JPH08119942A - Production of quinoline-2-ylbenzoic acids - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To obtain a quinoline-2-ylbenzoic acid derivative which is useful as an intermediate of angiotensin II antagonist which is a promising agent for treating hypertension in increased yield by reaction of a specific isatin with an acylbenzoic acid and facilitating the separation of by-products. CONSTITUTION: The reaction of (A) an isatin of formula I with (B) an acylbenzoic acid of formula II is carried out, for example, using 0.5-2 moles of component B per mole of component A, in the presence of a base such as sodium hydroxide, at 80 deg.C up to the refluxing temperature for 1-3 hours to give a carboxylic acid of formula III (R<1> -R<6> are each H, a halogen, a lower alkyl, an alkenyl; Q is a monofunctional organic group obtained by removing a H-atom from an NH group-bearing organic compound), then, preferably allowing the carboxylic acid to react at 180-230 deg.C in a high-boiling medium such as xylene to give this derivative.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、高血圧治療剤として有
望なアンジオテンシンII拮抗剤、またはその中間原料と
して有用なキノリン−２−イル安息香酸誘導体の製造方
法である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing an angiotensin II antagonist which is promising as a therapeutic agent for hypertension, or a quinolin-2-ylbenzoic acid derivative useful as an intermediate raw material thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】生体の血圧は、交感神経系や昇圧系と降
圧系のバランスなどで調節されている。昇圧系に関与す
るものとしてレニン−アンジオテンシン系がある。レニ
ンはアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシ
ンI を生成する。アンジオテンシンI はさらにアンジオ
テンシン変換酵素により、アンジオテンシンIIに変換さ
れる。アンジオテンシンIIは強い血管収縮作用を有する
とともに、副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を
促し、血圧の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは細
胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して作用するの
で、その拮抗薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と同
様アンジオテンシンIIによって引き起こされる高血圧症
の治療薬として使用できる。2. Description of the Related Art Blood pressure in a living body is regulated by the sympathetic nervous system and the balance between the pressure-increasing system and the pressure-lowering system. The renin-angiotensin system is involved in the pressor system. Renin acts on angiotensinogen to produce angiotensin I. Angiotensin I is further converted to angiotensin II by an angiotensin converting enzyme. Angiotensin II has a strong vasoconstrictor action, and also acts on the adrenal cortex to promote the secretion of aldosterone, resulting in an increase in blood pressure. Since angiotensin II acts through the angiotensin II receptor on the cell membrane, its antagonist can be used as a therapeutic agent for hypertension caused by angiotensin II as well as an angiotensin converting enzyme inhibitor.

【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口
投与で有効であることが確認されている。Hitherto, peptidic angiotensin II antagonists represented by salaracin have been known, but it is known that oral administration is not effective because of its peptidic nature. Recently, non-peptide angiotensin II antagonists have been reported (for example, see JP-A-56-7107).
No. 4, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-501020), and it has been confirmed that oral administration is effective.

【０００４】本発明者らは、アンジオテンシンII拮抗作
用を有し、経口投与で有効である非ペプチド性化合物を
鋭意探索し、その結果、新規なキノリン誘導体を見いだ
した（特開平６−１６６５９号公報、特開平６−８０６
６４号公報参照）。また、同時にこれらのキノリン誘導
体を製造するための方法として、新規な中間体やその製
造法を見いだした（特開平６−１６６４１号公報参
照）。The present inventors have diligently searched for a non-peptidic compound having an angiotensin II antagonistic effect and effective in oral administration, and as a result, found a novel quinoline derivative (Japanese Patent Laid-Open No. 6-16659). JP-A-6-806
64 publication). At the same time, as a method for producing these quinoline derivatives, a new intermediate and a method for producing the same were found (see JP-A-6-16641).

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】上記公知のキノリン誘
導体において、１Ｈ−イミダゾールや３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの部分を骨格Ａとし、６位のメ
チレン基を含むキノリン骨格部分を骨格Ｂとし、安息香
酸残基部分を骨格Ｃとすると、上記公知例記載のキノリ
ン誘導体の製造方法の基本は骨格Ｂと骨格Ｃとをまず結
合して骨格Ｂ−Ｃを形成し、次に骨格Ｂ−Ｃに骨格Ａを
結合して骨格Ａ−Ｂ−Ｃを完成させる方法にある。In the above-mentioned known quinoline derivative, 1H-imidazole or 3H-imidazo [4,5-b] pyridine is a skeleton A, and a quinoline skeleton containing a methylene group at the 6-position is a skeleton. B and a benzoic acid residue portion as a skeleton C, the basic method of producing the quinoline derivative described in the above-mentioned known example is to bond the skeleton B and the skeleton C first to form the skeleton B-C, and then the skeleton B It is a method of connecting the skeleton A to -C to complete the skeleton ABC.

【０００６】しかし、この製造方法は場合により以下の
ような問題が生じやすい。すなわち、骨格Ａと骨格Ｂ−
Ｃとを結合するためには、キノリン骨格の６位のメチル
基を臭素化する反応を行うが、生成物は目的物である６
−（ブロモメチル）体と、未反応の６−メチル体および
過反応物６−（ジブロモメチル）体の混合物であり、こ
れらを分離することは著しく困難である。また、分離せ
ずに骨格Ａとの結合反応を行うと、目的物である骨格Ａ
−Ｂ−Ｃと、上記副生物とを分離しなければならない
が、これも容易ではない。However, this manufacturing method is likely to cause the following problems in some cases. That is, skeleton A and skeleton B-
In order to bond with C, a reaction of brominating the methyl group at the 6-position of the quinoline skeleton is carried out, but the product is the desired product.
It is a mixture of a-(bromomethyl) form, an unreacted 6-methyl form and an overreacted product 6- (dibromomethyl) form, and it is extremely difficult to separate these. Further, when the binding reaction with the skeleton A is performed without separation, the skeleton
-B-C and the by-product have to be separated, but this is not easy either.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明の製造方法は上記
の問題点を解決するキノリン−２−イル安息香酸誘導体
の製造方法である。その基本は、骨格Ａと骨格Ｂとをま
ず結合して骨格Ａ−Ｂを形成し、次に骨格Ａ−Ｂに骨格
Ｃを結合して骨格Ａ−Ｂ−Ｃを完成させる方法にある。
本発明者は、骨格Ａが存在していても骨格Ｂに骨格Ｃを
結合する反応に支障はなく、逆にその反応により骨格Ａ
や骨格Ａ−Ｂ間の窒素−炭素結合は影響を受けないこと
を見いだした。また、後述の脱炭素反応においても骨格
Ａの存在は影響されず、かつその脱炭素反応により骨格
Ａや骨格Ａ−Ｂ間の窒素−炭素結合は影響を受けないこ
とを見いだした。本発明はこの知見に基づく下記の発明
である。The production method of the present invention is a method for producing a quinolin-2-ylbenzoic acid derivative which solves the above problems. The basis is a method of first connecting the skeleton A and the skeleton B to form the skeleton AB, and then connecting the skeleton C to the skeleton AB to complete the skeleton ABC.
Even if the skeleton A exists, the present inventor has no problem in the reaction of binding the skeleton C to the skeleton B, and conversely, the reaction causes the skeleton A to be bonded.
It was found that the nitrogen-carbon bond between the skeletons A and B was not affected. It was also found that the presence of the skeleton A was not affected in the decarbonization reaction described below, and that the nitrogen-carbon bond between the skeleton A and the skeleton A-B was not affected by the decarbonization reaction. The present invention is the following invention based on this finding.

