JPH0791284B2 - 抗真菌剤 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【0001】本発明は、式I、
【化2】 の新規化合物(以下キサントフルビン(Xanthof
ulvin)と称す)またはその塩に関するものであ
る。
ulvin)と称す)またはその塩に関するものであ
る。
【0002】キサントフルビンはまた式Ia
【化3】 で表わされる互変異形として存在する。
【0003】以下“キサントフルビン”なる用語は、エ
ノール形およびジケト互変異性体の両者を称する。
ノール形およびジケト互変異性体の両者を称する。
【0004】本発明はまた、キサントフルビンの製造方
法、キサントフルビンを産生しうる微生物およびキチン
シンターゼ2阻害組成物に関するものである。
法、キサントフルビンを産生しうる微生物およびキチン
シンターゼ2阻害組成物に関するものである。
【0005】キチンは、N−アセチルグルコサミンの線
状ホモポリマーである。それは、真菌の細胞中に通常見
出され、ほぼ全ての真菌属に分布している。キチンは、
少量ではあるが、真菌にとっては必須の細胞壁構成成分
であり、哺乳類の細胞には存在しない。それゆえキチン
は特異性のある抗真菌剤を得るための最も興味ある標的
の一つと考えられているが、今迄に極めて少数の阻害剤
が発見されているにすぎない。ポリオキシン類およびニ
ッコマイシン類がキチンシンターゼ阻害剤として良く知
られているが臨床用にはまだ至っていない。しかしこれ
らの化合物は、キチンシンターゼに対する阻害活性が特
異的でありかつ有効であるため、なお多くの関心を集め
ている。最近、Saccharomyces cere
visiaeの3種類のキチンシンターゼが同定され
(キチンシンターゼ1、2および3)、それらのうちキ
チンシンターゼ2(Chs2)が最も重要であることが
証明された(N.H.Valdivieso,P.C.
Mol,J.A.Shaw,E.CabibおよびA.
Duran.J.Cell Biol.,114,10
1−109(1991);J.W.Shaw,P.C.
Mol,B.Bowers,S.J.Silverma
n,M.H.Valdivieso,A.Duranお
よびE.Cabib.J.Cell Biol.,11
4,111−123(1991))。ポリオキシンDお
よびニッコマイシンXは、Chs2よりもかなりキチン
シンターゼ1(Chs1)を阻害することが発見された
(E.Cabib.Antimicrob.Agent
s Chemother.,35,170−173(1
991))。
状ホモポリマーである。それは、真菌の細胞中に通常見
出され、ほぼ全ての真菌属に分布している。キチンは、
少量ではあるが、真菌にとっては必須の細胞壁構成成分
であり、哺乳類の細胞には存在しない。それゆえキチン
は特異性のある抗真菌剤を得るための最も興味ある標的
の一つと考えられているが、今迄に極めて少数の阻害剤
が発見されているにすぎない。ポリオキシン類およびニ
ッコマイシン類がキチンシンターゼ阻害剤として良く知
られているが臨床用にはまだ至っていない。しかしこれ
らの化合物は、キチンシンターゼに対する阻害活性が特
異的でありかつ有効であるため、なお多くの関心を集め
ている。最近、Saccharomyces cere
visiaeの3種類のキチンシンターゼが同定され
(キチンシンターゼ1、2および3)、それらのうちキ
チンシンターゼ2(Chs2)が最も重要であることが
証明された(N.H.Valdivieso,P.C.
Mol,J.A.Shaw,E.CabibおよびA.
Duran.J.Cell Biol.,114,10
1−109(1991);J.W.Shaw,P.C.
