JPH0813740B2 - 抗健忘薬 - Google Patents

抗健忘薬

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JPH0813740B2
JPH0813740B2 JP62046474A JP4647487A JPH0813740B2 JP H0813740 B2 JPH0813740 B2 JP H0813740B2 JP 62046474 A JP62046474 A JP 62046474A JP 4647487 A JP4647487 A JP 4647487A JP H0813740 B2 JPH0813740 B2 JP H0813740B2
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雄二 宗塚
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    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 技術分野 本発明は、ピロリドン誘導体の抗健忘薬としての用途
に関する。
人工の高齢化が進行し、老人のボケの問題が深刻化し
ている昨今、ボケ症状を改善できる薬剤が開発できれ
ば、社会に大きな福音をもたらすことができるので、そ
のような薬剤は極めて有用である。このような薬剤とし
ては、ホパンテン酸カルシウム（ホパテ）、カラン、ア
ニラセタム、ピラセタムなどがあるが、それらの効果は
必ずしも明確ではなく、従って、より明確に抗健忘作用
を現わすような薬剤を開発することが待ち望まれてい
る。
〔発明の概要〕
本発明者らは、このような薬剤を開発する目的で、プ
ロリン特異性エンドペプチダーゼの阻害作用の強さを指
標として種々研究を重ねた結果、特定のピロリドン化合
物が標準物質として用いたアニラセタムより強い作用を
有することを見出すに至った。
すなわち、本発明による抗健忘薬は下式〔Ｉ〕で示さ
れるピロリドン誘導体を有効成分として含むものであ
る。
〔ここで、Ｒは であって、Ｘは−SO2−または−CO−であり、Ｒ′は水
素、低級アルキル基、トリフルオルメチル、ハロゲン原
子またはニトロ基であり、ｎは１〜５の整数である。ｎ
が２以上のときは、Ｒ′は同一でも異種でもよい。たゞ
し、Ｒ′は下記の条件を満たすものとする。
（イ） Ｘが−SO2−のとき、Ｒ′が３−CF3、４−Cl−
５−CF3、3,5−（CF3）２または３−NO2であることはな
い。
（ロ） Ｘが−CO−のとき、ｎが１または２でＲ′がハ
ロゲン原子またはニトロ基であることはない。
（ハ） Ｘが−SO2−のとき、ｎが１または２でＲ′が
４−C1または３−NO2以外であることはない。
（ニ） ｎが２のとき、Ｒ′がハロゲン原子またはニト
ロ基でありかつ同一であることはない。
効 果 本発明による抗健忘薬の有効成分であるピロリドン誘
導体は、抗健忘薬として知られているアニラセムより強
い抗健忘作用を有する。
〔発明の具体的説明〕
ピロリドン誘導体 本発明による抗健忘薬の有効成分として使用されるピ
ロリドン誘導体は前記の式（Ｉ）で表わされるものであ
る。
式（Ｉ）で表わされる化合物の具体例のいくつかを示
せば、下記の通りである。
Ｎ−（４′−トルエンスルホニル）−２−ピロリド
ン、（４′−クロロベンゼンスルホニル）−２−ピロリ
ドン、Ｎ−ベンゼンスルホニル−２−ピロリドン、およ
びＮ−｛４′−（１″,1″−ジメチルエチル）ベンゾイ
ル｝−２−ピロリドン。
これらの化合物は公知の化合物であって、それぞれ10
019−95−１、73096−15−８、88000−68−４および736
65−30−２なるRegistry No.を有して、Chemical Abstr
actsに記載されている。また、上記のうち最初の二者は
特開昭55−153763号公報に開示された化合物である。
化合物の製造 本発明によるピロリドン誘導体（Ｉ）は、合目的的な
任意の方法で製造することができる。
製造法Ａ 具体的な製造法の一つは、式（Ｉ）の化合物のＲ−部
分とピロリドン部分とを別々の化合物から供給して結合
させることからなるものであって、具体的にはＲ−Ｚ
（Ｚはハロゲン原子を示す）とＮ−トリメチルシリル−
２−ピロリドンとの反応によるものがある。
この方法は、M.SAKAKIBARA et al:Agric.Biol.Chem.,
37（５）,1131（1973）に記載されたところに準拠して
実施することができる。
反応は、通常、適切な溶媒を用いて行なうが、反応速
