JPH0776174B2 - Pharmaceutical compositions and methods of treatment - Google Patents
Pharmaceutical compositions and methods of treatmentInfo
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- JPH0776174B2 JPH0776174B2 JP61053527A JP5352786A JPH0776174B2 JP H0776174 B2 JPH0776174 B2 JP H0776174B2 JP 61053527 A JP61053527 A JP 61053527A JP 5352786 A JP5352786 A JP 5352786A JP H0776174 B2 JPH0776174 B2 JP H0776174B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は哺乳類における睡眠障害および他の異常の処
置において有効な化学療法化合物および組成物に関する
ものである。FIELD OF THE INVENTION This invention relates to chemotherapeutic compounds and compositions effective in the treatment of sleep disorders and other disorders in mammals.
［先行技術］ 睡眠障害は多数の人々にとって問題になっている。睡眠
発作および不眠症は広範囲に見られる。ところが、効果
があり、しかも安全で習慣性がなく、持続性のある薬剤
は入手できない。現在この目的のために用いられている
各種薬剤は重大な欠点を持っている。例えば、バルビタ
ール酸エステル類は習慣性があり、中枢神経系に対して
抑制剤として働き、しかも不適当な用量では致死の可能
性がある。ベンゾジアゼピン類は効果が低く、しかも使
用を継続すればその鎮静効果が減少する傾向にある。Prior Art Sleep disorders have become a problem for many people. Sleep attacks and insomnia are widespread. However, effective, safe, non-addictive and long-lasting drugs are not available. The various drugs currently used for this purpose have serious drawbacks. For example, barbital esters are addictive, act as depressants on the central nervous system, and can be lethal at inappropriate doses. Benzodiazepines are less effective, and their sedative effects tend to decrease with continued use.
γ−ヒドロキシブチレートは睡眠発作の処置に効果があ
り、かなり強力な筋弛緩剤であるが、ほんの短時間の作
用（例えば２〜３時間）しかない。このことは、追加投
与するために患者を頻繁に再覚醒させる必要があるとい
う重大な欠点に結びつく。γ-Hydroxybutyrate is effective in treating sleep attacks and is a fairly potent muscle relaxant, but it has only a short duration of action (eg 2-3 hours). This leads to the serious drawback of requiring frequent rewakening of the patient for additional doses.
ノルドマン（Nordman）等の仏国医薬特許M.7593号は、
化合物４−アセトキシブタン酸エチルを包含し、その化
合物の鎮痛剤としての性質を報告している。しかし、こ
の化合物を含む組成物の催眠剤または筋弛緩剤としての
性質のようなその他の関連しない医薬的性質については
この特許では何も述べていない。上記化合物は、赤ぶど
う酒に微量成分としておそらく芳香化合物として検出さ
れている。［スクリ−エル（Schreier）著、「ワインの
芳香性組成物、赤ぶどう酒の付加的揮発性成分の同定」
［ジャーナル・オブ・アグリカルチャー・アンド・フー
ド・ケミストリー（J.Agric.Food Chem.）、1980年、28
巻、926〜928頁］参照。］ ラボリット（Laborit）等著、「γ−ヒドロキシ酪酸エ
チルグリコレートの医薬的研究」［アグレスソロジー
（Agressologie）1974年、15巻、31〜37頁］ではグリコ
ール酸とγ−ブロモ酪酸エチルを反応させることによっ
て式HOCH2-COOCH2CH2CH2COOC2H5で示され、グリコール
酸の持つ筋弛緩作用および抗振せん作用とガンマー・ヒ
ドロキシ酪酸（GHB）ナトリウムの持つ催眠作用および
脳ドーパミン増加作用を兼ね備え得る標記化合物を製造
する試みがなされた。しかし、上記文献にはラボリット
（Laborit）等が目的化合物を実際に製造したという正
確な記載がない。そこに、記載されている合成法を追試
する試みは成功していない。French pharmaceutical patent M.7593, such as Nordman,
The compound ethyl 4-acetoxybutanoate was included and reported as an analgesic property of the compound. However, nothing else is said in this patent about other unrelated pharmaceutical properties, such as hypnotic or muscle relaxant properties of compositions containing this compound. The above compounds have been detected as a trace compound in red wine, possibly as an aromatic compound. [Schreier, "Aroma Composition of Wine, Identification of Additional Volatile Components of Red Wine"
[Journal of Agriculture and Food Chemistry (J.Agric.Food Chem.), 1980, 28.
