JPH0780866B2 - 7‐オキソプロスタサイクリン誘導体及びその製法 - Google Patents
7‐オキソプロスタサイクリン誘導体及びその製法Info
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- JPH0780866B2 JPH0780866B2 JP62502204A JP50220487A JPH0780866B2 JP H0780866 B2 JPH0780866 B2 JP H0780866B2 JP 62502204 A JP62502204 A JP 62502204A JP 50220487 A JP50220487 A JP 50220487A JP H0780866 B2 JPH0780866 B2 JP H0780866B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規プロスタサイクリン誘導体及びその製造法
に関する。
に関する。
欧州特許第59756号明細書には血圧降下作用、気管支拡
張作用及び血小板凝集抑制作用を有する7−オキスプロ
スタサイクリンが記載されている。
張作用及び血小板凝集抑制作用を有する7−オキスプロ
スタサイクリンが記載されている。
ところで13,14−位に3−オキサ基及びアセチレン基を
導入することによつてプロスタサイクリン分子は安定化
し、その際その薬理作用は維持されまた新規プロスタサ
イクリンの作用期間は明らかに延長されることが判明し
た。
導入することによつてプロスタサイクリン分子は安定化
し、その際その薬理作用は維持されまた新規プロスタサ
イクリンの作用期間は明らかに延長されることが判明し
た。
本発明による化合物は血圧降下作用を有する。更にこの
化合物は血小板凝集、血管拡張及び胃酸分泌等を抑制す
るのに適している。
化合物は血小板凝集、血管拡張及び胃酸分泌等を抑制す
るのに適している。
本発明による化合物の利点はその作用分離性にある。こ
の化合物はアイロプロスト(Iloprost)に類似した血圧
降下作用をもたらすが、アイロプロストほど強い血小板
凝集抑制作用を示さない。
の化合物はアイロプロスト(Iloprost)に類似した血圧
降下作用をもたらすが、アイロプロストほど強い血小板
凝集抑制作用を示さない。
本発明は式I: 〔式中R1は基OR3(この場合R3は水素又は、場合によつ
てはハロゲン、フエニル、C1〜C4−アルコキシ又はC1〜
C4−ジアルキルアミノによつて置換されていてもよい炭
素原子数1〜10のアルキルを表わす)又は基NHR4(それ
ぞれ炭素原子数1〜10のアルカノイル−又はアルカンス
ルホニル基を表わす)を表わし、Wはヒドロキシメチレ
ン基又は (OH基はその都度ベンゾイル基又は炭素原子数1〜4の
アルカン酸基でエステル化されているか或いはテトラヒ
ドロピラニル−、テトラヒドロフエニル−、(C1〜C4ア
ルコキシ)−C1〜C4−アルキル又はトリ(C1〜C4−アル
キル)−シリル基でエーテル化されていてもよく、その
際遊離のOH−基はα−位又はβ−位に存在していてもよ
い)を表わし、Dは炭素原子数1〜5の直鎖又は分枝鎖
アルキレン基を表わし、R2は炭素原子数1〜6の直鎖又
は分枝鎖アルキル基を表わし、R5はヒドロキシ基を表わ
し、これは炭素原子数1〜4のアルカン酸基でエステル
化されているか又はテトラヒドロピラニル−、テトラヒ
ドロフラニル−、(C1〜C4−アルコキシ)−C1〜C4−ア
ルキル−又はトリ(C1〜C4−アルキル)−基でエーテル
化されていてもよく、Xは酸素原子又は基−CH2を表わ
す〕の7−オキソプロスタサイクリン及びR3が水素を表
わす場合にはその生理学的に認容性の塩基との塩に関す
る。
てはハロゲン、フエニル、C1〜C4−アルコキシ又はC1〜
C4−ジアルキルアミノによつて置換されていてもよい炭
素原子数1〜10のアルキルを表わす)又は基NHR4(それ
ぞれ炭素原子数1〜10のアルカノイル−又はアルカンス
ルホニル基を表わす)を表わし、Wはヒドロキシメチレ
ン基又は (OH基はその都度ベンゾイル基又は炭素原子数1〜4の
アルカン酸基でエステル化されているか或いはテトラヒ
ドロピラニル−、テトラヒドロフエニル−、(C1〜C4ア
ルコキシ)−C1〜C4−アルキル又はトリ(C1〜C4−アル
キル)−シリル基でエーテル化されていてもよく、その
際遊離のOH−基はα−位又はβ−位に存在していてもよ
い)を表わし、Dは炭素原子数1〜5の直鎖又は分枝鎖
アルキレン基を表わし、R2は炭素原子数1〜6の直鎖又
は分枝鎖アルキル基を表わし、R5はヒドロキシ基を表わ
し、これは炭素原子数1〜4のアルカン酸基でエステル
化されているか又はテトラヒドロピラニル−、テトラヒ
ドロフラニル−、(C1〜C4−アルコキシ)−C1〜C4−ア
ルキル−又はトリ(C1〜C4−アルキル)−基でエーテル
化されていてもよく、Xは酸素原子又は基−CH2を表わ
す〕の7−オキソプロスタサイクリン及びR3が水素を表
わす場合にはその生理学的に認容性の塩基との塩に関す
る。
アルキル基R3としては炭素原子数1〜10の直鎖又は分枝
鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘプチル、ヘキシル、デシルを挙げることができ
る。アルキル基R3は場合によつてはハロゲン原子、炭素
原子数1〜4のアルコキシ基及び炭素原子数1〜4のジ
アルキルアミンによつて1〜数個所が置換されていても
よい。有利なのは1個所で置換されている上記のアルキ
ル基である。置換分としては例えば弗素−、塩素−又は
臭素原子、フエニル、ジメチルアミン、メトキシ、エト
キシが挙げられる。優れたアルキル基R3としては炭素原
子数1〜4のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、
ジメチルアミノプロピル、イソブチル及びブチルを挙げ
ることができる。
鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘプチル、ヘキシル、デシルを挙げることができ
る。アルキル基R3は場合によつてはハロゲン原子、炭素
原子数1〜4のアルコキシ基及び炭素原子数1〜4のジ
アルキルアミンによつて1〜数個所が置換されていても
よい。有利なのは1個所で置換されている上記のアルキ
ル基である。置換分としては例えば弗素−、塩素−又は
臭素原子、フエニル、ジメチルアミン、メトキシ、エト
キシが挙げられる。優れたアルキル基R3としては炭素原
子数1〜4のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、
ジメチルアミノプロピル、イソブチル及びブチルを挙げ
ることができる。
酸基R4としては生理学的に認容性の酸基が挙げられる。
優れた酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族及び複
素環系に属する炭素原子数1〜15の有機カルボン酸及び
スルホン酸である。これらの酸は飽和、不飽和及び/又
は多塩基性であり及び/又は常法で置換されていてもよ
い。これらの置換分の例としてはアルキル−、ヒドロキ
シ−、アルコキシ−、オキソ−又はアミノ基又はハロゲ
ン原子が挙げられる。
優れた酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族及び複
素環系に属する炭素原子数1〜15の有機カルボン酸及び
スルホン酸である。これらの酸は飽和、不飽和及び/又
は多塩基性であり及び/又は常法で置換されていてもよ
い。これらの置換分の例としてはアルキル−、ヒドロキ
シ−、アルコキシ−、オキソ−又はアミノ基又はハロゲ
ン原子が挙げられる。
次のカルボン酸が例示される:蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン
酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン
酸、ウンデジル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、メリス
チン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢
酸、第三ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペン
チル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボ
ン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フエニル酢酸、フエ
ノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジ
−及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢
酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク
酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオル
メチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−又はカルボキシ
−基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン
酸、フラン−2−カルボン酸、シクロペンチルプロピオ
ン酸。特に優れたアシル基としては炭素原子数10までの
ものが挙げられる。炭素原子数10までのスルホン酸とし
ては例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソ
プロパンスルホン酸、β−クロルエタンスルホン酸、ブ
タンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルホン酸、ベンゾールスルホン酸、p−トルオ
ールスルホン酸、p−クロルベンゾールスルホン酸、N,
N−ジメチルアミノスルホン酸、N,N−ジエチルアミノス
ルホン酸、N,N−ビス−(β−クロルエチル)−アミノ
スルホン酸、N,N−ジイソブチルアミノスルホン酸、N,N
−ジブチルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ピペリジ
ノ−、ピペラジノ−、N−メチルピペラジノ−及びモル
ホリノ−スルホン酸が挙げられる。
酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン
酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン
酸、ウンデジル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、メリス
チン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢
酸、第三ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペン
チル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボ
ン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フエニル酢酸、フエ
ノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジ
−及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢
酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク
酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオル
メチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−又はカルボキシ
−基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン
酸、フラン−2−カルボン酸、シクロペンチルプロピオ
ン酸。特に優れたアシル基としては炭素原子数10までの
ものが挙げられる。炭素原子数10までのスルホン酸とし
ては例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソ
プロパンスルホン酸、β−クロルエタンスルホン酸、ブ
タンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルホン酸、ベンゾールスルホン酸、p−トルオ
ールスルホン酸、p−クロルベンゾールスルホン酸、N,
N−ジメチルアミノスルホン酸、N,N−ジエチルアミノス
ルホン酸、N,N−ビス−(β−クロルエチル)−アミノ
スルホン酸、N,N−ジイソブチルアミノスルホン酸、N,N
−ジブチルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ピペリジ
ノ−、ピペラジノ−、N−メチルピペラジノ−及びモル
ホリノ−スルホン酸が挙げられる。
R5及びW中のヒドロキシ基は、例えばエーテル化又はエ
ステル化によつて官能的に変成されていてもよく、この
場合W中の遊離又は変成ヒドロキシ基はα−又はβ−位
にあつてよく、遊離のヒドロキシ基が有利である。エー
テル基及びアシル基としては当業者に公知の基が挙げら
れる。好ましいのは容易に単離可能のエーテル基例えば
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、α
−エトキシエチル基、トリメチルシリル基、ジメチル−
第三ブチルシリル基及びトリベンジル−シリル基であ
