JPH0764804B2 - Fluorine derivative of active vitamin D3 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

産業上の利用分野 本発明は、新規なビタミンD₃のフツ素誘導体に関する。
更に詳しくは、本発明は優れた薬理作用、即ち有用なビ
タミンＤ様の生理活性を有し、カルシウムの吸収、輸送
あるいは代謝異常に起因する種々の疾患、例えばくる
病、骨軟化症、骨粗鬆症等の骨の疾患に対する治療もし
くは予防薬として有用であるばかりでなく、腫瘍細胞、
例えば骨髄性白血病細胞に対してその増殖を抑制し、且
つ正常細胞への分化誘導能を有し、抗腫瘍剤として有用
でしかも効果発現時間の長い新規なビタミンD₃のフツ素
誘導体に関する。さらに本発明の化合物は、リウマチお
よび乾癬症の治療薬としても有用である。 従来の技術 ビタミンD₃の生体内代謝産物であり、活性型ビタミンD₃
として知られている１α,25-ジヒドロキシビタミンD₃ま
たはその人工の同族体である１α‐ヒドロキシビタミン
D₃、１α,24-ジヒドロキシビタミンD₃などは、腸からの
カルシウム吸収促進作用等を有し、骨病変等の治療薬と
して有効であることが知られている。また、最近ビタミ
ンＤ及びその類縁化合物に、癌化した細胞を正常細胞に
戻す分化誘導作用（田中弘文ら：生化学55巻第1323頁、
1983年）が見出され、実際にこれらのうちの一部のもの
は抗腫瘍作用（本間等「プロシーデイングス・オブ・ザ
・ナシヨナル・アカデミー・オブ・サイエンス；ザ・ユ
ナイテツド・ステーツ・オブ・アメリカ」（Y.Honma et
al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,）第80巻、第201頁、19
83年）が認められ、注目されてはいるものの、まだ満足
すべき結果は得られていない。 ビタミンD₃の26位および27位がフツ素化された誘導体と
しては、26,26,26,27,27,27-ヘキサフルオロ−25−ヒド
ロキシビタミンD₃（米国特許第4,248,791号明細書）お
よび26,26,26,27,27,27-ヘキサフルオロ‐１α,25-ジヒ
ドロキシビタミンD₃（特表昭58−501176号公報）が高い
ビタミンＤ様の活性を有することが知られており、ま
た、特開昭61−7215号公報には、その抗腫瘍剤としての
有用性が開示されている。また、日本薬学会第105年会
講演要旨集（社団法人日本薬学会発行、1985年３月）に
は26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−25−ヒドロキ
シ−24−オキソビタミンD₃を得るための製法が開示され
ている。 一方、活性型ビタミンD₃の23位または／および24位が酸
化された化合物、例えば１α,24,25-トリヒドロキシビ
タミンD₃などでは、活性型である１α,25−ジヒドロキ
シビタミンD₃に比較して、ビタミンＤ様の生理活性が著
しく低下することが知られている（ザ・ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、
第248巻、第6691頁（1973年））。 発明の目的 本発明の目的は、新規化合物であつて優れた薬理作用を
有する26,26,26,27,27,27-ヘキサフルオロビタミンD₃誘
導体を提供することにある。 発明の構成および効果 本発明で提供されるフツ素含有ビタミンD₃誘導体は、一
般式〔１〕 （式中、R₁およびR₂は水素原子または水酸基の保護基を
示す。R₃とR₃′、およびR₄とR₄′は、各々水素原子を示
すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基もしくは保護
された水酸基を示すか、またはR₃とR₃′もしくはR₄と
R₄′がいつしよになつてオキソ基を示す。ただし、R₃，
R₃′，R₄，R₄′が同時に水素原子を示す場合は除く） で表わされる。上記一般式〔１〕においてR₃もしくは
R₃′、またはR₄もしくはR₄′が水酸基である場合には、
23位または／および24位の不斉炭素原子に由来するジア
ステレオマーが存在するが、本発明はこれらジアステレ
オマーのいずれをも包含する。 一般式〔１〕の化合物から、水酸基の保護基をすべて脱
離させた化合物、すなわち一般式〔１′〕 （式中、R₅とR₅′およびR₆とR₆′は、各々水素原子を示
すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基を示すか、ま
たはR₅とR₅′もしくはR₆とR₆′がいつしよになつてオキ
ソ基を示す。ただし、R₅，R₅′，R₆およびR₆′が同時に
水素原子を示す場合は除く） で示される化合物は、ビタミンＤ様作用を示すので骨疾
患の治療もしくは予防薬として有効であり、また、細胞
分化誘導能を有するので細胞分化誘導剤あるいは抗腫瘍
剤として有用であり、さらに抗リウマチ剤としてあるい
は乾癬症等の皮膚疾患の治療としても有用である。ま
た、一般式〔１〕においてR₁およびR₂が水酸基の保護基
であるかまたは、R₃もしくはR₃′、またはR₄もしくは
R₄′が保護された水酸基である化合物は、前記一般式
〔１′〕で表わされる化合物を製造するための中間体と
して有用である。 前記一般式〔１′〕で表わされる化合物が、23位または
／および24位に水酸基またはオキソ基を有するにもかか
わらず強力なビタミンＤ様活性を示すことは、前記のよ
うな従来の知見からは到底予測できないことであり、こ
のような本発明化合物は、特に、低毒性のビタミンＤ様
薬物として期待することができる。 本発明の化合物〔１〕はビタミンＤ類の製造法として知
られた種々の方法によつて製造することができるが、例
えば下記の反応式で示される方法によつて容易にしかも
有利に製造される。 上記反応式においてR₁，R₂，R₃，R₃′，R₄，R₄′，R₅，
R₅′，R₆，R₆′は前記と同じ意味を示す。ここで保護基
とは当該分野で一般に水酸基の保護基として使用される
基であり、所望により酸、塩基または還元等の通常の方
法で容易に脱離し得る基を示す。本発明に包含されるこ
れらの保護基としては、例えばアルカノイル基、芳香族
アシル基などのアシル基、エーテル基の保護基、アルア
ルキル基、低級アルキルシリル基、低級アルコキシカル
ボニル基等があげられ、さらに具体的には、アルカノイ
ル基としては例えばアセチル、プロピオニル、ピバロイ
ルなどの炭素原子数２〜５の低級アルカノイル基が、芳
香族アシル基としては例えばベンゾイル、p-クロロベン
ゾイルなどの置換されていてもよいベンゾイル基が、エ
ーテル性の保護基としては例えばメトキシメチル、2-メ
トキシエチル、2-テトラヒドロピラニルなどが、アルア
ルキル基としては例えばベンジル、p-ニトロベンジルな
どの置換されていてもよいベンジル基が、低級アルキル
シリル基としては例えばトリメチルシリルなどの炭素原
子数１〜４のアルキル基を有するトリアルキルシリル基
が、低級アルコキシカルボニル基としては例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシ部
分の炭素原子数が１〜４であるアルコキシカルボニル基
があげられる。これらの保護基の中でも特にアセチル
基、ベンゾイル基等のアシル基が有利に使用される。 次に上記反応式の各反応段階での実施形態について詳細
に説明する。 化合物〔３〕の工程は、それ自体公知の方法、即ち、化
合物〔２〕に紫外線を照射することによつて行われる。
この紫外線照射の工程は、一般式〔２〕で示される化合
物を適当な不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、n-
ヘキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテ
ル、アセトニトリル等の有機溶媒あるいはそれらの混合
溶媒中で不活性ガス、例えば窒素、アルゴンなどの雰囲
気下で紫外線を照射することによつて行われる。紫外線
発生源としては通常使用されるものが使用でき、例えば
入手しやすい発生源として水銀ランプがあげられ、必要
に応じてフイルターを使用してもよい。照射温度は−10
〜40℃、好ましくは−10〜20℃が好結果を与える。照射
時間は、紫外線発生源の種類、原料化合物〔２〕の濃
度、溶媒の種類等によつて変動するが、通常は、数分か
ら数十分でよい。この紫外線照射によつて生成した化合
物〔３〕はクロマトグラフイー等の容易な手段で単離す
ることもできるが、通常は単離することなく紫外線照射
ののち、反応液を加温して熱異性化し、化合物〔１〕の
工程まで連続して行なわれる場合が多い。 化合物〔１〕の工程もそれ自体公知の方法であり、化合
物〔３〕を適当な不活性溶媒、好ましくは上記の紫外線
照射の工程で、使用される溶媒中で20〜120℃好ましく
は50〜100℃で約２〜５時間加温することによつて行わ
れる。この反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス中で
行うのが好ましい。反応混合物からの化合物〔１〕の単
離は溶媒を留去後、容易な手段、例えばクロマトグラフ
イー等の方法によつて行われる。 このようにして得られた化合物〔１〕が前記の保護基を
有している場合には脱保護基反応に付すことにより本発
明の最終目的化合物〔１′〕が得られる。この脱保護反
応は、前記の保護基の種類に応じたそれ自体公知の方法
によつて行われる。 以上の如くして本発明の化合物〔１〕が製造される。 上記反応において出発原料として使用される化合物
〔２〕も新規化合物であり、これらの化合物は種々の方
法で製造できるが、たとえば本発明によつて見出された
以下の方法が有利に使用される。 まず、一般式〔２〕において、R₃およびR₃′が水素原子
である化合物、すなわち一般式〔５〕 （式中、R₁，R₂，R₄およびR₄′は前記と同じ意味を示
す） で表わされる化合物は、以下の反応式に示す方法によつ
て容易に得ることができる。 上記反応式においてR₄およびR₄′は前記と同じ意味を示
し、Ａは一般式〔４〕 （式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を示し、7,8位炭
素原子間の……は任意に結合が存在してもよいことを示
す） で示されるステロイド残基を示す。 まず、一般式〔６〕で示される25-ヒドロキシコレステ
ロールのフツ素誘導体を脱水剤で処理することによつて
一般式〔７〕で示される24-デヒドロ体が得られる。こ
こで脱水剤としては塩化チオニル、三塩化リン、三臭化
リン、メタンスルホニルクロライド、塩化アセチル、ト
リ置換ホスフィン‐四ハロゲン化炭素等の一般に水酸基
のハロゲン化剤として用いられる試剤が使用されるが、
特にトリフエニルホスフイン‐四塩化炭素、トリオクチ
ルホスフイン‐四塩化炭素等のトリ置換ホスフイン‐四
ハロゲン化炭素系が良好な結果を与える。本方法実施の
形態の一例としてトリフエニルホスフイン‐四塩化炭素
による化合物〔６〕の脱水についてさらに詳細に説明す
るならば、先ず、化合物〔６〕にトリフエニルホスフイ
ンおよび四塩化炭素を加え、室温〜約100℃で反応させ
る。この際反応溶媒は必ずしも必要としないが、不活性
有機溶媒を使用してもよい。トリフエニルホスフインと
四塩化炭素の使用量は原料化合物〔６〕に対して夫々等
モル以上、好ましくは１〜５モル量が良好な結果を与え
る。反応混合物からの目的物〔７〕の単離は、カラムク
ロマトグラフイー、再結晶等の通常の手段で行なわれ
る。このようにして化合物〔６〕より化合物〔７〕が高
収率で得られる。なお、ここで使用される原料化合物
〔６〕の製造法は、特表昭58−501176号公報、特表昭59
−500864号公報およびJ.Chem.Soc.,Chem.Commum.,459頁
（1980年）に開示されている。 このようにして得られた化合物〔７〕から化合物〔８〕
を得る方法は種々のものが考えられるが、本発明者によ
つて見出された以下に示す方法が簡便で有利である。 即ち、一般式〔７〕で示される24-デヒドロコレステロ
ールのフツ素誘導体を過マンガン酸塩で処理することに
より24位の二重結合のみが選択的に酸化され、目的物
（８）が一段階で容易に得られる。この反応において、
以下に詳述するように反応条件を選択することによつて
一般式〔８〕においてR₄またはR₄′が水酸基である化合
物（24-ヒドロキシ化合物）またはR₄とR₄′がいつしよ
になつてオキソ基である化合物（24-オキソ化合物）を
それぞれ選択的に製造することができる。 まず、24-ヒドロキシ化合物の製造は、化合物〔７〕を
適当な不活性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
等に溶解または懸濁し、過マンガン酸塩、例えば過マン
ガン酸ナトルム、過マンガン酸カリウム等を加えて反応
を行う。この際、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリを加
え、アルカリ性条件下で反応を行うことによつて目的と
する24-ヒドロキシ化合物を選択的に製造することがで
きる。過マンガン酸塩の量は原料〔７〕に対して約0.5
〜３モル量、好ましくは１モル量付近が良好な結果を与
える。反応温度は約−80〜50℃で通常は室温以下が好適
である。反応混合物からの目的物〔８〕の単離は、通常
は、生成した二酸化マンガンを濾過して除くかまたは濾
過することなく、抽出したのちシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー等の通常の手段で行われる。このようにし
て24-ヒドロキシ化合物が得られる。ここで24位の不斉
炭素原子に由来する２種のジアステレオマーが生成する
が、この２種の異性体は所望によりカラムクロマトグラ
フイー、再結晶等の通常の分離、精製の手段によつて分
離することもできる。 次に、24-オキソ化合物の製造は、上記の24-ヒドロキシ
化合物の製造で用いた無機アルカリに代えて、酸を添加
することによつて目的が達成される。ここで用いる酸と
しては、特にギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸など
のカルボン酸が好適であり、通常は酢酸で十分である。
反応の実施形態および目的物〔８〕の単離手段は、前記
の24-ヒドロキシ化合物の製造で述べた方法が好適であ
る。 なお、上記の無機アルカリまたは酸を添加することな
く、または硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等の中性
の無機塩基を添加して反応を行う場合には、24-ヒドロ
キシ化合物および24-オキソ化合物が同時に生成する
が、これをカラムクロマトグラフイー等の分離手段によ
つて各々を分離することもできる。 また、上記の方法によつて得られた24−ヒドロキシ化合
物をそれ自体公知の方法によつて酸化剤で酸化すること
によつて対応する24−オキソ化合物に、また24−オキソ
化合物を還元することによつて24−ヒドロキシ化合物へ
誘導することもできる。このようにして得られた24−ヒ
ドロキシ化合物の24位の水酸基は所望により前記の保護
基で保護することもできる。 以上のようにして得られた化合物〔８〕において7,8位
炭素原子間に結合が存在しない場合には、当該分野で一
般的に使用される方法によつて結合を導入し、5,7−ジ
エン誘導体〔５〕へ誘導することができる。すなわち7,
8位炭素原子間に結合を有しない化合物〔８〕をＮ−ブ
ロモコハク酸イミドまたは1,3−ジブロモヒダントイン
などのハロゲン化剤で７位をハロゲン化し、ついで2,4,
6−コリジン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドなどの塩基で脱ハロゲン化水素化することによつ
て化合物〔２〕に包含される。化合物〔５〕を容易に得
ることができる。 つぎに、一般式〔２〕において、23位および24位の両位
置に同時に官能基を有する化合物は下記の反応式に示す
ように一般式〔13〕で示される化合物を経由して合成さ
れる。 上記反応式中、Ａ、R₁およびR₂は前記と同じ意味を示
し、R₇はアルカンスルホニル基またはアレンスルホニル
基を、R₈は水素原子またはアシル基を、Ｘはハロゲン原
子またはアルカンスルホニルオキシ基もしくはアレンス
ルホニルオキシ基を示す。 本方法についてさらに詳細に説明するならば、まず前記
の方法によつて得られた一般式TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel fluorine derivative of vitamin D ₃ .
More specifically, the present invention has an excellent pharmacological action, that is, a useful vitamin D-like physiological activity, and various diseases caused by abnormal calcium absorption, transport or metabolism, such as rickets, osteomalacia and osteoporosis. Not only is useful as a therapeutic or preventive agent for bone diseases of
For example, the present invention relates to a novel fluorine derivative of vitamin D ₃ which suppresses the proliferation of myeloid leukemia cells, has the ability to induce differentiation into normal cells, is useful as an antitumor agent, and has a long onset time of effect. Furthermore, the compounds of the present invention are useful as therapeutic agents for rheumatism and psoriasis. Conventional technology It is an in-vivo metabolite of vitamin D ₃ and is an active form of vitamin D _3.