【０００８】下記式（１）で表されるイサチン類と下記
式（２）で表されるアシル安息香酸類を反応させて下記
式（３）で表されるカルボキシフェニルキノリンカルボ
ン酸類を製造することを特徴とするキノリン−２−イル
安息香酸誘導体の製造方法。The isatins represented by the following formula (1) are reacted with the acylbenzoic acids represented by the following formula (2) to produce carboxyphenylquinolinecarboxylic acids represented by the following formula (3). A method for producing a quinolin-2-ylbenzoic acid derivative, which is characterized.

【０００９】上記方法で得られたカルボキシフェニルキ
ノリンカルボン酸類を脱炭酸することによりキノリン環
上のカルボキシル基を水素原子に変換することを特徴と
するキノリン−２−イル安息香酸誘導体の製造方法。A method for producing a quinolin-2-ylbenzoic acid derivative, characterized in that the carboxyl group on the quinoline ring is converted into a hydrogen atom by decarboxylation of the carboxyphenylquinolinecarboxylic acids obtained by the above method.

【００１０】[0010]

【化４】 [Chemical 4]

【００１１】[0011]

【化５】 Embedded image

【００１２】[0012]

【化６】 [Chemical 6]

【００１３】ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリ
ール基、アルアルキル基、アルコキシル基、またはハロ
ゲン置換低級アルキル基を表し、Ｑは−ＮＨ−基を有す
る有機化合物からその窒素原子に結合した水素原子を除
いた１価の有機基を表す。However, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ ,
R ⁶ independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkenyl group, a cyclo lower alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkoxyl group, or a halogen-substituted lower alkyl group, and Q represents a —NH— group. It represents a monovalent organic group obtained by removing a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom from the organic compound having.

【００１４】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「アルケニル基」としては低級
アルケニル基が好ましく、特に炭素数４以下のアルケニ
ル基が好ましい。その適当な例としては、ビニル基、ア
リル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基などがあげ
られる。また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン
置換低級アルキル基」としては、フッ素原子または塩素
原子が１以上置換した低級アルキル基が好ましく、特に
Ｃ_m Ｆ_2m+1（ｍ＝１〜６）が好ましい。In the above description and the following description of the present specification, the "lower" organic group means 1 to 6 carbon atoms. Suitable examples of "lower alkyl group" include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like. As the "alkenyl group", a lower alkenyl group is preferable, and an alkenyl group having 4 or less carbon atoms is particularly preferable. Suitable examples thereof include vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group and the like. Further, the "halogen atom" means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. As the "halogen-substituted lower alkyl group", a lower alkyl group in which one or more fluorine atoms or chlorine atoms are substituted is preferable, and C _m F _{2m + 1} (m = 1 to 6) is particularly preferable.

【００１５】「アルコキシル基」としては低級アルコキ
シル基が好ましく、特に炭素数４以下のアルコキシル基
が好ましい。その適当な例としては、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などがあげられる。
「アルキルチオ基」としては低級アルキルチオ基が好ま
しく、その適当な例としては、メチルチオ基やエチルチ
オ基などがあげられる。「シクロ低級アルキル基」とは
環の炭素数が３〜６のシクロアルキル基を意味し、その
適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげら
れる。「アリール基」とは、１価の芳香族炭化水素基を
いい、フェニル基やその誘導体が好ましい。その適当な
例としては、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル
基などがあげられる。また、「アルアルキル基」とはア
リール基置換アルキル基をいい、アルキル基の炭素数は
４以下が好ましい。その適当な例としては、ベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基など
があげられる。The "alkoxyl group" is preferably a lower alkoxyl group, particularly preferably an alkoxyl group having 4 or less carbon atoms. Suitable examples thereof include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like.
The "alkylthio group" is preferably a lower alkylthio group, and suitable examples thereof include a methylthio group and an ethylthio group. The “cyclo lower alkyl group” means a cycloalkyl group having a ring carbon number of 3 to 6, and suitable examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like. The "aryl group" refers to a monovalent aromatic hydrocarbon group, preferably a phenyl group or a derivative thereof. Suitable examples thereof include phenyl group, tolyl group, p-halophenyl group and the like. The "aralkyl group" means an aryl group-substituted alkyl group, and the alkyl group preferably has 4 or less carbon atoms. Suitable examples include a benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, a phenethyl group and the like.

【００１６】Ｑは、−ＮＨ−基を有する有機化合物から
その窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基
を表す。この−ＮＨ−基を有する有機化合物は複素環系
化合物（−ＮＨ−基の窒素原子が環を構成する）が好ま
しく、この複素環系化合物は縮合複素環系化合物であっ
てもよい。また、この−ＮＨ−基を有する有機化合物
は、１級あるいは２級のアミノ基を少なくとも１個有す
る脂肪族アミン化合物、脂環族アミン化合物、あるいは
芳香族アミン化合物であってもよい。Q represents a monovalent organic group obtained by removing a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom from an organic compound having an -NH- group. The organic compound having the -NH- group is preferably a heterocyclic compound (the nitrogen atom of the -NH- group constitutes a ring), and the heterocyclic compound may be a condensed heterocyclic compound. Further, the organic compound having the —NH— group may be an aliphatic amine compound, an alicyclic amine compound, or an aromatic amine compound having at least one primary or secondary amino group.

【００１７】好ましいＱは、前記特開平６−１６６５９
号公報および特開平６−８０６６４号公報記載のような
置換基を有する複素環系化合物である。Ｑとしては、た
とえば下記式（４）で表される置換基を有する１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル基がより好ましく、また下記式
（５）で表される置換基を有する３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−３−イル基がより好ましい。A preferable Q is the above-mentioned JP-A-6-16659.
And a heterocyclic compound having a substituent as described in JP-A-6-80664. As Q, for example, a 1H-imidazol-1-yl group having a substituent represented by the following formula (4) is more preferable, and 3H-imidazo [4, having a substituent represented by the following formula (5).
A 5-b] pyridin-3-yl group is more preferred.

