3.9-4.1(1H,m), 4.44(1
H,dd,J=7.0&9.2Hz),6.8-7.1(2H,m), 7.09(1H,d,J=1.6H
z), 7.28(1H,d,J=7.8Hz), 7.5-7.7(2H,m), 8.0-8.2(3H,
m), 8.53(1H,d,J=9.2Hz), 8.68(1H,d,J=4.8Hz), 10.74
(1H,br s)。 元素分析 C23H28N4O3・1/4CH3COOC2H5・1/4H2O としての計算値：C,66.26; H,7.07; N,12.88 分析値 ：C,66.26; H,6.91; N,12.80Reference Example 26 In the same manner as in Reference Example 25, N-benzyloxycarbonyl-
From (L) -leucyl- (L) -tryptophanol, N- (quinoline
-2-Carbonyl)-(L) -leucyl- (L) -tryptophanol was obtained. [Α] D = + 16.6 ° (c = 0.231, CH 3 OH) (20 ° C). NMR (δ ppm in d 6 -DMSO): 0.93 (3H, d, J = 6.0Hz), 0.95
(3H, d, J = 6.0Hz), 1.0-2.0 (3H, m), 3.0 (2H, d, J-7.0Hz),
2.9-3.1 (1H, m), 3.6-3.9 (2H, m), 4.2-4.4 (1H, m), 4.6-4.
8 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.9-7.2 (4H, m), 7.5-8.
0 (5H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4Hz),
8.30 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4Hz). Elemental analysis Calculated value as C 27 H 30 N 4 O 3 1 / 2H 2 O: C, 69.36; H, 6.68; N, 11.98 Analytical value: C, 69.57; H, 6.65; N, 12.00 Reference example 27 Reference In the same manner as in Example 25, N-benzyloxycarbonyl-
N- (pyridine-2-carbonyl)-(L) -isoleucyl- (L) -tryptophanol was obtained from (L) -isoleucyl- (L) -tryptophanol. [Α] D = -26.5 ° (c = 0.773, CH 3 OH) (20 ° C). NMR (δ ppm in d 6 -DMSO): 0.83 (3H, d, J = 7.6Hz), 0.85
(3H, d, J = 6.8Hz), 0.9-1.2 (1H, m), 1.3-1.6 (1H, m), 1.7-
2.0 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 7.0 & 14.4Hz), 2.95 (1H, dd, J =
6.2 & 14.4Hz), 3.2-3.6 (2H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.44 (1
H, dd, J = 7.0 & 9.2Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 1.6H
z), 7.28 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.5-7.7 (2H, m), 8.0-8.2 (3H,
m), 8.53 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.68 (1H, d, J = 4.8Hz), 10.74
(1H, br s). Elemental analysis Calculated value as C 23 H 28 N 4 O 3・ 1 / 4CH 3 COOC 2 H 5・ 1 / 4H 2 O: C, 66.26; H, 7.07; N, 12.88 Analytical value: C, 66.26; H, 6.91; N, 12.80
【００６５】参考例28 N-ベンジルオキシカルボニル-(L)-イソロイシル-(L)-ト
リプトファノール（8.0g）のメタノール（50ml）−テト
ラヒドロフラン（50ml）溶液にパラジウム−炭素（5
％，2.5g）を加えて、室温、１気圧で接触還元を行っ
た。触媒をろ別後、ろ液を濃縮し油状物を得た。この油
状物およびキノリン-8-スルホニルクロリド（4.37g）の
N,N-ジメチルホルムアミド（40ml）溶液に、4-ジメチ
ルアミノピリジン(DMAP)（2.5g）を０℃で加えた。混合
物は、０℃で３時間かきまぜたのち氷水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は、クエン酸水溶液、水、
炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄後、乾燥(MgS
O4)した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル カラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
（4：1，v/v）で溶出する部分より、N-(キノリン-8-ス
ルホニル)-(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファノール
（8.3g，91％）を得た。 ［α］D＝＋49.6゜（c＝0.688，CH3OH）(20℃)。 NMR(δ ppm in d6-DMSO) : 0.73(3H,d,J=7.4Hz), 0.75
(3H,d,J=8.2Hz), 0.9-1.3(1H,m), 1.4-1.7(2H,m), 1.87
(1H,dd,J=5.6&14.4Hz), 2.34(1H,dd,J=7.8&14.4Hz), 2.
9-3.1(2H,m), 3.3-3.5(1H,m), 3.75(1H,dd,J=6.8&8.8H
z), 6.85(1H,d,J=1.6Hz), 6.9-7.4(5H,m), 7.5-7.7(3H,
m), 8.16(1H,d,J=8.4Hz), 8.22(1H,d,J=7.2Hz), 8.40(1
H,dd,J=1.6&8.4Hz), 9.06(1H,dd,J=1.6&4.2Hz), 10.71
(1H,br s)。 元素分析 C26H30N4O4S・1/2CH3COOC2H5・1/2H2O としての計算値：C,61.41; H,6.44; N,10.23 分析値 ：C,61.38; H,6.33; N,10.48Reference Example 28 N-benzyloxycarbonyl- (L) -isoleucyl- (L) -tryptophanol (8.0 g) in methanol (50 ml) -tetrahydrofuran (50 ml) was dissolved in palladium-carbon (5
%, 2.5 g) was added and catalytic reduction was performed at room temperature and 1 atm. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated to give an oily substance. Of this oil and quinoline-8-sulfonyl chloride (4.37 g)
4-Dimethylaminopyridine (DMAP) (2.5 g) was added to a N, N-dimethylformamide (40 ml) solution at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is an aqueous citric acid solution, water,
After washing with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water in this order, drying (MgS
O 4 ). The solvent was evaporated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (4: 1, v / v), N- (quinoline-8-sulfonyl)-(L) -isoleucyl- (L) -tryptophanol (8.3g, 91%) was added. Obtained. [Α] D = + 49.6 ° (c = 0.688, CH 3 OH) (20 ° C). NMR (δ ppm in d 6 -DMSO): 0.73 (3H, d, J = 7.4Hz), 0.75
(3H, d, J = 8.2Hz), 0.9-1.3 (1H, m), 1.4-1.7 (2H, m), 1.87
(1H, dd, J = 5.6 & 14.4Hz), 2.34 (1H, dd, J = 7.8 & 14.4Hz), 2.
9-3.1 (2H, m), 3.3-3.5 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J = 6.8 & 8.8H
z), 6.85 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.9-7.4 (5H, m), 7.5-7.7 (3H,
m), 8.16 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.2Hz), 8.40 (1
H, dd, J = 1.6 & 8.4Hz), 9.06 (1H, dd, J = 1.6 & 4.2Hz), 10.71
(1H, br s). Elemental analysis Calculated as C 26 H 30 N 4 O 4 S ・ 1 / 2CH 3 COOC 2 H 5・ 1 / 2H 2 O: C, 61.41; H, 6.44; N, 10.23 Analytical value: C, 61.38; H , 6.33; N, 10.48
【００６６】参考例29 参考例11と同様にして、N-(キノリン-2-カルボニル)-
(L)-チロシル-(L)-トリプトファノールよりN-(キノリン
-2-カルボニル)-(L)-チロシル-(L)-トリプトファナール
を得た。 ［α］D＝−68.3゜（c＝0.672，CH3OH）(20℃)。 NMR(δ ppm in d6-DMSO) : 2.8-3.5(4H,m), 4.4-4.6(1
H,m), 6.59(2H,d,J=6.8Hz), 6.9-8.8(15H,m), 9.16(1H,
br s), 9.49(1H,s), 10.88(1H,s)。 元素分析 C30H26N4O4・1/2CH3COOC2H5 としての計算値：C,69.80; H,5.49; N,10.18 分析値 ：C,69.71; H,5.47; N,10.18 参考例30 参考例11と同様にして、N-(キノリン-2-カルボニル)-
(L)-ロイシル-(L)-トリプトファノールよりN-(キノリン
-2-カルボニル)-(L)-ロイシル-(L)-トリプトファナール
を得た。 ［α］D＝−66.2゜（c＝0.602，CH3OH）(20℃)。 NMR(δ ppm in CDCl3) : 0.95(3H,d,J=6.0Hz), 0.97(3
H,d,J=6.0Hz), 1.6-2.0(3H,m), 3.22(1H,dd,J=7.8&15.0
Hz), 3.33(1H,dd,J=8.2&15.0Hz), 4.7-5.0(2H,m),6.9-
7.2(5H,m), 7.5-7.9(4H,m), 8.0-8.3(4H,m), 8.53(1H,
d,J=8.4Hz), 9.67(1H,s)。Reference Example 29 In the same manner as in Reference Example 11, N- (quinoline-2-carbonyl)-
From (L) -tyrosyl- (L) -tryptophanol, N- (quinoline
-2-Carbonyl)-(L) -tyrosyl- (L) -tryptophanal was obtained. [Α] D = -68.3 ° (c = 0.672, CH 3 OH) (20 ° C.). NMR (δ ppm in d 6 -DMSO): 2.8-3.5 (4H, m), 4.4-4.6 (1
H, m), 6.59 (2H, d, J = 6.8Hz), 6.9-8.8 (15H, m), 9.16 (1H,
br s), 9.49 (1H, s), 10.88 (1H, s). Elemental analysis Calculated as C 30 H 26 N 4 O 4 1 / 2CH 3 COOC 2 H 5 : C, 69.80; H, 5.49; N, 10.18 Analytical value: C, 69.71; H, 5.47; N, 10.18 Reference Example 30 In the same manner as in Reference Example 11, N- (quinoline-2-carbonyl)-
From (L) -leucyl- (L) -tryptophanol, N- (quinoline
-2-Carbonyl)-(L) -leucyl- (L) -tryptophanal was obtained. [Α] D = −66.2 ° (c = 0.602, CH 3 OH) (20 ° C.). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.95 (3H, d, J = 6.0Hz), 0.97 (3
H, d, J = 6.0Hz), 1.6-2.0 (3H, m), 3.22 (1H, dd, J = 7.8 & 15.0
Hz), 3.33 (1H, dd, J = 8.2 & 15.0Hz), 4.7-5.0 (2H, m), 6.9-
7.2 (5H, m), 7.5-7.9 (4H, m), 8.0-8.3 (4H, m), 8.53 (1H,
d, J = 8.4Hz), 9.67 (1H, s).