Mol,B.Bowers,S.J.Silverma
n,M.H.Valdivieso,A.Duranお
よびE.Cabib.J.Cell Biol.,11
4,111−123(1991))。ポリオキシンDお
よびニッコマイシンXは、Chs2よりもかなりキチン
シンターゼ1(Chs1)を阻害することが発見された
(E.Cabib.Antimicrob.Agent
s Chemother.,35,170−173(1
991))。
【0006】本発明によれば、高いChs2阻害活性を
有する新規化合物(キサントフルビンと称す)を産生す
る特定の微生物が発見された。後に記載してある実施例
において得られたキサントフルビンの物理化学的性状は
次の通りである:
有する新規化合物(キサントフルビンと称す)を産生す
る特定の微生物が発見された。後に記載してある実施例
において得られたキサントフルビンの物理化学的性状は
次の通りである:
【0007】 性状:黄色結晶 融点:249〜251℃(分解) 分子式:C28H18O14 *HRFAB−MS(m/z)(M+H)+ : 計算値:579.0775 実測値:579.0786 UVλmax nm(ε): メタノール中 239(33,600) 、317(20,400) 、 400(17,800) メタノール/1N塩酸(100:1)中 240(30,900) 、313(25,000) 、 365(17,900) メタノール/1N水酸化ナトリウム(100:1)中 233(35,400) 、 383(31,000) IR νmax (KBr)cm-1: 3430、1700、1600、1480、1360、1280 溶解度:ジメチルスルホキシド(DMSO)、メタノールに可溶 水にやや可溶 n−ヘキサンに不溶 1 H NMR(400MHz, 2.37(3H,s) 、2.72(3H,s)、 CD3 OD/CDCl3 /DMSO-d6 4.67(2H,br s)、6.43(1H,s)、 (2:1:1)内部標準として 6.97(1H,s) 、8.03(1H,s) テトラメチルシラン(TMS) を使用)δ:13 C NMR(100MHz、 16.8、32.4、66.6、102.9 、103.5 、104.9 、 CD3 OD/CDCl3 /DMSO-d6 110.3 、110.8 、119.2 、120.2 、121.1 、 (2:1:1)内部標準として 126.6 、130.0 、132.6 、139.1 、139.3 、 TMSを使用)δ: 141.6 、151.0 、152.4 、154.1 、154.7 、 156.5 、168.6 、168.8 、171.1 、173.6 、 184.4 、202.5 *HRFAB−MS:高分解能高速電子衝撃質量スペクトル
【0008】本発明によって提供される方法に従って、
キサントフルビンは、培地中、好気的条件下でキサント
フルビンを産生しうるEupenicillium属に
属する微生物を培養し、培養物からキサントフルビンを
単離することによって製造される。
キサントフルビンは、培地中、好気的条件下でキサント
フルビンを産生しうるEupenicillium属に
属する微生物を培養し、培養物からキサントフルビンを
単離することによって製造される。
【0009】前記の方法で用いられる微生物は、キサン
トフルビンを産生しうるEupenicillium属
に属するいずれの株(変異株を含む)も使用することが
できる。特に好ましい株は、Eupenicilliu
m sp.NR7125およびその変異株である。Eu
penicillium sp.NR7125は、日本
国東京都八丈島で採取されたMarasmius s
p.の子実体から直接単離され、Eupenicill
ium属に属する株であると同定された。
トフルビンを産生しうるEupenicillium属
に属するいずれの株(変異株を含む)も使用することが
できる。特に好ましい株は、Eupenicilliu
m sp.NR7125およびその変異株である。Eu
penicillium sp.NR7125は、日本
国東京都八丈島で採取されたMarasmius s
p.の子実体から直接単離され、Eupenicill
ium属に属する株であると同定された。
【0010】Eupenicillium sp.NR
7125として表示された株は、ブダペスト条約に基づ
いて1991年9月30日付で以下の通り日本国通商産
業省工業技術院微生物工業技術研究所に寄託されてい
る: Eupenicillium sp.NR7125(F
ERM−BP No.3588) Eupenicillium sp.NR7125(F
ERM−BP No.3588)の培養性状と形態特徴
は以下のとおりである。
7125として表示された株は、ブダペスト条約に基づ
いて1991年9月30日付で以下の通り日本国通商産
業省工業技術院微生物工業技術研究所に寄託されてい
る: Eupenicillium sp.NR7125(F
ERM−BP No.3588) Eupenicillium sp.NR7125(F
ERM−BP No.3588)の培養性状と形態特徴
は以下のとおりである。
【0011】培養性状 ツァペック−酵母エキス寒天(CYA)上で、コロニー
の生育は速く、25℃、7日で42〜45mmに達し、綿
毛状を呈し放射状のしわを有する。菌糸は白色である。
分生子および子嚢果形成はあまり著しくなく、コロニー
の色に影響を与えない。浸出物あるいは可溶性色素は生
産されない。裏面は淡黄色(CreamYellow,
マンセル2.5Y9/4)である。麦芽エキス寒天(M
EA)上で、コロニーの生育は速く、7日で37〜40
mmに達し、綿毛状を呈する。菌糸は白色である。分生子
形成はコロニーの中央で特に著しく、やわらかい青緑
(マンセル2.5BG7/4)である。浸出物と可溶性
色素はない。裏面は淡黄色(Cream,マンセル2.
