JPH08143565A - Benzamide compound - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a benzamide compound shown by a specific formula, useful as a reagent having activities such as antagonistic activity against vasopressin, vasodilating action, antihypertensive action and inhibitory action on release of liver lipid. CONSTITUTION: This compound is shown by formula I R<1> and R<2> together with adjoining C form a (lower alkyl-substituted) benzene ring, pyridine ring or thiophene ring; R<3> is a (substituted) alkenyl, an aryl or a (substituted) heterocyclic ring; A is a group of formula II (R<4> and R<5> are each H or R<4> is H and R<5> is hydroxy or a lower alkylamine or R<4> and R<5> are bound to form oxo); E is a lower alkylene or phenylene; X is CH or N; Y is a single bond or a group of formula III [R is H, tolylbenzoyl or a (substituted) amino]} such as 4-[6-(2,3-dimethylbenzoylamino)nicotinoyl]5,6,7,8-tetrahydro 4H- thieno[3,2-b]azepine. For example, the compound is preferably obtained by reacting a compound of formula IV with a compound of formula V in the presence of a condensation agent.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、新規ベンズアミド化合
物およびその塩に関するものである。より詳細には、本
発明は、バソプレシン拮抗作用、血管拡張作用、降圧作
用、肝糖質放出阻害作用、メサンギウム細胞増殖抑制作
用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用、オキシトシン拮
抗作用などの活性を有し、医薬として有用な新規ベンズ
アミド化合物およびその塩に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel benzamide compound and a salt thereof. More specifically, the present invention has activities such as vasopressin antagonistic action, vasodilatory action, antihypertensive action, hepatic glucose release inhibitory action, mesangial cell proliferation inhibitory action, aquaretic action, platelet aggregation inhibitory action, oxytocin antagonistic action and the like. And a novel benzamide compound and a salt thereof which are useful as a medicine.

【０００２】[0002]

【従来の技術】バソプレシン拮抗作用を有する化合物と
しては、たとえば国際特許出願公開ＷＯ９４／１４７９
６および特開平６−１７２３１７号公報に記載された化
合物が知られている。Examples of compounds having a vasopressin antagonism include, for example, International Patent Application Publication WO94 / 1479.
6 and the compounds described in JP-A-6-172317 are known.

【０００３】[0003]

【発明の目的】本発明の目的は、上記活性を有する新規
かつ有用なベンズアミド化合物およびその塩を提供する
ことである。OBJECT OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a novel and useful benzamide compound having the above activity and its salt.

【０００４】[0004]

【発明の構成】本発明の目的とするベンズアミド化合物
は新規であり、一般式（Ｉ）The benzamide compound which is the object of the present invention is novel and has the general formula (I)

【０００５】[0005]

【化５】 Embedded image

【０００６】［式中、Ｒ¹ とＲ² は隣接する炭素原子と
一緒になって、ベンゼン環、ピリジン環もしくはチオフ
ェン環を形成し、それらの環は低級アルキルで置換され
ていてもよい、Ｒ³ は（ｉ）シアノおよびアリールより
なる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級
アルケニル、（ｉｉ）アリール、または（ｉｉｉ）低級
アルキルおよびアリールよりなる群から選ばれた置換基
で置換されていてもよい複素環基、Ａは[In the formula, R ¹ and R ² together with adjacent carbon atoms form a benzene ring, a pyridine ring or a thiophene ring, and these rings may be substituted with lower alkyl, R ³ is a lower alkenyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of (i) cyano and aryl, (ii) aryl, or a substituent selected from the group consisting of (iii) lower alkyl and aryl. A heterocyclic group which may be substituted, A is

【０００７】[0007]

【化６】 [Chemical 6]

【０００８】（ここで、（ｉ）Ｒ⁴ とＲ⁵ は各々水素で
あるか、（ｉｉ）Ｒ⁴ が水素でＲ⁵ がヒドロキシもしく
は低級アルキルアミノであるか、あるいは（ｉｉｉ）Ｒ
⁴ とＲ ⁵ が一緒になってオキソを形成する。）であり、
Ｅは低級アルキレンまたはフェニレン、ＸはＣＨまたは
Ｎ、Ｙは単結合または(Where (i) R^FourAnd R^FiveAre each hydrogen
Is there (ii) R^FourIs hydrogen and R^FiveIs hydroxy
Is lower alkylamino, or (iii) R
^FourAnd R ^FiveTogether form oxo. )
E is lower alkylene or phenylene, X is CH or
N and Y are single bonds or

【０００９】[0009]

【化７】 [Chemical 7]

【００１０】（ここで、Ｒ⁶ は（ｉ）水素、（ｉｉ）ト
リルベンゾイル、または（ｉｉｉ）低級アルキルもしく
はアシルによって置換されていてもよいアミノであ
る。）である。但し、Ｙが単結合または(Wherein R ⁶ is (i) hydrogen, (ii) tolylbenzoyl, or (iii) amino optionally substituted by lower alkyl or acyl). However, Y is a single bond or

【００１１】[0011]

【化８】 Embedded image

【００１２】であるときは、１）Ｒ¹ とＲ² が隣接する
炭素原子と一緒になって、ピリジン環もしくはチオフェ
ン環を形成し、それらの環は低級アルキルで置換されて
いてもよいか、 ２）Ｒ³ がシアノおよびアリールよりなる群から選ばれ
た置換基で置換されていてもよい低級アルケニル、また
は低級アルキルおよびアリールよりなる群から選ばれた
置換基で置換された複素環基であるか、 ３）Ｅがフェニレンである。］で表わされる。When 1) R ¹ and R ² are taken together with adjacent carbon atoms to form a pyridine ring or a thiophene ring, which rings may be substituted with lower alkyl; 2) R ³ is a lower alkenyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of cyano and aryl, or a heterocyclic group substituted with a substituent selected from the group consisting of lower alkyl and aryl. Or 3) E is phenylene. ]] Is represented.

【００１３】目的化合物（Ｉ）またはその塩は次の反応
式で示される諸方法によって製造できる。The object compound (I) or a salt thereof can be produced by the methods shown in the following reaction schemes.

【００１４】[0014]

【化９】 [Chemical 9]

【００１５】[0015]

【化１０】 [Chemical 10]

【００１６】[0016]

【化１１】 [Chemical 11]

【００１７】[0017]

【化１２】 [Chemical 12]

【００１８】[0018]

【化１３】 [Chemical 13]

【００１９】[0019]

【化１４】 Embedded image

【００２０】[0020]

【化１５】 [Chemical 15]

【００２１】[0021]

【化１６】 Embedded image

【００２２】上記反応式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ａ、
Ｅ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りであり、Ｒ⁶ a
は水素またはトリルベンゾイルであり、Ｒ⁶ b はアシル
アミノであり、Ｒ⁶ c は低級アルキルアミノであり、Ｒ
⁵ a は低級アルキルアミノである。In the above reaction formula, R ¹ , R ² , R ³ , A,
E, X and Y are each as defined above and R ⁶ a
Is hydrogen or tolylbenzoyl, R ⁶ b is acylamino, R ⁶ c is lower alkylamino, R ⁶ b is
⁵ a is lower alkylamino.

【００２３】本明細書の上記および以後の説明におい
て、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を
以下詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断わら
ない限り、１〜６個の炭素原子を有する基、好ましくは
１〜４個の炭素原子を有するものを意味するものとす
る。好適な「低級アルキル」ならびに「複素環低級アル
キル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキル
アミノ低級アルキル」、「低級アルキルカルバモイ
ル」、「アシル低級アルキル」、「低級アルキルアミ
ノ」および「アリール低級アルキル」なる表現中の好適
な低級アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ヘキ
シルなどの直鎖状または分枝鎖状のものであってよく、
そのなかでも好ましいのは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル
などのＣ₁ 〜Ｃ ₄ アルキルである。In the above and subsequent description of the present specification
Accordingly, preferred examples of various definitions included in the scope of the present invention
This will be described in detail below. The word "lower" is not specifically stated
Unless otherwise specified, groups having 1 to 6 carbon atoms, preferably
Shall have 1 to 4 carbon atoms
It Suitable "lower alkyl" as well as "heterocycle lower alkyl"
"Kill", "lower alkylsulfonyl", "lower alkyl"
Amino lower alkyl "," lower alkyl carbamoy
, "Acyl lower alkyl", "lower alkylami"
Preferred in the expressions "no" and "aryl lower alkyl"
The lower alkyl moieties include methyl, ethyl, propyl,
Sopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, hex
It may be linear or branched such as sill,
Of these, preferred are methyl, ethyl and propylene.
, Isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl
Such as C₁~ C _FourIt is alkyl.

【００２４】好適な「アリール」および「アリールスル
ホニル」なる表現中の好適なアリール部分としては、フ
ェニル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル（たとえ
ばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ第三級ブ
チルフェニルなど）などのＣ ₆ 〜Ｃ₁₀アリールが挙げら
れ、これらのうちでも好ましいのは、フェニル、トリル
またはキシリルである。Suitable "aryl" and "aryl sulphates
A preferred aryl moiety in the expression "honyl" is
Phenyl, naphthyl, lower alkyl-substituted phenyl (even if
Tolyl, xylyl, mesityl, cumenyl, ditertiary
C such as tylphenyl) ₆~ C_TenAryl
Of these, preferred are phenyl and tolyl.
Or xylyl.

【００２５】好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでも好ましいの
は、フッ素、塩素である。Suitable "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, with preference given to fluorine and chlorine.

【００２６】好適な「低級アルキルアミノ」としては、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノ、ブチルアミノ、第三級ブチルアミノ、イ
ソブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ
ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジペンチルアミ
ノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチルエチルアミノなど
の、モノまたはジ低級アルキルアミノが挙げられ、なか
でも好ましいのはメチルアミノ、ジメチルアミノであ
る。Suitable "lower alkylamino" is as follows:
Methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, isobutylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, diisopropylamino, dipentylamino, dihexylamino , Mono- or di-lower alkylamino such as N-methylethylamino, etc., among which methylamino and dimethylamino are preferable.

【００２７】好適な「複素環基」ならびに「複素環低級
アルキル」および「複素環カルボニル」なる表現中の好
適な複素環部分は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子
のうちから選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有
するものであってよく、飽和または不飽和の単環式また
は多環式複素環基を包含する。好ましい複素環基として
は、１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員不飽和複素
単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，
２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリ
ル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾ
リル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリ
ルなど］など；１〜４個の窒素原子を含有する３〜７員
飽和複素単環基［たとえばピロリジニル、イミダゾリル
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル
など］；１〜４個の窒素原子を含有する飽和複素多環
基、たとえばキヌクリジニルなど；１〜５個の窒素原子
を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、
イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾト
リアゾリル、テトラゾロピジダジニル［たとえばテトラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリジダジニルなど］などのＮ含有
複素環基；１個の酸素原子を含有する３〜６員不飽和複
素単環基、たとえばピラニル、フリルなど；１〜２個の
硫黄原子を含有する３〜６員不飽和複素単環基、たとえ
ばチエニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素
原子とを含有する３〜６員不飽和複素単環基、たとえば
オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル
［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４
−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルな
ど］など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子と
を含有する３〜６員飽和複素単環基［たとえばモルホリ
ニルなど］；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラ
ザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル
など］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを
含有する３〜６員不飽和複素単環基、たとえばチアゾリ
ル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など；１〜２個
の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３〜６員
飽和複素単環基［たとえばチアゾリジニルなど］；１〜
２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽
和縮合複素環基［たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチ
アジアゾリルなど］；１〜２個の酸素原子を含有する不
飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラニル、ベンゾジ
オキソリルなど］などが挙げられる。なかでも好ましい
のは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子のうちから選
ばれた１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員不飽
和複素単環基であり、たとえばピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、ピラニル、フリル、チエニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リルが挙げられ、より好ましくはピロリル、ピリジル、
フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルで
ある。Suitable "heterocyclic group" and preferred heterocyclic moiety in the expressions "heterocyclic lower alkyl" and "heterocyclic carbonyl" means at least one selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom. It may contain 4 heteroatoms and includes saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic groups. Preferred heterocyclic groups are 3- to 6-membered unsaturated heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [eg 4H- 1,
2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc.], tetrazolyl [eg 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.], etc .; 1 to 4 nitrogen atoms Containing 3 to 7 membered saturated heteromonocyclic group [eg pyrrolidinyl, imidazolyldinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl etc.]; saturated heteropolycyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, eg quinuclidinyl etc .; 1-5 Unsaturated fused heterocyclic groups containing nitrogen atoms, such as indolyl,
N-containing heterocyclic group such as isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopididazinyl [eg tetrazolo [1,5-b] pyrididazinyl]; one oxygen atom Containing 3 to 6 membered unsaturated heteromonocyclic group such as pyranyl, furyl, etc .; 3 to 6 membered unsaturated heterocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms, such as thienyl; 1 to 2 oxygen A 3- to 6-membered unsaturated heteromonocyclic group containing atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl [eg 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4
-Oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.]; etc .; 3 to 6 membered saturated heteromonocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [eg morpholinyl etc.]; 1 Unsaturated condensed heterocyclic group containing 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [eg, benzoflazanyl, benzoxazolyl, benzooxadiazolyl, etc.]; 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 3- to 6-membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1 nitrogen atom, for example, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl [eg 1,
2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, etc.]; 3 to 6-membered saturated complex containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms A monocyclic group [eg thiazolidinyl etc.]; 1
Unsaturated condensed heterocyclic group containing 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [eg, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, etc.]; Unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms [For example, benzofuranyl, benzodioxolyl, etc.] and the like can be mentioned. Of these, preferred is a 5- or 6-membered unsaturated heteromonocyclic group having 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom, and examples thereof include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl and pyridyl. , Pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyranyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, more preferably pyrrolyl, pyridyl,
Furyl, thienyl, oxazolyl and isoxazolyl.

【００２８】該「複素環基」は、低級アルキルおよびア
リールよりなる群から選ばれた置換基（好ましくは１〜
３個の置換基）で置換されていてもよく、たとえばＮ−
メチルピロリル、メチルピリジル、メチルチエニル、メ
チルイソオキサゾリル、Ｎ−フェニルピロリル、Ｎ−ト
リルピロリル、フェニルピリジル、フェニルチエニル、
フェニルイソオキサゾリル、５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾリルなどが挙げられる。The "heterocyclic group" is a substituent (preferably 1 to 5) selected from the group consisting of lower alkyl and aryl.
3 substituents), for example N-
Methylpyrrolyl, methylpyridyl, methylthienyl, methylisoxazolyl, N-phenylpyrrolyl, N-tolylpyrrolyl, phenylpyridyl, phenylthienyl,
Examples thereof include phenylisoxazolyl and 5-methyl-3-phenylisoxazolyl.

【００２９】好適な「アシル」および「アシルアミノ」
なる表現中の好適なアシル部分としては、カルボキシ、
エステル化されたカルボキシ、カルバモイル、低級アル
キルカルバモイル、低級アルキルアミノ低級アルキル置
換カルバモイル、複素環低級アルキル置換カルバモイ
ル、アシル低級アルキル置換カルバモイル、低級アルキ
ルアミノ置換カルバモイル、複素環基置換カルバモイ
ル、低級アルカノイル、アロイル、複素環カルボニル、
低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルなどが挙
げられる。Suitable "acyl" and "acylamino"
A preferred acyl moiety in the expression is carboxy,
Esterified carboxy, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, lower alkylamino lower alkyl substituted carbamoyl, heterocyclic lower alkyl substituted carbamoyl, acyl lower alkyl substituted carbamoyl, lower alkylamino substituted carbamoyl, heterocyclic group substituted carbamoyl, lower alkanoyl, aroyl, Heterocyclic carbonyl,
Lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl and the like can be mentioned.

【００３０】エステル化されたカルボキシとしては、置
換または無置換低級アルコキシカルボニル［たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−（ジメチルアミ
ノ）エトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルな
ど］、置換または無置換アリールオキシカルボニル［た
とえばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカ
ルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど］、置換
または無置換アリール低級アルコキシカルボニル［たと
えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなど］などが挙げられ、なか
でも好ましいのは、低級アルコキシカルボニルである。Esterified carboxy includes substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl [eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 2- (dimethylamino) ethoxycarbonyl. , 2-iodoethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, etc.], substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl [eg, phenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, etc.], substituted or unsubstituted aryl Lower alkoxycarbonyl [eg benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbo] Le etc.] and the like, in which preferable one is lower alkoxycarbonyl.

【００３１】低級アルキルカルバモイルとしては、メチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルなどの、モノ
またはジ低級アルキルカルバモイルが挙げられる。Examples of the lower alkylcarbamoyl include mono- or di-lower alkylcarbamoyl such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and N-methyl-N-ethylcarbamoyl.