る。アシル基としてはC1〜C4−アルカノイル基例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイルが挙げ
られる。
ステル化によつて官能的に変成されていてもよく、この
場合W中の遊離又は変成ヒドロキシ基はα−又はβ−位
にあつてよく、遊離のヒドロキシ基が有利である。エー
テル基及びアシル基としては当業者に公知の基が挙げら
れる。好ましいのは容易に単離可能のエーテル基例えば
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、α
−エトキシエチル基、トリメチルシリル基、ジメチル−
第三ブチルシリル基及びトリベンジル−シリル基であ
る。アシル基としてはC1〜C4−アルカノイル基例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイルが挙げ
られる。
アルキル基R2としては炭素原子数1〜10、特に1〜6の
直鎖及び分枝鎖アルキル基が挙げられる。例としてはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、第三ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルが挙げ
られる。
直鎖及び分枝鎖アルキル基が挙げられる。例としてはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、第三ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルが挙げ
られる。
アルキレン基Dとしては炭素原子数1〜10、特に1〜5
の直鎖又は分枝鎖アルキレン基が挙げられる。例として
は、メチレン、エチレン、1,2−プロピレン、エチルエ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、1−メチル−テトラメチレン、1−メチル−トリメ
チレン、2−メチル−トリメチレン、2−メチル−テト
ラメチレンが挙げられる。
の直鎖又は分枝鎖アルキレン基が挙げられる。例として
は、メチレン、エチレン、1,2−プロピレン、エチルエ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、1−メチル−テトラメチレン、1−メチル−トリメ
チレン、2−メチル−トリメチレン、2−メチル−テト
ラメチレンが挙げられる。
遊離酸(R3=H)で塩を形成するには、当業者にとつて
生理学的に認容性の塩を生じることが知られている無機
及び有機の塩が適当である。
生理学的に認容性の塩を生じることが知られている無機
及び有機の塩が適当である。
例としては次のものが挙げられる:アルカリヒドロキシ
ド例えば水酸化ナトリウム及び−カリウム、アルカリ土
類ヒドロキシド例えば水酸化カルシウム、アンモニア、
アミン例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン、モルホ
リン、トリス(ヒドロキシメチル)−メチルアミン等。
ド例えば水酸化ナトリウム及び−カリウム、アルカリ土
類ヒドロキシド例えば水酸化カルシウム、アンモニア、
アミン例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン、モルホ
リン、トリス(ヒドロキシメチル)−メチルアミン等。
更に本発明は、自体公知の方法で式II: 〔式中R1,R2,R5,W及びDは前記のものを表わす〕の化
合物を、二酸化セレンで酸化することを特徴とする、本
発明による式Iの7−オキソプロスタサイクリンの製法
に関する。
合物を、二酸化セレンで酸化することを特徴とする、本
発明による式Iの7−オキソプロスタサイクリンの製法
に関する。
式IIの化合物と二酸化セレンとの反応は20〜140℃の温
度、有利には50〜120℃で有機溶剤、有利にはジオキサ
ン又は第三ブタノール中で不活性ガス(例えばN2又はA
r)の存在下に撹拌しながら、場合によつてはアミン塩
基例えばピリジン又はヘキサメチレンジシラザンの添加
下に0.5〜10時間実施する。
度、有利には50〜120℃で有機溶剤、有利にはジオキサ
ン又は第三ブタノール中で不活性ガス(例えばN2又はA
r)の存在下に撹拌しながら、場合によつてはアミン塩
基例えばピリジン又はヘキサメチレンジシラザンの添加
下に0.5〜10時間実施する。
7−オキソプロスタサイクリンエステルの鹸化は当業者
に公知の方法によつて、例えば塩基性触媒を用いて実施
する。R3が炭素原子数1〜10のアルキル基を表わすエス
テル基の導入は当業者に公知の方法で行う。カルボキシ
化合物は例えばジアゾ炭化水素と自体公知の方法で反応
させる。ジアゾ炭化水素でのエステル化は例えば、不活
性溶剤有利にはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の
溶液をカルボキシ化合物と同一又は異なる不活性溶剤例
えば塩化メチレン中で混合することによつて行なう。1
〜30分間の反応終了後に溶剤を除去し、エステルを常法
で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又は公知方
法で製造することができる〔“Org.Reactions",第8
巻、第389頁〜第394頁(1954年)〕。
に公知の方法によつて、例えば塩基性触媒を用いて実施
する。R3が炭素原子数1〜10のアルキル基を表わすエス
テル基の導入は当業者に公知の方法で行う。カルボキシ
化合物は例えばジアゾ炭化水素と自体公知の方法で反応
させる。ジアゾ炭化水素でのエステル化は例えば、不活
性溶剤有利にはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の
溶液をカルボキシ化合物と同一又は異なる不活性溶剤例
えば塩化メチレン中で混合することによつて行なう。1
〜30分間の反応終了後に溶剤を除去し、エステルを常法
で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又は公知方
法で製造することができる〔“Org.Reactions",第8
巻、第389頁〜第394頁(1954年)〕。
R3が水素原子を表わす一般式Iの7−オキソプロスタサ
イクリン誘導体は相応する無機塩基の適当量で中和下に
塩に変えることができる。例えば化学量論的量の塩基を
含む水に相応するPG−酸を溶かし、水を蒸発させるか又
は水と混合可能の溶剤例えばアルコール又はアセトンを
加えることによつて固体の無機塩が得られる。
イクリン誘導体は相応する無機塩基の適当量で中和下に
塩に変えることができる。例えば化学量論的量の塩基を
含む水に相応するPG−酸を溶かし、水を蒸発させるか又
は水と混合可能の溶剤例えばアルコール又はアセトンを
加えることによつて固体の無機塩が得られる。
常法で行なうアミン塩の製造では、PG−酸を例えば適当
な溶剤、例えばエタノール、アセトン、アセニトリル、
ジエチルエーテル又はベンゾールに溶かし、少なくとも
化学量論的量のアミンをこの溶液に加える。この場合塩
は通常固体形で生じるか又は常法で溶剤の蒸発後単離さ
れる。
な溶剤、例えばエタノール、アセトン、アセニトリル、
ジエチルエーテル又はベンゾールに溶かし、少なくとも
化学量論的量のアミンをこの溶液に加える。この場合塩
は通常固体形で生じるか又は常法で溶剤の蒸発後単離さ
れる。
遊離OH−基の官能基への変成は当業者に公知の方法によ
つて行なう。エーテル保護基を導入するには、例えばジ
ヒドロピランと塩化メチレン、ベンゾール又はクロロホ
ルム中で酸性触媒例えばPOCl3,p−トルオールスルホン
酸又は無水鉱酸の使用下に反応させる。ジヒドロピラン
は過剰量で、有利には理論的に必要な量の2〜10倍量で
使用する。反応は通常0℃〜30℃で15〜30分後に終了す
る。
つて行なう。エーテル保護基を導入するには、例えばジ
ヒドロピランと塩化メチレン、ベンゾール又はクロロホ
ルム中で酸性触媒例えばPOCl3,p−トルオールスルホン
酸又は無水鉱酸の使用下に反応させる。ジヒドロピラン
は過剰量で、有利には理論的に必要な量の2〜10倍量で
使用する。反応は通常0℃〜30℃で15〜30分後に終了す
る。
アシル保護基の導入は、一般式Iの化合物を自体公知の
方法でカルボン酸誘導体例えば酸塩化物、酸無水物等と
第三アミン塩基例えばピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン等の存在で反応させることによつて行なう。
方法でカルボン酸誘導体例えば酸塩化物、酸無水物等と
第三アミン塩基例えばピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン等の存在で反応させることによつて行なう。
官能的に変成されたOH−基を遊離して式Iの化合物にす
るには公知方法で行なう。例えばエーテル保護基の脱離
は例えば酢酸、プロピオン酸等のような有機酸の水溶液
中で又は例えば塩酸のような無機酸の水溶液中で実施す
る。可溶性を改良するには水と混合可能の不活性有機溶
剤を加えることが有利である。適当な有機溶剤は例えば
メタノール及びエタノールのようなアルコール、及びジ
メトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランの
ようなエーテルである。テトラヒドロフランを有利に使
用することができる。脱離は20℃〜80℃の温度で実施す
るのが有利である。
るには公知方法で行なう。例えばエーテル保護基の脱離
は例えば酢酸、プロピオン酸等のような有機酸の水溶液
中で又は例えば塩酸のような無機酸の水溶液中で実施す
る。可溶性を改良するには水と混合可能の不活性有機溶
剤を加えることが有利である。適当な有機溶剤は例えば
メタノール及びエタノールのようなアルコール、及びジ
メトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランの
ようなエーテルである。テトラヒドロフランを有利に使
用することができる。脱離は20℃〜80℃の温度で実施す
るのが有利である。
シリルエーテル保護基の脱離は例えばクラウンエーテル
(Kronenther)の存在でテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド又はKFを用いて行なう。溶剤としては例えばテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩
化メチレン等が適している。脱離は0℃〜80℃の温度で
実施するのが有利である。
(Kronenther)の存在でテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド又はKFを用いて行なう。溶剤としては例えばテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩
化メチレン等が適している。脱離は0℃〜80℃の温度で
実施するのが有利である。
アシル基の鹸化は例えばアルコールまたはアルコールの
水溶液中で炭酸アルカリ又はアルカリ土類、水酸化アル
カリ又はアルカリ土類を用いて行なう。アルコールとし
ては例えばメタノール、エタノール、ブタノール等のよ
うな脂肪族アルコールが挙げられるが、メタノールが有
利である。炭酸アルカリ及び水酸化アルカリとしてはカ
リウム塩及びナトリウム塩が挙げられるが、有利なのは
カリウム塩である。炭酸アルカリ土類及び水酸化アルカ
リ土類としては例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウ
ム及び炭酸バリウムが適している。反応は−10℃〜70
℃、有利には25℃で行なう。
水溶液中で炭酸アルカリ又はアルカリ土類、水酸化アル
カリ又はアルカリ土類を用いて行なう。アルコールとし
ては例えばメタノール、エタノール、ブタノール等のよ
うな脂肪族アルコールが挙げられるが、メタノールが有
利である。炭酸アルカリ及び水酸化アルカリとしてはカ
リウム塩及びナトリウム塩が挙げられるが、有利なのは
カリウム塩である。炭酸アルカリ土類及び水酸化アルカ
リ土類としては例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウ
ム及び炭酸バリウムが適している。反応は−10℃〜70
℃、有利には25℃で行なう。
R3が水素原子を表わす式Iの化合物と一般式: R4−N=C=O (V) 〔式中R4は前記のものを表わす〕のイソシアネートとの
反応は場合によつては例えばトリエチルアミン又はピリ
ジンのような第三アミンの添加の下に行なう。この反応
は溶剤なしに又は不活性剤例えばアセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩
化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゾール、オルオー
ル、ジメチルスルホキシド中で室温よりも高いか又は低
い温度で例えば−80℃〜100℃、有利には0℃〜30℃で
実施することができる。
反応は場合によつては例えばトリエチルアミン又はピリ
ジンのような第三アミンの添加の下に行なう。この反応
は溶剤なしに又は不活性剤例えばアセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩
化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゾール、オルオー
ル、ジメチルスルホキシド中で室温よりも高いか又は低
い温度で例えば−80℃〜100℃、有利には0℃〜30℃で
実施することができる。
出発物質として使用される式IIの化合物は例えば、自体
公知の方法で式III: の公知プロスタグランジンF−誘導体を沃素と炭酸水素
アルカリ又は炭酸アルカリの存在で反応させて、一般式
IV の化合物を得ることによつて製造することができる〔J.