度の遅い場合には、無溶媒状態で行なうことによって反
応を速やかに進めることができる。反応に用いる溶媒と
しては、反応に関与しない不活性溶媒であればいずれで
もよい。好ましくはベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢
酸エチルなどのエステル類、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドなどが単独もしくは混合して用いられる。
使用する溶媒量は、臨界的ではなく、通常使用する原料
の０〜20倍量使用される。
反応温度は臨界的ではなくて通常０℃〜150℃の範囲
であり、反応は30分〜24時間で通常終了するが、更に反
応時間を延長しても未反応の原料が回収されることもあ
る。
反応は通常、触媒を使用しなくても進行するが、反応
速度の遅い場合には、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、ジメチルアニリンなどの有機塩基
を添加することにより速やかに進行することがある。
反応によって生成した化合物の反応液からの単離、精
製は、有機合成化学分野で一般的に行なわれる手法を実
施することによって行なわれることがふつうである。
製造法Ｂ 具体的な製造法の他の一つは、ピロリドン部分をその
鎖状前駆体構造として含む式（Ｉ）の化合物の前駆体か
ら該鎖状前駆体構造の環化によってピロリドン部分を形
成させることからなるものであって、具体的にはＲ−NH
−（CH2）３−COOHの化合物の適当な縮合剤の存在下で
の縮合環化反応によるものである。
この方法は、特開昭55−153763号公報に記載されたと
ころに準拠して実施することができる。
ここで用いる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）、クロル炭酸エステル類、オニウム
塩類などが適当である。反応を速やかに進行させるため
には、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルピロリジンなどの有機塩基を加える。反応に使用
する溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒でかつ原料と
試剤をよく溶解するものであればよい。好ましくは、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエス
テル類などが単独又は混合して用いられる。反応は−10
℃〜50℃の間で速やかに進行し、通常30分〜24時間で終
了する。使用する溶媒は、通常、使用原料に対し１〜20
倍量使用される。
反応生成物の反応液からの単離は、通常有機合成化学
の分野で一般的に行なわれている単離、精製法を実施す
ることにより達成される。
化合物の用途 式（Ｉ）のピロリドン誘導体は、抗健忘薬として有用
である。
すなわち、この化合物は、プロリン特異性エンドペプ
チダーゼの活性を阻害するところから抗健忘作用を有
し、しかもこの阻害作用は従来公知の抗健忘薬であるア
ニラセタムのそれより大きい。
なお、プロリン特異性エンドペプチダーゼ阻害剤の抗
健忘作用に関しては既にいくつかの報告がなされてい
る。〔（イ）久保田新、中島透、岡田敏一、林哲夫、中
村圭二：第56回日本薬理学会大会講演要旨集、p.141（1
983）、（ロ）芳本忠、郡山信宏、角邦男、尾山廣、鶴
大典：第59回日本生化学会大会講演要旨集、p.621（198
6）、（ハ）芳本忠、九十九賢一、松原大、鶴大典：第5
6回日本生化学会大会講演要旨集、p.831（1983）、
（ニ）特開昭61−37764号公報など〕。
式（Ｉ）のピロリドン誘導体は、アニラセタム、その
他の前記したような抗健忘薬と同様に調剤および投与す
ることができる。投与は経口および非経口（たとえば注
射）のいずれでもよく、また剤型に応じた適当な担体な
いし希釈剤（たとえばパイロジェン不含蒸留水、デンプ
ンその他）を配合して調剤することがふつうである。化
合物（Ｉ）と、あるいは該化合物からなる抗健忘薬と、
両立可能な生理活性物質ないし医薬を混合調剤すること
もできる。
投与量は個々の患者に対して医師の決定に任せられる
べきであるが、そのプロリン特異性エンドペプチダーゼ
阻害作用からいって、公知のアニラセタムより少量でよ
いといえる。なお、具体的な数値として0.1〜10mg/kg体
重を挙げることができる。
合成例１ 塩化トシル（7.6g、0.04モル）及びＮ−トリメチルシ