【００６７】参考例31 参考例11と同様にして、N-(ピリジン-2-カルボニル)-
(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファノールよりN-(ピリ
ジン-2-カルボニル)-(L)-イソロイシル-(L)-トリプトフ
ァナールを得た。 ［α］D＝−26.9゜（c＝0.484，CH3OH）(20℃)。 NMR(δ ppm in d6-DMSO) : 0.81(3H,t,J=7.2Hz), 0.86
(3H,d,J=6.8Hz), 0.9-1.2(1H,m), 1.3-1.6(1H,m), 1.7-
2.0(1H,m), 3.01(1H,dd,J=9.0&14.8Hz), 3.26(1H,dd,J=
5.2&14.8Hz), 4.4-4.6(2H,m), 6.8-7.1(2H,m), 7.16(1
H,d,J-1.0Hz), 7.31(1H,d,J=7.8Hz), 7.52(1H,d,J=7.8H
z), 7.6-7.7(1H,m), 7.9-8.2(3H,m), 8.52(1H,d,J=9.6H
z), 8.6-8.8(2H,m), 9.53(1H,s), 10.84(1H,br s)。 元素分析 C23H26N4O3・1/2CH3COOC2H5・1/2H2O としての計算値：C,65.34; H,6.80; N,12.19 分析値 ：C,65.56; H,6.69; N,12.54Reference Example 31 In the same manner as in Reference Example 11, N- (pyridine-2-carbonyl)-
N- (pyridine-2-carbonyl)-(L) -isoleucyl- (L) -tryptophanal was obtained from (L) -isoleucyl- (L) -tryptophanol. [Α] D = −26.9 ° (c = 0.484, CH 3 OH) (20 ° C.). NMR (δ ppm in d 6 -DMSO): 0.81 (3H, t, J = 7.2Hz), 0.86
(3H, d, J = 6.8Hz), 0.9-1.2 (1H, m), 1.3-1.6 (1H, m), 1.7-
2.0 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 9.0 & 14.8Hz), 3.26 (1H, dd, J =
5.2 & 14.8Hz), 4.4-4.6 (2H, m), 6.8-7.1 (2H, m), 7.16 (1
H, d, J-1.0Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8H
z), 7.6-7.7 (1H, m), 7.9-8.2 (3H, m), 8.52 (1H, d, J = 9.6H
z), 8.6-8.8 (2H, m), 9.53 (1H, s), 10.84 (1H, br s). Elemental analysis C 23 H 26 N 4 O 3 · 1 / 2CH 3 COOC 2 H 5 · 1 / 2H 2 calculated for O: C, 65.34; H, 6.80; N, 12.19 analysis: C, 65.56; H, 6.69; N, 12.54
【００６８】参考例32 参考例11と同様にして、N-(キノリン-8-スルホニル)-
(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファノールよりN-(キノ
リン-8-スルホニル)-(L)-イソロイシル-(L)-トリプトフ
ァナールを得た。 ［α］D＝＋43.9゜（c＝0.473，CH3OH）(20℃)。 NMR(δ ppm in d6-DMSO) : 0.73(3H,t,J=7.0Hz), 0.75
(3H,d,J=6.8Hz), 0.9-1.2(1H,m), 1.3-1.7(2H,m), 2.53
(1H,dd,J=8.2&15.0Hz), 2.80(1H,dd,J=6.2&15.0Hz), 3.
7-3.9(1H,m), 3.89(1H,dd,J=6.2&9.0Hz), 6.9-7.7(8H,
m), 8.1-8.4(3H,m),8.45(1H,dd,J=1.6&8.2Hz), 8.81(1
H,s), 8.98(1H,dd,J=1.6&4.2Hz), 10.87(1H,br s)。 元素分析 C26H28N4O4S・1/2CH3COOC2H5・1/2H2O としての計算値：C,61.63; H,6.10; N,10.27 分析値 ：C,61.63; H,6.08; N,10.34Reference Example 32 In the same manner as in Reference Example 11, N- (quinoline-8-sulfonyl)-
N- (quinoline-8-sulfonyl)-(L) -isoleucyl- (L) -tryptophanal was obtained from (L) -isoleucyl- (L) -tryptophanol. [Α] D = + 43.9 ° (c = 0.473, CH 3 OH) (20 ° C). NMR (δ ppm in d 6 -DMSO): 0.73 (3H, t, J = 7.0Hz), 0.75
(3H, d, J = 6.8Hz), 0.9-1.2 (1H, m), 1.3-1.7 (2H, m), 2.53
(1H, dd, J = 8.2 & 15.0Hz), 2.80 (1H, dd, J = 6.2 & 15.0Hz), 3.
7-3.9 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J = 6.2 & 9.0Hz), 6.9-7.7 (8H,
m), 8.1-8.4 (3H, m), 8.45 (1H, dd, J = 1.6 & 8.2Hz), 8.81 (1
H, s), 8.98 (1H, dd, J = 1.6 & 4.2Hz), 10.87 (1H, br s). Elemental analysis Calculated value as C 26 H 28 N 4 O 4 S ・ 1 / 2CH 3 COOC 2 H 5・ 1 / 2H 2 O: C, 61.63; H, 6.10; N, 10.27 Analytical value: C, 61.63; H , 6.08; N, 10.34
【００６９】実施例 1 N-t-ブトキシカルボニル-(L)-フェニルアラニル-(L)-ト
リプトファナール(2.4g)およびホルミルメチレントリフ
ェニルホスホラン(1.76g)をテトラヒドロフラン(THF)(1
0ml)とトルエン(30ml)の混合溶媒に溶解し、50℃で15時
間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル-ヘキサン(1:
1)で溶出する部分よりN-t-ブトキシカルボニル-(L)-フ
ェニルアラニン (1S)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメチ
ル)-2-プロペニルアミド(2.2g,86％)の淡黄色粉末を得
た。 〔α〕D＝＋6.0°(c＝0.91,MeOH)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 1.35(9H,s), 2.9-3.1(4H,
m), 4.2-4.4(1H,m), 4.8-5.1(2H,m), 5.85(1H,dd,J=7.6
&15.6Hz), 6.14(1H,d,J=7.8Hz), 6.52(1H,dd,J=4.8&15.
6Hz), 6.92(1H,d,J=2.0Hz), 7.0-7.4(9H,m), 8.22(1H,b
rs), 9.41(1H,d,J=7.8Hz)。 元素分析 C29H31N3O4S・1/2H2Oとしての計算値 : C,66.14; H,6.12; N,7.98 分析値 : C,66.31; H,6.02; N,7.79Example 1 Nt-butoxycarbonyl- (L) -phenylalanyl- (L) -tryptophanal (2.4 g) and formylmethylene triphenylphosphorane (1.76 g) were dissolved in tetrahydrofuran (THF) (1
It was dissolved in a mixed solvent of 0 ml) and toluene (30 ml) and stirred at 50 ° C for 15 hours. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Ethyl acetate-hexane (1:
A pale yellow powder of Nt-butoxycarbonyl- (L) -phenylalanine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide (2.2g, 86%) from the portion eluted in 1). Got [Α] D = + 6.0 ° (c = 0.91, MeOH) (20 ° C.). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.35 (9H, s), 2.9-3.1 (4H,
m), 4.2-4.4 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 5.85 (1H, dd, J = 7.6
& 15.6Hz), 6.14 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.52 (1H, dd, J = 4.8 & 15.
6Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.0-7.4 (9H, m), 8.22 (1H, b
rs), 9.41 (1H, d, J = 7.8Hz). Elemental analysis Calculated as C 29 H 31 N 3 O 4 S ・ 1 / 2H 2 O: C, 66.14; H, 6.12; N, 7.98 Analytical value: C, 66.31; H, 6.02; N, 7.79
【００７０】実施例 2 実施例 1と同様にして、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシン (1S)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメ
チル)-2-プロペニルアミドの淡黄色粉末を得た。 〔α〕D＝−51.7°(c＝0.25,CHCl3)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.44(3H,d,J＝6.8Hz), 0.5-
0.9(5H,m), 1.6-1.8(1H,m), 2.72(1H,dd,J=7.8&14.8H
z), 2.90(1H,dd,J=6.2&14.8Hz), 3.54(1H,dd,J=4.6&7.6
Hz), 4.7-4.9(1H,m), 5.13(1H,d,J=7.6Hz), 5.88(1H,d
d,J=7.8&15.8Hz), 6.35(1H,d,J=8.8Hz), 6.43(1H,dd,J=
5.0&15.8Hz), 7.01(1H,d,J=2.2Hz), 7.1-7.3(2H,m), 7.
38(1H,d,J7.8Hz),7.4-7.8(4H,m), 7.95(1H,d,J=8.0Hz),
8.08(1H,d,J=8.0Hz), 8.22(1H,brs), 8.25(1H,d,J=7.4
Hz), 8.67(1H,d,J=8.4Hz),9.40(1H,d,J=7.6Hz)。 実施例 3 実施例 1と同様にして、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシン (1S)-3-ホルミル-1-メチル-2-プロペ
ニルアミドを得た。 淡黄色結晶、 融点 182-183℃。
〔α〕D＝−63.9°(c＝0.64,CHCl3)(20℃)。 実施例 4 実施例 1と同様にして、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシン (1S)-3-ホルミル-1-ベンジル-2-プロ
ペニルアミドを得た。 淡黄色プリズム、 融点 165-167
℃ 〔α〕D＝−70.3°(c＝0.50,CHCl3)(20℃)。Example 2 In the same manner as in Example 1, N-α-naphthalenesulfonyl-
A pale yellow powder of (L) -isoleucine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide was obtained. [Α] D = -51.7 ° (c = 0.25, CHCl 3 ) (20 ° C). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.44 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.5-
0.9 (5H, m), 1.6-1.8 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 7.8 & 14.8H
z), 2.90 (1H, dd, J = 6.2 & 14.8Hz), 3.54 (1H, dd, J = 4.6 & 7.6
Hz), 4.7-4.9 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.88 (1H, d
d, J = 7.8 & 15.8Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.43 (1H, dd, J =
5.0 & 15.8Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.
38 (1H, d, J7.8Hz), 7.4-7.8 (4H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.0Hz),
8.08 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.22 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 7.4
Hz), 8.67 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.40 (1H, d, J = 7.6Hz). Example 3 In the same manner as in Example 1, N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -Isoleucine (1S) -3-formyl-1-methyl-2-propenylamide was obtained. Light yellow crystals, melting point 182-183 ° C.
[Α] D = -63.9 ° (c = 0.64, CHCl 3 ) (20 ° C.). Example 4 In the same manner as in Example 1, N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -Isoleucine (1S) -3-formyl-1-benzyl-2-propenylamide was obtained. Light yellow prism, melting point 165-167
° C. [α] D = -70.3 ° (c = 0.50 , CHCl 3) (20 ℃).
【００７１】実施例 5 実施例 1と同様にして、N-バルプロイル-(L)-バリン (1
S)-3-ホルミルー1-(3-インドリルメチル)-2-プロペニル
アミドを得た。 淡黄色結晶、融点 208-209℃。 〔α〕D＝−24.6°(c＝0.39,MeOH)(20℃)。 実施例 6 実施例 1と同様にして、N-β-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシン (1S)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメ
チル)-2-プロペニルアミドを得た。 〔α〕D＝−43.6°(c＝0.25,MeOH)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.5-0.9(7H,m), 1.0-1.2(1
H,m), 1.6-1.9(1H,m), 2.87(2H,d,J=6.6Hz), 3.64(1H,d
d,J=4.6&7.6Hz), 4.8-5.0(1H,m), 5.34(1H,d,J=7.6Hz),
6.10(1H,dd,J=7.6&16.0Hz), 6.48(1H,dd,J=4.8&16.0H
z), 6.51(1H,d,J=8.8Hz), 6.94(1H,d,J=2.2Hz),7.1-8.0
(10H,m), 8.29(1H,brs), 8.40(1H,s), 9.23(1H,d,J=7.4
Hz)。 実施例 7 実施例 1と同様にして、N-α-ナフタレンカルバモイル-
(L)-イソロイシン (1S)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメ
チル)-2-プロペニルアミドを得た。 淡黄色結晶、融点 2
14-216℃(分解)。 〔α〕D＝＋32.4°(c＝0.90,DMSO)(20
℃)。Example 5 In the same manner as in Example 1, N-valproyl- (L) -valine (1
S) -3-Formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide was obtained. Light yellow crystals, melting point 208-209 ° C. [Α] D = -24.6 ° (c = 0.39, MeOH) (20 ° C). Example 6 In the same manner as in Example 1, N-β-naphthalenesulfonyl-
(L) -Isoleucine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide was obtained. [Α] D = -43.6 ° (c = 0.25, MeOH) (20 ° C). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.5-0.9 (7H, m), 1.0-1.2 (1
H, m), 1.6-1.9 (1H, m), 2.87 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.64 (1H, d
d, J = 4.6 & 7.6Hz), 4.8-5.0 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 7.6Hz),
6.10 (1H, dd, J = 7.6 & 16.0Hz), 6.48 (1H, dd, J = 4.8 & 16.0H
z), 6.51 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.1-8.0
(10H, m), 8.29 (1H, brs), 8.40 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 7.4
Hz). Example 7 In the same manner as in Example 1, N-α-naphthalenecarbamoyl-
(L) -Isoleucine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide was obtained. Pale yellow crystal, melting point 2
14-216 ° C (decomposition). [Α] D = + 32.4 ° (c = 0.90, DMSO) (20
° C).
【００７２】実施例 8 実施例 1と同様にして、N-ベンジルオキシカルボニル-
(L)-ロイシル-(L)-ロイシン (1S)-3-ホルミル-1-(3-イ
ンドリルメチル)-2-プロペニルアミドの淡黄色粉末を得
た。 〔α〕D＝−23.1°(c＝0.73,MeOH)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.7-1.0(12H,m), 1.3-1.8(6
H,m),3.08(2H,d,J=7.0Hz), 4.0-4.2(1H,m), 4.3-4.5(1
H,m), 5.07(2H,ABq,J=7.4&11.8Hz), 5.0-5.1(1H,m),5.2
7(1H,brd,J=6.4Hz), 6.15(1H,dd,J=7.6&17.0Hz), 6.50
(1H,brd,J=8.0Hz),6.79(1H,dd,J=5.2&15.8Hz), 6.93(1
H,brd,J=8.0Hz), 7.01(1H,d,J=2.4Hz), 7.0-7.4(3H,m),
7.32(5H,s), 7.54(1H,d,J=8.0Hz), 8.36(1H,brs), 9.4
4(1H,d,J=7.8Hz)。 実施例 9 実施例 1と同様にして、N-ベンジルオキシカルボニル-
(L)-アラニル-(L)-アラニン (1S)-3-ホルミル-1-ベンジ
ル-2-プロペニルアミドを得た。 淡黄色結晶、融点 154-
155℃。 〔α〕D＝−42.2°(c＝0.45,MeOH)(20℃)。Example 8 In the same manner as in Example 1, N-benzyloxycarbonyl-
A pale yellow powder of (L) -leucyl- (L) -leucine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide was obtained. [Α] D = -23.1 ° (c = 0.73, MeOH) (20 ° C). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.7-1.0 (12H, m), 1.3-1.8 (6
H, m), 3.08 (2H, d, J = 7.0Hz), 4.0-4.2 (1H, m), 4.3-4.5 (1
H, m), 5.07 (2H, ABq, J = 7.4 & 11.8Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 5.2
7 (1H, brd, J = 6.4Hz), 6.15 (1H, dd, J = 7.6 & 17.0Hz), 6.50
(1H, brd, J = 8.0Hz), 6.79 (1H, dd, J = 5.2 & 15.8Hz), 6.93 (1
H, brd, J = 8.0Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.0-7.4 (3H, m),
7.32 (5H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.36 (1H, brs), 9.4
4 (1H, d, J = 7.8Hz). Example 9 In the same manner as in Example 1, N-benzyloxycarbonyl-
(L) -Alanyl- (L) -alanine (1S) -3-formyl-1-benzyl-2-propenylamide was obtained. Pale yellow crystal, melting point 154-
155 ° C. [Α] D = -42.2 ° (c = 0.45, MeOH) (20 ° C).