, 25-dihydroxyvitamin D ₃ known as or its artificial homologue, 1α-hydroxyvitamin
D ₃ , 1α, 24-dihydroxyvitamin D ₃ and the like have an action of promoting calcium absorption from the intestine and the like, and are known to be effective as a therapeutic agent for bone lesions and the like. In addition, recently, vitamin D and its analogs have an effect of inducing differentiation of cancerous cells back into normal cells (Tanaka Hirofumi et al .: Biochemistry 55: 1323,
1983), and in fact some of these have anti-tumor effects (Honma et al., "Procedures of the National Academy of Sciences; The United States of Science"). America ”(Y. Honma et
al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA,) Volume 80, page 201, 19
1983) has been recognized and attracted attention, but satisfactory results have not yet been obtained. The derivative 26-position and 27-position of vitamin D ₃ is hydrofluoric iodinated, 26,26,26,27,27,27- hexafluoro-25-hydroxyvitamin D ₃ (U.S. Patent No. 4,248,791 Pat) and It is known that 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ (JP-A-58-501176) has a high vitamin D-like activity, and JP-A-61-2715 discloses its usefulness as an antitumor agent. In addition, a summary of the 105th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (published by The Pharmaceutical Society of Japan, March 1985) is 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-25-hydroxy-24-oxovitamin. A process for obtaining D ₃ is disclosed. On the other hand, in the compound in which the 23-position and / or the 24-position of active vitamin D ₃ are oxidized, for example, 1α, 24,25-trihydroxyvitamin D ₃ etc., it is compared with active 1α, 25-dihydroxyvitamin D ₃ . It is known that the vitamin D-like physiological activity is remarkably reduced (The Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.),
248, pp. 6691 (1973)). OBJECT OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a 26,26,26,27,27,27-hexafluorovitamin D ₃ derivative which is a novel compound and has an excellent pharmacological action. Structure and Effect of the Invention The fluorine-containing vitamin D ₃ derivative provided by the present invention has the general formula [1] (In the formula, R ₁ and R _{2 each} represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. R ₃ and R ₃ ′, and R ₄ and R ₄ ′ each represent a hydrogen atom, or one of them represents a hydrogen atom and the other Represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, or R ₃ and R ₃ ′ or R ₄
R ₄ ′ is always an oxo group. However, R ₃ ,
R ₃ ′, R ₄ and R ₄ ′ are simultaneously represented by hydrogen atoms). In the above general formula [1], R ₃ or
When R ₃ ′, or R ₄ or R ₄ ′ is a hydroxyl group,
Although there are diastereomers derived from the asymmetric carbon atom at the 23-position and / or the 24-position, the present invention includes any of these diastereomers. A compound obtained by removing all protective groups for hydroxyl groups from the compound of the general formula [1], that is, the general formula [1 ′] (In the formula, R ₅ and R ₅ ′ and R ₆ and R ₆ ′ each represent a hydrogen atom, one represents a hydrogen atom and the other represents a hydroxyl group, or R ₅ and R ₅ ′ or R ₆ and R ₆ ′ always represents an oxo group, provided that R ₅ , R ₅ ′, R ₆ and R ₆ ′ each represent a hydrogen atom at the same time) Therefore, it is effective as a therapeutic or preventive agent for bone diseases, and is useful as a cell differentiation inducer or antitumor agent because it has the ability to induce cell differentiation. Furthermore, as an antirheumatic agent or for skin diseases such as psoriasis. It is also useful as a treatment. Further, in the general formula [1], R ₁ and R ₂ are protective groups for hydroxyl group, or R ₃ or R ₃ ′, or R ₄ or
The compound in which R ₄ ′ is a protected hydroxyl group is useful as an intermediate for producing the compound represented by the above general formula [1 ′]. From the above-mentioned conventional findings, it can be seen that the compound represented by the general formula [1 ′] exhibits a strong vitamin D-like activity despite having a hydroxyl group or an oxo group at the 23-position and / or the 24-position. Is extremely unpredictable, and such a compound of the present invention can be expected to be a vitamin D-like drug with low toxicity. The compound [1] of the present invention can be produced by various methods known as a method for producing vitamin Ds. For example, it can be easily and advantageously produced by the method shown by the following reaction formula. It In the above reaction formula, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₃ ′, R ₄ , R ₄ ′, R ₅ ,
R ₅ ′, R ₆ and R ₆ ′ have the same meanings as described above. Here, the protecting group is a group generally used in the art as a protecting group for a hydroxyl group, and if desired, is a group which can be easily eliminated by a usual method such as acid, base or reduction. Examples of these protecting groups included in the present invention include alkanoyl groups, acyl groups such as aromatic acyl groups, ether group protecting groups, aralkyl groups, lower alkylsilyl groups, lower alkoxycarbonyl groups, and the like. More specifically, the alkanoyl group may be, for example, a lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms such as acetyl, propionyl, pivaloyl, etc., and the aromatic acyl group may be substituted, for example, benzoyl, p-chlorobenzoyl or the like. A good benzoyl group is an etheric protecting group such as methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-tetrahydropyranyl, and an aralkyl group such as benzyl and optionally substituted benzyl such as p-nitrobenzyl. When the group is a lower alkylsilyl group, it is a carbon such as trimethylsilyl. Trialkylsilyl group having an alkyl group of children C1-4, for example methoxy carbonyl as a lower alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having carbon atoms 1 to 4 in the alkoxy moiety, such as ethoxycarbonyl and the like. Among these protecting groups, acyl groups such as acetyl group and benzoyl group are particularly advantageously used. Next, an embodiment at each reaction stage of the above reaction formula will be described in detail. The step of compound [3] is performed by a method known per se, that is, by irradiating compound [2] with ultraviolet rays.
In this ultraviolet irradiation step, the compound represented by the general formula [2] is treated with a suitable inert solvent such as benzene, toluene, n-
It is carried out by irradiating with ultraviolet light in an organic solvent such as hexane, methanol, ethanol, diethyl ether, acetonitrile or a mixed solvent thereof under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon. As the ultraviolet ray source, a commonly used one can be used. For example, a mercury lamp is given as an easily available source, and a filter may be used if necessary. Irradiation temperature is -10
-40 ° C, preferably -10-20 ° C gives good results. The irradiation time varies depending on the kind of the ultraviolet ray generating source, the concentration of the raw material compound [2], the kind of the solvent and the like, but it is usually several minutes to several tens of minutes. The compound [3] produced by this ultraviolet irradiation can be isolated by a simple means such as chromatography, but usually it is irradiated with ultraviolet light without isolation and then the reaction solution is heated to heat. In many cases, the isomerization and the step of compound [1] are continuously performed. The step of compound [1] is also a method known per se, and compound [3] is added to a suitable inert solvent, preferably in the step of UV irradiation as described above, in the solvent used at 20 to 120 ° C., preferably 50 to 120 ° C. It is performed by heating at 100 ° C. for about 2 to 5 hours. This reaction is preferably carried out in an inert gas such as nitrogen or argon. The compound [1] is isolated from the reaction mixture by distilling off the solvent and then by a simple means such as chromatography. When the compound [1] thus obtained has the above-mentioned protecting group, it is subjected to a deprotecting group reaction to obtain the final object compound [1 '] of the present invention. This deprotection reaction is carried out by a method known per se depending on the kind of the above protecting group. As described above, the compound [1] of the present invention is produced. The compound [2] used as a starting material in the above reaction is also a novel compound, and these compounds can be produced by various methods. For example, the following method found according to the present invention is advantageously used. . First, in the general formula [2], a compound in which R ₃ and R ₃ ′ are hydrogen atoms, that is, the general formula [5] (In the formula, R ₁ , R ₂ , R ₄ and R ₄ ′ have the same meanings as described above), and the compound can be easily obtained by the method shown in the following reaction formula. In the above reaction formula, R ₄ and R ₄ ′ have the same meanings as described above, and A is a compound of the general formula [4] (In the formula, R ₁ and R ₂ have the same meanings as described above, and between the carbon atoms at the 7th and 8th positions indicates that a bond may optionally be present). First, by treating the fluorine derivative of 25-hydroxycholesterol represented by the general formula [6] with a dehydrating agent, the 24-dehydro form represented by the general formula [7] is obtained. Here, as the dehydrating agent, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, methanesulfonyl chloride, acetyl chloride, tri-substituted phosphine-tetrahalogenated carbon, etc., which are generally used as a halogenating agent for hydroxyl groups, are used. ,
In particular trisubstituted phosphine-tetrahalogenated carbon systems such as triphenylphosphine-carbon tetrachloride, trioctylphosphine-carbon tetrachloride give good results. To describe the dehydration of compound [6] with triphenylphosphine-carbon tetrachloride as an example of the embodiment of the present method in more detail, first, triphenylphosphine and carbon tetrachloride are added to compound [6], React from room temperature to about 100 ° C. At this time, a reaction solvent is not always necessary, but an inert organic solvent may be used. The amounts of triphenylphosphine and carbon tetrachloride used are equimolar or more, preferably 1 to 5 molar, based on the starting compound [6], which gives good results. Isolation of the desired product [7] from the reaction mixture is carried out by a usual means such as column chromatography, recrystallization and the like. Thus, the compound [7] is obtained in a high yield from the compound [6]. The production method of the raw material compound [6] used here is described in JP-A-58-501176 and JP-A-59.
-500864 and J. Chem. Soc., Chem. Commumum., Page 459 (1980). From the compound [7] thus obtained to the compound [8]
Various methods are conceivable for obtaining, but the following method found by the present inventor is simple and advantageous. That is, when the fluorine derivative of 24-dehydrocholesterol represented by the general formula [7] is treated with permanganate, only the double bond at the 24-position is selectively oxidized, and the target compound (8) is treated in one step. Can be easily obtained with. In this reaction,
By selecting the reaction conditions as described in detail below, the compound in which R ₄ or R ₄ ′ is a hydroxyl group (24-hydroxy compound) or R ₄ and R ₄ ′ in general formula [8] can be used. Thus, a compound having an oxo group (24-oxo compound) can be selectively produced. First, the 24-hydroxy compound is produced by dissolving or suspending the compound [7] in a suitable inert solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, etc., and then producing a permanganate such as permanganate. The reaction is carried out by adding sodium, potassium permanganate and the like. At this time, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
The desired 24-hydroxy compound can be selectively produced by adding an inorganic alkali such as sodium carbonate or potassium carbonate and conducting the reaction under alkaline conditions. The amount of permanganate is about 0.5 with respect to the raw material [7]