【００３２】低級アルキルアミノ低級アルキル置換カル
バモイルとしては、メチルアミノメチルカルバモイル、
ジメチルアミノメチルカルバモイル、メチルアミノエチ
ルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、
ジメチルアミノプロピルカルバモイルなどの、モノまた
はジ低級アルキルアミノ低級アルキル置換カルバモイル
が挙げられ、なかでも好ましいのはジメチルアミノエチ
ルカルバモイル、ジメチルアミノプロピルカルバモイル
である。As lower alkylamino lower alkyl-substituted carbamoyl, methylaminomethylcarbamoyl,
Dimethylaminomethylcarbamoyl, methylaminoethylcarbamoyl, dimethylaminoethylcarbamoyl,
Examples thereof include mono- or di-lower alkylamino-lower alkyl-substituted carbamoyl such as dimethylaminopropylcarbamoyl, and among them, dimethylaminoethylcarbamoyl and dimethylaminopropylcarbamoyl are preferable.

【００３３】複素環低級アルキル置換カルバモイルとし
ては、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ジメチ
ルアミノピペリジル、ピペリジルもしくはモルホリニル
などで置換された低級アルキル置換カルバモイルが挙げ
られ、なかでも好ましいのはピペリジルエチルカルバモ
イル、モルホリノエチルカルバモイルである。Examples of the heterocyclic lower alkyl-substituted carbamoyl include lower alkyl-substituted carbamoyl substituted with piperazinyl, N-methylpiperazinyl, dimethylaminopiperidyl, piperidyl, morpholinyl and the like. Among them, preferred is piperidylethylcarbamoyl, It is morpholinoethylcarbamoyl.

【００３４】アシル低級アルキル置換カルバモイルとし
ては、カルボキシ低級アルキルカルバモイル、エステル
化カルボキシ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル
低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバモイル
低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル低級アル
キルカルバモイル、アロイル低級アルキルカルバモイ
ル、複素環カルボニル低級アルキルカルバモイル、低級
アルキルスルホニル低級アルキルカルバモイル、アリー
ルスルホニル低級アルキルカルバモイルなどが挙げら、
なかでも好ましいのはカルバモイル低級アルキルカルバ
モイルで、より好ましいのはカルバモイルメチルカルバ
モイルである。Examples of acyl lower alkyl-substituted carbamoyl include carboxy lower alkyl carbamoyl, esterified carboxy lower alkyl carbamoyl, carbamoyl lower alkyl carbamoyl, lower alkyl carbamoyl lower alkyl carbamoyl, lower alkanoyl lower alkyl carbamoyl, aroyl lower alkyl carbamoyl, heterocyclic carbonyl lower. Alkylcarbamoyl, lower alkylsulfonyl lower alkylcarbamoyl, arylsulfonyl lower alkylcarbamoyl and the like,
Among them, carbamoyl lower alkylcarbamoyl is preferable, and carbamoylmethylcarbamoyl is more preferable.

【００３５】低級アルキルアミノ置換カルバモイルとし
ては、メチルアミノカルバモイル、ジメチルアミノカル
バモイル、エチルアミノカルバモイル、ジエチルアミノ
カルバモイルなどのモノまたはジ低級アルキルアミノカ
ルバモイルが挙げられ、なかでも好ましいのはジメチル
アミノカルバモイルである。Examples of the lower alkylamino-substituted carbamoyl include mono- or di-lower alkylaminocarbamoyl such as methylaminocarbamoyl, dimethylaminocarbamoyl, ethylaminocarbamoyl and diethylaminocarbamoyl, and among them, dimethylaminocarbamoyl is preferable.

【００３６】複素環基置換カルバモイルとしては、ピペ
ラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ジメチルアミノピ
ペリジル、ピロリル、ピリジル、ピペリジル、モルホリ
ニルもしくはキヌクリジニルなどで置換されたカルバモ
イルが挙げられ、なかでも好ましいのはピリジルカルバ
モイル、ピペリジルカルバモイル、モルホリニルカルバ
モイル、キヌクリジニルカルバモイルである。Examples of the carbamoyl substituted with a heterocyclic group include carbamoyl substituted with piperazinyl, N-methylpiperazinyl, dimethylaminopiperidyl, pyrrolyl, pyridyl, piperidyl, morpholinyl or quinuclidinyl. Of these, preferred is pyridylcarbamoyl. , Piperidylcarbamoyl, morpholinylcarbamoyl, quinuclidinylcarbamoyl.

【００３７】低級アルカノイルとしては、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリ
フルオロアセチルなどの置換または無置換のものが挙げ
られ、なかでも好ましいのは、ホルミル、アセチルであ
る。アロイルとしては、ベンゾイル、ナフトイル、トル
オイル、キシロイル、ジ第三級ブチルベンゾイル、トリ
ルベンゾイル、アミノベンゾイル、トリルベンゾイルア
ミノベンゾイルなどの置換または無置換のものが挙げら
れる。Examples of the lower alkanoyl include substituted or unsubstituted formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoroacetyl and the like. Among them, preferred are formyl and acetyl. Is. Examples of aroyl include substituted or unsubstituted benzoyl, naphthoyl, toluoyl, xyloyl, ditertiary butylbenzoyl, tolylbenzoyl, aminobenzoyl, tolylbenzoylaminobenzoyl and the like.

【００３８】「複素環カルボニル」なる表現中の複素環
部分としては、前記例示したものが挙げられ、たとえば
ピペラジニルカルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカル
ボニル、ジメチルアミノピペリジルカルボニル、ピロリ
ルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピペリジルカルボ
ニル、モルホリニルカルボニル、キヌクリジニルカルボ
ニルなどが挙げられる。低級アルキルスルホニルとして
は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられ、なかでも
好ましいのはメチルスルホニルである。アリールスルホ
ニルとしては、フェニルスルホニル、トリルスルホニ
ル、ジメトキシフェニルスルホニルなどの置換または無
置換のものが挙げられ、なかでも好ましいのはフェニル
スルホニルである。Examples of the heterocyclic moiety in the expression "heterocyclic carbonyl" include those exemplified above, for example, piperazinylcarbonyl, N-methylpiperazinylcarbonyl, dimethylaminopiperidylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, pyridyl. Carbonyl, piperidylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, quinuclidinylcarbonyl and the like can be mentioned. Examples of the lower alkylsulfonyl include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl and the like, with preference given to methylsulfonyl. Examples of the arylsulfonyl include substituted or unsubstituted phenylsulfonyl, tolylsulfonyl, dimethoxyphenylsulfonyl and the like, and among them, phenylsulfonyl is preferable.

【００３９】「低級アルケニル」としては、ビニル、１
−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニルな
どの直鎖状または分枝鎖状Ｃ₂ 〜Ｃ₆ アルケニルが挙げ
られ、なかでも好ましいのはビニル、１−プロペニル、
アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル
などのＣ₂ 〜Ｃ₄ アルケニルである。該「低級アルケニ
ル」は、シアノおよびアリールよりなる群より選ばれた
置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で置換されてい
てもよく、たとえば（２−メチルフェニル）ビニル、１
−シアノ−２，２−ジフェニルビニルなどが挙げられ
る。"Lower alkenyl" means vinyl, 1
Linear or branched C ₂ -C ₆ alkenyl such as -propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl and the like, among which vinyl is preferable, 1-propenyl,
Allyl, isopropenyl, 1-butenyl, C ₂ -C ₄ alkenyl such as 2-butenyl. The "lower alkenyl" may be substituted with a substituent selected from the group consisting of cyano and aryl (preferably 1 to 3 substituents), for example, (2-methylphenyl) vinyl, 1
-Cyano-2,2-diphenylvinyl and the like.

【００４０】好適な「低級アルキレン」としては、メチ
レン、エチレン、トリメチレンなどの直鎖状または分枝
鎖状Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキレンが挙げられ、そのなかでも好
ましいのはメチレン、エチレンのようなＣ₁ 〜Ｃ₂ アル
キレンである。Suitable "lower alkylene" includes straight chain or branched C ₁ -C ₄ alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene and the like, and among them, preferred is C such as methylene and ethylene. it is a _{1 ~C 2} alkylene.

【００４１】「カルボキシ保護基」としては、置換また
は無置換低級アルキル［たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、第三級ブチル、ヘキシル、２−ヨードエ
チル、２，２，２−トリクロロエチルなど］、置換また
は無置換アリール［たとえばフェニル、ナフチル、４−
ニトロフェニルなど］、置換または無置換アリール低級
アルキル［たとえばベンジル、フェネチル、ベンズヒド
リル、４−ニトロベンジルなど］などの慣用のカルボキ
シ保護基が挙げられる。As the "carboxy protecting group", a substituted or unsubstituted lower alkyl [eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tertiary butyl, hexyl, 2-iodoethyl, 2,2,2-trichloroethyl, etc.], substituted Or unsubstituted aryl [eg phenyl, naphthyl, 4-
Nitrophenyl etc.], substituted or unsubstituted aryl lower alkyl [eg benzyl, phenethyl, benzhydryl, 4-nitrobenzyl etc.] and the like and conventional carboxy protecting groups can be mentioned.

【００４２】Ｒ³ で示されるアリールは、低級アルキル
およびアリールよりなる群から選ばれた置換基（好まし
くは１〜３個の置換基）で置換されていてもよく、たと
えばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、トリルフ
ェニルなどが挙げられる。The aryl represented by R ³ may be substituted with a substituent selected from the group consisting of lower alkyl and aryl (preferably 1 to 3 substituents), for example tolyl, xylyl, mesityl, Examples include cumenyl and tolylphenyl.

【００４３】好ましい化合物（Ｉ）は、Ｒ¹ とＲ² が隣
接する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、ピリジン
環もしくはチオフェン環を形成し、それらの環は低級ア
ルキルで置換されていてもよく、Ｒ³ が（ｉ）シアノお
よびアリールよりなる群から選ばれた置換基で置換され
ていてもよい低級アルケニル、（ｉｉ）低級アルキルお
よびアリールよりなる群から選ばれた置換基で置換され
ていてもよいアリール、または（ｉｉｉ）低級アルキル
およびアリールよりなる群から選ばれた置換基で置換さ
れていてもよい複素環基（該複素環基はピロリル、ピリ
ジル、フリル、チエニル、オキサゾリルおよびイソオキ
サゾリルから選ばれる）、ＡがPreferred compounds (I) are such that R ¹ and R ² together with adjacent carbon atoms form a benzene ring, a pyridine ring or a thiophene ring, which rings may be substituted with lower alkyl. Often, R ³ is substituted with a lower alkenyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of (i) cyano and aryl, and a substituent selected from the group consisting of (ii) lower alkyl and aryl. Optionally substituted aryl, or (iii) a heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of lower alkyl and aryl (the heterocyclic group includes pyrrolyl, pyridyl, furyl, thienyl, oxazolyl and isoxazolyl. Chosen), A

【００４４】[0044]

【化１７】 [Chemical 17]

【００４５】（ここで、（ｉ）Ｒ⁴ とＲ⁵ は各々水素で
あるか、（ｉｉ）Ｒ⁴ が水素でＲ⁵ が低級アルキルアミ
ノであるか、あるいは（ｉｉｉ）Ｒ⁴ とＲ⁵ が一緒にな
ってオキソを形成する。）であり、Ｅがメチレン、エチ
レンまたはフェニレン、ＸがＣＨまたはＮ、Ｙが単結合
または(Wherein (i) R ⁴ and R ⁵ are each hydrogen, (ii) R ⁴ is hydrogen and R ⁵ is lower alkylamino, or (iii) R ⁴ and R ⁵ are Taken together to form oxo), E is methylene, ethylene or phenylene, X is CH or N, Y is a single bond or

【００４６】[0046]

【化１８】 Embedded image

【００４７】（ここで、Ｒ⁶ は（ｉ）水素、（ｉｉ）ト
リルベンゾイル、または（ｉｉｉ）低級アルキルもしく
はアシルによって置換されていてもよいアミノである
（該アシルは低級アルコキシカルボニル、低級アルカノ
イル、アロイル、低級アルキルスルホニルおよびアリー
ルスルホニルから選ばれる））である。但し、Ｙが単結
合または(Wherein R ⁶ is (i) hydrogen, (ii) tolylbenzoyl, or (iii) amino optionally substituted by lower alkyl or acyl (wherein acyl is lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, Aroyl, lower alkylsulfonyl and arylsulfonyl))). However, Y is a single bond or

【００４８】[0048]

【化１９】 [Chemical 19]

【００４９】であるときは、１）Ｒ¹ とＲ² が隣接する
炭素原子と一緒になって、ピリジン環もしくはチオフェ
ン環を形成し、それらの環は低級アルキルで置換されて
いてもよいか、 ２）Ｒ³ がシアノおよびアリールよりなる群から選ばれ
た置換基で置換されていてもよい低級アルケニル、また
は低級アルキルおよびアリールよりなる群から選ばれた
置換基で置換された複素環基であるか、 ３）Ｅがフェニレンである。When 1) R ¹ and R ² are taken together with adjacent carbon atoms to form a pyridine ring or a thiophene ring, which rings may be substituted with lower alkyl; 2) R ³ is a lower alkenyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of cyano and aryl, or a heterocyclic group substituted with a substituent selected from the group consisting of lower alkyl and aryl. Or 3) E is phenylene.

【００５０】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される
好適な塩は、慣用的な無毒性塩であって、無機酸付加塩
［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩な
ど］、有機酸付加塩［たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
など］などの酸付加塩、アルカリ金属塩［たとえばナト
リウム塩、カリウム塩など］、アルカリ土類金属塩［た
とえばカルシウム塩、マグネシウム塩など］などの金属
塩などがそれらに包含される。Suitable pharmaceutically acceptable salts of the object compound (I) are conventional non-toxic salts, such as inorganic acid addition salts [eg hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.]. ], Acid addition salts such as organic acid addition salts [eg formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.], alkali metal These include metal salts such as salts [eg sodium salt, potassium salt etc.], alkaline earth metal salts [eg calcium salt, magnesium salt etc.] and the like.

【００５１】目的化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳細に
説明する。 方法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はその塩を化合物（ＩＩＩ）またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させるこ
とにより製造できる。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）ならびに
（ＩＩＩ）およびそのカルボキシ基における反応性誘導
体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した
ものと同じものを挙げることができる。The method for producing the object compound (I) will be described in detail below. Method 1 The object compound (I) or a salt thereof can be produced by reacting a compound (II) or a salt thereof with a compound (III) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof. Suitable salts of the compounds (I), (II) and (III) and their reactive derivatives at the carboxy group may be the same as those exemplified for the compound (I).

【００５２】化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における
好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、分子内
酸無水物、分子間酸無水物および混合酸無水物を含めて
の酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられ
る。該反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸
アジド；置換燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル
燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐
酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、スルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、脂
肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２
−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カルボン
酸［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水
物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラ
ゾールとの活性アミド；活性エステル［例えばシアノメ
チルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミ
ノメチル[(ＣＨ₃ ）₂ Ｎ⁺ ＝ＣＨ−] エステル、ビニル
エステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニル
エステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリク
ロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチ
オエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルな
ど］もしくはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−
ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］との
エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は使
用する化合物（ＩＩＩ）の種類に応じて、それらの中か
ら適宜選択することができる。Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound (III) include acid halides, acid anhydrides including intramolecular acid anhydrides, intermolecular acid anhydrides and mixed acid anhydrides, active amides, Examples thereof include active esters. Suitable examples of the reactive derivative include acid chloride; acid azide; substituted phosphoric acid [eg, dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.], dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid. , Sulfonic acids [eg methanesulfonic acid], aliphatic carboxylic acids [eg acetic acid, propionic acid, butyric acid,
Isobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2
-Ethyl butyric acid, trichloroacetic acid, etc.], mixed acid anhydrides with acids such as aromatic carboxylic acids [eg, benzoic acid, etc.]; symmetrical acid anhydrides; activity with imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole amide; activated ester [e.g. cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyl imino-methyl ^{_{[(CH 3) 2 N +}} = CH-] ester, vinyl ester, propargyl ester, p- nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester , Trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p-nitrophenylthioester, p-cresylthioester, carboxymethylthioester, pyra Nyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolyl thioester, etc.] or N-hydroxy compound [eg N, N-
Dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2-
(1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide,
1-hydroxy-1H-benzotriazole and the like] and the like. These reactive derivatives can be appropriately selected from among them according to the type of compound (III) used.

【００５３】反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、
アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒の
中で実施する。これらの慣用の溶媒は、水との混合物と
して用いてもよい。The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water,
Alcohol [eg methanol, ethanol, etc.],
It is carried out in acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine, or any other solvent that does not adversely influence the reaction. These conventional solvents may be used as a mixture with water.

