JPH0759498B2 - 長期持続接着性抗真菌坐薬 - Google Patents
長期持続接着性抗真菌坐薬Info
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- JPH0759498B2 JPH0759498B2 JP60180905A JP18090585A JPH0759498B2 JP H0759498 B2 JPH0759498 B2 JP H0759498B2 JP 60180905 A JP60180905 A JP 60180905A JP 18090585 A JP18090585 A JP 18090585A JP H0759498 B2 JPH0759498 B2 JP H0759498B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は長期持続接着性抗真菌坐薬、更に詳しくは、抗
真菌剤として好ましくはナイスタチンを含有し、感染部
位における抗真菌剤の接着性および保留性を高めるため
水溶性ポリマーを含有する抗真菌膣坐薬に関する。
真菌剤として好ましくはナイスタチンを含有し、感染部
位における抗真菌剤の接着性および保留性を高めるため
水溶性ポリマーを含有する抗真菌膣坐薬に関する。
従来技術と解決すべき問題点 患者および臨床医の両者にとつて極めて有用な点は、医
薬がその有効薬剤を長期間にわたつて放出するように配
合されており、これによつて投薬頻度が少なくなること
である。薬剤を長期間に放出するようにした各種の投薬
形態が文献に記載されており、かかる形態として径口錠
剤、浸透圧器具、および半透膜を用いるデイスペンサー
が包含される。最近、親水性ポリマーといつたポリマー
(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースや他のセ
ルロースエーテル類を包含)が、放出持続性組成物に用
いることが提案されており、これらについてシヨアー
(Schor)らのU.S.特許第4389393号、シヨアーの同第43
57469号、ローウエイ(Lowey)らの同第3870790号、シ
ヨアーらの同第4369172号およびシヨアーらの同第42268
49号に開示されている。
薬がその有効薬剤を長期間にわたつて放出するように配
合されており、これによつて投薬頻度が少なくなること
である。薬剤を長期間に放出するようにした各種の投薬
形態が文献に記載されており、かかる形態として径口錠
剤、浸透圧器具、および半透膜を用いるデイスペンサー
が包含される。最近、親水性ポリマーといつたポリマー
(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースや他のセ
ルロースエーテル類を包含)が、放出持続性組成物に用
いることが提案されており、これらについてシヨアー
(Schor)らのU.S.特許第4389393号、シヨアーの同第43
57469号、ローウエイ(Lowey)らの同第3870790号、シ
ヨアーらの同第4369172号およびシヨアーらの同第42268
49号に開示されている。
シル(Cyr)らのU.S.特許第3312594号に、医薬と同等分
のペクチン、ゼラチンおよびカルボキシメチルセルロー
スを含有する長期持続トローチが開示され、該トローチ
は唾液と相互作用して口の中で溶解し、医薬を口の粘膜
に固定して保留する接着性組成物を形成する。
のペクチン、ゼラチンおよびカルボキシメチルセルロー
スを含有する長期持続トローチが開示され、該トローチ
は唾液と相互作用して口の中で溶解し、医薬を口の粘膜
に固定して保留する接着性組成物を形成する。
チエン(Chen)のU.S.特許第3984571号に診断または治
療剤の液状担体が開示され、該担体としては微粒径のハ
イドロコロイド(例えばセルロースエーテル)を非水系
の水不混和性流動液に懸濁したものが包含される。液状
担体に診断または治療剤を含有する組成物を湿気面に接
触させると、流動液は流出し、ハイドロコロイド(診断
または治療剤を担持)が湿気面に付着する。
療剤の液状担体が開示され、該担体としては微粒径のハ
イドロコロイド(例えばセルロースエーテル)を非水系
の水不混和性流動液に懸濁したものが包含される。液状
担体に診断または治療剤を含有する組成物を湿気面に接
触させると、流動液は流出し、ハイドロコロイド(診断
または治療剤を担持)が湿気面に付着する。
膣内治療の場合、通常の送出システムにおいて通常の薬
剤を含む各種タイプの錠剤、カプセル剤、泡末剤、ペツ
サリー、軟膏およびクリームが短期または長期療法のい
ずれにも導入されている。これらの形態はある程度うま
くいくことがあるが、使用中に薬剤を放出する形態であ
つても、それらは全て1つもしくはそれ以上の欠点、即
ち適用が困難であつたり、また患者に対し肉体的不快感
を与えるなどの欠点を伴なう。かかる不便さを解消する
試みは最小限になされているにすぎないが、それは膣挿
入による治療処置が商業的重要性に比較的に乏しいもの
であるためである。
