JPH0797335A - 急性肝不全治療剤 - Google Patents
急性肝不全治療剤Info
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- JPH0797335A JPH0797335A JP5233289A JP23328993A JPH0797335A JP H0797335 A JPH0797335 A JP H0797335A JP 5233289 A JP5233289 A JP 5233289A JP 23328993 A JP23328993 A JP 23328993A JP H0797335 A JPH0797335 A JP H0797335A
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- therapeutic agent
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 急性肝不全の治療剤を提供する。
【構成】 有効成分として、実質的に活性化プロテイン
Ｃからなる急性肝不全の治療剤。
Ｃからなる急性肝不全の治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性化プロテインＣ
（ＡＰＣ）を有効成分として含有する急性肝不全の治療
剤に関するものである。更に詳しくは、本発明は活性化
プロテインＣ（ＡＰＣ）を有効成分として含有する劇症
肝炎等の治療剤である。
（ＡＰＣ）を有効成分として含有する急性肝不全の治療
剤に関するものである。更に詳しくは、本発明は活性化
プロテインＣ（ＡＰＣ）を有効成分として含有する劇症
肝炎等の治療剤である。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】劇症肝炎
は、肝炎のうち肝細胞群の広範ないし亜広範壊死に基づ
く肝機能不全により、肝炎の症状発現後８週間以内に急
速に進展する肝性昏睡を主な徴候とし、プロトロンビン
時間（ＰＴ）が正常値の４０％以下のものをいう。経過
中にしばしば消化管出血、腎不全、感染症等の重篤な合
併症を伴い、予後不良の疾患である。また上記定義にあ
てはまらない重症かつ急激に悪化する肝不全患者が存在
する。また肝部分切除等の手術後に上記定義にあてはま
らない重症かつ急激に悪化する肝不全患者が存在する。
は、肝炎のうち肝細胞群の広範ないし亜広範壊死に基づ
く肝機能不全により、肝炎の症状発現後８週間以内に急
速に進展する肝性昏睡を主な徴候とし、プロトロンビン
時間（ＰＴ）が正常値の４０％以下のものをいう。経過
中にしばしば消化管出血、腎不全、感染症等の重篤な合
併症を伴い、予後不良の疾患である。また上記定義にあ
てはまらない重症かつ急激に悪化する肝不全患者が存在
する。また肝部分切除等の手術後に上記定義にあてはま
らない重症かつ急激に悪化する肝不全患者が存在する。
【０００３】これら劇症肝炎などの急性肝不全の発症機
序は十分に解明されていないが、患者病理形態解析にお
いて肝臓洞内において血液凝固亢進が生じそれによる血
流障害のための細胞壊死を示唆する所見が多く観察され
ていることから、このことが病態の悪化につながると考
えられている。
序は十分に解明されていないが、患者病理形態解析にお
いて肝臓洞内において血液凝固亢進が生じそれによる血
流障害のための細胞壊死を示唆する所見が多く観察され
ていることから、このことが病態の悪化につながると考
えられている。
【０００４】劇症肝炎等の急性肝不全の治療は、血漿交
換などの全身管理、肝再生を期待してグルカゴン―イン
スリン療法等が行なわれているが、いずれも対処療法的
治療が主体であり、より有効な治療法が求められてい
る。
換などの全身管理、肝再生を期待してグルカゴン―イン
スリン療法等が行なわれているが、いずれも対処療法的
治療が主体であり、より有効な治療法が求められてい
る。
【０００５】一方、活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）は、
２本鎖からなる分子量６１，０００の抗凝固作用を有す
るセリンプロテアーゼである。このＡＰＣは通常その前
駆体であるプロテインＣ（ＰＣ）として血中に存在する
が、いったん凝固系が作動すると生じたトロンビンによ
り限定分解を受け、酵素活性を発現する。
２本鎖からなる分子量６１，０００の抗凝固作用を有す
るセリンプロテアーゼである。このＡＰＣは通常その前
駆体であるプロテインＣ（ＰＣ）として血中に存在する
が、いったん凝固系が作動すると生じたトロンビンによ
り限定分解を受け、酵素活性を発現する。
【０００６】ＡＰＣは、凝固因子のカスケードのうち活