【００７３】実施例 10 N-α-ナフタレンスルホニル-(L)-イソロイシン (1S)-3-
ホルミル-1-(3-インドリルメチル)-2-プロペニルアミド
(1.0g)のテトラヒドロフラン(THF)(20ml)溶液にパラジ
ウム-炭素(10％,0.40g)を加えて、1気圧、室温で接触還
元を行った。パラジウム-炭素をろ別し、ろ液を減圧下
に濃縮し油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル-ヘキサン(2:
1)で溶出する部分より、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシン (1R)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメ
チル)プロピルアミド(0.70g,69％)を得た。 〔α〕D＝−14.3°(c＝0.25,CHCl3)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.4-1.1(9H,m), 1.6-1.8(2
H,m),1.9-2.3(2H,m), 2.49(1H,dd,J=6.8&14.4Hz), 2.62
(1H,dd,J=6.4&14.4Hz), 3.55(1H,dd,J=4.6&7.8Hz), 3.9
-4.1(1H,m), 5.40(1H,d,J=8.0Hz), 6.08(1H,d,J=9.0H
z), 6.92(1H,d,J=2.2Hz), 7.1-7.7(7H,m), 7.91(1H,d,J
=8.0Hz), 8.03(1H,d,J=8.0Hz), 8.24(1H,d,J=7.2Hz),8.
31(1H,brs), 8.68(1H,d,J=8.4Hz), 9.58(1H,s)。 元素分析 C29H33N3O4S・1/2H2Oとしての計算値 : C,65.89; H,6.48; N,7.95 分析値 : C,65.88; H,6.41; N,7.68Example 10 N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1S) -3-
Formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide
Palladium-carbon (10%, 0.40 g) was added to a tetrahydrofuran (THF) (20 ml) solution of (1.0 g), and catalytic reduction was performed at 1 atm and room temperature. Palladium-carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oily substance. This oily substance was subjected to silica gel column chromatography. Ethyl acetate-hexane (2:
From the portion eluted in 1), N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -Isoleucine (1R) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) propylamide (0.70 g, 69%) was obtained. [Α] D = -14.3 ° (c = 0.25, CHCl 3 ) (20 ° C). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.4-1.1 (9H, m), 1.6-1.8 (2
H, m), 1.9-2.3 (2H, m), 2.49 (1H, dd, J = 6.8 & 14.4Hz), 2.62
(1H, dd, J = 6.4 & 14.4Hz), 3.55 (1H, dd, J = 4.6 & 7.8Hz), 3.9
-4.1 (1H, m), 5.40 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.08 (1H, d, J = 9.0H
z), 6.92 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.1-7.7 (7H, m), 7.91 (1H, d, J
= 8.0Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.2Hz), 8.
31 (1H, brs), 8.68 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.58 (1H, s). Elemental analysis Calculated as C 29 H 33 N 3 O 4 S ・ 1 / 2H 2 O: C, 65.89; H, 6.48; N, 7.95 Analytical value: C, 65.88; H, 6.41; N, 7.68
【００７４】実施例 11 N-(2-ベンジル-3-フェニルプロピオニル)-(L)-トリプト
ファナール(11.5g)および(ホルミルメチレン)トリフェ
ニルホスホラン(8.5g)をテトラヒドロフラン(THF)(10m
l)とトルエン(100ml)の混合溶媒に溶解し、55℃で13時
間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル-ヘキサン(1:
2)で溶出する部分より淡茶色粉末を得た。この粉末のエ
タノール溶液にパラジウム-炭素(10％,2.0g)を加えて、
1気圧、室温で接触還元を行った。パラジウム-炭素をろ
別し、ろ液を減圧下に濃縮し油状物を得た。この油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸
エチル-ヘキサン(1:2)で溶出する部分より、N-〔(1R)-3
-ホルミルー1-(3-インドリルメチル)プロピル〕-2-ベン
ジル-3-フェニルプロピオン酸アミド(0.45g,5％)を得
た。 酢酸エチル-ヘキサンから再結晶した。 融点 180-18
1℃。 〔α〕D＝＋22.0°(c＝0.36,CHCl3)(20℃)。 元素分析 C29H30N2O2・1/4H2Oとしての計算値 : C,78.61; H,6.94; N,6.32 分析値 : C,78.88; H,6.77; N,6.24Example 11 N- (2-benzyl-3-phenylpropionyl)-(L) -tryptophanal (11.5 g) and (formylmethylene) triphenylphosphorane (8.5 g) were mixed with tetrahydrofuran (THF) (10 m).
It was dissolved in a mixed solvent of l) and toluene (100 ml) and stirred at 55 ° C. for 13 hours. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Ethyl acetate-hexane (1:
A light brown powder was obtained from the portion eluted in 2). Palladium-carbon (10%, 2.0 g) was added to an ethanol solution of this powder,
Catalytic reduction was performed at 1 atm and room temperature. Palladium-carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oily substance. This oily substance was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2), N-[(1R) -3
-Formyl-1- (3-indolylmethyl) propyl] -2-benzyl-3-phenylpropionic acid amide (0.45 g, 5%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 180-18
1 ° C. [Α] D = + 22.0 ° (c = 0.36, CHCl 3 ) (20 ° C.). Elemental analysis Calculated as C 29 H 30 N 2 O 2・ 1 / 4H 2 O: C, 78.61; H, 6.94; N, 6.32 Analytical value: C, 78.88; H, 6.77; N, 6.24
【００７５】実施例 12 実施例 10と同様にして、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシン (1R)-3-ホルミル-1-メチルプロピル
アミドを得た。 融点 160-161℃。 〔α〕D＝−27.4°(c
＝0.29,CHCl3)(20°℃)。 実施例 13 実施例 10と同様にして、N-α-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシン (1R)-3-ホルミル-1-ベンジルプロピ
ルアミドの淡黄色粉末を得た。 〔α〕D＝−32.4°(c＝0.50,CHCl3)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.4-1.2(8H,m), 1.4-1.9(3
H,m), 1.9-2.4(3H,m), 2.55(1H,dd,J=6.1&14Hz), 3.49
(1H,dd,J=4.1&6.9Hz), 3.8-4.0(1H,m), 4.94(1H,d,J=7.
0Hz), 5.92(1H,d,J=9.6Hz), 6.9-7.1(2H,m), 7.1-7.3(3
H,m), 7.5-7.9(3H,m), 7.98(1H,d,J=8.2Hz), 8.09(1H,
d,J=8.2Hz), 8.26(1H,dd,J=1.2&7.4Hz), 8.68(1H,d,J=
8.8Hz), 9.64(1H,s)。Example 12 In the same manner as in Example 10, N-α-naphthalenesulfonyl-
(L) -Isoleucine (1R) -3-formyl-1-methylpropylamide was obtained. Melting point 160-161 ° C. [Α] D = −27.4 ° (c
= 0.29, CHCl 3) (20 ° ℃). Example 13 In the same manner as in Example 10, N-α-naphthalenesulfonyl-
A pale yellow powder of (L) -isoleucine (1R) -3-formyl-1-benzylpropylamide was obtained. [Α] D = −32.4 ° (c = 0.50, CHCl 3 ) (20 ° C.). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.4-1.2 (8H, m), 1.4-1.9 (3
H, m), 1.9-2.4 (3H, m), 2.55 (1H, dd, J = 6.1 & 14Hz), 3.49
(1H, dd, J = 4.1 & 6.9Hz), 3.8-4.0 (1H, m), 4.94 (1H, d, J = 7.
0Hz), 5.92 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.1-7.3 (3
H, m), 7.5-7.9 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.09 (1H,
d, J = 8.2Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.2 & 7.4Hz), 8.68 (1H, d, J =
8.8Hz), 9.64 (1H, s).