Tmskziその他著“Tetrahedron Letters",第2627
巻、(1977年)〕。
公知の方法で式III: の公知プロスタグランジンF−誘導体を沃素と炭酸水素
アルカリ又は炭酸アルカリの存在で反応させて、一般式
IV の化合物を得ることによつて製造することができる〔J.
Tmskziその他著“Tetrahedron Letters",第2627
巻、(1977年)〕。
引続き場合によつては遊離のヒドロキシ基をエステル
化、エーテル化又はシリル化によつて保護することがで
きる。式Iの最終生成物における各基の所望の定義に応
じて、場合によつてはカルボキシ基をエステル化するか
又はカルボキシ基を式Vの化合物と反応させることもで
きる。
化、エーテル化又はシリル化によつて保護することがで
きる。式Iの最終生成物における各基の所望の定義に応
じて、場合によつてはカルボキシ基をエステル化するか
又はカルボキシ基を式Vの化合物と反応させることもで
きる。
式IVの化合物を式IIの化合物にする反応は例えば1,5−
ジアザビシクロ〔3,4,0〕ノネン−5(DBN)又は1,5−
ジアザビシクロ〔5,4,0〕−ウンデセン−5(DBU)を用
いてベンゾール、トルオール、テトラヒドロフラン等の
ような不活性溶剤中で行なうか又はナトリウムメチラー
トを用いてメタノール中で実施することができる。ハロ
ゲン化水素の脱離は0℃〜120℃の温度で、有利には20
〜60℃で実施する。
ジアザビシクロ〔3,4,0〕ノネン−5(DBN)又は1,5−
ジアザビシクロ〔5,4,0〕−ウンデセン−5(DBU)を用
いてベンゾール、トルオール、テトラヒドロフラン等の
ような不活性溶剤中で行なうか又はナトリウムメチラー
トを用いてメタノール中で実施することができる。ハロ
ゲン化水素の脱離は0℃〜120℃の温度で、有利には20
〜60℃で実施する。
本発明による化合物は心臓血管系、胃、膵臓、肝臓及び
腎臓の疾病治療に適している。これらの化合物は血圧降
下作用及び気管支拡張作用を有する。更に血小板凝集を
抑制するのに適している。すなわち式Iの新規カルバサ
イクリン誘導体は有用な薬剤作用を有する。更にこの化
合物は相応するプロスタグランジン及びプロスタサイク
リンと比較して類似の作用効果を有すると同時に一層高
い特異性及び特に著しく長い有効性を有する。PGI2に比
べて本化合物は一層大きな安定性によつて特徴づけられ
る。新規カルバサイクリンの高い組織特異性は例えばモ
ルモツト回腸又は分離された家兎の気管のような平滑筋
器官での実験で示され、天然のE−、A−又はF−型プ
ロスタグランジンを投与した場合よりもはるかに僅少な
刺激が観察されるにすぎない。
腎臓の疾病治療に適している。これらの化合物は血圧降
下作用及び気管支拡張作用を有する。更に血小板凝集を
抑制するのに適している。すなわち式Iの新規カルバサ
イクリン誘導体は有用な薬剤作用を有する。更にこの化
合物は相応するプロスタグランジン及びプロスタサイク
リンと比較して類似の作用効果を有すると同時に一層高
い特異性及び特に著しく長い有効性を有する。PGI2に比
べて本化合物は一層大きな安定性によつて特徴づけられ
る。新規カルバサイクリンの高い組織特異性は例えばモ
ルモツト回腸又は分離された家兎の気管のような平滑筋
器官での実験で示され、天然のE−、A−又はF−型プ
ロスタグランジンを投与した場合よりもはるかに僅少な
刺激が観察されるにすぎない。
新規プロスタサイクリン類似物はプロスタサイクリンに
典型的な特性、例えば末梢動脈及び冠動脈血管の透過性
亢進、血小板凝集の阻害及び血小板性血栓の溶解、心筋
細胞保護、拍出量及び冠動脈血液灌流を下げることなく
もたらされる系統血圧の降下;卒中発作の治療、冠動脈
性心臓病、冠動脈血栓症、心筋梗塞、末梢動脈疾病、動
脈硬化症及び血栓症等の予防及び治療;中枢神経系(ZN
S)の虚血性発作の予防及び治療、シヨツクの治療、支
管支収縮の抑制、胃酸分泌の抑制、胃−及び腸粘膜の細
胞保護;肝臓、膵臓及び腎臓内の細胞保護、抗アレルギ
ー特性、肺血管抵抗及び肺血圧の降下、腎臓血液灌流の
亢進、ヘパリン代用剤又は、透析又は血液濾過での補薬
としての使用、血液及び血小板保存、移植組織の保存、
分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、脳血液灌流の亢
進、喘息の治療、人工血管、外科縫合材、静脈カテーテ
ルへの包埋等の特性を有する。更に新規プロスタサイク
リン類似物は眼圧を降下させまた抗増殖性質を有する。
また新規カルバサイクリンは例えばβ−遮断剤、利尿
剤、ホスホジエステラーゼ抑制剤、Ca−拮抗剤、t−P
A、非ステロイド系炎症抑制剤、ロイコトリエン合成抑
制剤、ロイコトリエン拮抗剤、トロンボキサン合成抑制
剤又はトロンボキシン拮抗剤と組合わせて使用すること
もできる。
典型的な特性、例えば末梢動脈及び冠動脈血管の透過性
亢進、血小板凝集の阻害及び血小板性血栓の溶解、心筋
細胞保護、拍出量及び冠動脈血液灌流を下げることなく
もたらされる系統血圧の降下;卒中発作の治療、冠動脈
性心臓病、冠動脈血栓症、心筋梗塞、末梢動脈疾病、動
脈硬化症及び血栓症等の予防及び治療;中枢神経系(ZN
S)の虚血性発作の予防及び治療、シヨツクの治療、支
管支収縮の抑制、胃酸分泌の抑制、胃−及び腸粘膜の細
胞保護;肝臓、膵臓及び腎臓内の細胞保護、抗アレルギ
ー特性、肺血管抵抗及び肺血圧の降下、腎臓血液灌流の
亢進、ヘパリン代用剤又は、透析又は血液濾過での補薬
としての使用、血液及び血小板保存、移植組織の保存、
分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、脳血液灌流の亢
進、喘息の治療、人工血管、外科縫合材、静脈カテーテ
ルへの包埋等の特性を有する。更に新規プロスタサイク
リン類似物は眼圧を降下させまた抗増殖性質を有する。
また新規カルバサイクリンは例えばβ−遮断剤、利尿
剤、ホスホジエステラーゼ抑制剤、Ca−拮抗剤、t−P
A、非ステロイド系炎症抑制剤、ロイコトリエン合成抑
制剤、ロイコトリエン拮抗剤、トロンボキサン合成抑制
剤又はトロンボキシン拮抗剤と組合わせて使用すること
もできる。
更に新規プロスタサイクリンは剥離反応の抑圧によつて
及び抗転移作用によつて特徴づけられる。これらの作用
により動脈管は(手術前に)開放保持される。本化合物
は更に下痢の治療及び便通の促進に適している。
及び抗転移作用によつて特徴づけられる。これらの作用
により動脈管は(手術前に)開放保持される。本化合物
は更に下痢の治療及び便通の促進に適している。
この化合物の用量は患者に投与する場合1日当り1〜15
00μg/kgである。薬剤受応担体の単位用量は0.01〜100m
gである。
00μg/kgである。薬剤受応担体の単位用量は0.01〜100m
gである。
覚醒した高張ラツトに体重1kg当り5,20及び100μgの用
量で静脈内注射した場合、本発明による化合物はPGE2及
びPGA2に比べて一層顕著な血圧降下作用及び一層長い持
続作用を示し、この場合PGE2のような下痢又はPGA2のよ
うな心臓不整脈の発生は見られなかつた。
量で静脈内注射した場合、本発明による化合物はPGE2及
びPGA2に比べて一層顕著な血圧降下作用及び一層長い持