剤を含む各種タイプの錠剤、カプセル剤、泡末剤、ペツ
サリー、軟膏およびクリームが短期または長期療法のい
ずれにも導入されている。これらの形態はある程度うま
くいくことがあるが、使用中に薬剤を放出する形態であ
つても、それらは全て1つもしくはそれ以上の欠点、即
ち適用が困難であつたり、また患者に対し肉体的不快感
を与えるなどの欠点を伴なう。かかる不便さを解消する
試みは最小限になされているにすぎないが、それは膣挿
入による治療処置が商業的重要性に比較的に乏しいもの
であるためである。
従つて、上記膣内治療の従来技術に付随する欠点を解消
する有効な抗真菌坐薬組成物が、最も興味のある提案で
ある。
する有効な抗真菌坐薬組成物が、最も興味のある提案で
ある。
発明の構成と効果 本発明は、膣感染に対する効力を改良し、投薬頻度の少
ない長期持続抗真菌坐薬組成物を提供するものである。
本発明の抗真菌坐薬組成物は抗真菌剤(例えばナイスタ
チン)、水和し、接着性を発現し、膣上皮における抗真
菌剤の保留時間を増大する水溶性ポリマーであるセルロ
ースポリマーハイドロコロイド(以下、単にハイドロコ
ロイドと称す)、および体温で融解して、感染領域付近
のハイドロコロイドおよび抗真菌剤の分散を促進する低
融点坐薬基剤から成る。
ない長期持続抗真菌坐薬組成物を提供するものである。
本発明の抗真菌坐薬組成物は抗真菌剤(例えばナイスタ
チン)、水和し、接着性を発現し、膣上皮における抗真
菌剤の保留時間を増大する水溶性ポリマーであるセルロ
ースポリマーハイドロコロイド(以下、単にハイドロコ
ロイドと称す)、および体温で融解して、感染領域付近
のハイドロコロイドおよび抗真菌剤の分散を促進する低
融点坐薬基剤から成る。
即ち、本発明の抗真菌坐薬組成物は本質的に、適用が容
易であり、膣への挿入後直ちに体温で融解してハイドロ
コロイドを放出するものであつて、該ハイドロコロイド
は膣膜に接着し、感染部位での抗真菌剤の均一な分布を
保持して、膣感染の長期持続治療を付与する。更に、本
発明の坐薬は当然に、固形の非反応性疎水性配合物であ
り、その組成分は水の溶解しない固形のものであるか
ら、水の使用は必要でない(水和目的を除く)。
易であり、膣への挿入後直ちに体温で融解してハイドロ
コロイドを放出するものであつて、該ハイドロコロイド
は膣膜に接着し、感染部位での抗真菌剤の均一な分布を
保持して、膣感染の長期持続治療を付与する。更に、本
発明の坐薬は当然に、固形の非反応性疎水性配合物であ
り、その組成分は水の溶解しない固形のものであるか
ら、水の使用は必要でない(水和目的を除く)。
本発明の抗真菌坐薬組成物は、ナイスタチンなどの抗真
菌剤を使用する個々の抗真菌剤に応じて0.1〜6重量
%、接着特性を付与するハイドロコロイドを0.5〜10重
量%、好ましくは1〜5重量%、および低融点坐薬基剤
を84〜99重量%、好ましくは90〜98重量%の範囲内で包
含する。なお、上記重量%は当該膣坐薬の全重量に対す
るものである。
菌剤を使用する個々の抗真菌剤に応じて0.1〜6重量
%、接着特性を付与するハイドロコロイドを0.5〜10重
量%、好ましくは1〜5重量%、および低融点坐薬基剤
を84〜99重量%、好ましくは90〜98重量%の範囲内で包
含する。なお、上記重量%は当該膣坐薬の全重量に対す
るものである。
加えて、本発明は膣の真菌感染の治療方法を提供するも
のである。該方法は、かかる治療を要する哺乳類(ヒ
ト、ネコ、イヌ等)の膣腔に、治療上有効量の上記抗真
菌坐薬組成物を挿入する工程、および組成物を膣腔内で
ゆつくり融解させ、これを膣膜に接続させる工程から成
る。
のである。該方法は、かかる治療を要する哺乳類(ヒ
ト、ネコ、イヌ等)の膣腔に、治療上有効量の上記抗真
菌坐薬組成物を挿入する工程、および組成物を膣腔内で
ゆつくり融解させ、これを膣膜に接続させる工程から成
る。
本発明の坐薬組成物は、カンジダ・アルビカンスを適切
に殺菌できるよう十分な時間にわたつて有効な濃度を維
持するのに十分な量で、1種もしくはそれ以上の抗真菌
剤(好ましくはナイスタチン)を含有する。即ち、坐薬
組成物は組成物全量に対し、0.1〜6重量%、好ましく
は1〜4重量%の抗真菌剤(例えばナイスタチン)を含
有する。好ましい具体例において、該組成物は25000〜5
00000ユニツト、好ましくは75000〜250000ユニツトのナ
イスタチンまたは5000ユニツト/ナイスタチン(mg)の
効力に基づき5〜100mg、好ましくは15〜50mgのナイス
タチン/坐薬を付与し、1日当り2回まであるいは便宜
な生活規則で、例えば1個の坐薬を1日1もしくは2
回、好ましくは1回で投与することができる。
に殺菌できるよう十分な時間にわたつて有効な濃度を維
持するのに十分な量で、1種もしくはそれ以上の抗真菌
剤(好ましくはナイスタチン)を含有する。即ち、坐薬
組成物は組成物全量に対し、0.1〜6重量%、好ましく
は1〜4重量%の抗真菌剤(例えばナイスタチン)を含
有する。好ましい具体例において、該組成物は25000〜5
00000ユニツト、好ましくは75000〜250000ユニツトのナ