【００１８】[0018]

【化７】 [Chemical 7]

【００１９】[0019]

【化８】 Embedded image

【００２０】上記式（４）、（５）において、Ｒ¹⁰〜Ｒ
¹⁵、Ｘ、Ｙはそれぞれ下記のものを表す。 Ｒ¹⁰、Ｒ¹³：それぞれ独立して、低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル
基、アルコキシル基、アルコキシル低級アルキル基、ま
たはアルキルチオ基。 Ｒ¹¹、Ｒ¹²：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_m Ｆ
_2m+1−、−（ＣＨ₂ ）_p Ｒ²⁰、−（ＣＨ₂ ）_r ＣＯ
Ｒ²¹、または、−（ＣＨ₂ ）_t ＮＲ²²ＣＯＲ²³。In the above formulas (4) and (5), R ^{10 to} R
¹⁵ , X and Y respectively represent the following. R ¹⁰ and R ¹³ are each independently a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, an alkenyl group, an alkoxyl group, an alkoxyl lower alkyl group, or an alkylthio group. R ¹¹ and R ¹² : Both may be the same or different, each independently being a hydrogen atom, a halogen atom, C _m F 2.
_{2m + 1 -, - (CH} 2) p R 20, - (CH 2) r CO
R ²¹ _{or,, - (CH 2) t} NR 22 COR 23.

【００２１】Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アル
キル基、アルケニル基、アルコキシル基、Ｃ_n Ｆ
_2n+1−、−（ＣＨ₂ ）_q Ｒ²⁴、または、−（ＣＨ₂ ）_s
ＣＯＲ²⁵。 Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
独立して、ＣＨまたは窒素原子。R ¹⁴ and R ¹⁵ may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom,
Lower alkyl group, halo lower alkyl group, cyclo lower alkyl group, alkenyl group, alkoxyl group, C _n F
_{2n + 1 -, - (CH} 2) q R 24 or,, - (CH _{2) s}
COR ²⁵ . X and Y: both may be the same or different, and each is independently CH or a nitrogen atom.

【００２２】なお、上記Ｒ²⁰〜Ｒ²⁵およびｍ〜ｔは以下
のものを表す。 Ｒ²⁰、Ｒ²⁴：それぞれ独立して、ヒドロキシル基または
アルコキシル基。 Ｒ²¹、Ｒ²⁵：それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ
ル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。 Ｒ²²：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ²³：水素原子、低級アルキル基、またはアルコキシル
基。 ｍ、ｎ：それぞれ独立して、１〜６の整数。 ｐ、ｑ：それぞれ独立して、１〜４の整数。 ｒ、ｓ：それぞれ独立して、０〜４の整数。 ｔ：０〜４の整数。The above R ^{20 to} R ²⁵ and m to t represent the following. R ²⁰ and R ²⁴ : each independently a hydroxyl group or an alkoxyl group. R ²¹ and R ²⁵ : each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or an alkoxyl group. R ²² : hydrogen atom or lower alkyl group. R ²³ : hydrogen atom, lower alkyl group, or alkoxyl group. m and n: each independently an integer of 1 to 6. p and q: each independently an integer of 1 to 4. r and s: each independently an integer of 0 to 4. t: an integer of 0 to 4.

【００２３】より好ましくは、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³はそれぞれ独
立して低級アルキル基であり、Ｒ¹¹は塩素原子であり、
Ｒ¹²は−（ＣＨ₂ ）_p Ｒ²⁰（この場合Ｒ²⁰はヒドロキシ
ル基でｐは１）または−（ＣＨ₂ ）_r ＣＯＲ²¹（この場
合Ｒ²¹は水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコキ
シル基でｒは０〜１）であり、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵は両者は同一
でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原
子、低級アルキル基、−（ＣＨ₂ ）_q Ｒ²⁴（この場合Ｒ
²⁴はヒドロキシル基でｑは１）または−（ＣＨ₂）_s Ｃ
ＯＲ²⁵（この場合Ｒ²¹は水素原子、ヒドロキシル基また
は低級アルコキシル基でｓは０〜１）であり、Ｘは窒素
原子であり、ＹはＣＨである。More preferably, R ¹⁰ and R ¹³ are each independently a lower alkyl group, R ¹¹ is a chlorine atom,
R ¹² is - r in (CH _{2) r} COR ²¹ (in this case R ²¹ is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxyl group ^{_{- (CH 2) p R 20}} ( in this case R ²⁰ p is 1 a hydroxyl group) or Is 0 to 1), and R ¹⁴ and R ¹⁵ may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, — (CH ₂ ) _q R ²⁴ (in this case, R
²⁴ q hydroxyl groups 1) or - (CH _{2) s} C
OR ²⁵ (wherein R ²¹ is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxyl group, s is 0 to 1), X is a nitrogen atom, and Y is CH.

【００２４】本発明の方法は、式（１）で表されるイサ
チン類と式（２）で表されるアシル安息香酸類とを塩基
の存在下反応媒体中で反応させることによって行うこと
ができる。たとえば、イサチン類とアシル安息香酸類と
を塩基水溶液中で加熱して反応させることができる。塩
基としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物が好ましい。反応媒体としては水
が好ましい。The method of the present invention can be carried out by reacting the isatins represented by the formula (1) with the acylbenzoic acids represented by the formula (2) in the presence of a base in a reaction medium. For example, isatins and acylbenzoic acids can be reacted by heating in an aqueous base solution. As the base, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferable. Water is preferred as the reaction medium.

【００２５】アシル安息香酸類はイサチン類に対して
０．５〜１０倍モル、特に０．５〜２倍モル使用するこ
とが好ましい。塩基はアシル安息香酸類に対して１〜４
倍モル、特に２〜３倍モル使用することが好ましい。反
応温度は５０℃〜反応媒体の還流温度、特に８０℃〜反
応媒体の還流温度で行うことが好ましい。反応時間は
０．５〜１０時間、特に１〜３時間が適当である。The acylbenzoic acid is preferably used in an amount of 0.5 to 10 times, especially 0.5 to 2 times the mol of isatin. Base is 1 to 4 relative to acylbenzoic acids
It is preferable to use a double molar amount, especially 2 to 3 molar amount. The reaction temperature is preferably 50 ° C. to the reflux temperature of the reaction medium, particularly preferably 80 ° C. to the reflux temperature of the reaction medium. A reaction time of 0.5 to 10 hours, particularly 1 to 3 hours is suitable.

【００２６】反応終了後の精製等の処理は、特に限定さ
れるものではないが次のように行うことが好ましい。反
応混合物を室温まで放冷した後氷冷水に注ぎ、水層を有
機溶媒、たとえばエーテルで洗浄し、その後希塩酸など
で水層を酸性化して沈殿を生成させ、その沈殿を濾取し
て目的とする式（３）で表されるカルボキシフェニルキ
ノリンカルボン酸類が得られる。The treatment such as purification after completion of the reaction is not particularly limited, but is preferably performed as follows. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then poured into ice-cold water, the aqueous layer was washed with an organic solvent such as ether, and then the aqueous layer was acidified with dilute hydrochloric acid or the like to form a precipitate, and the precipitate was collected by filtration to obtain the objective. A carboxyphenylquinolinecarboxylic acid represented by formula (3) is obtained.

【００２７】式（３）で表されるカルボキシフェニルキ
ノリンカルボン酸類を脱炭酸することにより下記式
（６）で表されるカルボキシフェニルキノリン誘導体が
得られる。ただし、式（６）においてＲ⁷ は水素原子、
または低級アルキル基などのカルボキシル基の保護基を
表す。このカルボキシフェニルキノリン誘導体は前記公
知例に記載されているようにアンジオテンシンII拮抗剤
として有用な化合物ないしその中間体である。A carboxyphenylquinoline derivative represented by the following formula (6) is obtained by decarboxylating the carboxyphenylquinolinecarboxylic acids represented by the formula (3). However, in the formula (6), R ⁷ is a hydrogen atom,
Alternatively, it represents a protecting group for a carboxyl group such as a lower alkyl group. This carboxyphenylquinoline derivative is a compound useful as an angiotensin II antagonist or its intermediate as described in the above-mentioned known examples.