続作用を示し、この場合PGE2のような下痢又はPGA2のよ
うな心臓不整脈の発生は見られなかつた。
麻酔をかけた家兎に静脈内注射した場合、本発明による
化合物はPGE2及びPGA2に比べて一層強力でかつ著しく長
い持続血圧降下作用を示し、この場合他の平滑筋臓器又
は臓器機能は影響されない。
化合物はPGE2及びPGA2に比べて一層強力でかつ著しく長
い持続血圧降下作用を示し、この場合他の平滑筋臓器又
は臓器機能は影響されない。
腸管外投与の場合には無菌の注射可能な水溶液又は油性
溶液を使用する。経口投与では例えば錠剤、糖衣丸又は
カプセルが適している。
溶液を使用する。経口投与では例えば錠剤、糖衣丸又は
カプセルが適している。
本発明によれば有効物質は生薬で公知の常用の助剤と組
合わせて、例えば血圧降下剤を製造するのに使用するこ
とができる。
合わせて、例えば血圧降下剤を製造するのに使用するこ
とができる。
例1 1a)(1S,5R,6R,7R)−6−〔(E)−(4S)−2−ブ
ロム−3−オキソ−4−メチル−ノン−1−エン−6−
イニル)−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビシクロ
−〔3,3,0〕−オクタン−3−オン 無水ジメトキシエタン30ml中のジメチル−(2−オキソ
−3β−メチル−オクト−5−イニル)−ホスホネート
3.05gの溶液を0℃で、ジメトキシエタン50ml中の水素
化ナトリウム/パラフイン油懸濁液(50/50)575mgの懸
濁液に滴下する。ガスの発生が止んだ後冷却下に30分間
攪拌する。次いで微粉砕N−ブロムサクシンイミド2.20
5gを加え、0〜+5℃で更に1時間攪拌する。引続きジ
メトキシエタン35ml中のコレイ−ラクトン(Corey−Lac
ton)2.74gの溶液を加え、冷却下に更に2時間攪拌す
る。次いで氷冷した10%塩化アンモニウム溶液1に注
ぎ、エーテルで3回抽出する。抽出物を水で2回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後真空中で
溶剤を除去する。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル傾斜
系を用いてシリカゲルでクロマトグラフイ処理により精
製する。上記化合物3.01g=理論値の64%が得られる。
ロム−3−オキソ−4−メチル−ノン−1−エン−6−
イニル)−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビシクロ
−〔3,3,0〕−オクタン−3−オン 無水ジメトキシエタン30ml中のジメチル−(2−オキソ
−3β−メチル−オクト−5−イニル)−ホスホネート
3.05gの溶液を0℃で、ジメトキシエタン50ml中の水素
化ナトリウム/パラフイン油懸濁液(50/50)575mgの懸
濁液に滴下する。ガスの発生が止んだ後冷却下に30分間
攪拌する。次いで微粉砕N−ブロムサクシンイミド2.20
5gを加え、0〜+5℃で更に1時間攪拌する。引続きジ
メトキシエタン35ml中のコレイ−ラクトン(Corey−Lac
ton)2.74gの溶液を加え、冷却下に更に2時間攪拌す
る。次いで氷冷した10%塩化アンモニウム溶液1に注
ぎ、エーテルで3回抽出する。抽出物を水で2回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後真空中で
溶剤を除去する。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル傾斜
系を用いてシリカゲルでクロマトグラフイ処理により精
製する。上記化合物3.01g=理論値の64%が得られる。
IR:1760cm-1(3−オン)、1720cm-1(7−安息香酸
塩)、1700cm-1(3−オキソ)。
塩)、1700cm-1(3−オキソ)。
1b)(1S,5S,6R,7R)−6−(〔E〕−(3RS,4S)−2
−ブロム−3−ヒドロキシ−4−メチル−ノン−1−エ
ン−6−イニル−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビ
シクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン 無水エタノール76ml中の、上記例で製造したケトン3.01
gの溶液に、−40℃で硼水素化ナトリウム1.444gを数回
に分けて加える。80分後慎重に氷酢酸1.91mlを滴下す
る。水で希釈し、エーテルで3回抽出する。抽出物を氷
冷した炭酸水素ナトリウム溶液で1回及び水で2回洗浄
する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、真空
中で蒸発させる。ペンタン/エーテル傾斜系を用いてシ
リカゲルでクロマトグラフイ処理することにより3−ヒ
ドロキシ混合物を各エピマーに単離する。所望のS−エ
ピマーが理論値の23〜30%でまたR−化合物の60〜63%
が得られる。後者をジヨーンズ試薬で再酸化し、新たに
還元することによつて、S−化合物の収率を理論値の61
%に上げることができる。
−ブロム−3−ヒドロキシ−4−メチル−ノン−1−エ
ン−6−イニル−7−ベンゾイルオキシ−2−オキサビ
シクロ〔3,3,0〕オクタン−3−オン 無水エタノール76ml中の、上記例で製造したケトン3.01
gの溶液に、−40℃で硼水素化ナトリウム1.444gを数回
に分けて加える。80分後慎重に氷酢酸1.91mlを滴下す
る。水で希釈し、エーテルで3回抽出する。抽出物を氷
冷した炭酸水素ナトリウム溶液で1回及び水で2回洗浄
する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、真空
中で蒸発させる。ペンタン/エーテル傾斜系を用いてシ
リカゲルでクロマトグラフイ処理することにより3−ヒ
ドロキシ混合物を各エピマーに単離する。所望のS−エ
ピマーが理論値の23〜30%でまたR−化合物の60〜63%
が得られる。後者をジヨーンズ試薬で再酸化し、新たに
還元することによつて、S−化合物の収率を理論値の61
%に上げることができる。
IR:3480cm-1(3−ヒドロキシ)、1760cm-1(3−オ
ン)、1720cm-1(7−安息香酸塩)、1665cm-1(Δ1.
2) 1c)(1S,5R,6R,7R)−6−(〔E〕−(3S,4S)−2−
ブロム−3−ヒドロキシ−4−メチル−ノン−1−エン
−6−イニル)−7−ヒドロキシ−2−オキサビシクロ
〔3,3,0〕オクタン−3−オン 上記例からの3S−異性体1.10gを無水メチルアルコール
9.2mlに溶かし、無水炭酸カリウム160mgを加え、アルゴ
ン下に湿気を遮断して室温で3時間攪拌する。氷浴温度
に冷却した後37%塩酸0.16mlを加えて中和する。引続き
メチルアルコールを真空中で最高30℃で蒸溜する。残渣
にジクロルメタンを加え、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別し、溶剤を除去した後に残る残渣を、
ヘキサン−アセトン−系を用いてシリカゲルでクロマト
グラフイ処理することにより精製する。収率は775mg=
理論値の90%である。
ン)、1720cm-1(7−安息香酸塩)、1665cm-1(Δ1.
