JPH08119920A

JPH08119920A - 三環式アニリド誘導体

Info

Publication number: JPH08119920A
Application number: JP6252222A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Takami; 仁高見; Toshiaki Kumazawa; 利昭熊沢; Nobuyuki Kishibayashi; 伸行岸林; Hiromi Nonaka; 裕美野中; Hiroshi Kase; 廣加瀬
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1994-10-18
Filing date: 1994-10-18
Publication date: 1996-05-14

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】ステロイド５α−リダクターゼ阻害作用を有
する新規な三環式アニリド誘導体を提供する。【構成】一般式Ｉ〔Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は同一または異なって水素または
低級アルキルを、Ｒ^３は水素、ハロゲン、ニトロまたは
低級アルキルを、ＡはＣＨまたはＮを、Ｙは−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ
_２−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＳＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−ま
たは単結合を、Ｚ^１−Ｚ^２はＣ＝Ｏ、ＣＨＯＲ^５（Ｒ^５
は水素または低級アルキルを表す）、Ｃ＝ＣＨ_２または
Ｎ−Ｒ^６（Ｒ^６は水素、置換／非置換の複素環基で置換
されていてもよい低級アルキル、置換／非置換のアラル
キルを表す）を、ＸはＯまたはＳ（Ｏ）_ｑ（ｑは０〜２
の整数を表す）を、ｎは１〜６の整数を表す〕の三環式
アニリド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ステロイド５α−リダ
クターゼ阻害作用を有し、前立腺肥大症治療薬、前立腺
癌治療薬、禿頭症治療薬及びざ瘡治療薬として有用な三
環式アニリド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】前立腺肥大症の患者においては、前立腺
組織中のステロイド５α−リダクターゼ活性が亢進し、
ジヒドロテストステロンが多量に存在しており、前立腺
肥大症の発症にジヒドロテストステロンが重要な役割を
果たしていることが示唆され、その治療にステロイド５
α−リダクターゼ阻害剤が有用であることが報告されて
いる［ザ・プロステート・サプルメント(The Prostate
Supplement),2,95(1989)］。

【０００３】また、前立腺癌の成長はテストステロンで
はなくジヒドロテストステロンに依存しており、ステロ
イド５α−リダクターゼ阻害剤が有用であることが報告
されている［ザ・プロステート(The Prostate),9,343(1
986)］。一方、ざ瘡及び禿頭症の発症に関しても、ジヒ
ドロテストステロンが重要な役割を果たしていることが
知られている［トレンズ・イン・ファーマコロジカル・
サイエンス(Trends Pharmacol.Sci.),10,491(1989)］。

【０００４】三環式アニリド誘導体としては、***特許
９１８，６３４に一般式（Ａ）

【０００５】

【化２】

【０００６】で表される化合物が染料の成分として開示
されている。

【０００７】

【発明を解決しようとする課題】本発明の目的は、ステ
ロイド５α−リダクターゼ阻害作用を有する新規な三環
式アニリド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を
提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）

【０００９】

【化３】

【００１０】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は同一または異
なって、水素または低級アルキルを表し、Ｒ³は、水
素、ハロゲン、ニトロまたは低級アルキルを表し、Ａ
は、ＣＨまたはＮを表し、Ｙは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ
−、−ＳＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−または単結合を表
し、Ｚ¹−Ｚ²は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＲ⁵（式中、Ｒ⁵は、水
素または低級アルキルを表す）、Ｃ＝ＣＨ₂またはＮ−
Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は、水素、置換もしくは非置換の複素環
基で置換されていてもよい低級アルキル、置換もしくは
非置換のアラルキルを表す）を表し、Ｘは、ＯまたはＳ
（Ｏ）_q（式中、ｑは、０〜２の整数を表す）を表し、
ｎは、１〜６の整数を表す］で表される三環式アニリド
誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供され
る。

【００１１】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キル及びアラルキルのアルキル部分としては、直鎖また
は分枝状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられ
る。アラルキルのアリール部分としては、フェニル、ナ
フチルなどがあげられ、複素環基としては、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、フリル、チエニルなどがあげられる。
置換アラルキル及び複素環基の置換基としては、同一ま
たは異なって置換数１〜３の低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級アルキル置
換アミノなどがあげられ、低級アルキル及び低級アルコ
キシ、モノまたはジ低級アルキル置換アミノのアルキル
部分は前記と同義である。ハロゲンは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

【００１２】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、薬理学的に許容される酸付加塩として、例えば
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、及びマレイ
ン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩が、ま
た、薬理学的に許容される塩基付加塩として、例えばア
ンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などがあげられる。

【００１３】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）においてＲ¹が低級アルキルである化
合物（Ｉａ）及びＲ¹が水素である化合物（Ｉｂ）は、
以下に示す製造工程に従い得ることができる。

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中、Ｒ^1aはＲ¹の定義中の低級アルキ
ルを表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｙ、Ｚ¹−Ｚ²、Ｘ及び
ｎは前記と同義である）工程１：化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩ）に対して１〜
５当量の化合物（ＩＩＩ）とを、１〜２当量の、例えば
1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、エチル-N,N-ジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩、ヨウ化
2-クロロ-1-メチルピリジニウム、N,N-ビス(2-オキソ-3
-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリドなどの縮合
剤、及び１〜３当量の、例えばトリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在
下、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタ
ンなどの有機溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間で
３０分〜６時間反応させることにより化合物（Ｉａ）を
得ることができる。

【００１６】あるいは、化合物（ＩＩ）を酸クロリドま
たは混合酸無水物などのカルボン酸の反応性誘導体に変
換した後、化合物（ＩＩＩ）と縮合する方法により化合
物（Ｉａ）を得ることができる。工程２：化合物（Ｉａ）を、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、水を含
んだメタノール、エタノール、ジオキサンなどの有機溶
媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間で３０分〜６時間
反応させることにより化合物（Ｉｂ）を得ることができ
る。

【００１７】なお、原料化合物（ＩＩ）は、公知の方法
［例えば、特開昭６０−６６９０号公報、特開平２−９
１０４０号公報、ＥＰ特許５４９３５２、ザ・ケミスト
リー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ (The
Chemistry of HeterocyclicCompounds),43,369-545(198
4),John Wiley and Sons およびザ・ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー(The Journal of Organi
c Chemistry),25,747(1960)など］あるいはそれに準じ
る方法により得ることができる。