イスタチンまたは5000ユニツト/ナイスタチン(mg)の
効力に基づき5〜100mg、好ましくは15〜50mgのナイス
タチン/坐薬を付与し、1日当り2回まであるいは便宜
な生活規則で、例えば1個の坐薬を1日1もしくは2
回、好ましくは1回で投与することができる。
本発明の坐薬に配合しうる他の抗真菌剤として、これら
に限定されるものではないが、例えばアムホテリシン
B、グリセオフルビン、ミコナゾール、ケトコナゾー
ル、エコナゾールおよび坐薬投与剤形で投与しうる他の
通常の局所的に有効なイミダゾール抗真菌剤が包含され
る。
に限定されるものではないが、例えばアムホテリシン
B、グリセオフルビン、ミコナゾール、ケトコナゾー
ル、エコナゾールおよび坐薬投与剤形で投与しうる他の
通常の局所的に有効なイミダゾール抗真菌剤が包含され
る。
加えて、本発明の坐薬は、上記抗真菌剤と共に、膣腔内
の細菌感染の治療に使用しうる1種もしくはそれ以上の
抗菌性剤を包含してもよく、かかる抗菌性剤としては、
例えばネオマイシン、ゲンタマイシン、タイロスライシ
ン、グラミシジンおよび坐薬投与剤形で投与しうる他の
通常の局所的に有効な抗菌性剤が挙げられる。抗菌性剤
は全坐薬組成物の0.05〜5重量%の量で使用することが
できる。
の細菌感染の治療に使用しうる1種もしくはそれ以上の
抗菌性剤を包含してもよく、かかる抗菌性剤としては、
例えばネオマイシン、ゲンタマイシン、タイロスライシ
ン、グラミシジンおよび坐薬投与剤形で投与しうる他の
通常の局所的に有効な抗菌性剤が挙げられる。抗菌性剤
は全坐薬組成物の0.05〜5重量%の量で使用することが
できる。
本発明の坐薬組成物に存在するハイドロコロイドは、セ
ルロースポリマーであって、例えばメチルセルロース、
セルロースアルキルヒドロキシレート(ヒドロメチルプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセル
ロースなど)、セルロースアルキルカルボキシレート
(カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシエチル
セルロースなど)、およびセルロースアルキルカルボキ
シレートのアルカリ金属塩(カルボキシメチルセルロー
ス・ナトリウムおよびカルボキシエチルセルロース・ナ
トリウムなど)が挙げられる。カルボキシメチルセルロ
ース・ナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロースが好ましい。
ルロースポリマーであって、例えばメチルセルロース、
セルロースアルキルヒドロキシレート(ヒドロメチルプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセル
ロースなど)、セルロースアルキルカルボキシレート
(カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシエチル
セルロースなど)、およびセルロースアルキルカルボキ
シレートのアルカリ金属塩(カルボキシメチルセルロー
ス・ナトリウムおよびカルボキシエチルセルロース・ナ
トリウムなど)が挙げられる。カルボキシメチルセルロ
ース・ナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロースが好ましい。
本発明の坐薬組成物に用いる好適な低融点坐薬基剤は、
90〜95゜F以下の融点を有し、このため挿入膣内で融解
する。坐薬基剤は通常の配合成分であつて、ココアバタ
ー、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、各種分子量
のポリエチレングリコール混合物、ポリエチレングリコ
ールの脂肪酸エステル、およびヤシ油やパーム核油など
のパーム種子油から誘導される植物性C12〜C18脂肪酸
(主にラウリン酸)の混合物のグリセリルエステルであ
るモノ,ジおよびトリグリセリド混合物が包含される。
90〜95゜F以下の融点を有し、このため挿入膣内で融解
する。坐薬基剤は通常の配合成分であつて、ココアバタ
ー、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、各種分子量
のポリエチレングリコール混合物、ポリエチレングリコ
ールの脂肪酸エステル、およびヤシ油やパーム核油など
のパーム種子油から誘導される植物性C12〜C18脂肪酸
(主にラウリン酸)の混合物のグリセリルエステルであ
るモノ,ジおよびトリグリセリド混合物が包含される。
本発明の好ましい坐薬組成物を以下に示す。成分 mg/坐薬 ナイスタチン(超微粉砕)(効力5000ユニ ツト/mg) …… 5〜50 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウムまたはヒドロキシプロ ピルメチルセルロース) …… 10〜50 低融点坐薬基剤 ……985〜900 本発明の坐薬組成物は、通常のペツサリーおよび坐薬の
配合および加工法を用いて調製することができる。好ま