2) 1c)(1S,5R,6R,7R)−6−(〔E〕−(3S,4S)−2−
ブロム−3−ヒドロキシ−4−メチル−ノン−1−エン
−6−イニル)−7−ヒドロキシ−2−オキサビシクロ
〔3,3,0〕オクタン−3−オン 上記例からの3S−異性体1.10gを無水メチルアルコール
9.2mlに溶かし、無水炭酸カリウム160mgを加え、アルゴ
ン下に湿気を遮断して室温で3時間攪拌する。氷浴温度
に冷却した後37%塩酸0.16mlを加えて中和する。引続き
メチルアルコールを真空中で最高30℃で蒸溜する。残渣
にジクロルメタンを加え、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別し、溶剤を除去した後に残る残渣を、
ヘキサン−アセトン−系を用いてシリカゲルでクロマト
グラフイ処理することにより精製する。収率は775mg=
理論値の90%である。
IR:3350cm-1(OH)、1760cm-1(3−オン)。
1d)(1S,5R,6R,7R)−6−(〔E〕−(3S,4S−2−ブ
ロム−3−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−4
−メチル−ノン1−エン−6−イニル)−7−(テトラ
ヒドロピラン−2−イルオキシ)−2−オキサビシクロ
〔3,3,0〕オクタン−3−オン 上記例からのジオール754mgを無水ジクロルメタン13.8m
lに溶かし、ジヒドロフラン0.45ml及びp−トルオール
スルホン酸3mgを加え、室温で90分間攪拌する。次いで
トリエチルアミン数滴を加えることによつて酸を中和す
る。溶液を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した後真空中で溶剤を除去する。残渣を、ヘキ
サン/酢酸エチル系を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フイ処理することにより精製する。理論値の92%に相当
する1.01gが得られる。
ロム−3−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−4
−メチル−ノン1−エン−6−イニル)−7−(テトラ
ヒドロピラン−2−イルオキシ)−2−オキサビシクロ
〔3,3,0〕オクタン−3−オン 上記例からのジオール754mgを無水ジクロルメタン13.8m
lに溶かし、ジヒドロフラン0.45ml及びp−トルオール
スルホン酸3mgを加え、室温で90分間攪拌する。次いで
トリエチルアミン数滴を加えることによつて酸を中和す
る。溶液を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した後真空中で溶剤を除去する。残渣を、ヘキ
サン/酢酸エチル系を用いてシリカゲルでクロマトグラ
フイ処理することにより精製する。理論値の92%に相当
する1.01gが得られる。
IR:1760cm-1(3−オン)、1295,870及び815cm-1(テト
ラヒドロピラニルエーテル)。
ラヒドロピラニルエーテル)。
1e)(1S,3RS,5R,6R,7R)−6−(〔E〕−(3S,4S)−
2−ブロム−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−4−メチル−ノン−1−エン−6−イニル)−7
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−2−オキ
サビシクロ〔3,3,0〕−オクタン−3−オール 無水トルオール23ml中の、先の例で得た化合物984mgの
溶液に−70℃で、トルオール中のジイソブチルアルミニ
ウムヒドリドの20%溶液3.28mlを滴下する。30分後過剰
の水素化物を、プロパノール−(2)0.18mlを滴下する
ことにより分解する。冷浴を除去し、バツチに水1.64ml
を加え、アルミニウム化合物により吸引濾過されるまで
混合物を攪拌する。ジクロルメタンで後洗浄し、濾液を
真空中で濃縮する。残渣として定量的収率で所望の化合
物が残る。
2−ブロム−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−4−メチル−ノン−1−エン−6−イニル)−7
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−2−オキ
サビシクロ〔3,3,0〕−オクタン−3−オール 無水トルオール23ml中の、先の例で得た化合物984mgの
溶液に−70℃で、トルオール中のジイソブチルアルミニ
ウムヒドリドの20%溶液3.28mlを滴下する。30分後過剰
の水素化物を、プロパノール−(2)0.18mlを滴下する
ことにより分解する。冷浴を除去し、バツチに水1.64ml
を加え、アルミニウム化合物により吸引濾過されるまで
混合物を攪拌する。ジクロルメタンで後洗浄し、濾液を
真空中で濃縮する。残渣として定量的収率で所望の化合
物が残る。
IR:3400cm-1(OH)、1295,870及び815cm-1(テトラヒド
ロピラニルエーテル)。
ロピラニルエーテル)。
1f)14−ブロム−16β,20−ジメチル−18,18,19,19−テ
トラデヒドロ−PGF2α−11,15−ビス−(テトラヒドロ
ピラニルエーテル) ヘキサメチルジシラザン6.38ml及び無水テトラヒドロフ
ラン22mlの混合物に0℃でアルゴン雰囲気下にヘキサン
中の1.18モルブチルリチウム溶液25.9mlを滴したする。
次いで30分後にこの溶液を、無水テトラヒドロフラン66
ml中のカルボキシブチルトリフエニルホスホニウムブロ
ミド6.75gの懸濁液に滴下する。塩はイリド形成下に溶
解する。すべてが溶解した際、無水テトラヒドロフラン
18ml中の、先の例で得たラクトール1,116gの溶液を勢い
よく滴下し、引続きバツチを40〜45℃で90分間加熱す
る。次いで氷冷した10%塩化アンモニウム溶液1に注
ぎ、10%クエン酸溶液を加えることによつてpH4.5に酸
性化し、エーテルで4回抽出する。有機抽出物をその都
度1n−水酸化ナトリウム溶液5mlで4回及び水5mlで1回
抽出する。合したアルカリ性抽出物を10%クエン酸溶液
の添加によつて再び酸性にし、更にエーテルで4回抽出
する。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤を濾別し、溶剤を蒸発させた後に得られた残渣を粗生
成物として更に反応させる。
トラデヒドロ−PGF2α−11,15−ビス−(テトラヒドロ
ピラニルエーテル) ヘキサメチルジシラザン6.38ml及び無水テトラヒドロフ
ラン22mlの混合物に0℃でアルゴン雰囲気下にヘキサン
中の1.18モルブチルリチウム溶液25.9mlを滴したする。
次いで30分後にこの溶液を、無水テトラヒドロフラン66
ml中のカルボキシブチルトリフエニルホスホニウムブロ
ミド6.75gの懸濁液に滴下する。塩はイリド形成下に溶
解する。すべてが溶解した際、無水テトラヒドロフラン
18ml中の、先の例で得たラクトール1,116gの溶液を勢い
よく滴下し、引続きバツチを40〜45℃で90分間加熱す
る。次いで氷冷した10%塩化アンモニウム溶液1に注
ぎ、10%クエン酸溶液を加えることによつてpH4.5に酸
性化し、エーテルで4回抽出する。有機抽出物をその都
度1n−水酸化ナトリウム溶液5mlで4回及び水5mlで1回
抽出する。合したアルカリ性抽出物を10%クエン酸溶液
の添加によつて再び酸性にし、更にエーテルで4回抽出
する。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤を濾別し、溶剤を蒸発させた後に得られた残渣を粗生
成物として更に反応させる。
1g)14−ブロム−16β,20−ジメチル−18,18,19,19−テ
トラデヒドロ−PGF2α−メチルエステル−11,15−ビス
−(テトラヒドロピラニルエーテル) 先の工程で得られた粗生成物をジクロルメタン22mlに溶
かし、0℃に冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメタン溶
液を加える。10分後に少量の酢酸を加えることにより過
剰のジアゾメタンを分解する。溶剤を蒸発させた後に得
られた残渣を、ヘキサン/アセトン−系を用いてシリカ
ゲルでクロマトグラフイ処理することによつて精製す
る。所望の生成物976mgが得られ、これは前工程で使用
したラクトールに対して83.6%に相当する。
トラデヒドロ−PGF2α−メチルエステル−11,15−ビス
−(テトラヒドロピラニルエーテル) 先の工程で得られた粗生成物をジクロルメタン22mlに溶
かし、0℃に冷却し、過剰のエーテル性ジアゾメタン溶
液を加える。10分後に少量の酢酸を加えることにより過
剰のジアゾメタンを分解する。溶剤を蒸発させた後に得
られた残渣を、ヘキサン/アセトン−系を用いてシリカ
ゲルでクロマトグラフイ処理することによつて精製す
る。所望の生成物976mgが得られ、これは前工程で使用
したラクトールに対して83.6%に相当する。
IR:3450cm-1(OH)、1730cm-1(メチルエステル)。
1h)5−ヨード−14−ブロム−16β,20−ジメチル−18,
18,19,19−テトラデヒドロ−PGI1−メチルエステル−1
1,15−ビス−(テトラヒドロピラニルエーテル) エーテル17.8ml中の、先の例で得られたメチルエステル
952mgの溶液に水31.5ml中の炭酸水素ナトリウム1.87gの
溶液を加える。烈しく攪拌しながら0℃に冷却し、エー
テル27ml中の沃素0.79gの溶液を30分以内に滴下する。
冷却下に更に4時間攪拌する。次いで分液ロートで各相
を単離する。エーテル相を5%チオ硫酸ナトリウム溶液
で1回及び水で2回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾別した後溶剤を蒸発させる。残渣を、ヘキサン/
酢酸エチル−系を用いてシリカゲルでクロマトグラフイ
処理することによつて精製する。所望の化合物1061mg
(理論値の9.31%に相当)が得られる。
18,19,19−テトラデヒドロ−PGI1−メチルエステル−1
1,15−ビス−(テトラヒドロピラニルエーテル) エーテル17.8ml中の、先の例で得られたメチルエステル
952mgの溶液に水31.5ml中の炭酸水素ナトリウム1.87gの
溶液を加える。烈しく攪拌しながら0℃に冷却し、エー
テル27ml中の沃素0.79gの溶液を30分以内に滴下する。
冷却下に更に4時間攪拌する。次いで分液ロートで各相
を単離する。エーテル相を5%チオ硫酸ナトリウム溶液
で1回及び水で2回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾別した後溶剤を蒸発させる。残渣を、ヘキサン/
酢酸エチル−系を用いてシリカゲルでクロマトグラフイ
処理することによつて精製する。所望の化合物1061mg
(理論値の9.31%に相当)が得られる。
IR:1730cm-1(メチルエステル)、1295,870及び815cm-1
(テトラヒドロピラニルエーテル)。
(テトラヒドロピラニルエーテル)。
1i)16β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19−ヘキサデ
ヒドロ−PGI2−11,15−ビス(テトラヒドロピラニルエ
ーテル) 前工程から得られた化合物を300mgを、無水ジメチルス
ルホキシド3.84ml及び無水テトラヒドロフラン1.61mlか
らなる混合物に溶かす。アルゴン雰囲気下にカリウム−
第三ブチラート220mgを加え、室温で2時間攪拌する。
次いで氷/水50mlに注ぎ、清澄な溶液を10%クエン酸溶
液でpH6に酸性化し、エーテルで3回急速に抽出する。
抽出物を、トリエチルアミン数滴を加えながら硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。濾別した後乾燥剤をエーテル/