性化された第VIII因子（ＦVIIIａ）及び第Ｖ因子（ＦＶ
ａ）を非活性化することによりトロンビン産生を抑制し
て、抗凝固作用を示す（Biochemistry, １９７７，１
６，５８２４―５８３１、Biochem. Biophys. Acta.,１
９７９，５７１，３３３―３４２、Blood,１９８２，５
９，１０６７―１０７２、J. Biol. Chem., １９８２，
２５８，１９１４―１９２０、Biochemistry, １９８
０，１９，４０１―４０９）。また、ＡＰＣは、invitr
oではプラスミノーゲン活性化因子インヒビターも阻害
することから、間接的にプラスミノーゲン活性化因子を
相加させ線溶活性を示す可能性があると考えられている
（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, １９８５，８２，１１
２１―１１２５）。汎発生血管内血液凝固症候群（ＤＩ
Ｃ）などの動的凝固亢進状態では強力な抗凝固作用が要
求されるが、ＦVIIIａやＦＶａを不活性化するＡＰＣ
は、トロンビン産生を抑制することによって、トロンビ
ンによるＦVIIIａやＦＶａの産生すなわち凝固系のポジ
ティブ・フィードバックを遮断することになり、強力な
抗凝固作用が期待される。一方、ＤＩＣなどの血栓形成
局所では、血管内皮細胞の損傷によるトロンボモジュリ
ン（ＴＭ）の欠如が考えられる。特にエンドトキシンに
起因する場合はＴＭ活性の低下が考えられ、ＰＣからＡ
ＰＣへの転換が十分ではないと考えられる。従って、高
純度のＡＰＣはＤＩＣ等の凝固亢進状態を直接的に抑制
し有効な治療薬として期待される。
性化された第VIII因子（ＦVIIIａ）及び第Ｖ因子（ＦＶ
ａ）を非活性化することによりトロンビン産生を抑制し
て、抗凝固作用を示す（Biochemistry, １９７７，１
６，５８２４―５８３１、Biochem. Biophys. Acta.,１
９７９，５７１，３３３―３４２、Blood,１９８２，５
９，１０６７―１０７２、J. Biol. Chem., １９８２，
２５８，１９１４―１９２０、Biochemistry, １９８
０，１９，４０１―４０９）。また、ＡＰＣは、invitr
oではプラスミノーゲン活性化因子インヒビターも阻害
することから、間接的にプラスミノーゲン活性化因子を
相加させ線溶活性を示す可能性があると考えられている
（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, １９８５，８２，１１
２１―１１２５）。汎発生血管内血液凝固症候群（ＤＩ
Ｃ）などの動的凝固亢進状態では強力な抗凝固作用が要
求されるが、ＦVIIIａやＦＶａを不活性化するＡＰＣ
は、トロンビン産生を抑制することによって、トロンビ
ンによるＦVIIIａやＦＶａの産生すなわち凝固系のポジ
ティブ・フィードバックを遮断することになり、強力な
抗凝固作用が期待される。一方、ＤＩＣなどの血栓形成
局所では、血管内皮細胞の損傷によるトロンボモジュリ
ン（ＴＭ）の欠如が考えられる。特にエンドトキシンに
起因する場合はＴＭ活性の低下が考えられ、ＰＣからＡ
ＰＣへの転換が十分ではないと考えられる。従って、高
純度のＡＰＣはＤＩＣ等の凝固亢進状態を直接的に抑制
し有効な治療薬として期待される。
【０００７】しかしながら、従来ＡＰＣ単独投与が急性
肝不全症の治療に有効であること、とりわけ急性肝不全
症のなかでも劇症肝炎に対して有効であることは知られ
ていない。
肝不全症の治療に有効であること、とりわけ急性肝不全
症のなかでも劇症肝炎に対して有効であることは知られ
ていない。
【０００８】本発明者らは劇症肝炎などの急性肝不全治
療剤を開発すべく鋭意研究した結果、活性化プロテイン
Ｃの単独製剤が劇症肝炎などの急性肝不全の治療剤とし
て、人間その他の動物に適応できることを見出し、この
発見に基づいて本発明を完成するに至った。
療剤を開発すべく鋭意研究した結果、活性化プロテイン
Ｃの単独製剤が劇症肝炎などの急性肝不全の治療剤とし
て、人間その他の動物に適応できることを見出し、この
発見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、有効
成分として実質的に活性化プロテインＣからなる急性肝
不全の治療剤である。
成分として実質的に活性化プロテインＣからなる急性肝
不全の治療剤である。
【００１０】本発明における活性化プロテインＣ（以
下、ＡＰＣと略して記載することがある）とは、ヒト、
その他の哺乳動物の血液から得られる活性化プロテイン
Ｃ（血液由来の活性化プロテインＣ）及び遺伝子組換技
術によって製造されるヒト、その他哺乳動物由来の活性
化プロテインＣを含むものをいう。本発明のＡＰＣとし