5Y9/2)である。25%グリセリン硝酸塩寒天(G
25N)上で、コロニーの生育は遅く、緻密でビロード
状であり、25℃、7日で16〜17.5mmに達する。
分生子形成は顕著でない。菌糸は白色である。裏面は淡
黄色である。寒天中の色素は認められない。CYA上、
37℃で、コロニーの生育は速く、29〜33mmに達す
る。
の生育は速く、25℃、7日で42〜45mmに達し、綿
毛状を呈し放射状のしわを有する。菌糸は白色である。
分生子および子嚢果形成はあまり著しくなく、コロニー
の色に影響を与えない。浸出物あるいは可溶性色素は生
産されない。裏面は淡黄色(CreamYellow,
マンセル2.5Y9/4)である。麦芽エキス寒天(M
EA)上で、コロニーの生育は速く、7日で37〜40
mmに達し、綿毛状を呈する。菌糸は白色である。分生子
形成はコロニーの中央で特に著しく、やわらかい青緑
(マンセル2.5BG7/4)である。浸出物と可溶性
色素はない。裏面は淡黄色(Cream,マンセル2.
5Y9/2)である。25%グリセリン硝酸塩寒天(G
25N)上で、コロニーの生育は遅く、緻密でビロード
状であり、25℃、7日で16〜17.5mmに達する。
分生子形成は顕著でない。菌糸は白色である。裏面は淡
黄色である。寒天中の色素は認められない。CYA上、
37℃で、コロニーの生育は速く、29〜33mmに達す
る。
【0012】形態的特徴 分生子柄はコロニーの基生菌糸あるいは気中菌糸より生
じ、平滑、横壁は薄く、典型的には細長く、100〜2
50μmである。分生子柄の先端には通常、3〜5個の
フィアライドを単輪生するが、時に1個ないし2個、稀
に3個のメトレを有し複輪生する。フィアライドはアン
プル形で、先端の分生子形成部は急に細くなり、8〜1
2×2〜3.5μmである。分生子は多くが亜球形、
2.9〜3.6×2.7〜3.3μm、表面は僅かに粗
面ないし痘痕状であり、短い連鎖を形成する。子嚢果は
偽柔組織の閉子嚢殻で、直径100〜250μm、白色
からクリーム色となり、菌核様だが柔らかく、3週間で
成熟する。子嚢は単生し、楕円形、8.4〜11.7×
6.8〜7.2μmである。子嚢胞子は無色、亜球形か
ら広楕円形、2.9〜3.5×2.6〜3.1μmで、
表面は刺面だが赤道面上の付属物を欠く。本菌株は、子
嚢果が菌核状で偽柔組織の壁に覆われる。また、ペニシ
リウム−アナモルフがCYAあるいはMEA上で容易に
観察される。これらの特徴から本菌株、NR7125
(FERM−BP No.3588)は、明らかにEu
penicillium Ludwig属に含めること
ができる。そこで、本菌株をEupenicilliu
m sp.NR7125と同定した。
じ、平滑、横壁は薄く、典型的には細長く、100〜2
50μmである。分生子柄の先端には通常、3〜5個の
フィアライドを単輪生するが、時に1個ないし2個、稀
に3個のメトレを有し複輪生する。フィアライドはアン
プル形で、先端の分生子形成部は急に細くなり、8〜1
2×2〜3.5μmである。分生子は多くが亜球形、
2.9〜3.6×2.7〜3.3μm、表面は僅かに粗
面ないし痘痕状であり、短い連鎖を形成する。子嚢果は
偽柔組織の閉子嚢殻で、直径100〜250μm、白色
からクリーム色となり、菌核様だが柔らかく、3週間で
成熟する。子嚢は単生し、楕円形、8.4〜11.7×
6.8〜7.2μmである。子嚢胞子は無色、亜球形か
ら広楕円形、2.9〜3.5×2.6〜3.1μmで、
表面は刺面だが赤道面上の付属物を欠く。本菌株は、子
嚢果が菌核状で偽柔組織の壁に覆われる。また、ペニシ
リウム−アナモルフがCYAあるいはMEA上で容易に
観察される。これらの特徴から本菌株、NR7125
(FERM−BP No.3588)は、明らかにEu
penicillium Ludwig属に含めること
ができる。そこで、本菌株をEupenicilliu
m sp.NR7125と同定した。
【0013】本発明によって提供される方法に従って、
培養は、培養される微生物によって使用される通常の栄
養素を含む培地中で行うことができる。炭素源として例
えばグルコース、ショ糖、デンプン、グリセロール、糖
みつ、デキストリンおよびそれらの混合物を挙げること
ができる。窒素源として例えば、大豆粉、綿実粉、肉抽
出物、ペプトン、乾燥酵母、酵母抽出物、コーンスティ
ープリカー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウムおよび
それらの混合物等である。さらに、微生物の成長を促進
し、キサントフルビンの産生を増加させる他の有機また
は無機物質、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、
リン酸等の無機塩を培地に加えてもよい。
培養は、培養される微生物によって使用される通常の栄
養素を含む培地中で行うことができる。炭素源として例
えばグルコース、ショ糖、デンプン、グリセロール、糖
みつ、デキストリンおよびそれらの混合物を挙げること
ができる。窒素源として例えば、大豆粉、綿実粉、肉抽