【００２８】[0028]

【化９】 [Chemical 9]

【００２９】式（３）で表されるカルボキシフェニルキ
ノリンカルボン酸類の脱炭酸は、前記特開平６−１６６
４１号公報に記載の脱炭酸反応方法を使用することがで
きる。また、カルボキシフェニルキノリンカルボン酸類
のベンゼン環上のカルボキシル基を保護することなく直
接式（３）で表される化合物を濃硫酸等の酸や塩基の存
在下に脱炭酸することもできる。これら脱炭酸は高沸点
媒体中で１５０℃〜高沸点媒体の還流温度、好ましくは
１８０℃〜２３０℃で行うことが好ましい。高沸点媒体
としては、たとえばジフェニルエーテル、キシレン、キ
ノリン、ポリハロベンゼンなどがある。上記公知例に従
って脱炭酸を行うことによりＲ⁷ が低級アルキル基等の
カルボキシル基の保護基である式（６）で表されるカル
ボキシフェニルキノリン誘導体が得られ、ベンゼン環上
のカルボキシル基を保護することなく脱炭酸を行うこと
によりＲ⁷ が水素原子である式（６）で表されるカルボ
キシフェニルキノリン誘導体が得られる。The decarboxylation of the carboxyphenylquinolinecarboxylic acid represented by the formula (3) is carried out according to the method described in JP-A-6-166.
The decarboxylation reaction method described in Japanese Patent No. 41 can be used. Further, the compound represented by the formula (3) can be directly decarboxylated in the presence of an acid or a base such as concentrated sulfuric acid without protecting the carboxyl group on the benzene ring of carboxyphenylquinolinecarboxylic acids. These decarboxylations are preferably carried out in a high boiling medium at 150 ° C. to the reflux temperature of the high boiling medium, preferably 180 ° C. to 230 ° C. Examples of the high boiling point medium include diphenyl ether, xylene, quinoline, polyhalobenzene and the like. By performing decarboxylation according to the above-mentioned known example, a carboxyphenylquinoline derivative represented by the formula (6) in which R ⁷ is a protective group for a carboxyl group such as a lower alkyl group is obtained, and the carboxyl group on the benzene ring is protected. By carrying out decarboxylation without any treatment, a carboxyphenylquinoline derivative represented by the formula (6) in which R ⁷ is a hydrogen atom is obtained.

【００３０】本発明方法における原料である式（１）で
表されるイサチン類はたとえば以下の方法で製造され
る。The isatins represented by the formula (1), which are the raw materials in the method of the present invention, are produced, for example, by the following method.

【００３１】式（１）で表されるイサチン類は下記式
（７）で表わされる置換アニリン化合物を包水クロラー
ルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩とで酸性水溶液中反
応させてイソニトロソアセトアニリドを形成し、Sandme
yer の方法により環化して得られる。The isatins represented by the formula (1) are reacted with a substituted aniline compound represented by the following formula (7) with chloral entrapment and hydroxylamine hydrochloride in an acidic aqueous solution to form isonitrosoacetanilide to form Sandme.
It is obtained by cyclization by the method of yer.

【００３２】[0032]

【化１０】 [Chemical 10]

【００３３】式（７）で表わされる置換アニリン化合物
は下記式（８）で表される置換ニトロ化合物を接触水素
添加触媒、たとえばパラジウムまたはラネーニッケルの
存在下、水素雰囲気中で反応することにより得ることが
できる。上記接触水素添加触媒を用いる代わりに金属の
水素化剤によっても同様の反応を行うことができる。The substituted aniline compound represented by the formula (7) is obtained by reacting a substituted nitro compound represented by the following formula (8) in the presence of a catalytic hydrogenation catalyst such as palladium or Raney nickel in a hydrogen atmosphere. You can The same reaction can be performed by using a metal hydrogenating agent instead of using the above-mentioned catalytic hydrogenation catalyst.

【００３４】[0034]

【化１１】 [Chemical 11]

【００３５】式（８）で表される置換ニトロ化合物は、
Ｑ−Ｈで表される前記−ＮＨ−基を有する有機化合物と
下記式（９）で表される化合物とを、塩基、たとえば水
素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶媒、
たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させること
により得られる。なお、式（９）中のＬは脱離基を表
し、たとえば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン
原子あるいはメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシのような基である。The substituted nitro compound represented by the formula (8) is
The organic compound having the —NH— group represented by Q—H and the compound represented by the following formula (9) are treated with a base such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium methoxide. Aprotic solvent,
For example, it can be obtained by reacting in a solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran or dioxane at 0 ° C to the reflux temperature of the solvent. In addition, L in the formula (9) represents a leaving group, and is, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a group such as methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy.

【００３６】[0036]

【化１２】 [Chemical 12]

【００３７】本発明の方法は、特に前記特開平６−１６
６５９号公報および特開平６−８０６６４号公報記載の
キノリン誘導体を製造する場合の中間体〜そのキノリン
誘導体自体を製造する方法として有用である。しかしこ
れに限られるものではなく、他の化学物質製造用の中間
体として使用できる式（３）で表されるカルボキシフェ
ニルキノリンカルボン酸類やそれを脱炭酸して得られる
（６）で表されるカルボキシフェニルキノリン誘導体の
製造方法として有用である。The method of the present invention is particularly applicable to the method described in JP-A-6-16.
It is useful as an intermediate for producing the quinoline derivative described in JP 659 and JP-A 6-80664 to a method for producing the quinoline derivative itself. However, the present invention is not limited to this, and it can be used as an intermediate for the production of other chemical substances. It is useful as a method for producing a carboxyphenylquinoline derivative.

【００３８】以下、実施例により本発明を説明するが、
本発明はこれらに限定されない。The present invention will be described below with reference to examples.
The present invention is not limited to these.