リル−２−ピロリドン（6.9g、0.044モル）を無水テト
ラヒドロフラン（50ml）にとかし、トリエチルアミン
（0.2ml）を加えて90℃で16時間撹拌した。減圧下に溶
媒を留去し、残渣をクロロホルム（50ml）にとかした。
この溶液にシリカゲル（ワコーゲルＣ−200、15g）を加
えた後、減圧下にクロロホルムを留去した。粉末の残渣
をヘキサン−酢酸エチル（3:2）から成る混合溶媒に懸
濁させ、シリカゲル（ワコーゲルＣ−200、300g）のカ
ラム（D40mm×L500mm）によるクロマトグラフィに付し
た。ヘキサン−酢酸エチル（3:2）から成る混合溶媒で
溶出させ、得られた結晶をクロロホルム−エーテルから
成る混合溶媒より再結晶化した。Ｎ−（４′−トルエン
スルホニル）−２−ピロリドンの無色結晶（2.98g）を
得た。
（イ） mp:144.5〜145.5℃。
3550（ｍ）、3460（ｓ）、3410（ｓ）、3240（ｗ）、31
00（ｗ）、3050（ｗ）、3000（ｗ）、2950（ｗ）、2900
（ｗ）、1925（ｗ）、1730（ｓ）、1685（ｗ）、1638
（ｗ）、1618（ｗ）、1598（ｍ）、1490（ｍ）、1475
（ｍ）、1419（ｗ）、1395（ｗ）、1385（ｗ）、1350
（ｓ）、1320（ｗ）、1295（ｍ）、1240（ｍ）、1215
（ｓ）、1200（ｓ）、1180（ｓ）、1160（ｓ）、1115
（ｓ）、1085（ｍ）、1067（ｗ）、1020（ｍ）、960
（ｓ）、882（ｗ）、838（ｗ）、813（ｓ）、798
（ｗ）、710（ｓ）、700（ｗ）、660（ｓ）、640
（ｗ）、600（ｓ）、560（ｓ）、545（ｓ）、530
（ｓ）、490（ｗ）、440（ｗ）。
（ハ） 1H−NMR（100MHz、CDC13）δ:2.04（quintet、
Ｊ＝7Hz、1H）、2.07（quintet、Ｊ＝7Hz、1H）、2.43
（ｔ、Ｊ＝7Hz、1H）、2.44（ｓ、3H）、2.45（ｔ、Ｊ
＝7Hz、1H）、3.90（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H）、7.34（ｄ、Ｊ
＝8Hz、2H）、7.93（ｄ、Ｊ＝8Hz、2H）。
（ニ） 元素分析： 理論値（C11H13NO3Sとして） C:55.21、H:5.48、N:5.85。
分析値C:55.44、H:5.60、N:5.77。
（ホ） FDMS（m/z）:239（M+）。
合成例２ Ｎ−（４′−トルエンスルホニル）−４−アミノ酪酸
（2.57g、0.01モル）をクロロホルム（10ml）に懸濁
し、これを水浴上で撹拌しつつ、約20℃の温度で、これ
にトリエチルアミン（1.21g、0.012モル）を滴下した。
この混合物を氷−食塩浴上で撹拌しつつ約20℃でクロル
炭酸エチル（1.41g、0.013モル）のクロロホルム（2m
l）溶液をこれに滴下した。滴下終了後、更に２時間撹
拌した後、反応液を酢酸エチル（15ml）で希釈し、水
（5ml×２）1N塩酸（5ml）、水（5ml×２）の順に洗
い、芒硝で乾燥した。溶液を過し、減圧下、液から
溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム−エーテ
ルから成る混合溶媒から再結晶化して、Ｎ−（４′−ト
ルエンスルホニル）−２−ピロリドンの無色結晶（2.37
g）を得た。物性値は、合成例１と同一であった。
合成例３ 塩化４−クロロベンゼンスルホニル（8.4g、0.04モ
ル）とＮ−トリメチルシリル−２−ピロリドン（6.9g、
0.044モル）を無水テトラヒドロフラン（50ml）にとか
し、これにトリメチルアミン（0.2ml）を加えて還流温
度で30.5時間撹拌した。減圧下、反応液から溶媒を留去
し、残渣をクロロホルム（50ml）に溶かした。これにシ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200、15g）を加えた後、これ
から減圧下にクロロホルムを留去した。得られた粉状残
渣にヘキサン−酢酸エチル（7:3）から成る混合溶媒を
加えて懸濁させた。この懸濁液をシリカゲル（ワコーゲ
ルＣ−200、300g）のカラム（D40mm×L500mm）によるク
ロマトグラフィに付した。ヘキサン−酢酸エチル（7:
3）、次いでヘキサン−酢酸エチル（3:2）から成る混合
溶媒で溶出させ、得られた結晶をクロロホルム−エーテ
ルから成る混合溶媒から再結晶化した。Ｎ−（４′−ク
ロロベンゼンスルホニル）−２−ピロリドンの結晶（5.