Vol., Pages 926-928]. ] In "Pharmaceutical Study of Ethyl Gamma-Hydroxybutyrate Glycolate," by Laborit et al. [Agressologie 1974, Vol. 15, pp. 31-37], glycolic acid and ethyl γ-bromobutyrate are reacted. It is shown by the formula HOCH 2 -COOCH 2 CH 2 CH 2 COOC 2 H 5 , and the muscle relaxation and antihypertensive actions of glycolic acid and the hypnotic action and brain dopamine increasing action of gamma-hydroxybutyrate (GHB) sodium. Attempts have been made to produce the title compound which can combine both. However, there is no accurate description in the above-mentioned document that Laborit or the like actually manufactured the target compound. Attempts to supplement the synthetic methods described therein have not been successful.
［発明の記載］ この発明は哺乳類の動物およびひとにおいて睡眠発作お
よび不眠症のような睡眠障害の処置に使用し、筋弛緩に
役立つ化合物および組成物を提供する。それらは動物、
特に小動物における麻酔剤として働く。この化合物およ
び組成物は哺乳類においてパーキンソン病、精神***症
および晩期運動異常症のような他のドーパミン関連疾患
の処置においても有用である。睡眠障害の処置に際して
は、この化合物は十分長い作用持続時間を有し、γ−ヒ
ドロキシブチレート（GHB）に見られる一連の欠点をも
たないものである。この化合物は一般式 RCOOXCOOR1 （式中、Ｘはプロピレン基（−CH2CH2CH2−） またはアリレン基（−CH＝CH−CH2−）であり、これら
は所望によりフッ素またはC1-6低級アルキルで置換され
てよく、 Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アルキル基、アリー
ル基および炭素原子７−12個を有するアラルキル基から
選択される基、 Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アルキル基およびベ
ンジルから選択される基である。） に該当する。DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides compounds and compositions for use in the treatment of sleep disorders such as sleep attacks and insomnia in mammalian animals and humans, which aid in muscle relaxation. They are animals,
Especially acts as an anesthetic in small animals. The compounds and compositions are also useful in the treatment of other dopamine-related disorders in mammals such as Parkinson's disease, schizophrenia and late dyskinesia. In the treatment of sleep disorders, this compound has a sufficiently long duration of action and does not have the set of drawbacks found in γ-hydroxybutyrate (GHB). This compound has the general formula RCOOXCOOR 1 (wherein X is a propylene group (—CH 2 CH 2 CH 2 —) or an arylene group (—CH═CH—CH 2 —), which may be fluorine or C 1- 6 may be substituted with lower alkyl, R is a group selected from a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group and an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, R is 1 to 6 carbon atoms Which is a lower alkyl group having benzyl and a group selected from benzyl).
この発明で使用される有効成分の中で好ましいものは、
上述の一般式中、Ｘが非置換C3メチレン鎖、例えばプロ
ピレンを意味し、ＲがC1−C4低級アルキルまたはフェニ
ルで、R1がC1−C4低級アルキルのものである。Among the active ingredients used in the present invention, preferred ones are
In the above general formula, X means an unsubstituted C 3 methylene chain, for example propylene, R is C 1 -C 4 lower alkyl or phenyl and R 1 is C 1 -C 4 lower alkyl.
この発明に使用される化合物のうち代表的でしかも好ま
しいものは、式、 CH3COOCH2CH2CH2COOC2H5 で示される４−アセトキシブタン酸エチル（４−Ｏ−ア
セチルヒドロキシブタン酸エチルともいう）である。Among the compounds used in the present invention, a typical and preferable compound is ethyl 4-acetoxybutanoate (ethyl 4-O-acetylhydroxybutanoate) represented by the formula CH 3 COOCH 2 CH 2 CH 2 COOC 2 H 5. Also called).
従って、この化合物を引用してこの発明をさらに詳細に
述べる。Therefore, the present invention will be described in more detail with reference to this compound.