【００１８】また、原料化合物（III)は、例えば、特開
平１−139558号公報に記載の方法に準じて得ることがで
きる。上述した製造法における中間体及び目的化合物
は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィーなどに付して単離精製することができる。また中間
体においては、特に精製することなく次の反応に供する
こともできる。

【００１９】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な
溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて、
生成した塩を単離精製すればよい。また、化合物（Ｉ）
及びその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶
媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加
物も本発明に包含される。

【００２０】上記製造法により得られる化合物（Ｉ）に
は、位置異性体及び光学異性体が存在し得るが、本発明
はこれら異性体を含め全ての可能な異性体及びこれらの
混合物も包含される。上記製造法により得られる化合物
（Ｉ）の具体例を第１表に示す。なお、表中の化合物番
号は後述する実施例番号に対応している。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【表２】

【００２３】次に化合物（Ｉ）の薬理作用について試験
例で説明する。試験例１．急性毒性試験体重 20 ± 1 gのdd系雄性マウスを１群３匹用い、試験
化合物を経口で投与した。投与後７日後の死亡状況を観
察し、最小死亡量(MLD値)を求めた。結果を第２表に示
す。

【００２４】

【表３】

【００２５】試験例２．ステロイド５α−リダクターゼ
阻害試験 T. Liangらの方法[Endocrinology,117,571(1985)]に従
い、雄性ラットの副睾丸を10倍容の 0.32 M ショ糖、1
mM ジチオスレイトール及び 0.05 mM ジヒドロニコチン
アミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)を含む 20
mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 6.5)でホモジネートし
た後、遠心分離(100,000×g, 30 分間)した。得られた
沈澱に上記緩衝液を加えて懸濁し、酵素溶液(10〜20 mg
蛋白質/ml)を調製した。

【００２６】酵素活性の測定は、[4-¹⁴C]-テストステロ
ン(150nM) 、NADPH(2nM)、上記酵素溶液(10μg 蛋白質)
及び試験化合物を含む全容量0.5mlの反応溶液(1mMジチ
オスレイトールを含む 40mM トリスクエン酸緩衝液、pH
4.5)を37℃で10分間インキュベートした。酵素反応を
酢酸エチル 2 ml を加えて停止し、遠心分離(1,000×g,
5分間)した。有機層を試験管に採取して乾固した後、
酢酸エチル 25 μl を加えシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー(TLC)で分離(展開溶媒 ;ジクロロメタン:ジエチ
ルエーテル = 1 : 1) した。テストステロンと生成した
ジヒドロテストステロン及びアンドロスタンジオールの
放射活性を BAS2000 [富士フィルム (株)社製]を用いて
測定し、試験化合物（試験化合物濃度；100 nM）による
酵素活性阻害率を次式より算出した。

【００２７】

【数１】

【００２８】（式中、コントロールの変換率とは、上記
酵素活性の測定中、試験化合物非存在下での変換率を、
また、ブランクの変換率とは、上記酵素活性の測定中、
酵素溶液に酢酸エチル 2 ml を添加して酵素を不活性化
させたときの変換率をそれぞれ表す）結果を第３表に示す。

【００２９】

【表４】

【００３０】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、そのまま単独で投与することもできるが、通
常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、
それら医薬製剤は、動物及び人に使用されるものであ
る。投与経路は、治療に際しもっとも効果的なものを使
用するのが好ましく、経口または直腸内、口腔内、皮
下、筋肉内、静脈内などの非経口をあげることができ
る。

【００３１】投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがあ
げられる。経口投与に適当な乳剤及びシロップ剤のよう
な液体調整物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの
糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
などのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油など
の油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐
剤、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ア
スコルビン酸、トコフェロールなどの抗酸化剤、ストロ
ベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類な
どを用いて調製される。また、カプセル剤、錠剤、散
剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニッ
トなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、
ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面
活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて調製され
る。

【００３２】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌した水を
主とする溶剤を用いて調製される。例えば、注射剤は、
塩溶液、ブドウ糖溶液、または、塩水とブドウ糖溶液と
の混合物からなる担体などを用いて調製される。局所製
剤は、活性化合物を一種またはそれ以上の媒質、例えば
鉱油、石油、多価アルコールまたは局所医薬製剤に使用
される他の基剤中に溶解または懸濁して調製される。

【００３３】腸内投与製剤は、通常の担体、例えばカカ
オ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などでの座剤
として調製される。また、これら非経口剤においても、
経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤、抗酸化剤、賦
形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤な
どから選択される一種またはそれ以上の補助成分を添加
することができる。

【００３４】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩の有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年
齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により
異なるが、通常投与量は経口投与の場合、成人一人当り
１mg〜１g を一日一回ないし数回投与する。非経口投
与、例えば静脈内投与の場合、成人一人当り0.1〜100mg
を一日一回ないし数回投与する。また、経皮投与の場
合、10μg〜100mg を一日一回ないし数回投与する。し
かしながら、これら投与量に関しては、前述の種々の条
件により変動する。

【００３５】以下に本発明の態様を実施例、参考例及び
製剤例により説明する。

【実施例】

実施例１：４−［２−（６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン−２−イル）カルボキサミドフェ
ノキシ］酪酸エチル（化合物１）４−（２−アミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 1.2
3 g のジクロロメタン40 ml及びトリブチルアミン 2.25
mlの混合溶液にヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウム 1.20 g を加えた。加熱還流撹拌下、（６，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン
−２−イル）カルボン酸 1.0 gのジクロロメタン懸濁液
10 mlを滴下した後、同温度で１時間加熱還流撹拌し
た。室温まで冷却した後、反応溶液に水 50 mlを加え、
ジクロロメタンで抽出した。有機層を１規定塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた
残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより、
化合物１を 1.41 g 得た。

【００３６】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 1.18 (t, 3H, J
= 7.1 Hz), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.63(t, 2H, J = 6.9
Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 6.
3 Hz), 5.27 (s, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 2.0 Hz及び
7.6 Hz), 6.99-7.11 (m, 2H),7.19 (d, 1H, J = 8.9 H
z), 7.40-7.63 (m, 3H), 7.91 (dd, 1H, J = 1.3 Hz及
び 7.6 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 2.3 Hz及び 8.6 Hz),
8.50 (dd, 1H, J = 2.0 Hz 及び 7.6 Hz), 8.71 (br, 1
H), 8.77 (d, 1H, J = 2.3 Hz).