Good results are obtained with an amount of ˜3 mol, preferably around 1 mol. The reaction temperature is about −80 to 50 ° C., and usually room temperature or lower is suitable. Isolation of the desired product [8] from the reaction mixture is usually carried out by a usual means such as silica gel column chromatography after extraction of the produced manganese dioxide or extraction without filtration. In this way, the 24-hydroxy compound is obtained. Here, two diastereomers derived from the asymmetric carbon atom at the 24th position are produced. These two isomers are, if desired, subjected to usual separation and purification means such as column chromatography and recrystallization. Can also be separated. Next, in the production of the 24-oxo compound, the purpose is achieved by adding an acid in place of the inorganic alkali used in the production of the 24-hydroxy compound. As the acid used here, carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and benzoic acid are particularly preferable, and acetic acid is usually sufficient.
As the embodiment of the reaction and the means for isolating the desired product [8], the method described in the above-mentioned production of 24-hydroxy compound is suitable. When the reaction is carried out without adding the above-mentioned inorganic alkali or acid or by adding a neutral inorganic base such as magnesium sulfate or sodium sulfate, a 24-hydroxy compound and a 24-oxo compound are simultaneously produced. However, each of them can be separated by a separation means such as column chromatography. Also, the 24-hydroxy compound obtained by the above-mentioned method is reduced to the corresponding 24-oxo compound by oxidizing it with an oxidizing agent according to a method known per se, and the 24-oxo compound is also reduced. Can also be used to induce the 24-hydroxy compound. The 24-hydroxyl group of the 24-hydroxy compound thus obtained can be protected with the above-mentioned protecting group if desired. In the compound [8] obtained as described above, when there is no bond between the 7 and 8 carbon atoms, the bond is introduced by a method generally used in the art, -Can be induced to a diene derivative [5]. Ie 7,
The compound [8] having no bond between the 8-position carbon atoms is halogenated at the 7-position with a halogenating agent such as N-bromosuccinimide or 1,3-dibromohydantoin, and then 2,4,
It is included in the compound [2] by dehydrohalogenation with a base such as 6-collidine or tetra-n-butylammonium fluoride. The compound [5] can be easily obtained. Next, in the general formula [2], a compound having functional groups at both the 23-position and the 24-position at the same time is synthesized via the compound represented by the general formula [13] as shown in the following reaction formula. . In the above reaction formula, A, R ₁ and R ₂ have the same meanings as described above, R ₇ is an alkanesulfonyl group or an arenesulfonyl group, R ₈ is a hydrogen atom or an acyl group, X is a halogen atom or an alkanesulfonyloxy group. Group or allenesulfonyloxy group. To explain this method in more detail, first the general formula obtained by the above method

〔９〕で示される24−ヒ
ドロキシ体を出発物質に用い、これをそれ自体公知の方
法によつてスルホニル化することによつて化合物〔10〕
が得られる。すなわち化合物The 24-hydroxy compound represented by [9] is used as a starting material, and this is sulfonylated by a method known per se to give a compound [10]
Is obtained. Ie compound

〔９〕を塩基の存在下メタ
ンスルホニルクロライドなどのアルカンスルホニルハラ
イドまたはベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロライドなどのアレンスルホニルハライ
ドを反応させることにより、容易に化合物〔10〕が得ら
れる。 化合物〔10〕のエポキシ化工程も一般的なエポキシ化反
応の方法によつて行われる。すなわち、化合物〔10〕を
塩基、たとえば苛性ソーダ、苛性カリなどの無機アルカ
リ、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの三級ア
ミン、水酸化テトラ−ｎ−ブチルなどの四級アンモニウ
ム塩で処理することによつて容易に化合物〔11〕が得ら
れるが、本発明の化合物の場合、特にトリエチルアミン
などの三級アミンが良好な結果を与える。 化合物〔12〕の工程もそれ自体公知の方法で行うことが
できる。すなわち、エポキシ体〔11〕をベンゼン、トル
エン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミドなどの適当な不活性溶媒に溶解し、カリ
ウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドな
どの塩基で処理することによつてほぼ定量的に化合物
〔12〕を得ることができる。 つぎに化合物〔12〕から化合物〔13〕への転移反応は以
下の方法で行われる。まず一般式〔13〕においてＸがハ
ロゲン原子の場合には、化合物〔12〕をハロゲン化剤と
反応させることによつて容易にしかも高収率でＸがハロ
ゲン原子である転移生成物〔13〕を得ることができる。
ここで使用するハロゲン化剤および反応の実施形態は、
前記の化合物〔６〕から化合物〔７〕への脱水反応で詳
述したものをそのまま使用することができる。つぎにＸ
がメタンスルホニル基などのアルカンスルホニル基、ベ
ンゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基な
どのアレンスルホニル基である場合には、化合物〔12〕
を塩基の存在下、相当するアルカンスルホニルハライド
またはアレンスルホニルハライドを反応させ、一般式 （式中ＡおよびR₇は前記と同じ意味を表わす）で示され
る25−スルホニルオキシ化合物を得、これを適当な不活
性溶媒中または溶媒を使用することなく80〜200℃好ま
しくは100〜150℃に加熱することによつて相当する化合
物〔13〕を得ることができる。本発明方法によつて得ら
れる化合物〔13〕は通常23位の不斉炭素原子に由来する
２種のジアステレオマーの混合物であるが、このジアス
テレオマーは所望により再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等の容易な手段で分離することもできる。 このようにして得られた化合物〔13〕から23位および24
位に置換基を有する化合物〔２〕への変換は、以下に示
す２種の方法で行うことができる。 〈方法−１〉 まず化合物〔14〕の工程は、化合物〔13〕を適当な不活
性溶媒中に溶解し、塩基の存在下、過酸化水素を反応す
ることによつて行われる。ここで使用する溶媒は通常、
水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類または
それらの混合溶媒が良好な結果を与える。塩基として
は、苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸カリ等の無機アルカリ
で十分であり、用いる量は通常、化合物〔13〕に対して
0.01〜0.5モル量の触媒量が好結果を与える。過酸化水
素は化合物〔13〕に対して５〜100倍モルの過剰量を使
用し、反応温度は０〜50℃、好ましく室温付近が良好な
結果を与える。 化合物〔15〕の工程は、化合物〔14〕を一般にヒドロペ
ルオキシドの還元に用いられる還元方法によつて容易に
行なわれる。本発明化合物の場合、化合物〔14〕をヨウ
化カリ、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属ヨウ化物に
よつて還元する方法が最も簡便である。 化合物〔16〕の工程は化合物〔15〕を塩基で処理するこ
とによつて行なわれる。塩基としては、有機および無機
塩基のいずれも使用できるが、特に、四級アンモニウム
塩が好結果を与える。すなわち、化合物〔15〕をｎ−ヘ
キサン、ベンゼントルエン、キシレン、1,2−ジクロル
エタン、クロロホルムなどの水と混和しない溶媒に溶解
または懸濁し、苛性ソーダまたは苛性カリなどの苛性ア
ルカリ水溶液を加え、さらに四級アンモニウム塩を加え
て２層系で反応させる方法が好結果を与える。ここで使
用する四級アンモニウム塩は、一般に相関移動触媒とし
て使用される化合物を含み、それらの具体例としてはた
とえば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなどの四級
アンモニウムハライド、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムなどの四級アミン水酸化物などが挙げられ、こ
れらの相関移動触媒は化合物〔15〕に対して0.01〜0.5
モル量の触媒量が好結果を与える。反応温度は室温〜15
0℃であるが、通常は溶媒の還流温度で行われることが
多い。この反応において、23位の立体配位は反転し、23
位がＲ配位の化合物〔13〕からは23位がＳ配位の化合物
〔16〕が得られる。 化合物〔16〕から化合物〔17〕または化合物〔19〕への
酸化反応は化合物〔16〕を過マンガン酸塩で酸化するこ
とによつて容易に行われる。すなわち化合物〔16〕を塩
基性条件で過マンガン酸塩で酸化することによつて化合
物〔17〕が得られ、酸性条件下では化合物〔19〕を得る
ことができる。本反応の実施形態は前記の化合物〔７〕
から化合物〔８〕の製造において詳述した方法をそのま
ま適用できる。本方法では化合物〔16〕から化合物〔1
7〕への反応は、立体選択的に進行し、23位と24位の立
体配位がエリスロ配位の化合物〔17〕が得られる。すな
わち23位がＳ配位の化合物〔16〕からは23S、24Sの化合
物〔17〕が得られる。 このようにして得られた化合物〔17〕および化合物〔1
9〕の7,8位間に二重結合を有しない場合は、前記の化合
物〔５〕の製造で詳述したように７位をハロゲン化しつ
いで脱ハロゲン化水素化することによつて容易に化合物
〔２〕に包含される化合物が〔18〕および〔20〕を得る
ことができる。 〈方法−２〉 この方法によつても化合物〔２〕に包含される化合物を
合成することができる。 まず、化合物〔13〕から化合物〔22〕への変換は２種の
方法で行うことができる。すなわち、化合物〔13〕を塩
基性条件下で過マンガン酸塩で酸化すると直接化合物が
〔22〕が得られ、酸性条件下では化合物〔21〕が生成
し、これを還元することによつて化合物〔22〕が得られ
る。ここで過マンガン酸塩による酸化反応は、前記の化
合物〔８〕の製造において詳述した方法と実質的に同じ
形態で行うことができる。また、化合物〔21〕の還元
は、ケトンからアルコールへの還元剤として一般的に使
用されるものが用いられ、通常は水素化ホウ素ナトリウ
ム、水酸化リチウムアルミニウムなどで十分である。こ
のように２種の方法によつて化合物〔22〕が得られる
が、24位の立体配位の異なる化合物〔22〕が得られる。
すなわち、化合物〔13〕から直接化合物〔22〕への変換
反応では23位と24位の立体配位がエリスロ型の化合物
〔22〕が選択的に得られ、24−オキソ体〔21〕を経由す
る方法では24位が逆配位すなわちスレオ型の化合物〔2
2〕が選択的に得られるのである。したがつて化合物〔1
3〕において23位がＲおよびＳ配位の両異性体を用い、
さらにこの２つの方法を用いることによつて23位および
24位の不斉炭素に由来する化合物〔22〕の４種のジアス
テレオマーをすべて製造することができる。 化合物〔23〕の工程は、一般にハロヒドリンのエポキシ
ドへの閉環反応で使用される方法、例えば、塩基による
処理等によつて容易に行うことができる。塩基としては
通常、苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸ソーダなどの無機ア
ルカリ、アンモニア、トリエチルアミン、水酸化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム等のアミン類が使用される。 エポキシド〔23〕の開環反応による化合物〔24〕への変
換もそれ自体公知の方法で行うことができる。すなわち
化合物〔23〕を水または水と有機溶媒の混合溶媒中で塩
酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸などの酸の存在下で反応させることによりR₈が水
素原子である化合物〔24〕が得られる。また、溶媒とし
て酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸などを使用し、前記の
酸を添加して反応を行うことによつてR₈が使用した溶媒
に相当するアシル基である化合物〔24〕を得ることがで
きる。得られた化合物〔24〕の23位および24位の立体配
位は化合物〔22〕の立体配位を保持している。 このようにして得られた化合物〔24〕の7,8位に二重結
合が存在しない場合には化合物〔24〕を前記の一般的な
方法で5,7−ジエン化反応に付すことにより化合物
〔２〕に包含される化合物〔25〕を得ることができる。 また、一般式〔２〕に包含される一般式 （式中、Ａは前記と同じ意味を示す） で表わされる化合物は、例えば化合物〔19〕をピリジ
ン、コリジン等の三級アミンの存在下で加熱することに
よつて容易に得られる。 さらに一般式〔２〕においてR₄およびR₄′が水素原子で
ある化合物はたとえば以下の反応式に示す方法によつて
製造される。 上記反応式中、A,R₁，R₂およびR₇は前記と同じ意味を示
し、R₉は水酸基の保護基を示す。ここでR₉で示される水
酸基の保護基は、前記で例示した水酸基の保護基の中か
ら選ばれる。本反応で使用する化合物〔26〕は、前記の
R₈がアシル基である化合物〔24〕をそのまま用いるか、
あるいは化合物〔17〕に保護基を導入するか、また化合
物〔16〕に保護基を導入し、ついで前記の方法に従つて
過マンガン酸塩で酸化することによつて容易に得られ
る。 まず、化合物〔26〕を前記の化合物〔10〕の製造の場合
と同様の方法でアルカンスルホニルハライドまたはアレ
ンスルホニルハライドと反応させることにより化合物
〔27〕が得られる。この化合物〔27〕を化合物〔11〕の
製造で示した方法で塩基と処理することにより化合物
〔28〕が容易に得られる。 化合物〔29〕の工程は、エポキシドの還元反応において
一般的に使用される方法が用いられる。たとえば、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の
還元剤で処理するか、またはパラジウムなどの触媒の存
在下で水素化する方法が有利に使用される。 ここで、化合物〔29〕が５−エン体の場合は前記の一般
的な5,7−ジエン化反応すなわち化合物〔29〕のブロム
化ついで脱HBr化によつて容易に化合物〔30〕を得るこ
とができる。 一方、化合物〔29〕におけるR₉で示される保護基を脱離
させて化合物〔31〕となし、これを酸化剤で処理するこ
とによつて23位にオキソ基を有する化合物〔32〕が得ら
れる、ここで酸化剤としては一般的に水酸基のカルボニ
ル基への変換に用いられるものが使用できるが、本発明
の化合物の場合、二酸化マンガン、三酸化クロム、三酸
化クロム−ピリジン錯体、ジメチルスルホキシド−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、硝酸銀−セライトなどが
良好な結果を与える。 このようにして得られた化合物〔32〕が５−エン体の場
合は前記と同様に5,7−ジエン化反応に付すことによつ
て化合物〔２〕に包含される化合物〔33〕を得ることが
できる。 以上詳述したように23位または23,24位に官能基を有す
る化合物〔２〕は以下に示す各反応を利用することによ
つて製造することができる。すなわち、一般式〔34〕 （式中、Ａは前記と同じ意味を示し、R₁₀は水素原子、
アルカンスルホニル基またはアレンスルホニル基を示
す） で表わされる化合物を、R₁₀が水素原子である場合はハ
ロゲン化剤と処理し、R₁₀がアルカンスルホニル基また
はアレンスルホニル基である場合は加熱することによつ
て一般式〔35〕 （式中、Ａは前記と同じ意味を示しＸはハロゲン原子、
アルカンスルホニルオキシ基またはアレンスルホニルオ
キシ基を示す） で示される化合物が得られる。 ついでこの化合物〔35〕に塩基の存在下過酸化水素を反
応させて化合物〔14〕となし、ついで還元し、必要に応
じて保護基を導入することによつて一般式〔36〕 （式中、Ａは前記と同じ意味を示し、R₁₁は水素原子ま
たは保護基を示す） で表わされる化合物が得られる。 また、化合物〔35〕および〔36〕を包含する一般式〔3
7〕 （式中、Ａは前記と同じ意味を示し、R₁₂はハロゲン原
子、アルカンスルホニルオキシ基、アレンスルホニルオ
キシ基、水酸基、または保護された水酸基を示す） で表わされる化合物を酸性条件下で過マンガン酸塩で酸
化することによつて化合物〔38〕 （式中、ＡおよびR₁₂は前記と同じ意味を示す）が得ら
れ、塩基の存在下で過マンガン酸塩で酸化すれば化合物
〔39〕 （式中、ＡおよびR₁₂は前記と同じ意味を示す）を得る
ことができる。 さらに、化合物〔39〕に包含される化合物〔26〕を前記
の方法で処理して化合物〔29〕となし、必要に応じて脱
保護反応に付すことによつて一般式〔40〕 （式中、ＡおよびR₁₁は前記と同じ意味を示す） で表わされる化合物を製造することができる。 なお、上記製造法の各段階において使用する保護基の種
類、試薬の種類、反応条件等によつては水酸基の保護基
の全部または一部が脱離する場合もあるが、その場合は
必要に応じて再保護化反応に付すことによつて保護基を
再導入できることはもちろんである。 以上の如くして化合物〔２〕が得られ、さらに化合物
〔１〕が製造されるが、本発明の目的化合物〔１〕のみ
ならず前記の各反応段階で生成するすべての中間化合物
もまた文献未記載の新規化合物である。 このようにして得られた化合物〔１′〕は、非経口的に
例えば筋肉内または静脈内への注射、あるいは経口的に
または坐薬としてもしくは外用剤として皮膚への塗布に
より投与される。投与量は成人に対し１日当り、0.002
μｇから約100μｇ、好適には0.01μｇから20μｇの範
囲で、投与形態に応じて適宜選択することができるが、
例えば経口投与の場合には0.01μｇから50μｇ、好適に
は0.02μｇから10μｇの範囲で投与量を設定することが
できる。この化合物〔１〕の製剤は当該分野で周知の薬
理学的には許容される担体との組合せによつて調製さ
れ、そのような担体は固体または液体いずれでもよい。
これらの担体の具体例として例えばとうもろこしでんぷ
ん、オリーブ油、ごま油、一般にMCTと称される中鎖脂
肪酸のトリグリセリド等が使用される。剤形は例えば錠
剤、カプセル、液剤、粉末、顆粒、クリーム等が用いら
れる。 次に、本発明化合物の薬理効果を実験データに基づいて
説明する。 本発明化合物のビタミンＤ欠乏ラツトにおける骨塩溶解
作用および腸管カルシウム吸収促進作用 〈実験方法〉 ビタミンＤ欠乏ラツトの頸静脈内に、95％エタノールに
溶解した化合物または95％エタノールのみ（コントロー
ル群）を投与し、24時間後に採血し、血清カルシウム濃
度をOCPC（orthocresolphthalein complexon）法で測定
した。また、腸管カルシウム吸収能はMartinとDeLucaの
方法（D.L.Martin and H.F.DiLuca,Amer.J.Physiol.,21
6,1351−1359（1969））により測定した。 〈実験結果〉 実験結果を表−１に示した。 本発明化合物によるヒト前骨髄芽球白血病細胞（HL−6
0）のマクロフアージへの分化誘導作用 〈実験方法〉 増殖抑制率 ５×10⁴個/mlに調整したHL−60細胞に各薬剤を添加し、
４日間37℃で炭酸ガスインキユベーター内で培養した。
培養後、コールカウンターにて細胞数を計測し、無処理
群の細胞に対する百分率を求め、増殖抑制率を求めた。 NBT還元 薬剤で４日間処理したHL−60細胞に増殖培地（95％ RPM
I−1640,5％ FCS）と200ng/mlのTPA（12−ｏ−テトラデ
カノイルフオルボール−13−アセテート）を含む0.2％
NBT溶液を等量添加し、37℃で30分間培養した。その
後、細胞をスライドグラス上へ塗抹し、ギムザ染色を行
い、細胞の着色を顕微鏡下で測定した。200個の細胞に
ついて着色細胞の数を測定し、NBT還元反応の陽性百分
率で表わした。 〈実験結果〉 実験結果を表−２に示した。 以下、実施例にて本発明をさらに詳細に説明するが、実
施例中、A_cはアセチル基を、M_sはメタンスルホニル基を
示し、ＢおよびＢ′は各々一般式 （式中、A_cはアセチル基を示す） で表わされるステロイド残基を示す。 実施例１ 24（Ｓ）‐26,26,26,27,27,27-ヘキサフルオロ‐１α,2
4,25-トリヒドロキシビタミンD₃〔6a〕製造 （１）化合物〔2〕の製造 特表昭58−501176号公報記載の方法と実質的に同じ方法
で合成した１α,3β‐ジアセトキシ‐26,26,26,27,27,2
7-ヘキサフルオロ‐25-ヒドロキシコレスタ‐5,7-ジエ
ン〔1〕600mg、トリフエニルホスフイン1g、四塩化炭素
3mlを1,2-ジクロルエタン30mlに溶解し、窒素雰囲気下
で15分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧
下濃縮したのち残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチル‐n-ヘキサン（1:10）で溶出さ
れる分画を集め、メタノールより再結晶し、目的の5,7,
24-トリエン体〔2〕560mg（収率96％）を得た。 融点116〜118℃ IR（Nujol,cm^-1）:1735,1670 NMR（CDCl₃，δ）： 0.62（3H,s）、0.98（3H,d,J＝6.6Hz）、1.01（3H,
s）、2.03（3H,s）、2.09（3H,s）、5.00（2H,m）、5.4
0（1H,m）、5.68（1H,m）、6.73（1H,t,J＝8.0Hz） UV（EtOH,nm）：λmax271.5,281,293 （２）化合物〔3a〕，〔3b〕の製造 化合物〔2〕487mgにアセトン100ml、炭酸カリウム400mg
を加え塩‐氷で−15℃に保ちつつ、過マンガン酸カリウ
ム117mgを加え１時間攪拌し、さらに０℃で30分間攪拌
したのち溶媒を除去、酢酸エチル100mlと1N塩酸100mlを
加え攪拌し、二酸化マンガンを濾別除去したのち分液
し、有機層を３％重炭酸ナトリウム水溶液50mlで１回、
水100mlで２回洗浄し、酢酸エチルで抽出した。反応生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、n-
ヘキサン‐酢酸エチル（10:1）で溶出し、化合物〔3a〕
と〔3b〕の混合物235mg（収率46％）得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.62（3H,s）、0.96および0.97（各1.5H,d,J＝6.0H
z）、1.01（3H,s）、2.04（3H,s）、2.08（3H,s）、3.9
1（1H,t,J＝12.3Hz）、4.99（2H,m）、5.39（1H,d,J＝
3.0Hz）、5.68（1H,d,J＝3.0Hz） 本品は高速液体クロマトグラフイー（カラム:Zorbax BP
SIL 4.6mmφ×15cm、キヤリアー；酢酸エチル‐n-ヘ
キサン1:6、流速2.5ml/分）で5.1分及び5.8分に同面積
比の２本のピークを示した。本品100mgを再度シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、n-ヘキサン‐酢酸
エチル（10:1）で溶出し、低極性の異性体〔3a〕と高極
性の異性体〔3b〕に分離し、純粋な異性体〔3a〕23mg、
異性体〔3b〕5.1mgを得た。 化合物〔3a〕は、結晶Ｘ線解析により24位がＳ配位であ
ることが確かめられた。 異性体〔3a〕 NMR（CDCl₃，δ）： 0.62（3H,s）、0.97（3H,d,J＝6.3Hz）、1.01（3H,
s）、2.04（3H,s）、2.09（3H,s）、2.65（1H,m）、3.8
8（1H,d-d,J＝9.2Hz,10.2Hz）、4.24（1H,s）、4.99（1
H,m）、5.00（1H,d,J＝4.0Hz）、5.39（1H,d-t,J＝5.6H
z,3.0Hz）、5.68（1H,d-d,J＝3.3H,5.6Hz） 異性体〔3b〕 NMR（CDCl₃，δ）： 0.63（3H,s）、0.96（3H,d,J＝6.3Hz）、1.01（3H,
s）、2.04（3H,s）、2.09（3H,s）、2.66（1H,m）、3.9
4（1H,d-d,J＝8.3Hz,10.2Hz）4.24（1H,s）、4.99（1H,
m）、5.00（1H,d,J＝3.6Hz）、5.39（1H,d-t,J＝5.6Hz,
3.0Hz）、5.68（1H,d-d,J＝2.7Hz,5.6Hz） （３）化合物〔6a〕の製造 化合物〔3〕の低極性の異性体〔3a〕10mgをベンゼン250
ml、エタノール80mlの混合液に溶解し、０〜５℃で窒素
気流下、160W低圧水銀灯を使つて20分間紫外線を照射し
た。得られた溶液を４時間還流し、減圧下溶媒を留去し
て化合物〔5a〕の粗製品を得た。この粗製品をメタノー
ル200mlに溶解し、水酸化カリウム0,5gを加え室温で１
時間攪拌し、脱アセチル化した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥（MgSO₄）後濃縮し
た。残渣を高速液体クロマトグラフイー（カラム:Zorba
x BP SIL 2.0cmφ×25cm、キヤリアー：酢酸エチル‐n
-ヘキサン2:1、流速:8.0ml/分）で分取精製し、目的の
化合物〔6a〕1.5mg（収率17％）を得た。本品は、高速
液体クロマトグラフイー（カラム:Zorbax BP SIL 、4.