一つの見方からすると、４−アセチルブタン酸エチル
は、酸および水酸官能基が保護されているγ−ヒドロキ
シブチレート（GHB）の化学修飾・化学保護形と考え得
る。GHBは臨床試験によって睡眠発作の処置剤および強
力な筋弛緩剤として安全な経口用薬剤であることが立証
された。しかし、その効果は、生物学的利用能が低いた
め短かすぎる。細胞の中に入った後、この発明の化合物
４−アセトキシブタン酸エチルは徐々に加水分解されて
生体内でGHBまたは類似の化合物を形成し、より長期間
それらの治療上の効果を及ぼすことが可能である。何れ
にせよ、同等の用量水準では４−アセトキシブタン酸エ
チルはGHBよりかなり長期間効果を持続することが分っ
た。このことはこの化合物を、これまで入手できるいか
なる化合物よりも睡眠発作に対する効果的な処置をもた
らすものにした。実際にその効果は著しく長く続くの
で、４−アセトキシブタン酸エチルがGHBが少ししかま
たは全く使われていない症状または疾患を持っている患
者の処置に使われる可能性を示している。例えば慢性不
眠症の場合、この発明の化合物の十分量を投与して、耐
性の発生を招くことなくあるいは副作用なしに一晩じゅ
う眠り続けることができる。現在入手できる化学療法剤
は上述のようにはいかない。この発明の化合物は、毎晩
患者に投与するための安全で強力な催眠剤を構成する。
４−アセトキシブタン酸エチルの妥当な投与量で処置し
た動物、特に小型動物は、大変深く眠るので長期間仰向
けになって寝る。従って、４−アセトキシブタン酸エチ
ルは獣医学上の麻酔剤として、特に小型動物に対して有
用である。起きたときに悪影響を認められることはな
い。この化合物は筋肉痙直を含む多種類の症状の処置に
使用するための強力な筋弛緩剤でもある。From one viewpoint, ethyl 4-acetylbutanoate can be considered as a chemically modified / chemically protected form of γ-hydroxybutyrate (GHB) in which acid and hydroxy functional groups are protected. GHB has been proved by clinical trials to be a safe oral drug as a treatment for sleep attacks and a powerful muscle relaxant. However, the effect is too short due to low bioavailability. After entering cells, the compound of the invention, ethyl 4-acetoxybutanoate, is gradually hydrolyzed to form GHB or similar compounds in vivo, which may exert their therapeutic effect for a longer period of time. It is possible. In any case, at the equivalent dose level, ethyl 4-acetoxybutanoate was found to have a much longer lasting effect than GHB. This made this compound a more effective treatment for sleep attacks than any previously available compound. In fact, the effect is significantly longer lasting, indicating that ethyl 4-acetoxybutanoate may be used in the treatment of patients with conditions or disorders in which GHB is used little or not at all. For example, in the case of chronic insomnia, a sufficient amount of the compound of this invention can be administered to continue to sleep overnight without causing tolerance development or side effects. Currently available chemotherapeutic agents do not go above. The compounds of this invention constitute a safe and potent hypnotic agent for nightly administration to patients.
Animals treated with a reasonable dose of ethyl 4-acetoxybutanoate, especially small animals, sleep so deep that they lie on their backs for long periods of time. Therefore, ethyl 4-acetoxybutanoate is useful as a veterinary anesthetic, especially for small animals. No adverse effects will be observed when they occur. The compound is also a potent muscle relaxant for use in the treatment of many types of conditions, including muscle spasms.
さらに、４−アセトキシブタン酸エチルは脳内ドーパミ
ン放出を阻害し、精神***症および晩期運動異常症のよ
うなドーパミン放出およびドーパミン感受性の異常に関
連する症状の処置に有用である。この発明の化合物が処
置に使用され得る他のドーパミン関連疾患はパーキンソ
ン病であるが、その用途の根拠は多少異っている。パー
キンソン病はドーパミン生産および放出細胞の変性が少
なくとも一部の原因であることが分っており、患者に対
してドーパミンの投与をすることによって常套的に処置
される。一方、４−ヒドロキシブタン酸エチルを夜間の
睡眠に先立って投与すると、睡眠時間中ドーパミン生成
細胞からのドーパミンの放出を一時的に阻害する。従っ
てドーパミンは睡眠中細胞内に保存され、４−ヒドロキ
シブタン酸エチルの効果が徐々になくなった時、例えば
パーキンソン病の制御が最も必要である、起きている時
間中に放出される。In addition, ethyl 4-acetoxybutanoate inhibits brain dopamine release and is useful in the treatment of conditions associated with abnormal dopamine release and dopamine sensitivity, such as schizophrenia and late dyskinesia. Another dopamine-related disease in which the compounds of this invention may be used for treatment is Parkinson's disease, although the rationale for its use is somewhat different. Parkinson's disease has been found to be due, at least in part, to degeneration of dopamine producing and releasing cells and is routinely treated by administering dopamine to patients. On the other hand, administration of ethyl 4-hydroxybutanoate prior to night sleep temporarily inhibits dopamine release from dopaminergic cells during the sleep period. Therefore, dopamine is stored in cells during sleep and is released when the effects of ethyl 4-hydroxybutanoate gradually disappear, for example during the waking hours when control of Parkinson's disease is most necessary.