メタノール(1:1)で後洗浄する。濾液を真空中で蒸発
させ、残りの残渣を粗生成物として更に処理する。
ヒドロ−PGI2−11,15−ビス(テトラヒドロピラニルエ
ーテル) 前工程から得られた化合物を300mgを、無水ジメチルス
ルホキシド3.84ml及び無水テトラヒドロフラン1.61mlか
らなる混合物に溶かす。アルゴン雰囲気下にカリウム−
第三ブチラート220mgを加え、室温で2時間攪拌する。
次いで氷/水50mlに注ぎ、清澄な溶液を10%クエン酸溶
液でpH6に酸性化し、エーテルで3回急速に抽出する。
抽出物を、トリエチルアミン数滴を加えながら硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。濾別した後乾燥剤をエーテル/
メタノール(1:1)で後洗浄する。濾液を真空中で蒸発
させ、残りの残渣を粗生成物として更に処理する。
1j)7−オキソ−16β、20−ジメチル−13,14,18,18,1
9,19−ヘキサデヒドロ−11,15−ビス−(テトラヒドロ
ピラニルエーテル) 前工程の粗生成物159mgを無水ジオキサン6mlに溶かし、
ヘキサメチルジシラザン0.1ml及び新鮮な昇華処理した
二酸化セレン27mgを加え、アルゴン雰囲気下に攪拌しな
がら100℃の浴温に加熱する。15分後に無水の第三ブタ
ノール4mlを加える。合計2時間後に室温に冷却し、氷
水を加え、選択的にエーテル又は酢酸エチルでそれぞれ
2回抽出する。合した抽出物を硫酸マグネウシムで乾燥
する。濾別し、溶剤を蒸発した後の残りの残渣を調製層
クロマトグラフイ処理により精製する。2回精製した
後、7−ケト化合物19.7mg(理論値の27.5%)が得られ
る。
9,19−ヘキサデヒドロ−11,15−ビス−(テトラヒドロ
ピラニルエーテル) 前工程の粗生成物159mgを無水ジオキサン6mlに溶かし、
ヘキサメチルジシラザン0.1ml及び新鮮な昇華処理した
二酸化セレン27mgを加え、アルゴン雰囲気下に攪拌しな
がら100℃の浴温に加熱する。15分後に無水の第三ブタ
ノール4mlを加える。合計2時間後に室温に冷却し、氷
水を加え、選択的にエーテル又は酢酸エチルでそれぞれ
2回抽出する。合した抽出物を硫酸マグネウシムで乾燥
する。濾別し、溶剤を蒸発した後の残りの残渣を調製層
クロマトグラフイ処理により精製する。2回精製した
後、7−ケト化合物19.7mg(理論値の27.5%)が得られ
る。
IR:1740cm-1(酸)、1710cm-1(ケトン)、1650cm
-1(Δ5.6)。
-1(Δ5.6)。
極性成分として5−オキソ−16β,20−ジメチル−6,7,
−13,14−ビス−(ジデヒドロ)−18,18,19,19−テトラ
デヒドロ−PGI1−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
ルエーテル)31.1mgを得ることができる(理論値の37.4
%)。
−13,14−ビス−(ジデヒドロ)−18,18,19,19−テトラ
デヒドロ−PGI1−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
ルエーテル)31.1mgを得ることができる(理論値の37.4
%)。
IR:1740cm-1(酸)、1710cm-1(ケトン)、1615cm
-1(Δ、6.7)。
-1(Δ、6.7)。
1k)(16S)−7−オキソ−16β,20−ジメチル−13,14,
18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−PGI2 先の例からのビス−テトラヒドロピラニルエーテル38mg
を、酢酸65部、水35部及びテトラヒドロフラン10部から
なる混合物3.8mlと室温で24時間攪拌する。揮発性成分
を真空中で室温で蒸発させ、トルオールで2回蒸溜した
後、残渣を調製層クロマトグラフイ処理により精製す
る。所望の化合物17.9mg(理論値の67%)が得られる。
18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−PGI2 先の例からのビス−テトラヒドロピラニルエーテル38mg
を、酢酸65部、水35部及びテトラヒドロフラン10部から
なる混合物3.8mlと室温で24時間攪拌する。揮発性成分
を真空中で室温で蒸発させ、トルオールで2回蒸溜した
後、残渣を調製層クロマトグラフイ処理により精製す
る。所望の化合物17.9mg(理論値の67%)が得られる。
IR:3400cm-1(広幅)(OH+酸)、1735cm-1(酸)、172
5cm-1(7−ケトン)、1650cm-1(Δ5.6)。
5cm-1(7−ケトン)、1650cm-1(Δ5.6)。
例2 11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−16β,20−ジメチル−7−オキソ−13,14,18,18,1
9,19−ヘキサデヒドロ−3−オキソ−PGI2−第三ブチル
エステル例2h)からの11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)−16β,20−ジメチル−13,14,1
8,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−PGI2−第三
ブチルエステル106mgを無水ジオキサン5mlに溶かす。新
鮮な昇華処理した二酸化セレン29mg及びヘキサメチル−
ジシラザン85mgを加えた後、アルゴン下に95〜100℃で7
5分間加熱する。次いで冷却し、氷水を加え、選択的に
エーテル及び酢酸エステルで2回抽出する。合した抽出
物を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
した後溶剤を真空中で除去する。こうして得られた残渣
を調製層クロマトグラフイで2回処理することにより精
製する。なお精製されない表題の化合物26mgが得られ
る。
シ)−16β,20−ジメチル−7−オキソ−13,14,18,18,1
9,19−ヘキサデヒドロ−3−オキソ−PGI2−第三ブチル
エステル例2h)からの11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)−16β,20−ジメチル−13,14,1
8,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−PGI2−第三
ブチルエステル106mgを無水ジオキサン5mlに溶かす。新
鮮な昇華処理した二酸化セレン29mg及びヘキサメチル−
ジシラザン85mgを加えた後、アルゴン下に95〜100℃で7
5分間加熱する。次いで冷却し、氷水を加え、選択的に
エーテル及び酢酸エステルで2回抽出する。合した抽出
物を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
した後溶剤を真空中で除去する。こうして得られた残渣
を調製層クロマトグラフイで2回処理することにより精
製する。なお精製されない表題の化合物26mgが得られ
る。
IR:1730cm-1(エステル+7−オキソ)、1670cm-1(5
−エン) その際異性体化合物11,15−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−2−イルオイシ)−16β,20−ジメチル−5−オキ
ソ−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ
−PGI2−第三ブチルエステル8mgが分離する。
−エン) その際異性体化合物11,15−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−2−イルオイシ)−16β,20−ジメチル−5−オキ
ソ−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ
−PGI2−第三ブチルエステル8mgが分離する。
例2の出発物質は次のようにして製造した: 2a)14−ブロム−11,15−ビス−(テトラヒドロピラン
−2−イルオキシ)−16β,20−ジメチル−18,18,19,19
−テトラデヒドロ−2,3,4−トリスノル−PGF2α−エチ
ルエステル (1S,5R,6R,7R)−6−〔(E)−(2RS,3S,4R)−2−
ブロム−4−メチル−3−テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−ノン−1−エン−6−イニル〕−7−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−2−オキサビシ
クロ〔3,3,0〕−オクタン−3−オン650mgを無水トルオ
ール24mlに溶かし、(エトキシカルボニルメチレン)−
トリフエニルホスホラン810mgを加え、アルゴン下に室
温で48時間攪拌する。減圧下にトルオールの主量を蒸発
させた後シリカゲルカラムに注ぐ。酢酸エステル及びヘ
キサンの傾斜系を用いて展開することによつて表題の化
合物704mg(理論値の96%)が得られる。
−2−イルオキシ)−16β,20−ジメチル−18,18,19,19
−テトラデヒドロ−2,3,4−トリスノル−PGF2α−エチ
ルエステル (1S,5R,6R,7R)−6−〔(E)−(2RS,3S,4R)−2−
ブロム−4−メチル−3−テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−ノン−1−エン−6−イニル〕−7−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−2−オキサビシ
クロ〔3,3,0〕−オクタン−3−オン650mgを無水トルオ
ール24mlに溶かし、(エトキシカルボニルメチレン)−
トリフエニルホスホラン810mgを加え、アルゴン下に室
温で48時間攪拌する。減圧下にトルオールの主量を蒸発
させた後シリカゲルカラムに注ぐ。酢酸エステル及びヘ
キサンの傾斜系を用いて展開することによつて表題の化
合物704mg(理論値の96%)が得られる。
IR:3450cm-1(9−OH)、1720cm-1(エチルエステ
ル)、1640cm-1(オレフイン)。
ル)、1640cm-1(オレフイン)。
2b)14−ブロム−9−第三ブチル−ジメチルシリルオキ
シ−11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−16β,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−2,3,4−トリスノル−PGF1α−エチルエステル 2a)による化合物703mgを無水ジメチルホルムアミド11.
5mlに溶かし、イミダゾール196mg及び第三ブチル−ジメ
チルクロルシラン434mgを加える。アルゴン下に2.5時間
攪拌した後、更にイミダゾール44mg及びクロルシラン10
9mgを加え、バツチを室温で1夜放置する。次いで氷冷
した10%塩化アンモニウム溶液に沈殿させ、エーテルで
3回抽出する。合した有機抽出物を水で2回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶剤を除去し、残
渣を、酢酸エステル/ヘキサン−系を用いてシリカゲル
でクロマトグラフイ処理する。表題の化合物750mg(理
論値の89.9%)が得られる。
シ−11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−16β,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−2,3,4−トリスノル−PGF1α−エチルエステル 2a)による化合物703mgを無水ジメチルホルムアミド11.