出物、ペプトン、乾燥酵母、酵母抽出物、コーンスティ
ープリカー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウムおよび
それらの混合物等である。さらに、微生物の成長を促進
し、キサントフルビンの産生を増加させる他の有機また
は無機物質、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、
リン酸等の無機塩を培地に加えてもよい。
【0014】培養は、液体培地中、好気的条件下、好ま
しくは深部培養によって行なわれる。培養は、20°〜
35℃で好適に行なわれ、至適温度は27℃である。培
養は好ましくは pH3ないし9で行なわれる。培養時間
は、培養を行なう条件に依存するが一般的に、50〜2
00時間の培養で充分である。
しくは深部培養によって行なわれる。培養は、20°〜
35℃で好適に行なわれ、至適温度は27℃である。培
養は好ましくは pH3ないし9で行なわれる。培養時間
は、培養を行なう条件に依存するが一般的に、50〜2
00時間の培養で充分である。
【0015】培養液からのキサントフルビンの分離は、
それ自体公知の方法に従って行なうことができる。例え
ば単離菌体は遠心分離または濾過によって培養液から分
離することができ、キサントフルビンは、水に不溶の有
機溶剤、例えばn−ブタノール等のアルカノールおよび
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステルによって濾液から
抽出することができる。他方、分離した菌体に含まれる
キサントフルビンは含水アセトン又は含水メタノール等
の溶媒で菌体を抽出し、溶媒を除去し、さらに水に不溶
の有機溶媒で残渣を抽出することによって得ることがで
きる。このようにして得られた溶媒層を脱水剤、例えば
硫酸ナトリウム等で乾燥し、次に減圧下で濃縮する。得
られた粗製キサントフルビンは、抽出法、分配法、沈降
法、カラム−クロマトグラフィー法(吸着剤としてシリ
カゲル、酸化アルミニウム等を使用)または、分子ふる
い法によって精製することができる。キサントフルビン
は、遊離酸として単離できるが、必要に応じて通常の方
法で様々の薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩およびカルシウム塩等に変換することが
できる。
それ自体公知の方法に従って行なうことができる。例え
ば単離菌体は遠心分離または濾過によって培養液から分
離することができ、キサントフルビンは、水に不溶の有
機溶剤、例えばn−ブタノール等のアルカノールおよび
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステルによって濾液から
抽出することができる。他方、分離した菌体に含まれる
キサントフルビンは含水アセトン又は含水メタノール等
の溶媒で菌体を抽出し、溶媒を除去し、さらに水に不溶
の有機溶媒で残渣を抽出することによって得ることがで
きる。このようにして得られた溶媒層を脱水剤、例えば
硫酸ナトリウム等で乾燥し、次に減圧下で濃縮する。得
られた粗製キサントフルビンは、抽出法、分配法、沈降
法、カラム−クロマトグラフィー法(吸着剤としてシリ
カゲル、酸化アルミニウム等を使用)または、分子ふる
い法によって精製することができる。キサントフルビン
は、遊離酸として単離できるが、必要に応じて通常の方
法で様々の薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩およびカルシウム塩等に変換することが
できる。
【0016】Saccharomyces cerev
isiae由来のChs1およびChs2に対するキサ
ントフルビンの阻害活性を各々測定した。
isiae由来のChs1およびChs2に対するキサ
ントフルビンの阻害活性を各々測定した。
【0017】(1)Chs1に対する阻害活性 Chs1に対する阻害活性測定のために用いたChs1
のオーバープロデューサーは、プラスミド(CHS1,
URA3)を含むSaccharomyces cer
evisiae(ura3)である。細胞を、30℃で
15分間、0.5%ジギトニンで透過性を亢進し、次に
30℃で15分間、100μg/mlの最終濃度でトリ
プシン処理を行なった。大豆由来のトリプシン阻害剤を
加えた後、50μlの2.5×107 細胞/mlを、5
0mMMES pH6.5、5mM Mg(OAc)2 、
32mM N−アセチルグルコサミンおよび0.1mM
[14C]−UDP−N−アセチルグルコサミンを含む活
性測定用緩衝液40μl、および試料溶液10μlと共
に、30℃で、1時間インキュベートした。反応を、T
CAを添加して終了させ、細胞をフィルター上に集め、
0.3M酢酸を含む70%エタノール溶液で洗浄した。
細胞の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定
した。形成されたキチンの量を細胞内に取り込まれた放
