JPH0776175B2 - Compositions and methods for topical treatment of damaged or diseased tissue - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は損傷されたかまたは病気になった組織の局所的
処置用の方法および組成物に関するものである。より特
に、本発明は損傷されたかまたは病気になった皮膚を効
果的に処置しそして損賞されたかまたは病気になった皮
膚および組織の治癒を促進させるための組成物および方
法である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to methods and compositions for the topical treatment of damaged or diseased tissue. More particularly, the present invention is a composition and method for effectively treating damaged or diseased skin and promoting healing of damaged or diseased skin and tissues.

発明の背景 ここで使用されている「局所的処置」という語は動物も
しくは人間の身体表面または手術中にもしくは外傷性損
傷により外に出た人間もしくは動物の内表面の処置を意
味する。「損傷された組織」という語は、手術、虚血、
火傷、毒素、外傷またはその他の有害な傷害により損傷
された組織を意味する。「病気になった組織」という語
は、微生物、例えば酵母、バクテリアもしくはウィル
ス、または有機体の組み合わせが感染している組織を意
味する。感染症は、組織に対する損傷とは独立していて
もまたは損傷の結果としてであってもよい。「火傷」と
いう語は、熱的、電気的、イオン性もしくは太陽照射ま
たは化学試薬により引き起こされる組織の損傷を意味す
る。Background of the Invention As used herein, the term "topical treatment" refers to the treatment of the body surface of an animal or human or the internal surface of a human or animal that has come out during surgery or by traumatic injury. The term "damaged tissue" refers to surgery, ischemia,
By tissue damaged by burns, toxins, trauma or other harmful injuries. The term "diseased tissue" means tissue infected with a microorganism, such as a yeast, bacterium or virus, or a combination of organisms. The infection may be independent of, or as a result of, damage to the tissue. The term "burn" means tissue damage caused by thermal, electrical, ionic or solar irradiation or chemical agents.

手術、虚血、火傷、毒素、外傷または他の有害な傷害に
より引き起こされる組織損傷は同様な生理学的応答を誘
発する。表皮の破壊および場合によっては器官の皮膚層
の破壊をもたらす皮膚に対する損傷はその下にある組織
を外部環境に露呈させそして血液損失、血漿損失、およ
び感染症の危険性増加を生じる。種々の局所的傷害によ
り引き起こされる組織損傷は同様な生理学的応答をもた
らし、そして同じ看護および注意を必要とする。Tissue damage caused by surgery, ischemia, burns, toxins, trauma or other harmful insult elicits similar physiological responses. Damage to the skin that results in destruction of the epidermis and, in some cases, the skin layers of organs exposes the underlying tissue to the external environment and results in blood loss, plasma loss, and an increased risk of infection. Tissue damage caused by various local injuries results in similar physiological responses and requires the same care and attention.

火傷は熱的、電気的、イオン性もしくは太陽照射または
化学試薬により引き起こされる組織の損傷である。火傷
の共通機構は蛋白質の変性であり、それが細胞の損傷ま
たは死をもたらす。影響は、火傷を引き起こす特定試薬
の型、期間、および作用の強度による。そのような試薬
は器官の上にそれの環境から衝突するため、この環境と
直接接触する組織、例えば皮膚、が最も急速に損傷され
る。Burns are tissue damage caused by thermal, electrical, ionic or solar irradiation or chemical agents. A common mechanism of burns is protein denaturation, which results in cell damage or death. The impact depends on the type, duration, and intensity of action of the particular agent that causes the burn. Since such reagents impinge on the organ from its environment, tissues that are in direct contact with this environment, such as the skin, are most rapidly damaged.

電気的火傷では、電流に対する抵抗のほとんどが皮膚と
導電体との接触点にあるため、これらの火傷は普通皮膚
および下にある組織を火傷させる。これらの火傷はほと
んど全ての寸法および深さとなり得る。生じた腐肉は元
の領域が指示するであろうものより一般的に大きい。In electrical burns, these burns usually burn the skin and the underlying tissue because most of the resistance to electrical current is at the point of contact between the skin and the conductor. These burns can be of almost any size and depth. The resulting carrion is generally larger than the original area would indicate.

化学的火傷は、強酸類およびアルカリ類、フェノール
類、クレゾール、マスタード・ガス、ルイサイト、燐な
どによるものである。全てが壊死部分を生じ、それは数
時間でゆっくり広がる。照射火傷はイオン化（放射活
性）からまたはより一般的には太陽照射から起きる。こ
の型の火傷は、穏やかな紅斑から疱疹または潰瘍化を伴
うそれより顕著な膨潤までの範囲の皮膚変化をもたら
す。Chemical burns are due to strong acids and alkalis, phenols, cresols, mustard gas, leucite, phosphorus and the like. All produce necrotic areas, which spread slowly within hours. Irradiation burns result from ionization (radioactivity) or more commonly from solar irradiation. This type of burn results in skin changes ranging from mild erythema to more pronounced swelling with herpes or ulceration.

火傷の最初の局所的兆候は毛管透過性の増加を伴う毛管
および小血管の拡張である。表皮下で生じた血漿損失が
浮腫を生じる。その後、細胞傷の兆候が細胞質の凝固を
伴う膨潤されたかまたは核濃縮された核として組織学的
に見られる。さらに、コラーゲン原線維がそれらの個別
性を損失させる。The first local manifestation of burns is the dilation of capillaries and small blood vessels with increased capillary permeability. Plasma loss that occurs under the epidermis results in edema. Signs of cell injury are then seen histologically as swollen or nuclear enriched nuclei with cytoplasmic coagulation. Furthermore, collagen fibrils lose their individuality.

自然治癒では、死んだ組織が腐肉化されながら新しい表
皮が損傷された部分を覆い始める。表在性火傷では、損
傷されていない表皮部分、毛髪、小胞、および汗腺から
再生が急速に起こり、感染症が起きない限りほとんど瘢
痕は生じない。深い火傷（表皮および真皮の大部分の破
壊）では、再上皮形成は傷の端部からまたは散乱した外
皮器官の残部から始まる。この工程は遅く、そして肉芽
組織が表皮により被覆される前に過剰量で生じる。皮膚
移植によりできるだけ速やかに処置しない限り、このよ
うな傷は一般的に収縮しそして変形または廃疾瘢痕を生
じる。In natural healing, dead tissue begins to cover the damaged area as the dead tissue is rotted. In superficial burns, regrowth occurs rapidly from undamaged epidermis, hair, vesicles, and sweat glands, with little scarring unless infection occurs. In deep burns (disruption of most of the epidermis and dermis), re-epithelialization begins at the edges of the wound or at the rest of the scattered integumental organs. This process is slow and occurs in excess before the granulation tissue is covered by the epidermis. Unless treated as soon as possible by skin grafts, such wounds generally contract and produce deformed or scarred scars.

火傷の全身的影響は患者の生命に急速に危険を与えるか
もしれない。最初のすなわち神経学的ショックは多分疼
痛、驚愕、および不安からの反射に基づく汎化された血
管拡張からの突然の虚脱からなっており、それはめった
に致命的でない。第二のショックは潜行的に広がるか、
または火傷が広いなら急速に広がる。血管壁に対する損
傷から生じた毛管透過性の増加により、大量の流体が傷
部分にそして火傷表面から浸出する。この流体は水、血
漿、晶質、および血漿蛋白質の約2/3からなっている。
流体損失は血漿の消費である。The systemic effects of burns can rapidly jeopardize a patient's life. The first or neurological shock probably consists of pain, startle, and sudden collapse from generalized vasodilation based on reflexes from anxiety, which is rarely fatal. Does the second shock spread insidiously?
Or if the burn is wide, it spreads rapidly. Due to the increased capillary permeability resulting from damage to the vessel wall, a large amount of fluid seeps into the wound area and from the burn surface. This fluid consists of water, plasma, crystalloids, and about two-thirds of plasma proteins.
Fluid loss is plasma consumption.

表皮が破壊された時には、バクテリアの侵入が起こるか
もしれない。死んだ組織、暖かさ、および水分がバクテ
リアの成長にとって理想的な状態を与える。病原体の型
は部分的には火傷の場所に依存しており、例えば連鎖球
菌および葡萄球菌の如き棲息生物は身体上部火傷に優勢
であるが、冷たい型のバクテリアおよびクロストリジア
はしばしば身体下部火傷で重要である。必要なことは、
火傷を被覆しそして火傷した部分を環境から保護する方
法である。Bacterial invasion may occur when the epidermis is destroyed. Dead tissue, warmth, and water provide ideal conditions for bacterial growth. Pathogen types depend in part on the location of the burn, and inhabitants such as streptococci and staphylococci predominate in upper body burns, while cold forms of bacteria and clostridia are often important in lower body burns. Is. All you need is
A method of coating burns and protecting the burned area from the environment.

火傷は一般的には３種の型に分類される。第１度の火傷
では、損傷は表皮の外層に限定されており、紅斑、熱っ
ぽさ、脆弱、および疼痛を伴う。小胞発生のない浮腫が
一般的に生じる。第２度の火傷では、損傷は表皮を通っ
て広がりそして真皮も含んでいるが、上皮の急速な再生
を妨害するほど充分ではない。小胞、水疱、または胞が
生じる。第３度すなわち全厚さの火傷では、表皮および
真皮の両者の破壊が見られる。小胞発生はしばしば存在
せず、そして神経終末の破壊のために急性の初期疼痛後
にはひどい疼痛は一般的でない。表面は炭化し、凝固す
るか、または白色且つ生気がなく（頭骨から）、そして
時には針刺しに対しても無感覚である。火傷は種々の程
度の損傷を異なる部分で示すことがある。しばしば、第
３度の深さの部分が限界設定するまで第２度および第３
度の間を区別するのは難しい。Burns are generally classified into three types. In first-degree burns, the damage is limited to the outer layer of the epidermis, with erythema, heat, weakness, and pain. Edema without vesicle development commonly occurs. In second-degree burns, the damage extends through the epidermis and also includes the dermis, but not enough to interfere with the rapid regeneration of the epithelium. Vesicles, blisters, or vesicles develop. In third degree or full thickness burns, destruction of both epidermis and dermis is seen. Vesicle development is often absent, and severe pain is uncommon after acute initial pain due to destruction of nerve endings. The surface is charred, coagulated or white and dull (from the skull) and sometimes insensitive to needle sticks. Burns may exhibit varying degrees of damage in different parts. Often, the second and third depths are set until the third depth section limits.
It is difficult to distinguish between degrees.

全ての火傷に対する一般的な治療は、疼痛の救済、厳密
な無菌性、および傷の管理、ショックの予防または救
済、感染症の抑制、注腸の補正、および栄養保持であ
る。化学的火傷の局所的処置は引き起こした試薬によっ
て異なる。処置後に、これらの傷は匹敵する寸法および
程度の熱的火傷と同様に管理すべきである。Common treatments for all burns are pain relief, strict sterility, and wound management, shock prevention or relief, infection control, bowel correction, and nutritional support. Topical treatment of chemical burns depends on the agent that caused it. After treatment, these wounds should be managed as well as thermal burns of comparable size and degree.