【００３９】[0039]

【実施例】【Example】

［参考例１］ ２−プロパノイル安息香酸の合成 [Reference Example 1] Synthesis of 2-propanoylbenzoic acid

【００４０】無水フタル酸20g(136mmol)、プロピオン酸
無水物35ml(270mmol) 、およびプロピオン酸ナトリウム
2.6g(28mmol)を80℃で45分加熱撹拌した。放冷後、10％
酢酸水溶液に反応液をあけ、生成した固体を濾取し、濾
滓をエタノールを用いて再結晶した。得られた固体を1.
5N水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解し３時間加熱還流
した。放冷後、20％塩酸で反応液を酸性とした後塩化メ
チレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過し、その後減圧濃縮して２−プロパノイル安息香酸
6.4g(36mmol)を得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ 7.5-8.0(m,4H);3.95(q,J=9.3Hz,
2H);1.38(t,J=9.3Hz,3H)20 g (136 mmol) of phthalic anhydride, 35 ml (270 mmol) of propionic anhydride, and sodium propionate
2.6 g (28 mmol) was heated and stirred at 80 ° C. for 45 minutes. 10% after cooling
The reaction solution was poured into an aqueous acetic acid solution, the produced solid was collected by filtration, and the filter cake was recrystallized using ethanol. The solid obtained was 1.
It was dissolved in 20 ml of 5N sodium hydroxide aqueous solution and heated under reflux for 3 hours. After cooling, acidify the reaction mixture with 20% hydrochloric acid, extract with methylene chloride, dry the organic layer over magnesium sulfate, filter and concentrate under reduced pressure to give 2-propanoylbenzoic acid.
6.4 g (36 mmol) was obtained. NMR (270MHz, CDCl ₃ ) δ 7.5-8.0 (m, 4H); 3.95 (q, J = 9.3Hz,
2H); 1.38 (t, J = 9.3Hz, 3H)

【００４１】［参考例２］ ３−［（４−ニトロフェニル）メチル］−２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成Reference Example 2 3-[(4-nitrophenyl) methyl] -2-butyl-
Synthesis of 3H-imidazo [4,5-b] pyridine

【００４２】２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン18.3g(104mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド550ml に溶解し60％水酸化ナトリウム4.58g(115m
mol)水溶液に加えて30分撹拌して得られる溶液にｐ−ニ
トロベンジルブロミド25g(116mmol)を加えて16時間室温
で撹拌した。減圧下濃縮した後残渣を酢酸エチル300ml
に溶解して有機層を水洗した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濾過して減圧濃縮した。残渣を２：１のトル
エン／酢酸エチル混合溶媒を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを使用して精製することにより、３−
［（４−ニトロフェニル）メチル］−２−ブチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン19.1gを得た。2-Butyl-1H-imidazo [4,5-
b] Pyridine (18.3 g, 104 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (550 ml) to prepare 60% sodium hydroxide (4.58 g, 115 m).
mol) aqueous solution and stirred for 30 minutes, 25 g (116 mmol) of p-nitrobenzyl bromide was added to the resulting solution, and the mixture was stirred for 16 hours at room temperature. After concentration under reduced pressure, the residue is 300 ml of ethyl acetate.
And the organic layer was washed with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. By purifying the residue using silica gel column chromatography with a 2: 1 toluene / ethyl acetate mixed solvent, 3-
[(4-Nitrophenyl) methyl] -2-butyl-3H
19.1 g of imidazo [4,5-b] pyridine was obtained.

【００４３】NMR(270MHz,CDCl₃) δ 8.33(dd,J=8.3Hz,1
H);8.17(d,J=8.4Hz,2H);8.04(d,J=8.1Hz,1H);7.22-7.31
(m,3H);5.59(s,2H);2.79(t,J=7.3Hz,2H);1.75-1.86(m,2
H);1.34-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.33 (dd, J = 8.3 Hz, 1
H); 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H); 8.04 (d, J = 8.1Hz, 1H); 7.22-7.31
(m, 3H); 5.59 (s, 2H); 2.79 (t, J = 7.3Hz, 2H); 1.75-1.86 (m, 2
H); 1.34-1.48 (m, 2H); 0.92 (t, J = 7.3Hz, 3H)

【００４４】［参考例３］ ３−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成Reference Example 3 3-[(4-aminophenyl) methyl] -2-butyl-
Synthesis of 3H-imidazo [4,5-b] pyridine

【００４５】参考例２の方法で得られた３−［（４−ニ
トロフェニル）メチル］−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン19.1g(61.7mmol) をエタノール
250ml に溶解し、５％のパラジウムを担持した活性炭を
１g 加えて水素ガス雰囲気下18時間撹拌した。セライト
で不溶物を濾過してエタノール100ml で洗い、瀘液を減
圧下濃縮することにより、３−［（４−アミノフェニ
ル）メチル］−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン15.7g を得た。3-[(4-Nitrophenyl) methyl] -2-butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (19.1 g, 61.7 mmol) obtained by the method of Reference Example 2 was treated with ethanol.
It was dissolved in 250 ml, 1 g of activated carbon carrying 5% palladium was added, and the mixture was stirred under a hydrogen gas atmosphere for 18 hours. The insoluble matter was filtered through Celite, washed with 100 ml of ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-[(4-aminophenyl) methyl] -2-butyl-3H-imidazo [4,5-imidazo].
b] 15.7 g of pyridine was obtained.

【００４６】NMR(270MHz,CDCl₃) δ 8.33(dd,J=1.35,4.
86Hz,1H);7.98(dd,J=1.35,7.83Hz,1H);7.2(dd,J=4.86,
7.83Hz,1H);6.97(d,J=8.4Hz,2H);6.58(d,J=8.4Hz,2H);
5.37(s,2H);3.6(bs,NH₂);2.8(t,J=7.3Hz,2H);1.72-1.84
(m,2H);1.33-1.47(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.33 (dd, J = 1.35, 4.
86Hz, 1H); 7.98 (dd, J = 1.35,7.83Hz, 1H); 7.2 (dd, J = 4.86,
7.83Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.4Hz, 2H); 6.58 (d, J = 8.4Hz, 2H);
5.37 (s, 2H); 3.6 (bs, NH ₂ ); 2.8 (t, J = 7.3Hz, 2H); 1.72-1.84
(m, 2H); 1.33-1.47 (m, 2H); 0.92 (t, J = 7.3Hz, 3H)

【００４７】［参考例４］ ５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］イサチンの合成[Reference Example 4] Synthesis of 5-[(2-butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] isatin

【００４８】包水クロラール10g(60.6mmol) を水(135m
l) に溶解し、硫酸ナトリウム(135g)を加え、さらに参
考例３の方法で得られた３−［（４−アミノフェニル）
メチル］−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン15.7g(56.1mmol) の4.4N塩酸溶液40ml、および
ヒドロキシルアミン塩酸塩12.3g(177.4mmol)の水溶液22
0ml を加えて30分加熱還流した。室温まで冷却した後、
水を傾斜法で除き、氷冷水150ml で残渣を洗った。1.5N
水酸化ナトリウム溶液170ml に溶解して、2N塩酸で中和
した。これを濾過した後、瀘液を2N塩酸で酸性にした。
沈殿物を濾取し、氷冷水で洗浄して乾燥した。10 g (60.6 mmol) of wrapping water chloral was added to water (135 m
3-((4-aminophenyl) obtained in the same manner as in Reference Example 3 except that sodium sulfate (135 g) was added thereto.
Methyl] -2-butyl-3H-imidazo [4,5-b]
40 ml of 4.4N hydrochloric acid solution of 15.7 g (56.1 mmol) of pyridine, and an aqueous solution of hydroxylamine hydrochloride 12.3 g (177.4 mmol) 22
0 ml was added and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling to room temperature,
The water was decanted and the residue was washed with 150 ml of ice-cold water. 1.5N
It was dissolved in 170 ml of sodium hydroxide solution and neutralized with 2N hydrochloric acid. After filtering this, the filtrate was acidified with 2N hydrochloric acid.
The precipitate was collected by filtration, washed with ice cold water and dried.

