JPH0797335A - 急性肝不全治療剤 - Google Patents
急性肝不全治療剤Info
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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Abstract
Cからなる急性肝不全の治療剤。
Description
(APC)を有効成分として含有する急性肝不全の治療
剤に関するものである。更に詳しくは、本発明は活性化
プロテインC(APC)を有効成分として含有する劇症
肝炎等の治療剤である。
は、肝炎のうち肝細胞群の広範ないし亜広範壊死に基づ
く肝機能不全により、肝炎の症状発現後8週間以内に急
速に進展する肝性昏睡を主な徴候とし、プロトロンビン
時間(PT)が正常値の40%以下のものをいう。経過
中にしばしば消化管出血、腎不全、感染症等の重篤な合
併症を伴い、予後不良の疾患である。また上記定義にあ
てはまらない重症かつ急激に悪化する肝不全患者が存在
する。また肝部分切除等の手術後に上記定義にあてはま
らない重症かつ急激に悪化する肝不全患者が存在する。
序は十分に解明されていないが、患者病理形態解析にお
いて肝臓洞内において血液凝固亢進が生じそれによる血
流障害のための細胞壊死を示唆する所見が多く観察され
ていることから、このことが病態の悪化につながると考
えられている。
換などの全身管理、肝再生を期待してグルカゴン―イン
スリン療法等が行なわれているが、いずれも対処療法的
治療が主体であり、より有効な治療法が求められてい
る。
2本鎖からなる分子量61,000の抗凝固作用を有す
るセリンプロテアーゼである。このAPCは通常その前
駆体であるプロテインC(PC)として血中に存在する
が、いったん凝固系が作動すると生じたトロンビンによ
り限定分解を受け、酵素活性を発現する。
性化された第VIII因子(FVIIIa)及び第V因子(FV
a)を非活性化することによりトロンビン産生を抑制し
て、抗凝固作用を示す(Biochemistry, 1977,1
6,5824―5831、Biochem. Biophys. Acta.,1
979,571,333―342、Blood,1982,5
9,1067―1072、J. Biol. Chem., 1982,
258,1914―1920、Biochemistry, 198
0,19,401―409)。また、APCは、invitr
oではプラスミノーゲン活性化因子インヒビターも阻害
することから、間接的にプラスミノーゲン活性化因子を
相加させ線溶活性を示す可能性があると考えられている
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985,82,11
21―1125)。汎発生血管内血液凝固症候群(DI
C)などの動的凝固亢進状態では強力な抗凝固作用が要
求されるが、FVIIIaやFVaを不活性化するAPC
は、トロンビン産生を抑制することによって、トロンビ
ンによるFVIIIaやFVaの産生すなわち凝固系のポジ
ティブ・フィードバックを遮断することになり、強力な
抗凝固作用が期待される。一方、DICなどの血栓形成
局所では、血管内皮細胞の損傷によるトロンボモジュリ
ン(TM)の欠如が考えられる。特にエンドトキシンに
起因する場合はTM活性の低下が考えられ、PCからA
PCへの転換が十分ではないと考えられる。従って、高
純度のAPCはDIC等の凝固亢進状態を直接的に抑制
し有効な治療薬として期待される。
肝不全症の治療に有効であること、とりわけ急性肝不全
症のなかでも劇症肝炎に対して有効であることは知られ
ていない。
療剤を開発すべく鋭意研究した結果、活性化プロテイン
Cの単独製剤が劇症肝炎などの急性肝不全の治療剤とし
て、人間その他の動物に適応できることを見出し、この
発見に基づいて本発明を完成するに至った。
成分として実質的に活性化プロテインCからなる急性肝
不全の治療剤である。
下、APCと略して記載することがある)とは、ヒト、
その他の哺乳動物の血液から得られる活性化プロテイン
C(血液由来の活性化プロテインC)及び遺伝子組換技
術によって製造されるヒト、その他哺乳動物由来の活性
化プロテインCを含むものをいう。本発明のAPCとし
ては、これらAPCのなかでもヒト血液由来の活性化プ
ロテインC又は遺伝子組換技術によって製造されるヒト
活性化プロテインCをあげることができる。なお、本発
明の目的とする急性肝不全の治療剤としての効果を得ら
れる限り血液由来の活性化プロテインC及び遺伝子組換
技術によって製造される活性化プロテインCと生理学的
に同等の活性を有する活性化プロテインCの全アミノ酸
配列の一部が欠損、置換、挿入、追加等の誘導体も本発
明の活性化プロテインCに含まれる。
に限定されてはいないが、例えばヒト血液より分離した
PCを活性化する方法、ヒト血液よりAPCを分離する
方法、あるいは遺伝子組換技術によって製造されるAP
Cが含まれる。
制約はなく、例えばヒトやウシなどの血液より分離した
トロンビンにより活性化する方法、あるいは合成ペプチ
ドにより活性化する方法などにより実施できる。
方法が挙げられる。例えばヒト血漿から抗プロテインC
抗体(好ましくはモノクローナル抗体)を用いてアフィ
ニティークロマトグラフィーにより精製されたプロテイ
ンCを、ヒトトロンビンで活性化した後、陽イオン交換
クロマトグラフィーにより精製する方法(Blood,63,
115―121,1984)、あるいはKisielによる、
ヒト血漿からクエン酸Ba吸着・溶出、硫酸アンモニウ
ム画分化、DEAE―セファデックスカラムクロマトグ
ラフィー、デキストラン硫酸アガロースクロマトグラフ
ィー及びポリアクリルアミドゲル電気泳動等の工程によ
り精製して得られたPCを活性化してAPCとする方法
(J. Clin. Invest., 64,761,769,197
9)、あるいは市販のPCを含有する血液凝固製剤をTa
yler等の方法(J. Clin. Invest.,79,918―92
5,1987)で活性化してAPCとする方法等があ
る。
製する方法としては、例えば特開昭61―205487
号、特開平1―2338号あるいは特開平1―8508
4号等に記載された方法等がある。
大限に維持するために、本発明のAPCは新鮮である
か、4℃で保存する場合には保存後約5日以内のものが