第１および第２度の火傷用の一般的な処置は、冷水また
は暖水およびヘキサクロロフェンまたは軟石鹸溶液を用
いて火傷した部分を静かに清浄化することである。火傷
した部分を次に殺菌性の等張性食塩水ですすぐ。破壊さ
れた表皮上の全ての汚れ、油、および他の汚染物を除去
すべきである。破壊されていない水疱は普通はそのまま
にしておく、解放または露呈処置のためには、傷を乾燥
させる。閉鎖型の処置のためには、殺菌性の細かいメッ
シュの吸収剤ガーゼを適用する。火傷した肢には、全て
がしっかり適用されている吸収剤ガーゼによりまたは弾
性包帯により取り囲まれている機械工の胴巻きパッドに
より覆われている殺菌性の吸収剤ガーゼの追加層からな
る圧力包帯がしばしば使用される。火傷に感染症の兆候
が合併されていないなら、圧力包帯は火傷が治癒するま
でそのまま置かれる。火傷は固定されそして***される
なら、それらの方法はリンパ液流を減少させそして感染
の広がりを制限するため、より良好に治癒されるであろ
う。A common procedure for first and second degree burns is to gently clean the burned area with cold or warm water and hexachlorophene or a soft soap solution. The burned area is then rinsed with a sterile isotonic saline solution. All dirt, oil, and other contaminants on the destroyed epidermis should be removed. Unbroken blisters are usually left in place, the wounds are allowed to dry for release or exposure procedures. For closed procedures, bactericidal fine mesh absorbent gauze is applied. The burned limb often has a pressure bandage consisting of an additional layer of germicidal absorbent gauze, covered by absorbent gauze that is all applied tightly or covered by a mechanic bodice pad that is surrounded by an elastic bandage. used. If the burn is not associated with signs of infection, the pressure bandage is left in place until the burn is healed. If the burns are fixed and raised, those methods will be better healed because they reduce lymph flow and limit the spread of the infection.

皮膚の深い破壊により特徴づけられているため上皮再生
の大部分または全部が傷の端部から生じなければならな
い第３度の火傷に関しては、一般的処置は前記の概略と
同一である。しかしながら、遅い治癒および変形瘢痕を
避けるためには、２、３平方cm以上の火傷には皮膚移植
が必要である。第３度の深さの小さい部分では、これは
傷の２、３日以内に火傷部分の切開により行うことがで
きる。その後に、***厚さの移植物が適用される。For third-degree burns, where most or all of the epithelial regeneration must occur from the edges of the wound because it is characterized by a deep skin break, the general procedure is the same as outlined above. However, skin grafts are required for burns larger than a few square centimeters to avoid slow healing and deformed scarring. At the third deeper depth, this can be done by incision in the burn area within a few days of the injury. Thereafter, a split thickness implant is applied.

身体表面積の15％より大きい火傷では、患者の流体条件
を直ちに提出することが必要である。広い第３度の火傷
の患者の表面の傷は普通は硝酸銀の0.5％溶液またはマ
フェニドクリームで処置される。Burns greater than 15% of body surface area require immediate submission of patient fluid conditions. Superficial wounds on patients with extensive third degree burns are usually treated with a 0.5% solution of silver nitrate or mafenide cream.

しかしながら、一部の医師は解放治療を好む。それの利
点は、簡単さ、過高体温のより良好な調節、およびより
容易な外来通院である。バクテリア汚染を予防するため
には特殊な病院換気法が必要である。この療法は手およ
び足の火傷に関しては胴の周辺火傷より不適切である。
解放処置は疼痛または浸出物の損失を減少させない。複
雑な形の局所的療法は顔面、首、胴の側面、または極端
には基部部分の火傷の処置に良く適していると現在では
多分みなすべきであろう。一般的には、火傷部分の洗浄
および壊死組織除去後に、患者を適当な温度および湿度
の部屋の中の手術用の清浄なまたは殺菌性シート上に置
いてベッド上で離被架する。48−72時間で、蛋白質に富
んだ浸出物が火傷部分の上に痂皮を形成する。流体、抗
体、電解質およびコロイド療法、移植、並びに他の形の
処置が閉鎖療法におけるようにして行われる。However, some physicians prefer open treatment. Its advantages are simplicity, better regulation of hyperthermia, and easier outpatient visits. Special hospital ventilation is required to prevent bacterial contamination. This therapy is less suitable for hand and foot burns than peripheral torso burns.
Release treatments do not reduce pain or exudate loss. Complex forms of topical therapy should now probably be regarded as well suited for the treatment of burns on the face, neck, sides of the torso or, in extreme cases, the base. Generally, after irrigation of the burn area and debridement, the patient is placed on a clean, sterile sheet for surgery in a room of appropriate temperature and humidity and laid on a bed. At 48-72 hours, the protein-rich exudate forms a crust on the burn area. Fluid, antibody, electrolyte and colloid therapies, implants, and other forms of treatment are performed as in occlusion therapy.

ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共
重合体を用いる火傷の処置は米国特許番号4,879,109中
に記載されている。この特許はブロック共重合体の単独
でのまたは他の化合物と組み合わされての使用を記載し
ており、損傷された組織への生物学的流を増加させる。
血液および他の生物学的流体中の病原性の疎水性相互作
用を妨害することにより共重合体が作用するので、効果
的にするためには組成物を循環系に加えるべきである。Treatment of burns with polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers is described in US Pat. No. 4,879,109. This patent describes the use of block copolymers alone or in combination with other compounds to increase biological flux into damaged tissue.
To be effective, the composition should be added to the circulatory system as the copolymer acts by interfering with pathogenic hydrophobic interactions in blood and other biological fluids.

内部に銀イオンを有する水性ゲルを用いる火傷の処置は
米国特許番号3,689,575中に記載されている。この特許
は、低温において液体でありそして比較的高い温度にお
いてゲルを生成するという独特の性質を有するポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を
記載している。銀イオンをゲルに加え、そして組成物を
火傷の処置用に使用する。,575特許中に記載されている
組成物は、銀イオンを共重合体マトリックス中に溶解さ
せることによる火傷の一般的な銀イオン処置を利用して
いる。Treatment of burns with an aqueous gel having silver ions therein is described in US Pat. No. 3,689,575. This patent describes polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers which have the unique property of being liquid at low temperatures and forming gels at relatively high temperatures. Silver ions are added to the gel and the composition is used for the treatment of burns. The composition described in the '575 patent utilizes conventional silver ion treatment of burns by dissolving silver ions in a copolymer matrix.

水性ゲルの製造は米国特許番号3,867,533、3,748,276お
よび3,740,421中に記載されており、それらの全てはこ
こでは参考として記しておく。米国特許番号3,867,533
は多数の水−不溶性の薬学的または化粧品学的に活性な
有機成分類の添加を記載している。米国特許番号3,748,
276はゲルに対する一般的な抗微生物剤の添加を記載し
ている。しかしながら、上記の特許のいずれも治療的に
有効な局所的組成物を製造する目的のための酸ムコ多糖
と共重合体との混合物を開示していない。The preparation of aqueous gels is described in US Pat. Nos. 3,867,533, 3,748,276 and 3,740,421, all of which are hereby incorporated by reference. U.S. Patent No. 3,867,533
Describes the addition of a number of water-insoluble pharmaceutically or cosmetically active organic ingredients. U.S. Patent No. 3,748,
276 describes the addition of common antimicrobial agents to gels. However, none of the above patents disclose a mixture of acid mucopolysaccharide and copolymer for the purpose of producing a therapeutically effective topical composition.

原線維性コラーゲン、ヘパリンおよび顆粒減少されてい
ない小板または小板放出物の水性混合物を用いる軟質組
織傷の処置は米国特許番号4,760,131中に記載されてい
る。この特許は、コラーゲン／グリコサミノグリカン懸
濁液が傷治癒の速度または程度に最小の影響しか有して
いないことを示している。該組成物を軟質組織の傷の処
置において効果的にするためには、小板留分を加えなけ
ればならない。Treatment of soft tissue wounds with an aqueous mixture of fibrillar collagen, heparin and non-granulated platelets or platelet releases is described in US Pat. No. 4,760,131. This patent shows that the collagen / glycosaminoglycan suspension has a minimal effect on the rate or extent of wound healing. In order for the composition to be effective in treating soft tissue wounds, a platelet fraction must be added.

サリバ（Saliba）他による数種の論文中では、火傷の人
間を大投与量のヘパリンの静脈内、皮下および局所的適
用の組み合わせで処置している。ヘパリンは水性液体中
に溶解されているため、液体は針を通して火傷部分に噴
霧するかまたは溶液を火傷上に滴下することにより絶え
ず適用しなければならない。小胞は破裂させなければな
らず、そしてヘパリンを針により小胞中に注射しなけれ
ばならない。さらに、その報告は局所的処置は５、６日
間にわたる大投与量のヘパリンの静脈内投与により行わ
なければならないことを開示している。ヘパリン療法の
有効性は治療効果に必要な大投与量が血液凝固系の折衷
および出血の危険性増大をもたらすという点で制限され
ている。（サリバ,M.J.、「火傷におけるヘパリン効果:
II大投与量の局所的および非経口的ヘパリンを用いる人
間の熱的火傷処置（Heparin Efficacy in Burns:II Hum
an thermal burn treatment with large doses of topi
cal and parenteral heparin）」、Clin.Aviat.and Aer
o.Med.、41（11）、1302−1306頁（1970）：サリバ,M.
J.他、「人間の大火傷、ヘパリンを用いる処置 （Large burns in humans,treatment with heparin）、
JAMA、225（３）、261−269頁（1973）を参照のこ
と）。In several papers by Saliba et al., Burned humans are treated with a combination of high doses of intravenous, subcutaneous and topical application of heparin. Since heparin is dissolved in an aqueous liquid, the liquid must be constantly applied by spraying it through a needle onto the burn site or by dropping the solution onto the burn. The vesicles must be ruptured and heparin must be injected by needle into the vesicles. Furthermore, the report discloses that topical treatment must be given by intravenous administration of large doses of heparin over 5 or 6 days. The effectiveness of heparin therapy is limited in that the high doses required for therapeutic effect result in an eclectic coagulation system and an increased risk of bleeding. (Sariva, MJ, “Heparin effects in burns:
II Heparin Efficacy in Burns: II Hum Using High-Dose Topical and Parenteral Heparin
an thermal burn treatment with large doses of topi
cal and parenteral heparin) '', Clin.Aviat.and Aer
o.Med., 41 (11), 1302-1306 (1970): Saliva, M.
J. et al., "Large burns in humans, treatment with heparin,
JAMA, 225 (3), pp. 261-269 (1973)).