多量投与は毒性なしに作用の非常に長い持続時間（12時
間以上）をもたらし得る。作用の持続時間は投与量によ
って制御することができる。High doses can result in a very long duration of action (12 hours or more) without toxicity. The duration of action can be controlled by the dose.
この発明の医薬である４−アセトキシブタン酸エチルは
一時的にGHB（ナトリウムオキシベート、商標名「アネ
タミン（Anetamine）」および「ソムサミット（Somsani
t）」として販売されている）を使用する用量と同程度
の用量水準で製剤し投与し得る。着香剤、賦形剤、また
はでんぷん、しょ糖などの担体等と混合してカプセルと
して経口的に投与できる。経口投与では、通常のゼラチ
ンカプセルまたはゼラチン軟カプセル、すなわち担体を
構成するゼラチンと共にまたはカプセル中の非反応性溶
媒に懸濁した純物質として含まれ得る。溶液または乳液
として経口的に摂取し得る。滅菌緩衝溶液または乳液
（例えば水または生理食塩水中）として腹腔内または腸
管外注射することができる。体重1Kg当り、夜間での投
与で５〜100mgのオーダーの量をひとに投与し、動物用
ではさらに多量の投与（３倍以上）が適当なことが明白
である。一晩に投与する単独投与単位は成人で0.1〜10
g、好ましくは0.25〜5g、およびさらに好ましくは250〜
1000mgの範囲であるのが適当である。Ethyl 4-acetoxybutanoate, which is a drug of the present invention, is temporarily GHB (sodium oxybate, trade name “Anetamine” and “Somsanimit (Somsanimit)).
marketed as t) ”) can be formulated and administered at dose levels similar to those used. It can be orally administered as a capsule by mixing with a flavoring agent, an excipient, or a carrier such as starch or sucrose. For oral administration, it may be included in a conventional gelatin capsule or a gelatin soft capsule, that is, as a pure substance suspended in a non-reactive solvent in a capsule or with gelatin constituting a carrier. It can be taken orally as a solution or emulsion. It can be injected intraperitoneally or parenterally as a sterile buffered solution or emulsion (eg in water or saline). It is clear that a dose of the order of 5 to 100 mg is administered to humans per kg of body weight at night, and a larger dose (3 times or more) is suitable for animals. Single dose unit administered overnight is 0.1-10 for adults
g, preferably 0.25-5 g, and more preferably 250-
A range of 1000 mg is suitable.
動物モデルで行った試験によると、この化合物４−アセ
トキシブタン酸エチルは極めて低レベルの毒性しか示さ
なかった。下記記載の実験用ラットで行った試験による
と、毒性基準に達するまでに体重1Kg当り3000mgに及ぶ
高い水準の投与が必要であった。The compound ethyl 4-acetoxybutanoate showed very low levels of toxicity in studies conducted in animal models. Studies conducted in laboratory rats, described below, required high levels of administration up to 3000 mg / kg body weight to reach toxicity criteria.