ては、これらＡＰＣのなかでもヒト血液由来の活性化プ
ロテインＣ又は遺伝子組換技術によって製造されるヒト
活性化プロテインＣをあげることができる。なお、本発
明の目的とする急性肝不全の治療剤としての効果を得ら
れる限り血液由来の活性化プロテインＣ及び遺伝子組換
技術によって製造される活性化プロテインＣと生理学的
に同等の活性を有する活性化プロテインＣの全アミノ酸
配列の一部が欠損、置換、挿入、追加等の誘導体も本発
明の活性化プロテインＣに含まれる。
下、ＡＰＣと略して記載することがある）とは、ヒト、
その他の哺乳動物の血液から得られる活性化プロテイン
Ｃ（血液由来の活性化プロテインＣ）及び遺伝子組換技
術によって製造されるヒト、その他哺乳動物由来の活性
化プロテインＣを含むものをいう。本発明のＡＰＣとし
ては、これらＡＰＣのなかでもヒト血液由来の活性化プ
ロテインＣ又は遺伝子組換技術によって製造されるヒト
活性化プロテインＣをあげることができる。なお、本発
明の目的とする急性肝不全の治療剤としての効果を得ら
れる限り血液由来の活性化プロテインＣ及び遺伝子組換
技術によって製造される活性化プロテインＣと生理学的
に同等の活性を有する活性化プロテインＣの全アミノ酸
配列の一部が欠損、置換、挿入、追加等の誘導体も本発
明の活性化プロテインＣに含まれる。
【００１１】本発明におけるＡＰＣを製造する方法は特
に限定されてはいないが、例えばヒト血液より分離した
ＰＣを活性化する方法、ヒト血液よりＡＰＣを分離する
方法、あるいは遺伝子組換技術によって製造されるＡＰ
Ｃが含まれる。
に限定されてはいないが、例えばヒト血液より分離した
ＰＣを活性化する方法、ヒト血液よりＡＰＣを分離する
方法、あるいは遺伝子組換技術によって製造されるＡＰ
Ｃが含まれる。
【００１２】ＰＣからＡＰＣへの活性化の方法には特に
制約はなく、例えばヒトやウシなどの血液より分離した
トロンビンにより活性化する方法、あるいは合成ペプチ
ドにより活性化する方法などにより実施できる。
制約はなく、例えばヒトやウシなどの血液より分離した
トロンビンにより活性化する方法、あるいは合成ペプチ
ドにより活性化する方法などにより実施できる。
【００１３】血液由来のＡＰＣの製法としては、以下の
方法が挙げられる。例えばヒト血漿から抗プロテインＣ
抗体（好ましくはモノクローナル抗体）を用いてアフィ
ニティークロマトグラフィーにより精製されたプロテイ
ンＣを、ヒトトロンビンで活性化した後、陽イオン交換
クロマトグラフィーにより精製する方法（Blood,６３，
１１５―１２１，１９８４）、あるいはKisielによる、
ヒト血漿からクエン酸Ｂａ吸着・溶出、硫酸アンモニウ
ム画分化、ＤＥＡＥ―セファデックスカラムクロマトグ
ラフィー、デキストラン硫酸アガロースクロマトグラフ
ィー及びポリアクリルアミドゲル電気泳動等の工程によ
り精製して得られたＰＣを活性化してＡＰＣとする方法
（J. Clin. Invest., ６４，７６１，７６９，１９７
９）、あるいは市販のＰＣを含有する血液凝固製剤をTa
yler等の方法（J. Clin. Invest.,７９，９１８―９２
５，１９８７）で活性化してＡＰＣとする方法等があ
る。
方法が挙げられる。例えばヒト血漿から抗プロテインＣ
抗体（好ましくはモノクローナル抗体）を用いてアフィ
ニティークロマトグラフィーにより精製されたプロテイ
ンＣを、ヒトトロンビンで活性化した後、陽イオン交換
クロマトグラフィーにより精製する方法（Blood,６３，
１１５―１２１，１９８４）、あるいはKisielによる、
ヒト血漿からクエン酸Ｂａ吸着・溶出、硫酸アンモニウ
ム画分化、ＤＥＡＥ―セファデックスカラムクロマトグ
ラフィー、デキストラン硫酸アガロースクロマトグラフ
ィー及びポリアクリルアミドゲル電気泳動等の工程によ
り精製して得られたＰＣを活性化してＡＰＣとする方法
（J. Clin. Invest., ６４，７６１，７６９，１９７
９）、あるいは市販のＰＣを含有する血液凝固製剤をTa
yler等の方法（J. Clin. Invest.,７９，９１８―９２
５，１９８７）で活性化してＡＰＣとする方法等があ
る。
【００１４】また、遺伝子組換技術を用いてＡＰＣを調
製する方法としては、例えば特開昭６１―２０５４８７
号、特開平１―２３３８号あるいは特開平１―８５０８
４号等に記載された方法等がある。
製する方法としては、例えば特開昭６１―２０５４８７
号、特開平１―２３３８号あるいは特開平１―８５０８
４号等に記載された方法等がある。
【００１５】上述の方法で調製されたＡＰＣの活性を最
大限に維持するために、本発明のＡＰＣは新鮮である
か、４℃で保存する場合には保存後約５日以内のものが
好ましい。あるいは、本発明のＡＰＣは好適な安定化剤