【００５４】この反応において、化合物（ＩＩＩ）を遊
離酸の形で、またはその塩の形で、使用するときには、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−
１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エ
チル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホス
ホリル）、三塩化燐、ジフェニルホスホリルアジド、ク
ロロ燐酸ジフェニル、ジフェニルホスフィン酸クロリ
ド、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロギ酸低級アル
キル［たとえばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イロプロ
ピルなど］、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７
−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、水酸化２−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウ
ム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、いわゆ
るヴィルスマイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメ
チル、オキシ塩化燐などとの反応により調製される）な
どの慣用の縮合剤の存在下に反応を実施するのが好まし
い。When compound (III) is used in this reaction in the form of a free acid or a salt thereof,
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide,
N-cyclohexyl-N '-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N '-Carbonylbis (2-
Methyl imidazole), pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine, diphenylketene-N-cyclohexylimine, ethoxyacetylene, 1-alkoxy-
1-chloroethylene, trialkyl phosphite, ethyl polyphosphate, isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride), phosphorus trichloride, diphenylphosphoryl azide, diphenyl chlorophosphate, diphenylphosphinic acid chloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, halogyi. Acid lower alkyl [eg ethyl chloroformate, iropropyl chloroformate, etc.], triphenylphosphine, 2-ethyl-7
-Hydroxybenzisoxazolium salt, 2-hydroxy hydroxide
Ethyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium inner salt, 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole, so-called Vilsmeier reagent (N, N-dimethylformamide and chloride) It is preferred to carry out the reaction in the presence of a conventional condensing agent (such as prepared by reaction with thionyl, phosgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride, etc.).

【００５５】重炭酸アルカリ金属、トリ低級アルキルア
ミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−低
級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリ
ン（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの無機もしくは有
機塩基の存在下に反応を実施することもできる。反応温
度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反
応を実施する。Alkali metal bicarbonate, tri-lower alkylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-lower alkylmorpholine, N, N-dilower alkylaniline (eg N, N-dimethylaniline), N, N
It is also possible to carry out the reaction in the presence of an inorganic or organic base such as di-lower alkylbenzylamine. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.

【００５６】方法２ 目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩を化合物（Ｖ）またはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させること
により製造できる。化合物（Ｉａ）、（ＩＶ）ならびに
（Ｖ）およびそのカルボキシ基における反応性誘導体の
好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したもの
と同じものを挙げることができる。この反応は、方法１
と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反
応方式および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）
については、方法１のところでの説明を参照すればよ
い。この反応において、Ｒ⁶ a が水素である化合物（Ｉ
Ｖ）およびＲ³ がトリルフェニルである化合物（Ｖ）を
用いて、Ｒ⁶ a がトリルベンゾイル、Ｒ³ がトリルフェ
ニルである化合物（Ｉａ）を得ることができる。この場
合、化合物（ＩＶ）に対して、化合物（Ｖ）を２当量か
ら過剰量使用すればよい。Method 2 The object compound (Ia) or a salt thereof can be prepared by reacting a compound (IV) or a salt thereof with a compound (V) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof. Suitable salts of the compounds (Ia), (IV) and (V) and their reactive derivatives at the carboxy group may be the same as those exemplified for the compound (I). This reaction is Method 1
Can be carried out in substantially the same manner as described above, and therefore the reaction mode and reaction conditions of this reaction (for example, solvent, reaction temperature, etc.)
For details, refer to the description in Method 1. In this reaction, the compound R ⁶ a is hydrogen (I
Using V) and R ³ is tolyl phenyl and (V), R ⁶ a can be obtained tolyl benzoyl, and R ³ is tolyl phenyl (Ia). In this case, the compound (V) may be used in an amount of 2 equivalents to an excess amount based on the compound (IV).

【００５７】方法３ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＩＩＩａ）またはそのカルボキシ
基における反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させ
ることにより製造できる。化合物（Ｉｂ）、（ＩＩ）な
らびに（ＩＩＩａ）およびそのカルボキシ基における反
応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について
例示したものと同じものを挙げることができる。この反
応は、方法１と実質的に同様にして実施でき、従って、
この反応の反応方式および反応条件（たとえば溶媒、反
応温度など）については、方法１のところでの説明を参
照すればよい。Method 3 The object compound (Ib) or a salt thereof can be prepared by reacting a compound (II) or a salt thereof with a compound (IIIa) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof. Suitable salts of the compounds (Ib), (II) and (IIIa) and their reactive derivatives at the carboxy group may be the same as those exemplified for the compound (I). This reaction can be carried out in substantially the same manner as in Method 1,
For the reaction mode and reaction conditions (for example, solvent, reaction temperature, etc.) of this reaction, the description in Method 1 may be referred to.

【００５８】方法４ 目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）ま
たはその塩を脱アシル化反応に付すことにより製造でき
る。化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じものを挙
げることができる。この反応は、加水分解などの常法に
従って実施する。加水分解は、塩基あるいはルイス酸を
含めての酸の存在下に実施するのが好ましい。好適な塩
基としては、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリ
ウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマ
グネシウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物もし
くは炭酸塩もしくは重炭酸塩、トリアルキルアミン［た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピ
コリン、１，５−ジアザビシクロ [４．３．０] ノン−
５−エン、１，４−ジアザビシクロ [２．２．２]オク
タン、１，８−ジアザビシクロ [５．４．０] ウンデク
−７−エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられ
る。好適な酸としては、有機酸［たとえばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
ど］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸など］およびルイス酸［たとえば三臭化ホウ素
など］が挙げられる。反応は、通常、水、アルコール
［たとえばメタノール、エタノールなど］、キシレン、
ジエチレングリコールモノメチルエーテル、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、これらの混合物などの溶媒ま
たは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で
実施する。液状の塩基もしくは酸は、溶媒としても使用
できる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下な
いし加熱下に反応を実施する。Method 4 The object compound (Ic) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (Ib) or a salt thereof to a deacylation reaction. Suitable salts of the compounds (Ib) and (Ic) may be the same as those exemplified for the compound (I). This reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis. Hydrolysis is preferably carried out in the presence of bases or acids, including Lewis acids. Suitable bases include alkali metals [eg lithium, sodium, potassium etc.], alkaline earth metals [eg magnesium, calcium etc.], hydroxides or carbonates or bicarbonates thereof, trialkylamines [eg trimethylamine, Triethylamine etc.], picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-
Examples thereof include inorganic bases and organic bases such as 5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid,
Propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.], inorganic acids [eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid etc.] and Lewis acids [eg boron tribromide etc.]. The reaction is usually carried out with water, alcohol [eg methanol, ethanol, etc.], xylene,
It is carried out in a solvent such as diethylene glycol monomethyl ether, methylene chloride, tetrahydrofuran, a mixture thereof, or any other solvent that does not adversely influence the reaction. A liquid base or acid can also be used as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.

【００５９】方法５ 目的化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）ま
たはその塩をアルキル化剤と反応させることにより製造
できる。化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の好適な塩とし
ては、化合物（Ｉ）について例示したものと同じものを
挙げることができる。好適なアルキル化剤としては、ハ
ロゲン化低級アルキル［たとえばヨウ化メチル、ヨウ化
エチルなど］、脂肪族ケトン［たとえばアセトン、エチ
ルメチルケトンなど］、カルボアルデヒド［たとえばホ
ルムアルデヒド、エタナールなど］、オルトカルボン酸
エステル［たとえばオルトギ酸トリエチルなど］などの
カルボニル化合物と化学還元用、接触還元用を含めての
還元剤［たとえばギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化シアノホウ素ナトリウム、パラジウム炭など］との組
合せが挙げられる。ハロゲン化低級アルキルをアルキル
化剤として用いるときには、アルカリ金属［たとえばナ
トリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえ
ばマグネシウム、カルシウムなど］、これらの水素化物
もしくは水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ト
リ低級アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリ
ンなどの塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応
は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たと
えば水、ジオキサン、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または
これらの混合物中で実施する。なお、上記のアルキル化
剤または塩基が液状の場合には、それを溶媒としても使
用することができる。反応温度はとくに限定されず、冷
却下ないし加熱下に反応を実施することができる。Method 5 The object compound (Id) or its salt can be prepared by reacting the compound (Ic) or its salt with an alkylating agent. Suitable salts of the compounds (Ic) and (Id) may be the same as those exemplified for the compound (I). Suitable alkylating agents include lower alkyl halides [eg methyl iodide, ethyl iodide, etc.], aliphatic ketones [eg acetone, ethyl methyl ketone, etc.], carboxaldehydes [formaldehyde, ethanal, etc.], orthocarboxylic acids. A combination of a carbonyl compound such as an ester [eg, triethyl orthoformate] and a reducing agent [eg, formic acid, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, palladium charcoal, etc.] for chemical reduction and catalytic reduction is included. To be When a lower alkyl halide is used as an alkylating agent, alkali metal [eg sodium, potassium etc.], alkaline earth metal [eg magnesium, calcium etc.], hydrides or hydroxides or carbonates or bicarbonates thereof, It is preferably carried out in the presence of a base such as tri-lower alkylamine or N, N-di-lower alkylaniline. The reaction is usually carried out in a conventional solvent that does not adversely influence the reaction, such as water, dioxane, alcohol [for example, methanol, ethanol, etc.], acetonitrile, tetrahydrofuran, acetic acid, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof. . When the above alkylating agent or base is liquid, it can be used as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out under cooling or heating.

【００６０】方法６ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）ま
たはその塩をアシル化剤と反応させることにより製造で
きる。化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じものを挙
げることができる。アシル化剤としては、式 Ｒ⁸ −Ｏ
Ｈ［ここに、Ｒ⁸ は上に例を挙げて説明した通りのアシ
ルである］によって表わされる有機酸もしくはその反応
性誘導体が挙げられる。該有機酸の好適な反応性誘導体
としては、酸ハロゲン化物［たとえば酸塩化物、酸臭化
物など］、酸アジド、酸無水物、活性アミド、活性エス
テルなどの慣用のものが挙げられる。遊離酸をアシル化
剤として用いるときには、アシル化反応を、Ｎ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの慣用の縮合剤の
存在下に実施するのが好ましい。反応は、通常、慣用の
溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、クロロホル
ム、塩化メチレン、アセトニトリル、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジン、反応に悪影響を及ぼさないその他
任意の有機溶媒、またはこれらの混合物中で実施する。
反応を、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウ
ムなどの慣用の塩基の存在下で実施するのも好ましい。
反応温度はとくに限定されず、冷却下ないし加熱下に反
応を実施することができる。Method 6 The object compound (Ib) or its salt can be prepared by reacting the compound (Ic) or its salt with an acylating agent. Suitable salts of the compounds (Ib) and (Ic) may be the same as those exemplified for the compound (I). As the acylating agent, a compound represented by the formula R ⁸ —O
Mention may be made of an organic acid or a reactive derivative thereof, represented by H [wherein R ⁸ is acyl as explained above by way of example]. Suitable reactive derivatives of the organic acid include conventional ones such as acid halide [eg acid chloride, acid bromide, etc.], acid azide, acid anhydride, active amide, active ester and the like. When a free acid is used as the acylating agent, the acylation reaction is carried out by N, N'-
It is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide. The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, acetone, dioxane, chloroform, methylene chloride, acetonitrile, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine, or any other organic compound which does not adversely influence the reaction. It is carried out in a solvent, or a mixture thereof.
It is also preferred to carry out the reaction in the presence of a conventional base such as triethylamine, pyridine, sodium hydroxide.
The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out under cooling or heating.

【００６１】方法７ 目的化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）ま
たはその塩を還元剤と反応させることにより製造でき
る。化合物（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じものを挙
げることができる。好適な還元剤としては、水素化ホウ
素アルカリ金属［たとえば水素化ホウ素ナトリウムな
ど］などが挙げられる。反応は、通常、慣用の溶媒、た
とえばアルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、水または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意
の溶媒、あるいはこれらの混合物中で実施する。反応温
度はとくに限定されず、冷却下ないし加熱下で反応を実
施できる。Method 7 The object compound (If) or its salt can be prepared by reacting the compound (Ie) or its salt with a reducing agent. Suitable salts of the compounds (Ie) and (If) may be the same as those exemplified for the compound (I). Suitable reducing agents include alkali metal borohydrides [eg sodium borohydride, etc.] and the like. The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as an alcohol [eg methanol, ethanol etc.], water or any other solvent which does not adversely influence the reaction, or a mixture thereof. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be carried out under cooling or heating.

【００６２】方法８ 目的化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）ま
たはその塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させ、
続いて還元反応に付すことにより製造できる。化合物
（ＶＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例
示したような酸付加塩が挙げられる。化合物（Ｉｅ）お
よび（Ｉｇ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい
て例示したものと同じものを挙げることができる。化合
物（Ｉｅ）またはその塩と化合物（ＶＩ）またはその塩
との反応は、無溶媒または適当な溶媒中、脱水剤の非存
在下または存在下に行われる。脱水剤としては、たとえ
ばモレキュラーシーブのような通常の溶媒の脱水に用い
られる乾燥剤、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素などの鉱
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸など、または
これらの混合物を使用することができる。反応は、通
常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばア
ルコール［たとえばメタノール、エタノール、イソプロ
パノールなど］、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはこれらの混合物中
で実施する。反応温度はとくに限定されず、通常、室温
ないし加熱下に反応を実施する。化合物（ＶＩ）の使用
量はとくに限定されず、通常、化合物（Ｉｅ）に対して
化合物（ＶＩ）を等モルから大過剰量使用するのがよ
い。脱水剤の使用量としては、乾燥剤の場合には大過剰
量、酸を用いる場合には触媒量用いるのがよい。Method 8 The object compound (Ig) or a salt thereof is prepared by reacting the compound (Ie) or a salt thereof with a compound (VI) or a salt thereof,
Then, it can be produced by subjecting it to a reduction reaction. Suitable salt of the compound (VI) may be an acid addition salt as exemplified for the compound (I). Suitable salts of the compounds (Ie) and (Ig) may be the same as those exemplified for the compound (I). The reaction of compound (Ie) or a salt thereof with compound (VI) or a salt thereof is carried out in the absence or presence of a dehydrating agent in a solvent-free or a suitable solvent. As the dehydrating agent, for example, a drying agent used for dehydrating an ordinary solvent such as molecular sieve, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, boron trifluoride, an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, or a mixture thereof. Can be used. The reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as alcohol [eg methanol, ethanol, isopropanol, etc.], benzene, toluene, xylene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, Performed in dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, or mixtures thereof. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature or under heating. The amount of the compound (VI) used is not particularly limited, and it is usually preferable to use the compound (VI) in an equimolar to large excess amount based on the compound (Ie). The dehydrating agent is preferably used in a large excess amount in the case of a desiccant and in a catalytic amount in the case of using an acid.

【００６３】続く還元反応には、接触還元、化学還元の
ような種々の方法が適用できる。接触還元に使用する好
適な触媒としては、たとえばパラジウム、パラジウム
黒、パラジウム炭、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラ
ネーニッケルなどが挙げられる。この還元反応は、通
常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば
水、酢酸、アルコール［たとえばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなど］、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、また
はこれらの混合物中で実施する。反応温度はとく限定さ
れず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。Various methods such as catalytic reduction and chemical reduction can be applied to the subsequent reduction reaction. Suitable catalysts used for catalytic reduction include, for example, palladium, palladium black, palladium charcoal, platinum, platinum oxide, copper chromite, Raney nickel and the like. This reduction reaction is usually carried out by a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water, acetic acid, alcohol [eg methanol, ethanol, isopropanol], hexane, cyclohexane, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, ethyl acetate, It is carried out in methyl acetate, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.

【００６４】化学還元に使用する好適な還元剤として
は、たとえば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ
素ナトリウム、ジボランなどの水素化還元剤が挙げられ
る。この還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノールなど］、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジグライム、ジメチル
ホルムアミド、またはこれらの混合物中で実施する。反
応温度はとく限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で
行われる。好ましくは、水素化還元剤を用いる還元法が
適用される。さらに、Ｒ⁵ a がモノ低級アルキルアミノ
である化合物（Ｉｇ）をアルキル化剤と反応させること
により、Ｒ⁵ a がジ低級アルキルアミノである化合物
（Ｉｇ）を製造できる。このアルキル化反応は、方法５
と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反
応方式および反応条件（例えば溶媒、反応温度など）に
ついては、方法５のところでの説明を参照すればよい。Suitable reducing agents used in the chemical reduction include, for example, hydrogenating reducing agents such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride and diborane. This reduction reaction is usually carried out in a conventional solvent that does not adversely influence the reaction, such as water, alcohol [eg methanol, ethanol, isopropanol, etc.], tetrahydrofuran, diethyl ether, diglyme, dimethylformamide, or a mixture thereof. The reaction temperature is not particularly limited and is usually under cooling or heating. Preferably, a reduction method using a hydrogenation reducing agent is applied. Further, by reacting a compound R ⁵ a is a mono-lower alkylamino and (Ig) with an alkylating agent, can be produced R ⁵ a is a di compounds lower alkylamino (Ig). This alkylation reaction is method 5
Can be carried out substantially in the same manner as described above. Therefore, for the reaction mode and reaction conditions (for example, solvent, reaction temperature, etc.) of this reaction, refer to the explanation in Method 5.