【００３７】実施例２：４−［２−（６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン−２−イル）カルボキサミドフェ
ノキシ］酪酸（化合物２）実施例１で得られる化合物１(1.41 g)、１０規定水酸化
ナトリウム水溶液 0.77 ml及びエタノール 42 mlの混合
物を１時間加熱還流撹拌した。反応液を減圧下にエタノ
ールを留去し、残渣を水 30 mlに溶解し、４規定塩酸で
pH を3に調整した。これを酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に溶媒留去した。得られた残渣にイソプロピルエ
ーテルを加え、室温で撹拌し、結晶を濾過し、化合物２
を 0.86 g 得た。

【００３８】融点：159-160℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₅Ｈ₂₁ＮＯ₆ 計算値：C 69.60; H 4.91; N 3.25 実測値：C 69.56; H 4.90; N 3.15 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3200, 1732, 1605, 1495, 1450, 130
1, 1245, 1175, 747.

【００３９】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.21-2.31 (m, 2
H), 2.62 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.19(t, 2H, J = 6.1H
z), 5.28 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 1.7 Hz 及び 7.
8 Hz), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 8.6 H
z), 7.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz),7.48-7.54 (m, 1H), 7.
91 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 2.3 Hz及
び 8.6 Hz), 8.47 (dd, 1H, J = 1.7 Hz及び 7.8 Hz),
8.74 (s, 1H), 8.76 (d,1H, J = 2.3 Hz).

【００４０】実施例３：４−［２−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−オン−２−イル）カルボキサミド
フェノキシ］酪酸（化合物３）１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−オン−２−カルボン酸 0.60 g 及び４−（２−
アミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 0.74g を用
い、実施例１及び２の方法に準じて化合物３を 0.16 g
得た。

【００４１】融点：155-161℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＮＯ₅・0.2H₂O 計算値：C 72.18; H 5.45; N 3.23 実測値：C 72.03; H 5.56; N 3.23 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3360, 2930, 1730, 1635, 1596, 152
5, 1453, 1291, 1254, 749.

【００４２】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.14-2.24 (m, 2
H), 2.52 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.25及び 3.28 (AB, 4
H, J = 8.9 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.91 (d
d, 1H,J = 1.3 Hz 及び 7.6 Hz), 6.97-7.10 (m, 2H),
7.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.6 H
z), 7.45 (dt, 2H, J = 1.5 Hz 及び 7.6 Hz), 7.79 (d
d,1H, J = 1.5 Hz及び 7.6 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 1.
5 Hz及び 7.6 Hz), 7.84(s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 7.
6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.49 (dd, 1H, J =
1.5 Hz及び 7.6 Hz), 8.66 (s, 1H).

【００４３】実施例４：４−［２−（６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン−８−イル）カルボキサミドフェ
ノキシ］酪酸（化合物４）６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−オン−８−カルボン酸 0.64 g 及び４−（２−アミ
ノフェノキシ）酪酸エチルエステル 0.75 g を用い、実
施例１及び２の方法に準じて化合物４を 0.65 g 得た。

【００４４】融点：139-142℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₅Ｈ₂₁ＮＯ₆ 計算値：C 69.60; H 4.91; N 3.25 実測値：C 69.65; H 5.06; N 3.33 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3440, 2930, 1732, 1639, 1599, 153
6, 1454, 1303, 753.

【００４５】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.16-2.25 (m, 2
H), 2.53 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.18(t, 2H, J = 5.9
Hz), 5.32 (s, 2H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.09 (d, 2H,
J =8.6 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.53 (s, 1
H), 7.53 (dt, 1H, J = 1.7 Hz 及び 7.8 Hz), 8.04
(d, 3H, J = 8.6 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.5
6(s, 1H).

【００４６】実施例５：４−［２−（１１−メチリデン−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）カルボキサミ
ドフェノキシ］酪酸（化合物５）１１−メチリデン−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸 1.17 g 及び４−（２
−アミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 1.45 g を用
い、実施例１及び２の方法に準じて化合物５を 0.58 g
得た。

【００４７】融点：244℃(分解) 元素分析（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＮＯ₅・0.5H₂O 計算値：C 69.60; H 4.91; N 3.25 実測値：C 69.56; H 4.90; N 3.15 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3440, 1578, 1542, 1494, 1451, 124
9, 751.

【００４８】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 1.90-2.10 (m, 2
H), 2.45-2.55 (m, 2H), 4.00-4.15(m, 2H), 5.23 (s,
2H), 5.37 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.85-6.95 (m, 2
H), 7.00-7.15 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.85 (d,
2H, J = 7.3 Hz), 8.12 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).

【００４９】実施例６：４−［２−（１１−メチリデン−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）カルボキサミ
ドフェニルチオ］酪酸（化合物６）１１−メチリデン−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸 1.17 g 及び４−（２
−アミノフェニルチオ）酪酸エチルエステル 1.55 g を
用い、実施例１及び２の方法に準じて化合物６を 0.78
g 得た。

【００５０】融点：116-125℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＮＯ₃Ｓ・0.6H₂O 計算値：C 68.43; H 5.34; N 3.07 実測値：C 68.40; H 5.54; N 3.04 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3450, 1580, 1525, 1490, 1437, 130
3, 1239, 759.

【００５１】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 1.68-1.80 (m, 2
H), 2.28 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 5.16(s, 2H), 5.31
(s, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz),
6.97 (t,1H, J = 7.6 Hz), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.55
(dd, 1H, J = 1.5 Hz 及び 7.6 Hz), 7.71 (dd, 1H, J
= 2.3 Hz及び 8.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.
57(dd, 1H, J = 1.3 Hz及び 8.2 Hz), 9.33 (s, 1H).