と共に凍結乾燥して保存することもできるし、さらに
は、ＡＰＣ溶液を凍結し保存することも可能である。
大限に維持するために、本発明のＡＰＣは新鮮である
か、４℃で保存する場合には保存後約５日以内のものが
好ましい。あるいは、本発明のＡＰＣは好適な安定化剤
と共に凍結乾燥して保存することもできるし、さらに
は、ＡＰＣ溶液を凍結し保存することも可能である。
【００１６】本発明では、有効成分としてのＡＰＣと公
知の適当な賦形剤を組合せ、公知の方法で非経口投与製
剤、好ましくは静脈投与用製剤とすることにより本発明
の急性肝不全の治療剤とすることができる。ＡＰＣの投
与量は症状により異なるが一般的に成人１日当たり２０
〜１，０００Ｕ／体重kgであり、望ましくは５０〜３０
０Ｕ／kgを１〜２回に分けて投与するのがよい。投与方
法は静注点滴が最適である。なお、ここでいう１Ｕと
は、正常ヒト血漿の活性化トロンボプラスチン時間（Ａ
ＰＴＴ）を２倍に延長する量を意味する。
知の適当な賦形剤を組合せ、公知の方法で非経口投与製
剤、好ましくは静脈投与用製剤とすることにより本発明
の急性肝不全の治療剤とすることができる。ＡＰＣの投
与量は症状により異なるが一般的に成人１日当たり２０
〜１，０００Ｕ／体重kgであり、望ましくは５０〜３０
０Ｕ／kgを１〜２回に分けて投与するのがよい。投与方
法は静注点滴が最適である。なお、ここでいう１Ｕと
は、正常ヒト血漿の活性化トロンボプラスチン時間（Ａ
ＰＴＴ）を２倍に延長する量を意味する。
【００１７】今回の実施例に使用した血液由来ＡＰＣ
は、マウスでの単回静脈内投与試験、一般薬理試験（ビ
ーグル犬を用いた呼吸循環器系に及ぼす影響等）、ウイ
ルス不活性化試験等によりその安全性が確認されてい
る。
は、マウスでの単回静脈内投与試験、一般薬理試験（ビ
ーグル犬を用いた呼吸循環器系に及ぼす影響等）、ウイ
ルス不活性化試験等によりその安全性が確認されてい
る。
【００１８】
【実施例】以下、実施例に沿って本発明を更に詳細に説
明する。
明する。
【００１９】
【実施例１】本実験は劇症肝炎モデルとして確立されて
いるGastroenterology, ９９，７７１―８８８，１９９
０に記載の方法を参考に実施した。
いるGastroenterology, ９９，７７１―８８８，１９９
０に記載の方法を参考に実施した。
【００２０】Sprague-Dawley系ラットの肝臓を軽麻酔下
にて２／３を切除し、その４８時間後にエンドトキシン
（Escherichia coli 026：Ｂ６由来Ｄｉｆｃｏ社）２０
０μｇ／kgを静脈内に投与する。この時同時に大腿静脈
よりＡＰＣ（血液由来のＡＰＣ：陰イオン交換処理及び
イムノアフィニティークロマトグラフィーの方法を用い
て血漿から精製したＰＣをトロンビンで活性して得
た。）７５０及び９００Ｕ／kgを投与した。対照群には
生理食塩液を投与した。
にて２／３を切除し、その４８時間後にエンドトキシン
（Escherichia coli 026：Ｂ６由来Ｄｉｆｃｏ社）２０
０μｇ／kgを静脈内に投与する。この時同時に大腿静脈
よりＡＰＣ（血液由来のＡＰＣ：陰イオン交換処理及び
イムノアフィニティークロマトグラフィーの方法を用い
て血漿から精製したＰＣをトロンビンで活性して得
た。）７５０及び９００Ｕ／kgを投与した。対照群には
生理食塩液を投与した。
【００２１】５時間後に麻酔下で頸静脈より採血し、肝
障害の指標として、ＳＧＰＴ（serum glutamic pyruvic
transaminase ）を測定した。その結果を表１に記す。
表１より、［肝部分切除＋エンドトキシン誘発］劇症肝
炎モデルにおいて、ＡＰＣが肝障害を抑制することが確
認された。
障害の指標として、ＳＧＰＴ（serum glutamic pyruvic
transaminase ）を測定した。その結果を表１に記す。
表１より、［肝部分切除＋エンドトキシン誘発］劇症肝
炎モデルにおいて、ＡＰＣが肝障害を抑制することが確
認された。
【００２２】
【表１】
Claims (5)
- 【請求項１】 有効成分として実質的に活性化プロテイ
ンＣからなる急性肝不全の治療剤。 - 【請求項２】 急性肝不全が、劇症肝炎である請求項１
記載の治療剤。 - 【請求項３】 急性肝炎が、手術後肝不全である請求項
１記載の治療剤。 - 【請求項４】 活性化プロテインＣが、ヒト血液由来の
活性化プロテインＣである請求項１〜３のいずれか１項
に記載の治療剤。 - 【請求項５】 活性化プロテインＣが、遺伝子組換技術
によって製造されるヒト活性化プロテインＣである請求