【００６５】出発化合物（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）および
化合物（ＩＩＩ）においてＹが−ＮＨ−ＣＯ−である化
合物（ＩＩＩｂ）またはそれらの塩は次の諸方法により
調製できる。The starting compounds (IV), (IIIa) and the compound (IIIb) in which Y is —NH—CO— in the compound (III) or salts thereof can be prepared by the following methods.

【００６６】[0066]

【化２０】 Embedded image

【００６７】[0067]

【化２１】 [Chemical 21]

【００６８】[0068]

【化２２】 [Chemical formula 22]

【００６９】[0069]

【化２３】 [Chemical formula 23]

【００７０】[0070]

【化２４】 [Chemical formula 24]

【００７１】[0071]

【化２５】 [Chemical 25]

【００７２】[0072]

【化２６】 [Chemical formula 26]

【００７３】[0073]

【化２７】 [Chemical 27]

【００７４】上記反応式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ａ、
Ｅ、ＸおよびＲ⁶ b は各々上に定義した通りであり、Ｒ
⁶ d はトリルベンゾイルであり、Ｒ⁹ はカルボキシ保護
基である。上記の出発化合物の調製法を以下に詳細に説
明する。In the above reaction formula, R ¹ , R ² , R ³ , A,
E, X and R ⁶ b are each as defined above and R
⁶ d is tolylbenzoyl and R ⁹ is a carboxy protecting group. The preparation method of the above-mentioned starting compound is explained in detail below.

【００７５】方法Ａ 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＶＩＩ）またはそのカルボキシ基
における反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させる
ことにより製造できる。化合物（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
ならびに（ＶＩＩ）およびそのカルボキシ基における反
応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について
例示したものと同じものを挙げることができる。この反
応は、方法１と実質的に同様にして実施でき、従って、
この反応の反応方式および反応条件（たとえば溶媒、反
応温度など）については、方法１のところでの説明を参
照すればよい。Method A Compound (VIII) or a salt thereof can be prepared by reacting compound (II) or a salt thereof with compound (VII) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof. Compound (II), (VIII)
And suitable salts of (VII) and its reactive derivative at the carboxy group may be the same as those exemplified for the compound (I). This reaction can be carried out in substantially the same manner as in Method 1,
For the reaction mode and reaction conditions (for example, solvent, reaction temperature, etc.) of this reaction, the description in Method 1 may be referred to.

【００７６】方法Ｂ 化合物（ＩＶ）の中でＲ⁶ a が水素である化合物（ＩＶ
ａ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩
を還元に付すことにより製造できる。化合物（ＩＶａ）
および（ＶＩＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）
について例示したものと同じものを挙げることができ
る。還元には、化学還元および接触還元があり、常法に
従って実施する。化学還元に使用すべき好適な還元剤
は、金属［たとえばスズ、亜鉛、鉄など］、そのような
金属および／または金属化合物［たとえば塩化クロム、
酢酸クロムなど］と有機酸もしくは無機酸［たとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せ、
上記のごとき金属および／または金属化合物と塩基［た
とえばアンモニア、塩化アンモニウム、水酸化ナトリウ
ムなど］との組合せ、水素化アルミニウム化合物［たと
えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム
ナトリウム、水素化アルミニウム、水素化トリメトキシ
アルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアル
ミニウムなど］、水素化ホウ素化合物［たとえば水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シア
ノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモ
ニウム、ボラン、ジボランなど］などの水素化金属化合
物、燐化合物［たとえば三塩化燐、三臭化燐、トリフェ
ニルホスフィン、トリエチルホスフィンなど］などであ
る。Method B Compound (IV) wherein R ⁶ a is hydrogen
a) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (VIII) or a salt thereof to reduction. Compound (IVa)
And suitable salts of (VIII) include compound (I)
The same thing as what was illustrated about can be mentioned. The reduction includes chemical reduction and catalytic reduction, and is carried out according to a conventional method. Suitable reducing agents to be used for chemical reduction are metals [eg tin, zinc, iron etc.], such metals and / or metal compounds [eg chromium chloride,
Chromium acetate] and an organic acid or an inorganic acid [eg formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.],
Combinations of metals and / or metal compounds such as those mentioned above with bases [eg ammonia, ammonium chloride, sodium hydroxide, etc.], aluminum hydride compounds [eg lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, aluminum hydride, trihydride]. Lithium methoxyaluminum, tri-t-butoxyaluminum hydride, etc.], borohydride compounds [eg sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, tetramethylammonium borohydride, borane, diborane, etc.] And a phosphorus compound [for example, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, triphenylphosphine, triethylphosphine, etc.].

【００７７】接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金
触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、白金コロ
イド、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たと
えば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム炭、パラジウムコロイド、パラジウム／
硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッ
ケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバル
ト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、
ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅など］などの慣用のものである。還元は、通
常、溶媒中で実施する。使用すべき好適な溶媒として
は、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノールなど］、アセトニトリル、その他、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
の慣用の有機溶媒、これらの混合物が挙げられる。反応
温度はとく限定されず、冷却下ないし加熱下に反応を実
施するのが好ましい。Suitable catalysts to be used for catalytic reduction are platinum catalysts [eg platinum plate, spongy platinum, platinum black, platinum colloid, platinum oxide, platinum wire, etc.], palladium catalysts [eg spongy palladium, palladium black, Palladium oxide, palladium charcoal, palladium colloid, palladium /
Barium sulfate, palladium / barium carbonate, etc.], nickel catalyst [eg reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel etc.], cobalt catalyst [eg reduced cobalt, Raney cobalt etc.], iron catalyst [eg reduced iron,
Raney iron, etc.], copper catalyst [eg reduced copper, Raney copper,
Ullmann copper, etc.] The reduction is usually carried out in a solvent. Suitable solvents to be used include water, alcohols [eg methanol, ethanol, propanol, etc.], acetonitrile, other conventional organic solvents such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc., and mixtures thereof. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is preferably carried out under cooling or heating.

【００７８】方法Ｃ 化合物（ＩＶ）の中でＲ⁶ a がトリルベンゾイルである
化合物（ＩＶｂ）またはその塩は、化合物（ＩＶａ）ま
たはその塩をトリル安息香酸またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させるこ
とにより製造できる。化合物（ＩＶａ）および（ＩＶ
ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示し
たものと同じものを挙げることができる。トリル安息香
酸およびそのカルボキシ基における反応性誘導体の好適
な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したようなア
ルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が挙げられる。
この反応は、方法１と実質的に同様にして実施でき、従
って、この反応の反応方式および反応条件（たとえば溶
媒、反応温度など）については、方法１のところでの説
明を参照すればよい。Method C Compound (IVb) wherein R ⁶ a is tolylbenzoyl or a salt thereof is a compound (IVa) or a salt thereof which is a reactive derivative of tolylbenzoic acid or a carboxy group thereof or a derivative thereof. It can be produced by reacting with a salt of. Compounds (IVa) and (IV
Suitable salts of b) may be the same as those exemplified for the compound (I). Suitable salts of tolylbenzoic acid and its reactive derivative at the carboxy group include alkali metal salts or alkaline earth metal salts as exemplified for the compound (I).
This reaction can be carried out in substantially the same manner as in Method 1. Therefore, for the reaction scheme and reaction conditions (for example, solvent, reaction temperature, etc.) of this reaction, refer to the explanation in Method 1.

【００７９】方法Ｄ 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）またはそ
の塩を化合物（Ｖ）またはそのカルボキシ基における反
応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させることにより
製造できる。化合物（ＩＸ）および（Ｘ）の好適な塩と
しては、化合物（Ｉ）について例示した無機酸付加塩ま
たは有機酸付加塩が挙げられる。化合物（Ｖ）およびそ
のカルボキシ基における反応性誘導体の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じものを挙
げることができる。この反応は、方法１と実質的に同様
にして実施でき、従って、この反応の反応方式および反
応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、方
法１のところでの説明を参照すればよい。Method D Compound (X) or a salt thereof can be prepared by reacting compound (IX) or a salt thereof with compound (V) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof. Suitable salts of the compounds (IX) and (X) include the inorganic acid addition salts or organic acid addition salts exemplified for the compound (I). Suitable salts of the compound (V) and its reactive derivative at the carboxy group may be the same as those exemplified for the compound (I). This reaction can be carried out in substantially the same manner as in Method 1. Therefore, for the reaction scheme and reaction conditions (for example, solvent, reaction temperature, etc.) of this reaction, refer to the explanation in Method 1.

【００８０】方法Ｅ 化合物（ＩＩＩｂ）またはその塩は、化合物（Ｘ）また
はその塩を脱エステル反応に付すことにより製造でき
る。化合物（Ｘ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に
ついて例示した無機酸付加塩または有機酸付加塩が挙げ
られる。化合物（ＩＩＩｂ）の好適な塩としては、化合
物（Ｉ）について例示したものと同じものを挙げること
ができる。反応は、加水分解、還元などの常法に従って
実施する。加水分解は、塩基あるいはルイス酸を含めて
の酸の存在下に実施するのが好ましい。好適な塩基とし
ては、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、
カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシ
ウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物もしくは炭
酸塩もしくは重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえば
トリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ [４．３．０] ノン−５−
エン、１，４−ジアザビシクロ [２．２．２]オクタ
ン、１，８−ジアザビシクロ [５．４．０] ウンデク−
７−エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられる。
好適な酸としては、有機酸［たとえばギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、
無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸など］およびルイス酸［たとえば三臭化ホウ素など］
が挙げられる。反応は、通常、水、アルコール［たとえ
ばメタノール、エタノールなど］、キシレン、ジエチレ
ングリコールモノメチルエーテル、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、これらの混合物などの溶媒または反応
に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施す
る。液状の塩基もしくは酸は、溶媒としても使用でき
る。反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下
ないし加温下に反応を実施する。Method E Compound (IIIb) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (X) or a salt thereof to a deesterification reaction. Suitable salts of the compound (X) include the inorganic acid addition salts and organic acid addition salts exemplified for the compound (I). Suitable salts of the compound (IIIb) may be the same as those exemplified for the compound (I). The reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis or reduction. Hydrolysis is preferably carried out in the presence of bases or acids, including Lewis acids. Suitable bases include alkali metals [eg lithium, sodium,
Potassium, etc.], alkaline earth metals [eg magnesium, calcium etc.], hydroxides or carbonates or bicarbonates thereof, trialkylamines [eg trimethylamine, triethylamine etc.], picoline, 1,5-diazabicyclo [4. 3.0] Non-5
Ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-
Inorganic and organic bases such as 7-ene are mentioned.
Suitable acids include organic acids [eg formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.],
Inorganic acids [eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, etc.] and Lewis acids [eg boron tribromide, etc.]
Is mentioned. The reaction is usually carried out in a solvent such as water, alcohol [eg methanol, ethanol etc.], xylene, diethylene glycol monomethyl ether, methylene chloride, tetrahydrofuran, mixtures thereof or any other solvent which does not adversely influence the reaction. A liquid base or acid can also be used as a solvent. The reaction temperature is not particularly limited, but usually the reaction is carried out under cooling or heating.

【００８１】還元は、４−ニトロベンジル、２−ヨード
エチル、２，２，２−トリクロロエチルなどのエステル
部分の脱離に好ましく適用できる。該脱離反応に適用で
きる還元法としては化学還元および接触還元が挙げられ
る。化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たと
えばスズ、亜鉛、鉄など］もしくは金属化合物［たとえ
ば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸もしくは無機
酸［たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸な
ど］との組合せである。接触還元に使用すべき好適な触
媒は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金
黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など］、パラジウ
ム触媒［たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム炭、パラジウムコロイド、パ
ラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムな
ど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば
還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえ
ば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅など］などの慣用のものである。
還元は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、
エタノール、プロパノールなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、これらの混合物などの、反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、上記の化学還
元に使用する酸が液状である場合には、それらを溶媒と
しても使用できる。また、接触還元に使用するのに好適
な溶媒としては、上記の溶媒、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのその他の慣用の溶
媒、あるいはそれらの混合物が挙げられる。この還元の
反応温度はとく限定されないが、通常は、冷却下ないし
加温下に反応を実施する。The reduction can be preferably applied to elimination of ester moieties such as 4-nitrobenzyl, 2-iodoethyl and 2,2,2-trichloroethyl. The reduction method applicable to the elimination reaction includes chemical reduction and catalytic reduction. Suitable reducing agents to be used for the chemical reduction are metals [eg tin, zinc, iron etc.] or metal compounds [eg chromium chloride, chromium acetate etc.] and organic or inorganic acids [eg formic acid, acetic acid, propionic acid, tri-acid, Fluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and the like]. Suitable catalysts to be used for catalytic reduction include platinum catalysts [eg platinum plate, spongy platinum, platinum black, platinum colloid, platinum oxide, platinum wire, etc.], palladium catalysts [eg spongy palladium, palladium black, palladium oxide, Palladium charcoal, palladium colloid, palladium / barium sulfate, palladium / barium carbonate, etc.], nickel catalyst [eg reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel etc.], cobalt catalyst [eg reduced cobalt, Raney cobalt etc.], iron catalyst [eg reduced iron. , Raney iron, etc.], copper catalysts [eg reduced copper,
Raney copper, Ullmann copper, etc.] etc.
The reduction is usually carried out with water, alcohol [eg methanol,
Ethanol, propanol, etc.], N, N-dimethylformamide, a mixture thereof, or the like, which is a conventional solvent that does not adversely influence the reaction. When the acids used for the above chemical reduction are liquid, they can also be used as a solvent. Suitable solvents for catalytic reduction include the above-mentioned solvents, other conventional solvents such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, or a mixture thereof. The reaction temperature for this reduction is not particularly limited, but usually the reaction is carried out under cooling or heating.

【００８２】方法Ｆ 化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）また
はその塩をアシル化反応に付すことにより製造できる。
化合物（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の好適な塩としては、
化合物（Ｉ）について例示した無機酸付加塩または有機
酸付加塩が挙げられる。この反応は、方法６と実質的に
同様にして実施でき、従って、この反応の反応方式およ
び反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）について
は、方法６のところでの説明を参照すればよい。Method F Compound (XII) or a salt thereof can be produced by subjecting compound (XI) or a salt thereof to an acylation reaction.
Suitable salts of the compounds (XI) and (XII) include:
The inorganic acid addition salt or organic acid addition salt exemplified for the compound (I) can be mentioned. This reaction can be carried out in substantially the same manner as in Method 6. Therefore, for the reaction mode and reaction conditions (for example, solvent, reaction temperature, etc.) of this reaction, the description in Method 6 may be referred to.

【００８３】方法Ｇ 化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ）
またはその塩を化合物（Ｖ）またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体あるいはそれらの塩と反応させるこ
とにより製造できる。化合物（ＸＩＩ）の好適な塩とし
ては、化合物（Ｉ）について例示した無機酸付加塩また
は有機酸付加塩が挙げられる。化合物（ＸＩＩＩ）なら
びに（Ｖ）およびそのカルボキシ基における反応性誘導
体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示した
ものと同じものを挙げることができる。この反応は、方
法１と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応
の反応方式および反応条件（たとえば溶媒、反応温度な
ど）については、方法１のところでの説明を参照すれば
よい。Method G Compound (XIII) or a salt thereof is compound (XII)
Alternatively, it can be produced by reacting a salt thereof with compound (V) or a reactive derivative of the carboxy group or a salt thereof. Suitable salt of the compound (XII) includes the inorganic acid addition salt or the organic acid addition salt exemplified for the compound (I). Suitable salts of the compounds (XIII) and (V) and their reactive derivatives at the carboxy group may be the same as those exemplified for the compound (I). This reaction can be carried out in substantially the same manner as in Method 1. Therefore, for the reaction scheme and reaction conditions (for example, solvent, reaction temperature, etc.) of this reaction, refer to the explanation in Method 1.

【００８４】方法Ｈ 化合物（ＩＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ
Ｉ）またはその塩を脱エステル反応に付すことにより製
造できる。化合物（ＩＩＩａ）および（ＸＩＩＩ）の好
適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものと
同じものを挙げることができる。この反応は、方法Ｅと
実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応
方式および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）に
ついては、方法Ｅのところでの説明を参照すればよい。Method H Compound (IIIa) or a salt thereof can be prepared by reacting compound (XII)
It can be produced by subjecting I) or a salt thereof to a deesterification reaction. Suitable salts of the compounds (IIIa) and (XIII) may be the same as those exemplified for the compound (I). This reaction can be carried out in substantially the same manner as in Method E. Therefore, for the reaction scheme and reaction conditions (for example, solvent, reaction temperature, etc.) of this reaction, the description in Method E may be referred to.