この発明で使用する化合物の合成法は、先行技術から公
知である。例えば、酸性下で適当なラクトンを適当なア
ルコールと反応させてヒドロキシ化合物を作り、その後
ピリジン中で酸無水物と反応させることによって、ラク
トンから合成することができる。例えば、４−アセトキ
シブタン酸エチルの製造の場合、ブチロラクトンを硫酸
の存在下で適当にエタノールと反応させ、次いでピリジ
ン中で無水酢酸と反応させることによって行われる。エ
タノールの代りにメタノールを用いて同様に行なうとメ
チルエステルを生じる。別途合成には適当なカルボン酸
塩と４−ハロエステルとの反応がある。すなわち、この
方法では４−アセトキシブタン酸エチルは、メルシュコ
フスキー（Mereschkowsky）の一般的方法［アンナーレ
ン・デル・ヘミー（Annalen Chem.）431巻、231頁（192
3年）］およびゲスト（Guest）による論文［ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（J.A
m.Chem.Soc.、69巻、300−302頁（1947年）］に従っ
て、無水酢酸または酢酸中で４−クロロブタン酸エチル
を酢酸カリウムと反応させて製造できる。Methods of synthesizing the compounds used in this invention are known from the prior art. For example, it can be synthesized from a lactone by reacting a suitable lactone with a suitable alcohol under acidic condition to form a hydroxy compound, and then reacting with an acid anhydride in pyridine. For example, in the case of the production of ethyl 4-acetoxybutanoate, it is carried out by reacting butyrolactone appropriately with ethanol in the presence of sulfuric acid and then with acetic anhydride in pyridine. A similar procedure using methanol instead of ethanol gives the methyl ester. A separate synthesis involves the reaction of the appropriate carboxylic acid salt with a 4-haloester. That is, in this method, ethyl 4-acetoxybutanoate was prepared according to the general method of Mereschkowsky [Annalen Chem. 431, 231 (192).
3 years)] and a paper by Guest [Journal of American Chemical Society (JA
m. Chem. Soc., Vol. 69, pages 300-302 (1947)], ethyl 4-chlorobutanoate is reacted with potassium acetate in acetic anhydride or acetic acid.
［実施例］ この発明を次に示す実施例によりさらに説明する。[Examples] The present invention will be further described by the following examples.
［実施例１］ ４−アセトキシブタン酸エチル（４−Ｏ−アセチル−４
−ヒドロキシブタン酸エチルとも言う）の製造法 これはスペンサー（Spencer）およびライト（Wright）
［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティー（J.Am.Chem.Soc.、63巻128頁（1941年）］とフ
ユックス（Fuchs）、ザーセ（Sasse）、シュロッツ（Sc
hrodt）およびシュピル（Spille）［ヘミッシエ・ベリ
ヒテ（Chem.Berichte）、89巻、2060頁（1956年）］の
方法を修正したものである。Example 1 Ethyl 4-acetoxybutanoate (4-O-acetyl-4
-Also known as ethyl hydroxybutanoate) This is Spencer and Wright
[Journal of American Chemical Society (J.Am.Chem.Soc., Vol. 63, p. 128 (1941)]], Fuchs, Sasse, Schlotz (Sc)
hrodt) and Spille [Chem. Berichte, Vol. 89, p. 2060 (1956)].
１リットル用エルレンマイヤ−フラスコにブチロラクト
ン80gを99％硫酸8gを含んでいる無水エタノール500mlに
溶解した。５日後、粉末の炭酸ナトリウムを加えた（加
えた物が発泡しなくなるまで注意深く加える）。その後
無水硫酸ナトリウム20gを加え、溶液を乾燥した。溶液
を過し、液を2l丸底フラスコ中で回転濃縮器で濃縮
した。濃縮残留物を水300mlに取り、クロロホルム200ml
で３回抽出した。クロロホルム抽出物を集めて硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶液を別の容器に移し、回転濃縮器
で濃縮した。濃縮物を氷浴中に保持した１リットルフラ
スコに入れ、無水酢酸80gおよびピリジン100mlを加え
た。添加完了後、栓をしたフラスコを氷と共に一液放置
してとかした。農塩酸（12モル）100ml、水100mlおよび
氷200gから成る溶液を作り、注意深くフラスコに加え
た。２つの層が生成し、これにクロロホルム100mlを加
えた。水層をクロロホルム100mlで３回抽出した。非水
層をクロロホルム中に入れ抽出物と合せた。抽出物を分
液ロート中で飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて注意
深く処理し、振とうし、その後水層を除去した。次に４
−クロロホルム層を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、
その後無水硫酸マグネシウムで乾燥し過した。乾燥し
た溶液を回転濃縮器で濃縮し、その後1cm×10cm減圧被
覆カラムによって0.1トルで蒸留した。生成物を56℃で
集め、その後NMRスペクトルにより純粋な４−アセトキ
シブタン酸エチルであることを確認した。収量35g。In a 1-liter Erlenmeyer flask, 80 g of butyrolactone was dissolved in 500 ml of absolute ethanol containing 8 g of 99% sulfuric acid. After 5 days, powdered sodium carbonate was added (carefully added until the addition no longer foams). Thereafter, 20 g of anhydrous sodium sulfate was added, and the solution was dried. The solution was passed and the solution was concentrated on a rotary concentrator in a 2 l round bottom flask. Take up the concentrated residue in 300 ml of water and add 200 ml of chloroform.