5mlに溶かし、イミダゾール196mg及び第三ブチル−ジメ
チルクロルシラン434mgを加える。アルゴン下に2.5時間
攪拌した後、更にイミダゾール44mg及びクロルシラン10
9mgを加え、バツチを室温で1夜放置する。次いで氷冷
した10%塩化アンモニウム溶液に沈殿させ、エーテルで
3回抽出する。合した有機抽出物を水で2回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶剤を除去し、残
渣を、酢酸エステル/ヘキサン−系を用いてシリカゲル
でクロマトグラフイ処理する。表題の化合物750mg(理
論値の89.9%)が得られる。
IR:1720cm-1(エチルエステル)、1640cm-1(オレフイ
ン)、840cm-1+770cm-1(シリルエーテル) 2c)14−ブロム−9−第三ブチル−ジメチルシリルオキ
シ−11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシル)−4−ヒドロキシ−16β,20−ジメチル−18,1
8,19,19−テトラデヒドロ−1,2,3−トリスノル−PGF
2α 2b)による化合物750mgを無水トルオール13.3mlに溶か
し、アルゴンを導入し、0℃に冷却する。ジイソブチル
アルミニウムヒドリドの1.2モル溶液(トリオール中)
3.75mlを加える。引続き0℃で30分間攪拌する。対で2
−プロパノール0.2ml及び水1.88mlを滴下し、冷浴を除
去し、反応溶液が沈殿したアルミニウム化合物から吸引
濾別されるまで室温で攪拌する。ジクロルメタンで後洗
浄し、溶剤を真空中で除去する。残渣(742mg=理論値
の100%)を精製することなく更に処理した。
ン)、840cm-1+770cm-1(シリルエーテル) 2c)14−ブロム−9−第三ブチル−ジメチルシリルオキ
シ−11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシル)−4−ヒドロキシ−16β,20−ジメチル−18,1
8,19,19−テトラデヒドロ−1,2,3−トリスノル−PGF
2α 2b)による化合物750mgを無水トルオール13.3mlに溶か
し、アルゴンを導入し、0℃に冷却する。ジイソブチル
アルミニウムヒドリドの1.2モル溶液(トリオール中)
3.75mlを加える。引続き0℃で30分間攪拌する。対で2
−プロパノール0.2ml及び水1.88mlを滴下し、冷浴を除
去し、反応溶液が沈殿したアルミニウム化合物から吸引
濾別されるまで室温で攪拌する。ジクロルメタンで後洗
浄し、溶剤を真空中で除去する。残渣(742mg=理論値
の100%)を精製することなく更に処理した。
IR:3420cm-1(4−ヒドロキシ)、830cm-1+770cm
-1(シリルエーテル)。
-1(シリルエーテル)。
2d)9−第三ブチル−ジメチルシリルオキシ−11,15−
ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−4−
ヒドロキシ−16β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19−
ヘキサデヒドロ−PGF2α 2c)による化合物742mgを無水ジメチルスルホキシド5.4
ml及び無水テトラヒドロフラン2.17mgからなる混合物に
溶かす。アルゴンを導入した後カリウム−第三ブチラー
ト243mgを加え、室温で2時間攪拌する。次いで氷水を
加え、クエン酸でpH5に酸性化し、エーテル:ヘキサン
=7:3で3回及びエーテルで2回抽出する。合した抽出
物を水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
した後真空中で溶剤を除去する。残渣を、酢酸エステル
/ヘキサン−系を用いてシリカゲルでクロマトグラフイ
処理することによつて精製する。所望の化合物367mg
(理論値の59%)が得られる。更に展開することによつ
て9−ヒドロキシ化合物98mgが得られる。
ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−4−
ヒドロキシ−16β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19−
ヘキサデヒドロ−PGF2α 2c)による化合物742mgを無水ジメチルスルホキシド5.4
ml及び無水テトラヒドロフラン2.17mgからなる混合物に
溶かす。アルゴンを導入した後カリウム−第三ブチラー
ト243mgを加え、室温で2時間攪拌する。次いで氷水を
加え、クエン酸でpH5に酸性化し、エーテル:ヘキサン
=7:3で3回及びエーテルで2回抽出する。合した抽出
物を水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
した後真空中で溶剤を除去する。残渣を、酢酸エステル
/ヘキサン−系を用いてシリカゲルでクロマトグラフイ
処理することによつて精製する。所望の化合物367mg
(理論値の59%)が得られる。更に展開することによつ
て9−ヒドロキシ化合物98mgが得られる。
IR:3450cm-1(4−ヒドロキシ)、2250cm-1(13,14−イ
ン)、830+770cm-1(シリルエーテル)。
ン)、830+770cm-1(シリルエーテル)。
2e)9−第三ブチル−ジメチルシリルオキシ−11,15−
ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−16
β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ
−3−オキサ−PGF2α−第三ブチルエステル 2d)による化合物366mgにブロム酢酸−第三ブチルエス
テル631mg、50%の水酸化カリウム水溶液1.52ml及び硫
酸水素テトラブチル−アンモニウム8.5mgを加え、アル
ゴン雰囲気下に2.5時間烈しく攪拌する。水2.8mlで稀釈
し、冷却下に水2.25ml中のクエン酸一水和物1.35gの溶
液を滴下することによつて酸性にする。次いでエーテル
及び水を加え、各相を単離し、水相をエーテルで2回抽
出する。合した有機抽出物を半濃縮食塩溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶剤を蒸発させ
た後に残る残渣を、酢酸エステル/ヘキサン−系を用い
てシリカゲルでクロマトグラフイ処理する。表題の化合
物392mg(理論値の90%)が得られる。
ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−16
β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ
−3−オキサ−PGF2α−第三ブチルエステル 2d)による化合物366mgにブロム酢酸−第三ブチルエス
テル631mg、50%の水酸化カリウム水溶液1.52ml及び硫
酸水素テトラブチル−アンモニウム8.5mgを加え、アル
ゴン雰囲気下に2.5時間烈しく攪拌する。水2.8mlで稀釈
し、冷却下に水2.25ml中のクエン酸一水和物1.35gの溶
液を滴下することによつて酸性にする。次いでエーテル
及び水を加え、各相を単離し、水相をエーテルで2回抽
出する。合した有機抽出物を半濃縮食塩溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、溶剤を蒸発させ
た後に残る残渣を、酢酸エステル/ヘキサン−系を用い
てシリカゲルでクロマトグラフイ処理する。表題の化合
物392mg(理論値の90%)が得られる。
IR:2260cm-1(13,14−イン)、1760cm-1(エステル)、
830+770cm-1(シリルエーテル)。
830+770cm-1(シリルエーテル)。
2f)11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−16β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19−ヘキ
サデヒドロ−3−オキサ−PGF2α−第三ブチルエステ
ル 2e)による化合物392mgを無水テトラヒドロフラン5.4ml
に溶かし、テトラヒドロフラン中のテトラブチル−アン
モニウムフルオリドの1モル溶液5.4mlを加え、アルゴ
ン雰囲気下に室温で20時間攪拌する。氷冷した10%塩化
アンモニウム溶液を加え、エーテルで2回及び酢酸エス
テルで1回抽出する。合した抽出物を水で2回洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別し、真空中で蒸
発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフイ処理す
る。アセトン/ヘキサン−系で展開させると、表題の化
合物260mg(理論値の79%)が生じる。
キシ)−16β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19−ヘキ
サデヒドロ−3−オキサ−PGF2α−第三ブチルエステ
ル 2e)による化合物392mgを無水テトラヒドロフラン5.4ml
に溶かし、テトラヒドロフラン中のテトラブチル−アン
モニウムフルオリドの1モル溶液5.4mlを加え、アルゴ
ン雰囲気下に室温で20時間攪拌する。氷冷した10%塩化
アンモニウム溶液を加え、エーテルで2回及び酢酸エス
テルで1回抽出する。合した抽出物を水で2回洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別し、真空中で蒸
発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフイ処理す
る。アセトン/ヘキサン−系で展開させると、表題の化
合物260mg(理論値の79%)が生じる。
IR:3500cm-1(9−OH)、2250cm-1(13,14−イン)、17
60cm-1(エステル)。
60cm-1(エステル)。
2g)11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−16β,20、ジメチル−5−ヨード−13,14,18,1
8,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−PGI1−第三ブ
チルエステル 2f)による化合物260mgをエーテル5.2mlに溶かし、水9.
1ml中の炭酸水素ナトリウム541mgの溶液を加える。アル
ゴン下に、氷冷しながらエーテル7.8ml中の沃素230mgの
溶液を滴下する。引続き冷却処理しながら4時間攪拌す
る。次いで各相を単離し、有機相を氷冷した5%チオ硫
酸ナトリウム溶液でまた水で2回洗浄する。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した後、
残渣をヘキサン/酢酸エステルを用いてシリカゲルでク
ロマトグラフイ処理することによつて精製する。表題の
化合物244mg(77%)及び出発化合物60mg(23%)が得
られる。
キシ)−16β,20、ジメチル−5−ヨード−13,14,18,1
8,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−PGI1−第三ブ
チルエステル 2f)による化合物260mgをエーテル5.2mlに溶かし、水9.
1ml中の炭酸水素ナトリウム541mgの溶液を加える。アル
ゴン下に、氷冷しながらエーテル7.8ml中の沃素230mgの
溶液を滴下する。引続き冷却処理しながら4時間攪拌す
る。次いで各相を単離し、有機相を氷冷した5%チオ硫
酸ナトリウム溶液でまた水で2回洗浄する。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した後、
残渣をヘキサン/酢酸エステルを用いてシリカゲルでク
ロマトグラフイ処理することによつて精製する。表題の
化合物244mg(77%)及び出発化合物60mg(23%)が得
られる。
IR:1760cm-1(エステル)。
2h)11,15−ビス−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−16β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19、ヘキ
サデヒドロ−3−オキサ−PGI2−第三ブチルエステル 2g)による化合物244mgを無水ベンゾール5.6mlに溶か
し、アルゴンを導入し、ジアザビシクロ−ウンデセン0.