【００５２】実施例７：４−［２−（６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン−２−イル）カルボキサミドフェ
ニルチオ］酪酸（化合物７）６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−オン−２−カルボン酸クロリド 2.24 g及びジメチ
ルアミノピリジンを 5.0 mg、ピリジン 1.3 ml、及びジ
クロロメタン 32 mlの混合溶液に、４−（２−アミノフ
ェニルチオ）酪酸エチルエステル 2.39 g のジクロロメ
タン溶液 10 mlを氷冷下で加えた。室温で１２時間撹拌
した後、反応液に水 50 mlを加え、これをジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を２規定塩酸、１規定水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物
７のエチルエステルを 1.74 g 得た。

【００５３】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 1.18 (t, 3H, J
= 7.2 Hz), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.45(t, 2H, J = 6.9
Hz), 2.89 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 7.
2 Hz), 5.25 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H, J = 1.5 Hz及び
7.5 Hz), 7.17 (d, 1H, J =8.7 Hz), 7.27-7.60 (m, 5
H), 7.85-7.95 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H, J = 2.4 Hz 及
び 8.7 Hz ), 8.55 (dd, 1H, J = 1.2 Hz 及び 8.2 H
z), 8.83 (d, 1H, J = 2.4Hz), 9.47 (br, 1H). この化合物を実施例２の方法に準じて加水分解して化合
物７を 0.91 g 得た。融点：111-112℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₅Ｈ₂₁ＮＯ₅Ｓ計算値：C 67.10; H 4.73; N 3.13 実測値：C 67.31; H 4.60; N 2.94 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3430, 3335, 1732, 1668, 1643, 151
9, 1487, 1300, 1254, 1174, 763.

【００５４】¹H-NMR(DMSO-d₆)(δ,ppm): 1.69-1.93 (m,
2H), 2.36 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.94 (t, 2H, J =
7.1 Hz), 5.40 (br, 2H), 7.15-7.32 (m, 3H), 7.40-7.
70 (m,5H), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.17 (dd, 1H,
J = 2.2Hz及び 8.6 Hz ), 8.78 (d, 1H, J = 2.2 Hz).

【００５５】実施例８：５−［２−（６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン−２−イル）カルボキサミドフェ
ニルチオ］吉草酸（化合物８）６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−オン−２−カルボン酸クロリド 1.64 g 及び５−
（２−アミノフェニルチオ）吉草酸エチルエステル 2.2
8 g を用いて実施例７の方法に準じて化合物８を 1.17
g 得た。

【００５６】融点：113-113.5℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₃ＮＯ₅Ｓ計算値：C 67.66; H 5.02; N 3.03 実測値：C 67.30; H 4.87; N 2.89 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3430, 3328, 1723, 1650, 1578, 153
0, 1488, 1434, 1298, 758.

【００５７】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 1.67-1.90 (m, 4
H), 2.33 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.85(t, 2H, J = 6.6
Hz), 5.26 (s, 2H), 7.08 (dt, 1H, J = 1.5 Hz及び 7.
5 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.30-7.62 (m, 6
H), 7.92 (dd, 1H, J = 2.1 Hz及び 6.4 Hz), 8.15 (d
d, 1H, J = 2.4 Hz及び 8.6 Hz), 8.54 (dd, 1H, J =
1.1 Hz及び 8.1 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.49
(s, 1H).

【００５８】実施例９：６−［２−（６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン−２−イル）カルボキサミドフェ
ニルチオ］ヘキサン酸（化合物９）６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−オン−２−カルボン酸クロリド 1.64 g 及び６−
（２−アミノフェニルチオ）ヘキサン酸エチルエステル
1.92 g を用いて実施例７の方法に準じて化合物９を
1.14 g 得た。

【００５９】融点：135-136℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＮＯ₅Ｓ計算値：C 68.19; H 5.30; N 2.95 実測値：C 68.22; H 5.20; N 2.81 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3440, 3336, 1732, 1642, 1578, 153
0, 1489, 1298, 1257, 1151, 760.

【００６０】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 1.54-1.90 (m, 6
H), 2.30 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.84(t, 2H, J = 6.8
Hz), 5.26 (s, 2H), 7.08 (dt, 1H, J = 1.4 Hz及び 7.
4 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.25-7.62 (m, 6
H), 7.92 (dd, 1H, J = 2.1 Hz及び 6.5 Hz), 8.16 (d
d, 1H, J = 2.4 Hz及び 8.6 Hz), 8.54 (dd, 1H, J =
1.0 Hz及び 8.3 Hz), 8.83 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.50
(s, 1H).

【００６１】実施例１０：２−［４−（６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン−２−イル）カルボキサミドフェ
ニルチオ］酢酸（化合物１０）６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−オン−２−カルボン酸クロリド 1.64 g 及び２−
（４−アミノフェニルチオ）酢酸エチルエステル1.52 g
を用いて実施例７の方法に準じて化合物１０を 1.32 g
得た。

【００６２】融点：202-204℃ IR(KBr錠剤)cm^-1: 3356, 1732, 1645, 1599, 1524, 149
8, 1278, 1249, 763. 元素分析（％）：Ｃ₂₃Ｈ₁₇ＮＯ₅Ｓ計算値：C 65.86; H 4.09; N 3.34 実測値：C 65.54; H 3.83; N 3.18¹ H-NMR(DMSO-d₆)(δ,ppm): 3.73 (s, 2H), 5.40 (s, 2
H), 7.23 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.6
Hz), 7.53-7.82 (m, 6H), 8.16 (dd, 1H, J = 2.1 Hz
及び 8.7 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 2.1 Hz).

【００６３】実施例１１：３−［４−（６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン−２−イル）カルボキサミドフェ
ニルチオ］プロピオン酸（化合物１１）６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−オン−２−カルボン酸クロリド 1.64 g 及び３−
（３−アミノフェニルチオ）プロピオン酸エチルエステ
ル 1.62 g を用いて実施例７の方法に準じて化合物１１
を 1.21 g 得た。

【００６４】融点：113-115℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₄Ｈ₁₉ＮＯ₅Ｓ・0.2H₂O 計算値：C 65.95; H 4.47; N 3.20 実測値：C 66.23; H 4.87; N 2.95 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3360, 1715, 1630, 1599, 1535, 148
8, 1250, 1149, 754.