【００７６】実施例 １４ 実施例 １０と同様にして、N-バルプロイル-(L)-バリ
ン (1R)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメチル)プロピル
アミドを得た。 融点 173-174℃。 〔α〕D＝−7.0°(c＝
0.58,MeOH)(20℃)。 実施例 15 実施例 10と同様にして、N-β-ナフタレンスルホニル-
(L)-イソロイシン (1R)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメ
チル)プロピルアミドを得た。 融点 175-177℃。 〔α〕D＝−18.4°(c＝0.65,MeOH)(20℃)。 実施例 16 実施例 10と同様にして、N-t-ブトキシカルボニル-(L)-
フェニルアラニン (1R)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメ
チル)プロピルアミドを得た。 融点 97-98℃。 〔α〕D＝−3.5°(c＝0.69,MeOH)(20℃)。 実施例 17 実施例 10と同様にして、N-α-ナフタレンカルバモイル
-(L)-イソロイシン (1R)-3-ホルミル-1-(3-インドリル
メチル)プロピルアミドを得た。 融点 221-222℃(分解)。
〔α〕D＝＋20.6°(c＝0.74,DMSO)(20℃)。Example 14 In the same manner as in Example 10, N-valproyl- (L) -valine (1R) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) propylamide was obtained. Melting point 173-174 ° C. [Α] D = -7.0 ° (c =
0.58, MeOH) (20 ° C). Example 15 In the same manner as in Example 10, N-β-naphthalenesulfonyl-
(L) -Isoleucine (1R) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) propylamide was obtained. Melting point 175-177 ° C. [Α] D = -18.4 ° (c = 0.65, MeOH) (20 ° C). Example 16 In the same manner as in Example 10, Nt-butoxycarbonyl- (L)-
Phenylalanine (1R) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) propylamide was obtained. Melting point 97-98 ° C. [Α] D = −3.5 ° (c = 0.69, MeOH) (20 ° C.). Example 17 In the same manner as in Example 10, N-α-naphthalenecarbamoyl
-(L) -Isoleucine (1R) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) propylamide was obtained. Melting point 221-222 ° C (decomposition).
[Α] D = + 20.6 ° (c = 0.74, DMSO) (20 ° C).
【００７７】実施例 18 N-ベンジルオキシカルボニル-(L)-ロイシル-(L)-ロイシ
ン (1S)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメチル)-2-プロペ
ニルアミド(1.0g)と無水酢酸(0.18ml)のメタノール(15m
l)とテトラヒドロフラン(THF)(15ml)の混合溶液にパラ
ジウム-炭素(10％,0.5g)を加えて、1気圧、室温で接触
還元を行った。パラジウム-炭素をろ別し、ろ液を減圧下
に濃縮し油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル-ヘキサン(4:
1)で溶出する部分より、N-アセチル-(L)-ロイシル-(L)-
ロイシン (1R)-3-ホルミルー1-(3-インドリルメチル)プ
ロピルアミドを得た。 融点 168-170℃。 〔α〕D＝−48.
0°(c＝0.45,MeOH)(20℃)。 実施例 19 N-α-ナフタレンスルホニルー(L)-イソロイシン (1S)-3-
ヒドロキシー1ー(3ーインドリルメチル)プロピルアミド(0.
50g)とトリエチルアミン(0.41ml)をジメチルスルホキシ
ド(2ml)とジクロロメタン(6ml)の混合溶媒に溶解する。
この溶液に氷冷下、三酸化イオウ・ピリジン錯体(0.47
g)のジメチルスルホキシド溶液(2ml)を加えた。氷冷下
で３時間撹拌後、反応溶液をクエン酸水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥(M
gSO4)した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘ
キサン(1:1)で溶出する部分より、N-α-ナフタレンスル
ホニル-(L)-イソロイシン (1S)-2-ホルミル-1-(3-イン
ドリルメチル)エチルアミド(0.35g,70％)を得た。 〔α〕D＝−38.7°(c＝0.19,MeOH)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.5-0.9(7H,m), 1.0-1.2(1
H,m), 1.6-1.8(1H,m), 2.12(1H,dd,J=7.0&17.4Hz), 2.2
8(1H,dd,J=5.4&17.4Hz), 2.57(1H,dd,J=6.6&14.6Hz),
2.68(1H,dd,J=7.6&14.6Hz), 3.53(1H,dd,J=5.6&8.0Hz),
4.3-4.5(1H,m), 5.73(1H,d,J=8.0Hz), 6.36(1H,d,J=8.
4Hz), 6.91(1H,d,J=2.0Hz), 7.0-7.7(7H,m),7.89(1H,d,
J=8.0Hz), 8.01(1H,d,J=8.0Hz), 8.22(1H,d,J=7.2Hz),
8.46(1H,bs), 8.69(1H,d,J=8.4Hz), 9.37(1H,s)。Example 18 N-benzyloxycarbonyl- (L) -leucyl- (L) -leucine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide (1.0 g) Acetic anhydride (0.18 ml) in methanol (15 m
Palladium-carbon (10%, 0.5 g) was added to a mixed solution of (l) and tetrahydrofuran (THF) (15 ml), and catalytic reduction was performed at 1 atm and room temperature. Palladium-carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oily substance. This oily substance was subjected to silica gel column chromatography. Ethyl acetate-hexane (4:
From the part eluted in 1), N-acetyl- (L) -leucyl- (L)-
Leucine (1R) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) propylamide was obtained. Melting point 168-170 ° C. [Α] D = −48.
0 ° (c = 0.45, MeOH) (20 ° C.). Example 19 N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1S) -3-
Hydroxy-1- (3-indolylmethyl) propylamide (0.
50 g) and triethylamine (0.41 ml) are dissolved in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide (2 ml) and dichloromethane (6 ml).
Under ice cooling, the solution was mixed with sulfur trioxide-pyridine complex (0.47
A solution of g) in dimethylsulfoxide (2 ml) was added. After stirring under ice cooling for 3 hours, the reaction solution was poured into an aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried (M
gSO 4 ). The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1), N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1S) -2-formyl-1- (3-indolylmethyl) ethylamide (0.35 g, 70 %). [Α] D = −38.7 ° (c = 0.19, MeOH) (20 ° C.). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.5-0.9 (7H, m), 1.0-1.2 (1
H, m), 1.6-1.8 (1H, m), 2.12 (1H, dd, J = 7.0 & 17.4Hz), 2.2
8 (1H, dd, J = 5.4 & 17.4Hz), 2.57 (1H, dd, J = 6.6 & 14.6Hz),
2.68 (1H, dd, J = 7.6 & 14.6Hz), 3.53 (1H, dd, J = 5.6 & 8.0Hz),
4.3-4.5 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.
4Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.0-7.7 (7H, m), 7.89 (1H, d,
J = 8.0Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.2Hz),
8.46 (1H, bs), 8.69 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.37 (1H, s).
【００７８】実施例 20 N-α-ナフタレンスルホニルー(L)-イソロイシン (1S)-2-
ホルミル-1-(3-インドリルメチル)エチルアミド(0.84g)
と(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(0.61g)
をテトラヒドロフラン(4ml)とベンゼン(20ml)の混合溶
媒に溶解し、６０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付した。酢酸エチルーヘキサン(3:2)で溶出する部分よ
り、N-α-ナフタレンスルホニル-(L)-イソロイシン (1
R)-4-ホルミルー1ー(3ーインドリルメチル)ー3ーブテニルア
ミド(0.49g,55％)を得た。 〔α〕D＝-43.7°(c＝0.24,MeOH)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.4-0.7(7H,m), 0.8-1.0(1
H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.9-2.1(1H,m), 2.2-2.4(1H,m),
2.63(1H,dd,J=6.8&14.6Hz), 2.73(1H,dd,J=6.0&14.6H
z), 3.49(1H,dd,J=4.6&7.8Hz), 4.1-4.4(1H,m), 5.25(1
H,d,J=7.8Hz), 5.97(1H<dd,J=6.6&15.8Hz), 6.12(1H,d,
J=9.2Hz), 6.53(1H,dt,J=6.0&15.8Hz), 6.98(1H,d,J=1.
8Hz), 7.1-7.3(3H,m), 7.37(1H,d,J=8.0Hz), 7.4-7.7(4
H,m), 7.94(1H,d,J=8.2Hz), 8.06(1H,d,J=8.2Hz), 8.21
(1H,bs), 8.23(1H,d,J=7.2Hz), 8.65(1H,d,J=8.6Hz),
9.37(1H,d,J=7.8Hz)。Example 20 N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1S) -2-
Formyl-1- (3-indolylmethyl) ethylamide (0.84g)
And (formylmethylene) triphenylphosphorane (0.61g)
Was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (4 ml) and benzene (20 ml) and stirred at 60 ° C. for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (3: 2), N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1
R) -4-Formyl-1- (3-indolylmethyl) -3-butenylamide (0.49 g, 55%) was obtained. [Α] D = -43.7 ° (c = 0.24, MeOH) (20 ° C). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.4-0.7 (7H, m), 0.8-1.0 (1
H, m), 1.6-1.8 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m),
2.63 (1H, dd, J = 6.8 & 14.6Hz), 2.73 (1H, dd, J = 6.0 & 14.6H
z), 3.49 (1H, dd, J = 4.6 & 7.8Hz), 4.1-4.4 (1H, m), 5.25 (1
H, d, J = 7.8Hz), 5.97 (1H <dd, J = 6.6 & 15.8Hz), 6.12 (1H, d,
J = 9.2Hz), 6.53 (1H, dt, J = 6.0 & 15.8Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.