56mlを加え、50〜60℃で3時間攪拌する。室温に冷却し
た後、酢酸エステルで稀釈し、水で3回洗浄する。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過した後、溶剤を
真空中で除去する。残渣は精製することなく更に処理す
る。
キシ)−16β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19、ヘキ
サデヒドロ−3−オキサ−PGI2−第三ブチルエステル 2g)による化合物244mgを無水ベンゾール5.6mlに溶か
し、アルゴンを導入し、ジアザビシクロ−ウンデセン0.
56mlを加え、50〜60℃で3時間攪拌する。室温に冷却し
た後、酢酸エステルで稀釈し、水で3回洗浄する。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過した後、溶剤を
真空中で除去する。残渣は精製することなく更に処理す
る。
例3 7−オキソ−16β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19−
ヘキサデヒドロ−3−オキサ−PGI2−第三ブチルエステ
ル 例2による化合物44mgを酢酸6.5ml、水3.5ml及びテトラ
ヒドロフラン1mlからなる混合物4.4mlと室温で24時間攪
拌する。室温で真空中で蒸溜することにより酢酸を除去
する。トルオールで2回蒸した後残渣を調製層クロマト
グラフイ処理により精製する。なお僅かに不純物を含む
表題の化合物32mg(理論値の75%)が得られる。
ヘキサデヒドロ−3−オキサ−PGI2−第三ブチルエステ
ル 例2による化合物44mgを酢酸6.5ml、水3.5ml及びテトラ
ヒドロフラン1mlからなる混合物4.4mlと室温で24時間攪
拌する。室温で真空中で蒸溜することにより酢酸を除去
する。トルオールで2回蒸した後残渣を調製層クロマト
グラフイ処理により精製する。なお僅かに不純物を含む
表題の化合物32mg(理論値の75%)が得られる。
IR:3450cm-1(OH)、1750cm-1(エステル+7−オキ
ソ)、1670cm-1(5−エン)。
ソ)、1670cm-1(5−エン)。
例4 7−オキソ−16β,20−ジメチル−13,14,18,18,19,19−
ヘキサデヒドロ−3−オキサ−PGI2 例3による化合物32mgをメタノール1.25mlに溶かし、10
%水酸化リチウム溶液0.1mlを加え、アルゴン雰囲気下
に室温で7時間攪拌する。次いでクエン酸一水和物29mg
を加えることによつて中和し、メタノールを真空中で室
温で除去する。残渣をジクロルメタン−メタノール混合
物(7:3)で数回擦る。濾過し、蒸発処理した後得られ
た残渣を調製層クロマトグラフイ処理により精製する。
純粋な表題の化合物11.7mg(理論値の42%)が得られ
る。
ヘキサデヒドロ−3−オキサ−PGI2 例3による化合物32mgをメタノール1.25mlに溶かし、10
%水酸化リチウム溶液0.1mlを加え、アルゴン雰囲気下
に室温で7時間攪拌する。次いでクエン酸一水和物29mg
を加えることによつて中和し、メタノールを真空中で室
温で除去する。残渣をジクロルメタン−メタノール混合
物(7:3)で数回擦る。濾過し、蒸発処理した後得られ
た残渣を調製層クロマトグラフイ処理により精製する。
純粋な表題の化合物11.7mg(理論値の42%)が得られ
る。
IR:3400cm-1(広幅)(OH)、2250cm-1(13,14−イ
ン)、1740cm-1(7−オキソ)、1720cm-1(酸)
ン)、1740cm-1(7−オキソ)、1720cm-1(酸)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/557 ACF ACL AEL (72)発明者 シユテユルツエベヒヤー,クラウス‐シユ テフエン ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 33 クーククスヴエーク 6
Claims (4)
- 【請求項1】式I: [式中R1は基OR3(この場合R3は水素又は、場合によっ
てはハロゲン、フェニル、C1〜C4−アルコキシ又はC1〜
C4−ジアルキルアミノによって置換されていてもよい炭
素原子数1〜10のアルキルを表わす)又は基NHR4(それ
ぞれ炭素原子数1〜10のアルカノイル−又はアルカンス
ルホニル基を表わす)を表わし、Wはヒドロキシメチレ
ン基又は (OH基はその都度ベンゾイル基又は炭素原子数1〜4の
アルカン酸基でエステル化されているか或いはテトラヒ
ドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、(C1〜C4−
アルコキシ)−C1〜C4−アルキル又はトリ(C1〜C4−ア
ルキル)−シリル基でエーテル化されていてもよく、そ
の際遊離のOH−基はα−位又はβ−位の存在していても
よい)を表わし、Dは炭素原子数1〜5の直鎖又は分枝
鎖アルキレン基を表わし、R2は炭素原子数1〜6の直鎖
又は分枝鎖アルキル基を表わし、R5はヒドロキシ基を表
わし、これは炭素原子数1〜4のアルカン酸基でエステ
ル化されているか又はテトラヒドロピラニル−、テトラ
ヒドロフラニル−、(C1〜C4−アルコキシ)−C1〜C4−
アルキル−又はトリ(C1〜C4−アルキル)−基でエーテ
ル化されていてもよく、Xは酸素原子又は基−CH2−を
表わす]の7−オキソプロスタサイクリン誘導体、及び
R3が水素を表わす場合にはその生理学的に認容性の塩基
との塩。 - 【請求項2】(16S)−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒ
ドロ−16,20−ジメチル−7−オキソ−PGI2である、請
求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項3】(16S)−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒ
ドロ−16,20−ジメチル−3−オキサ−7−オキソ−PGI
2である、請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項4】式I: [式中R1は基OR3(この場合R3は水素又は、場合によっ
てはハロゲン、フェニル、C1〜C4−アルコキシ又はC1〜
C4−ジアルキルアミノによって置換されていてもよい炭
素原子数1〜10のアルキルを表わす)又は基NHR4(それ
ぞれ炭素原子数1〜10のアルカノイル−又はアルカンス
ルホニル基を表わす)を表わし、Wはヒドロキシメチレ
ン基又は (OH基はその都度ベンゾイル基又は炭素原子数1〜4の
アルカン酸基でエステル化されているか或いはテトラヒ
ドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、(C1〜C4−
アルコキシ)−C1〜C4−アルキル又はトリ(C1〜C4−ア
ルキル)−シリル基でエーテル化されていてもよく、そ
の際遊離のOH−基はα−位又はβ−位の存在していても
よい)を表わし、Dは炭素原子数1〜5の直鎖又は分枝
鎖アルキレン基を表わし、R2は炭素原子数1〜6の直鎖
又は分枝鎖アルキル基を表わし、R5はヒドロキシ基を表
わし、これは炭素原子数1〜4のアルカン酸基でエステ
ル化されているか又はテトラヒドロピラニル−、テトラ
ヒドロフラニル−、(C1〜C4−アルコキシ)−C1〜C4−
アルキル−又はトリ(C1〜C4−アルキル)−基でエーテ
ル化されてもよく、Xは酸素原子又は基−CH2−を表わ
す]の7−オキソプロスタサイクリン誘導体を製造する
方法において、自体公知の方法で式II: [式中R1,R2,R5,W及びDは前記のものを表わす]の化
合物を、二酸化セレンで酸化することを特徴とする、7
−オキソプロスタサイクリン誘導体の製法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863610556 DE3610556A1 (de) | 1986-03-26 | 1986-03-26 | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3610556.2 | 1986-03-26 | ||
PCT/DE1987/000132 WO1987005900A1 (en) | 1986-03-26 | 1987-03-25 | 7-oxoprostacycline derivatives and process for their manufacture |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63502901A JPS63502901A (ja) | 1988-10-27 |
JPH0780866B2 true JPH0780866B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=6297485
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62502204A Expired - Lifetime JPH0780866B2 (ja) | 1986-03-26 | 1987-03-25 | 7‐オキソプロスタサイクリン誘導体及びその製法 |
Country Status (6)
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---|---|
US (1) | US5104861A (ja) |
EP (1) | EP0261185B1 (ja) |
JP (1) | JPH0780866B2 (ja) |
AU (1) | AU7168387A (ja) |
DE (2) | DE3610556A1 (ja) |
WO (1) | WO1987005900A1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
JPH11228417A (ja) * | 1998-02-06 | 1999-08-24 | Teijin Ltd | 神経障害治療剤 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3923861A (en) * | 1969-07-29 | 1975-12-02 | Upjohn Co | 3-Oxa prostaglandin F{331 -type compounds |
US4499293A (en) * | 1976-09-22 | 1985-02-12 | The Upjohn Company | PGI2 Salts |
HU182012B (en) * | 1979-11-12 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives |
US4330553A (en) * | 1979-11-12 | 1982-05-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
DE3035454A1 (de) * | 1980-09-18 | 1982-04-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3306123A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3340988A1 (de) * | 1983-11-10 | 1985-05-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 20-alkyl-7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4687864A (en) * | 1983-12-23 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds |
-
1986
- 1986-03-26 DE DE19863610556 patent/DE3610556A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-25 US US07/657,965 patent/US5104861A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-25 WO PCT/DE1987/000132 patent/WO1987005900A1/de active IP Right Grant
- 1987-03-25 DE DE8787902056T patent/DE3780892D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 AU AU71683/87A patent/AU7168387A/en not_active Abandoned
- 1987-03-25 JP JP62502204A patent/JPH0780866B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 EP EP87902056A patent/EP0261185B1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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AU7168387A (en) | 1987-10-20 |
DE3610556A1 (de) | 1987-10-01 |
WO1987005900A1 (en) | 1987-10-08 |
JPS63502901A (ja) | 1988-10-27 |
EP0261185B1 (de) | 1992-08-05 |
DE3780892D1 (de) | 1992-09-10 |
US5104861A (en) | 1992-04-14 |
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