【００６５】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.60-2.70 (m, 2
H), 3.10-3.20 (m, 2H), 5.22 (d, 2H, J = 2.0 Hz),
5.80 (br, 1H), 7.09-7.19 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J =
8.8 Hz), 7.27-7.87 (m, 7H), 8.02-8.18 (m, 2H), 8.
68 (d, 1H, J = 2.4 Hz).

【００６６】実施例１２：４−［２−（１１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）カルボキサミ
ドフェニルチオ］酪酸（化合物１２）実施例７で得られる化合物７のエチルエステル 1.83
g、テトラヒドロフラン5.0 ml 及びエタノール 15 mlの
混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム 88 mgを氷冷下で
加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液に水 50 ml
を加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、化合物１２のエチルエステルを 1.7
4 g 得た。

【００６７】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 1.18 (t, 3H, J
= 7.2 Hz), 1.75-2.10 (m, 2H), 2.41(t, 2H, J = 6.9
Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.54 (brd, 1H, J =
2.9 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.08及び 5.99
(AB, 2H, J = 12.5 Hz), 5.84(brd, 1H, J = 2.9 Hz),
6.94 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.3 Hz
及び 7.5 Hz), 7.25-7.46 (m, 5H), 7.55 (dd, 1H, J
= 1.5 Hz 及び 7.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 2.3 Hz 及
び 7.7 Hz ), 8.05 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.53(dd, 1
H, J = 1.1 Hz 及び 7.9 Hz), 9.32 (br, 1H). この化合物を実施例２の方法に準じて加水分解して化合
物１２を 0.89 g 得た。融点：152-154℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₃Ｈ₁₇ＮＯ₅Ｓ計算値：C 66.80; H 5.16; N 3.12 実測値：C 66.75; H 5.00; N 2.98 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3350, 1646, 1579, 1521, 1496, 143
6, 1316, 1238, 763.

【００６８】¹H-NMR(DMSO-d₆)(δ,ppm): 1.67-1.90 (m,
2H), 2.34 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.91(t, 2H, J = 7.
1 Hz), 5.31 及び 5.79 (AB, 2H, J = 12.3 Hz), 5.95
(s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.15-7.70 (m, 9
H), 7.80 (dd, 1H, J = 1.3 Hz及び 9.2 Hz), 8.12 (d,
1H, J = 1.3 Hz ), 9.66 (s, 1H).

【００６９】実施例１３：４−［２−（１１−メトキシ−６，１１−ジヒドロ−１
１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）カル
ボキサミドフェノキシ］酪酸（化合物１３）１１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン−２−カルボン酸 1.0 g及び４−（２−
アミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 1.16 gを用
い、実施例１及び２の方法に準じて化合物１３を 1.14
g 得た。

【００７０】融点：63℃(分解) 元素分析（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₅ＮＯ₆・0.3Ｈ₂Ｏ計算値：C 68.95; H 5.70; N 3.09 実測値：C 69.09; H 5.59; N 2.81 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3418, 2934, 1728, 1667, 1611, 153
7, 1503, 1452, 1240, 1208, 755.

【００７１】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.12-2.34 (m, 2
H), 2.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.31(s, 3H), 4.02-4.
09 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.91及び 6.08 (AB,
2H, J= 12.4 Hz), 5.22 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H, J =
2.0 Hz 及び 7.6 Hz), 6.94 (d, 1H,J = 8.6 Hz), 6.97
-7.08 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.79 (dd, 1H, J=
2.3 Hz及び 8.6 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.4
4 (br, 1H), 8.49 (dd, 1H, J = 2.3 Hz 及び 7.3 Hz).

【００７２】実施例１４：４−［２−（５−メトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］
ベンズオキセピノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）
カルボキサミドフェノキシ］酪酸（化合物１４）５−メトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンズオキセ
ピノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸 0.5 g及
び４−（２−アミノフェノキシ）酪酸エチルエステル
0.58 g を用い、実施例１及び２の方法に準じて化合物
１４を 0.53 g 得た。

【００７３】融点：78-82℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₆ 計算値：C 66.95; H 5.39; N 6.25 実測値：C 66.69; H 5.54; N 6.02 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3428, 2934, 1607, 1535, 1500, 145
2, 1256, 1228, 745.

【００７４】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.21-2.30 (m, 2
H), 2.61 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.39(s, 3H), 4.08-4.
23 (m, 2H), 5.20 及び 5.90 (AB, 2H, J = 13.2 Hz),
5.32(s, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 2.0 Hz 及び 7.6 H
z), 6.97-7.09 (m, 3H), 7.20(dd, 1H,J = 5.1 Hz及び
7.8 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 1.7 Hz及び 7.6 Hz), 7.8
4 (dd, 1H, J = 2.3 Hz及び 8.6 Hz), 7.98 (d, 1H, J
= 2.3 Hz), 8.43 (dd,1H, J = 1.7 Hz及び 5.0 Hz), 8.
52 (dd, 1H, J = 2.1 Hz及び 7.8 Hz), 8.56 (s, 1H).

【００７５】実施例１５：４−［２−（５−ベンジル−１０，１１−ジヒドロジベ
ンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）カルボキサミドフ
ェノキシ］酪酸（化合物１５）参考例２で得られる化合物ｂ 0.36 g 及び４−（２−ア
ミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 0.34 gを用い、
実施例１及び２の方法に準じて化合物１５を 0.27 g 得
た。

【００７６】融点：119℃(分解) 元素分析（％）：Ｃ₃₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄・0.2H₂O 計算値：C 75.33; H 6.01; N 5.49 実測値：C 75.40; H 6.25; N 5.35 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3434, 1716, 1608, 1534, 1496, 145
2, 1339, 749.

【００７７】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.14-2.23 (m, 2
H), 2.56 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.27（s, 4H), 4.11
(t, 2H, J = 6.1 Hz), 5.02 (s, 2H), 6.87 (dd, 1H, J
= 2.5Hz及び 7.1 Hz), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.10-7.27
(m, 8H), 7.35-7.38 (m, 2H),7.53 (dd, 1H, J = 2.2
Hz 及び 8.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.40
(s, 1H), 8.45 (dd, 1H, J = 2.3 Hz及び 7.3 Hz).