It was extracted 3 times with. The chloroform extracts were collected and dried over magnesium sulfate, the solution was transferred to another container, and concentrated by a rotary concentrator. The concentrate was placed in a 1 liter flask kept in an ice bath and 80 g acetic anhydride and 100 ml pyridine were added. After the addition was complete, the stoppered flask was allowed to stand with ice for one solution. A solution consisting of 100 ml of agricultural hydrochloric acid (12 mol), 100 ml of water and 200 g of ice was made and carefully added to the flask. Two layers formed, to which 100 ml of chloroform was added. The aqueous layer was extracted 3 times with 100 ml of chloroform. The non-aqueous layer was placed in chloroform and combined with the extract. The extract was carefully treated with saturated aqueous sodium bicarbonate in a separatory funnel, shaken, and then the aqueous layer was removed. Then 4
-Extract the chloroform layer with saturated sodium chloride solution,
After that, it was dried over anhydrous magnesium sulfate and passed through. The dried solution was concentrated on a rotary concentrator and then distilled through a 1 cm x 10 cm vacuum coated column at 0.1 torr. The product was collected at 56 ° C and then confirmed by NMR spectrum to be pure ethyl 4-acetoxybutanoate. Yield 35g.
エタノールの代りにメタノールを用いる以外は上記方法
を繰り返すことによって、４−アセトキシブタン酸メチ
ルが同様に製造された。Methyl 4-acetoxybutanoate was similarly prepared by repeating the above procedure except using methanol instead of ethanol.
［実施例２］ ４−アセトキシブタン酸メチルの製造。Example 2 Production of methyl 4-acetoxybutanoate.
テフラックス器具を備えた500ml丸底フラスコで、酢酸
カリウム14.7g（0.15モル）を185ml無水酢酸に溶かし
た、よう化カリウム1.87g（0.0113モル）をこの異性分
から成る混合物に十分溶かした。４−クロロブタン酸メ
チル18.3ml（0.15モル）を加えた後、混合物を24時間静
かに還流した。還流完了後器具を室温になるまでゆっく
り冷し、沈澱物を吸引過（15トル）によって除去し、
酢酸エチルで洗浄した。回転濃縮（15トル）後、オレン
ジ色の溶液を減圧下（1.5トル）で蒸留して３つの画分
を得た。In a 500 ml round bottom flask equipped with a Tefflux apparatus, 14.7 g (0.15 mol) of potassium acetate was dissolved in 185 ml of acetic anhydride, and 1.87 g (0.0113 mol) of potassium iodide was sufficiently dissolved in the mixture of the isomers. After adding 18.3 ml (0.15 mol) of methyl 4-chlorobutanoate, the mixture was gently refluxed for 24 hours. After the reflux is complete, cool the device slowly to room temperature and remove the precipitate by suction (15 torr),
It was washed with ethyl acetate. After rotary concentration (15 torr), the orange solution was distilled under reduced pressure (1.5 torr) to give three fractions.
（１）無水酢酸、35〜40℃、 （２）無水酢酸および生成物、41〜80℃、 （３）生成物81〜92℃（92℃で横ばい状態） 画分２を再蒸留し（３）と合せて４−アセトキシブタン
酸メチル22.96gを得た。（理論収率の96％）。(1) acetic anhydride, 35-40 ° C., (2) acetic anhydride and product, 41-80 ° C., (3) product 81-92 ° C. (leveled at 92 ° C.) Fraction 2 was redistilled (3 22.96 g of methyl 4-acetoxybutanoate was obtained. (96% of theoretical yield).
［実施例３］ ４−ベンゾイルオキシブタン酸メチルの製造 安息香酸ナトリウム21.6gを500ml丸底フラスコ中でジメ
チルホルムアミド240gに攪拌しながらゆっくりと加え
た。よう化カリウム1.87g（0.0113モル）を加えた後、
４−クロロブタン酸メチル18.3ml（0.15モル）を加え、
混合物を24時間静かに還流した。還流後反応容器を室温
までゆっくり冷やし、沈澱物を吸引過（15トル）によ
って除去し、酢酸エチルで洗浄した。回転濃縮し酢酸エ
チルを除去した後、減圧下で蒸留して３つ別個の画分を
得た。Example 3 Preparation of Methyl 4-benzoyloxybutanoate 21.6 g of sodium benzoate were slowly added to 240 g of dimethylformamide in a 500 ml round bottom flask with stirring. After adding 1.87 g (0.0113 mol) of potassium iodide,
18.3 ml (0.15 mol) of methyl 4-chlorobutanoate was added,
The mixture was gently refluxed for 24 hours. After refluxing, the reaction vessel was cooled slowly to room temperature, the precipitate was removed by suction (15 torr) and washed with ethyl acetate. It was rotary concentrated to remove ethyl acetate and then distilled under reduced pressure to give three separate fractions.