しい調製法において、坐薬基剤物質を加熱融解させ、基
剤が完全に融解するまで、45℃を越えない温度で維持す
る。かかる溶融体の温度を40℃に下げ、適当な撹拌基を
導入し、撹拌を開始し、ハイドロコロイドを加えながら
撹拌を続行する。比較的均一な懸濁液が形成するまで、
撹拌を続ける。次いで、抗真菌剤を加え、比較的均一の
懸濁液が形成するまで撹拌を続け、均一になつた時点で
撹拌を止め、撹拌機を取除き、懸濁液を適当なモールド
に注入し、冷却して坐薬を形成する。なお、かかるプロ
セスを通じて、配合素材の温度を36〜37℃以上に維持す
る。
配合および加工法を用いて調製することができる。好ま
しい調製法において、坐薬基剤物質を加熱融解させ、基
剤が完全に融解するまで、45℃を越えない温度で維持す
る。かかる溶融体の温度を40℃に下げ、適当な撹拌基を
導入し、撹拌を開始し、ハイドロコロイドを加えながら
撹拌を続行する。比較的均一な懸濁液が形成するまで、
撹拌を続ける。次いで、抗真菌剤を加え、比較的均一の
懸濁液が形成するまで撹拌を続け、均一になつた時点で
撹拌を止め、撹拌機を取除き、懸濁液を適当なモールド
に注入し、冷却して坐薬を形成する。なお、かかるプロ
セスを通じて、配合素材の温度を36〜37℃以上に維持す
る。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
実施例1 本発明に係る下記組成の抗真菌坐薬組成物を、以下の手
順で調製する。成分 量(g) ナイスタチン(500ユニツト/mgのナイスタチ ン効力に基づき、生成物1mg当り100ユニツトの 薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセルロー ス・ナトリウム) …… 2 低融点坐薬基剤* ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 注*)Witepsol坐薬基剤はヤシ油パーム核油などのパー
ム種子油から誘導される植物性脂肪酸の混合物のグリセ
リルエステルであるモノ,ジおよびトリグリセリド混合
物であつて、ラウリン酸を主成分とするC12〜C18の酸を
包含する。
順で調製する。成分 量(g) ナイスタチン(500ユニツト/mgのナイスタチ ン効力に基づき、生成物1mg当り100ユニツトの 薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセルロー ス・ナトリウム) …… 2 低融点坐薬基剤* ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 注*)Witepsol坐薬基剤はヤシ油パーム核油などのパー
ム種子油から誘導される植物性脂肪酸の混合物のグリセ
リルエステルであるモノ,ジおよびトリグリセリド混合
物であつて、ラウリン酸を主成分とするC12〜C18の酸を
包含する。
Witepsol W35は融点33.5〜35.5℃、凝固点27〜32℃およ
びヒドロキシ価40〜50を有する。
びヒドロキシ価40〜50を有する。
Witepsol H15は融点33.5〜35.5℃、凝固点32.5〜34.5℃
およびヒドロキシ価15を有する。各Witepsol成分の%は
坐薬基剤の全量に基づく。
およびヒドロキシ価15を有する。各Witepsol成分の%は
坐薬基剤の全量に基づく。
約30gのWitepsol W35および約66gのWitepsol H15の混合
物を加熱融解させ(約35℃)、他の成分を添加する用意
ができるまで約45℃で保持する。配合素材の温度を撹拌
下空冷で40℃に下げ、得られる液体を撹拌し、その間2g
のハイドロコロイド(カルボキシメチルセルロース・ナ
トリウム)を加える。比較的均一な懸濁液が形成するま
で、10分間撹拌を続ける。2gのナイスタチンを加え、そ
の間撹拌を10分間続行し、比較的均一な懸濁液を得る。
かかる操作を通じて、各種配合物の温度を撹拌中に発生
する熱エネルギーで36〜37℃以上に維持する。
物を加熱融解させ(約35℃)、他の成分を添加する用意
ができるまで約45℃で保持する。配合素材の温度を撹拌
下空冷で40℃に下げ、得られる液体を撹拌し、その間2g
のハイドロコロイド(カルボキシメチルセルロース・ナ
トリウム)を加える。比較的均一な懸濁液が形成するま
で、10分間撹拌を続ける。2gのナイスタチンを加え、そ
の間撹拌を10分間続行し、比較的均一な懸濁液を得る。
かかる操作を通じて、各種配合物の温度を撹拌中に発生
する熱エネルギーで36〜37℃以上に維持する。
次いで、撹拌を止め、得られる液状懸濁体を適当なモー
ルドに注入し、本発明に係る下記の動物実験用の坐薬0.
03gと、ヒト用の坐薬1gを形成する。
ルドに注入し、本発明に係る下記の動物実験用の坐薬0.
03gと、ヒト用の坐薬1gを形成する。
実施例2 実施例1の手順に従い、下記組成のナイスタチン坐薬