6mmφ×15cm、キヤリアー：イソプロパノール‐n-ヘキ
サン1:5、流速1.0ml/分）で保持時間は7.4分であつた。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.55（3H,s）、0.96（3H,d,J＝6.6Hz）、1.25（3H,
s）、2.33（1H,m）、2.58（1H,m）、2.80（1H,m）、3.8
8（1H,d,J＝10.9Hz）、4.22（2H,m）、4.43（1H,m）、
5.00（1H,s）、5.33（1H,s）、6.02（1H,d,J＝11.2H
z）、6.38（1H,d,J＝11.2Hz） UV（EtOH,nm）：λmax265 実施例２ 24（Ｒ）‐26,26,26,27,27,27-ヘキサフルオロ‐１α,2
4,25-トリヒドロキシビタミンD₃〔6b〕の製造 実施例１で得られた化合物〔3〕の高極性の異性体〔3
b〕3mgをベンゼン340ml、エタノール90mlの混合液に溶
解し、０〜５℃で窒素気流下、160W低圧水銀灯を使つて
15分間紫外線を照射した。得られた溶液を４時間還流
し、減圧下溶媒を留去して化合物〔5b〕の粗製品を得
た。この粗製品をメタノール100mlに溶解し、水酸化カ
リウム0.2gを加え室温で１時間攪拌し、脱エステル化し
た。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾
燥（MgSO₄）後濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラ
フイー（カラム:Zorbax BP SIL 2.0cmφ×25cm、キヤ
リアー：酢酸エチル‐n-ヘキサン2:1、流速:8.0ml/分）
で分取精製し、目的の化合物〔6b〕0.3mg（収率12％）
を得た。本品は、高速液体クロマトグラフイー（カラ
ム:Zorbax BP-SIL 、4.6mmφ×15cm、キヤリアー：イ
ソプロパノール‐n-ヘキサン1:5、流速1.0ml/分）で保
持時間7.3分であつた。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.56（3H,s）、0.94（3H,d,J＝5.6Hz）、3.75（1H,d,J
＝11.9Hz）、4.43（1H,m）、5.00（1H,s）、5.33（1H,
s）、6.02（1H,d,J＝10.5Hz）、6.38（1H,d,J＝10.5H
z） UV（EtOH,nm）：λmax265 実施例３ １α,25-ジヒドロキシ‐26,26,26,27,27,27-ヘキサフル
オロ‐24-オキソビタミンD₃〔10〕の製造 （１）化合物〔7〕の製造 実施例１で得られた１α,3β‐ジアセトキシ‐26,26,2
6,27,27,27-ヘキサフルオロコレスタ‐5,7,24-トリエン
〔2〕300mgをアセトン150mlに溶解し、氷酢酸0.5mlを加
え、塩‐氷で−150℃に保ちつつ、過マンガン酸カリウ
ム80mgを加え２時間攪拌し、さらに０℃で30分攪拌した
のちメタノール1mlを加え、室温まで昇温し、減圧下で
溶媒を除去し、酢酸エチル100mlと1N塩酸100mlを加え攪
拌した。二酸化マンガンを濾過して除いたのち分液し、
有機層を３％重炭酸ナトリウム水溶液50mlで１回、飽和
食塩水50mlで１回、水100mlで２回洗浄した。有機層を
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、n-ヘキサン‐酢酸エチル（5:1）で溶出
し、化合物〔7〕233.4mg（収率75％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.62（3H,s）、0.94（3H,d,J＝5.6Hz）、1.01（3H,
s）、2.04（3H,s）、2.09（3H,s）、5.01（3H,m）、5.4
1（1H,m）、5.70（1H,m） （２）化合物〔10〕の製造 上記化合物〔7〕34mgをベンゼン150ml、n-ヘキサン350m
lに溶解し窒素気流下10℃以下で160W低圧水銀灯を使つ
て30分間紫外線を照射した。得られた溶液を３時間還流
し、減圧下溶媒を留去して化合物〔9〕の粗製品を得
た。この粗製品をメタノール100mlに溶解し、水酸化ナ
トリウム300mgを加えて室温で２時間攪拌し、脱アセチ
ル化した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水
洗し、乾燥（MgSO₄）後濃縮した。残渣を高速液体クロ
マトグラフイー（カラム:Zorbax BP-SIL 8mmφ×25cm、
キヤリヤー：イソプロパノール‐n-ヘキサン1:5、流速:
1.0ml/分）に付し、保持時間36分の成分を分取し、目的
とする化合物〔10〕4.2mg（収率14％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.55（3H,s）、0.94（3H,d,J＝6.0Hz）、1.25（3H,）、
2.31（1H,m）、2.60（1H,m）、4.24（1H,m）、4.43（1
H,m）、5.00（1H,s）5.33（1H,s）6.02（1H,d,J＝11.5H
z）、6.37（1H,d,J＝11.5Hz） UV（EtOH,nm）：λmax264,λmin228 実施例４ 23（Ｒ）‐26,26,26,27,27,27-ヘキサフルオロ‐１α,2
3,25-トリヒドロキシビタミンD₃〔28a〕の製造 （１）化合物〔12〕 特表昭58−501176号公報と実質的に同じ方法で合成した
１α,3β−ジアセトキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサ
フルオロ−25−ヒドロキシコレスト−５−エン（化合物
〔11〕）40g、トリフエニルホスフイン52gおよび四塩化
炭素20mlを1,2−ジクロルエタン１に溶解し、この混
合液を70〜75℃で30分間攪拌した。反応液を室温まで冷
却し、粉末シリカゲル200gを加えて更に30分間攪拌した
のちシリカゲルを濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒系：酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン1:10）で精製し、メタノールから再
結晶して化合物 〔12〕37g（収率96％）を得た。 融点96〜97℃ IR（Nujol,cm^-1）:1740,1735,1670 NMR（CDCl₃，δ）： 0.68（3H,s）、0.95（3H,d,J＝6.6Hz）、1.08（3H,
s）、2.02（3H,s）、2.05（3H,s）、4.92（1H,m）、5.0
6（1H,b−ｓ）、5.52（1H,m）、6.72（1H,t,J＝7.7Hz） （２）化合物〔13〕 化合物〔12〕10g、炭酸カリ5gおよびアセトン１の混
合液を−20℃に冷却し、窒素雰囲気下で過マンガン酸カ
リウム2.67gを加えたのち−20〜−15℃で５時間攪拌し
た。反応液に2N塩酸300mlを加えたのち、冷却バスを取
り除き、反応液の色が消失するまで攪拌した。反応液を
減圧下30℃以下で約1/3量まで濃縮し、残渣をトルエン
で抽出した。トルエン層を水洗し、減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶離液：酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン1:4）で精製し、白色粉末状の化合
物〔13〕5.8g（収率55％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.70（3H,b−ｓ）、0.95（3H,m）、1.02（3H,s）、2.03
（3H,s）、2.06（3H,s）、3.9（1H,m）、4.9（1H,m）、
5.05（1H,b−ｓ）、5.54（1H,m） （３）化合物〔15〕の製造 ピリジン150mlに化合物〔13〕5gを溶解し、メタンスル
ホニルクロライド3mlを加え、５℃で20時間放置した。
反応液を氷−水１中に注入し、酢酸エチル300mlで３
回抽出した。有機層を1N塩酸および水で順次洗浄し、濃
縮し化合物〔14〕を得た。 この化合物〔14〕を精製することなくトリエチルアミン
100mlに溶解し、室温で終夜放置した。反応液にトルエ
ン200mlを加えて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン1:10）で精製し、化合物〔15〕4.38g（収率91％）を
白色粉末として得た。本品はIRスペクトルでOH基に基づ
く吸収は認められなかつた。 （４）化合物〔16〕の製造 −10℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド2.1gを
含むテトラヒドロフラン溶液（200ml）に、前記のエポ
キサイド〔15〕4.26gを加え、−10〜−５℃で50分攪拌
した。反応液に1N塩酸50ml、飽和食塩水500mlおよび酢
酸エチル300mlを加えて抽出し、有機層を水洗後濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶離
液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:5）で精製し、化合物
〔16〕3.81g（収率89.5％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.68（3H,s）、0.89（3H,d,J＝6.6Hz）、1.08（3H,
s）、2.03（3H,s）、2.06（3H,s）、3.30（1H,s）、4.9
（1H,m）、5.05（1H,m）、5.53（1H,m）、5.57（1H,d,J
＝15.8）、6.27（1H,m） （５）化合物〔17〕の製造 1,2−ジクロルエタン200mlに化合物〔16〕3.65g、トリ
フエニルホスフイン5.5gおよび四臭化炭素8gを溶解し、
30〜35℃で30分攪拌した。反応液に粉末シリカゲル80g
を加え10分間攪拌し、シリカゲルを濾別し、濾液を減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:12）で精製し、
化合物〔17〕3.9g（収率97％）を得た。このものは、NM
Rにおいて23位のＲ−異性体とＳ−異性体の同量混合物
であることが確認された。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.65^*，0.72^**（各1.5H,s）、0.95^*，0.96^**（各1.5H,
d,J＝6.5Hz）、1.08^*，1.09^**（各1.5H,s）、2.03（3H,
s）、2.06（3H,s）、4.8〜5.0（1H,m）、5.05（1H,b−
ｓ）、5.53（1H,m）、6.65^*，6.81^**（各0.5H,d,J＝11.
5Hz） （＊および＊＊は各々、23（Ｒ）−異性体および23
（Ｓ）−異性体に基づくシグナルを示し、その他は両異
性体共有のシグナルを示す） （６）化合物〔18ａ〕および〔18ｂ〕の製造 前記の如くして得られたブロム体〔17〕の２種のジアス
テレオマーの同量混合物1.34g（2mmol）をアセトン500m
lに溶解し、−20℃に冷却したのち粉状炭酸カリウム5g
および過マンガン酸カリウム174mg（1.1mmol）を加え、
同温度でKMnO₄に基づく紫色が消失するまで攪拌した。
反応終了後、冷却浴を取り除きIN塩酸100mlを加えて30
分攪拌したのち減圧下でアセトンを留去し、残渣を酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗後減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付した。まず、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:10で溶出すると未反応原料
〔17〕0.74gが回収され、これをメタノールから再結晶
すると23位がＳ配位の化合物〔17〕0.56gが得られた。
本品はNMRで23（Ｒ）異性体は検出されなかつた。つい
で酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:4で溶出される分画を集
め、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から結晶化させる
と、化合物〔18ａ〕0.54gが得られた。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.71（3H,s）、0.95（3H,d,J＝6.6Hz）、1.09（3H,
s）、2.03（3H,s）、2.06（1H,s）、3.09（1H,d,5.0H
z）、4.05（1H,s）、4.28（1H,m）、4.64（1H,m）、4.9
（1H,m）、5.06（1H,b−ｓ）、5.54（1H,m） つぎに回収された23位がＳ配位を有する化合物〔17〕53
6mgを粉状炭酸カリウム3gの存在下、アセトン200ml中で
上記と同様の方法で過マンガン酸カリウム139mgと反応
させ、化合物〔18ａ〕の場合と同様に処理して化合物
〔18ｂ〕271mg（収率48％）を得た。 NMR（CDCl₃−D₂O，δ）： 0.69（3H,s）、0.97（3H,d,J＝6.5Hz）、1.08（3H,
s）、2.03（3H,s）、2.06（1H,s）、4.3（1H,m）、4.69
（1H,b−ｓ）、4.9（1H,m）、5.06（1H,b−ｓ）、5.53
（1H,m） （７）化合物〔19ａ〕の製造 上記のようにして得られた化合物〔18ａ〕495mg、トル
エン30mlおよび0.1N苛性ソーダ水30mlの２層溶液に10％
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液0.
3mgを加えた。反応液を２時間還流したのち室温まで冷
却して分液し、トルエン層を1NHClおよび水で順次洗浄
後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:6）で精
製し化合物〔19ａ〕392mg（収率92％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.69（3H,s）、1.06（3H,d,J＝6.6Hz）、1.09（3H,
s）、2.03（3H,s）、2.06（3H,s）、3.14（1H,m）、3.1
8（1H,b−ｓ）、3.33（1H,b−ｓ）、4.9（1H,m）、5.07
（1H,b−ｓ）、5.53（1H,m） （８）化合物〔20ａ〕の製造 化合物〔19ａ〕（365mg）の酢酸（10ml）溶液に無水酢
酸1mlおよび濃硫酸0.5gを加え、TLCで原料〔19ａ〕が消
失するまで室温で放置した。反応液を氷−水200mlに注
入し、トルエンで抽出した。トルエン層を水、５％重曹
水および水で順次洗浄したのち減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶離液：酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン1:5）で精製し、化合物〔20ａ〕300mg
（収率75％）を得た。 NMR（CDCl₃−D₂O，δ）： 0.67（3H,s）、0.91（3H,d,J＝6.5Hz）、1.08（3H,
s）、2.03（3H,s）、2.06（3H,s）、2.10（3H,s）、4.2
7（1H,b−ｓ）、4.9（1H,m）、5.05（1H,b−ｓ）、5.20
（1H,m）、5.53（1H,m） （９）化合物〔22ａ〕の製造 ピリジン10mlに化合物〔20ａ〕250mgおよびメタンスル
ホニルクロライド0.5mlを溶解し、５℃で24時間放置し
た。反応液に水を加え、トルエンで抽出し、トルエン層
を1N塩酸および水で洗浄し、濃縮し粗製の化合物〔21
ａ〕を得た。 この化合物〔21ａ〕をトリエチルアミン10mlに溶解し、
室温で終夜放置した。反応液にトルエン20mlを加えて減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:5）で精製し、
化合物〔22ａ〕214mg（収率88％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.66（3H,s）、0.93（3H,d,J＝6.3Hz）、1.08（3H,
s）、2.02（3H,s）、2.06（3H,s）、2.10（3H,s）、3.4
6（1H,d,J＝7.3Hz）、4.9（2H,m）、5.06（1H,b−
ｓ）、5.53（1H,m） （10）化合物〔23ａ〕の製造 無水テトラヒドロフラン20mlにリチウムアルミニウムハ
イドライド150mgを加え、５℃に冷却した。この懸濁液
に前記の化合物〔22ａ〕200mgを加え０〜５℃で30分攪
拌した。反応液に水50mlおよび1N HC100mlを加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、濃縮した。残渣を
ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して化合物〔23ａ〕154mg
（収率93％）を得た。 NMR（CDCl₃＋D₆−アセトン，δ）： 0.70（3H,s）、0.98（3H,d,J＝6.3Hz）、1.03（3H,
s）、3.84（1H,m）、3.95（1H,m）、4.31（1H,m）、5.5
7（1H,m） （11）化合物〔24ａ〕の製造 ピリジン10mlに化合物〔23ａ〕120mgおよび無水酢酸2ml
を加え、室温で20時間放置した。反応液に水100mlを加
えてトルエンで抽出し、トルン層を1N HClで洗浄後、減
圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド0.5gを加
え、室温で15分間放置したのち、トルエン50mlおよび1N
HC100mlを加えて抽出し、トルエン層を水洗して減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:10）で精製し、
化合物〔24ａ〕120mg（収率81％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.68（3H,s）、0.90（3H,d,J＝6.6Hz）、1.08（3H,
s）、2.03（3H,s）、2.06（3H,s）、2.13（3H,s）、4.9
（2H,m）、5.06（1H,b−ｓ）、5.53（1H,m）、6.47（1
H,s） （12）化合物〔25ａ〕の製造 化合物〔24ａ〕100mgを四塩化炭素10mlに溶解し、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド40mgを加えて窒素気流中20分間還
流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に2,4,6−コリジン5
mlおよびキシレン10mlを加え30分間還流した。反応液を
室温まで冷却し、1N塩酸および水で洗浄し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶離
液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:10）で２回精製し、化
合物〔25ａ〕27mg（収率28％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.62（3H,s）、0.93（3H,d,J＝6.6Hz）、1.01（3H,
s）、2.04（3H,s）、2.07（3H,s）、2.14（3H,s）、5.0
（3H,m）、5.40（1H,d,J＝7.9Hz）、5.68（1H,d,J＝7.9
Hz） （13）化合物〔28ａ〕の製造 化合物〔25ａ〕20mgをベンゼン−ヘキサン7:3混液300ml
に溶解し、この液を０〜５℃に冷却した。反応液に10分
間N₂ガスを導入したのち、同温度にて100W高圧水銀ラン
プで３分間紫外線を照射した。反応液を15℃以下で減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:13）で精製し、
化合物〔26ａ〕を得た。この化合物〔26ａ〕を酢酸エチ
ル20ml中で３時間加熱還流し、減圧濃縮し、粗製の化合
物〔27ａ〕を得た。この濃縮残渣に５％KOH−メタノー
ル溶液10mlを加え、５℃で24時間放置した。反応液に1N
HC100mlおよび酢酸エチル100mlを加えて抽出し、有機
層を水洗後、窒素気流中２時間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン、2:3）で精製
し、目的化合物〔28ａ〕2.9mg（収率18％）を得た。本
品は高速液体クロマトグラフイー（カラム:Zorbax BP S
IL 4.6mmφ×25cm,キヤリアー:n−ヘキサン−CH₂Cl₂−
MeOH 50:50:3、流速:2ml/分）で保持時間17.6分であつ
た。 UV（EtOH,nm）λmax264.5 NMR（CDCl₃，δ）： 0.58（3H,s）、1.00（3H,d,J＝6.3Hz）、4.2〜4.4（3H,
m）、5.00（1H,s）、5.33（1H,s）、6.01（1H,d,J＝10.