【００８５】上記諸方法によって得られた化合物は、常
法、たとえば粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー、再沈澱などにより精製でき、必要により常法によっ
て所望の塩に転換することができる。化合物（Ｉ）およ
びその他の化合物には、不斉炭素および二重結合による
光学異性体、幾何異性体などの立体異性体が存在し得る
が、かかる異性体のすべてならびにそれらの混合物も本
発明の範囲に含まれるものである。The compound obtained by the above-mentioned various methods can be purified by a conventional method, for example, pulverization, recrystallization, column chromatography, reprecipitation and the like, and if necessary, can be converted into a desired salt by a conventional method. Compound (I) and other compounds may have stereoisomers such as optical isomers and geometric isomers due to asymmetric carbon and double bonds, and all such isomers and mixtures thereof are also included in the present invention. It is included in the range.

【００８６】目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許
容しうる塩は、バソプレシン拮抗作用、血管拡張作用、
降圧作用、肝糖質放出抑制作用、メサンギウム細胞増殖
抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用、オキシト
シン拮抗作用などの活性を有し、ヒトおよび動物におけ
る高血圧、心不全、腎不全、浮腫、腹水、バソプレシン
分泌異常症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウ
ム血症、糖尿病、循環不全、オキシトシン関連疾患［た
とえば早産、月経困難、子宮内膜炎など］などの治療お
よび／または予防剤として有用である。目的化合物
（Ｉ）の有用性を例証するために、化合物（Ｉ）の薬理
データを以下に示す。The object compound (I) and its pharmaceutically acceptable salt are vasopressin antagonistic action, vasodilatory action,
Antihypertensive action, hepatic glucose release inhibitory action, mesangial cell proliferation inhibitory action, water diuretic action, platelet aggregation inhibitory action, oxytocin antagonistic action and other activities, hypertension in humans and animals, heart failure, renal failure, edema, ascites, Useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for vasopressin dyssecretion syndrome, cirrhosis, hyponatremia, hypokalemia, diabetes, circulatory failure, oxytocin-related diseases [eg preterm birth, dysmenorrhea, endometritis, etc.] . In order to demonstrate the usefulness of the target compound (I), the pharmacological data of the compound (I) are shown below.

【００８７】試験１ バソプレシン１（Ｖ１）受容体結合試験 （ｉ）試験方法 ラットの肝臓を細切し、２５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ および０．１ｍＭフェニ
ルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を含有する
氷冷２５０ｍＭスクロース緩衝液１０倍体積中でホモジ
ナイズする。ホモジネートを１０００×ｇで１０分間遠
心分離する。上澄み画分を分離し、４５０００×ｇで３
０分間遠心分離する。残留ペレットを１０倍体積の氷冷
１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（５ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ₂ 、０．１％ウシ血清アルブミンおよび
０．１ｍＭ ＰＭＳＦを含有）に懸濁させ、再び４５０
００×ｇで３０分間遠心分離する。最終ペレットを１０
０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁する。得られた膜
試料を直ちに結合試験に使用する。Test 1 Vasopressin 1 (V1) Receptor Binding Test (i) Test Method Rat liver was cut into small pieces and 25 mM Tris-HCl (pH was added).
7.4) Homogenize in 10 volumes of ice-cold 250 mM sucrose buffer containing 5 mM MgCl ₂ and 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF). The homogenate is centrifuged at 1000 xg for 10 minutes. The supernatant fraction is separated and 3 at 45,000 xg.
Centrifuge for 0 minutes. The residual pellet was mixed with 10 volumes of ice-cold 100 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer (5 m).
M MgCl ₂ , 0.1% bovine serum albumin and 0.1 mM PMSF) and re-450
Centrifuge at 00 × g for 30 minutes. 10 final pellets
Resuspend in 0 mM Tris-HCl buffer. The membrane sample obtained is immediately used for the binding test.

【００８８】競合測定を、１００ｍＭトリス−ＨＣｌ
（ｐＨ７．４）緩衝液中の０．５ｎＭ ³Ｈ−バソプレシ
ン（［フェニルアラニル−３，４，５− ³Ｈ］−バソプ
レシン；４０〜８７Ｃｉ／ミリモル；ニューイングラン
ド・ヌクリアー）を用いて、平衡状態（２５℃で６０分
間）で実施する。１μＭ［ｄ（ＣＨ₂ ）₅ ，Ｔｙｒ
² （Ｍｅ），Ａｒｇ⁸ ］バソプレシン（ペプチド研究
所、日本）を用いて、非特異的結合を測定する。インキ
ュベーション後、氷冷１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）緩衝液５ｍｌを加えて反応を停止させ、ワット
マンガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して迅速に濾過
する。フィルターを同じ緩衝液（５ｍｌ）で２回洗う。
ガラスフィルターを液体シンチレーションカクテルと混
合し、液体シンチレーションカウンター（トライ−カー
ブ４５３０、パッカード）中で放射能を計測する。試験
化合物の競合活性をＩＣ₅₀値で表わす。 （ｉｉ）試験結果Competitive assay was performed using 100 mM Tris-HCl.
0.5 nM in (pH 7.4) buffer ³H-Vasopressi
([Phenylalanyl-3,4,5-³H] -Basop
Resin; 40-87 Ci / mmol; New England
Equilibrium state (60 minutes at 25 ° C)
Between). 1 μM [d (CH₂)_Five, Tyr
²(Me), Arg⁸] Vasopressin (peptide research
Co., Ltd.) to measure non-specific binding. ink
After incubation, ice-cooled 100 mM Tris-HCl (pH
7.4) Add 5 ml of buffer to stop the reaction and
Quick filtration through man glass filter (GF / C)
I do. Wash the filter twice with the same buffer (5 ml).
Mix the glass filter with liquid scintillation cocktail.
Liquid scintillation counter (tri-car
Radioactivity is measured in B4530, Packard). test
IC of the competitive activity of a compound₅₀Expressed as a value. (Ii) Test result

【００８９】[0089]

【表１】 [Table 1]

【００９０】試験２ バソプレシン２（Ｖ２）受容体結合試験 （ｉ）試験方法 雄性ラットの腎臓の髄質乳頭部を細切し、２５ｍＭトリ
ス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ および
０．１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭ
ＳＦ）を含有する氷冷２５０ｍＭスクロース緩衝液１０
倍体積中でホモジナイズする。ホモジネートを５００×
ｇで５分間遠心分離する。上澄み画分を分取し、４５０
００×ｇで３０分間遠心分離する。残留ペレットを１０
倍体積の氷冷１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）
緩衝液（５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、０．１％ウシ血清アルブ
ミンおよび０．１ｍＭ ＰＭＳＦを含有）に再懸濁し、
再度４５０００×ｇで３０分間遠心分離する。最終ペレ
ットを１００ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁する。
得られた膜試料を直ちに結合試験に使用する。Test 2 Vasopressin 2 (V2) Receptor Binding Test (i) Test Method The medullary papilla of the kidney of male rats was cut into small pieces, and 25 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl ₂ and 0.1 mM phenyl was used. Methylsulfonyl fluoride (PM
SF) 10 mM ice-cold 250 mM sucrose buffer 10
Homogenize in double volume. 500x homogenate
Centrifuge at 5 g for 5 minutes. The supernatant fraction is collected, 450
Centrifuge at 00 × g for 30 minutes. 10 residual pellets
Double volume of ice-cold 100 mM Tris-HCl (pH 7.4)
Resuspend in buffer (containing 5 mM MgCl ₂ , 0.1% bovine serum albumin and 0.1 mM PMSF),
Centrifuge again at 45,000 xg for 30 minutes. The final pellet is resuspended in 100 mM Tris-HCl buffer.
The membrane sample obtained is immediately used for the binding test.

【００９１】競合測定を、１００ｍＭトリス−ＨＣｌ
（ｐＨ７．４）緩衝液中の０．５ｎＭ ³Ｈ−バソプレシ
ン（［フェニルアラニル−３，４，５− ³Ｈ］−バソプ
レシン；４０〜８７Ｃｉ／ミリモル；ニューイングラン
ド・ヌクリアー）を用いて、平衡状態（２０℃で６０分
間）で実施する。１μＭ［ｄ（ＣＨ₂ ）₅ ，Ｄ−Ｉｌｅ
² ，Ｉｌｅ⁴ ，Ａｒｇ⁸ ］バソプレシン（ペニシュララ
ボラトリーズ、米国）を用いて、非特異的結合を測定す
る。インキュベーション後、氷冷１００ｍＭトリス−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ７．４）緩衝液５ｍｌを加えて反応を停止さ
せ、ワットマンガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して
迅速に濾過する。フィルターを同じ緩衝液（５ｍｌ）で
２回洗う。ガラスフィルターを液体シンチレーションカ
クテルと混合し、液体シンチレーションカウンター（ト
ライ−カーブ４５３０、パッカード）中で放射能を計測
する。試験化合物の競合活性をＩＣ₅₀値で表わす。 （ｉｉ）試験結果Competitive assay was performed using 100 mM Tris-HCl.
0.5 nM in (pH 7.4) buffer ³H-Vasopressi
([Phenylalanyl-3,4,5-³H] -Basop
Resin; 40-87 Ci / mmol; New England
Equilibrium condition (60 minutes at 20 ° C)
Between). 1 μM [d (CH₂)_Five, D-Ile
², Ile^Four, Arg⁸] Vasopressin (Penishlara
Volatries, USA) to measure non-specific binding
It After incubation, ice-cold 100 mM Tris-H
Stop the reaction by adding 5 ml of Cl (pH 7.4) buffer.
Through Whatman glass filter (GF / C)
Filter quickly. Filter with the same buffer (5 ml)
Wash twice. Replace the glass filter with liquid scintillation
Mix with Kuter and use liquid scintillation counter (to
Radioactivity is measured in Rye curve 4530, Packard)
I do. IC of the competitive activity of the test compound₅₀Expressed as a value. (Ii) Test result

【００９２】[0092]

【表２】 [Table 2]

【００９３】治療目的には、本発明の化合物（Ｉ）を医
薬製剤の形で使用できる。該医薬製剤は、経口投与、非
経口投与または外用（局所適用）に適した固体、半固体
または液状の製薬上許容される有機もしくは無機賦形剤
との混合物の形で該化合物のいずれかを活性成分として
含有するものである。医薬製剤としては、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸
濁剤、乳剤、軟膏、ゲル剤などが挙げられる。所望によ
り、これらの製剤に、佐剤、補助物質、安定剤、湿潤剤
または乳化剤、緩衝剤、その他の常用添加物を配合する
ことができる。For therapeutic purposes, the compounds (I) according to the invention can be used in the form of pharmaceutical preparations. Said pharmaceutical preparation comprises any of said compounds in the form of a mixture with a solid, semi-solid or liquid pharmaceutically acceptable organic or inorganic excipient suitable for oral administration, parenteral administration or external application (topical application). It is contained as an active ingredient. As pharmaceutical preparations, capsules,
Tablets, dragees, granules, suppositories, solutions, lotions, suspensions, emulsions, ointments, gels and the like can be mentioned. If desired, these preparations can be mixed with adjuvants, auxiliary substances, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffers, and other conventional additives.

【００９４】化合物（Ｉ）の用量は、患者の年齢および
症状によっても異なるが、上記諸疾患の治療には、化合
物（Ｉ）の平均一回量として約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１
０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍ
ｇおよび１０００ｍｇが有効であろう。一般には、１日
当たり０．１ｍｇ／個体〜約１０００ｍｇ／個体の間の
量を投与すればよい。The dose of compound (I) will vary depending on the age and symptoms of the patient, but for the treatment of the above-mentioned various diseases, the average single dose of compound (I) is about 0.1 mg, 1 mg, 1
0mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500m
g and 1000 mg would be effective. Generally, an amount of between 0.1 mg / individual and about 1000 mg / individual per day may be administered.

【００９５】以下の製造例、参考例および実施例は、本
発明を実例によって説明するために示すものである。The following Production Examples, Reference Examples and Examples are provided to illustrate the present invention by way of illustration.

【００９６】製造例１ ２−（５−ニトロ）フランカルボン酸（７８５ｍｇ）の
ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に塩化オキサリル
（０．５２３ｍｌ）と数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下溶
媒を留去して油状物を得て、この油状物を１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン（７９９ｍｇ）とトリエチル
アミン（０．８３６ｍｌ）との混合物のジクロロメタン
（２０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌
し、溶液を希塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して油状物を得て、
この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、
１−［２−（５−ニトロ）フロイル］−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン（１．２５ｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.06 (2H, tt, J=6, 6Hz), 2.82
(2H, t, J=6Hz), 3.92 (2H, t, J=6Hz), 6.77 (1H, d,
J=4Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d,J=7.5H
z), 7.16 (1H, d, J=7.5Hz), 7.21 - 7.29 (2H, m)Preparation Example 1 To a solution of 2- (5-nitro) furancarboxylic acid (785 mg) in dichloromethane (20 ml) was added oxalyl chloride (0.523 ml) and a few drops of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance.
Added to a solution of 4-tetrahydroquinoline (799 mg) and triethylamine (0.836 ml) in dichloromethane (20 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the solution was washed with dilute hydrochloric acid and brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance,
The oil was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 4: 1),
1- [2- (5-nitro) furoyl] -1,2,3,4
-Tetrahydroquinoline (1.25 g) was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 2.06 (2H, tt, J = 6, 6Hz), 2.82
(2H, t, J = 6Hz), 3.92 (2H, t, J = 6Hz), 6.77 (1H, d,
J = 4Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5H)
z), 7.16 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.21-7.29 (2H, m)

【００９７】製造例２ ６−アミノニコチン酸メチル・塩酸塩（４５０ｍｇ）と
塩化２，３−ジメチルベンゾイル（４０２ｍｇ）をピリ
ジン（１０ｍｌ）に加えた混合物を室温で終夜攪拌し
た。減圧下ピリジンを留去し、残渣をクロロホルムに溶
解した。このクロロホルム溶液を水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム）で処理し、６−（２，３−ジメチル
ベンゾイルアミノ）ニコチン酸メチル（３９１ｍｇ）を
得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.30 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.9
2 (3H, s), 7.15 (1H,dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.25 (1H,
d, J=7.5Hz), 7.32 (1H, d, J=7.5Hz), 8.32 (1H, dd,
J=8.5, 2Hz), 8.48 (1H, d, J=8.5Hz), 8.50 (1H, d, J
=2Hz), 9.19 (1H, br s)Production Example 2 A mixture of methyl 6-aminonicotinate hydrochloride (450 mg) and 2,3-dimethylbenzoyl chloride (402 mg) in pyridine (10 ml) was stirred at room temperature overnight. Pyridine was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with water and brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was treated with silica gel column chromatography (eluent; chloroform) to give methyl 6- (2,3-dimethylbenzoylamino) nicotinate (391 mg). NMR (CDCl ₃ , δ): 2.30 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.9
2 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J = 7.5, 7.5Hz), 7.25 (1H,
d, J = 7.5Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.32 (1H, dd,
J = 8.5, 2Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.50 (1H, d, J
= 2Hz), 9.19 (1H, br s)

【００９８】製造例３ ４−ヒドラジノ安息香酸メチル・塩酸塩（８１５ｍｇ）
のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン
（２．８０ｍｌ）とジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．１９
ｇ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。この溶液を
希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水の順で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム）で精製し、４−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニル）ヒドラジノ安息香酸メチル（８３６ｍｇ）
を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 1.42 (9H, s), 3.87 (3H, s), 6.0
1 (1H, br), 6.43 (1H,br), 6.80 (2H, d, J=8.5Hz),
7.90 (2H, d, J=8.5Hz)Production Example 3 Methyl 4-hydrazinobenzoate hydrochloride (815 mg)
In dichloromethane (60 ml) of triethylamine (2.80 ml) and di-t-butyl dicarbonate (2.19).
g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. This solution was washed with diluted hydrochloric acid, an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine in that order, and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform), and methyl 4- (2-t-butoxycarbonyl) hydrazinobenzoate (836 mg).
I got NMR (CDCl ₃ , δ): 1.42 (9H, s), 3.87 (3H, s), 6.0
1 (1H, br), 6.43 (1H, br), 6.80 (2H, d, J = 8.5Hz),
7.90 (2H, d, J = 8.5Hz)

【００９９】製造例４ 製造例３で得た４−（２−ｔ−ブトキシカルボニル）ヒ
ドラジノ安息香酸メチル（４１６ｍｇ）のジクロロメタ
ン（１５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２７ｍ
ｌ）と塩化２，３−ジメチルベンゾイル（３２１ｍｇ）
を加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。この溶液を
希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水の順で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、
４−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（２，３−ジ
メチルベンゾイル）ヒドラジノ］安息香酸メチル（５７
１ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 1.43 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.2
8 (3H, s), 3.88 (3H,s), 6.88 - 7.30 (5H, m), 7.82
- 8.01 (3H, m)Production Example 4 Triethylamine (0.27 m) was added to a solution of methyl 4- (2-t-butoxycarbonyl) hydrazinobenzoate (416 mg) obtained in Production Example 3 in dichloromethane (15 ml).
l) and 2,3-dimethylbenzoyl chloride (321 mg)
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The solution was washed with diluted hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine in that order, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1),
Methyl 4- [2-t-butoxycarbonyl-1- (2,3-dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoate (57
1 mg) was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 1.43 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.2
8 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.88-7.30 (5H, m), 7.82
-8.01 (3H, m)