8Hz), 7.1-7.3 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.4-7.7 (4
H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.21
(1H, bs), 8.23 (1H, d, J = 7.2Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.6Hz),
9.37 (1H, d, J = 7.8Hz).
【００７９】実施例 21 N-α-ナフタレンスルホニルー(L)-イソロイシン (1R)-4-
ホルミルー1ー(3ーインドリルメチル)ー3ーブテニルアミド
(0.42g)と5％-パラジウム炭素(0.30g)をテトラヒドロフ
ラン(15ml)に加え、水素雰囲気下３０分間撹拌した。触
媒をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−
ヘキサン(3:2)で溶出する部分よりN-α-ナフタレンスル
ホニル-(L)-イソロイシン (1R)-4-ホルミル-1-(3-イン
ドリルメチル)ブチルアミド(0.37g,87％)を得た。 〔α〕D＝−21.3°(c 0.19,MeOH)(20℃)。1 H-NMR(δ ppm in CDCl3): 0.5-0.7(7H,m), 0.8-1.0(2
H,m), 1.2-1.5(3H,m), 1.6-1.8(1H,m), 2.1-2.3(2H,m),
2.48(1H,dd,J=6.8&14.6Hz), 2.61(1H<dd,J=6.2&14.6H
z), 3.55(1H,dd,J=4.4&8.0Hz), 3.9-4.1(1H,m), 5.37(1
H,d,J=8.0Hz), 5.96(1H,d,J=8.8Hz), 6.91(1H,d,J=2.2H
z), 7.1-7.7(7H,m), 7.91(1H,d,J=7.8Hz), 8.03(1H,d,J
=8.2Hz), 8.23(1H,d,J=7.6Hz), 8.24(1H,bs), 8.66(1H,
d,J=8.2Hz),9.62(1H,t,J=1.4Hz)。Example 21 N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1R) -4-
Formyl-1- (3-indolylmethyl) -3-butenylamide
(0.42 g) and 5% -palladium carbon (0.30 g) were added to tetrahydrofuran (15 ml), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 30 minutes. The catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. Ethyl acetate-
N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1R) -4-formyl-1- (3-indolylmethyl) butyramide (0.37g, 87%) was obtained from the part eluted with hexane (3: 2). It was [Α] D = -21.3 ° (c 0.19, MeOH) (20 ° C). 1 H-NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.5-0.7 (7H, m), 0.8-1.0 (2
H, m), 1.2-1.5 (3H, m), 1.6-1.8 (1H, m), 2.1-2.3 (2H, m),
2.48 (1H, dd, J = 6.8 & 14.6Hz), 2.61 (1H <dd, J = 6.2 & 14.6H
z), 3.55 (1H, dd, J = 4.4 & 8.0Hz), 3.9-4.1 (1H, m), 5.37 (1
H, d, J = 8.0Hz), 5.96 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.2H
z), 7.1-7.7 (7H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.03 (1H, d, J
= 8.2Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.24 (1H, bs), 8.66 (1H,
d, J = 8.2Hz), 9.62 (1H, t, J = 1.4Hz).
【００８０】実施例22 実施例 1と同様にして、N-(キノリン-2-カルボニル)-
(L)-チロシル-(L)-トリプトファナールと(ホルミルメチ
レン)トリフェニルホスホランとの反応により、N-(キノ
リン-2-カルボニル)-(L)-チロシン (1S)-3-ホルミル-1
-(3-インドリルメチル)-2-プロペニルアミドを得た。 ［α］D＝＋8.4゜（c＝0.439，CH3OH）。 NMR(δ ppm in CDCl3) : 3.00(2H,d,J=6.4Hz), 3.02(1
H,dd,J=9.0&13.4Hz), 3.20(1H,dd,J=5.4&13.4Hz), 4.7-
4.9(1H,m), 4.9-5.1(1H,m), 5.80(1H,ddd,J=1.6&7.8&1
6.0Hz), 6.29(1H,d,J=8.0Hz), 6.61(1H,dd,J=5.4&16.0H
z), 6.7-8.3(16H,m), 8.42(1H,br s), 8.80(1H,d,J=8.0
Hz), 9.37(1H,d,J=7.8Hz)。 実施例２３ 実施例１０と同様にして、N-(キノリン-2-カルボニル)-
(L)-チロシン (1S)-3-ホルミル-1-(3-インドリルメチ
ル)-2-プロペニルアミドを接触還元反応に付し、N-(キ
ノリン-2-カルボニル)-(L)-チロシン (1R)-3-ホルミル
-1-(3-インドリルメチル)プロピルアミド得た。 ［α］D＝−13.1゜（c＝0.618，CH3OH）。 NMR(δ ppm in CDCl3)： 1.3-2.4(4H,m), 2.7-3.3(4H,
m), 4.0-4.3(1H,m), 4.6-4.8(1H,m), 5.95(1H,d,J=8.8H
z), 6.7-8.4(17H,m), 8.78(1H,d,J=8.4Hz), 9.55(1H,
s)。Example 22 In the same manner as in Example 1, N- (quinoline-2-carbonyl)-
By the reaction of (L) -tyrosyl- (L) -tryptophanal with (formylmethylene) triphenylphosphorane, N- (quinoline-2-carbonyl)-(L) -tyrosine (1S) -3-formyl- 1
-(3-Indolylmethyl) -2-propenylamide was obtained. [Α] D = + 8.4 ° (c = 0.439, CH 3 OH). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 3.00 (2H, d, J = 6.4Hz), 3.02 (1
H, dd, J = 9.0 & 13.4Hz), 3.20 (1H, dd, J = 5.4 & 13.4Hz), 4.7-
4.9 (1H, m), 4.9-5.1 (1H, m), 5.80 (1H, ddd, J = 1.6 & 7.8 & 1
6.0Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.4 & 16.0H
z), 6.7-8.3 (16H, m), 8.42 (1H, br s), 8.80 (1H, d, J = 8.0
Hz), 9.37 (1H, d, J = 7.8Hz). Example 23 In the same manner as in Example 10, N- (quinoline-2-carbonyl)-
(L) -Tyrosine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide was subjected to catalytic reduction reaction to give N- (quinoline-2-carbonyl)-(L) -tyrosine. (1R) -3-formyl
-1- (3-Indolylmethyl) propylamide was obtained. [Α] D = −13.1 ° (c = 0.618, CH 3 OH). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 1.3-2.4 (4H, m), 2.7-3.3 (4H,
m), 4.0-4.3 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 8.8H
z), 6.7-8.4 (17H, m), 8.78 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.55 (1H,
s).
【００８１】実施例24 実施例１と同様にして、N-(キノリン-2-カルボニル)-
(L)-ロイシル-(L)-トリプトファナールと(ホルミルメチ
レン)トリフェニルホスホランとの反応により、N-(キノ
リン-2-カルボニル)-(L)-ロイシン (1S)-3-ホルミル-1
-(3-インドリルメチル)-2-プロペニルアミドを得た。 ［α］D＝＋30.4゜（c＝0.514，CH3OH）。 NMR(δ ppm in CDCl3) : 0.94(3H,d,J=5.6Hz), 0.97(3
H,d,J=5.6Hz), 1.6-2.0(3H,m), 3.09(2H,d,J=6.6Hz),
4.7-4.9(1H,m), 5.0-5.3(1H,m), 6.22(1H,ddd,J=1.6&7.
8&15.8Hz), 6.87(1H,ddd,J=4.8&7.8Hz), 6.9-7.1(5H,
m), 7.4-7.9(4H,m), 7.98(1H,br s), 8.10(1H,d,J=8.6H
z), 8.14(1H,d,J=7.6Hz), 8.25(1H,d,J=8.6Hz), 8.49(1
H,d,J=8.6Hz), 9.51(1H,d,J=7.6Hz)。 元素分析 C29H30N4O3・1/2CH3COOC2H5・1/4H2O としての計算値：C,70.10; H,6.55; N,10.55 分析値 ：C,70.14; H,6.48; N,10.80 実施例25 実施例１と同様にして、N-(ピリジン-2-カルボニル)-
(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファナールと(ホルミル
メチレン)トリフェニルホスホランとの反応により、N-
(ピリジン-2-カルボニル)-(L)-イソロイシン (1S)-3-
ホルミル-1-(3-インドリルメチル)-2-プロペニルアミド
を得た。 ［α］D＝−4.9゜（c＝0.486，CH3OH）。 NMR(δ ppm in CDCl3) : 0.88(3H,t,J=7.4Hz), 0.96(3
H,d,J=6.8Hz), 1.0-1.3(1H,m), 1.4-1.6(1H,m), 2.0-2.