5Hz）、6.37（1H,d,J＝10.5Hz） 実施例５ 23（Ｓ）−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−１α,
23,25−トリヒドロキシビタミンD₃〔28ｂ〕の製造 実施例４で得られた化合物〔18ｂ〕を出発原料として用
い、以下、実施例４と実質的に同様の方法で化合物〔28
ｂ〕を製造した。 （１）化合物〔19ｂ〕の製造 実施例４で得られた化合物〔18ｂ〕260mgより化合物〔1
9ｂ〕200mg（収率89％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.67（3H,s）、1.02（3H,s）、1.06（3H,d,J＝6.6H
z）、2.03（3H,s）、2.06（3H,s）、3.16（1H,m）、3.2
6（1H,b−ｓ）、3.35（1H,s）、4.9（1H,m）、5.06（1
H,b−ｓ）、5.53（1H,m） （２）化合物〔20ｂ〕の製造 化合物〔19ｂ〕195mgより化合物〔20ｂ〕150mg（収率70
％）を得た。 NMR（CDCl₃−D₂O，δ）： 0.67（3H,s）、0.94（3H,d,J＝6.6Hz）、1.08（3H,
s）、2.03（3H,s）、2.06（3H,s）、2.11（3H,s）、4.2
（2H,m）、4.9（1H,m）、5.05（1H,b−ｓ）、5.11（1H,
m）、5.53（1H,m） （３）化合物〔22ｂ〕の製造 化合物〔20ｂ〕80mgより化合物〔22ｂ〕73mg（収率94
％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.65（3H,s）、0.98（3H,d,J＝6.0Hz）、1.08（3H,
s）、2.02（3H,s）、2.06（3H,s）、2.11（3H,s）、3.5
0（1H,d,J＝8.9Hz）、4.9（1H,m）、5.06（1H,b−
ｓ）、5.53（1H,m） （４）化合物〔23ｂ〕の製造 化合物〔22ｂ〕70mgより化合物〔23ｂ〕53mg（収率90
％）を得た。 NMR（CDCl₃＋D₆−アセトン，δ）： 0.70（3H,s）、0.97（3H,d,J＝6.2Hz）、1.03（3H,
s）、3.8（1H,m）、3.95（1H,m）、4.33（1H,m）、5.56
（1H,m） （５）化合物〔24ｂ〕の製造 化合物〔23ｂ〕50mgより化合物〔24ｂ〕59mg（収率96
％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.67（3H,s）,0.99（3H,d,J＝6.6Hz）、1.08（3H,s）、
2.03（3H,s）、2.06（3H,s）、2.11（3H,s）、4.9（1H,
m）、5.05（2H,b−ｓ）、5.53（1H,m）、5.66（1H,s） （６）化合物〔25ｂ〕の製造 化合物〔24ｂ〕55mgより化合物〔25ｂ〕14mg（収率25
％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.62（3H,s）、1.05（6H,m）、2.04（3H,s）、2.06（3
H,s）、2.11（3H,s）、5.0付近（3H,m）、5.40（1H,d,J
＝8.0Hz）、5.67（1H,d,J＝7.9Hz） （７）化合物〔28ｂ〕の製造 化合物〔25ｂ〕10mgより目的化合物〔28ｂ〕1.1mg（収
率14％）を得た。本品は高速液体クロマトグラフイー
（条件は実施例４の化合物〔28ａ〕の場合と同じ）で保
持時間は15.4分であつた。 UV（EtOH,nm）：λmax265 NMR（CDCl₃，δ）： 0.58（3H,s）、0.98（3H,d,J＝6.5Hz）、4.2〜4.5（3H,
m）、5.00（1H,s）、5.33（1H,s）、6.02（1H,d,J＝10.
6Hz）、6.37（1H,d,J＝10.4Hz） 実施例６ 23（Ｓ）,24（Ｓ）−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオ
ロ−１α,23,24,25−テトラヒドロキシビタミンD₃〔39
ｂ〕の製造 （１）化合物〔3〕の製造 実施例３と同様の方法で得られた化合物〔7〕2.0gをテ
トラヒドロフラン30mlに溶解し、０〜２℃に冷却した。
反応液にNaBH₄0.5gを加え同温度で30分攪拌したのち、
水およびベンゼンを加えて抽出した。ベンゼン層を水洗
し、減圧濃縮して化合物〔3〕2.0g（収率99％）を得
た。本品はNMRおよび高速液体クロマトグラフイーで実
施例１で得られた化合物〔3a〕と〔3b〕の混合物と一致
した。 （２）化合物〔3〕の製造 化合物〔3〕1.9gを、実施例４の化合物〔15〕の合成の
場合と同様に処理して化合物〔29〕となし、ついで化合
物〔30〕1.72g（収率93％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.62（3H,s）、0.97（3H,d,J＝6.6Hz）、1.01（3H,
s）、2.04（3H,s）、2.09（3H,s）、3.4（1H,m）、5.0
（2H,m）、5.4（1H,m）、5.7（1H,m） （３）化合物〔31〕の製造 エポキシ体〔30〕1.5gを実施例４の化合物〔16〕の合成
の場合と同様に処理し、化合物〔31〕1.2g（収率80％）
を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.63（3H,s）、0.93（3H,d,J＝6.6Hz）、1.01（3H,
s）、2.04（3H,s）、2.09（3H,s）、2.95（1H,s）、5.0
（2H,m）、5.4（1H,m）、5.58（1H,d,J＝15.5Hz）、5.6
8（1H,m）、6.27（1H,m） （４）化合物〔32〕の製造 化合物〔31〕1.0gを実施例４の化合物〔17〕の合成の場
合と同様に処理し、化合物〔32〕1.0g（収率91％）を得
た。 本品はNMRで２種のジアステレオマーの混合物であるこ
とが確認された。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.59,0.67（各1.5H,s）、0.96,0.98（各1.5H,d,J＝6.6H
z）、1.00、1.02（各1.5H,s）、2.04（3H,s）2.09（3H,
s）、5.0（3H,m）、5.39（1H,m）、5.68（1H,m）、6.65
（0.5H,d,J＝12Hz）、6.82（0.5H,d,J＝12Hz） （５）化合物〔35ａ〕および〔35ｂ〕の製造 ブロム体〔32〕670mg、メタノール30ml、テトラヒドロ
フラン70mlおよび35％過酸化水素水5mlの溶液に2N NaOH
0.1mlを加え、反応液を室温で40時間放置した。反応液
に食塩水を加え、トルエンで抽出し、トルエン層を水洗
後濃縮し、化合物〔33〕の粗製品を得た。この粗製品を
酢酸エチル50mlに溶解し、水5mlおよびヨウ化カリ1gを
加えて０〜５℃で１時間攪拌した。反応液をNa₂S₂O₃水
溶液および水で順次洗浄し減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、目的の化合物
〔34〕280mgが得られ、未反応原料である化合物〔32〕
が380mg回収された。 次に上記化合物〔34〕をトルエン30mlに溶解し、0.1N N
aOH水10mlおよび10％テトラブチルアンモニウムヒドロ
キシド水溶液0.2mlを加え、この２層溶液を室温で30
分、60℃で30分攪拌した。反応液を室温まで冷却し、分
液し、トルエン層を希塩酸で洗浄後減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶離液：酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン1:5）にて精製し、低極性の化合
物〔35ａ〕40mgおよび高極性の化合物〔35ｂ〕170mgを
得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 化合物〔35ａ〕 0.65（3H,s）、0.97（3H,d,J＝6.6Hz）、1.01（3H,
s）、2.04（3H,s）、2.09（3H,s）、4.83（1H,m）、5.0
（2H,m）、5.39（1H,m）、5.68（1H,m）、6.71（1H,d,J
＝8.6Hz） 化合物〔35ｂ〕 0.61（3H,s）、1.01（3H,s）、1.04（3H,d,J＝6.0H
z）、2.04（3H,s）、2.09（3H,s）、4.83（1H,m）、5.0
（2H,m）、5.39（1H,m）、5.68（1H,m）、6.60（1H,d,J
＝9.2Hz） （６）化合物〔36ｂ〕の製造 化合物〔35ｂ〕30.3mg、炭酸カリ0.5gおよびアセトン50
mlの懸濁液を−20℃に冷却したのちKMnO₄8mgを加えた。
反応液を同温度で３時間攪拌したのち、2NHCl 30ml、食
塩水200mlおよび酢酸エチル150mlを加えて抽出した。有
機層を水洗後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン1:
3）で精製し、化合物〔36ｂ〕26.2mg（収率41％）を得
た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.63（3H,s）、0.99（3H,d,J＝6.6Hz）、1.01（3H,
s）、3.0（1H,d,J＝9Hz）、3.97（1H,d,J＝9Hz）、4.34
（1H,m）、5.0（2H,m）、5.2（1H,s）、5.40（1H,m）、
5.68（1H,m） （７）化合物〔39ｂ〕の製造 化合物〔36ｂ〕20mgを実施例４の化合物〔28ａ〕の合成
の場合と同様に、紫外線を照射して化合物〔37ｂ〕とな
し、これを熱異性化させて化合物〔38ｂ〕とし、ついで
加水分解し最後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶離液：酢酸エチル:n−ヘキサン2:1）で精製し、目
的物〔39ｂ〕2.6mg（収率15％）を得た。本品は流速液
体クロマトグラフイー（カラム:Zorbax BP SIL 4.6mm
φ×25cm、キヤリアー：CH₂Cl₂−MeOH 25:1、流速1ml/
分）で保持時間は13.3分であつた。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.56（3H,s）、1.00（3H,d,J＝6.5Hz）、3.96（1H,
s）、4.23（1H,m）、4.34（1H,m）、4.42（1H,m）、5.0
0（1H,s）、5.33（1H,s）、6.02（1H,d,J＝10.5Hz）、
6.38（1H,d,J＝10.5Hz） UV（EtOH,nm）：λmax265,λmin228 実施例７ 23（Ｓ）−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−24−
オキソ−１α,23,25−トリヒドロキシビタミンD₃〔43
ｂ〕の製造 （１）化合物〔40ｂ〕の製造 実施例６で得られた化合物〔35ｂ〕60mg、酢酸1mlおよ
びアセトン30mlの溶液を−15℃に冷却し、KMnO₄8mgを加
え同温度で２時間攪拌した。反応液を実施例６の化合物
〔36ｂ〕と同様に処理し、化合物〔40ｂ〕40.5mg（収率
71％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.62（3H,s）、1.01（3H,s）、1.07（3H,d,J＝6.6H
z）、2.04（3H,s）、2.09（3H,s）,2.92（1H,d,J＝8.3H
z）、4.72（1H,m）、5.0（2H,m）、5.41（1H,m）、5.60
（1H,s）、5.68（1H,m） （２）化合物〔43ｂ〕の製造 化合物〔40ｂ〕13mgを実施例４の化合物〔28ａ〕の場合
と同様に紫外線を照射し、ついで加熱して化合物〔42
ｂ〕とした。この〔42ｂ〕をメタノール20mlに溶解し、
濃塩酸0.5mlを加え、室温、暗所で終夜放置した。反応
液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水洗
後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製して目的物〔43ｂ〕を1.1mg（収率10％）を得
た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.55（3H,s）、1.02（3H,d,J＝6.5Hz）、4.22（1H,
m）、4.33（1H,m）、4.73（1H,m）、5.00（1H,s）、5.3
3（1H,s）、6.02（1H,d,J＝10.9Hz）、6.37（1H,d,J＝1
0.4Hz） UV（EtOH,nm）：λmax265,λmin227 本品は高速液体クロマトグラフイー（条件は実施例６の
化合物〔39ｂ〕の場合と同じ）で保持時間は12.0分であ
つた。 実施例８ 26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−23−オキソ−１
α,24,25−トリヒドロキシビタミンD₃〔47〕の製造 （１）化合物〔44〕の製造 実施例７で得られた化合物〔40ｂ〕20mg、ｓ−コリジン
1mlおよびトルエン3mlの溶液を、液体クロマトグラフイ
ーで原料〔40ｂ〕が消失するまで還流した。反応液を室
温まで冷却したのち、希塩酸で洗浄し、減圧濃縮し化合
物〔44〕20mgを得た。本品は、NMRおよび液体クロマト
グラフイーより24Rと24Sの２種のジアステレオマーの混
合物であることが確認された。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.66（3H,s）、0.87,0.96（各1.5H,d,J＝6.7Hz）、1.06
（3H,s）、2.04（3H,s）、2.09（3H,s）2.55〜2.95（2
H,m）、4.41,4.46（各0.5H,s）、5.0（2H,m）、5.41（1
H,m）、5,.68（1H,m） マススペクトル:m/e 638（M⁺） （２）化合物〔47〕の製造 化合物〔44〕10mgを実施例７の化合物〔43ｂ〕の合成の
場合と同様に、紫外線照射、熱異性化および脱アセチル
化を行い、最後シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン2:1）で精製し、
目的物〔47〕の24位の不斉炭素原子に基づく２種のジア
ステレオマーの混合物0.6mg（収率７％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.56（3H,s）、4.33（1H,m）、4.2〜4.5（2H,m）、5.01
（1H,m）、5.34（1H,m）、6.01（1H,d,J＝10.5Hz）、6.
38（1H,d,J＝10.3Hz） UV（EtOH,nm）：λmax264.5 本品は高速液体クロマトグラフイー（条件は実施例６の
化合物〔39ｂ〕の場合と同じ）で保持時間は10.9分およ
び11.2分であつた。[9] in the presence of a base
Alkane sulfonylhalas such as sulfonyl chloride
Id or benzenesulfonyl chloride, p-toluene
Allenesulfonyl halide such as sulfonyl chloride
Compound [10] can be easily obtained by reacting
Be done. The epoxidation process of compound [10] is also a general epoxidation reaction.
It is carried out by an appropriate method. That is, the compound [10]
Bases such as inorganic alkalis such as caustic soda and caustic potash
Poly (triethylamine, tributylamine, etc.)
Quaternary ammonium such as min and tetra-n-butyl hydroxide
The compound [11] was easily obtained by treatment with sodium salt.
In the case of the compound of the present invention, especially triethylamine
Tertiary amines such as give good results. The step of compound [12] can also be performed by a method known per se.
it can. That is, the epoxy compound [11] is replaced with benzene
Ene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl
Dissolve in a suitable inert solvent such as ruformamide and
T-butoxide, lithium diisopropylamide
Compounds almost quantitatively by treatment with any base
[12] can be obtained. Next, the transfer reaction from compound [12] to compound [13] is as follows.
The following method is used. First, in general formula [13], X is
In the case of a logen atom, compound [12] is used as a halogenating agent.
By reacting, X is halo easily and in high yield.
A transfer product [13] which is a gen atom can be obtained.
Embodiments of halogenating agents and reactions used herein include:
For details on the dehydration reaction from the compound [6] to the compound [7]
What is described can be used as it is. Then X
Is an alkanesulfonyl group such as a methanesulfonyl group,
Benzene group or p-toluenesulfonyl group
In the case of any arenesulfonyl group, the compound [12]
The corresponding alkanesulfonyl halide in the presence of a base.
Or by reacting allene sulfonyl halide,(A and R in the formula₇Represents the same meaning as above)
25-sulfonyloxy compound
80 to 200 ° C in a neutral solvent or without solvent
By heating to 100-150 ℃,
You can get the object [13]. Obtained by the method of the present invention
Compound [13] is usually derived from the asymmetric carbon atom at the 23rd position
This diastereomer is a mixture of two diastereomers.
Tereomers are recrystallized and column chromatographed if desired
It can also be separated by a simple means such as E. From the compound [13] thus obtained, positions 23 and 24
Conversion to the compound [2] having a substituent at the position is shown below.
There are two methods. <Method-1> First, in the step of compound [14], compound [13] is appropriately inactivated.
Dissolves in an organic solvent and reacts with hydrogen peroxide in the presence of base
It is done by The solvent used here is usually
Water, alcohols such as methanol, ethanol, etc.