83g）を得た。
（イ） mp:155〜155.5℃（特開昭55−153763号公報に
開示された値は、mp:150〜151℃）。
3440（ｓ）、3100（ｗ）、3080（ｗ）、3000（ｗ）、29
50（ｗ）、2900（ｗ）、1920（ｗ）、1900（ｗ）、1740
（ｓ）、1730（ｓ）、1690（ｗ）、1640（ｗ）、1620
（ｗ）、1585（ｍ）、1570（ｗ）、1560（ｗ）、1490
（ｗ）、1480（ｍ）、1460（ｗ）、1397（ｍ）、1350
（ｓ）、1310（ｗ）、1280（ｍ）、1210（ｍ）、1190
（ｍ）、1180（ｓ）、1118（ｓ）、1085（ｓ）、1080
（ｓ）、1020（ｍ）、1010（ｍ）、955（ｓ）、882
（ｗ）、835（ｍ）、820（ｍ）、758（ｓ）、710
（ｍ）、615（ｓ）、590（ｓ）、535（ｓ）、475
（ｍ）。
（ハ） 1H−NMR（100MHz、CDC13）δ:2.10（quintet、
Ｊ＝7Hz、2H）、2.46（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H）、3.91（ｔ、
Ｊ＝7Hz、2H）、7.52（ｄ、Ｊ＝8Hz、2H）、8.00（ｄ、
Ｊ＝8Hz、2H）。
（ニ） 元素分析： 理論値（C10H10NClO3Sとして） C:46.24、H:3.88、N:5.39。
分析値C:46.50、H:3.96、N:5.45。
（ホ） FDMS（m/z）:259（M+） 合成例４ Ｎ−（４′−クロロベンゼンスルホニル）−４−アミ
ノ酪酸（2.78g、0.01モル）を無水テトラヒドロフラン
（20ml）にとかした。この溶液を氷浴上撹拌しつつ、こ
れにジシクロヘキシルカルボジイミド（2.06g、0.01モ
ル）を加えて、０℃で21時間撹拌した。反応液を過
し、固型物を無水テトラヒドロフランで洗った。液と
洗液を合わせた。減圧下、これからテトラヒドロフラン
を留去し、得られた残渣をクロロホルム−エーテルから
成る混合溶媒から再結晶化した。Ｎ−（４′−クロロベ
ンゼンスルホニル）−２−ピロリドンの結晶（2.37g）
を得た。物性値は合成例３と同じであった。
合成例５ 塩化ベンゼンスルホニル（7.06g、0.04モル）にＮ−
トリメチルシリル−２−ピロリドン（6.9g、0.044モ
ル）を加えて還流温度で30分間攪拌した。反応物を、シ
リカゲル（ワコーゲルＣ−200、150g）のカラム（D40mm
×L250mm）によるクロマトグラフィに付した。ヘキサン
−酢酸エチル（3:2）から成る混合溶媒で溶出させ、得
られた結晶をクロロホルム−エーテルから成る混合溶媒
から再結晶化して、Ｎ−ベンゼンスルホニル−２−ピロ
リドンの無色結晶（3.34g）を得た。
（イ） mp:83℃。
3550（ｓ）、3470（ｓ）、3420（ｓ）、3240（ｍ）、30
70（ｗ）、3000（ｗ）、2990（ｗ）、2930（ｗ）、1920
（ｗ）、1900（ｗ）、1730（ｓ）、1640（ｍ）、1620
（ｍ）、1585（ｗ）、1485（ｍ）、1465（ｗ）、1453
（ｍ）、1418（ｗ）、1357（ｓ）、1340（ｍ）、1322
（ｍ）、1290（ｗ）、1283（ｍ）、1241（ｍ）、1215
（ｓ）、1198（ｍ）、1175（ｓ）、1118（ｓ）、1095
（ｓ）、1075（ｍ）、1020（ｍ）、997（ｗ）、965
（ｓ）、930（ｗ）、895（ｗ）、840（ｗ）、750
（ｍ）、738（ｓ）、698（ｗ）、685（ｓ）、670
（ｗ）、645（ｍ）、600（ｓ）、580（ｓ）、545
（ｓ）、535（ｍ）。
（ハ） 1H−NMR（100MHz、CDC13）δ:2.08（quintet、
Ｊ＝7Hz、2H）、2.44（ｔ、Ｊ＝7Hz、2H）、3.91（ｔ、
Ｊ＝7Hz、2H）、7.61（ｍ、3H）、8.06（ｍ、2H）。
（ニ） 元素分析： 理論値（C10H11NO3Sとして） C:53.32、H:4.92、N:6.22。