(各1g)を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) …… 2 低融点坐薬基剤 ……93 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例3 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) ……10 低融点坐薬基剤 ……88 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例4 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(メチルセルロース) …… 2 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例5 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(メチルセルロース) …… 5 低融点坐薬基剤 ……93 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例6 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(メチルセルロース) ……10 低融点坐薬基剤 ……88 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例7 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(ヒドロキシプロピルメ チルセルロース) …… 2 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例8 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) ハイドロコロイド(ヒドロキシプロピルメ チルセルロース) …… 5 低融点坐薬基剤 ……93 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例9 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(ヒドロキシプロピルメ チルセルロース) ……10 低融点坐薬基剤 ……88 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例10 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り50ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) …… 2 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例11 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り200ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) …… 2 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例12 抗真菌剤としてナイスタチンの代わりにアムホテリシン
Bを用いる以外は、実施例1に記載の手順と同様にし
て、下記組成のアムホテリシンB坐薬を調製する。成分 量(w/w%) アムホテリシンB …… 1 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) …… 3 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例13 抗真菌剤としてナイスタチンの代わりにエコノゾールを
用いる以外は、実施例1に記載の手順と同様にして、下
記組成のエコノゾール坐薬を調製する。成分 量(mg) エコノゾール硝酸塩 ……150 ハイドロコロイド(ヒドロキシプロピルメチル セルロース) …… 50 低融点坐薬基剤 ……800 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例14 抗真菌剤としてナイスタチンの代わりにミコナゾールを
用いる以外は、実施例1に記載の手順と同様にして、下
記組成のミコナゾール坐薬を調製する。成分 量(mg) ミコナゾール ……100 ハイドロコロイド(メチルセルロース) …… 50 低融点坐薬基剤 ……850 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例15 200単位/生成物(mg)の効力を持つナイスタチンを含
有する以外、実施例1に記載の組成を有するナイスタチ
ンミクロ坐薬について、ラツトの膣炎(カンジダアルビ
カンス感染)の治療効果を試験する。