ルドルフ（Rudolph）およびタウシェル（Tauschel）に
よる論文は、アラントインおよびデキシパンテノールと
組み合わされたヘパリンが実験的に誘発された紅斑の抗
−炎症反応を減じるのに有効であると開示している。著
書は、アラントインおよびデキシパンテノールなしのヘ
パリンクリームの比較試験がクリーム中のヘパリンはヘ
パリンなしのクリーム基質からの効果と基本的に異なら
ないことを示していると述べている。（タウシェル,H.
D.他、「特定軟膏基質中でのヘパリン、アラントインお
よびデキシパンテノールの組み合わせの皮膚活性の研
究。モルモットにおける紫外線紅斑の抗−炎症効果（In
vestigations of the Percutaneous Activity of a Com
bination of Heparin,Allantoin and Dexpanthenol in
a Specific Ointment Base.Anti-Inflammatory Effect
of UV Erythema in the Guinea Pig）」、Arzneim.-For
xch./Drug Res.32（II）（９）、1096−1100頁（1982）
およびルドルフ,C.他、特定軟膏基質名でのヘパリン、
アラントインおよびデキシパンテノールの組み合わせの
皮膚活性の研究。ネズミのPCA試験における抗アレルギ
ー／抗−炎症効果（Investigations of the Percutaneo
us Activity of a Combination of Heparin,Allantoin
and Dexpanthenol in a Specific Ointment Base.Antia
llergic/Anti-Inflammatory Effect in the PCA Test i
n Rats）」、Arzneim.-Forxch./Drug Res.32（II）（1
2）、1766−８頁（1984）参照）。The article by Rudolph and Tauschel discloses that heparin in combination with allantoin and dexpanthenol is effective in reducing the experimentally-induced erythema anti-inflammatory response. The authors state that comparative studies of heparin creams without allantoin and dexpanthenol show that heparin in creams is essentially the same as the effect from heparin-free cream matrix. (Tau Shell, H.
D. et al., "Study of the skin activity of a combination of heparin, allantoin and dexpanthenol in a specific ointment matrix. Anti-inflammatory effect of UV erythema in guinea pigs (In
vestigations of the Percutaneous Activity of a Com
bination of Heparin, Allantoin and Dexpanthenol in
a Specific Ointment Base.Anti-Inflammatory Effect
of UV Erythema in the Guinea Pig), Arzneim.-For
xch./Drug Res. 32 (II) (9), pp. 1096-1100 (1982)
And Rudolf, C. et al., Heparin with a specific ointment substrate name,
A study of the skin activity of the combination of allantoin and dexpanthenol. Anti-allergic / anti-inflammatory effects in the PCA test in mice (Investigations of the Percutaneo
us Activity of a Combination of Heparin, Allantoin
and Dexpanthenol in a Specific Ointment Base.Antia
llergic / Anti-Inflammatory Effect in the PCA Test i
n Rats) ", Arzneim.-Forxch./Drug Res.32 (II) (1
2), pp. 1766-8 (1984)).

ラーケ（Raake）による報告（ラーケ,W.、「紫外線紅斑
試験におけるムコ多糖軟膏とヘパリンを含有している軟
膏との抗−炎症効果の比較（Comparison of the Anti-i
nflammatory Effect of Mucopolysaccharide Oentments
with Ointment Containing Heparin in the UV Erythe
ma Test）」、Arzneim.-Forxch./Drug.34（Ｉ）
（４）、449−451頁（1984））中では、ヘパリンの抗−
炎症効果が研究されている。ラーケ文献はヘパリンを傷
の処置用に使用している研究は開示しておらず、また該
参考文献はヘパリンとポロキサマー類の使用も開示して
いない。Report by Raake (Raake, W., “Comparison of the Anti-i effect of mucopolysaccharide ointment and heparin-containing ointment in UV erythema test.
nflammatory Effect of Mucopolysaccharide Oentments
with Ointment Containing Heparin in the UV Erythe
ma Test) ”, Arzneim.-Forxch./Drug.34 (I)
(4), p. 449-451 (1984)).
The inflammatory effect is being studied. The Lake publication does not disclose studies using heparin for the treatment of wounds, nor does it disclose the use of heparin and poloxamers.

必要なことは、損傷された部分を被覆しそして損傷され
た部分を環境から保護する火傷および他の局所的傷用の
処置である。処置は炎症工程を抑制し、疼痛から救済
し、そして例えば血液凝固の如き内因性生理学的機構の
折衷なしに治癒工程を促進させる。さらに、処置は容易
に適用することができそして長期間にわたり有効でなけ
ればならない。What is needed is a procedure for burns and other localized wounds that covers the damaged area and protects the damaged area from the environment. Treatment suppresses the inflammatory process, relieves pain, and accelerates the healing process without compromise of endogenous physiological mechanisms such as blood coagulation. Moreover, the treatment must be easy to apply and long-term effective.

発明の要旨 本発明は損傷された組織の局所的処置用の組成物および
方法を供するものである。本発明の組成物はポリオキシ
エチレン−ポリプロピレンブロック共重合体および有効
濃度の酸ムコ多糖の溶液を含んでいる。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides compositions and methods for topical treatment of damaged tissue. The composition of the present invention comprises a polyoxyethylene-polypropylene block copolymer and an effective concentration of a solution of acid mucopolysaccharide.

ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共
重合体は下記の一般式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 ａはC₃H₆Oにより表される疎水性基が2250−6000ダルト
ンの間の分子量を有するような整数であり、そしてｂは
C₂H₄Oにより表される親水性部分が共重合体の50−90重
量％を構成するような整数である］ を有する。Polyoxyethylene - polyoxypropylene block copolymer is represented by the following general _{formula: HO (C 2 H 4 O} ) b (C 3 H 6 O) a (C 2 H 4 O) b H [ wherein, a is C _The hydrophobic group represented by ₃ H ₆ O is an integer such that it has a molecular weight between 2250 and 6000 Daltons, and b is
The hydrophilic portion represented by C ₂ H ₄ O is an integer such that it constitutes 50-90% by weight of the copolymer.

本発明に従い、共重合体および酸ムコ多糖を水溶液中に
溶解させる。酸ムコ多糖がほとんどもしくは全く抗凝固
剤活性を有していないことまたは循環中に吸収されない
ほど充分な分子寸法または電荷であるため多くの酸ムコ
多糖類により示される毒性が避けられることが好まし
い。組成物を次に損傷された組織に局所的に適用する。
これにより、血液凝固系に対する最少のまたは全くない
折衷を生ずるような濃度において酸ムコ多糖の治療効果
が現れる。好適な共重合体は室温以下において液体であ
りそして身体温度においてゲルであるため、水性ゲル組
成物が損傷された組織の上で保護ゲルを形成する。According to the invention, the copolymer and the acid mucopolysaccharide are dissolved in an aqueous solution. It is preferred that the toxicity exhibited by many acid mucopolysaccharides be avoided because the acid mucopolysaccharides have little or no anticoagulant activity or are of sufficient molecular size or charge to be absorbed into the circulation. The composition is then topically applied to the injured tissue.
This results in a therapeutic effect of acid mucopolysaccharide at concentrations that result in a minimal or no compromise to the blood coagulation system. Since the preferred copolymers are liquid below room temperature and gel at body temperature, the aqueous gel composition forms a protective gel on damaged tissue.

本発明を構成している溶液は損傷されたかまたは病気に
なった組織の治癒を予期せぬほど促進させながら、同時
に損傷された組織を湿ったままの状態に保ちそして微生
物による汚染から保護する。共重合体がマトリックスを
形成しそれが損傷されたかまたは病気になった組織に対
するムコ多糖の拡散を遅らせると信じられている。従っ
て、内部で混合されている酸ムコ多糖を有するゲル化さ
れた共重合体は長期間にわたり該部分をムコ多糖で連続
的に且つ一定に浸漬させる。共重合体ゲルは水性ゲルで
あるため、組織を包帯で覆うという不便さなしに病気に
なったかまたは損傷された組織をゲルが保持するという
別の利点もある。The solution constituting the present invention unexpectedly promotes healing of damaged or diseased tissue while at the same time keeping the damaged tissue moist and protected from microbial contamination. It is believed that the copolymer forms a matrix that slows the diffusion of mucopolysaccharides to damaged or diseased tissue. Thus, the gelled copolymer with the acid mucopolysaccharides mixed therein will continuously and consistently soak the portion with the mucopolysaccharide for an extended period of time. Since the copolymer gel is an aqueous gel, it has the additional advantage that the gel retains diseased or damaged tissue without the inconvenience of covering the tissue with a bandage.

必要であると思われるなら、他の薬学的活性剤を共重合
体／酸ムコ多糖混合物に加えることができる。例えば、
一般的な抗微細物剤を共重合体／グリコサミノグリカン
混合物に加えて損傷された組織を感染から保護すること
ができる。例えば人間の成長ホルモンの如き成長因子、
組織誘導性成長因子、表皮成長因子、小板誘導性成長因
子、線維芽細胞成長因子、および／または神経成長因子
を共重合体／酸ムコ多糖混合物に加えて健康な組織の再
成長を促進させることができる。これは火傷の処置にお
いて特に重要であろう。If deemed necessary, other pharmaceutically active agents can be added to the copolymer / acid mucopolysaccharide mixture. For example,
Common antimicrobial agents can be added to the copolymer / glycosaminoglycan mixture to protect the injured tissue from infection. Growth factors, such as human growth hormone,
Add tissue-derived growth factor, epidermal growth factor, platelet-derived growth factor, fibroblast growth factor, and / or nerve growth factor to the copolymer / acid mucopolysaccharide mixture to promote healthy tissue regrowth be able to. This would be especially important in the treatment of burns.

本発明の組成物はさらに酸ムコ多糖と混合された薬学的
に許容可能な局所的担体も含んでいる。薬学的に許容可
能な局所的担体は適当な商業的に入手可能な軟膏、臘膏
または軟膏（サルブ）であることができる。他の薬学的
活性剤を担体に加えることもできる。組成物は損傷され
たかまたは病気になった組織に局所的に投与される。The compositions of the present invention also include a pharmaceutically acceptable topical carrier admixed with the acid mucopolysaccharide. The pharmaceutically acceptable topical carrier can be any suitable commercially available ointment, plaster or ointment (salv). Other pharmaceutically active agents can also be added to the carrier. The composition is administered topically to injured or diseased tissue.

従って、本発明の一目的は損傷されたかまたは病気にな
った組織を局所的に処置する際に有効な組成物および方
法を提供することである。Accordingly, one object of the present invention is to provide compositions and methods effective in the topical treatment of damaged or diseased tissue.

本発明の別の目的は火傷を処置する際に有効な組成物お
よび方法を提供することである。Another object of the present invention is to provide compositions and methods effective in treating burns.

本発明の別の目的は外傷により損傷された組織を処置す
る際に有効な組成物および方法を提供することである。Another object of the invention is to provide compositions and methods effective in treating tissue damaged by trauma.

本発明のさらに別の目的は治癒工程を促進させる組成物
および方法を提供することである。Yet another object of the present invention is to provide compositions and methods that accelerate the healing process.

本発明の他の目的は損傷されたかまたは病気になった組
織の上に水性ゲルを形成しそれにより損傷されたか病気
になった組織を湿った状態に保つ組成物および方法を提
供することである。Another object of the present invention is to provide a composition and method that forms an aqueous gel on damaged or diseased tissue, thereby keeping the damaged or diseased tissue moist. .

本発明の他の目的は麻酔薬を含有しておりそして損傷さ
れたかまたは病気になった組織に適用される時に疼痛を
抑制するであろう組成物および方法を提供することであ
る。Another object of the invention is to provide compositions and methods that contain an anesthetic and will reduce pain when applied to injured or diseased tissue.

本発明の他の目的は損傷されたかまたは病気になった組
織を透明な保護層で被覆しそれにより治癒工程中に損傷
された部分の観察が可能になるような組成物および方法
を提供することである。Another object of the present invention is to provide a composition and method that covers damaged or diseased tissue with a transparent protective layer, thereby allowing observation of the damaged area during the healing process. Is.

本発明のこれらのおよび他の目的、特徴並びに利点は開
示されている態様および添付されている請求の範囲の下
記の詳細な記載の検討後に明白となるであろう。These and other objects, features and advantages of the present invention will be apparent after consideration of the following detailed description of the disclosed embodiments and the appended claims.

開示された態様の詳細な記載 本発明に従うと、損傷されたかまたは病気になった組織
で有効な水性ゲル組成物が提供される。本発明の水性ゲ
ル組成物は、室温以下において液体でありそして身体温
度においてゲルであるという物理的性質を有する酸ムコ
多糖とポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロ
ック共重合体との混合物を含んでいる。Detailed Description of the Disclosed Embodiments In accordance with the present invention, there is provided an aqueous gel composition that is effective on damaged or diseased tissue. The aqueous gel composition of the present invention comprises a mixture of an acid mucopolysaccharide and a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer having the physical properties of being a liquid below room temperature and a gel at body temperature. .

ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共
重合体は下記の一般式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 ａはC₃H₆Oにより表される疎水性基が少なくとも2250ダ
ルトンの分子量を有するような整数であり、そしてｂは
C₂H₄Oにより表される親水性部分が共重合体の50−90重
量％を構成するような整数である］ を有する。Polyoxyethylene - polyoxypropylene block copolymer is represented by the following general _{formula: HO (C 2 H 4 O} ) b (C 3 H 6 O) a (C 2 H 4 O) b H [ wherein, a is C _The hydrophobic group represented by ₃ H ₆ O is an integer such that it has a molecular weight of at least 2250 daltons, and b is
The hydrophilic portion represented by C ₂ H ₄ O is an integer such that it constitutes 50-90% by weight of the copolymer.

ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共
重合体は好適には2250−6000ダルトンの間の分子量を有
するC₃H₆Oにより表される疎水性基を有しており、約400
0ダルトンの最も好適な分子量のC₃H₆Oを有している。Polyoxyethylene - polyoxypropylene block copolymer is preferably has a hydrophobic group represented by C ₃ H ₆ O having a molecular weight between 2250-6000 Dalton, from about 400
It has a most preferred molecular weight C ₃ H ₆ O of 0 Dalton.

表面活性共重合体ブロックは塩基性触媒の存在下での高
温および高圧における酸化エチレンおよび酸化プロピレ
ンの縮合により製造される。各共重合体中で重合体鎖を
形成するために組み合わされる単量体単位の数では幾ら
かの統計学的変動がある。示されている分子量は各製造
における共重合体分子の平均重量の概略値である。酸化
プロピレンおよび酸化エチレンのブロックが純粋でなく
てもよいことは理解すべきである。全体的な物理化学的
性質が実質的に変化しない限り、少量の他の物質を混合
することができる。生成物の製造のさらに詳細な論議は
米国特許番号2,674,619中に見られ、それはここでは参
考として記しておく。Surface-active copolymer blocks are prepared by condensation of ethylene oxide and propylene oxide at elevated temperatures and pressures in the presence of basic catalysts. There is some statistical variation in the number of monomer units combined to form polymer chains in each copolymer. The molecular weights indicated are approximate values for the average weight of the copolymer molecules in each preparation. It should be understood that the blocks of propylene oxide and ethylene oxide need not be pure. Small amounts of other substances can be mixed, as long as the overall physicochemical properties are not substantially changed. A more detailed discussion of product preparation can be found in US Pat. No. 2,674,619, which is hereby incorporated by reference.

本発明の共重合体部分の製造は米国特許番号3,925,241
および3,867,533中に記載されており、それらの両者は
ここでは参考として記しておく。本発明のゲルの製造に
おいて使用できる下記の一般式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH の例示用ブロック共重合体は表Ｉに示されている。The manufacture of the copolymer moieties of the present invention is described in U.S. Pat.
And 3,867,533, both of which are hereby incorporated by reference. The following general formula that can be used in the preparation of the gel of the present _{invention: HO (C 2 H 4 O} ) b (C 3 H 6 O) a (C 2 H 4 O) b illustrate block copolymer H Table I Is shown in.

式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH のブロック共重合体の必ずしも全てを本発明で使用する
ことはできない。これらのブロック共重合体の水溶液の
性質のために、３種の変数がゲルの生成に影響を与え
る。従って、３種の変数に関する最少条件を認識する必
要がある。これらの変数は、 （１）ゲル中のブロック共重合体の重量％濃度、 （２）疎水性部分(C₃H₆O)aの分子量、および （３）親水性部分(C₂H₄O)bの分子量。 _{Formula: HO (C 2 H 4 O} ) b (C 3 H 6 O) a (C 2 H 4 O) can not be used always present invention all of the block copolymer of _b H. Due to the aqueous nature of these block copolymers, three variables influence gel formation. Therefore, it is necessary to recognize the minimum conditions for the three variables. These variables are (1) the weight percent concentration of the block copolymer in the gel, (2) the molecular weight of the hydrophobic part (C ₃ H ₆ O) a, and (3) the hydrophilic part (C ₂ H ₄ O). ) The molecular weight of b.

これらの最少値が、ゲルを生成するのに必要な酸化エチ
レンの最少重量％を有する特定疎水性基を有するブロッ
ク共重合体の最少重量％濃度を規定している。すなわ
ち、特定分子量の疎水性基を有する最少濃度において
は、酸化エチレンの最少重量％が特定ブロック共重合体
が水溶液中でゲルを生成する前に必要である。特定分子
量の疎水性基を有する最少重量％濃度の例は表IIに示さ
れている。These minimum values define the minimum weight percent concentration of the block copolymer having the specified hydrophobic groups with the minimum weight percent of ethylene oxide required to form a gel. That is, at a minimum concentration with hydrophobic groups of a specific molecular weight, a minimum weight percent of ethylene oxide is required before the specific block copolymer will form a gel in aqueous solution. Examples of minimum weight percent concentrations with hydrophobic groups of specific molecular weight are shown in Table II.

縮合された少なくとも約50重量％の酸化エチレンを有し
ており少なくとも2,250の分子量の疎水性基を有する少
なくとも40重量％濃度のブロック共重合体が水溶液中で
ゲルを生成するために必要である。全ての場合、表Ｉに
示されている最少値より上のブロック共重合体は水溶液
中で90重量％濃度以上のゲルを生成するであろう。しか
しながら、90重量％を越える濃度ではゲルは出発ブロッ
ク共重合体自身から区別できなくなる傾向がある。疎水
性基の分子量が表Ｉに示されているもの以外でもあり得
ることを理解すべきである。従って、例えば約2500の分
子量の疎水性基を使用するならゲルを水溶液中で40重量
％の濃度でブロック共重合体から製造できるが約45重量
％の酸化エチレンがブロック共重合体中に存在している
ことが認識される。 A concentration of at least 40% by weight of block copolymer having at least about 50% by weight of ethylene oxide condensed and having hydrophobic groups of molecular weight of at least 2,250 is required to form a gel in aqueous solution. In all cases, block copolymers above the minimum values shown in Table I will produce gels in aqueous solution at concentrations greater than 90% by weight. However, at concentrations above 90% by weight, the gel tends to be indistinguishable from the starting block copolymer itself. It should be understood that the molecular weight of the hydrophobic groups can be other than those shown in Table I. Thus, for example, if a hydrophobic group with a molecular weight of about 2500 is used, a gel can be prepared from the block copolymer in aqueous solution at a concentration of 40% by weight, but about 45% by weight of ethylene oxide is present in the block copolymer. Is recognized.

表ＩおよびIIに表示されている情報から、本発明に従う
ゲル組成物を製造するためには下記の条件を保たなけれ
ばならないことがわかる。From the information presented in Tables I and II it can be seen that the following conditions must be maintained in order to produce a gel composition according to the present invention.

1.下記式 HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH においてａが疎水性基の平均分子量が約2250ダルトンと
なるような整数である時には、酸化エチレン含有量は共
重合体の50−90重量％であり、共重合体の合計平均分子
量が4600ダルトン−10,750ダルトンであり、そしてゲル
組成が共重合体の40−50重量％である。1. In the formula HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H, a is an integer such that the average molecular weight of the hydrophobic group is about 2250 daltons. Sometimes the ethylene oxide content is 50-90% by weight of the copolymer, the total average molecular weight of the copolymer is 4600 daltons-10,750 daltons, and the gel composition is 40-50% by weight of the copolymer. .

2.下記式 HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH においてａが疎水性基の平均分子量が約2750ダルトンと
なるような整数である時には、酸化エチレン含有量は共
重合体の45−90重量％であり、共重合体の合計平均分子
量が4910ダルトン−13500ダルトンであり、そしてゲル
組成が共重合体の40−50重量％である。2. In the formula HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H, a is an integer such that the average molecular weight of the hydrophobic group is about 2750 daltons. Sometimes the ethylene oxide content is 45-90% by weight of the copolymer, the total average molecular weight of the copolymer is 4910 daltons-13500 daltons, and the gel composition is 40-50% by weight of the copolymer. .

3.下記式 HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH においてａが疎水性基の平均分子量が約3250ダルトンと
なるような整数である時には、酸化エチレン含有量は共
重合体の35−90重量％であり、共重合体の合計平均分子
量が4910ダルトン−15,510ダルトンであり、そしてゲル
組成が共重合体の30−50重量％である。3. In the formula HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H, a is an integer such that the average molecular weight of the hydrophobic group is about 3250 daltons. Sometimes the ethylene oxide content is 35-90 wt% of the copolymer, the total average molecular weight of the copolymer is 4910 daltons-15,510 daltons, and the gel composition is 30-50 wt% of the copolymer. .

4.下記式 HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH においてａが疎水性基の平均分子量が約4000ダルトンと
なるような整数である時には、酸化エチレン含有量は共
重合体の35−90重量％であり、共重合体の合計平均分子
量が6150ダルトン−20,000ダルトンであり、そしてゲル
組成が共重合体の30−50重量％であり、さらに条件とし
て式においてａが疎水性基の平均分子量が約4000ダルト
ンとなるような整数である時には、酸化エチレン含有量
は共重合体の70−90重量％であり、ブロック重合体の合
計平均分子量が16,000ダルトン−20,000ダルトンであ
り、そしてゲル組成が共重合体の15−50重量％である。4. In the formula HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H, a is an integer such that the average molecular weight of the hydrophobic group is about 4000 daltons. Sometimes the ethylene oxide content is 35-90% by weight of the copolymer, the total average molecular weight of the copolymer is 6150 daltons-20,000 daltons, and the gel composition is 30-50% by weight of the copolymer. Further, as a condition, when a is an integer such that the average molecular weight of the hydrophobic group is about 4000 daltons, the ethylene oxide content is 70 to 90% by weight of the copolymer, and the total average of the block polymers is The molecular weight is 16,000-20,000 daltons and the gel composition is 15-50% by weight of the copolymer.

好適なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重
合体はポロキサマー407であり、それはα−ヒドロ−オ
メガ−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）₁₀₁−ポリ
（オキシプロピレン）₅₆−ポリ（オキシエチレン）₁₀₁
の化学式を有している。ポロキサマー407はまた下記
式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 疎水性基（C₃H₆O）の分子量は約4000ダルトンであり、
そして化合物の合計分子量は約13,000ダルトンである］ により表すこともできる。A preferred polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer is poloxamer 407, which is α-hydro-omega-hydroxy-poly (oxyethylene) ₁₀₁ -poly (oxypropylene) ₅₆ -poly (oxyethylene) _101.
It has the chemical formula: Poloxamer 407 also has the formula: HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H [wherein the molecular weight of the hydrophobic group (C ₃ H ₆ O) is Is about 4000 daltons,
And the total molecular weight of the compound is about 13,000 daltons].

多種の酸ムコ多糖類が本発明において有効である。共重
合体と混合されるかまたは溶解されているグリコサミノ
グリカン類としても知られている酸ムコ多糖類は一般的
に繰り返し二糖単位からなっており、それらのそれぞれ
はアミノヘキソースの誘導体、普通はＤ−グルコサミン
またはＤ−ガラクトサミン、を含有している。酸ムコ多
糖類の繰り返し二糖単位中の２種の糖類のうちの少なく
とも１種はpH7の負の電荷を有する酸性基を含有してお
り、該負の基はカルボキシレートまたはサルフェート基
である。酸性ヘキソースの例は、δ炭素原子からカルボ
キシレート基への酸化によりＤ−グルコースから誘導さ
れるＤ−グルクロネートである。A wide variety of acid mucopolysaccharides are useful in the present invention. Acid mucopolysaccharides, also known as glycosaminoglycans mixed or dissolved with copolymers, generally consist of repeating disaccharide units, each of which is a derivative of aminohexose, It usually contains D-glucosamine or D-galactosamine. At least one of the two sugars in the repeating disaccharide unit of the acid mucopolysaccharide contains an acidic group having a negative charge at pH 7, which is a carboxylate or sulphate group. An example of an acidic hexose is D-glucuronate, which is derived from D-glucose by oxidation of the δ carbon atom to a carboxylate group.