【０１００】製造例５ ４−ヒドラジノ安息香酸メチル・塩酸塩（１．０２ｇ）
のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン
（１．６８ｍｌ）と無水酢酸（０．５７ｍｌ）を加え
た。室温で終夜攪拌した後、混合物を水および食塩水で
洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで固化させ、４
−（２−アセチル）ヒドラジノ安息香酸メチル（５１６
ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 1.90 (2H, br), 2.07 (3H, s), 3.
84 (3H, s), 6.81 (2H,d, J=8.5Hz), 7.90 (2H, d, J=
8.5Hz)Production Example 5 Methyl 4-hydrazinobenzoate hydrochloride (1.02 g)
Triethylamine (1.68 ml) and acetic anhydride (0.57 ml) were added to a dichloromethane (20 ml) solution of. After stirring overnight at room temperature, the mixture was washed with water and brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was solidified with diethyl ether, and 4
Methyl-(2-acetyl) hydrazinobenzoate (516
mg). NMR (CDCl ₃ , δ): 1.90 (2H, br), 2.07 (3H, s), 3.
84 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.90 (2H, d, J =
8.5Hz)

【０１０１】製造例６ 製造例５で得た４−（２−アセチル）ヒドラジノ安息香
酸メチル（５００ｍｇ）と塩化２，３−ジメチルベンゾ
イル（４４５ｍｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に加えた混
合物を１００℃で５時間加熱し、減圧下溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、希塩酸お
よび食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去して油状物を得た。この油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；１
％メタノール含有クロロホルム）で精製し、４−［２−
アセチル−１−（２，３−ジメチルベンゾイル）ヒドラ
ジノ］安息香酸メチル（６１０ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.8
8 (3H, s), 6.92 - 7.13 (3H, m), 7.24 (2H, m), 7.88
(2H, d, J=8.5Hz), 8.02 (1H, s)Production Example 6 A mixture of methyl 4- (2-acetyl) hydrazinobenzoate (500 mg) obtained in Production Example 5 and 2,3-dimethylbenzoyl chloride (445 mg) in pyridine (10 ml) was added at 100 ° C. After heating for 5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and washed with diluted hydrochloric acid and brine. This solution was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance. This oily substance was subjected to silica gel column chromatography (eluent: 1
% Methanol-containing chloroform), 4- [2-
Methyl acetyl-1- (2,3-dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoate (610 mg) was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.8
8 (3H, s), 6.92-7.13 (3H, m), 7.24 (2H, m), 7.88
(2H, d, J = 8.5Hz), 8.02 (1H, s)

【０１０２】製造例７ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２
−ｂ］アゼピン（３４６ｍｇ）と塩化ｐ−ニトロベンゾ
イル（４６２ｍｇ）とのジクロロメタン（１０ｍｌ）溶
液に、０℃でピリジン（８９３ｍｇ）を加えた。得られ
た溶液を室温に２時間保った。反応混合物を減圧下濃縮
し、酢酸エチルと水で希釈した。有機抽出層を１Ｎ塩酸
および食塩水で洗浄した。合わせた抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：４）で精製することにより、４−（４−ニトロベ
ンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［３，２−ｂ］アゼピン（６０７ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 1.68 - 1.95 (2H, m), 1.95 - 2.1
8 (2H, m), 2.86 - 3.02 (2H, m), 3.58 - 4.17 (2H, b
r s), 6.14 (1H, d, J=6Hz), 6.68 (1H, d, J=6Hz), 7.
42 (2H, d, J=8Hz), 8.08 (2H, d, J=8Hz)Production Example 7 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno [3,2]
-B] To a solution of azepine (346 mg) and p-nitrobenzoyl chloride (462 mg) in dichloromethane (10 ml) was added pyridine (893 mg) at 0 ° C. The resulting solution was kept at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with ethyl acetate and water. The organic extract layer was washed with 1N hydrochloric acid and brine. The combined extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 4) to give 4- (4-nitrobenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [. 3,2-b] azepine (607 mg) was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 1.68-1.95 (2H, m), 1.95-2.1
8 (2H, m), 2.86-3.02 (2H, m), 3.58-4.17 (2H, b
rs), 6.14 (1H, d, J = 6Hz), 6.68 (1H, d, J = 6Hz), 7.
42 (2H, d, J = 8Hz), 8.08 (2H, d, J = 8Hz)

【０１０３】製造例８ 製造例７と同様にして次の化合物を得た。 １） ２，３−ジメチル−８−（４−ニトロベンゾイ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］アゼピン−４−オン NMR (CDCl₃ , δ) : 2.06 - 2.27 (2H, m), 2.16 (3H,
s), 2.22 (3H, s), 2.71 - 2.87 (2H, m), 4.02 (2H, b
r t, J=6Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz), 8.16 (2H,d, J=8H
z)Production Example 8 In the same manner as in Production Example 7, the following compound was obtained. 1) 2,3-Dimethyl-8- (4-nitrobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno [2,3-b] azepin-4-one NMR (CDCl ₃ , δ): 2.06-2.27 (2H, m), 2.16 (3H,
s), 2.22 (3H, s), 2.71-2.87 (2H, m), 4.02 (2H, b
rt, J = 6Hz), 7.54 (2H, d, J = 8Hz), 8.16 (2H, d, J = 8H)
z)

【０１０４】２） ９−（４−ニトロベンゾイル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］アゼピン NMR (CDCl₃ , δ) : 1.69 - 2.13 (4H, m), 2.85 - 3.0
5 (2H, m), 3.58 - 4.45 (2H, br s), 7.04 (1H, dd, J
=5, 8Hz), 7.36 (2H, d, J=9Hz), 7.60 (1H, dd, J=2,
8Hz), 7.96 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8.02 (2H, d, J=9Hz)2) 9- (4-nitrobenzoyl)-
5,6,7,8-Tetrahydro-9H-pyrido [2,3
-B] azepine NMR (CDCl ₃ , δ): 1.69-2.13 (4H, m), 2.85-3.0
5 (2H, m), 3.58-4.45 (2H, br s), 7.04 (1H, dd, J
= 5, 8Hz), 7.36 (2H, d, J = 9Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2,
8Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2, 5Hz), 8.02 (2H, d, J = 9Hz)

【０１０５】３） ５−（４−ニトロベンゾイル）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン NMR (CDCl₃ , δ) : 2.82 - 3.13 (2H, m), 3.47 - 3.7
6 (2H, m), 6.56 - 7.46 (8H, m), 7.55 (2H, d, J=8H
z), 8.07 (2H, d, J=8Hz)3) 5- (4-nitrobenzoyl) -1
0,11-Dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine NMR (CDCl ₃ , δ): 2.82-3.13 (2H, m), 3.47-3.7
6 (2H, m), 6.56-7.46 (8H, m), 7.55 (2H, d, J = 8H
z), 8.07 (2H, d, J = 8Hz)

【０１０６】製造例９ 製造例７で得た４−（４−ニトロベンゾイル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−
ｂ］アゼピン（５９３ｍｇ）と鉄粉末（１．１ｇ）を酢
酸（２ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）に加えた混
合物を還流下で１．５時間加熱した。得られた混合物を
セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。有機層を濃縮して粗生成物を得、これをジエ
チエルエーテル中で粉砕して、純粋な４−（４−アミノ
ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
チエノ［３，２−ｂ］アゼピン（３５６ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 1.68 - 1.89 (2H, m), 1.89 - 2.1
1 (2H, m), 2.85 - 3.04 (2H, m), 3.57 - 4.22 (2H, b
r s), 6.27 (1H, d, J=6Hz), 6.47 (2H, d, J=8Hz), 6.
68 (1H, d, J=6Hz), 7.14 (2H, d, J=8Hz)Production Example 9 4- (4-nitrobenzoyl) -5 obtained in Production Example 7
6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno [3,2-
b] A mixture of azepine (593 mg) and iron powder (1.1 g) in acetic acid (2 ml) and ethanol (20 ml) was heated under reflux for 1.5 hours. The obtained mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate. The organic layer was concentrated to give a crude product which was triturated in diethyl ether to give pure 4- (4-aminobenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-.
Thieno [3,2-b] azepine (356 mg) was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 1.68-1.89 (2H, m), 1.89-2.1
1 (2H, m), 2.85-3.04 (2H, m), 3.57-4.22 (2H, b
rs), 6.27 (1H, d, J = 6Hz), 6.47 (2H, d, J = 8Hz), 6.
68 (1H, d, J = 6Hz), 7.14 (2H, d, J = 8Hz)

【０１０７】製造例１０ 製造例８−１）で得た２，３−ジメチル−８−（４−ニ
トロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−８
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］アゼピン−４−オンを用い、
製造例９と同様にして８−（４−アミノベンゾイル）−
２，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−８
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］アゼピン−４−オンを得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.06 - 2.29 (2H, m), 2.17 (3H,
s), 2.24 (3H, s), 2.71 - 2.84 (2H, m), 3,96 (2H, b
r t, J=7Hz), 6.54 (2H, d, J=8Hz), 7.29 (2H,d, J=8H
z)Production Example 10 2,3-Dimethyl-8- (4-nitrobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-8 obtained in Production Example 8-1)
Using H-thieno [2,3-b] azepin-4-one,
In the same manner as in Production Example 9, 8- (4-aminobenzoyl)-
2,3-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-8
H-thieno [2,3-b] azepin-4-one was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 2.06-2.29 (2H, m), 2.17 (3H,
s), 2.24 (3H, s), 2.71-2.84 (2H, m), 3,96 (2H, b
rt, J = 7Hz), 6.54 (2H, d, J = 8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8H
z)

【０１０８】製造例１１ １−（４−メチルフェニル）ピロール（９２５ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリ
チウム（１．５Ｍ ｎ−ヘキサン溶液、４ｍｌ）を−７
８℃で滴下し、この溶液を同温度で２時間攪拌した。ド
ライアイスとジエチルエーテル（５０ｍｌ）との混合物
を攪拌しているところへ、前記溶液を徐々に加え、水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去して油状物を得た。この油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；２％メタノー
ル含有クロロホルム）で精製し、１−（４−メチルフェ
ニル）ピロール−２−カルボン酸（５５０ｍｇ）を得
た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.40 (3H, s), 6.28 (1H, dd, J=
2.5, 4Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 2.5Hz), 7.14 - 7.2
3 (5H, m),Production Example 11 To a solution of 1- (4-methylphenyl) pyrrole (925 mg) in tetrahydrofuran (20 ml) was added n-butyllithium (1.5 M n-hexane solution, 4 ml) -7.
The solution was added dropwise at 8 ° C., and the solution was stirred at the same temperature for 2 hours. The solution was gradually added to a stirred mixture of dry ice and diethyl ether (50 ml), washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance. This oily substance was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform containing 2% methanol) to obtain 1- (4-methylphenyl) pyrrole-2-carboxylic acid (550 mg). NMR (CDCl ₃ , δ): 2.40 (3H, s), 6.28 (1H, dd, J =
2.5, 4Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.5, 2.5Hz), 7.14-7.2
3 (5H, m),

【０１０９】製造例１２ 塩化４−カルボメトキシフェニルメチルトリフェニルホ
スホニウム（８．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油中、８００ｍ
ｇ）を０℃で加え、この溶液を同温度で１．５時間攪拌
した。この溶液に２−メチルベンズアルデヒド（２．４
１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、
混合物を室温で５時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル
（１５０ｍｌ）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣にｎ−ヘキサンを加え、不溶物のトリフェニルホス
フィンオキシドを濾過して除いた。濾液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から９：１）
で精製した。先に４−［（Ｚ）−（２−メチルフェニ
ル）ビニル］安息香酸メチル（２．６６ｇ）が得られ、
次いで４−［（Ｅ）−（２−メチルフェニル）ビニル］
安息香酸メチル（２．１４ｇ）が得られた。 ４−［（Ｅ）−（２−メチルフェニル）ビニル］安息香
酸メチル NMR (CDCl₃ , δ) : 2.44 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.0
1 (1H, d, J=16.5Hz),7.18 - 7.25 (3H, m), 7.46 (1H,
d, J=16.5Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5Hz), 7.58(1H, m),
8.03 (2H, d, J=8.5Hz)Production Example 12 4-Carbomethoxyphenylmethyltriphenylphosphonium chloride (8.94 g) in tetrahydrofuran (50
Sodium hydride (60% in oil, 800 m
g) was added at 0 ° C., and the solution was stirred at the same temperature for 1.5 hours. 2-Methylbenzaldehyde (2.4
1 g) of tetrahydrofuran (10 ml) was added,
The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solution was diluted with ethyl acetate (150 ml), washed with water and brine, dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure,
N-Hexane was added to the residue, and insoluble triphenylphosphine oxide was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 20: 1 to 9: 1).
Purified in. First, methyl 4-[(Z)-(2-methylphenyl) vinyl] benzoate (2.66 g) was obtained,
Then 4-[(E)-(2-methylphenyl) vinyl]
Methyl benzoate (2.14 g) was obtained. Methyl 4-[(E)-(2-methylphenyl) vinyl] benzoate NMR (CDCl ₃ , δ): 2.44 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.0
1 (1H, d, J = 16.5Hz), 7.18-7.25 (3H, m), 7.46 (1H,
d, J = 16.5Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.58 (1H, m),
8.03 (2H, d, J = 8.5Hz)

【０１１０】製造例１３ 製造例２で得た６−（２，３−ジメチルベンゾイルアミ
ノ）ニコチン酸メチル（３８０ｍｇ）を１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（４ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）との
混合物に溶解した溶液を１時間還流させた。減圧下でメ
タノールを留去し、残った水溶液をｐＨ４に調整した。
析出した固体を濾取し、乾燥して６−（２，３−ジメチ
ルベンゾイルアミノ）ニコチン酸（３４３ｍｇ）を得
た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.3
2 (1H, br), 7.13 - 7.30 (3H, m), 8.27 - 8.33 (2H,
m), 8.82 (2H, m)Production Example 13 A solution obtained by dissolving methyl 6- (2,3-dimethylbenzoylamino) nicotinate (380 mg) obtained in Production Example 2 in a mixture of a 1N sodium hydroxide aqueous solution (4 ml) and methanol (15 ml). Was refluxed for 1 hour. Methanol was distilled off under reduced pressure, and the remaining aqueous solution was adjusted to pH 4.
The precipitated solid was collected by filtration and dried to give 6- (2,3-dimethylbenzoylamino) nicotinic acid (343 mg). NMR (CDCl ₃ , δ): 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.3
2 (1H, br), 7.13-7.30 (3H, m), 8.27-8.33 (2H,
m), 8.82 (2H, m)

【０１１１】製造例１４ 製造例４で得た４−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−（２，３−ジメチルベンゾイル）ヒドラジノ］安息香
酸メチル（５６１ｍｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（５ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）との混合物に溶解
した溶液を１時間還流させ、減圧下でメタノールを留去
した。残った水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、析出した固
体を濾取して４−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
（２，３−ジメチルベンゾイル）ヒドラジノ］安息香酸
（３６１ｍｇ）を得た。この化合物をさらに精製するこ
となく次の工程で使用した。Production Example 14 4- [2-t-butoxycarbonyl-1 obtained in Production Example 4
A solution of methyl-(2,3-dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoate (561 mg) in a mixture of 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) and methanol (10 ml) was refluxed for 1 hour, and methanol was distilled off under reduced pressure. I left. The remaining aqueous solution was acidified with 1N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and 4- [2-t-butoxycarbonyl-1-
(2,3-Dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoic acid (361 mg) was obtained. This compound was used in the next step without further purification.