(各1g)を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) …… 2 低融点坐薬基剤 ……93 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例3 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) ……10 低融点坐薬基剤 ……88 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例4 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(メチルセルロース) …… 2 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例5 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(メチルセルロース) …… 5 低融点坐薬基剤 ……93 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例6 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(メチルセルロース) ……10 低融点坐薬基剤 ……88 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例7 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(ヒドロキシプロピルメ チルセルロース) …… 2 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例8 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) ハイドロコロイド(ヒドロキシプロピルメ チルセルロース) …… 5 低融点坐薬基剤 ……93 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例9 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り100ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(ヒドロキシプロピルメ チルセルロース) ……10 低融点坐薬基剤 ……88 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例10 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り50ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) …… 2 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例11 実施例1に記載の手順と同様にして、下記組成のナイス
タチン坐薬を調製する。成分 量(w/w%) ナイスタチン(5000ユニツト/mgのナイス タチン効力に基づき、生成物1mg当り200ユ ニツトの薬剤に相当) …… 2 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) …… 2 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例12 抗真菌剤としてナイスタチンの代わりにアムホテリシン
Bを用いる以外は、実施例1に記載の手順と同様にし
て、下記組成のアムホテリシンB坐薬を調製する。成分 量(w/w%) アムホテリシンB …… 1 ハイドロコロイド(カルボキシメチルセル ロース・ナトリウム) …… 3 低融点坐薬基剤 ……96 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例13 抗真菌剤としてナイスタチンの代わりにエコノゾールを
用いる以外は、実施例1に記載の手順と同様にして、下
記組成のエコノゾール坐薬を調製する。成分 量(mg) エコノゾール硝酸塩 ……150 ハイドロコロイド(ヒドロキシプロピルメチル セルロース) …… 50 低融点坐薬基剤 ……800 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例14 抗真菌剤としてナイスタチンの代わりにミコナゾールを
用いる以外は、実施例1に記載の手順と同様にして、下
記組成のミコナゾール坐薬を調製する。成分 量(mg) ミコナゾール ……100 ハイドロコロイド(メチルセルロース) …… 50 低融点坐薬基剤 ……850 Witepsol W35(31.2%) Witepsol H15(68.8%) 実施例15 200単位/生成物(mg)の効力を持つナイスタチンを含
有する以外、実施例1に記載の組成を有するナイスタチ
ンミクロ坐薬について、ラツトの膣炎(カンジダアルビ
カンス感染)の治療効果を試験する。
動物 ニユーヨーク州キングストンのチャールズ・リバー・ブ
リージング・ラボラトリーズから、外育マウス、CD−1
菌株(重量20〜22g)および卵巣を摘出したスプラーグ
−ダウレイのラツト(重量180〜200g)を入手する。湿
度と温度を厳重にコントロールした環境の標準ワイヤー