【００４９】得られたイソニトロソアセトアニリドを濃
硫酸30mlに50℃で40分かけて加え、さらに90℃で15分間
加熱した。室温に冷却後氷冷水200ml に注ぎ、沈殿物を
濾取して濾滓を乾燥後、酢酸エチル溶媒を用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すること
により、５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］イサチン8.4 g を
得た。The obtained isonitrosoacetanilide was added to 30 ml of concentrated sulfuric acid at 50 ° C. over 40 minutes, and further heated at 90 ° C. for 15 minutes. After cooling to room temperature, the mixture was poured into 200 ml of ice-cold water, the precipitate was collected by filtration, the filter cake was dried, and then purified by silica gel column chromatography using a solvent of ethyl acetate to give 5-[(2-butyl- 3H-imidazo [4,5]
8.4 g of -b] pyridin-3-yl) methyl] isatin were obtained.

【００５０】NMR(270MHz,CD₃OD) δ8.45(dd,J=1.35,4.8
6Hz,1H);8.05(dd,J=1.35,8.1Hz,1H);7.51(d,J=1.9Hz,1
H);7.42(dd,J=4.9,8.1Hz,1H);7.28(dd,J=1.9,8.6Hz,1
H);6.76(d,J=8.6Hz,1H);5.5(s,2H);3.0(t,J=7.8Hz,2H);
1.66-1.79(m,2H);1.35-1.49(m,2H);0.93(t,J=7.8Hz,3H)NMR (270 MHz, CD ₃ OD) δ8.45 (dd, J = 1.35,4.8
6Hz, 1H); 8.05 (dd, J = 1.35,8.1Hz, 1H); 7.51 (d, J = 1.9Hz, 1
H); 7.42 (dd, J = 4.9,8.1Hz, 1H); 7.28 (dd, J = 1.9,8.6Hz, 1
H); 6.76 (d, J = 8.6Hz, 1H); 5.5 (s, 2H); 3.0 (t, J = 7.8Hz, 2H);
1.66-1.79 (m, 2H); 1.35-1.49 (m, 2H); 0.93 (t, J = 7.8Hz, 3H)

【００５１】［実施例１］ ２−（２−カルボキシフェニル）−３−メチル−６−
［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸の合
成Example 1 2- (2-Carboxyphenyl) -3-methyl-6-
Synthesis of [(2-butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] -4-quinolinecarboxylic acid

【００５２】参考例１の方法で得られた２−プロパノイ
ル安息香酸6.4g(36mmol)を1N水酸化ナトリウム水溶液11
0ml に溶解し、ついで参考例４の方法で得られた５−
（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−３−イル）メチルイサチン9.4g(36mmol)を加えて４時
間加熱還流した。水100ml を加え、塩化メチレン100ml
で洗浄した。水層を氷冷下撹拌しながら2N塩酸で酸性に
した。沈殿物を濾取し乾燥して、２−（２−カルボキシ
フェニル）−３−メチル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−４−キノリンカルボン酸14.2g を得た。2-propanoylbenzoic acid (6.4 g, 36 mmol) obtained by the method of Reference Example 1 was mixed with 1N aqueous sodium hydroxide solution 11
5-mL obtained by the method of Reference Example 4 was dissolved in 0 ml.
9.4 g (36 mmol) of (2-butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methylisatin was added and the mixture was heated under reflux for 4 hours. Add 100 ml of water and add 100 ml of methylene chloride.
And washed. The aqueous layer was acidified with 2N hydrochloric acid with stirring under ice cooling. The precipitate was collected by filtration and dried to give 2- (2-carboxyphenyl) -3-methyl-6-[(2-butyl-3H-
Imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl]
-14. Quinolinecarboxylic acid 14.2g was obtained.

【００５３】NMR(270MHz,CD₃COCD₃) δ9.2(m,1H);8.2-
8.7(m,3H);7.83(d,J=7.8Hz,1H);7.4-7.9(m,5H);5.74(s,
2H);3.5(s,3H);2.88(t,J=7.8Hz,2H);2.64(s,3H);1.81-
1.89(m,2H);1.38-1.45(m,2H);0.9(t,J=7.3Hz,3H)NMR (270 MHz, CD ₃ COCD ₃ ) δ9.2 (m, 1H); 8.2-
8.7 (m, 3H); 7.83 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.4-7.9 (m, 5H); 5.74 (s,
2H); 3.5 (s, 3H); 2.88 (t, J = 7.8Hz, 2H); 2.64 (s, 3H); 1.81-
1.89 (m, 2H); 1.38-1.45 (m, 2H); 0.9 (t, J = 7.3Hz, 3H)

【００５４】［実施例２］ ２−（２−メトキシカルボキシフェニル）−３−メチル
−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン
酸メチルの合成Example 2 2- (2-Methoxycarboxyphenyl) -3-methyl-6-[(2-butyl-3H-imidazo [4,5-b]]
Synthesis of Methyl pyridin-3-yl) methyl] -4-quinolinecarboxylate

【００５５】実施例１の方法で得られた２−（２−カル
ボキシフェニル）−３−メチル−６−［（２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］−４−キノリンカルボン酸5g(10mmol)をメタノー
ル50mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル1.6ml(22mmol) を
滴下した。４時間加熱還流した後室温まで冷却し、メタ
ノールを留去した。残渣に水50mlを加え、ついで飽和重
曹水で中和して酢酸エチル100ml で抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し濾過して瀘液を濃縮し、得ら
れた残渣を１：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を用
いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを
使用して精製することにより、２−（２−メトキシカル
ボキシフェニル）−３−メチル−６−［（２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］−４−キノリンカルボン酸メチル3.6gを得た。2- (2-carboxyphenyl) -3-methyl-6-[(2-butyl-obtained by the method of Example 1)
5 g (10 mmol) of 3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] -4-quinolinecarboxylic acid was dissolved in 50 ml of methanol, and 1.6 ml (22 mmol) of thionyl chloride was added dropwise under ice cooling. After heating under reflux for 4 hours, the mixture was cooled to room temperature and methanol was distilled off. 50 ml of water was added to the residue, which was then neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel flash column chromatography using a 1: 1 hexane / ethyl acetate mixed solvent to purify the residue. -(2-Methoxycarboxyphenyl) -3-methyl-6-[(2-butyl-
3.6 g of methyl 3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] -4-quinolinecarboxylate was obtained.