（１）35℃、DMF （２）65〜72℃、DMF （３）生成物110〜150℃（148℃で横ばい状態） 生成物採取の間、生成物の結晶化を防ぐために冷却器を
切っておく必要がある。４−ベンゾイルオキシブタン酸
メチルの収量は26.86gであった（理論収率の80.6％） ［実施例４］ この発明に関する好ましい化合物を実験用ラットに投与
し、薬剤によって誘導された動物の睡眠を脳波計に使っ
て探知した。(1) 35 ° C, DMF (2) 65-72 ° C, DMF (3) Product 110-150 ° C (flat condition at 148 ° C) Turn off the cooler to prevent crystallization of the product during product collection. Need to be kept. The yield of methyl 4-benzoyloxybutanoate was 26.86 g (80.6% of theoretical yield). Example 4 The preferred compounds of this invention were administered to experimental rats to induce drug-induced animal sleep. It was detected using the EEG.
化合物４−アセトキシブタン酸エチルは、一回投与量体
重1Kg当り250mgで口から投与すると１時間28分間睡眠を
誘発した。一回の投与量1Kg当り500mgで口から投与した
場合および腹腔内注射した場合では、睡眠は４時間起っ
た。全ての場合において四肢および他の接合部位は完全
にゆるみ、高度の筋弛緩を示していた。目ざめた時に病
的影響を示した動物はいなかった。The compound 4-ethyl acetoxybutanoate induced sleep for 1 hour and 28 minutes when orally administered at a dose of 250 mg per kg body weight. Sleep occurred for 4 hours when administered orally at a dose of 500 mg / Kg and when injected intraperitoneally. In all cases the extremities and other junctions were completely loose, indicating a high degree of muscle relaxation. None of the animals showed pathological effects when awakened.
対照として、同様の実験用ラットに一回の投与量、体重
1Kg当り500mgのGHBを腹腔内注射で投与した場合は睡眠
を僅か１時間59分だけ誘発した。As a control, the same experimental rat was given a single dose and body weight.
Intraperitoneal injection of 500 mg GHB / Kg induced sleep for only 1 hour and 59 minutes.
［実施例５］ 先行技術の化合物ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩（GHB）
およびこの発明に関する４−アセトキシブタノエート
（EAB）の経口および腹腔内投与についての睡眠および
起立時間における効果を実験用ラット群を使用して決定
した。Example 5 Prior Art Compound Hydroxybutyric Acid Sodium Salt (GHB)
And the effect on sleep and standing time for oral and intraperitoneal administration of 4-acetoxybutanoate (EAB) for this invention was determined using a group of experimental rats.
最初の実験ではGHBを高投与水準［25ミリモル/Kg（体
重）または３グラム/Kg（体重）］で経口的に３匹の動
物に投与した。睡った動物はなく、このことはGHBが高
投与量で経口的に投与しても効果がないという報告を追
認している。もっともありそうな理由としては経口投与
したときGHBは吸収が悪いということである。In the first experiment, GHB was orally administered to three animals at a high dose level [25 mmol / Kg (body weight) or 3 grams / Kg (body weight)]. No animals slept, confirming reports that GHB was ineffective at high doses given orally. The most likely reason is that GHB is poorly absorbed when taken orally.