Such as chill ether, tetrahydrofuran, dioxane
Amides such as ethers and dimethylformamide, or
Their mixed solvent gives good results. As a base
Is an inorganic alkali such as caustic soda, caustic potash, or potassium carbonate.
Is sufficient, and the amount used is usually relative to compound [13].
A catalytic amount of 0.01 to 0.5 molar gives good results. Peroxide water
The element should be used in a molar excess of 5 to 100 times the compound [13].
The reaction temperature is 0 to 50 ° C, preferably around room temperature.
Give a result. In the step of compound [15], compound [14] is
Easily by the reduction method used for the reduction of the oxides
Done. In the case of the compound of the present invention, compound [14]
For alkali metal iodides such as potassium iodide and sodium iodide
The most convenient method is to reduce. In the step of compound [16], compound [15] can be treated with a base.
It is carried out by. Organic and inorganic bases
Any of the bases can be used, but especially quaternary ammonium
Salt gives good results. That is, compound [15] is added to n-
Xane, benzenetoluene, xylene, 1,2-dichloro
Dissolves in water-immiscible solvents such as ethane and chloroform
Or suspend and use a caustic soda such as caustic soda or caustic potash.
Lucari aqueous solution was added, and further quaternary ammonium salt was added.
A method of reacting in a two-layer system gives good results. Used here
The quaternary ammonium salt used is generally used as a phase transfer catalyst.
Include compounds used as specific examples thereof.
For example, tetra-n-butylammonium chloride,
Quaternary such as benzyltriethylammonium chloride
Ammonium halide, tetra-n-butylan hydroxide
Examples include quaternary amine hydroxides such as monium.
These phase transfer catalysts are 0.01 to 0.5 for compound [15].
Molar amounts of catalyst give good results. Reaction temperature is room temperature ~ 15
Although it is 0 ° C, it is usually performed at the reflux temperature of the solvent.
Many. In this reaction, the configuration at position 23 is reversed and
Compounds in which the 23-position is an S-coordinate from a compound in which the R-position is the R-coordinate [13]
[16] is obtained. From compound [16] to compound [17] or compound [19]
The oxidation reaction involves oxidizing compound [16] with permanganate.
It is easily done by. That is, salt of compound [16]
Compounding by oxidation with permanganate under basic conditions
Compound [17] is obtained, and compound [19] is obtained under acidic conditions
be able to. The embodiment of this reaction is the compound [7] described above.
To the method detailed in the production of compound [8] from
Can be applied. In this method, compound [16] to compound [1
The reaction to [7] proceeds in a stereoselective manner, and results in standing at positions 23 and 24.
A compound [17] having an erythro coordination in the body coordination is obtained. sand
That is, from the compound [16] in which the 23-position is S-coordination, the combination of 23S and 24S
Item [17] is obtained. Thus obtained compound [17] and compound [1
In the case of not having a double bond between the 7 and 8 positions in [9], the above compound
As described in detail in the production of the product [5], the 7-position is halogenated.
Easily by dehydrohalogenating
The compound included in [2] gives [18] and [20]
be able to. <Method-2> The compound included in the compound [2] can be obtained by this method as well.
Can be synthesized. First, there are two types of conversions from compound [13] to compound [22].
Can be done in any way. That is, salt of compound [13]
Oxidation with permanganate under basic conditions results in direct compound
[22] is obtained, and compound [21] is formed under acidic conditions.
Then, the compound [22] was obtained by reducing it.
It Here, the oxidation reaction by permanganate is
Substantially the same as the method detailed in the production of compound [8]
It can be done in form. In addition, reduction of compound [21]
Is commonly used as a reducing agent from ketones to alcohols.
What is used is usually used, usually sodium borohydride
Aluminum, lithium aluminum hydroxide, etc. are sufficient. This
[22] can be obtained by two methods as shown in
However, a compound [22] having a different configuration at the 24-position is obtained.
That is, conversion of compound [13] directly to compound [22]
In the reaction, compounds with erythro type at the 23 and 24 positions
[22] is selectively obtained and is passed through the 24-oxo compound [21].
In the method described above, the 24-position is a reverse coordination, that is, a threo type compound [2
2] is selectively obtained. Therefore, the compound [1
3] using both isomers in which the 23-position has R and S coordination,
Furthermore, by using these two methods,
Four dias of compound [22] derived from asymmetric carbon at the 24th position
All tereomers can be manufactured. The process of compound [23] is generally carried out with an epoxy of halohydrin.
The method used in the ring closure reaction to the
It can be easily performed by processing or the like. As a base
Usually, inorganic substances such as caustic soda, caustic potash, sodium carbonate, etc.
Lucari, ammonia, triethylamine, tetrahydroxide
Amines such as -n-butylammonium are used. Conversion of epoxide [23] to compound [24] by ring-opening reaction.
The conversion can also be performed by a method known per se. Ie
Salt compound (23) in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
Acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfur
R by reacting in the presence of an acid such as phosphonic acid₈But water
A compound [24] which is an elementary atom is obtained. Also, as a solvent
Using acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, etc.
By adding an acid to carry out the reaction, R₈Solvent used by
It is possible to obtain a compound [24] which is an acyl group corresponding to
Wear. The configurations of the obtained compound [24] at the 23-position and the 24-position.
The position retains the configuration of compound [22]. The compound [24] thus obtained has a double bond at the 7- and 8-positions.
If no compound is present, the compound [24]
By subjecting it to a 5,7-diene reaction
The compound [25] included in [2] can be obtained. In addition, the general formula included in the general formula [2](In the formula, A has the same meaning as described above.) The compound represented by
Heating in the presence of tertiary amines such as
It's easy to get. Furthermore, in the general formula [2], R_FourAnd R_Four′ Is a hydrogen atom
A compound can be prepared, for example, by the method shown in the following reaction scheme.
Manufactured.In the above reaction formula, A, R₁， R₂And R₇Means the same as above
Then R₉Represents a hydroxyl-protecting group. Where R₉Water indicated by
Is the acid-protecting group among the hydroxyl-protecting groups exemplified above?
Chosen from. The compound [26] used in this reaction is
R₈Or the compound [24] in which is an acyl group,
Alternatively, a protective group may be introduced into compound [17], or
Introducing a protecting group into the compound [16] and then following the above method
Easily obtained by oxidation with permanganate
It First, in the case of producing the above compound [10], the compound [26]
In the same manner as in alkanesulfonyl halide or
Compounds by reacting with sulfonyl halides
[27] is obtained. This compound [27] is converted to the compound [11]
Compound treated by treatment with a base according to the method indicated for manufacture
[28] can be easily obtained. The step of compound [29] is carried out in the reduction reaction of epoxide.
A commonly used method is used. For example, hydrogen
Sodium borohydride, lithium aluminum hydride, etc.
Treat with a reducing agent or in the presence of a catalyst such as palladium.
The in-situ hydrogenation method is advantageously used. Here, when the compound [29] is a 5-ene compound,
5,7-diene formation reaction, that is, the bromine of compound [29]
The compound [30] can be easily obtained by deoxidation and then deHBrization.
You can On the other hand, R in compound [29]₉Remove the protecting group shown by
To give compound [31], which can be treated with an oxidizing agent.
A compound [32] having an oxo group at the 23-position was obtained by
Here, the oxidant is generally a carbonic acid with a hydroxyl group.
The compound used in the conversion to the
In the case of compounds, manganese dioxide, chromium trioxide, triacid
Chromide-Pyridine Complex, Dimethyl Sulfoxide-Disi
Chlohexyl carbodiimide, silver nitrate-celite, etc.
Gives good results. If the compound [32] thus obtained is a 5-ene compound,
In the case of
To obtain a compound [33] included in the compound [2]
it can. As described in detail above, it has a functional group at the 23-position or the 23,24-position.
Compound [2] can be prepared by utilizing the following reactions.
Can be manufactured. That is, the general formula [34](In the formula, A has the same meaning as described above, and R_TenIs a hydrogen atom,
Indicates an alkanesulfonyl group or an allenesulfonyl group
The compound represented by_TenIs a hydrogen atom,
Treated with a rotagenizer, R_TenIs an alkanesulfonyl group
Is an allenesulfonyl group by heating
General formula [35](In the formula, A has the same meaning as described above, X is a halogen atom,
Alkanesulfonyloxy group or allenesulfonyloxy group
A compound represented by ## STR3 ## is obtained. Then, the compound [35] was treated with hydrogen peroxide in the presence of a base.
To produce compound [14], then reduce it and
By introducing a protective group, the general formula [36](In the formula, A has the same meaning as described above, and R₁₁Is a hydrogen atom
Or a protective group) is obtained. In addition, a compound represented by the general formula [3] including the compounds [35] and [36]
7)(In the formula, A has the same meaning as described above, and R₁₂Is a halogen source
Child, alkanesulfonyloxy group, allenesulfonyl group
A compound represented by a xy group, a hydroxyl group, or a protected hydroxyl group) is acidified with permanganate under acidic conditions.
By converting to compound [38](In the formula, A and R₁₂Has the same meaning as above)
And can be oxidized by permanganate in the presence of base to give a compound
〔39〕(In the formula, A and R₁₂Has the same meaning as above)
be able to. Furthermore, the compound [26] included in the compound [39] is
To produce compound [29], and remove as necessary.
General formula [40](In the formula, A and R₁₁Represents the same meaning as above). The species of the protecting group used in each step of the above production method
Depending on the class, type of reagents, reaction conditions, etc., a hydroxyl-protecting group
In some cases, all or part of the
If necessary, the protective group can be removed by subjecting it to a reprotection reaction.
Of course, it can be reintroduced. Compound [2] is obtained as described above, and further compound
[1] is produced, but only the object compound [1] of the present invention
Not all intermediate compounds produced in each of the above reaction steps
Is also a novel compound not described in the literature. The compound [1 ′] thus obtained is parenterally
For example, by intramuscular or intravenous injection, or orally
Or as a suppository or as an external preparation for application to the skin
More administered. The dosage is 0.002 per day for adults
μg to about 100 μg, preferably 0.01 μg to 20 μg
In the box, can be appropriately selected according to the dosage form,
For example, in the case of oral administration, 0.01 μg to 50 μg, preferably
The dose can be set in the range of 0.02μg to 10μg
it can. The preparation of this compound [1] is a drug known in the art.
Prepared by combination with a physically acceptable carrier
Such carriers may be either solid or liquid.
Specific examples of these carriers include, for example, corn starch.
, Olive oil, sesame oil, medium chain fat commonly referred to as MCT
Triglycerides of fatty acids and the like are used. The dosage form is, for example, a tablet
Agents, capsules, liquids, powders, granules, creams, etc.
Be done. Next, the pharmacological effect of the compound of the present invention was determined based on experimental data.
explain. Bone mineral dissolution of the compounds of the present invention in vitamin D deficient rats
Action and intestinal calcium absorption promoting action <Experimental method> 95% ethanol was added to the jugular vein of vitamin D deficient rats.
Dissolved compound or 95% ethanol only (control
For 24 hours, blood was collected 24 hours later, and serum calcium
Degree is measured by OCPC (orthocresolphthalein complexon) method
did. The intestinal calcium absorption capacity of Martin and DeLuca
Method (D.L.Martin and H.F.DiLuca, Amer.J.Physiol.,twenty one
6, 1351-1359 (1969)). <Experimental Results> The experimental results are shown in Table 1.Human promyeloblast leukemia cells (HL-6
Effect of 0) on macrophages <Experimental method> Growth inhibition rate 5 × 10^FourAdd each drug to HL-60 cells adjusted to individual / ml,
The cells were cultured for 4 days at 37 ° C in a carbon dioxide incubator.
After culturing, count the number of cells with a call counter and leave it untreated
The percentage of cells in the group was calculated, and the growth inhibition rate was calculated. Growth medium (95% RPM was added to HL-60 cells treated with NBT reducing agent for 4 days.
I-16 40,5% FCS) and 200 ng / ml TPA (12-o-tetrade
0.2% containing (Canoyl Fluor Ball-13-acetate)
An equal amount of NBT solution was added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 30 minutes. That
After that, smear the cells on a slide glass and perform Giemsa staining.
The cell staining was measured under a microscope. To 200 cells
Then, the number of colored cells was measured to determine the positive percentage of NBT reduction reaction.
Expressed as a rate. <Experimental Results> The experimental results are shown in Table 2. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
In the example, A_cIs an acetyl group, M_sIs a methanesulfonyl group
Where B and B ′ are general formulas, respectively.(In the formula, A_cRepresents an acetyl group). Example 1 24 (S) -26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α, 2
4,25-trihydroxyvitamin D₃〔6a] Manufacturing(1) Compound [2] Substantially the same method as the method described in JP-A-58-501176
1α, 3β-diacetoxy-26,26,26,27,27,2 synthesized in
7-hexafluoro-25-hydroxycholesta-5,7-die
(1] 600 mg, triphenylphosphine 1 g, carbon tetrachloride
Dissolve 3 ml in 30 ml of 1,2-dichloroethane, and in a nitrogen atmosphere.
The mixture was heated to reflux for 15 minutes. Cool the reaction to room temperature and depressurize
After concentration under, the residue is chromatographed on a silica gel column.
Elute and elute with ethyl acetate-n-hexane (1:10).
The collected fractions were collected and recrystallized from methanol to obtain the desired 5,7,
24-triene body 〔2] 560 mg (96% of yield) were obtained. Melting point 116-118 ℃ IR (Nujol, cm^-1): 1735, 1670 NMR (CDCl₃, Δ): 0.62 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, s)
s), 2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 5.00 (2H, m), 5.4
0 (1H, m), 5.68 (1H, m), 6.73 (1H, t, J = 8.0Hz) UV (EtOH, nm): λmax271.5,281,293 (2) Compound [3a], [3b] The compound [2] 487 mg to acetone 100 ml, potassium carbonate 400 mg
Add salt and ice to maintain the temperature at -15 ° C while adding potassium permanganate.
117 mg, and stir for 1 hour, then at 0 ° C for 30 minutes
After that, remove the solvent and add 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 1N hydrochloric acid.
Add and stir to remove manganese dioxide by filtration, and then separate.
The organic layer once with 50 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate solution,
It was washed twice with 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. Reaction
The product was subjected to silica gel column chromatography and n-
Elute with hexane-ethyl acetate (10: 1) to give the compound [3a]
When〔3b] 235 mg (46% of yield) of the mixture were obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.62 (3H, s), 0.96 and 0.97 (1.5H, d, J = 6.0H each)
z), 1.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.9
1 (1H, t, J = 12.3Hz), 4.99 (2H, m), 5.39 (1H, d, J =
3.0Hz), 5.68 (1H, d, J = 3.0Hz) This product is a high performance liquid chromatograph (column: Zorbax BP
 SIL 4.6mmφ × 15cm, Carrier; Ethyl Acetate-n-He
Xan 1: 6, flow rate 2.5 ml / min) and same area at 5.1 and 5.8 minutes
The ratio showed two peaks. 100 mg of this product again
N-hexane-acetic acid
Elute with ethyl (10: 1) to obtain the less polar isomer [3a] And high pole
Sex isomers [3b], And a pure isomer [3a] 23 mg,
Isomer3b] 5.1 mg was obtained. Compound〔3a] Shows that the 24th position is an S configuration by crystal X-ray analysis.
Was confirmed. Isomer3a] NMR (CDCl₃, Δ): 0.62 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.01 (3H, s)
s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.65 (1H, m), 3.8
8 (1H, d-d, J = 9.2Hz, 10.2Hz), 4.24 (1H, s), 4.99 (1
H, m), 5.00 (1H, d, J = 4.0Hz), 5.39 (1H, d-t, J = 5.6H)
z, 3.0Hz), 5.68 (1H, d-d, J = 3.3H, 5.6Hz) isomer [3b] NMR (CDCl₃, Δ): 0.63 (3H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.01 (3H, s)
s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.66 (1H, m), 3.9
4 (1H, d-d, J = 8.3Hz, 10.2Hz) 4.24 (1H, s), 4.99 (1H,
m), 5.00 (1H, d, J = 3.6Hz), 5.39 (1H, d-t, J = 5.6Hz,
3.0Hz), 5.68 (1H, d-d, J = 2.7Hz, 5.6Hz) (3) Compound [6a] The compound [3] Low-polar isomer of []3a] 10 mg benzene 250
ml, and dissolve in a mixture of 80 ml of ethanol and nitrogen at 0-5 ° C.
Irradiate with UV light for 20 minutes using a 160W low pressure mercury lamp under air flow.
It was The resulting solution was refluxed for 4 hours and the solvent was distilled off under reduced pressure.
The compound5a] The crude product of was obtained. This crude product is methano
Dissolve in 200 ml of water, add 0.5 g of potassium hydroxide, and add 1 at room temperature.
Stir for hours and deacetylate. Add water to the reaction mixture and add vinegar.