分析値C:53.20、H:4.82、N:6.11 （ホ） FDMS（m/z）:226（M+＋１） 合成例６ Ｎ−ベンゼンスルホニル−４−アミノ酪酸（2.43g、
0.01モル）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ム（4.0g）、トリエチルアミン（3.0g）を無水塩化メチ
レン（100ml）に加えて８時間還流温度で撹拌した。反
応液に10％炭酸カリ水溶液（50ml）を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝にて乾
燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
（ワコーゲルＣ−200、120g）のカラム（D40mm×L200m
m）によるクロマトグラフィに付した。ヘキサン−酢酸
エチル（3:2）から成る混合溶媒で溶出させて、Ｎ−ベ
ンゼンスルホニル−２−ピロリドンの無色結晶（2.15
g）を得た。物性値は、合成例５に記載した値と同一で
あった。
プロリン特異性エンドペプチダーゼ活性の阻害 式（Ｉ）の化合物のプロリン特異性エンドペプチダー
ゼ活性阻害効果を、同ペプチダーゼの残存活性によって
示した。実験法は、芳本忠、鶴大典、蛋白質・核酸・酵
素，29（２）,127（1984）に準拠したものである。
結果は、下表に示した通りである。なお、標準として
公知のアニラセタムを用いて、その場合の残存活性も表
示してある。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式で示されるピロリドン誘導体を有効成
    分として含む抗健忘薬。 〔ここで、Ｒは であって、Ｘは−SO2−または−CO−であり、Ｒ′は水
    素、低級アルキル基、トリフルオルメチル、ハロゲン原
    子またはニトロ基であり、ｎは１〜５の整数である。ｎ
    が２以上のときは、Ｒ′は同一でも異種でもよい。たゞ
    し、Ｒ′は下記の条件を満たすものとする。 （イ） Ｘが−SO2−のとき、Ｒ′が３−CF3、４−Cl−
    ５−CF3、3,5−（CF3）２または３−NO2であることはな
    い。 （ロ） Ｘが−CO−のとき、ｎが１または２でＲ′がハ
    ロゲン原子またはニトロ基であることはない。 （ハ） Ｘが−SO2−のとき、ｎが１または２でＲ′が
    ４−C1または３−NO2以外であることはない。 （ニ） ｎが２のとき、Ｒ′がハロゲン原子またはニト
    ロ基でありかつ同一であることはない。
JP62046474A 1987-02-28 1987-02-28 抗健忘薬 Expired - Lifetime JPH0813740B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62046474A JPH0813740B2 (ja) 1987-02-28 1987-02-28 抗健忘薬
US07/160,600 US4833156A (en) 1987-02-28 1988-02-26 Treating amnesia with a pyrrolidone derivative
EP88102956A EP0288685B1 (en) 1987-02-28 1988-02-27 Use of pyrrolidone derivatives as anti-amnestic agents
DE8888102956T DE3881270T2 (de) 1987-02-28 1988-02-27 Verwendung von pyrrolidon-derivaten als antiamnetikum.

Applications Claiming Priority (1)

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