射能をもとに決定した(S.J.Silverman,
A.Sburlati,M.J.Slaterおよび
E.Cabib.Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA,85,4735−4739(198
8)).Chs1に対するキサントフルビンの阻害活性
を表1に示した。
のオーバープロデューサーは、プラスミド(CHS1,
URA3)を含むSaccharomyces cer
evisiae(ura3)である。細胞を、30℃で
15分間、0.5%ジギトニンで透過性を亢進し、次に
30℃で15分間、100μg/mlの最終濃度でトリ
プシン処理を行なった。大豆由来のトリプシン阻害剤を
加えた後、50μlの2.5×107 細胞/mlを、5
0mMMES pH6.5、5mM Mg(OAc)2 、
32mM N−アセチルグルコサミンおよび0.1mM
[14C]−UDP−N−アセチルグルコサミンを含む活
性測定用緩衝液40μl、および試料溶液10μlと共
に、30℃で、1時間インキュベートした。反応を、T
CAを添加して終了させ、細胞をフィルター上に集め、
0.3M酢酸を含む70%エタノール溶液で洗浄した。
細胞の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定
した。形成されたキチンの量を細胞内に取り込まれた放
射能をもとに決定した(S.J.Silverman,
A.Sburlati,M.J.Slaterおよび
E.Cabib.Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA,85,4735−4739(198
8)).Chs1に対するキサントフルビンの阻害活性
を表1に示した。
【0018】(2)Chs2に対するキサントフルビン
の阻害活性 Chs2に対する阻害活性測定のために用いたChs2
のオーバープロデューサは、プラスミド(CHS2,L
EU2)を有するChs1遺伝子を破壊したSacch
aromyccs cerevisiae株(Chs
1:URA3,ura3,leu2)である。阻害活性
測定は、活性測定用緩衝液を除いて前記のChs1に対
するものと同じである。Chs2に対する活性測定用緩
衝液は、30mM Tris( pH7.5)、2.5m
M Co(OAc)2 、32mM N−アセチルグルコ
サミンおよび0.1mM[14C]−UDP−N−アセチ
ルグルコサミンを含む(前記参照:Silverman
et al.)。キサントフルビンの阻害活性を表1
に示した。
の阻害活性 Chs2に対する阻害活性測定のために用いたChs2
のオーバープロデューサは、プラスミド(CHS2,L
EU2)を有するChs1遺伝子を破壊したSacch
aromyccs cerevisiae株(Chs
1:URA3,ura3,leu2)である。阻害活性
測定は、活性測定用緩衝液を除いて前記のChs1に対
するものと同じである。Chs2に対する活性測定用緩
衝液は、30mM Tris( pH7.5)、2.5m
M Co(OAc)2 、32mM N−アセチルグルコ
サミンおよび0.1mM[14C]−UDP−N−アセチ
ルグルコサミンを含む(前記参照:Silverman
et al.)。キサントフルビンの阻害活性を表1
に示した。
【0019】
【表1】 表 1 ──────────────────────────────── IC50(μM) ────────────────── Chs1 Chs2 ──────────────────────────────── キサントフルビン >200 2.2 ポリオキシン D 0.26 10.3 ──────────────────────────────── 上記表1に示したように、キサントフルビンは、高いC
hs2阻害活性を持つ。従って、キサントフルビンは、
Candida sp.(candidoses)によ
る感染の治療等の抗真菌剤として使用することができ
る。
hs2阻害活性を持つ。従って、キサントフルビンは、
Candida sp.(candidoses)によ
る感染の治療等の抗真菌剤として使用することができ
る。
【0020】キサントフルビンの急性毒性は、見出され
ない。
ない。
【0021】本発明によって提供される新規キサントフ
ルビンおよびその塩は、これと例えば水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等の
腸管投与のために適当な有機または無機の担体物質との
混合物を含む薬剤調製物の形態で使用することができ
る。薬剤調製物は、錠剤、糖衣錠またはカプセル等の固
型剤、あるいは、溶液または懸濁液等の液剤として提供
することができる。
ルビンおよびその塩は、これと例えば水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等の
腸管投与のために適当な有機または無機の担体物質との
混合物を含む薬剤調製物の形態で使用することができ
る。薬剤調製物は、錠剤、糖衣錠またはカプセル等の固