酸ムコ多糖類は例えば鎖長および鎖密度の如き特性が変
動する交互配列の少なくとも２種の単糖類からなってい
るため、それらは従ってヘテロ多糖類である。ムコとい
う接頭語は、これらの多糖類が最初に粘着性分泌物の滑
り易い潤滑性プロテオグリカンであるムチンから単離さ
れたことを称している。Acid mucopolysaccharides are therefore heteropolysaccharides because they consist of at least two monosaccharides in alternating sequences with varying properties such as chain length and chain density. The prefix muco refers to the fact that these polysaccharides were originally isolated from mucin, a slippery lubricious proteoglycan of sticky secretions.

動物組織の細胞内セメント質から誘導された酸ムコ多糖
であるヒアルウロン酸はＤ−グルクロン酸およびＮ−ア
セチル−Ｄ−グルコサミンの多くの交互単位を含有して
いる。ヒアルウロン酸は高度に粘着性のゼリー状の溶液
を生成する。ヒアルウロン酸はしばしば他のムコ多糖類
と組み合わされて見いだされている。Hyaluronic acid, an acid mucopolysaccharide derived from the intracellular cementum of animal tissues, contains many alternating units of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine. Hyaluronic acid produces a highly viscous, jelly-like solution. Hyaluronic acid is often found in combination with other mucopolysaccharides.

軟骨プロテオグリカン類の主要多糖であるコンドロイチ
ンはＤ−グルクロン酸およびＮ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミンの交互単位を含有している。コンドロイチンは、
しばしば硫酸塩がガラクトサミン部分に対してエステル
化されている点で異なっている例えば硫酸コンドロイチ
ンＡおよび硫酸コンドロイチンＣの如き他の広く分布さ
れている多糖類用の親物質とみなすことができる。Chondroitin, the major polysaccharide of cartilage proteoglycans, contains alternating units of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine. Chondroitin is
It can be regarded as a parent substance for other widely distributed polysaccharides such as chondroitin sulfate A and chondroitin sulfate C which often differ in that the sulfate salt is esterified to the galactosamine moiety.

長いこと硫酸コンドロイチンと称されている他の重要な
ムコ多糖は硫酸デルマタン（α−Ｌ−イジュロノシル−
（１−３）−β−Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサミン４−
サルフェート）である。デルマタンはイジュロノシルお
よびアセチルガラクトサミンの繰り返し二糖単位からな
っている。それは血管壁および皮膚を含む種々の組織か
ら単離することができる。硫酸デルマタンはスロンビン
−ヘパリン共通因子II相互作用に触媒作用を与える。硫
酸デルマタンの抗微生物剤効果にもかかわらず、デルマ
タン化合物は一般的に弱い抗凝固剤である。Another important mucopolysaccharide, which has long been called chondroitin sulfate, is dermatan sulfate (α-L-iduronosyl-
(1-3) -β-D-N-acetylgalactosamine 4-
Sulfate). Dermatan consists of repeating disaccharide units of iduronosyl and acetylgalactosamine. It can be isolated from a variety of tissues including blood vessel walls and skin. Dermatan sulfate catalyzes the thrombin-heparin common factor II interaction. Despite the antimicrobial effect of dermatan sulfate, dermatan compounds are generally weak anticoagulants.

酸糖類ヘパリンは動脈血管の内層中に特に大量に存在す
るある型の細胞により生成する。ヘパリンは、他のムコ
多糖類と同様に、プロテオグリカンの一部として合成さ
れるアニオン性炭水化物である。ヘパリンの基本的構造
ブロックはウロン酸およびＮ−アセチルグリコサミンの
交互単位であり、優勢繰り返し二糖単位はＬ−イジュロ
ン酸および２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース
である。Ｌ−イジュロン酸はＤ−グルクロン酸の５位置
におけるエピマー化からそれの生合成中に生じ、そして
一般的にはヘパリンの硫化の増加に比例してＬ−イジュ
ロン酸の増加が生じる。エピマー化および硫化反応が完
了するなら、１個の二糖当たり３個の硫酸塩となり、そ
れはアミノ糖上のＮ−硫酸塩および６−Ｏ−硫酸塩並び
にＬ−イジュロン酸上の２−Ｏ−硫酸塩からなってい
る。標準的な豚の粘膜ヘパリンでは１個の二糖当たり約
2.2個の硫酸塩残基が存在しており、相当な数の改変さ
れていないグルクロン酸残基がヘパリン中にあることを
示唆している。グルクロン酸からイジュロン酸への不完
全な転化がヘパリンの抗凝固機能にとって必須である。The acid sugar heparin is produced by certain types of cells, which are present in particularly large amounts in the lining of arterial blood vessels. Heparin, like other mucopolysaccharides, is an anionic carbohydrate that is synthesized as part of proteoglycans. The basic building blocks of heparin are alternating units of uronic acid and N-acetylglycosamine, and the predominant repeating disaccharide units are L-iduronic acid and 2-amino-2-deoxy-D-glucose. L-iduronic acid results from epimerization of the D-glucuronic acid at the 5-position during its biosynthesis, and generally an increase in L-iduronic acid that is proportional to an increase in heparin sulfidation. Once the epimerization and sulfidation reactions are complete, there will be 3 sulfates per disaccharide, which are N-sulfates and 6-O-sulfates on amino sugars and 2-O- on L-iduronic acid. It is made of sulfate. Standard pork mucosal heparin is about 1 per disaccharide
The presence of 2.2 sulfate residues suggests that there is a significant number of unmodified glucuronic acid residues in heparin. Incomplete conversion of glucuronic acid to iduronic acid is essential for the anticoagulant function of heparin.

ヘパリンは強い抗凝固活性を示す。低分子量ヘパリンは
約6000ダルトン以下の分子量を有しており、高分子量ヘ
パリンよりはるかに強い抗凝固活性を示す。本発明で使
用される好適な酸ムコ多糖類はほとんどまたは全く抗凝
固活性を有していない。Heparin shows strong anticoagulant activity. Low molecular weight heparin has a molecular weight of about 6000 daltons or less and exhibits much stronger anticoagulant activity than high molecular weight heparin. The preferred acid mucopolysaccharides used in the present invention have little or no anticoagulant activity.

ヘパラン類が他の群の酸ムコ多糖類である。化学的に
は、ヘパラン類はヘパリンと同じ炭水化物骨格を有して
いるが、それらの硫酸塩含有量および荷電された基の分
布において異なっている。ヘパラン類および他の酸ムコ
多糖類はヘパリンと比べてかなり少ない抗凝固性質を示
す。Heparans are another group of acid mucopolysaccharides. Chemically, heparans have the same carbohydrate backbone as heparin, but differ in their sulfate content and distribution of charged groups. Heparans and other acid mucopolysaccharides show significantly less anticoagulant properties than heparin.

本発明を実施する時には強アニオン性酸ムコ多糖類が一
般的に好適であることが見いだされている。「強アニオ
ン性」とう語は、高い負電荷密度を有する分子を意味す
る。強アニオン性ムコ多糖類は弱アニオン性酸ムコ多糖
類と比べた時に大きい治療効果を有している。強アニオ
ン性酸ムコ多糖類は、比較的高い負電荷密度を有する分
子を比較的低い電荷密度のものから区別できる方法によ
り、製造することができる。電気泳動またはイオンクロ
マトグラフィーがそのような二方法であり、そして当技
術の専門家に既知である。他の方法は、アニオン性ムコ
多糖を一般的に製造されているようなナトリウム、カル
シウムまたはリチウム塩でなくむしろ遊離塩基として使
用するだけであろう。Strong anionic acid mucopolysaccharides have been found to be generally suitable when practicing the present invention. The term "strong anionic" means a molecule that has a high negative charge density. Strong anionic mucopolysaccharides have a great therapeutic effect when compared to weak anionic acid mucopolysaccharides. Strong anionic acid mucopolysaccharides can be produced by a method that allows molecules with a relatively high negative charge density to be distinguished from those with a relatively low charge density. Electrophoresis or ion chromatography are two such methods and are known to those skilled in the art. Another method would only use the anionic mucopolysaccharide as the free base rather than the sodium, calcium or lithium salt as commonly produced.

酸ムコ多糖の寸法は大きく変動することができる。例え
ば、本発明の局所的処置において使用されるムコ多糖の
分子量は3000ダルトン−3,000,000ダルトンの間である
ことができる。酸ムコ多糖類の好適な平均分子量は約50
00−50,000ダルトンの間である。酸ムコ多糖類の最も好
適な分子量は約10,000−20,000ダルトンの間である。酸
ムコ多糖の分子量は本発明における臨界的因子でないこ
と並びに酸ムコ多糖の一製法は寸法が大きく変動できる
分子の集団を含有していることを理解すべきである。分
子の寸法におけるこの変動は本発明の有効性を必ずしも
減じるものではない。本発明は全身的吸収を最少にしそ
して局所的に適用される部分に対する生物学的作用を制
限するために比較的高い分子量の酸ムコ多糖類を使用し
ている。（ここでは参考として記しておくエマヌエル
（Emanuele）他、「ヘパリンの生利用性に対する分子量
の影響（The Effect of Molecular Weight on the Bioa
vailability of Heparin）」、スロンボシス・リサーチ
（Thrombosis Research）、48巻、591−596頁、（198
7）を参照のこと）。従って、酸ムコ多糖が全身的に吸
収されないような充分な分子寸法である酸ムコ多糖を本
発明において使用することができる。The size of acid mucopolysaccharides can vary widely. For example, the molecular weight of the mucopolysaccharide used in the topical treatment of the present invention can be between 3000 daltons and 3,000,000 daltons. The preferred average molecular weight of the acid mucopolysaccharide is about 50.
It is between 00 and 50,000 daltons. The most preferred molecular weight of the acid mucopolysaccharide is between about 10,000-20,000 daltons. It should be understood that the molecular weight of the acid mucopolysaccharide is not a critical factor in the present invention and that one method of making the acid mucopolysaccharide contains a population of molecules that can vary widely in size. This variation in molecular size does not necessarily reduce the effectiveness of the invention. The present invention uses relatively high molecular weight acid mucopolysaccharides to minimize systemic absorption and limit biological effects on locally applied areas. (Emanuele et al., Referred to here for reference, "The Effect of Molecular Weight on the Bioa
vailability of Heparin ”, Thrombosis Research, 48, 591-596, (198
See 7)). Thus, acid mucopolysaccharides of sufficient molecular size such that they are not systemically absorbed can be used in the present invention.

本発明における使用に最も好適な酸ムコ多糖は硫酸デル
マタンである。硫酸デルマタンの平均分子量はそれの原
料および製造方法によるが約30,000ダルトンであると推
定される。本発明の組成物中の硫酸デルマタンの濃度は
好適には約10mg/ml−100mg/mlの間である。より好適な
硫酸デルマタンの濃度は25mg/ml−75mg/mlの間であり、
最も好適な硫酸デルマタンの濃度は約50mg/mlである。The most preferred acid mucopolysaccharide for use in the present invention is dermatan sulfate. The average molecular weight of dermatan sulphate is estimated to be about 30,000 daltons, depending on its raw material and manufacturing method. The concentration of dermatan sulfate in the composition of the present invention is preferably between about 10 mg / ml and 100 mg / ml. A more preferred concentration of dermatan sulfate is between 25 mg / ml-75 mg / ml,
The most preferred concentration of dermatan sulfate is about 50 mg / ml.