【００７８】実施例１６：４−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）カルボキサミドフェノ
キシ］酪酸（化合物１６）参考例３で得られる化合物ｃ 0.29 g 及び４−（２−ア
ミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 0.34 g を用い、
実施例１及び２の方法に準じて化合物１６を 0.23 g 得
た。

【００７９】融点：163-165℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄・0.3H₂O 計算値：C 71.18; H 5.88; N 6.64 実測値：C 71.16; H 6.12; N 6.35 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3366, 1714, 1647, 1522, 1503, 148
6, 1449, 1342, 1215, 749.

【００８０】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.17-2.26 (m, 2
H), 2.55 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.09及び 3.13 (AB, 4
H, J = 8.4 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 6.79 (t,
1H, J= 7.3 Hz), 6.91-7.12 (m, 6H), 7.48 (s, 2H),
7.59 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.77 (s, 1
H), 8.46 (dd, 1H, J = 1.7 Hz 及び 7.6 Hz), 8.57
(s, 1H).

【００８１】実施例１７：４−［２−（５−メチル−１０，１１−ジヒドロジベン
ズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）カルボキサミドフェ
ノキシ］酪酸（化合物１７）参考例４で得られる化合物ｄ 0.45 g 及び４−（２−ア
ミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 0.56 g を用い、
実施例１及び２の方法に準じて化合物１７を 0.51 g 得
た。

【００８２】融点：63℃(分解) 元素分析（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄・0.1H₂O 計算値：C 72.24; H 6.11; N 6.48 実測値：C 72.19; H 6.24; N 6.51 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3422, 2928, 1600, 1536, 1508, 149
4, 1481, 1453, 1334, 1113, 748.

【００８３】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.15-2.25 (m, 2
H), 2.58 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.15-3.23 (m, 4H),
3.41 (s, 3H), 4.13 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 6.88 (dd,
1H, J =2.0 Hz 及び 7.6 Hz), 6.92-7.20 (m, 8H), 7.6
6 (dd, 1H, J = 2.3 Hz 及び 9.4 Hz), 8.46-8.50 (m,
1H), 8.47 (s, 1H).

【００８４】実施例１８：４−［２−（５−ベンジル−８−イソブチル−１０，１
１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）
カルボキサミドフェノキシ］酪酸（化合物１８）参考例８で得られる化合物ｈ 0.33 g 及び４−（２−ア
ミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 0.25 g を用い、
実施例１及び２の方法に準じてアモルファス状の化合物
１８を 0.24 g 得た。

【００８５】元素分析（％）：Ｃ₃₆Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₄・0.3H₂O 計算値：C 76.11; H 6.85; N 4.93 実測値：C 76.12; H 7.10; N 4.86 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3435, 2950, 1706, 1601, 1530, 149
3, 1452, 1334, 1250, 747.

【００８６】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 0.86 (d, 6H, J
= 6.4 Hz), 1.77-1.82 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 2H),
2.36 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.1 H
z), 3.20-3.30 (m, 4H), 4.11 (t, 2H, J = 6.1 Hz),
5.00 (s, 2H), 6.85-7.30 (m, 11H), 7.36 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.64 (s, 1H),
8.38(s,1H), 8.44 (dd, 1H, J = 2.3 Hz 及び 7.3 Hz).

【００８７】実施例１９：４−［２−（８−イソブチル−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）カルボ
キサミドフェノキシ］酪酸（化合物１９）参考例８で得られる化合物ｈ 0.25 g 及び４−（２−ア
ミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 0.34 g を用い、
実施例１及び２の方法に準じて化合物１９を0.26 g得
た。

【００８８】融点：144-145℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄・0.1H₂O 計算値：C 73.43; H 6.84; N 5.91 実測値：C 73.39; H 7.04; N 5.86 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3340, 2948, 1601, 1504, 1452, 134
8, 1249, 752.

【００８９】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 0.90 (d, 6H, J
= 6.8Hz), 1.78-1.84 (m, 1H),2.17-2.24 (m, 2H), 2.3
8 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.1 Hz),
3.03-3.13 (m, 4H), 4.14 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 6.28
(brs, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.73 (d, 1H,
J = 8.5 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.97
-7.06 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H, J = 2.1 Hz及び 8.5 H
z), 7.63 (d, 1H, J = 2.1Hz),8.44 (s, 1H), 8.47-8.5
0 (m, 1H).

【００９０】実施例２０：４−｛２−［５−（２−ピリジル）メチル−１０，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル］カ
ルボキサミドフェノキシ｝酪酸（化合物２０）参考例９で得られる化合物ｉ 0.27 g 及び４−（２−ア
ミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 0.26 g を用い、
実施例１及び２の方法に準じて化合物２０を 0.28 g 得
た。

【００９１】融点：81℃(分解) 元素分析（％）：Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・0.4H₂O 計算値：C 72.33; H 5.83; N 8.16 実測値：C 72.24; H 6.05; N 8.03 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3416, 2930, 1602, 1598, 1525, 150
8, 1494, 1451, 1250．

【００９２】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.17-2.27 (m, 2
H), 2.59 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.25(brs, 4H), 4.14
(t, 2H, J = 5.8 Hz), 5.14 (s, 2H), 6.89 (d, 1H, J
= 8.9Hz), 6.98-7.07 (m, 3H), 7.12-7.18 (m, 4H),
7.34 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.69
(d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.45-8.48 (m, 2H), 8.52 (s,1
H).

【００９３】実施例２１：４−［２−（５−ベンジル−１０，１１−ジヒドロジベ
ンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル）カルボキサミド−
３−ニトロフェノキシ］酪酸（化合物２１）参考例２で得られる化合物ｂ 1.0 g及び４−（２−アミ
ノ−３−ニトロフェノキシ）酪酸エチルエステル 1.06
g を用い、実施例１及び２の方法に準じて化合物２１を
0.22 g 得た。

【００９４】融点：83℃(分解) 元素分析（％）：Ｃ₃₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₆・0.6H₂O 計算値：C 68.34; H 5.41; N 7.47 実測値：C 68.38; H 5.37; N 7.24 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3414, 2920, 1708, 1606, 1537, 149
0, 1450, 1273, 1232, 733.