型剤、あるいは、溶液または懸濁液等の液剤として提供
することができる。
【0022】用量単位は10ないし200mgの活性成分
を含んでもよい。成人に対する1日の投与量は、10な
いし400mgの範囲内であることができまた各々必要に
応じて変えてもよい。
を含んでもよい。成人に対する1日の投与量は、10な
いし400mgの範囲内であることができまた各々必要に
応じて変えてもよい。
【0023】以下の実施例は、本発明をさらに説明する
ものである。
ものである。
【実施例】例1 フラスコ発酵 Eupencillium sp.NR7125(FE
RM−BP No.3588)の良く生育した斜面培養
基からの胞子懸濁液を、グルコース2%、グリセロール
3%、ポリペプトン(日本製薬)0.5%、酵母抽出物
(日本製薬)0.2%、NaCl 0.3%およびCa
CO3 1%からなる培地100mlを含む500mlエル
レンマイヤーフラスコに接種した。フラスコを27℃、
200rpmで3日間振盪した。得られた培養液2ml
を、それぞれ上記と同様の培地を含む50個の500ml
フラスコに移した。発酵は、回転振盪機上、27℃、2
20rpmで行なった。培養5日後に培養液を、下記に
示す分離操作に付した。
RM−BP No.3588)の良く生育した斜面培養
基からの胞子懸濁液を、グルコース2%、グリセロール
3%、ポリペプトン(日本製薬)0.5%、酵母抽出物
(日本製薬)0.2%、NaCl 0.3%およびCa
CO3 1%からなる培地100mlを含む500mlエル
レンマイヤーフラスコに接種した。フラスコを27℃、
200rpmで3日間振盪した。得られた培養液2ml
を、それぞれ上記と同様の培地を含む50個の500ml
フラスコに移した。発酵は、回転振盪機上、27℃、2
20rpmで行なった。培養5日後に培養液を、下記に
示す分離操作に付した。
【0024】分離操作 培養液(5リットル)を、遠心分離によって濾液と菌体
に分離した。培養濾液(3.2リットル)を2リットル
のn−ブタノールを用いて pH9.0で抽出を行ない、
有機層を除去した。次に水層(3.1リットル)を5リ
ットルのn−ブタノールを用いて pH2.0で抽出を行
ない、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮液(24.1
g)を1リットルのメタノールに溶解し、2リットルの
n−ヘキサンで分配した。次にメタノール層を減圧下に
濃縮、乾燥し、残渣(24g)を50mlのメタノールで
磨粋した。濾過によって沈殿を除去した後、濾液を、溶
出液としてメタノールを用いた10.5リットルのセフ
ァデックスLH−20(ファルマシア社)のカラムクロ
マトグラフィーにかけた。活性フラクションを合し、減
圧下で濃縮し、黄色がかった粉末を得、メタノールから
結晶化し、黄色結晶としてのキサントフルビン32mgを
得た。
に分離した。培養濾液(3.2リットル)を2リットル
のn−ブタノールを用いて pH9.0で抽出を行ない、
有機層を除去した。次に水層(3.1リットル)を5リ
ットルのn−ブタノールを用いて pH2.0で抽出を行
ない、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮液(24.1
g)を1リットルのメタノールに溶解し、2リットルの
n−ヘキサンで分配した。次にメタノール層を減圧下に
濃縮、乾燥し、残渣(24g)を50mlのメタノールで
磨粋した。濾過によって沈殿を除去した後、濾液を、溶
出液としてメタノールを用いた10.5リットルのセフ
ァデックスLH−20(ファルマシア社)のカラムクロ
マトグラフィーにかけた。活性フラクションを合し、減
圧下で濃縮し、黄色がかった粉末を得、メタノールから
結晶化し、黄色結晶としてのキサントフルビン32mgを
得た。
【0025】以下の例は、本発明によって提供されるキ
サントフルビンを含む薬剤調製物を説明するものであ
る。例2 次の成分を含む各々の錠剤をそれ自体公知の方法で調製
した。 キサントフルビン 100mg 澱粉 26mg カルボキシメチルセルロース カルシウム 15mg 結晶セルロース 20mg ステアリン酸マグネシウム 4mg ─────── 165mg
サントフルビンを含む薬剤調製物を説明するものであ
る。例2 次の成分を含む各々の錠剤をそれ自体公知の方法で調製
した。 キサントフルビン 100mg 澱粉 26mg カルボキシメチルセルロース カルシウム 15mg 結晶セルロース 20mg ステアリン酸マグネシウム 4mg ─────── 165mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C12R 1:645) (C12P 17/16 C12R 1:645)
Claims (7)
- 【請求項1】 式I、 【化1】 のキサントフルビン(Xanthofulvin)、そ
の互変異性体またはその塩。 - 【請求項2】 請求項1に記載のキサントフルビンを産
生することができるEupenicillium s