本発明で使用するための他の好適な酸ムコ多糖は高分子
量を有している。ヘパリンの好適な平均分子量は約15,0
00ダルトンである。本発明の組成物中のヘパリンの濃度
は好適には約10mg/ml−100mg/mlの間である。より好適
なヘパリン濃度は20mg/ml−50mg/mlの間であり、最も好
適なヘパリン濃度は約25mg/mlである。約100単位の活性
を含むためには1mgのヘパリンが予期される。Other suitable acid mucopolysaccharides for use in the present invention have a high molecular weight. The preferred average molecular weight of heparin is about 15,0
It's 00 Daltons. The concentration of heparin in the composition of the present invention is preferably between about 10 mg / ml-100 mg / ml. A more preferred heparin concentration is between 20 mg / ml-50 mg / ml and a most preferred heparin concentration is about 25 mg / ml. 1 mg of heparin is expected to contain about 100 units of activity.

本発明で使用できる一般的に知れられている酸ムコ多糖
類の一部にはヘパリン、硫酸ヘパリン、ヘパリノイド
類、硫酸デルマタン、多硫酸ペントサン、硫酸コンドロ
イチンおよびヒアルウロン酸が包含されるが、それらに
限定されない。Some of the commonly known acid mucopolysaccharides that can be used in the present invention include, but are not limited to, heparin, heparin sulfate, heparinoids, dermatan sulfate, pentosan polysulfate, chondroitin sulfate and hyaluronic acid. Not done.

本発明に従い、酸ムコ多糖類を薬学的に許容可能な担体
と混合することもできる。担体はワックス類、ワセリ
ン、およびグリセリド類を含む商業的に入手可能な基質
であることができるが、それらに限定されない。より特
に、酸ムコ多糖は種々の薬学的に活性な試薬を含有して
いる商業的に入手可能な軟膏（サルブ）、軟膏または臘
膏と混合することができる。According to the present invention, the acid mucopolysaccharide can also be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. Carriers can be commercially available substrates including, but not limited to, waxes, petrolatum, and glycerides. More particularly, the acid mucopolysaccharides can be mixed with commercially available ointments (salves), ointments or plasters containing various pharmaceutically active agents.

本発明に従い製造される組成物は少なくとも下記の成分
類は含んでいる：（１）薬学的に有効な濃度の酸ムコ多
糖および（２）100重量部を基にして（ａ）15−50部
の、好適には15−25部の、ポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレンブロック共重合体および（ｂ）50−85部
の、好適には約75−85部の、水からなる水性ゲル。The composition prepared according to the present invention comprises at least the following components: (1) 15-50 parts of (a) based on 100 parts by weight of acid mucopolysaccharide and (2) 100 parts by weight of the acid mucopolysaccharide. An aqueous gel consisting of preferably 15-25 parts of a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and (b) 50-85 parts of water, preferably about 75-85 parts.

本発明の方法は、損傷されたかまたは病気になった組織
を有する人間または動物に室温以下において液体であり
そして身体温度においてゲルであるという物理的性質を
有するポリオキシエチレン−ポリプロピレンブロック共
重合体と酸ムコ多糖との混合物を含んでいる組成物を局
所的に適用する段階を含んでいる。組成物は以上に記さ
れている。The method of the present invention relates to a polyoxyethylene-polypropylene block copolymer having the physical property of being a liquid at room temperature or below and a gel at body temperature for humans or animals with damaged or diseased tissue. Topically applying a composition comprising a mixture with acid mucopolysaccharide. The composition is described above.

本発明の組成物は、組成物を損傷されたかまたは病気に
なった組織の上に軽くたたきつけるか、滴下するか、注
ぐか、噴霧するかまたは塗布することにより、投与する
ことができる。さらに、ブロック共重合体および酸ムコ
多糖を含んでいる本発明の組成物は、損傷されたかまた
は病気になった組織を該組成物の溶液中に挿入しそれに
より組成物を組織の上でゲル化させることによっても、
投与することができる。好適には、本発明の組成物はゲ
ル層が損傷されたかまたは病気になった組織の上で生成
してそれにより損傷されたかまたは病気になった組織が
環境から保護されるような方法で投与すべきである。The compositions of the present invention can be administered by dabbing, dripping, pouring, spraying or applying the composition onto damaged or diseased tissue. Further, the composition of the present invention comprising a block copolymer and an acid mucopolysaccharide can be used to insert damaged or diseased tissue into a solution of the composition, thereby gelling the composition on the tissue. By making it
It can be administered. Suitably, the composition of the invention is administered in such a way that the gel layer is formed on damaged or diseased tissue so that the damaged or diseased tissue is protected from the environment. Should.

さらに、酸ムコ多糖はゲル全体に分散されるため、酸ム
コ多糖は損傷されたかまたは病気になった組織と常に接
触しておりそれにより組織の治癒を促進させる。本発明
の組成物の局所的投与は身体の表面に対する投与並びに
手術または外傷により露呈された組織への投与を含むと
理解すべきである。Furthermore, because the acid mucopolysaccharide is dispersed throughout the gel, the acid mucopolysaccharide is in constant contact with damaged or diseased tissue, thereby promoting tissue healing. It should be understood that topical administration of the compositions of the invention includes administration to the surface of the body as well as to tissues exposed by surgery or trauma.

本発明の組成物および方法は特に火傷の処置において有
効である。これらの火傷は化学的火傷、熱的火傷、電気
的火傷または放射活性火傷であることができる。本発明
は複雑骨折、切断、摩擦またはバクテリア、菌・カビも
しくは他の微生物の感染による損傷を含むがそれらに限
定されない他の型の組織損傷、例えば外傷性損傷、の処
置においても有効である。The compositions and methods of the present invention are particularly effective in treating burns. These burns can be chemical burns, thermal burns, electrical burns or radioactive burns. The present invention is also useful in the treatment of other types of tissue damage, including but not limited to complex bone fractures, amputations, abrasions or damage due to bacterial, fungal or other microbial infections, such as traumatic damage.

処置しようとする損傷の型によっては追加的な薬学的に
活性な試薬を本発明の組成物に加えることも有利であ
る。例えば、本発明に従いひどい火傷を処置する場合に
は、抗微生物剤を本発明の組成物に加えて感染を遅らせ
ることができる。抗微生物剤は抗生物質、殺菌・殺カビ
剤またはそれらの混合物であることができる。本発明の
実施において使用できる代表的な抗微生物剤にはそれら
に限定されるものではないがペニシリン類、セファロス
ポリン類、バシトラシン類、アミノグリコシド類および
ポリペプチド抗生物質並びにバクテリア静止化合物が包
含され、該静止化合物にはそれらに限定されるものでは
ないがニスタチン、アンフォテシリンＢおよびグリセオ
フヴィンが包含される。It may also be advantageous to add additional pharmaceutically active agents to the compositions of the present invention depending on the type of injury to be treated. For example, when treating severe burns in accordance with the present invention, antimicrobial agents can be added to the compositions of the present invention to delay infection. The antimicrobial agent can be an antibiotic, a fungicide or a mixture thereof. Representative antimicrobial agents that can be used in the practice of the present invention include, but are not limited to, penicillins, cephalosporins, bacitracins, aminoglycosides and polypeptide antibiotics and bacterial quiescent compounds, The quiescent compounds include, but are not limited to, nystatin, amphotericin B and griseofuvin.

さらに、本発明の実施において銀イオンを使用すること
ができる。本発明のゲルの製造において使用できる銀塩
類は好適には水中に0.1重量％の最少濃度で溶解するで
あろう銀塩である。代表的な銀塩類には硝酸銀、酢酸
銀、硫酸銀、および乳酸銀が包含される。有利な効果を
生じる銀塩の量は、ゲル中の水の重量を基にして、約0.
1−1.0重量％の間である。Furthermore, silver ions can be used in the practice of the invention. The silver salts that can be used in the preparation of the gel of the present invention are preferably those which will dissolve in water at a minimum concentration of 0.1% by weight. Representative silver salts include silver nitrate, silver acetate, silver sulfate, and silver lactate. The amount of silver salt that produces a beneficial effect is about 0, based on the weight of water in the gel.
It is between 1 and 1.0% by weight.

成長因子、例えば人間成長ホルモン、組織誘発性成長因
子、表皮成長因子、小板誘発性成長因子、線維芽細胞成
長因子、および／または神経成長因子を任意に本発明の
組成物に単独でまたは組み合わせて加えて、損傷された
かまたは病になった組織の成長および発達を促進させる
ことができる。さらに、抗−炎症剤を加えて、損傷され
たかまたは病気になった組織中の炎症を減少させること
もできる。Growth factors such as human growth hormone, tissue-induced growth factor, epidermal growth factor, platelet-induced growth factor, fibroblast growth factor, and / or nerve growth factor are optionally alone or in combination in the compositions of the present invention. In addition, growth and development of damaged or diseased tissue can be promoted. In addition, anti-inflammatory agents can be added to reduce inflammation in damaged or diseased tissue.

本発明の組成物は任意に麻酔薬を含有して損傷されたか
または病気になった組織に適用された時の疼痛を軽減さ
せることができる。本発明で使用できる代表的な麻酔薬
にはリドカインおよびプロカインが包含されるが、それ
らに限定されるものではない。The compositions of the present invention may optionally contain an anesthetic to reduce pain when applied to injured or diseased tissue. Representative anesthetics that can be used in the present invention include, but are not limited to, lidocaine and procaine.

本発明を下記の実施例によりさらに説明するが、それら
は発明の範囲を限定しようとするものではない。対照的
に、本発明の精神および／または添付されている請求の
範囲から逸脱しない限り当技術の専門家には示唆される
種々の他の態様、改変、および同等物を行えるというこ
とは明白に理解されよう。The present invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention. On the contrary, it will be apparent that various other aspects, modifications and equivalents can be made to those skilled in the art without departing from the spirit of the invention and / or the scope of the appended claims. Be understood.

実施例Ｉ 損傷されたかまたは病気になった組織を処置するために
有効な局所的に適用できるゲル組成物を下記の成分類を
用いて製造した。部数 成分類 10％ 共重合体 2％ 硫酸デルマタン 78％ 水 この実施例における共重合体は下記の一般式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 疎水性基（C₃H₆O）の分子量は約4000ダルトンであり、
そして化合物の合計分子量は約13,500ダルトンである］ を有している。Example I A topically applicable gel composition effective for treating damaged or diseased tissue was prepared using the ingredients below. Copies 10% Copolymer 2% Dermatan Sulfate 78% Water The copolymer in this example has the following general formula: HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H [wherein the hydrophobic group (C ₃ H ₆ O) has a molecular weight of about 4000 daltons,
And the total molecular weight of the compound is about 13,500 daltons].

実施例II 実施例Ｉの組成物を腕に第２度の火傷を有する患者に投
与した。組成物を注射器の中に入れそして約20℃に冷却
した。組成物を火傷の表面にゆっくり適用して、液体組
成物を火傷の上でゲル化させた。深さが約0.2cmのゲル
を生成するのに充分な組成物を加えた。Example II The composition of Example I was administered to a patient with a second degree burn on his arm. The composition was placed in a syringe and cooled to about 20 ° C. The composition was slowly applied to the surface of the burn, causing the liquid composition to gel on the burn. Sufficient composition was added to produce a gel about 0.2 cm deep.