【００９５】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.10-2.16 (m, 2
H), 2.49 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.29(s, 4H), 4.14
(t, 2H, J = 5.9 Hz), 5.05 (s, 2H), 7.00 (dt, 1H, J
= 1.9Hz及び 7.0 Hz), 7.12-7.31 (m, 9H), 7.39 (d,
2H, J = 7.3 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 1.3 Hz 及び 8.3
Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 2.2 Hz及び 8.6 Hz), 7.69
(d, 1H, J =2.2 Hz), 8.51 (s, 1H).

【００９６】実施例２２：４−［２−（９−ベンジルカルバゾール−３−イル）カ
ルボキサミドフェノキシ］酪酸（化合物２２）参考例１０で得られる化合物ｊ 0.79 g 及び４−（２−
アミノフェノキシ）酪酸エチルエステル 0.82 g を用
い、実施例１及び２の方法に準じて化合物２２を0.80 g
得た。

【００９７】融点：110-111℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：C 75.30; H 5.48; N 5.85 実測値：C 75.38; H 5.59; N 5.76 IR(KBr錠剤)cm^-1: 3430, 1727, 1599, 1542, 1453, 133
0, 756.

【００９８】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 2.15-2.25 (m, 2
H), 2.54 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 4.15(t, 2H, J = 6.1
Hz), 5.53 (s, 2H), 6.90 (dd, 1H, J = 2.6 Hz及び 6.
9 Hz), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 4H), 7.22-
7.31 (m, 4H), 7.38-7.47 (m,3H), 7.98 (dd, 1H, J =
2.0 Hz及び 8.6 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.55
(dd, 1H, J = 2.5 Hz及び 7.1 Hz), 8.75 (brs, 2H).

【００９９】参考例１：５−ベンジル−１０，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物
ａ）５−ベンジル−１０，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン−２−アルデヒド［Chemical Abstracts,7
6,113221k(1972)］12.9 g のメタノール溶液 650ml に
２規定水酸化カリウム−メタノール溶液 100 ml 及びヨ
ウ素 5.2 g を加え、氷冷下で２４時間撹拌する操作を
反応が終了するまで計４回行った。反応終了後、減圧下
にメタノールを３分の２程度留去した。反応液に水を
1.0リットルを加え、反応液の pH を５に調整し、これ
を酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和チオ硫酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、減圧下に濃縮し、化合物ａを 1
1.9 g 得た。

【０１００】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 3.30 (s, 4H),
3.90 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.02-7.45(m, 10H), 7.7
9 (dd, 1H, J = 1.5 Hz及び 10.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J
= 1.5Hz).

【０１０１】参考例２：５−ベンジル−１０，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン−２−カルボン酸（化合物ｂ）化合物ａ 11.9 g のエタノール溶液 360 ml に１０規定
水酸化ナトリウム水溶液を10.4 ml 加え、50℃で３時間
撹拌した。反応終了後減圧下に溶媒を留去し、得られた
残渣に水を加え、pHを２に調整した。得られた結晶を濾
取して、化合物ｂを 10.5 g 得た。

【０１０２】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 3.22 (s, 4H),
5.01 (s, 2H), 6.96-7.27 (m, 5H), 7.34(d, 2H, J =
7.3 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 2.0 Hz 及び 9.6 Hz), 7.
77 (d, 1H, J= 2.0 Hz).

【０１０３】参考例３：１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−２−カルボン酸（化合物ｃ）化合物ｂ 5.0 gの酢酸エチル 100 ml 及び酢酸 100 ml
の混合溶液に、パラジウム炭素 1.25 g を加え、水素雰
囲気下、室温で４８時間撹拌した。反応終了後、セライ
ト濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、化合物ｃを 4.0 g得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 3.08 (s, 4H), 6.70-6.90 (m,
4H), 6.00-7.16 (m, 4H).

【０１０４】参考例４：５−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピン−２−カルボン酸（化合物ｄ）化合物ｃ 4.6 gのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
93 mlに水素化ナトリウム 2.0 gを氷冷下に加えた。氷
冷下で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル 2.9ml を加
え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を
加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を、１規定
塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過し、減圧下に濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物
ｄのメチルエステルを 2.3 g得た。

【０１０５】得られたメチルエステル 2.3 gのエタノー
ル溶液 70 mlに１０規定水酸化ナトリウム水溶液を 2.6
ml を加え、50℃で３時間撹拌した。反応終了後、減圧
下にエタノールを留去し、これに水を加え、pHを３に調
整した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
留去し、化合物ｄを 2.04 g 得た。

【０１０６】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 3.06-3.27 (m, 4
H), 3.38 (s, 3H), 6.85-7.06 (m, 5H), 7.73 (d, 1H,
J = 1.1 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 1.1 Hz 及び 8.6 H
z).

【０１０７】参考例５：５−ベンジル−２−イソブチリル−１０，１１−ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物ｅ）５−ベンジル−１０，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン−２−アルデヒド 1.0 gのテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）溶液 30 mlに、-50 ℃で２−イソプロピ
ルマグネシウムクロリド(2.0 M ＴＨＦ溶液) 3.2 mlを
滴下した。同温度で１時間撹拌した後、反応液に水 50
mlを加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒留去した。得られた残渣をトルエン 50 ml に溶解
し、これに活性二酸化マンガン 2.8g を加え、３時間加
熱還流した。反応終了後、室温まで放冷し、セライト濾
過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製し、化合物ｅを 0.6 g得た。

【０１０８】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 1.14 (d, 6H, J
= 6.7 Hz), 3.24 (s, 4H), 3.42-3.47(m, 1H), 5.02
(s, 2H), 6.97-7.27 (m, 8H), 7.35 (d, 2H, J = 6.9 H
z), 7.62 (dd, 1H, J = 2.2 Hz 及び 8.6 Hz), 7.69
(d, 1H, J = 2.2 Hz).