p.NR 7125(FERM−BP No.358
8)。 - 【請求項3】 薬剤として使用するための請求項1に記
載のキサントフルビン。 - 【請求項4】 培地中、好気的条件下でキサントフルビ
ンを産生しうるEupenicillium属に属する
微生物を培養し、培養物からキサントフルビンを単離す
ることを特徴とする請求項1に記載のキサントフルビン
の製造方法。 - 【請求項5】 微生物がEupenicillium
sp. NR7125(FERM−BP No.358
8)であることを特徴とする請求項4に記載の製造方
法。 - 【請求項6】 請求項1に記載のキサントフルビン、そ
の互変異性体またはその塩および通常の製薬学的補助剤
を含む抗真菌剤。 - 【請求項7】 請求項4または5のいずれかに記載の製
造方法によって製造された請求項1に記載のキサントフ
ルビン、その互変異性体またはその塩。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP91117164 | 1991-10-09 | ||
AT911171643 | 1991-10-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05239050A JPH05239050A (ja) | 1993-09-17 |
JPH0791284B2 true JPH0791284B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=8207248
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP4270459A Expired - Lifetime JPH0791284B2 (ja) | 1991-10-09 | 1992-10-08 | 抗真菌剤 |
Country Status (13)
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EP (1) | EP0537622B1 (ja) |
JP (1) | JPH0791284B2 (ja) |
CN (1) | CN1071952A (ja) |
AT (1) | ATE156126T1 (ja) |
AU (1) | AU656028B2 (ja) |
CA (1) | CA2079309A1 (ja) |
DE (1) | DE69221251T2 (ja) |
DK (1) | DK0537622T3 (ja) |
ES (1) | ES2106809T3 (ja) |
GR (1) | GR3024925T3 (ja) |
NZ (1) | NZ244604A (ja) |
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---|---|---|---|---|
US5846952A (en) * | 1993-12-01 | 1998-12-08 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for poly-β-1-4-N-acetylglucosamine drug delivery |
US6063911A (en) * | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
US5622834A (en) * | 1993-12-01 | 1997-04-22 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Method of isolating poly-β-1-4-N-acetylglucosamine from microalgal culture |
US6743783B1 (en) * | 1993-12-01 | 2004-06-01 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising poly-β-1→4-N-acetylglucosamine |
US5858350A (en) | 1993-12-01 | 1999-01-12 | Marine Polymer Technologies | Methods and compositions for poly-β-1→4-N-acetylglucosamine cell therapy system |
US5686115A (en) * | 1993-12-01 | 1997-11-11 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Poly-β-1→4-N-acetylucosamine copolymer composition with collagen |
US5624679A (en) * | 1993-12-01 | 1997-04-29 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for poly-β-1-4-N-acetylglucosamine biological barriers |