２番目の実験ではGHBおよびEABの各々を同様に経口投与
で、より低い一回投与量水準である10ミリモル/Kg（体
重）でそれぞれ12および11の別の動物群に投与した。そ
の結果を以下の第１表に示す。表中、星印はその動物を
示された時間仰向けにしておけたことを示し、AVG1は眠
っていた群の動物のみに基づいた睡眠の平均時間であ
り、およびAVG2は眠っていたかいなかにかかわりなく全
てのラットの平均睡眠時間である。（DNSは、睡眠せず
を意味する。） これらの結果は高用量の経口投与GHBは効果が弱いこと
を示している。12動物の内わずか５匹が睡眠に入り、仰
向けになることができたものはなかった。それに匹敵す
る用量のEABは全てのラットを眠らせ、11匹の内４匹は
５時間以上仰向けにしておけた。このことは深い水準の
睡眠、および動物麻酔薬としての投与の有効性を示して
いる。この実験はEABを口から投与した場合効果がある
こと、およびそれが長く続くことを示している。さら
に、EABを投与した動物の四肢および他接合部位が睡眠
中解放されゆるんでいることが観察された。このことは
高度の筋弛緩を示している。EABで処置した動物には何
の毒性の証拠も観察されなかった。もしこの化合物が何
らかの毒性を少しでも示すとすれば、それは有効用量水
準以上の高水準で与えたときである。In the second experiment, each of GHB and EAB was similarly orally administered at a lower single dose level of 10 mmol / Kg body weight to 12 and 11 separate groups of animals, respectively. The results are shown in Table 1 below. In the table, an asterisk indicates that the animal was allowed to lie on its back for the indicated time, AVG1 is the average time of sleep based solely on the animals in the sleeping group, and AVG2 is related to how long it slept. No mean sleep time for all rats. (DNS means not sleeping.) These results indicate that high doses of orally administered GHB are less effective. Only 5 of the 12 animals went to sleep and none were able to lie on their backs. A comparable dose of EAB caused all rats to fall asleep, with 4 out of 11 being able to lie on their back for more than 5 hours. This indicates a deep level of sleep and efficacy of administration as an animal anesthetic. This experiment shows that EAB is effective when given by mouth and that it lasts for a long time. In addition, it was observed that the limbs and other junctions of EAB-treated animals were released and loose during sleep. This indicates a high degree of muscle relaxation. No evidence of toxicity was observed in EAB treated animals. If this compound exhibits any toxicity, it is when given at high levels above the effective dose level.
［実施例６］ GHBおよびEABの同等用量［５ミリモル/Kg（体重）］を
２つに分けたラット群（１群当り６匹）に腹腔内投与し
た。そしてその睡眠および起立時間における効果を測定
した。結果を以下の第２表に示し、この表は第１表と同
様の記号を有している。[Example 6] Equal doses of GHB and EAB [5 mmol / Kg (body weight)] were intraperitoneally administered to two divided groups of rats (6 per group). And the effect on sleep and standing time was measured. The results are shown in Table 2 below, which has the same symbols as in Table 1.
これらのデータは、腹腔内投与の場合でさえEABの効果
はより強力で長時間持続することを示している。すなわ
ち、EABの体内からの排出はGHBのものよりゆっくりして
いる。さらに、EAB影響下での動物の睡眠は高度の筋弛
緩性を示した。目ざめた際に病的影響を示したものはな
かった。 These data show that the effects of EAB are more potent and long-lasting, even when given intraperitoneally. That is, EAB is cleared from the body more slowly than that of GHB. Moreover, the sleep of animals under the influence of EAB showed a high degree of muscle relaxant. None showed any morbid effects when awakened.
Claims (3)
望によりフッ素またはC1-6低級アルキル基で置換されて
いてもよく、 Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アルキル基、アリー
ル基および炭素原子７−12個を有するアラルキル基から
選択される基、 R1は炭素原子１−６個を有する低級アルキル基およびベ
ンジルから選択される基である。］ で示される化合物を有効成分として含む睡眠誘発・睡眠
レベル修正組成物。1. A general formula RCOOXCOOR 1 [wherein, X is a propylene group or an arylene group, which may be optionally substituted with fluorine or a C 1-6 lower alkyl group, and R is 1-6 carbon atoms. A lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group and a group selected from aralkyl groups having 7 to 12 carbon atoms, R 1 is a group selected from a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and benzyl. ] The sleep induction / sleep level correction composition containing the compound shown by these as an active ingredient.
エチル、４−アセトキシブタン酸メチルおよび４−ベン
ゾイルオキシブタン酸メチルから選択した特許請求の範
囲第１項記載の組成物。2. The composition according to claim 1, wherein the active ingredient compound is selected from ethyl 4-acetoxybutanoate, methyl 4-acetoxybutanoate and methyl 4-benzoyloxybutanoate.
エチルである特許請求の範囲第１項記載の組成物。3. The composition according to claim 1, wherein the active ingredient compound is ethyl 4-acetoxybutanoate.
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