2(1H,m), 3.08(2H,d,J=7.4Hz), 4.56(1H,dd,J=6.6&9.2H
z), 5.1-5.3(1H,m), 6.20(1H,ddd,J=1.4&7.8&15.8Hz),
6.8-7.8(9H,m), 7.99(1H,dd,J=1.0&7.6Hz), 8.16(1H,br
s), 8.48(1H,d,J=9.2Hz), 8.57(1H,dd,J=1.4&4.2Hz),
9.49(1H,d,J=7.6Hz)。 元素分析 C25H28N4O3・1/4CH3COOC2H5・1/4H2O としての計算値：C,68.03; H,6.70; N,12.20 分析値 ：C,68.10; H,6.67; N,11.92Example 24 In the same manner as in Example 1, N- (quinoline-2-carbonyl)-
By the reaction of (L) -leucyl- (L) -tryptophanal with (formylmethylene) triphenylphosphorane, N- (quinoline-2-carbonyl)-(L) -leucine (1S) -3-formyl- 1
-(3-Indolylmethyl) -2-propenylamide was obtained. [Α] D = + 30.4 ° (c = 0.514, CH 3 OH). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.94 (3H, d, J = 5.6Hz), 0.97 (3
H, d, J = 5.6Hz), 1.6-2.0 (3H, m), 3.09 (2H, d, J = 6.6Hz),
4.7-4.9 (1H, m), 5.0-5.3 (1H, m), 6.22 (1H, ddd, J = 1.6 & 7.
8 & 15.8Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 4.8 & 7.8Hz), 6.9-7.1 (5H,
m), 7.4-7.9 (4H, m), 7.98 (1H, br s), 8.10 (1H, d, J = 8.6H
z), 8.14 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.49 (1
H, d, J = 8.6Hz), 9.51 (1H, d, J = 7.6Hz). Elemental analysis Calculated value as C 29 H 30 N 4 O 3・ 1 / 2CH 3 COOC 2 H 5・ 1 / 4H 2 O: C, 70.10; H, 6.55; N, 10.55 Analytical value: C, 70.14; H, 6.48; N, 10.80 Example 25 In the same manner as in Example 1, N- (pyridine-2-carbonyl)-
By the reaction of (L) -isoleucyl- (L) -tryptophanal with (formylmethylene) triphenylphosphorane, N-
(Pyridine-2-carbonyl)-(L) -isoleucine (1S) -3-
Formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide was obtained. [Α] D = −4.9 ° (c = 0.486, CH 3 OH). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.88 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.96 (3
H, d, J = 6.8Hz), 1.0-1.3 (1H, m), 1.4-1.6 (1H, m), 2.0-2.
2 (1H, m), 3.08 (2H, d, J = 7.4Hz), 4.56 (1H, dd, J = 6.6 & 9.2H
z), 5.1-5.3 (1H, m), 6.20 (1H, ddd, J = 1.4 & 7.8 & 15.8Hz),
6.8-7.8 (9H, m), 7.99 (1H, dd, J = 1.0 & 7.6Hz), 8.16 (1H, br
s), 8.48 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.57 (1H, dd, J = 1.4 & 4.2Hz),
9.49 (1H, d, J = 7.6Hz). Elemental analysis Calculated value as C 25 H 28 N 4 O 3・ 1 / 4CH 3 COOC 2 H 5・ 1 / 4H 2 O: C, 68.03; H, 6.70; N, 12.20 Analytical value: C, 68.10; H, 6.67; N, 11.92
【００８２】実施例26 実施例１と同様にして、N-(キノリン-8-スルホニル)-
(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファナールと(ホルミル
メチレン)トリフェニルホスホランとの反応により、N-
(キノリン-8-スルホニル)-(L)-イソロイシン (1S)-3-
ホルミル-1-(3-インドリルメチル)-2-プロペニルアミド
を得た。 ［α］D＝＋57.0゜（c＝0.173，CH3OH）。 NMR(δ ppm in CDCl3) : 0.34(3H,d,J=7.0Hz), 0.51(3
H,t,J=6.8Hz), 0.6-1.2(2H,m), 1.5-1.8(1H,m), 2.92(1
H,dd,J=7.2&14.4Hz), 3.04(1H,dd,J=7.0&14.4Hz),3.64
(1H,dd,J=4.4&5.6Hz), 4.8-5.0(1H,m), 6.21(1H,ddd,J=
1.6&7.6&15.8Hz),6.52(1H,d,J=5.6Hz), 6.73(1H,dd,J=
8.4&15.8Hz), 6.88(1H,d,J=8.0Hz), 7.1-7.7(7H,m), 8.
04(1H,dd,J=1.6&7.2Hz), 8.2-8.4(3H,m), 9.04(1H,dd,J
=1.6&4.2Hz), 9.46(1H,d,J=7.6Hz)。 元素分析 C28H30N4O4S・H2O としての計算値：C,62.67; H,6.01; N,10.44 分析値 ：C,62.77; H,5.77; N,10.16 実施例27 実施例10と同様にして、N-(キノリン-8-スルホニル)-
(L)-イソロイシン (1S)-3-ホルミル-1-(3-インドリル
メチル)-2-プロペニルアミドを接触還元反応に付し、N-
(キノリン-8-スルホニル)-(L)-イソロイシン (1R)-3-
ホルミル-1-(3-インドリルメチル)プロピルアミド得
た。 ［α］D＝＋70.5゜（c＝0.347，CH3OH）。 NMR(δ ppm in CDCl3) : 0.39(3H,d,J=7.0Hz), 0.52(3
H,t,J=7.2Hz), 0.7-2.0(2H,m), 2.46(2H,t,J=7.4Hz),
2.67(2H,d,J=6.6Hz), 3.5-3.7(1H,m), 4.0-4.2(1H,m),
6.51(1H,d,J=8.8Hz), 6.58(1H,d,J=5.8Hz), 6.99(1H,d,
J=2.0Hz), 7.1-7.7(6H,m), 8.02(1H,d,J=7.8Hz), 8.24
(1H,dd,J=1.6&8.4Hz), 8.36(1H,d,J=7.4Hz),8.38(1H,br
s), 9.03(1H,dd,J=1.0&4.2Hz), 9.69(1H,s)。 元素分析 C28H32N4O4S・1/2H2O としての計算値：C,63.50; H,6.28; N,10.58 分析値 ：C,63.37; H,6.39; N,10.38Example 26 In the same manner as in Example 1, N- (quinoline-8-sulfonyl)-
By the reaction of (L) -isoleucyl- (L) -tryptophanal with (formylmethylene) triphenylphosphorane, N-
(Quinoline-8-sulfonyl)-(L) -isoleucine (1S) -3-
Formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide was obtained. [Α] D = + 57.0 ° (c = 0.173, CH 3 OH). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.34 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.51 (3
H, t, J = 6.8Hz), 0.6-1.2 (2H, m), 1.5-1.8 (1H, m), 2.92 (1
H, dd, J = 7.2 & 14.4Hz), 3.04 (1H, dd, J = 7.0 & 14.4Hz), 3.64
(1H, dd, J = 4.4 & 5.6Hz), 4.8-5.0 (1H, m), 6.21 (1H, ddd, J =
1.6 & 7.6 & 15.8Hz), 6.52 (1H, d, J = 5.6Hz), 6.73 (1H, dd, J =
8.4 & 15.8Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.1-7.7 (7H, m), 8.