ケージに動物を入れる。食物と水は任意に与える。
リージング・ラボラトリーズから、外育マウス、CD−1
菌株(重量20〜22g)および卵巣を摘出したスプラーグ
−ダウレイのラツト(重量180〜200g)を入手する。湿
度と温度を厳重にコントロールした環境の標準ワイヤー
ケージに動物を入れる。食物と水は任意に与える。
感染病原菌 全ての実験に、臨床隔離したカンジダ・アルビカンス
(SC9177)を用いる。病原菌をサボーロの(Saboraud′
s)デキストロース斜面寒天培地にて37℃で24時間生育
する。幾つかの斜面培地から生育菌を、109コロニー形
成ユニツト(CFU/ml)を含有する0.85%食塩水で洗い、
接種用懸濁液を作成する。
(SC9177)を用いる。病原菌をサボーロの(Saboraud′
s)デキストロース斜面寒天培地にて37℃で24時間生育
する。幾つかの斜面培地から生育菌を、109コロニー形
成ユニツト(CFU/ml)を含有する0.85%食塩水で洗い、
接種用懸濁液を作成する。
抗真菌剤 実験に用いる抗真菌剤は、クロトリマゾール(ニユージ
ヤージ州ケニルワースのシエアリング・コーポレーシヨ
ン、GYNE−Lotrimin、クリーム)、ケトコナゾール(ニ
ユージヤージ州ニユ・ブランスウイツクのジヤンセン・
フアーマソイチカ、nizorai、錠剤)、ミコナゾール
(ニユージヤージ州ラリタンのオルト・フアーマソイテ
イカル・コーポレーシヨン、Monistat、クリーム)、お
よびナイスタチン(ニユージヤージ州プリンストンのイ
ー・アール・スクイブ・アンド・サンズ、Mycostatin、
クリーム)である。本発明の実施例1によるナイスタチ
ンミクロペツサリー(Witepsol W35およびH15とのブレ
ンド)を使用。
ヤージ州ケニルワースのシエアリング・コーポレーシヨ
ン、GYNE−Lotrimin、クリーム)、ケトコナゾール(ニ
ユージヤージ州ニユ・ブランスウイツクのジヤンセン・
フアーマソイチカ、nizorai、錠剤)、ミコナゾール
(ニユージヤージ州ラリタンのオルト・フアーマソイテ
イカル・コーポレーシヨン、Monistat、クリーム)、お
よびナイスタチン(ニユージヤージ州プリンストンのイ
ー・アール・スクイブ・アンド・サンズ、Mycostatin、
クリーム)である。本発明の実施例1によるナイスタチ
ンミクロペツサリー(Witepsol W35およびH15とのブレ
ンド)を使用。
モデル感染 感染の3または4日前に、動物の皮下に0.5mgの吉草酸
エストラジオールを注射する。このように慢性の偽発情
状態を誘発させ、膣内に約0.05ml(〜107CFU)の分芽胞
子懸濁液を滴注(パストウールピペツトを使用)するこ
とにより、感染を容易に行う。
エストラジオールを注射する。このように慢性の偽発情
状態を誘発させ、膣内に約0.05ml(〜107CFU)の分芽胞
子懸濁液を滴注(パストウールピペツトを使用)するこ
とにより、感染を容易に行う。
治療 下記に示す3種の治療養生を採用する。
1)感染の6時間後に行う治療(1回) 2)感染の6,24および30時間後に投薬する治療(3
回)、または 3)感染の24,30,48および54時間後に投薬する治療(4
回) 小さな鉗子でナイスタチンミクロペツサリーを挿入し、
その間ストレートの供給針を持つ注射器を用いて、クリ
ーム配合物を塗布する。ケトコナゾール錠剤を粉砕し、
これを水に分散して、先端にボールをつけた供給針を用
いた胃管栄養で投与する。1回の実験当り、各投薬グル
ープに少なくとも8匹の動物を含ませる。
回)、または 3)感染の24,30,48および54時間後に投薬する治療(4
回) 小さな鉗子でナイスタチンミクロペツサリーを挿入し、
その間ストレートの供給針を持つ注射器を用いて、クリ
ーム配合物を塗布する。ケトコナゾール錠剤を粉砕し、
これを水に分散して、先端にボールをつけた供給針を用
いた胃管栄養で投与する。1回の実験当り、各投薬グル
ープに少なくとも8匹の動物を含ませる。
培養 最後の治療の40時間後に、膣を1mlの食塩水で洗浄し、
その部分試料をミコセル(Mycosel)寒天培地にのせ、3
7℃で48時間培養する。
その部分試料をミコセル(Mycosel)寒天培地にのせ、3
7℃で48時間培養する。
効力の立証 治療後動物1匹当りのカンジダ・アルビカンスのCFUを
数えてから、各治療グループの幾何平均を計算する。生
育可能なカンジダ細胞が存在しない動物(CFU/膣が<
5)は、感染していないと思われる。幾何平均を計算す
るため、ゼロの代わりに2.5を用いる。効力の評価は、
未治療またはプラシーボ治療対照に対するカンジダ母集
団の減少、並びに感染していない動物の数に基づく。
数えてから、各治療グループの幾何平均を計算する。生
育可能なカンジダ細胞が存在しない動物(CFU/膣が<
5)は、感染していないと思われる。幾何平均を計算す
るため、ゼロの代わりに2.5を用いる。効力の評価は、
未治療またはプラシーボ治療対照に対するカンジダ母集
団の減少、並びに感染していない動物の数に基づく。