【０１１２】製造例１５ 製造例１２で得た４−［（Ｅ）−（２−メチルフェニ
ル）ビニル］安息香酸メチルを用い、製造例１４と同様
にして４−［（Ｅ）−（２−メチルフェニル）ビニル］
安息香酸を得た。 NMR (DMSO-d₆ , δ) : 2.41 (3H, s), 7.19 (1H, d, J=
16.5Hz), 7.20 - 7.29(3H, m), 7.58 (1H, d, J=16.5H
z), 7.70 (1H, m), 7.77 (2H, d, J=8.5Hz), 7.94 (2H,
d, J=8.5Hz)Production Example 15 Using methyl 4-[(E)-(2-methylphenyl) vinyl] benzoate obtained in Production Example 12, in the same manner as in Production Example 14, 4-[(E)-(2- Methylphenyl) vinyl]
Benzoic acid was obtained. NMR (DMSO-d ₆ , δ): 2.41 (3H, s), 7.19 (1H, d, J =
16.5Hz), 7.20-7.29 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 16.5H
z), 7.70 (1H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.94 (2H,
d, J = 8.5Hz)

【０１１３】製造例１６ 製造例６で得た４−［２−アセチル−１−（２，３−ジ
メチルベンゾイル）ヒドラジノ］安息香酸メチル（６０
０ｍｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）とメ
タノール（１５ｍｌ）との混合物に溶解した溶液を室温
で終夜攪拌し、次いで５０℃で１時間攪拌した。減圧下
でメタノールを留去し、残った水溶液を１Ｎ塩酸で酸性
にした。析出した固体を濾取し、クロロホルムに溶解し
た。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去して４−［２−アセチル−１−（２，３−ジメチ
ルベンゾイル）ヒドラジノ］安息香酸（５３２ｍｇ）を
得た。 NMR (DMSO-d₆ , δ) : 1.70 (1H, br), 2.20 (3H, s),
2.25 (3H, s), 3.34 (3H, s), 7.01 - 7.21 (3H, m),
7.37 - 7.65 (2H, m), 7.91 (2H, m)Production Example 16 Methyl 4- [2-acetyl-1- (2,3-dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoate obtained in Production Example 6 (60
A solution of 0 mg) dissolved in a mixture of 1N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml) and methanol (15 ml) was stirred overnight at room temperature and then at 50 ° C. for 1 hour. Methanol was distilled off under reduced pressure, and the remaining aqueous solution was acidified with 1N hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by filtration and dissolved in chloroform. The solution was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 4- [2-acetyl-1- (2,3-dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoic acid (532 mg). NMR (DMSO-d ₆ , δ): 1.70 (1H, br), 2.20 (3H, s),
2.25 (3H, s), 3.34 (3H, s), 7.01-7.21 (3H, m),
7.37-7.65 (2H, m), 7.91 (2H, m)

【０１１４】製造例１７ 製造例１で得た１−［２−（５−ニトロ）フロイル］−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．００ｇ）
をメタノール（３０ｍｌ）とジオキサン（９１０ｍｌ）
との混合物に溶解した溶液に、１０％パラジウム−炭
（３００ｍｇ）を加え、混合物を３気圧下で７時間水素
添加した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下溶媒留去
して１−［２−（５−アミノ）フロイル］−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン（５７６ｍｇ）を淡黄色
の無定形晶として得た。粗生成物をさらに精製すること
なく次の工程で用いた。Production Example 17 1- [2- (5-nitro) furoyl] -obtained in Production Example 1
1,2,3,4-tetrahydroquinoline (1.00 g)
Methanol (30 ml) and dioxane (910 ml)
10% Palladium-charcoal (300 mg) was added to the solution dissolved in the mixture with and the mixture was hydrogenated under 3 atmospheres for 7 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure to remove 1- [2- (5-amino) furoyl] -1,2,
3,4-Tetrahydroquinoline (576 mg) was obtained as pale yellow amorphous crystals. The crude product was used in the next step without further purification.

【０１１５】製造例１８ 製造例１７と同様にして次の化合物を得た。 １） ９−（４−アミノベンゾイル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン ２） ５−（４−アミノベンゾイル）−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンProduction Example 18 In the same manner as in Production Example 17, the following compound was obtained. 1) 9- (4-aminobenzoyl) -5,6,7,8
-Tetrahydro-9H-pyrido [2,3-b] azepine 2) 5- (4-aminobenzoyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine

【０１１６】参考例１ 製造例１３で得た６−（２，３−ジメチルベンゾイルア
ミノ）ニコチン酸（３４３ｍｇ）のジクロロメタン（２
０ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（０．１７６ｍｌ）と数
滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、この溶液を
室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して、対応す
る酸塩化物を黄色固体として得た。この固体を１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン（２０３ｍｇ）のピリジ
ン（２０ｍｌ）溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム（２５
ｍｌ）に溶解した。この溶液を水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム）で精製して油状物を得た。この油
状物をジエチルエーテルから結晶化して１−［６−
（２，３−ジメチルベンゾイルアミノ）ニコチノイル］
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２４４ｍ
ｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.07 (2H, tt, J=6, 6Hz), 2.31
(3H, s), 2.38 (3H, s),2.84 (2H, t, J=6Hz), 3.93 (2
H, t, J=6Hz), 6.66 (1H, d, J=7.5Hz), 6.93 (1H, dt,
J=1.5, 7.5Hz), 7.05 (1H, dt, J=1.5, 7.5Hz), 7.12
- 7.34 (4H, m),7.70 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 8.21 (1
H, d, J=2Hz), 8.27 (1H, d, J=8.5Hz),8.35 (1H, br
s)Reference Example 1 6- (2,3-Dimethylbenzoylamino) nicotinic acid (343 mg) obtained in Preparation Example 13 was diluted with dichloromethane (2
Oxalyl chloride (0.176 ml) and a few drops of N, N-dimethylformamide were added to the solution (0 ml) and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the corresponding acid chloride as a yellow solid. 1, 2,
To 3,4-tetrahydroquinoline (203 mg) in pyridine (20 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with chloroform (25
ml). The solution was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give an oil. This oil was crystallized from diethyl ether to give 1- [6-
(2,3-Dimethylbenzoylamino) nicotinoyl]
-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (244m
g) was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 2.07 (2H, tt, J = 6, 6Hz), 2.31
(3H, s), 2.38 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6Hz), 3.93 (2
H, t, J = 6Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.93 (1H, dt,
J = 1.5, 7.5Hz), 7.05 (1H, dt, J = 1.5, 7.5Hz), 7.12
-7.34 (4H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz), 8.21 (1
H, d, J = 2Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.35 (1H, br
s)

【０１１７】実施例１ 参考例１と同様にして次の化合物を得た。 １） ４−［６−（２，３−ジメチルベンゾイルアミ
ノ）ニコチノイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン NMR (CDCl₃ , δ) : 1.81 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.3
3 (3H, s), 2.38 (3H,s), 2.94 (2H, m), 3.89 (2H, b
r), 6.28 (1H, d, J=5Hz), 6.79 (1H, d, J=5Hz), 7.17
(1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.29 (1H, d, J=7.5Hz), 7.
40 (1H, d, J=7.5Hz), 7.75 (1H, d, J=8.5Hz), 8.15
(1H, s), 8.37 (1H, d, J=8.5Hz), 9.14 (1H, br)Example 1 In the same manner as in Reference Example 1, the following compound was obtained. 1) 4- [6- (2,3-dimethylbenzoylamino) nicotinoyl] -5,6,7,8-tetrahydro-
4H-thieno [3,2-b] azepine NMR (CDCl ₃ , δ): 1.81 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.3
3 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.94 (2H, m), 3.89 (2H, b
r), 6.28 (1H, d, J = 5Hz), 6.79 (1H, d, J = 5Hz), 7.17
(1H, dd, J = 7.5, 7.5Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.
40 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.15
(1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.5Hz), 9.14 (1H, br)

【０１１８】２） １−｛４−［２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−（２，３−ジメチルベンゾイル）ヒドラジ
ノ］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン NMR (CDCl₃ , δ) : 1.45 (9H, s), 2.02 (2H, tt, J=
7, 7Hz), 2.21 (3H, s),2.24 (3H, s), 2.81 (2H, t, J
=7Hz), 3.85 (2H, t, J=7Hz), 6.55 (1H, br),6.75 -
7.31 (11H, m)2) 1- {4- [2-t-butoxycarbonyl-1- (2,3-dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline NMR (CDCl ₃ , δ) : 1.45 (9H, s), 2.02 (2H, tt, J =
7, 7Hz), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.81 (2H, t, J
= 7Hz), 3.85 (2H, t, J = 7Hz), 6.55 (1H, br), 6.75-
7.31 (11H, m)

【０１１９】３） １−［４−［２−アセチル−１−
（２，３−ジメチルベンゾイル）ヒドラジノ］ベンゾイ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン NMR (DMSO-d₆ , δ) : 1.47 (1H, m), 1.60 - 2.20 (3
H, m), 2.12 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.67 (1H, m),
2.81 - 3.12 (2H, m), 4.95 (1H, m), 6.70 - 7.30 (11
H, m)3) 1- [4- [2-acetyl-1-
(2,3-Dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine NMR (DMSO-d ₆ , δ): 1.47 (1H, m), 1.60-2.20 ( 3
H, m), 2.12 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.67 (1H, m),
2.81-3.12 (2H, m), 4.95 (1H, m), 6.70-7.30 (11
H, m)

【０１２０】４） １−｛４−［（Ｅ）−（２−メチル
フェニル）ビニル］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン NMR (CDCl₃ , δ) : 2.06 (2H, tt, J=6.5, 6.5Hz), 2.
40 (3H, s), 2.86 (2H,t, J=6.5Hz), 3.93 (2H, t, J=
6.5Hz), 6.75 (1H, d, J=7.5Hz), 6.89 (1H, dt, J=1.
5, 7.5Hz), 6.94 (1H, d, J=16.5Hz), 7.01 (1H, dt, J
=1.5, 7.5Hz), 7.15 - 7.23 (4H, m), 7.31 - 7.43 (5
H, m), 7.58 (1H, m)4) 1- {4-[(E)-(2-methylphenyl) vinyl] benzoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline NMR (CDCl ₃ , δ): 2.06 (2H, tt, J = 6.5, 6.5Hz), 2.
40 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.93 (2H, t, J =
6.5Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.89 (1H, dt, J = 1.
5, 7.5Hz), 6.94 (1H, d, J = 16.5Hz), 7.01 (1H, dt, J
= 1.5, 7.5Hz), 7.15-7.23 (4H, m), 7.31-7.43 (5
H, m), 7.58 (1H, m)

【０１２１】実施例２ 製造例１１で得た１−（４−メチルフェニル）ピロール
−２−カルボン酸（２０２ｍｇ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）溶液に塩化オキサリル（０．１３９ｍｌ）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、この溶液を
室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して油状物を
得て、この油状物を１−（４−アミノベンゾイル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２５３ｍｇ）
とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）との混合物のジク
ロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で
２時間攪拌し、溶液を希塩酸、水、食塩水の順で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て油状物を得て、この粗油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；１％メタノール含有クロロホ
ルム）で精製し、１−｛４−［１−（４−メチルフェニ
ル）ピロール−２−カルボニル］アミノベンゾイル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３０８ｍｇ）
を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.02 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.40
(3H, s), 2.81 (2H, t,J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz),
6.29 (1H, dd, J=3, 4Hz), 6.68 (1H, d, J=7.5Hz), 6.
82 - 7.36 (13H, s) 7.58 (1H, s)Example 2 1- (4-methylphenyl) pyrrole-2-carboxylic acid (202 mg) obtained in Preparation Example 11 was diluted with dichloromethane (1
Oxalyl chloride (0.139 ml) and 1 drop of N, N-dimethylformamide were added to the solution (0 ml), and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance, which was 1- (4-aminobenzoyl)-
1,2,3,4-tetrahydroquinoline (253 mg)
And a mixture of triethylamine (0.21 ml) were added to a solution of dichloromethane (20 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the solution was washed with dilute hydrochloric acid, water and brine in that order, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance, and this crude oily substance was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform containing 1% methanol) to give 1- {4- [1- (4-methylphenyl). ) Pyrrole-2-carbonyl] aminobenzoyl}-
1,2,3,4-tetrahydroquinoline (308 mg)
I got NMR (CDCl ₃ , δ): 2.02 (2H, tt, J = 7, 7Hz), 2.40
(3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7Hz), 3.88 (2H, t, J = 7Hz),
6.29 (1H, dd, J = 3, 4Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.
82-7.36 (13H, s) 7.58 (1H, s)

【０１２２】実施例３ 実施例２と同様にして次の化合物を得た。 １） ５−ジメチルアミノ−１−｛４−｛［１−（４−
メチルフェニル）ピロール］−２−カルボニル｝アミノ
ベンゾイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾアゼピン NMR (CDCl₃ , δ) : 1.30 - 3.05 (5H, m), 2.13 (3H,
s), 2.42 (6H, s), 3.53 (1H, m), 4.04 (1H, m), 6.26
(1H, dd, J=2.5, 4Hz), 6.53 - 7.57 (15H, m)Example 3 In the same manner as in Example 2, the following compound was obtained. 1) 5-dimethylamino-1- {4-{[1- (4-
Methylphenyl) pyrrole] -2-carbonyl} aminobenzoyl} -2,3,4,5-tetrahydro-1H-
Benzazepine NMR (CDCl ₃ , δ): 1.30-3.05 (5H, m), 2.13 (3H,
s), 2.42 (6H, s), 3.53 (1H, m), 4.04 (1H, m), 6.26
(1H, dd, J = 2.5, 4Hz), 6.53-7.57 (15H, m)

【０１２３】２） １−［４−（２−シアノ−３−フェ
ニルシンナモイルアミノ）ベンゾイル］−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン NMR (CDCl₃ , δ) : 2.04 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.83
(2H, t, J=7Hz), 3.87 (2H, t, J=7Hz), 6.66 (1H, d,
J=8Hz), 6.87 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.00 (1H, dd, J=
8, 8Hz), 7.08 - 7.58 (16H, m)2) 1- [4- (2-cyano-3-phenylcinnamoylamino) benzoyl] -1,2,3
4-Tetrahydroquinoline NMR (CDCl ₃ , δ): 2.04 (2H, tt, J = 7, 7Hz), 2.83
(2H, t, J = 7Hz), 3.87 (2H, t, J = 7Hz), 6.66 (1H, d,
J = 8Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8, 8Hz), 7.00 (1H, dd, J =
8, 8Hz), 7.08-7.58 (16H, m)

【０１２４】３） １−｛４−［２−（３−フェニルチ
オフェン）カルボニルアミノ］ベンゾイル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン NMR (CDCl₃ , δ) : 2.03 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.82
(2H, t, J=7Hz), 3.86 (2H, t, J=7Hz), 6.65 (1H, d,
J=8Hz), 6.85 (1H, dd, J=8, 8Hz), 6.92 - 7.19(5H,
m), 7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, br s), 7.44 -
7.63 (6H, m)3) 1- {4- [2- (3-phenylthiophene) carbonylamino] benzoyl} -1,2,
3,4-Tetrahydroquinoline NMR (CDCl ₃ , δ): 2.03 (2H, tt, J = 7, 7Hz), 2.82
(2H, t, J = 7Hz), 3.86 (2H, t, J = 7Hz), 6.65 (1H, d,
J = 8Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8, 8Hz), 6.92-7.19 (5H,
m), 7.25 (2H, d, J = 8Hz), 7.38 (1H, br s), 7.44-
7.63 (6H, m)

【０１２５】４） １−［４−（２−フェニルニコチノ
イルアミノ）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン NMR (CDCl₃ , δ) : 2.04 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.83
(2H, t, J=7Hz), 3.87 (2H, t, J=7Hz), 6.66 (1H, d,
J=8Hz), 6.86 (1H, dd, J=8, 8Hz), 6.94 - 7.33(7H,
m), 7.33 - 7.55 (4H, m), 7.56 - 7.80 (2H, m), 8.17
(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.79 (1H, dd, J=5, 2Hz)4) 1- [4- (2-phenylnicotinoylamino) benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline NMR (CDCl ₃ , δ): 2.04 (2H, tt, J = 7, 7Hz) ), 2.83
(2H, t, J = 7Hz), 3.87 (2H, t, J = 7Hz), 6.66 (1H, d,
J = 8Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8, 8Hz), 6.94-7.33 (7H,
m), 7.33-7.55 (4H, m), 7.56-7.80 (2H, m), 8.17
(1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.79 (1H, dd, J = 5, 2Hz)

【０１２６】５） １−｛４−［（５−メチル−３−フ
ェニルイソオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］ベ
ンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン NMR (CDCl₃ , δ) : 2.03 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.80
(3H, s), 2.82 (2H, t,J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz),
6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.85 (1H, dd, J=8, 8Hz), 6.98
(1H, dd, J=8, 8Hz), 7.04 - 7.20 (4H, m), 7.26 (2
H, d, J=8Hz), 7.51 - 7.72 (5H, m)5) 1- {4-[(5-Methyl-3-phenylisoxazole-4-carbonyl) amino] benzoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline NMR (CDCl ₃ , δ): 2.03 (2H, tt, J = 7, 7Hz), 2.80
(3H, s), 2.82 (2H, t, J = 7Hz), 3.88 (2H, t, J = 7Hz),
6.65 (1H, d, J = 8Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8, 8Hz), 6.98
(1H, dd, J = 8, 8Hz), 7.04-7.20 (4H, m), 7.26 (2
H, d, J = 8Hz), 7.51-7.72 (5H, m)