【００５６】NMR(270MHz,CDCl₃) δ8.3(m,1H);8.0-8.1
(m,3H);7.79(d,J=7.8Hz,1H);7.1-7.6(m,5H);5.71(s,2
H);3.5(s,3H);2.87(t,J=7.8Hz,2H);2.6(s,3H);1.80-1.8
8(m,2H);1.4-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.3 (m, 1H); 8.0-8.1
(m, 3H); 7.79 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.1-7.6 (m, 5H); 5.71 (s, 2
H); 3.5 (s, 3H); 2.87 (t, J = 7.8Hz, 2H); 2.6 (s, 3H); 1.80-1.8
8 (m, 2H); 1.4-1.48 (m, 2H); 0.92 (t, J = 7.3Hz, 3H)

【００５７】［実施例３］ ２−（２−メトキシカルボキシフェニル）−３−メチル
−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン
酸の合成Example 3 2- (2-Methoxycarboxyphenyl) -3-methyl-6-[(2-butyl-3H-imidazo [4,5-b]]
Synthesis of pyridin-3-yl) methyl] -4-quinolinecarboxylic acid

【００５８】実施例２の方法で得られた２−（２−メト
ニルカルボキシフェニル）−３−メチル−６−［（２−
ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸メチル3.6g
(6.9mmol) をメタノール35mlに溶解し、0.5N水酸化ナト
リウム水溶液14mlを加え、室温で16時間撹拌した。反応
液を1N塩酸で中和した後メタノールを留去し、水35mlを
加えて塩化メチレン30mlで抽出した。水層に撹拌下2N塩
酸で酸性とし、沈殿物を濾取、水洗して乾燥して、２−
（２−メトキシカルボキシフェニル）−３−メチル−６
−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸1.
8gを得た。2- (2-Methonylcarboxyphenyl) -3-methyl-6-[(2-
Butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-3-
Iyl) methyl] -4-quinolinecarboxylate methyl 3.6 g
(6.9 mmol) was dissolved in 35 ml of methanol, 14 ml of 0.5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid, methanol was distilled off, 35 ml of water was added, and the mixture was extracted with 30 ml of methylene chloride. The aqueous layer was acidified with 2N hydrochloric acid with stirring, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 2-
(2-Methoxycarboxyphenyl) -3-methyl-6
-[(2-Butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] -4-quinolinecarboxylic acid 1.
8 g were obtained.

【００５９】NMR(270MHz,CDCl₃) δ8.3(m,1H);8.0-8.1
(m,3H);7.79(d,J=7.8Hz,1H);7.1-7.6(m,5H);5.71(s,2
H);3.5(s,3H);2.87(t,J=7.8Hz,2H);2.6(s,3H);1.80-1.8
8(m,2H);1.4-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.3 (m, 1H); 8.0-8.1
(m, 3H); 7.79 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.1-7.6 (m, 5H); 5.71 (s, 2
H); 3.5 (s, 3H); 2.87 (t, J = 7.8Hz, 2H); 2.6 (s, 3H); 1.80-1.8
8 (m, 2H); 1.4-1.48 (m, 2H); 0.92 (t, J = 7.3Hz, 3H)

【００６０】［実施例４］ ２−｛３−メチル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］｝キノ
リン−２−イル｝安息香酸メチルの合成[Example 4] 2- {3-methyl-6-[(2-butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl]} quinolin-2-yl} benzoic acid Synthesis of methyl

【００６１】実施例３の方法で得られた２−（２−メト
キシカルボキシフェニル）−３−メチル−６−［（２−
ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸1.8g(3.5mmo
l) をジフェニルエーテル18mlに懸濁し、185 ℃で１時
間加熱した。室温まで放冷後、１：１のヘキサン／酢酸
エチル混合溶媒を用いたシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィーを使用して精製することにより、２−
｛３−メチル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸メチル0.97g を得た。2- (2-methoxycarboxyphenyl) -3-methyl-6-[(2-
Butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-3-
Ile) methyl] -4-quinolinecarboxylic acid 1.8 g (3.5 mmo
l) was suspended in 18 ml of diphenyl ether and heated at 185 ° C for 1 hour. After cooling to room temperature, the product was purified using silica gel flash column chromatography using a 1: 1 hexane / ethyl acetate mixed solvent to give 2-
0.97 g of methyl {3-methyl-6-[(2-butyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl} benzoate was obtained.

【００６２】NMR(270MHz,CDCl₃) δ8.3(m,1H);8.0-8.1
(m,3H);7.79(d,J=7.8Hz,1H);7.1-7.6(m,6H);5.71(s,2
H);3.5(s,3H);2.87(t,J=7.8Hz,2H);2.6(s,3H)1.80-1.88
(m,2H);1.4-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.3 (m, 1H); 8.0-8.1
(m, 3H); 7.79 (d, J = 7.8Hz, 1H); 7.1-7.6 (m, 6H); 5.71 (s, 2
H); 3.5 (s, 3H); 2.87 (t, J = 7.8Hz, 2H); 2.6 (s, 3H) 1.80-1.88
(m, 2H); 1.4-1.48 (m, 2H); 0.92 (t, J = 7.3Hz, 3H)

【００６３】［参考例５］ ３−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５，７−ジメ
チル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成Reference Example 5 Synthesis of 3-[(4-nitrophenyl) methyl] -5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine

【００６４】２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンの代わりに５，７−ジメチル−２−エチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン200mg を用い
て参考例２と同様の操作を行うことにより、３−［（４
−ニトロフェニル）メチル］−５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン205mg
を得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.2-8.3(m,5H); 5.6(s,2H); 2.8
(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.6(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3
H)2-Butyl-1H-imidazo [4,5-
By performing the same operation as in Reference Example 2 using 200 mg of 5,7-dimethyl-2-ethyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine instead of b] pyridine, 3-[(4
-Nitrophenyl) methyl] -5,7-dimethyl-2-
Ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine 205 mg
I got NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.2-8.3 (m, 5H); 5.6 (s, 2H); 2.8
(q, J = 8Hz, 2H); 2.7 (s, 3H); 2.6 (s, 3H); 1.3 (t, J = 8Hz, 3
H)

【００６５】［参考例６］ ３−［（４−アミノフェニル）メチル］−５，７−ジメ
チル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成Reference Example 6 Synthesis of 3-[(4-aminophenyl) methyl] -5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine

【００６６】参考例５の方法で得られた３−［（４−ニ
トロフェニル）メチル］−５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 202mgから
参考例３と同様の方法によって、３−［（４−アミノフ
ェニル）メチル］−５，７−ジメチル−２−エチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 162mgを合成し
た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.0-8.3(m,4H); 6.6(s,1H); 5.4
(s,2H); 3.6(bs,2H); 2.8(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.
6(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)Reference Example 3 was obtained from 202 mg of 3-[(4-nitrophenyl) methyl] -5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine obtained by the method of Reference Example 5. By a method similar to that for 3-[(4-aminophenyl) methyl] -5,7-dimethyl-2-ethyl-3
162 mg of H-imidazo [4,5-b] pyridine was synthesized. NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.0-8.3 (m, 4H); 6.6 (s, 1H); 5.4
(s, 2H); 3.6 (bs, 2H); 2.8 (q, J = 8Hz, 2H); 2.7 (s, 3H); 2.
6 (s, 3H); 1.3 (t, J = 8Hz, 3H)

【００６７】［参考例７］ ５−［（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］イサチ
ンの合成[Reference Example 7] Synthesis of 5-[(5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] isatin