Extract with ethyl acetate, wash with water, and dry (MgSO 4._Four) After concentration
It was High-performance liquid chromatography (column: Zorba)
x BP SIL 2.0cmφ × 25cm, Carrier: Ethyl acetate-n
-Hexane 2: 1, flow rate: 8.0 ml / min)
Compound〔6a] 1.5 mg (17% of yield) were obtained. This product is fast
Liquid chromatography (column: Zorbax BP SIL ,Four.
6mmφ × 15cm, Carrier: Isopropanol-n-hex
Sun 1: 5, flow rate 1.0 ml / min) and retention time was 7.4 minutes. NMR (CDCl₃, Δ): 0.55 (3H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.25 (3H, s)
s), 2.33 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.8
8 (1H, d, J = 10.9Hz), 4.22 (2H, m), 4.43 (1H, m),
5.00 (1H, s), 5.33 (1H, s), 6.02 (1H, d, J = 11.2H
z), 6.38 (1H, d, J = 11.2Hz) UV (EtOH, nm): λmax265 Example 2 24 (R) -26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α, 2
4,25-trihydroxyvitamin D₃〔6b〕Manufacturing of The compound obtained in Example 1 [3] Highly polar isomer of []3
b] Dissolve 3 mg in a mixed solution of 340 ml of benzene and 90 ml of ethanol.
Use a 160W low pressure mercury lamp under a nitrogen stream at 0-5 ° C
UV irradiation for 15 minutes. Reflux the resulting solution for 4 hours
The solvent was removed under reduced pressure to remove the compound [5b] The crude product of
It was Dissolve this crude product in 100 ml of methanol and
Add 0.2 g of sium and stir at room temperature for 1 hour to deesterify
It was Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried.
Dried (MgSO 4_Four) And then concentrated. High performance liquid chromatograph
Fee (column: Zorbax BP SIL 2.0cmφ × 25cm, clear
Rear: Ethyl acetate-n-hexane 2: 1, flow rate: 8.0 ml / min)
The target compound [6b] 0.3 mg (12% yield)
Got This product is a high performance liquid chromatograph (color
Mu: Zorbax BP-SIL , 4.6mmφ × 15cm, Carrier: a
Sopropanol-n-hexane 1: 5, flow rate 1.0 ml / min)
It lasted 7.3 minutes. NMR (CDCl₃, Δ): 0.56 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 5.6Hz), 3.75 (1H, d, J)
= 11.9Hz), 4.43 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.33 (1H, m)
s), 6.02 (1H, d, J = 10.5Hz), 6.38 (1H, d, J = 10.5H)
z) UV (EtOH, nm): λmax265 Example 3 1α, 25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexaful
Oro-24-oxovitamin D₃〔Ten〕Manufacturing of (1) Compound [7] Preparation of 1α, 3β-diacetoxy-26,26,2 obtained in Example 1
6,27,27,27-Hexafluorocholesta-5,7,24-triene
〔2] Dissolve 300 mg in 150 ml acetone and add 0.5 ml glacial acetic acid.
Eh, while keeping the salt-ice at -150 ℃, potassium permanganate
80 mg of magnesium was added and the mixture was stirred for 2 hours, and further stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
After that, add 1 ml of methanol, warm to room temperature, and under reduced pressure.
Remove the solvent, add 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 1N hydrochloric acid, and stir.
I stirred. After removing manganese dioxide by filtration, liquid separation is performed,
Saturate the organic layer once with 50 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate
It was washed once with 50 ml of saline and twice with 100 ml of water. Organic layer
Concentrate under reduced pressure, and concentrate the residue on a silica gel column chromatograph.
Attach to e and elute with n-hexane-ethyl acetate (5: 1)
The compound [7] 233.4 mg (yield 75%) was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.62 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 5.6Hz), 1.01 (3H, s)
s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 5.01 (3H, m), 5.4
1 (1H, m), 5.70 (1H, m) (2) Compound [Ten] The above compound [7] 34 mg to benzene 150 ml, n-hexane 350 m
Dissolve in l and use 160W low pressure mercury lamp under nitrogen stream at 10 ℃ or less
UV light for 30 minutes. Reflux the resulting solution for 3 hours
The solvent was removed under reduced pressure to remove the compound [9] The crude product of
It was Dissolve this crude product in 100 ml of methanol and
Add 300 mg of thorium and stir at room temperature for 2 hours to remove acetyl
It was converted into Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate,
Wash and dry (MgSO_Four) And then concentrated. High-speed liquid chromatography
Matografie (Column: Zorbax BP-SIL 8mmφ × 25cm,
Carrier: isopropanol-n-hexane 1: 5, flow rate:
1.0 ml / min), and collect the component with a retention time of 36 minutes to
The compound [Ten] 4.2 mg (14% of yield) were obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.55 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.25 (3H,),
2.31 (1H, m), 2.60 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.43 (1
H, m), 5.00 (1H, s) 5.33 (1H, s) 6.02 (1H, d, J = 11.5H
z), 6.37 (1H, d, J = 11.5Hz) UV (EtOH, nm): λmax264, λmin228 Example 4 23 (R) -26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α, 2
3,25-trihydroxyvitamin D₃〔28a〕Manufacturing of (1) Compound [12] Synthesized by substantially the same method as Japanese Patent Publication No. 58-501176
1α, 3β-diacetoxy-26,26,26,27,27,27-hexa
Fluoro-25-hydroxycholest-5-ene (compound
〔11] 40 g, triphenylphosphine 52 g and tetrachloride
20 ml of carbon is dissolved in 1,2-dichloroethane 1 and mixed with
The combined solution was stirred at 70 to 75 ° C for 30 minutes. Cool reaction to room temperature
Then, add 200 g of powdered silica gel and stir for another 30 minutes.
After that, silica gel was filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is
Silica gel column chromatography (solvent system: acetic acid
Cyl-n-hexane 1:10) and purified from methanol.
Crystallized compound [12] 37 g (96% of yield) were obtained. Melting point 96-97 ℃ IR (Nujol, cm^-1): 1740, 1735, 1670 NMR (CDCl₃, Δ): 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.08 (3H, s)
s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 4.92 (1H, m), 5.0
6 (1H, bs), 5.52 (1H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.7Hz) (2) Compound [13〕 Compound〔12] Mixing 10 g, potassium carbonate 5 g and acetone 1
Cool the mixture to −20 ° C. and place it in a nitrogen atmosphere.
After adding 2.67 g of lithium, stir at -20 to -15 ° C for 5 hours.
It was After adding 300 ml of 2N hydrochloric acid to the reaction solution, remove the cooling bath.
And the mixture was stirred until the color of the reaction solution disappeared. The reaction solution
Concentrate under reduced pressure below 30 ° C to approx.
It was extracted with. The toluene layer is washed with water and concentrated under reduced pressure to remove the residue.
Silica gel column chromatography (eluent: acetic acid
Cyl-n-hexane 1: 4), white powdery compound
object〔13] 5.8 g (yield 55%) was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.70 (3H, b-s), 0.95 (3H, m), 1.02 (3H, s), 2.03
(3H, s), 2.06 (3H, s), 3.9 (1H, m), 4.9 (1H, m),
5.05 (1H, bs), 5.54 (1H, m) (3) Compound [15] The compound [in 150 ml of pyridine]13] Dissolve 5 g and add methane
3 ml of sulfonyl chloride was added, and the mixture was left standing at 5 ° C for 20 hours.
Pour the reaction mixture into ice-water 1 and add 3 ml of 300 ml of ethyl acetate.
Extracted twice. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid and water and concentrated.
Curly compound14] This compound [14] Without purification
It was dissolved in 100 ml and left overnight at room temperature. Tolue in the reaction solution
Solution (200 ml) and concentrated under reduced pressure.
Chromatography (eluent: ethyl acetate-n-hexa
1:10) and the compound [15] 4.38 g (yield 91%)
Obtained as a white powder. This product is based on the OH group in the IR spectrum.
No absorption was observed. (4) Compound [16] Of 2.1 g of lithium diisopropylamide cooled to −10 ° C.
In a tetrahydrofuran solution (200 ml) containing
Side15] Add 4.26g and stir at -10 to -5 ℃ for 50 minutes
did. 50 ml of 1N hydrochloric acid, 500 ml of saturated saline and vinegar
300 ml of ethyl acidate was added for extraction, the organic layer was washed with water and then concentrated.
It was Silica gel column chromatography (elution)
Liquid: ethyl acetate-n-hexane 1: 5)
〔16] 3.81 g (yield 89.5%) was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.68 (3H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.08 (3H, s)
s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.30 (1H, s), 4.9
(1H, m), 5.05 (1H, m), 5.53 (1H, m), 5.57 (1H, d, J
= 15.8), 6.27 (1H, m) (5) Compound [17] Of 1,2-dichloroethane to 200 ml of the compound [16] 3.65g, bird
Dissolve 5.5 g of phenylphosphine and 8 g of carbon tetrabromide,
The mixture was stirred at 30 to 35 ° C for 30 minutes. 80 g of powdered silica gel in the reaction solution
Was added and stirred for 10 minutes, the silica gel was filtered off, and the filtrate was depressurized.
Concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography.
Purify with (eluent: ethyl acetate-n-hexane 1:12),
Compound〔17] 3.9 g (97% of yield) were obtained. This thing is NM
An equal mixture of R- and S-isomers at position 23 in R
Was confirmed. NMR (CDCl₃, Δ): 0.65^*， 0.72^**(1.5H / s each), 0.95^*, 0.96^**(Each 1.5H,
d, J = 6.5Hz), 1.08^*， 1.09^**(1.5H, s each), 2.03 (3H, s
s), 2.06 (3H, s), 4.8 to 5.0 (1H, m), 5.05 (1H, b-
s), 5.53 (1H, m), 6.65^*， 6.81^**(Each 0.5H, d, J = 11.
5Hz) (* and ** are 23 (R) -isomer and 23, respectively)
(S) -shows a signal based on the isomer, other is different
(Shows a signal for sharing sex) (6) Compound [18a] and [18b] Production of bromide body obtained as described above [17] Two kinds of dianthus
1.34 g (2 mmol) of an equal mixture of tereomers was added to 500 m of acetone.
5 g of powdered potassium carbonate after being dissolved in l and cooled to -20 ° C
And 174 mg (1.1 mmol) potassium permanganate,
KMnO at the same temperature_FourThe mixture was stirred until the purple color based on the above disappeared.
After completion of the reaction, remove the cooling bath and add 100 ml of IN hydrochloric acid to
After stirring for minutes, the acetone was distilled off under reduced pressure and the residue was converted to acetic acid.
Extracted with ethyl. The organic layer is washed with water and then concentrated under reduced pressure to remove the residue.
It was subjected to silica gel column chromatography. First,
Unreacted raw material when eluted with ethyl acetate-n-hexane 1:10
〔17] 0.74 g was recovered and recrystallized from methanol
Then, the compound with 23-position S-coordination [17] 0.56 g was obtained.
In this product, 23 (R) isomer was not detected by NMR. Just
Collect the fractions eluted with ethyl acetate-n-hexane 1: 4 at
To crystallize from ethyl acetate-n-hexane mixture
And the compound [18a] 0.54 g was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.71 (3H, s), 0.95 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.09 (3H, s)
s), 2.03 (3H, s), 2.06 (1H, s), 3.09 (1H, d, 5.0H
z), 4.05 (1H, s), 4.28 (1H, m), 4.64 (1H, m), 4.9
(1H, m), 5.06 (1H, b-s), 5.54 (1H, m) A compound having the S-coordinate at the 23-position recovered next [17] 53
6 mg in 200 ml of acetone in the presence of 3 g of powdered potassium carbonate
Reacts with 139 mg of potassium permanganate in the same manner as above
The compound [18a] and treating the compound in the same manner as
〔18b] 271 mg (yield 48%) was obtained. NMR (CDCl₃−D₂O, δ): 0.69 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.08 (3H, s)
s), 2.03 (3H, s), 2.06 (1H, s), 4.3 (1H, m), 4.69
(1H, b-s), 4.9 (1H, m), 5.06 (1H, b-s), 5.53
(1H, m) (7) Compound [19Production of a] The compound obtained as described above [18a] 495 mg, torr
10% in a two-layer solution of 30 ml of ene and 30 ml of 0.1N caustic soda water
Tetra-n-butylammonium hydroxide aqueous solution 0.
3 mg was added. The reaction solution was refluxed for 2 hours and then cooled to room temperature.
The liquid is separated and separated, and the toluene layer is washed successively with 1N HCl and water.
After that, it was concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatograph
Purified with Fee (eluent: ethyl acetate-n-hexane 1: 6)
Manufactured compound19a] 392 mg (yield 92%) was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.69 (3H, s), 1.06 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.09 (3H, s)
s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.14 (1H, m), 3.1
8 (1H, b-s), 3.33 (1H, b-s), 4.9 (1H, m), 5.07
(1H, bs), 5.53 (1H, m) (8) Compound [20a] Production of compound [19a] (365 mg) in acetic acid (10 ml) solution, anhydrous vinegar
Add 1 ml of acid and 0.5 g of concentrated sulfuric acid, and use TLC as a starting material [19a] disappears
It was left at room temperature until it was lost. Pour the reaction solution into 200 ml of ice-water.
It was charged and extracted with toluene. Toluene layer is water, 5% baking soda
Wash sequentially with water and water, and then concentrate under reduced pressure to remove the residue.
Kagel column chromatography (eluent: ethyl acetate
-N-hexane 1: 5) and then the compound [20a] 300 mg
(Yield 75%) was obtained. NMR (CDCl₃−D₂O, δ): 0.67 (3H, s), 0.91 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.08 (3H, s)
s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 4.2
7 (1H, b-s), 4.9 (1H, m), 5.05 (1H, b-s), 5.20
(1H, m), 5.53 (1H, m) (9) Compound [twenty twoa] Preparation of compound [10 ml of pyridine20a] 250 mg and methanesul
Dissolve 0.5 ml of sulfonyl chloride and leave at 5 ° C for 24 hours
It was Water was added to the reaction solution, extracted with toluene, and the toluene layer
Was washed with 1N hydrochloric acid and water and concentrated to give the crude compound [twenty one
a] was obtained. This compound [twenty onea] is dissolved in 10 ml of triethylamine,
It was left at room temperature overnight. Add 20 ml of toluene to the reaction mixture to reduce
Concentrate under pressure and concentrate the residue on silica gel column chromatography.
Purify with (eluent: ethyl acetate-n-hexane 1: 5),
Compound〔twenty twoa] 214 mg (yield 88%) was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.66 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.08 (3H, s)
s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.4
6 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.9 (2H, m), 5.06 (1H, b-
s), 5.53 (1H, m) (10) compound [twenty threea] Preparation of lithium aluminum in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran
150 mg of idride was added and cooled to 5 ° C. This suspension
To the above compound [twenty twoa] Add 200 mg and stir at 0-5 ° C for 30 minutes.
I stirred. Add 50 ml of water and 100 ml of 1N HC to the reaction mixture and add vinegar.
It was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and concentrated. The residue
After washing with n-hexane and drying, the compound [twenty threea] 154 mg
(Yield 93%) was obtained. NMR (CDCl₃+ D₆-Acetone, δ): 0.70 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.03 (3H, s)
s), 3.84 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.31 (1H, m), 5.5
7 (1H, m) (11) Compound [twenty foura] Preparation of compound [10 ml of pyridinetwenty threea] 120 mg and acetic anhydride 2 ml
Was added and left at room temperature for 20 hours. Add 100 ml of water to the reaction mixture.
The toluene layer is washed with 1N HCl and then reduced.
It was concentrated under pressure. The residue is dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran,
Add 0.5 g of tetra-n-butylammonium fluoride
After leaving it at room temperature for 15 minutes, 50 ml of toluene and 1N
Extract by adding 100 ml of HC, wash the toluene layer with water and depressurize
Concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography.
Purify with (eluent: ethyl acetate-n-hexane 1:10),
Compound〔twenty foura] 120 mg (yield 81%) was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.68 (3H, s), 0.90 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.08 (3H, s)
s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 4.9
(2H, m), 5.06 (1H, b-s), 5.53 (1H, m), 6.47 (1
H, s) (12) Compound [twenty fivea] Production of compound [twenty foura] 100 mg is dissolved in carbon tetrachloride 10 ml, and N-
Add 40 mg of bromosuccinimide and return for 20 minutes in a nitrogen stream.
Shed The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 2,4,6-collidine 5 was added to the residue.
ml and xylene 10 ml were added and refluxed for 30 minutes. The reaction solution
Cool to room temperature, wash with 1N hydrochloric acid and water, concentrate under reduced pressure.
It was Silica gel column chromatography (elution)
Liquid: ethyl acetate-n-hexane 1:10) and purified twice.
Compoundtwenty fivea] 27 mg (yield 28%) was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.62 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, s)
s), 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.14 (3H, s), 5.0
(3H, m), 5.40 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.68 (1H, d, J = 7.9)
Hz) (13) Compound [28a] Production of compound [twenty fivea] 20 mg of benzene-hexane 7: 3 mixed solution 300 ml
And was cooled to 0-5 ° C. 10 minutes for reaction
Between N₂After introducing gas, 100W high pressure mercury run at the same temperature
UV for 3 minutes. Reduce the pressure of the reaction solution below 15 ° C
Concentrate and concentrate the residue on silica gel column chromatography.