【０１２７】実施例４ ２−（４−メチルフェニル）安息香酸（９２．５ｍｇ）
のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に塩化オキサリル
（０．０５５ｍｌ）と数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを加え、この溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下
溶媒を留去して油状物を得て、この油状物を１−（６−
アミノ）ニコチノイル−５−ジメチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（１２３
ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０７ｍｌ）との混合物
のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を
室温で２時間攪拌し、溶液を水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して油
状物を得て、この粗油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；１％メタノール含有クロロホル
ム）で精製し、５−ジメチルアミノ−１−｛６−ジ［２
−（４−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノニコチノ
イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
アゼピン（１０３ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 1.30 - 2.95 (5H, m), 1.93 (3H,
s), 2.34 (3H, s), 2.40 (6H, s), 4.03 (1H, m), 4.95
(1H, m), 6.4 - 8.2 (23H, m)Example 4 2- (4-Methylphenyl) benzoic acid (92.5 mg)
Oxalyl chloride (0.055 ml) and a few drops of N, N-dimethylformamide were added to a dichloromethane (5 ml) solution of and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance, which was 1- (6-
Amino) nicotinoyl-5-dimethylamino-2,3,3
4,5-Tetrahydro-1H-benzazepine (123
mg) and triethylamine (0.07 ml) was added to a solution of dichloromethane (20 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the solution was washed with water and brine,
It was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance, and the crude oily substance was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform containing 1% methanol) to give 5-dimethylamino-1- {6-di [2.
-(4-Methylphenyl) benzoyl] aminonicotinoyl} -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine (103 mg) was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 1.30-2.95 (5H, m), 1.93 (3H,
s), 2.34 (3H, s), 2.40 (6H, s), 4.03 (1H, m), 4.95
(1H, m), 6.4-8.2 (23H, m)

【０１２８】実施例５ 実施例１−２）で得た１−｛４−［２−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−（２，３−ジメチルベンゾイル）ヒドラ
ジノ］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン（９５ｍｇ）を８０％トリフルオロ酢酸水溶液
（５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で２時間攪拌した。こ
の溶液に酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製した。生
成物をジエチエルエーテルで固化させ、１−｛４−［１
−（２，３−ジメチルベンゾイル）ヒドラジノ］ベンゾ
イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３
９．４ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.00 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.11
(3H, s), 2.20 (3H, s),2.79 (2H, t, J=7Hz), 3.85 (2
H, t, J=7Hz), 6.51 (1H, d, J=8Hz), 6.80 (1H, t, J=
8Hz), 6.85 - 7.18 (9H, m)Example 5 1- {4- [2-t-butoxycarbonyl-1- (2,3-dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoyl} -1,2,3,4 obtained in Example 1-2) A solution of tetrahydroquinoline (95 mg) in 80% aqueous trifluoroacetic acid solution (5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (10 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 ml) were added to this solution, and the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent;
Purified with chloroform: methanol = 50: 1). The product was solidified with diethyl ether to give 1- {4- [1
-(2,3-Dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (3
9.4 mg) was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 2.00 (2H, tt, J = 7, 7Hz), 2.11
(3H, s), 2.20 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 7Hz), 3.85 (2
H, t, J = 7Hz), 6.51 (1H, d, J = 8Hz), 6.80 (1H, t, J =
8Hz), 6.85-7.18 (9H, m)

【０１２９】実施例６ 実施例５で得た１−｛４−［１−（２，３−ジメチルベ
ンゾイル）ヒドラジノ］ベンゾイル｝−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン（１５０ｍｇ）と３７％ホルム
アルデヒド水溶液（３６．５ｍｇ）をメタノール（５ｍ
ｌ）と酢酸エチル（０．２ｍｌ）との混合物に加えた混
合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム（３５．３ｍ
ｇ）を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。この溶液
をクロロホルム（１５ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および食塩水で洗浄した。分離した有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム）で精製し、１−｛４−［１−（２，３−ジメ
チルベンゾイル）−２−メチルヒドラジノ］ベンゾイ
ル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４０．
０ｍｇ）を得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 2.01 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.12
(3H, s), 2.29 (3H, s),2.62 (3H, s), 2.79 (2H, t, J
=7Hz), 3.85 (2H, t, J=7Hz), 6.09 (1H, br),6.50 (1
H, d, J=8Hz), 6.79 (1H, t, J=8Hz), 6.82 - 7.19 (9
H, m)Example 6 1- {4- [1- (2,3-dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoyl} -1,2,3,4 obtained in Example 5
-Tetrahydroquinoline (150 mg) and 37% formaldehyde aqueous solution (36.5 mg) in methanol (5 m
1) and ethyl acetate (0.2 ml) were added to the mixture, sodium cyanoborohydride (35.3 m
g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solution was diluted with chloroform (15 ml) and washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine. The separated organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform), and 1- {4- [1- (2,3-dimethylbenzoyl) -2-methylhydrazino] benzoyl} -1,2,3,4- Tetrahydroquinoline (40.
0 mg) was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 2.01 (2H, tt, J = 7, 7Hz), 2.12
(3H, s), 2.29 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.79 (2H, t, J
= 7Hz), 3.85 (2H, t, J = 7Hz), 6.09 (1H, br), 6.50 (1
H, d, J = 8Hz), 6.79 (1H, t, J = 8Hz), 6.82-7.19 (9
H, m)

【０１３０】実施例７ 実施例５で得た１−｛４−［１−（２，３−ジメチルベ
ンゾイル）ヒドラジノ］ベンゾイル｝−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン（１５０ｍｇ）と塩化ベンゼン
スルホニル（６６．３ｍｇ）をピリジン（２ｍｌ）に加
えた混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下ピリジンを
留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。この溶液を希
塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで固
化させ、１−｛４−［１−（２，３−ジメチルベンゾイ
ル）−２−フェニルスルホニルヒドラジノ］ベンゾイ
ル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７６
ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d₆ , δ) : 1.91 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.00
(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=7Hz), 3.61
(2H, t, J=7Hz), 6.72 (1H, br), 6.80 - 7.20(11H,
m), 7.39 - 7.74 (5H, m)Example 7 1- {4- [1- (2,3-dimethylbenzoyl) hydrazino] benzoyl} -1,2,3,4 obtained in Example 5
-A mixture of tetrahydroquinoline (150 mg) and benzenesulfonyl chloride (66.3 mg) in pyridine (2 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. Pyridine was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform. The solution was washed with diluted hydrochloric acid and brine, dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was solidified with diethyl ether, and 1- {4- [1- (2,3-dimethylbenzoyl) -2-phenylsulfonylhydrazino] benzoyl} -1,2,3,4 -Tetrahydroquinoline (176
mg). NMR (DMSO-d ₆ , δ): 1.91 (2H, tt, J = 7, 7Hz), 2.00
(3H, s), 2.17 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7Hz), 3.61
(2H, t, J = 7Hz), 6.72 (1H, br), 6.80-7.20 (11H,
m), 7.39-7.74 (5H, m)

【０１３１】実施例８ 実施例７と同様にして１−｛４−［１−（２，３−ジメ
チルベンゾイル）−２−メチルスルホニルヒドラジノ］
ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
を得た。 NMR (DMSO-d₆ , δ) : 1.92 (2H, tt, J=7, 7Hz), 2.12
(3H, s), 2.18 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7Hz), 3.32
(3H, s), 3.70 (2H, t, J=7Hz), 6.55 (1H, d,J=8Hz),
6.78 (1H, t, J=8Hz), 6.92 - 7.24 (9H, m)Example 8 1- {4- [1- (2,3-Dimethylbenzoyl) -2-methylsulfonylhydrazino] in the same manner as in Example 7.
Benzoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline was obtained. NMR (DMSO-d ₆ , δ): 1.92 (2H, tt, J = 7, 7Hz), 2.12
(3H, s), 2.18 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 7Hz), 3.32
(3H, s), 3.70 (2H, t, J = 7Hz), 6.55 (1H, d, J = 8Hz),
6.78 (1H, t, J = 8Hz), 6.92-7.24 (9H, m)

【０１３２】実施例９ 製造例９で得た４−（４−アミノベンゾイル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−
ｂ］アゼピン（３５６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）溶液に塩化ｏ−トルオイル（２２３ｍｇ）を加え、
次いでピリジン（２０７ｍｇ）を０℃で加えた。反応混
合物を室温に１時間保ち、濃縮した。残渣を酢酸エチル
で希釈し、この溶液を水、１Ｎ塩酸、食塩水の順で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸
エチルとｎ−ヘキサンとの混合物から結晶化させること
により精製し、４−［４−（２−メチルベンゾイルアミ
ノ）ベンゾイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピンを得た。 NMR (CDCl₃ , δ) : 1.68 - 1.89 (2H, m), 1.89 - 2.0
9 (2H, m), 2.48 (3H,s), 2.87 - 3.00 (2H, m), 3.66
- 4.07 (2H, br s), 6.23 (1H, br d, J=3Hz),6.69 (1
H, d, J=6Hz), 7.18 - 7.49 (5H, m), 7.49 - 7.61 (4
H, m)Example 9 4- (4-aminobenzoyl) -5, obtained in Preparation Example 9,
6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno [3,2-
b] Azepine (356 mg) in dichloromethane (10 m
l) o-Toluoyl chloride (223 mg) was added to the solution,
Then pyridine (207 mg) was added at 0 ° C. The reaction mixture was kept at room temperature for 1 hour and concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate, and this solution was washed with water, 1N hydrochloric acid and brine in that order, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by crystallizing from a mixture of ethyl acetate and n-hexane to give 4- [4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -5,6,7,8-tetrahydro-4.
H-thieno [3,2-b] azepine was obtained. NMR (CDCl ₃ , δ): 1.68-1.89 (2H, m), 1.89-2.0
9 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.87-3.00 (2H, m), 3.66
-4.07 (2H, br s), 6.23 (1H, br d, J = 3Hz), 6.69 (1
H, d, J = 6Hz), 7.18-7.49 (5H, m), 7.49-7.61 (4
H, m)

【０１３３】実施例１０ 実施例９と同様にして次の化合物を得た。 １） ２，３−ジメチル−８−［４−（２−メチルベン
ゾイルアミノ）ベンゾイル］−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−８Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］アゼピン−４−オ
ン NMR (CDCl₃ , δ) : 2.07 - 2.26 (2H, m), 2.19 (3H,
s), 2.25 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.73 - 2.86 (2H,
m), 3.97 (2H, t, J=6Hz), 7.19 - 7.70 (9H, m)Example 10 In the same manner as in Example 9, the following compound was obtained. 1) 2,3-Dimethyl-8- [4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -4,5,6,7-tetrahydro-8H-thieno [2,3-b] azepin-4-one NMR ( CDCl ₃ ,, δ): 2.07-2.26 (2H, m), 2.19 (3H,
s), 2.25 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.73-2.86 (2H,
m), 3.97 (2H, t, J = 6Hz), 7.19-7.70 (9H, m)

【０１３４】２） ９−［４−（２−メチルベンゾイル
アミノ）ベンゾイル］−５，６，７，８−テトラヒドロ
−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン NMR (DMSO-d₆ , δ) : 1.54 - 1.97 (4H, m), 2.35 (3
H, s), 2.84 - 3.06 (2H, br s), 7.12 (2H, d, J=8H
z), 7.10 - 7.21 (1H, m), 7.22 - 7.49 (4H, m),7.57
(2H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, dd, J=2, 7Hz), 8.01 (1H,
dd, J=2, 7Hz)2) 9- [4- (2-Methylbenzoylamino) benzoyl] -5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyrido [2,3-b] azepine NMR (DMSO-d ₆ , δ) : 1.54-1.97 (4H, m), 2.35 (3
H, s), 2.84-3.06 (2H, br s), 7.12 (2H, d, J = 8H
z), 7.10-7.21 (1H, m), 7.22-7.49 (4H, m), 7.57
(2H, d, J = 8Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2, 7Hz), 8.01 (1H,
(dd, J = 2, 7Hz)

【０１３５】３） ５−［４−（２−メチルベンゾイル
アミノ）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン NMR (CDCl₃ , δ) : 2.48 (3H, s), 2.84 - 3.12 (2H,
m), 3.50 - 3.75 (2H,m), 6.97 - 7.61 (17H, m)3) 5- [4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -10,11-dihydro-5H-
Dibenzo [b, f] azepine NMR (CDCl ₃ , δ): 2.48 (3H, s), 2.84-3.12 (2H,
m), 3.50-3.75 (2H, m), 6.97-7.61 (17H, m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ 403/12 ２０７ 409/12 ２１３ 413/12 ２１５ 471/04 １１３ １１４ １２１ 495/04 １０８ // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＰ ＡＥＤ 31/47 ＡＢＲ ＡＢＵ ＡＣＢ ＡＣＸ 31/55 ＡＢＮ ＡＣＳ ＡＣＶ (Ｃ０７Ｄ 401/06 213:82 215:08） (Ｃ０７Ｄ 401/12 207:416 215:08） (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:82 215:08） (Ｃ０７Ｄ 403/12 207:416 223:12） (Ｃ０７Ｄ 409/12 215:08 333:38） (Ｃ０７Ｄ 413/12 215:08 261:18） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI technical display location C07D 401/12 213 403/12 207 409/12 213 413/12 215 471/04 113 113 114 121 495 / 04 108 // A61K 31/435 ADP AED 31/47 ABR ABU ACB ACX 31/55 ABN ACS ACV (C07D 401/06 213: 82 215: 08) (C07D 401/12 207: 416 215: 08) (C07D 401 / 12 213: 82 215: 08) (C07D 403/12 207: 416 223: 12) (C07D 409/12 215: 08 333: 38) (C07D 413/12 215: 08 261: 18)

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ とＲ² は隣接する炭素原子と一緒になっ
て、ベンゼン環、ピリジン環もしくはチオフェン環を形
成し、それらの環は低級アルキルで置換されていてもよ
い、Ｒ³ は（ｉ）シアノおよびアリールよりなる群から
選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルケニ
ル、（ｉｉ）アリール、または（ｉｉｉ）低級アルキル
およびアリールよりなる群から選ばれた置換基で置換さ
れていてもよい複素環基、Ａは 【化２】 （ここで、（ｉ）Ｒ⁴ とＲ⁵ は各々水素であるか、（ｉ
ｉ）Ｒ⁴ が水素でＲ⁵ がヒドロキシもしくは低級アルキ
ルアミノであるか、あるいは（ｉｉｉ）Ｒ⁴ とＲ ⁵ が一
緒になってオキソを形成する。）であり、Ｅは低級アル
キレンまたはフェニレン、ＸはＣＨまたはＮ、Ｙは単結
合または 【化３】 （ここで、Ｒ⁶ は（ｉ）水素、（ｉｉ）トリルベンゾイ
ル、または（ｉｉｉ）低級アルキルもしくはアシルによ
って置換されていてもよいアミノである。）である。但
し、Ｙが単結合または 【化４】 であるときは、１）Ｒ¹ とＲ² が隣接する炭素原子と一
緒になって、ピリジン環もしくはチオフェン環を形成
し、それらの環は低級アルキルで置換されていてもよい
か、 ２）Ｒ³ がシアノおよびアリールよりなる群から選ばれ
た置換基で置換されていてもよい低級アルケニル、また
は低級アルキルおよびアリールよりなる群から選ばれた
置換基で置換された複素環基であるか、 ３）Ｅがフェニレンである。］で表わされるベンズアミ
ド化合物およびその塩。1. A compound represented by the general formula (I):[Wherein, R¹And R²Together with the adjacent carbon atom
Form a benzene ring, pyridine ring or thiophene ring.
And their rings may be substituted with lower alkyl
Yes, R³Is (i) from the group consisting of cyano and aryl
Lower alkene optionally substituted with selected substituents
Ru, (ii) aryl, or (iii) lower alkyl
And substituted with a substituent selected from the group consisting of aryl.
An optionally substituted heterocyclic group, A is(Where (i) R^FourAnd R^FiveAre each hydrogen or (i
i) R^FourIs hydrogen and R^FiveIs hydroxy or lower alk
Lumino, or (iii) R^FourAnd R ^FiveIs one
It forms an oxo in the beginning. ), And E is a lower alcohol
Xylene or phenylene, X is CH or N, Y is a single bond
Or(Where R⁶Is (i) hydrogen, (ii) tolylbenzoi
Or (iii) lower alkyl or acyl.
Is an optionally substituted amino. ). However
And Y is a single bond or1) R¹And R²Is adjacent to a carbon atom
Form a pyridine ring or thiophene ring
, But those rings may be substituted with lower alkyl
Or 2) R³Is selected from the group consisting of cyano and aryl
Lower alkenyl optionally substituted with a substituent,
Is selected from the group consisting of lower alkyl and aryl
It is a heterocyclic group substituted with a substituent, or 3) E is phenylene. ] Benzami represented by
De-compounds and their salts.