好ましい。あるいは、本発明のAPCは好適な安定化剤
と共に凍結乾燥して保存することもできるし、さらに
は、APC溶液を凍結し保存することも可能である。
知の適当な賦形剤を組合せ、公知の方法で非経口投与製
剤、好ましくは静脈投与用製剤とすることにより本発明
の急性肝不全の治療剤とすることができる。APCの投
与量は症状により異なるが一般的に成人1日当たり20
〜1,000U/体重kgであり、望ましくは50〜30
0U/kgを1〜2回に分けて投与するのがよい。投与方
法は静注点滴が最適である。なお、ここでいう1Uと
は、正常ヒト血漿の活性化トロンボプラスチン時間(A
PTT)を2倍に延長する量を意味する。
は、マウスでの単回静脈内投与試験、一般薬理試験(ビ
ーグル犬を用いた呼吸循環器系に及ぼす影響等)、ウイ
ルス不活性化試験等によりその安全性が確認されてい
る。
明する。
いるGastroenterology, 99,771―888,199
0に記載の方法を参考に実施した。
にて2/3を切除し、その48時間後にエンドトキシン
(Escherichia coli 026:B6由来Difco社)20
0μg/kgを静脈内に投与する。この時同時に大腿静脈
よりAPC(血液由来のAPC:陰イオン交換処理及び
イムノアフィニティークロマトグラフィーの方法を用い
て血漿から精製したPCをトロンビンで活性して得
た。)750及び900U/kgを投与した。対照群には
生理食塩液を投与した。
障害の指標として、SGPT(serum glutamic pyruvic
transaminase )を測定した。その結果を表1に記す。
表1より、[肝部分切除+エンドトキシン誘発]劇症肝
炎モデルにおいて、APCが肝障害を抑制することが確
認された。
Claims (5)
- 【請求項1】 有効成分として実質的に活性化プロテイ
ンCからなる急性肝不全の治療剤。 - 【請求項2】 急性肝不全が、劇症肝炎である請求項1
記載の治療剤。 - 【請求項3】 急性肝炎が、手術後肝不全である請求項
1記載の治療剤。 - 【請求項4】 活性化プロテインCが、ヒト血液由来の
活性化プロテインCである請求項1〜3のいずれか1項
に記載の治療剤。 - 【請求項5】 活性化プロテインCが、遺伝子組換技術
によって製造されるヒト活性化プロテインCである請求
項1〜3のいずれか1項に記載の治療剤。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
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Publications (2)
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6008199A (en) * | 1997-10-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein C deficiency |
US7087578B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-08-08 | Eli Lilly And Company | Formulations and methods for treating hypercoagulable states |
US7204981B2 (en) | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
CN102674531A (zh) * | 2012-05-21 | 2012-09-19 | 中国水产科学研究院淡水渔业研究中心 | 一种应用于罗非鱼养殖的爽水护肝复合制剂 |
-
1993
- 1993-09-20 JP JP5233289A patent/JP2825739B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6008199A (en) * | 1997-10-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein C deficiency |
US6156734A (en) * | 1997-10-20 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein C deficiency |
US6268344B1 (en) | 1997-10-20 | 2001-07-31 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hypercoagulable states or acquired protein C deficiency |
US6489296B1 (en) | 1997-10-20 | 2002-12-03 | Eli Lilly And Company | Method of reducing mortality in severe sepsis |
US7204981B2 (en) | 2000-03-28 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
US7638123B2 (en) | 2000-03-28 | 2009-12-29 | Eli Lilly And Company | Methods of treating diseases with activated protein C |
US7087578B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-08-08 | Eli Lilly And Company | Formulations and methods for treating hypercoagulable states |
CN102674531A (zh) * | 2012-05-21 | 2012-09-19 | 中国水产科学研究院淡水渔业研究中心 | 一种应用于罗非鱼养殖的爽水护肝复合制剂 |
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JP2825739B2 (ja) | 1998-11-18 |
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