【００６８】参考例６で得た３−［（４−アミノフェニ
ル）メチル］−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン160mg から参考例４と
同様の方法によって、５−［（５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］イサチン84mgを得た。 NMR(270MHz,CD₃OD) δ7.3-8.5(m,4H); 6.8(s,1H); 5.5
(s,2H); 2.9(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.6(s,3H); 1.5
(t,J=8Hz,3H)3-[(4-aminophenyl) methyl] -5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-obtained in Reference Example 6
5-[(5,7-dimethyl-2-) was prepared from 160 mg of imidazo [4,5-b] pyridine by the same method as in Reference Example 4.
Ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-3-
Yielded 84 mg of (yl) methyl] isatin. NMR (270MHz, CD ₃ OD) δ7.3-8.5 (m, 4H); 6.8 (s, 1H); 5.5
(s, 2H); 2.9 (q, J = 8Hz, 2H); 2.7 (s, 3H); 2.6 (s, 3H); 1.5
(t, J = 8Hz, 3H)

【００６９】［実施例５］ ２−（２−カルボキシフェニル）−６−［（５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸
の合成Example 5 2- (2-Carboxyphenyl) -6-[(5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl]- Synthesis of 4-quinolinecarboxylic acid

【００７０】アセチル安息香酸および参考例７で得られ
た５−［（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］イサ
チン19mgを用いて実施例１と同様の操作を行うことによ
り、２−（２−カルボキシフェニル）−６−［（５，７
−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカル
ボン酸27mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.4-8.2(m,8H); 7.0(s,1H); 5.7
(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.6(s,3H); 1.7
(t,J=8Hz,3H)Acetylbenzoic acid and 19 mg of 5-[(5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] isatin obtained in Reference Example 7 were used. Then, by performing the same operation as in Example 1, 2- (2-carboxyphenyl) -6-[(5,7
-Dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-
b] Pyridin-3-yl) methyl] -4-quinolinecarboxylic acid 27 mg was obtained. NMR (270MHz, CDCl ₃ ) δ7.4-8.2 (m, 8H); 7.0 (s, 1H); 5.7
(s, 2H); 2.8 (q, J = 8Hz, 2H); 2.7 (s, 3H); 2.6 (s, 3H); 1.7
(t, J = 8Hz, 3H)

【００７１】［実施例６］ ２−｛６−［５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝安息香酸[Example 6] 2- {6- [5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl} benzoic acid

【００７２】実施例５で得られた２−（２−カルボキシ
フェニル）−６−［（５，７−ジメチル−２−エチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］−４−キノリンカルボン酸18mgをキノリン５mlに
溶かし、濃硫酸0.5ml を加えて170 ℃で１時間加熱し
た。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えてア
ルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を3N塩酸で沈
殿が析出するまで中和した。析出した沈殿を瀘取し、ク
ロロホルム−メタノールを使用したシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製することにより、２−
｛６−［５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸12mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.5-8.2(m,8H); 7.4(s,1H); 7.0
(s,1H); 5.7(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.6
(s,3H); 1.7(t,J=8Hz,3H)2- (2-carboxyphenyl) -6-[(5,7-dimethyl-2-ethyl-obtained in Example 5)
18 mg of 3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] -4-quinolinecarboxylic acid was dissolved in 5 ml of quinoline, 0.5 ml of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was heated at 170 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, sodium carbonate was added to make the mixture alkaline, and the mixture was washed with toluene, and the aqueous layer was neutralized with 3N hydrochloric acid until a precipitate was deposited. By filtering the deposited precipitate and purifying it by flash chromatography on silica gel using chloroform-methanol, 2-
12 mg of {6- [5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) methyl] quinolin-2-yl} benzoic acid was obtained. NMR (270MHz, CDCl ₃ ) δ7.5-8.2 (m, 8H); 7.4 (s, 1H); 7.0
(s, 1H); 5.7 (s, 2H); 2.8 (q, J = 8Hz, 2H); 2.7 (s, 3H); 2.6
(s, 3H); 1.7 (t, J = 8Hz, 3H)

【００７３】[0073]

【発明の効果】カルボキシフェニルキノリンカルボン酸
類の骨格形成の順を変えたことにより、従来の方法では
分離が困難であった副生物の分離が容易となり、それに
よって目的物の収率を向上することができる。EFFECTS OF THE INVENTION By changing the order of skeleton formation of carboxyphenylquinolinecarboxylic acids, it becomes easy to separate by-products which were difficult to separate by conventional methods, thereby improving the yield of the target product. You can

フロントページの続き (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内Front page continued (72) Inventor Yoshitomi Morisawa 1150 Hazawa-machi, Kanagawa-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture Asahi Glass Co., Ltd. Central Research Laboratory

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記式（１）で表されるイサチン類と下記
式（２）で表されるアシル安息香酸類を反応させて下記
式（３）で表されるカルボキシフェニルキノリンカルボ
ン酸類を製造することを特徴とするキノリン−２−イル
安息香酸誘導体の製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ はそれぞ
れ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ア
ルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アル
アルキル基、アルコキシル基、またはハロゲン置換低級
アルキル基を表し、Ｑは−ＮＨ−基を有する有機化合物
からその窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有
機基を表す。1. An isatin represented by the following formula (1) is reacted with an acylbenzoic acid represented by the following formula (2) to produce a carboxyphenylquinolinecarboxylic acid represented by the following formula (3). A method for producing a quinolin-2-ylbenzoic acid derivative, comprising: Embedded image Embedded image Embedded image However, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkenyl group, a cyclo lower alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an alkoxyl group. Or a halogen-substituted lower alkyl group, and Q represents a monovalent organic group obtained by removing a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom from an organic compound having a —NH— group. 【請求項２】請求項１の方法で得られたカルボキシフェ
ニルキノリンカルボン酸類を脱炭酸することによりキノ
リン環上のカルボキシル基を水素原子に変換することを
特徴とするキノリン−２−イル安息香酸誘導体の製造方
法。2. A quinolin-2-ylbenzoic acid derivative characterized by converting a carboxyl group on a quinoline ring into a hydrogen atom by decarboxylating the carboxyphenylquinolinecarboxylic acids obtained by the method of claim 1. Manufacturing method. 【請求項３】Ｑが、水素原子が結合しかつ環を構成する
窒素原子を有する複素環系化合物からその窒素原子に結
合した水素原子を除いた１価の有機基である、請求項１
または２の方法。3. Q is a monovalent organic group obtained by removing a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom from a heterocyclic compound having a nitrogen atom bonded to a hydrogen atom and forming a ring.
Or method 2. 【請求項４】Ｑが、置換基を有する１Ｈ−イミダゾール
−１−イル基、または置換基を有する３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル基である、請求項１
または２の方法。4. Q is a 1H-imidazol-1-yl group having a substituent or a 3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl group having a substituent.
Or method 2. 【請求項５】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ がそれぞれ独立に水素原
子または低級アルキル基であり、Ｒ⁴ が水素原子、低級
アルキル基、またはアリール基であり、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ がそ
れぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、または低級アル
キル基である、請求項１の製造方法。5. R ¹ , R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group, and R ⁵ and R ⁶ are each independently The production method according to claim 1, wherein is a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group.