実施例III 損傷されたかまたは病気になった組織を処置するために
有効な局所的に適用できるゲル組成物を下記の成分類を
用いて製造した。部数 成分類 20％ 共重合体 ４％ ヘパリン 0.5％ 硫酸ゲンタマイシン 75.5％ 水 この実施例における共重合体は下記の一般式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 疎水性基（C₃H₆O）の分子量は約4000ダルトンであり、
そして化合物の合計分子量は約13,500ダルトンである］ を有している。Example III A topically applicable gel composition effective for treating damaged or diseased tissue was prepared using the following ingredients. Copies 20% Copolymer 4% Heparin 0.5% Gentamicin sulfate 75.5% Water The copolymer in this example has the following general formula: HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H [wherein the hydrophobic group (C ₃ H ₆ O) has a molecular weight of about 4000 daltons,
And the total molecular weight of the compound is about 13,500 daltons].

実施例IV 実施例IIIの組成物を足に第１度の火傷を有する患者に
投与した。組成物を注射器の中に入れそして約20℃に冷
却した。組成物を火傷の表面にゆっくり適用して、液体
組成物を火傷の上でゲル化させた。深さが約0.2cmのゲ
ルを生成するのに充分な組成物を加えた。Example IV The composition of Example III was administered to a patient with a first degree burn on the foot. The composition was placed in a syringe and cooled to about 20 ° C. The composition was slowly applied to the surface of the burn, causing the liquid composition to gel on the burn. Sufficient composition was added to produce a gel about 0.2 cm deep.

実施例Ｖ 損傷されたかまたは病気になった組織を処置するために
有効な局所的に適用できるゲル組成物を下記の成分類を
用いて製造した。部数 成分類 20％ 共重合体 1％ 硫酸デルマタン 0.5％ 硫酸ゲンタマイシン 78.5％ 水 この実施例における共重合体は下記の一般式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 疎水性基（C₃H₆O）の分子量は約4000ダルトンであり、
そして化合物の合計分子量は約13,500ダルトンである］ を有している。Example V A topically applicable gel composition effective for treating damaged or diseased tissue was prepared using the following ingredients. Copies 20% Copolymer 1% Dermatan Sulfate 0.5% Gentamicin Sulfate 78.5% Water The copolymer in this example has the following general formula: HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a ( C ₂ H ₄ O) _b H [wherein the hydrophobic group (C ₃ H ₆ O) has a molecular weight of about 4000 daltons,
And the total molecular weight of the compound is about 13,500 daltons].

実施例VI 実施例Ｖの組成物を胴に第３度の火傷を有する患者に投
与した。組成物を注射器の中に入れそして約20℃に冷却
した。組成物を火傷の表面に噴霧することにより組成物
をゆっくり適用して、液体組成物を火傷の上でゲル化さ
せた。深さが約0.2cmのゲルを生成するのに充分な組成
物を加えた。Example VI The composition of Example V was administered to a patient with a third degree burn on the torso. The composition was placed in a syringe and cooled to about 20 ° C. The composition was slowly applied by spraying the composition onto the surface of the burn, causing the liquid composition to gel on the burn. Sufficient composition was added to produce a gel about 0.2 cm deep.

実施例VII 損傷されたかまたは病気になった組織を処置するために
有効な局所的に適用できるゲル組成物を下記の成分類を
用いて製造した。部数 成分類 20％ 共重合体 1％mg/ml ヘパリン 1重量％ リドカイン 78％ 水 この実施例における共重合体は下記の一般式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 疎水性基（C₃H₆O）の分子量は約4000ダルトンであり、
そして化合物の合計分子量は約13,500ダルトンである］ を有している。Example VII A topically applicable gel composition effective for treating damaged or diseased tissue was prepared using the following ingredients. Copies 20% Copolymer 1% mg / ml Heparin 1% by weight Lidocaine 78% Water The copolymer in this example has the following general formula: HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H [wherein the molecular weight of the hydrophobic group (C ₃ H ₆ O) is about 4000 daltons,
And the total molecular weight of the compound is about 13,500 daltons].

実施例VIII 実施例VIIの組成物を背中に第２度の火傷を有する患者
に投与した。組成物を注射器の中に入れた。組成物を火
傷の表面に滴下させることにより組成物をゆっくり適用
して、液体素生物を火傷の上でゲル化させた。深さが約
0.1cmのゲルを生成するのに充分な組成物を加えた。Example VIII The composition of Example VII was administered to a patient with a second degree burn on his back. The composition was placed in a syringe. The composition was slowly applied by allowing it to drip onto the surface of the burn, causing the liquid element to gel on the burn. Depth is about
Sufficient composition was added to produce a 0.1 cm gel.

実施例IX 火傷を処置するために有効な局所的に適用できるゲル組
成物を下記の成分類を用いて製造した。部数 成分類 20％ 共重合体 5％ デルマタン 75％ 水 この実施例における共重合体（ポロキサマー407、BASF
コーポレーション、パルシッパニー、ニュージャージー
州）は下記の一般式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 疎水性基（C₃H₆O）の分子量は約4000ダルトンであり、
そして化合物の合計分子量は約13,500ダルトンである］ を有している。Example IX A topically applicable gel composition effective for treating burns was prepared using the following ingredients. Number of copies Composition 20% Copolymer 5% Dermatan 75% Water Copolymer in this example (poloxamer 407, BASF
Corporation, Parsippany, NJ, has the following general formula: HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H [wherein the hydrophobic group (C ₃ H ₆ O) has a molecular weight of about 4000 daltons,
And the total molecular weight of the compound is about 13,500 daltons].

熱的に損傷された組織の処置における局所的に適用でき
るゲル組成物の効果を***厚さの火傷のモルモットモデ
ルで研究した。深く麻酔をかけられた無毛のモルモット
に、５cm²の80gの金属プローブ（80℃に加熱）を背中に
正確に５秒間置くことにより熱的な組織損傷を与えた。
火傷の30分後に、動物を処置しないか（対照）、デルマ
タンなしのポロキサマー407の20％ゲルで処置するか、
または20％ポロキサマー407および５％硫酸デルマタン
（サイエンティフィック・プロテイン・ラボス、ウァー
ナキー、ワシントン州）で処置した。処置した動物には
火傷の0.5、１、２、３、４、５、６、７、８、24、2
8、32および48時間後に0.5mlの適当な試験製品を適用し
た。全ての動物を火傷後の種々の間隔において損傷部
分、皮膚の厚さおよび紅斑に関して評価した。組織学的
切片は、皮膚の厚さにおける減少が表在性真皮の新しい
コラーゲン生成（瘢痕）における減少と関連しているこ
とを資得した。The effect of a topically applicable gel composition in the treatment of thermally damaged tissue was studied in a guinea pig model of fissure thickness burns. Thermally tissue-damaged was applied to deeply anesthetized hairless guinea pigs by placing a 5 cm ² 80 g metal probe (heated to 80 ° C.) on the back for exactly 5 seconds.
30 minutes after burn, animals are untreated (control) or treated with polmamer 407 20% gel without dermatan,
Alternatively, it was treated with 20% Poloxamer 407 and 5% Dermatan Sulfate (Scientific Protein Labs, Wanaka, WA). Treated animals had 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 24, 2 burns.
After 8, 32 and 48 hours 0.5 ml of the appropriate test product was applied. All animals were evaluated for lesions, skin thickness and erythema at various intervals after burn. Histological sections confirmed that the reduction in skin thickness was associated with a reduction in new collagen production (scarring) in the superficial dermis.

傷の痙縮に対して局所的に適用できるゲル組成物の効果
を表IIIに示す。火傷直後の傷周囲における入れ墨され
た点の間の距離を測定することにより、火傷の傷を測定
した。データは、ヘパリンおよび共重合体の組み合わせ
が24および72時間において痙縮に対して相当な効果を有
することを明らかに示している。The effect of the topically applicable gel composition on wound spasticity is shown in Table III. Burn wounds were measured by measuring the distance between the tattooed points around the wound immediately after the burn. The data clearly show that the combination of heparin and copolymer has a considerable effect on spasticity at 24 and 72 hours.

火傷モデルにおける皮膚の厚さに対する局所的に適用で
きるゲル組成物の効果は表IVに示されている。ポロキサ
マー／デルマタン処置された動物は、ポロキサマーだけ
で処置された動物または対照動物と比べた時に、少ない
皮膚の厚さを有していた。これは特に火傷の１日後にそ
うであった。 The effect of the topically applicable gel composition on skin thickness in the burn model is shown in Table IV. Animals treated with poloxamer / dermatan had less skin thickness when compared to animals treated with poloxamer alone or control animals. This was especially the case one day after the burn.

火傷モデルにおける紅斑に対する局所的に適用できるゲ
ル組成物の効果は表Ｖに示されている。紅斑がほとんど
または全くない０から最大の紅斑に対する３までに目盛
りが付けられている。表Ｖからわかるように、ポロキサ
マー／デルタマン組み合わせで処置された動物はポロキ
サマーだけで処置されたかまたは処置されていない動物
より小さい紅斑がを有していた。 The effect of the topically applicable gel composition on erythema in the burn model is shown in Table V. Scales from 0 with little or no erythema to 3 for maximum erythema. As can be seen from Table V, animals treated with the poloxamer / deltaman combination had smaller erythema than animals treated with poloxamer alone or untreated.

もちろん、前記事項は本発明の好適態様にのみ関連して
いること並びに添付されている請求の範囲に示されてい
る本発明の精神および範囲から逸脱しない限り多数の改
変または変更を行えることは理解すべきである。 It is understood, of course, that the forgoing is only relevant to preferred embodiments of the invention and that many modifications and variations can be made without departing from the spirit and scope of the invention as set forth in the appended claims. Should.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭50−132119（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−222425（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−28503（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−54328（ＪＰ，Ａ) 米国特許4711780（ＵＳ，Ａ) ─────────────────────────────────────────────────── --- Continuation of the front page (56) References JP-A-50-132119 (JP, A) JP-A-60-222425 (JP, A) JP-A-61-28503 (JP, A) JP-A-63- 54328 (JP, A) US Patent 4711780 (US, A)