04 (1H, dd, J = 1.6 & 7.2Hz), 8.2-8.4 (3H, m), 9.04 (1H, dd, J
= 1.6 & 4.2Hz), 9.46 (1H, d, J = 7.6Hz). Elemental analysis Calculated value as C 28 H 30 N 4 O 4 S ・ H 2 O: C, 62.67; H, 6.01; N, 10.44 Analytical value: C, 62.77; H, 5.77; N, 10.16 Example 27 Example Similar to 10, N- (quinoline-8-sulfonyl)-
(L) -Isoleucine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide was subjected to catalytic reduction reaction to give N-
(Quinoline-8-sulfonyl)-(L) -isoleucine (1R) -3-
Formyl-1- (3-indolylmethyl) propylamide was obtained. [Α] D = + 70.5 ° (c = 0.347, CH 3 OH). NMR (δ ppm in CDCl 3 ): 0.39 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.52 (3
H, t, J = 7.2Hz), 0.7-2.0 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.4Hz),
2.67 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.5-3.7 (1H, m), 4.0-4.2 (1H, m),
6.51 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.8Hz), 6.99 (1H, d,
J = 2.0Hz), 7.1-7.7 (6H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.24
(1H, dd, J = 1.6 & 8.4Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.38 (1H, br
s), 9.03 (1H, dd, J = 1.0 & 4.2Hz), 9.69 (1H, s). Elemental analysis Calculated as C 28 H 32 N 4 O 4 S ・ 1 / 2H 2 O: C, 63.50; H, 6.28; N, 10.58 Analytical value: C, 63.37; H, 6.39; N, 10.38
【００８３】製剤例 本発明の治療または予防剤は、例えば、次のような処方
により製造することができる。 １．カプセル剤 （1）実施例8で得られた化合物 １０mg （2）ラクトース ９０mg （3）微結晶セルロース ７０mg （4）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （1）,（2）と（3）および（4）の１／２を混和した
後、顆粒化する。これに残りの（4）を加えて全体をゼ
ラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （1）実施例10で得られた化合物 １０mg （2）ラクトース ３５mg （3）コーンスターチ １５０mg （4）微結晶セルロース ３０mg （5）ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg （1）（2）,（3）,（4）の２／３および（5）の１／２
を混和後、顆粒化する。残りの（4）および（5）をこの
顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。Formulation Example The therapeutic or prophylactic agent of the present invention can be produced, for example, by the following formulation. 1. Capsule (1) Compound obtained in Example 8 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg (1), (2) and (3) and (4) ) Is mixed and then granulated. The rest (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule. 2. Tablets (1) Compound obtained in Example 10 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Corn starch 150 mg (4) Microcrystalline cellulose 30 mg (5) Magnesium stearate 5 mg 1 tablet 230 mg (1) (2), (3) , 2/3 of (4) and 1/2 of (5)
After mixing, granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
【００８４】[0084]
【発明の効果】本発明の一般式（Ia）で表される化合物
またはその塩は、強いシステインプロテアーゼ阻害作用
を有するので、骨疾患をはじめシステインプロテアーゼ
の異常亢進に起因する様々な疾患の予防および治療に対
する医薬品として有用である。Industrial Applicability The compound represented by the general formula (Ia) of the present invention or a salt thereof has a strong cysteine protease inhibitory action, and therefore, it can prevent various diseases caused by abnormal elevation of cysteine protease, including bone diseases. It is useful as a medicine for treatment.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＢＹ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＥＤ 9455−4Ｃ 31/215 ＡＤＤ 9455−4Ｃ 31/40 38/00 ＡＢＪ Ｃ０７Ｃ 237/22 9547−4Ｈ 311/19 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/14 8217−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication location A61K 31/195 ABY ACS ACV ADP AED 9455-4C 31/215 ADD 9455-4C 31/40 38/00 ABJ C07C 237/22 9547-4H 311/19 7419-4H C07D 209/14 8217-4C C07K 5/062 8318-4H
Claims (18)
ノ酸残基を、R1 は水素または置換されていてもよい炭
化水素あるいは複素環基を、R4 はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基またはアシル基を、X は鎖長１
ないし４原子の置換されていてもよい直鎖または分枝状
の２価の炭化水素基を示す〕で表される化合物またはそ
の塩。1. A compound represented by the general formula (Ia ′): [Wherein, Q'is an optionally substituted 1 or 2 amino acid residue, R 1 is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, and R 4 is an esterified group. X is a chain length of 1
To a linear or branched divalent hydrocarbon group which may be substituted with 4 atoms or 4 atoms] or a salt thereof.
水素または置換されていてもよい炭化水素あるいは複素
環基を、R4 はエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基またはアシル基を、X は鎖長１ないし４原子の置換
されていてもよい直鎖または分枝状の２価の炭化水素基
を示す。n は０または１を示す〕で表される化合物また
はその塩である請求項１記載の化合物。2. The general formula (I ′): [In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same or different,
Hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, R 4 is an optionally esterified carboxyl group or acyl group, and X is an optionally substituted straight chain having a chain length of 1 to 4 atoms. Alternatively, it represents a branched divalent hydrocarbon group. n represents 0 or 1] or a salt thereof.
て、置換されていてもよいアルキル基である請求項２記
載の化合物。3. The compound according to claim 2, wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each is an optionally substituted alkyl group.
て、置換されていてもよいアリール基あるいは複素環基
で置換されていてもよい直鎖または分枝状の低級アルキ
ル基である請求項２記載の化合物。4. R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each is a linear or branched lower alkyl group which may be substituted with an optionally substituted aryl group or a heterocyclic group. A compound according to claim 2.
載の化合物。5. The compound according to claim 4, wherein the aryl group is a phenyl group.
記載の化合物。6. The heterocyclic group is an aromatic heterocyclic group.
A compound as described.
された直鎖または分枝状の低級アルキル基である請求項
２記載の化合物。7. The compound according to claim 2, wherein R 1 is a linear or branched lower alkyl group substituted with an aryl group or a heterocyclic group.
直鎖または分枝状の低級アルキル基である請求項２記載
の化合物。8. R 2 and R 3 are the same or different,
The compound according to claim 2, which is a linear or branched lower alkyl group.
ルフィン酸、カルバミン酸またはチオカルバミン酸由来
のものである請求項２記載の化合物。9. The compound according to claim 2, wherein the acyl group is derived from carboxylic acid, sulfonic acid, sulfinic acid, carbamic acid or thiocarbamic acid.
9〔式中、R6 および R9 は、同一または異なって、水素
または置換されていてもよい炭化水素あるいは複素環基
を示す〕で示される基である請求項２記載の化合物。10. An acyl group having the formula --SO 2 R 6 or --COR
9. The compound according to claim 2, which is a group represented by the formula: [wherein R 6 and R 9 are the same or different and each represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or a heterocyclic group].
ル基が、式 -COOR5〔式中、R5 は低級アルキル、低級ア
ルケニルまたは低級アラルキルを示す〕で示される基で
ある請求項２記載の化合物。11. The compound according to claim 2, wherein the optionally esterified carboxyl group is a group represented by the formula -COOR 5 [wherein R 5 represents lower alkyl, lower alkenyl or lower aralkyl]. .
ルミル-1-(3-インドリルメチル)-2-プロペニルアミド、
N-ベンジルオキシカルボニル-(L)-アラニル-(L)-アラニ
ン (1S)-3-ホルミル-1-ベンジル-2-プロペニルアミド、
N-α-ナフタレンスルホニル-(L)-イソロイシン (1R)-3-
ホルミル-1-(3-インドリルメチル)プロピルアミド また
は N-α-ナフタレンスルホニル-(L)-イソロイシン (1R)
-3-ホルミル-1-ベンジルプロピルアミドである請求項２
記載の化合物。14. N-valproyl- (L) -valine (1S) -3-formyl-1- (3-indolylmethyl) -2-propenylamide,
N-benzyloxycarbonyl- (L) -alanyl- (L) -alanine (1S) -3-formyl-1-benzyl-2-propenylamide,
N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1R) -3-
Formyl-1- (3-indolylmethyl) propylamide or N-α-naphthalenesulfonyl- (L) -isoleucine (1R)
3. Formyl-1-benzylpropylamide.
A compound as described.
成物。15. A composition comprising the compound according to claim 1.
は２個のアミノ酸残基を、R1 は水素または置換されて
いてもよい炭化水素あるいは複素環基を、 R4 はエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基
を、X は鎖長１ないし４原子の置換されていてもよい直
鎖または分枝状の２価の炭化水素基を示す〕で表される
化合物またはその薬学的に許容される塩を含有してなる
組成物。16. General formula (Ia): [Wherein, Q is a bond or 1 or 2 optionally substituted amino acid residues, R 1 is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group, and R 4 is esterified. An optionally substituted carboxyl group or an acyl group, X represents a linear or branched divalent hydrocarbon group having a chain length of 1 to 4 atoms, which may be substituted], or a pharmaceutical thereof. A composition containing a pharmaceutically acceptable salt.
求項１６記載の組成物。17. The composition according to claim 16, which is used for inhibiting cysteine protease.
１６記載の組成物。18. The composition according to claim 16, which is used for preventing or treating a bone disease.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7245957A JPH08151355A (en) | 1994-09-27 | 1995-09-25 | Acylaminoaldehyde derivative and its use |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-231839 | 1994-09-27 | ||
| JP23183994 | 1994-09-27 | ||
| JP7245957A JPH08151355A (en) | 1994-09-27 | 1995-09-25 | Acylaminoaldehyde derivative and its use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08151355A true JPH08151355A (en) | 1996-06-11 |
Family
ID=26530128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP7245957A Withdrawn JPH08151355A (en) | 1994-09-27 | 1995-09-25 | Acylaminoaldehyde derivative and its use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08151355A (en) |
-
1995
- 1995-09-25 JP JP7245957A patent/JPH08151355A/en not_active Withdrawn
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