項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5233289A JP2825739B2 (ja) | 1993-09-20 | 1993-09-20 | 急性肝不全治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5233289A JP2825739B2 (ja) | 1993-09-20 | 1993-09-20 | 急性肝不全治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0797335A true JPH0797335A (ja) | 1995-04-11 |
| JP2825739B2 JP2825739B2 (ja) | 1998-11-18 |
Family
ID=16952775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5233289A Expired - Lifetime JP2825739B2 (ja) | 1993-09-20 | 1993-09-20 | 急性肝不全治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2825739B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008199A (en) * | 1997-10-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein C deficiency |
| US7087578B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-08-08 | Eli Lilly And Company | Formulations and methods for treating hypercoagulable states |
| US7204981B2 (en) | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
| CN102674531A (zh) * | 2012-05-21 | 2012-09-19 | 中国水产科学研究院淡水渔业研究中心 | 一种应用于罗非鱼养殖的爽水护肝复合制剂 |
-
1993
- 1993-09-20 JP JP5233289A patent/JP2825739B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008199A (en) * | 1997-10-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein C deficiency |
| US6156734A (en) * | 1997-10-20 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein C deficiency |
| US6268344B1 (en) | 1997-10-20 | 2001-07-31 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein C deficiency |
| US6489296B1 (en) | 1997-10-20 | 2002-12-03 | Eli Lilly And Company | Method of reducing mortality in severe sepsis |
| US7204981B2 (en) | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
| US7638123B2 (en) | 2000-03-28 | 2009-12-29 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
| US7087578B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-08-08 | Eli Lilly And Company | Formulations and methods for treating hypercoagulable states |
| CN102674531A (zh) * | 2012-05-21 | 2012-09-19 | 中国水产科学研究院淡水渔业研究中心 | 一种应用于罗非鱼养殖的爽水护肝复合制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2825739B2 (ja) | 1998-11-18 |
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