Claims (40)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】a.下記の式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 ａはC₃H₆Oにより表される疎水性基が2250−6000ダルト
ンの間の分子量を有するような整数であり、そしてｂは
C₂H₄Oにより表される親水性部分が共重合体の50−90重
量％を構成するような整数である］ を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブ
ロック共重合体、および b.有効量の硫酸デルマタン の溶液を含んでなる、損傷されたかまたは病気になった
組織を局所的に処置するための組成物。. [Claim 1] a following formula: HO in _{(C 2 H 4 O) b} (C 3 H 6 O) a (C 2 H 4 O) b H [ wherein, a is a C ₃ H ₆ O Table The hydrophobic group represented is an integer such that it has a molecular weight between 2250 and 6000 daltons, and b is
A hydrophilic moiety represented by C ₂ H ₄ O is an integer such that it constitutes 50-90% by weight of the copolymer], and b. An effective amount. A composition for the topical treatment of damaged or diseased tissue comprising a solution of dermatan sulphate. 【請求項２】C₃H₆Oにより表される疎水性基が2750ダル
トンに等しいか、それ以上で4000ダルトンに等しいか、
それ以下の平均分子量を有する、請求の範囲１に記載の
組成物。2. The hydrophobic group represented by C ₃ H ₆ O is equal to 2750 daltons or more and is equal to 4000 daltons,
The composition of claim 1 having an average molecular weight of less than that. 【請求項３】C₃H₆Oにより表される疎水性基が4000ダル
トンの平均分子量を有する、請求の範囲２に記載の組成
物。3. A composition according to claim 2, wherein the hydrophobic groups represented by C ₃ H ₆ O have an average molecular weight of 4000 Daltons. 【請求項４】さらに抗微生物剤化合物も含んでいる、請
求の範囲１に記載の組成物。4. The composition according to claim 1, further comprising an antimicrobial compound. 【請求項５】抗微生物剤化合物が抗バクテリア剤化合物
である、請求の範囲４に記載の組成物。5. The composition according to claim 4, wherein the antimicrobial compound is an antibacterial compound. 【請求項６】抗微生物剤化合物が抗菌・抗カビ剤化合物
である、請求の範囲４に記載の組成物。6. The composition according to claim 4, wherein the antimicrobial agent compound is an antibacterial / antifungal agent compound. 【請求項７】さらに抗炎症剤も含んでいる、請求の範囲
１に記載の組成物。7. The composition according to claim 1, further comprising an anti-inflammatory agent. 【請求項８】さらに成長因子も含んでいる、請求の範囲
１に記載の組成物。8. The composition according to claim 1, further comprising a growth factor. 【請求項９】さらに麻酔剤も含んでいる、請求の範囲１
に記載の組成物。9. The method according to claim 1, further comprising an anesthetic.
The composition according to. 【請求項１０】病気になったかまたは損傷された組織を
有する人を除く動物に a.下記の式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 ａはC₃H₆Oにより表される疎水性基が2250−6000ダルト
ンの間の分子量を有するような整数であり、そしてｂは
C₂H₄Oにより表される親水性部分が共重合体の50重量％
に等しいか、それ以上で90重量％に等しいか、それ以下
を構成するような整数である］ を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブ
ロック共重合体、および b.有効量の酸ムコ多糖 を含有している水溶液を局所的に投与する工程を含んで
なる、人を除く動物の損傷された組織の処置方法。10. In animals, except those with sick or damaged tissue a. The following formula: HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O ) _b H [where a is an integer such that the hydrophobic group represented by C ₃ H ₆ O has a molecular weight between 2250 and 6000 Daltons, and b is
The hydrophilic portion represented by C ₂ H ₄ O is 50% by weight of the copolymer.
A polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer having an integer equal to or greater than or equal to or greater than 90% by weight, and b. A method of treating injured tissue in an animal other than a human, comprising the step of topically administering the aqueous solution. 【請求項１１】酸ムコ多糖がヘパリン、硫酸ヘパラン、
ヘパリノイド類、硫酸デルマタン、多硫酸ペントサン、
硫酸コンドロイタンおよびヒアルウロン酸からなる群か
ら選択される、請求の範囲10に記載の方法。11. An acid mucopolysaccharide is heparin, heparan sulfate,
Heparinoids, dermatan sulfate, pentosan polysulfate,
11. The method according to claim 10, which is selected from the group consisting of chondroitan sulfate and hyaluronic acid. 【請求項１２】酸ムコ多糖がヘパリンである、請求の範
囲11に記載の方法。12. The method according to claim 11, wherein the acid mucopolysaccharide is heparin. 【請求項１３】酸ムコ多糖が硫酸デルマタンである、請
求の範囲11に記載の方法。13. The method according to claim 11, wherein the acid mucopolysaccharide is dermatan sulfate. 【請求項１４】酸ムコ多糖が最少の抗凝固剤活性を有す
る、請求の範囲10に記載の方法。14. The method of claim 10, wherein the acid mucopolysaccharide has minimal anticoagulant activity. 【請求項１５】C₃H₆Oにより表される疎水性基が2750ダ
ルトンに等しいか、それ以上で4000ダルトンに等しい
か、それ以下の平均分子量を有する、請求の範囲10に記
載の方法。15. The method according to claim 10, wherein the hydrophobic group represented by C ₃ H ₆ O has an average molecular weight equal to or greater than 2750 daltons and equal to or less than 4000 daltons. 【請求項１６】C₃H₆Oにより表される疎水性基が4000ダ
ルトンの平均分子量を有する、請求の範囲15に記載の方
法。16. The method according to claim 15, wherein the hydrophobic group represented by C ₃ H ₆ O has an average molecular weight of 4000 daltons. 【請求項１７】水溶液がさらに抗微生物剤化合物も含ん
でいる、請求の範囲10に記載の方法。17. The method of claim 10, wherein the aqueous solution further comprises an antimicrobial compound. 【請求項１８】抗微生物剤化合物が抗バクテリア剤化合
物である、請求の範囲17に記載の方法。18. The method of claim 17, wherein the antimicrobial agent compound is an antibacterial agent compound. 【請求項１９】抗微生物剤化合物が抗菌・抗カビ剤化合
物である、請求の範囲17に記載の方法。19. The method according to claim 17, wherein the antimicrobial agent compound is an antibacterial / antifungal agent compound. 【請求項２０】水溶液がさらに抗炎症剤も含んでいる、
請求の範囲10に記載の方法。20. The aqueous solution further comprises an anti-inflammatory agent,
The method according to claim 10. 【請求項２１】水溶液がさらに麻酔剤も含んでいる、請
求の範囲10に記載の方法。21. The method of claim 10, wherein the aqueous solution further comprises an anesthetic. 【請求項２２】火傷を有する人を除く動物に a.下記の式： HO(C₂H₄O)_b(C₃H₆O)_a(C₂H₄O)_bH ［式中、 ａはC₃H₆Oにより表される疎水性基が2250−6000ダルト
ンの間の分子量を有するような整数であり、そしてｂは
C₂H₄Oにより表される親水性部分が共重合体の50重量％
に等しいか、それ以上で90重量％に等しいか、それ以下
を構成するような整数である］ を有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブ
ロック共重合体、および b.有効量の酸ムコ多糖 を含んでいる組成物を局所的に投与する工程を含んでな
る、人を除く動物の火傷の処置方法。22. In animals except those with burns a. The following formula: HO (C ₂ H ₄ O) _b (C ₃ H ₆ O) _a (C ₂ H ₄ O) _b H [wherein a Is an integer such that the hydrophobic group represented by C ₃ H ₆ O has a molecular weight between 2250 and 6000 daltons, and b is
The hydrophilic portion represented by C ₂ H ₄ O is 50% by weight of the copolymer.
A polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer having an integer greater than or equal to, greater than or equal to 90% by weight, and less than, and b. Comprising an effective amount of acid mucopolysaccharide. A method for the treatment of burns in animals other than humans, which comprises the step of topically administering the said composition. 【請求項２３】酸ムコ多糖がヘパリン、硫酸ヘパリン、
ヘパリノイド類、低分子量ヘパリン、硫酸デルマタン、
多硫酸ペントサン、硫酸コンドロイチンおよびヒアルウ
ロン酸からなる群から選択される、請求の範囲22に記載
の方法。23. The acid mucopolysaccharide is heparin, heparin sulfate,
Heparinoids, low molecular weight heparin, dermatan sulfate,
23. The method of claim 22 selected from the group consisting of pentosan polysulfate, chondroitin sulfate and hyaluronic acid. 【請求項２４】酸ムコ多糖がヘパリンである、請求の範
囲23に記載の方法。24. The method according to claim 23, wherein the acid mucopolysaccharide is heparin. 【請求項２５】酸ムコ多糖が硫酸デルマタンである、請
求の範囲23に記載の方法。25. The method according to claim 23, wherein the acid mucopolysaccharide is dermatan sulfate. 【請求項２６】酸ムコ多糖が最少の抗凝固剤活性を有す
る、請求の範囲22に記載の方法。26. The method of claim 22, wherein the acid mucopolysaccharide has minimal anticoagulant activity. 【請求項２７】C₃H₆Oにより表される疎水性基が2750ダ
ルトンに等しいか、それ以上で4000ダルトンに等しい
か、それ以下の平均分子量を有する、請求の範囲22に記
載の方法。27. The method according to claim 22, wherein the hydrophobic group represented by C ₃ H ₆ O has an average molecular weight equal to or greater than 2750 daltons and equal to or less than 4000 daltons. 【請求項２８】C₃H₆Oにより表される疎水性基が4000ダ
ルトンの平均分子量を有する、請求の範囲27に記載の方
法。28. The method according to claim 27, wherein the hydrophobic group represented by C ₃ H ₆ O has an average molecular weight of 4000 daltons. 【請求項２９】組成物がさらに抗微生物剤化合物も含ん
でいる、請求の範囲22に記載の方法。29. The method of claim 22, wherein the composition further comprises an antimicrobial compound. 【請求項３０】抗微生物剤化合物が抗バクテリア剤化合
物である、請求の範囲29に記載の方法。30. The method of claim 29, wherein the antimicrobial agent compound is an antibacterial agent compound. 【請求項３１】抗微生物剤化合物が抗菌・抗カビ剤化合
物である、請求の範囲29に記載の方法。31. The method according to claim 29, wherein the antimicrobial compound is an antibacterial / antifungal compound. 【請求項３２】組成物がさらに抗炎症剤も含んでいる、
請求の範囲22に記載の方法。32. The composition further comprises an anti-inflammatory agent,
23. The method of claim 22. 【請求項３３】さらに麻酔剤も含んでいる、請求の範囲
22に記載の方法。33. A claim, further comprising an anesthetic.
The method described in 22. 【請求項３４】病気になったかまたは損傷された組織を
有する人を除く動物に硫酸デルマタンと薬学的に許容可
能な局所的担体を含有している組成物を局所的に投与す
る工程を含んでなる、人を除く動物の損傷された組織の
処置方法。34. Topically administering a composition comprising dermatan sulphate and a pharmaceutically acceptable topical carrier to an animal except a human having diseased or damaged tissue. A method of treating damaged tissue in animals other than humans. 【請求項３５】組成物がさらに抗バクテリア剤化合物も
含んでいる、請求の範囲34に記載の方法。35. The method of claim 34, wherein the composition further comprises an antibacterial agent compound. 【請求項３６】組成物がさらに抗菌・抗カビ剤化合物も
含んでいる、請求の範囲34に記載の方法。36. The method of claim 34, wherein the composition further comprises an antibacterial and antifungal compound. 【請求項３７】組成物がさらに抗炎症剤化合物も含んで
いる、請求の範囲34に記載の方法。37. The method of claim 34, wherein the composition further comprises an anti-inflammatory compound. 【請求項３８】組成物中の硫酸デルマタンの濃度が10ミ
リグラム／ミリリツトルに等しいか、それ以上あるいは
100ミリグラム／ミリリツトルに等しいか、それ以下で
ある、請求の範囲34に記載の方法。38. The concentration of dermatan sulphate in the composition is equal to or greater than 10 milligrams / milliliter or
35. The method of claim 34, which is less than or equal to 100 milligrams / milliliter. 【請求項３９】組成物中の硫酸デルマタンの濃度が25ミ
リグラム／ミリリツトルに等しいか、それ以上あるいは
75ミリグラム／ミリリツトルに等しいか、それ以下であ
る、請求の範囲34に記載の方法。39. The concentration of dermatan sulfate in the composition is equal to or greater than 25 mg / milliliter or
35. The method of claim 34, which is less than or equal to 75 milligrams / milliliter. 【請求項４０】組成物中の硫酸デルマタンの濃度が50ミ
リグラム／ミリリツトルである、請求の範囲34に記載の
方法。40. The method of claim 34, wherein the concentration of dermatan sulfate in the composition is 50 milligrams / milliliter.