US5635493A (en) * | 1993-12-01 | 1997-06-03 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for poly-β-1-4-N-acetylglucosamine chemotherapeutics |
US5789387A (en) * | 1995-08-28 | 1998-08-04 | Shaman Pharmaceitucals, Inc. | Methods and compositions for treating fungal infections in mammals |
US5824545A (en) * | 1995-11-01 | 1998-10-20 | Millennium Pharaceuticals, Inc. | Identification of eukaryotic growth-related genes and promoter isolation vector and method of use |
US5888757A (en) * | 1996-05-03 | 1999-03-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Cell wall assay |
WO2002009756A1 (fr) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Promoteurs de la regeneration des nerfs contenant un inhibiteur de semaphorine en tant qu'ingredient actif |
DE60325172D1 (de) * | 2002-01-24 | 2009-01-22 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Verbindungen als semaphorininhibitoren |
US6917256B2 (en) * | 2002-08-20 | 2005-07-12 | Motorola, Inc. | Low loss waveguide launch |
NZ616957A (en) | 2007-02-19 | 2015-06-26 | Marinepolymer Tech Inc | Hemostatic compositions and therapeutic regimens |
AU2011239466B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-01-22 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Anti-bacterial applications of poly -N-acetylglucosamine nanofibers |
NZ732118A (en) | 2011-04-15 | 2018-11-30 | Marine Polymer Tech Inc | Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers |
CN107827805B (zh) * | 2017-06-05 | 2021-01-22 | 海南师范大学 | 一种红树植物木果楝真菌来源的吲哚二萜类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3873714A (en) * | 1971-07-14 | 1975-03-25 | Syntex Inc | Xanthone carboxylic acids and derivatives |
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- 1992-09-28 CA CA002079309A patent/CA2079309A1/en not_active Abandoned
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- 1992-10-02 ZA ZA927606A patent/ZA927606B/xx unknown
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1993
- 1993-02-18 US US08/019,385 patent/US5292648A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-03 GR GR970402566T patent/GR3024925T3/el unknown
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