Purify with (eluent: ethyl acetate-n-hexane 1:13),
Compound〔26a] was obtained. This compound [26a] is ethyl acetate
The mixture was heated to reflux in 20 ml for 3 hours and concentrated under reduced pressure to obtain a crude compound.
object〔27a] was obtained. 5% KOH-methanone was added to the concentrated residue.
Solution (10 ml) was added and the mixture was left at 5 ° C. for 24 hours. 1N in the reaction solution
Extract with 100 ml of HC and 100 ml of ethyl acetate.
The layer was washed with water and then heated under reflux in a nitrogen stream for 2 hours. The reaction solution
Concentrate under reduced pressure and concentrate the residue on silica gel column chromatography.
-(Eluent: ethyl acetate-n-hexane, 2: 3)
The target compound [28a] 2.9 mg (yield 18%) was obtained. Book
High-performance liquid chromatograph (column: Zorbax BP S
IL 4.6mmφ × 25cm, Carrier: n-hexane-CH₂Cl₂−
MeOH 50: 50: 3, flow rate: 2 ml / min) and retention time 17.6 min.
It was UV (EtOH, nm) λmax 264.5 NMR (CDCl₃, Δ): 0.58 (3H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.3Hz), 4.2 to 4.4 (3H, s)
m), 5.00 (1H, s), 5.33 (1H, s), 6.01 (1H, d, J = 10.
5Hz), 6.37 (1H, d, J = 10.5Hz) Example 5 23 (S) -26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,
23,25-Trihydroxyvitamin D₃〔28b] productionThe compound obtained in Example 4 [18b] as starting material
In the following, a compound [28
b] was produced. (1) Compound [19b] Preparation of compound obtained in Example 4 [18b] From 260 mg, the compound [1
9b] 200 mg (yield 89%) was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.67 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.06 (3H, d, J = 6.6H
z), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.2
6 (1H, b-s), 3.35 (1H, s), 4.9 (1H, m), 5.06 (1
H, bs), 5.53 (1H, m) (2) Compound [20b] Production of compound [19b] From 195 mg, the compound [20b] 150 mg (yield 70
%) Was obtained. NMR (CDCl₃−D₂O, δ): 0.67 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.08 (3H, s)
s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.11 (3H, s), 4.2
(2H, m), 4.9 (1H, m), 5.05 (1H, b-s), 5.11 (1H, m
m), 5.53 (1H, m) (3) Compound [twenty twob] Production of compound [20b] 80 mg of compound [twenty twob] 73 mg (yield 94
%) Was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.65 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.08 (3H,
s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.5
0 (1H, d, J = 8.9Hz), 4.9 (1H, m), 5.06 (1H, b-
s), 5.53 (1H, m) (4) Compound [twenty threeb] Production of compound [twenty twob] From 70 mg of compound [twenty threeb] 53 mg (yield 90
%) Was obtained. NMR (CDCl₃+ D₆-Acetone, δ): 0.70 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.03 (3H, s)
s), 3.8 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.33 (1H, m), 5.56
(1H, m) (5) Compound [twenty fourb] Production of compound [twenty threeb] From 50 mg of compound [twenty fourb] 59 mg (96 yield
%) Was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.67 (3H, s), 0.99 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.08 (3H, s),
2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.11 (3H, s), 4.9 (1H, s)
m), 5.05 (2H, b-s), 5.53 (1H, m), 5.66 (1H, s) (6) Compound [twenty fiveb] Production of compound [twenty fourb] From 55 mg of the compound [twenty fiveb] 14 mg (yield 25
%) Was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.62 (3H, s), 1.05 (6H, m), 2.04 (3H, s), 2.06 (3
H, s), 2.11 (3H, s), around 5.0 (3H, m), 5.40 (1H, d, J
= 8.0Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.9Hz) (7) Compound [28b] Production of compound [twenty fiveb] From 10 mg, the target compound [28b] 1.1 mg (yield
Rate 14%). This product is a high performance liquid chromatograph
(The conditions are the compound of Example 4 [28same as in a)))
The holding time was 15.4 minutes. UV (EtOH, nm): λmax265 NMR (CDCl₃, Δ): 0.58 (3H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.5Hz), 4.2 to 4.5 (3H, s)
m), 5.00 (1H, s), 5.33 (1H, s), 6.02 (1H, d, J = 10.
6Hz), 6.37 (1H, d, J = 10.4Hz) Example 6 23 (S), 24 (S) -26,26,26,27,27,27-hexafluor
B-1α, 23,24,25-tetrahydroxyvitamin D₃〔39
b] production (1) Compound [3] The compound obtained by the same method as in Example 3 [7] 2.0 g
It was dissolved in 30 ml of trahydrofuran and cooled to 0-2 ° C.
NaBH in the reaction solution_FourAfter adding 0.5 g and stirring at the same temperature for 30 minutes,
Extraction was performed by adding water and benzene. Wash the benzene layer with water
And concentrated under reduced pressure to give the compound [3] 2.0 g (yield 99%)
It was This product was analyzed by NMR and high performance liquid chromatography.
The compound obtained in Example 1 [3a〕When〔3b] A mixture of
did. (2) Compound [3] The compound [3] 1.9 g of the compound of Example 4 [15] Of
Treat the compound as in the case29] And then compound
object〔30] 1.72 g (yield 93%) was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.62 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, s)
s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.4 (1H, m), 5.0
(2H, m), 5.4 (1H, m), 5.7 (1H, m) (3) Compound [31] Epoxy body [30] 1.5 g of the compound of Example 4 [16] Synthesis
The same treatment as in the case of31] 1.2 g (80% yield)
Got NMR (CDCl₃, Δ): 0.63 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, s)
s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.95 (1H, s), 5.0
(2H, m), 5.4 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 15.5Hz), 5.6
8 (1H, m), 6.27 (1H, m) (4) Compound [32] The compound [31] 1.0 g of the compound of Example 4 [17] Synthesis site
The same treatment as for32] 1.0 g (yield 91%)
It was This product is a mixture of two diastereomers by NMR.
Was confirmed. NMR (CDCl₃, Δ): 0.59,0.67 (1.5H, s each), 0.96,0.98 (1.5H, d, J = 6.6H each)
z), 1.00, 1.02 (1.5H, s each), 2.04 (3H, s) 2.09 (3H, s)
s), 5.0 (3H, m), 5.39 (1H, m), 5.68 (1H, m), 6.65
(0.5H, d, J = 12Hz), 6.82 (0.5H, d, J = 12Hz) (5) Compound [35a] and [35b] Production of bromide [32] 670 mg, methanol 30 ml, tetrahydro
2N NaOH in a solution of 70 ml of furan and 5 ml of 35% hydrogen peroxide.
 0.1 ml was added and the reaction was left at room temperature for 40 hours. Reaction liquid
Brine was added to the solution, extracted with toluene, and the toluene layer was washed with water.
After concentration, the compound [33] The crude product of was obtained. This crude product
Dissolve in 50 ml of ethyl acetate, add 5 ml of water and 1 g of potassium iodide.
In addition, it stirred at 0-5 degreeC for 1 hour. The reaction solution is Na₂S₂O₃water
The solution was washed successively with water and water, and concentrated under reduced pressure. Silica residue
Purify by gel column chromatography to obtain the desired compound
〔34] 280 mg was obtained, the unreacted compound [32]
Was recovered in 380 mg. Next, the above compound [34] Was dissolved in 30 ml of toluene, and 0.1N N
aOH water 10 ml and 10% tetrabutylammonium hydro
0.2 ml of an aqueous solution of xide was added, and the two-layer solution was added at room temperature for 30
Min, and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. Cool the reaction to room temperature and
The mixture was dissolved, the toluene layer was washed with diluted hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. Residue
Silica gel column chromatography (eluent: acetic acid
Purified with ethyl-n-hexane 1: 5) and combined with a low polarity compound
object〔35a] 40 mg and a highly polar compound [35b] 170 mg
Obtained. NMR (CDCl₃, Δ): Compound [35a] 0.65 (3H, s), 0.97 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, s
s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 4.83 (1H, m), 5.0
(2H, m), 5.39 (1H, m), 5.68 (1H, m), 6.71 (1H, d, J
= 8.6Hz) Compound [35b] 0.61 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.0H
z), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 4.83 (1H, m), 5.0
(2H, m), 5.39 (1H, m), 5.68 (1H, m), 6.60 (1H, d, J
= 9.2Hz) (6) Compound [36b] Production of compound [35b] 30.3 mg, potassium carbonate 0.5 g and acetone 50
After cooling the suspension of ml to -20 ℃, KMnO_Four8 mg was added.
After stirring the reaction solution at the same temperature for 3 hours, 30 mL of 2N HCl,
200 ml of brine and 150 ml of ethyl acetate were added for extraction. Existence
The organic layer is washed with water and then concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography.
Matography (eluent: ethyl acetate-n-hexane 1:
Purified with 3),36b] 26.2 mg (41% yield) was obtained.
It was NMR (CDCl₃, Δ): 0.63 (3H, s), 0.99 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, s)
s), 3.0 (1H, d, J = 9Hz), 3.97 (1H, d, J = 9Hz), 4.34
(1H, m), 5.0 (2H, m), 5.2 (1H, s), 5.40 (1H, m),
5.68 (1H, m) (7) Compound [39b] Production of compound [36b] 20 mg of the compound of Example 4 [28a]
As in the case of, the compound [37b]
And thermally isomerize it to give a compound [38b] and then
After hydrolysis, silica gel column chromatography
Purify with (eluent: ethyl acetate: n-hexane 2: 1) and
Target [39b] 2.6 mg (yield 15%) was obtained. This product is a flow rate liquid
Body chromatography (column: Zorbax BP SIL 4.6 mm
φ × 25 cm, carrier: CH₂Cl₂-MeOH 25: 1, flow rate 1 ml /
The retention time was 13.3 minutes. NMR (CDCl₃, Δ): 0.56 (3H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.5Hz), 3.96 (1H,
s), 4.23 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.0
0 (1H, s), 5.33 (1H, s), 6.02 (1H, d, J = 10.5Hz),
6.38 (1H, d, J = 10.5Hz) UV (EtOH, nm): λmax265, λmin228 Example 7 23 (S) -26,26,26,27,27,27-hexafluoro-24-
Oxo-1α, 23,25-trihydroxyvitamin D₃〔43
b] production(1) Compound [40Production of b] The compound obtained in Example 6 [35b] 60 mg, acetic acid 1 ml and
A solution of 30 ml of acetone and 30 ml of acetone was cooled to -15 ° C, and KMnO_FourAdd 8 mg
The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution is the compound of Example 6.
〔36b] and treated with the compound [40b] 40.5 mg (yield
71%). NMR (CDCl₃, Δ): 0.62 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.07 (3H, d, J = 6.6H
z), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.92 (1H, d, J = 8.3H
z), 4.72 (1H, m), 5.0 (2H, m), 5.41 (1H, m), 5.60
(1H, s), 5.68 (1H, m) (2) Compound [43b] Production of compound [40b] 13 mg of the compound of Example 4 [28a]
In the same manner as above, the compound [42
b]. this〔42b] is dissolved in 20 ml of methanol,
0.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was left at room temperature in the dark overnight. reaction
Water and ethyl acetate were added to the liquid for extraction, and the organic layer was washed with water.
After concentration, the residue is purified by silica gel column chromatography.
Purify with43b] 1.1 mg (yield 10%)
It was NMR (CDCl₃, Δ): 0.55 (3H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.5Hz), 4.22 (1H,
m), 4.33 (1H, m), 4.73 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.3
3 (1H, s), 6.02 (1H, d, J = 10.9Hz), 6.37 (1H, d, J = 1)
0.4Hz) UV (EtOH, nm): λmax265, λmin227 This product is a high performance liquid chromatograph (conditions are those of Example 6).
Compound〔39The same as the case of b)) and the retention time is 12.0 minutes.
Ivy. Example 8 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-23-oxo-1
α, 24,25-trihydroxyvitamin D₃〔47〕Manufacturing of (1) Compound [44] The compound obtained in Example 7 [40b] 20 mg, s-collidine
Liquid chromatograph a solution of 1 ml and 3 ml of toluene.
Raw material [40Reflux until b] disappeared. Reaction chamber
After cooling to room temperature, wash with dilute hydrochloric acid, concentrate under reduced pressure, and combine.
object〔44] 20 mg was obtained. This product is compatible with NMR and liquid chromatography.
A mixture of two diastereomers 24R and 24S from Grafie
It was confirmed to be a compound. NMR (CDCl₃, Δ): 0.66 (3H, s), 0.87, 0.96 (1.5H, d, J = 6.7Hz each), 1.06
(3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s) 2.55 to 2.95 (2
H, m), 4.41,4.46 (0.5H, s each), 5.0 (2H, m), 5.41 (1
H, m), 5, .68 (1H, m) Mass spectrum: m / e 638 (M⁺) (2) Compound [47] The compound [44] 10 mg of the compound of Example 7 [43b]
As in the case, UV irradiation, thermal isomerization and deacetylation
And then finally silica gel column chromatography.
Purify with (eluent: ethyl acetate-n-hexane 2: 1),
Target [47] Two diers based on the asymmetric carbon atom at position 24
0.6 mg (7% yield) of a mixture of stereomers was obtained. NMR (CDCl₃, Δ): 0.56 (3H, s), 4.33 (1H, m), 4.2 to 4.5 (2H, m), 5.01
(1H, m), 5.34 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 10.5Hz), 6.
38 (1H, d, J = 10.3Hz) UV (EtOH, nm): λmax264.5 This product is a high performance liquid chromatograph (conditions of Example 6
Compound〔39The same as in b)), the retention time is 10.9 minutes and
And 11.2 minutes.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西沢 敏雄 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 勝又 隆 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 菅田 逸郎 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友製 薬株式会社内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Toshio Nishizawa 3-98 Kasugade, Konohana-ku, Osaka City, Osaka Prefecture Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor Takashi Katsumata, Kasugaka, Osaka, Osaka City 3-1-198 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor Ituro Sugada 4-2-1 Takashi Takarazuka-shi Hyogo Prefecture Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 （式中、R₁およびR₂は、各々、水素原子または水酸基の
保護基を示す。R₃とR₃′、およびR₄とR₄′は、各々水素
原子を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基もし
くは保護された水酸基を示すか、またはR₃とR₃′もしく
はR₄とR₄′がいつしよになつてオキソ基を示す。ここで
R₃，R₃′，R₄およびR₄′が同時に水素原子を示す場合は
除く） で示されるフツ素含有ビタミンD₃誘導体。1. A general formula (In the formula, R ₁ and R ₂ each represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group. R ₃ and R ₃ ′, and R ₄ and R ₄ ′ each represent a hydrogen atom, or one of them is a hydrogen atom. And the other is a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, or R ₃ and R ₃ ′ or R ₄ and R ₄ ′ are, at any time, oxo groups.
R _3, R ₃ fluorine-containing vitamin D ₃ derivative represented by excluding the case shown a ', R ₄ and R _4' are simultaneously a hydrogen atom). 【請求項２】一般式 （式中、R₅とR₅′、およびR₆とR₆′は、各各の水素原子
を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基を示す
か、またはR₅とR₅′、もしくはR₆とR₆′がいつしよにな
つてオキソ基を示す。ただし、R₅，R₅′，R₆およびR₆′
が同時に水素原子を示す場合は除く） で示される特許請求の範囲第１項記載のフツ素含有ビタ
ミンD₃誘導体。2. General formula (In the formula, R ₅ and R ₅ ′, and R ₆ and R ₆ ′ each represents a hydrogen atom, one represents a hydrogen atom and the other represents a hydroxyl group, or R ₅ and R ₅ ′, Or R ₆ and R ₆ ′ are always an oxo group, provided that R ₅ , R ₅ ′, R ₆ and R ₆ ′
Is not present at the same time)), and the fluorine-containing vitamin D ₃ derivative according to claim 1. 【請求項３】23（Ｒ）−26、26、26、27、27、27−ヘキ
サフルオロ−１α、23、25トリヒドロキシビタミンD₃で
ある特許請求の範囲第１項記載のフッ素含有ビタミンD₃
誘導体。3. Fluorine-containing vitamin D according to claim 1, which is 23 (R) -26, 26, 26, 27, 27, 27-hexafluoro-1α, 23, 25 trihydroxyvitamin D _{3. 3}
Derivative. 【請求項４】23（Ｓ）−26、26、26、27、27、27−ヘキ
サフルオロ−１α、23、25−トリヒドロキシビタミンD₃
である特許請求の範囲第１項記載のフッ素含有ビタミン
D₃誘導体。4. 23 (S) -26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α, 23,25-trihydroxyvitamin D ₃
The fluorine-containing vitamin according to claim 1, wherein
D ₃ derivative.