【０１０９】参考例６：５−ベンジル−２−イソブチル−１０，１１−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（化合物ｆ）化合物ｅ 2.5 gのトリフルオロ酢酸溶液 38 ml に、室
温でトリエチルシラン11.4 mlを滴下し、同温度で１時
間撹拌した。反応終了後、氷水に注加し、これをトルエ
ンで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で
精製し、化合物ｆを 2.4 g得た。

【０１１０】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 0.85 (d, 6H, J
= 6.7 Hz), 1.63-1.82 (m, 1H), 2.34(s, 2H), 3.18
(s, 4H), 4.88 (s, 2H), 6.74-6.82 (m, 3H), 6.90-7.2
0 (m, 8H), 2.30 (d, 2H, J = 7.2 Hz).

【０１１１】参考例７：５−ベンジル−８−イソブチル−１０，１１−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−アルデヒド（化合物
ｇ）オキシ塩化リン 0.18 mlとジクロロエタン 0.5 ml との
混合溶液に、ＤＭＦ 0.17 mlを加え室温で１時間撹拌し
た。これに、化合物ｆ 0.5 gのジクロロエタン溶液 1.0
ml を加え、６０℃で２時間撹拌した。この反応溶液を
予め用意した酢酸ナトリウム 2.4 gの水溶液 20 mlに注
加し、室温で３０分間撹拌した。これをジクロロメタン
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物ｇを 0.4 g
得た。

【０１１２】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 0.88 (d, 6H, J
= 6.7 Hz), 1.80-1.85 (m, 1H), 2.39(d, 2H, J = 6.7
Hz), 3.19-3.27 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 6.91 (dd, 1
H, J=1.9 Hz及び 8.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 1.9 Hz),
7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz),7.17-7.39 (m, 5H), 7.51
(dd, 1H, J = 1.9 Hz 及び 8.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J=
1.9 Hz).

【０１１３】参考例８：５−ベンジル−８−イソブチル−１０，１１−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−カルボン酸（化合物
ｈ）化合物ｇ 0.4 gを用い、参考例１及び２の方法に準じて
化合物ｈを 0.33 g 得た。

【０１１４】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 0.87 (d, 6H, J
= 6.8 Hz), 1.78-1.84 (m, 1H), 2.38(d, 2H, J = 6.8
Hz), 3.22 (brs, 4H), 5.02 (s, 2H), 6.87-6.91 (m, 1
H), 6.91 (s, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.16-7.28 (m,
4H), 7.35(d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.72(dd, 1H, J = 2.
0 Hz及び 8.6 Hz), 7.78(d, 1H, J = 2.0 Hz).

【０１１５】参考例９：５−（２−ピリジル）メチル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−カルボン酸（化合物
ｉ）化合物ｃ 1.81 g を用い、参考例４の方法に準じて化合
物ｉを 1.28 g 得た。

【０１１６】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 3.27 (brs, 4H),
5.16 (s, 2H), 6.95-7.00(m, 1H),7.04-7.18(m, 5H),
7.35(d, 1H), 7.52(dt, 1H, J = 1.8 Hz及び 7.7 Hz),
7.67(dd, 1H, J = 2.1Hz及び 8.4 Hz), 7.75(d, 1H, J
= 2.1 Hz), 8.51(dd, 1H, J =0.8 Hz及び 4.8 Hz).

【０１１７】参考例１０：９−ベンジルカルバゾール−３−カルボン酸（化合物
ｊ）９−ベンジルカルバゾール−３−アルデヒド［Chemical
and PharmaceuticalBulltin,40,230(1992)］ 7.2 g、
リン酸二水素ナトリウム 3.0g、ジオキサン 144 ml 及
び水 30 mlの混合溶液に、亜塩素酸ナトリウム 9.1 gの
水溶液 45 ml を室温で１０分間かけて滴下した。同温
度で６時間撹拌した後、反応液を０℃まで冷却し、これ
に飽和チオ硫酸ナトリウム水を滴下した。結晶を濾取
し、乾燥させ、これをエタノールで加熱還流精製し、濾
過して、化合物ｊを 7.6 g得た。

【０１１８】融点：275-278℃¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm): 5.61 (s, 2H), 7.11-7.26 (m,
6H), 7.39-7.53 (m, 3H),8.03 (d, 1H, J = 8.6 Hz),
8.14 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.75 (s, 1H).

【０１１９】製剤例１錠剤常法により次の組成からなる錠剤を調製する。化合物２１００mg 乳糖６０mg 馬鈴薯でんぷん３０mg ポリビニルアルコール２mg ステアリン酸マグネシウム１mg タール色素微量

【０１２０】製剤例２散剤常法により次の組成からなる散剤を調製する。化合物３１５０mg 乳糖２８０mg

【０１２１】

【発明の効果】本発明によれば、ステロイド５α−リダ
クターゼ阻害作用を有し、前立腺肥大症、前立腺癌、禿
頭症及びざ瘡治療薬として有用な三環式アニリド誘導体
及びその薬理学的に許容される塩を提供することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＶ 31/44 31/55 Ｃ０７Ｄ 209/82 8217−4Ｃ 223/22 311/82 313/12 401/06 ２２３ 491/044 7019−4Ｃ 498/04 １１６ 513/04 ３８１３９１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）【化１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は同一または異なって、水素
または低級アルキルを表し、Ｒ³は、水素、ハロゲン、
ニトロまたは低級アルキルを表し、Ａは、ＣＨまたはＮ
を表し、Ｙは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＳＣＨ₂−、−
Ｏ−、−Ｓ−または単結合を表し、Ｚ¹−Ｚ²は、Ｃ＝
Ｏ、ＣＨＯＲ⁵（式中、Ｒ⁵は、水素または低級アルキル
を表す）、Ｃ＝ＣＨ₂またはＮ−Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は、水
素、置換もしくは非置換の複素環基で置換されていても
よい低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルを
表す）を表し、Ｘは、ＯまたはＳ（Ｏ）_q（式中、ｑ
は、０〜２の整数を表す）を表し、ｎは、１〜６の整数
を表す］で表される三環式アニリド誘導体またはその薬
理学的に許容される塩。