結果 第1実験は、膣のカンジダ症の治療において新しい剤形
のナイスタチンの潜在力を探究するよう設計したパイロ
ツト研究である(表1)。通常の治療養生(感染後+6,
+24,+30時間)から出発して、感染の6時間後に1回
のみマウスを治療した。2%のカルボキシメチルセルロ
ース・ナトリウムを含有する坐薬における治療後のカウ
ントの減少率は、カルボキシメチルセルロース・ナトリ
ウムを含まない坐薬の場合に比べて優れていることが明
らかである。例えば、750ユニツトのナイスタチン/2%
カルボキシメチルセルロース坐薬のCFUの減少率は96%
であるのに対し、カルボキシメチルセルロース・ナトリ
ウムを含まない坐薬における同濃度のナイスタチンの場
合の減少率は85%にすぎない。
のナイスタチンの潜在力を探究するよう設計したパイロ
ツト研究である(表1)。通常の治療養生(感染後+6,
+24,+30時間)から出発して、感染の6時間後に1回
のみマウスを治療した。2%のカルボキシメチルセルロ
ース・ナトリウムを含有する坐薬における治療後のカウ
ントの減少率は、カルボキシメチルセルロース・ナトリ
ウムを含まない坐薬の場合に比べて優れていることが明
らかである。例えば、750ユニツトのナイスタチン/2%
カルボキシメチルセルロース坐薬のCFUの減少率は96%
であるのに対し、カルボキシメチルセルロース・ナトリ
ウムを含まない坐薬における同濃度のナイスタチンの場
合の減少率は85%にすぎない。
次の実験によつて、2%カルボキシメチルセルロース・
ナトリウムを含むナイスタチン坐薬がナイスタチンクリ
ームよりかなり有効であることが証明される(表2)。
即ち、7500ユニツトを含むナイスタチンクリームの場合
感染のないマウスは3/10であるのに対し、3000ユニツト
のナイスタチンを含有する坐薬の場合感染のないマウス
は8/10であつた。またこの実験で、当該坐薬はクロトリ
マゾールクリーム(感染のないマウス5/10)より優れた
ものである。この実験を繰返すと、ナイスタチン坐薬の
顕著な効力が確認される(表3)。またこの実験で、比
較のためミコナゾールクリームを用いたが、これは他の
試験生成物より効果が顕著に小さいと思われる。
ナトリウムを含むナイスタチン坐薬がナイスタチンクリ
ームよりかなり有効であることが証明される(表2)。
即ち、7500ユニツトを含むナイスタチンクリームの場合
感染のないマウスは3/10であるのに対し、3000ユニツト
のナイスタチンを含有する坐薬の場合感染のないマウス
は8/10であつた。またこの実験で、当該坐薬はクロトリ
マゾールクリーム(感染のないマウス5/10)より優れた
ものである。この実験を繰返すと、ナイスタチン坐薬の
顕著な効力が確認される(表3)。またこの実験で、比
較のためミコナゾールクリームを用いたが、これは他の
試験生成物より効果が顕著に小さいと思われる。
また、ラツトのカンジダ膣炎に対する坐薬の効力を試験
した。
した。
表4から明らかなように、Mycostatin(ナイスタチン)
クリームと直接比較すると、10000ユニツトのナイスタ
チンクリーム/膣に対し3000ユニツトのナイスタチン坐
薬剤形/膣(欄4)は同等の効果を有する(即ち、坐薬
剤形において必要なナイスタチン総量は少なく、これに
よつてクリーム剤形と同程度の結果が達成される)。更
により興味のある点は、ナイスタチン坐薬が市販のミコ
ナゾール製剤より相当に有効であり、またクロトリマゾ
ールと少なくとも同等もしくはそれ以上の効力を有する
ものと思われる。
クリームと直接比較すると、10000ユニツトのナイスタ
チンクリーム/膣に対し3000ユニツトのナイスタチン坐
薬剤形/膣(欄4)は同等の効果を有する(即ち、坐薬
剤形において必要なナイスタチン総量は少なく、これに
よつてクリーム剤形と同程度の結果が達成される)。更
により興味のある点は、ナイスタチン坐薬が市販のミコ
ナゾール製剤より相当に有効であり、またクロトリマゾ
ールと少なくとも同等もしくはそれ以上の効力を有する
ものと思われる。
マウスおよびラツトの標準治療養生における、2%カル
ボキシメチルセルロース・ナトリウムを含むナイスタチ
ン膣坐薬の優れた効力は非常に励みとなつたので、ラツ
トのより困難で手間のかかる治療養生で、次のバツチを
試験した。このモデルでは、感染後通常の+6時間に代
えて+24時間で開始して、ラツトを局所的に1日2回治
療した。このモデル感染において、2%カルボキシメチ
ルセルロース・ナトリウムを含むミクロ坐薬および10%
カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを含む新配合
物を評価する。この結果から、ミクロ坐薬のナイスタチ
ンは、市販クリーム配合のナイスタチンより優れ、また
1%クロトリマゾール(LOTRIMIN、クリーム)の市販ク
リーム配合物と同等もしくはこれより優れていることが
認められる(表5)。
ボキシメチルセルロース・ナトリウムを含むナイスタチ
ン膣坐薬の優れた効力は非常に励みとなつたので、ラツ
トのより困難で手間のかかる治療養生で、次のバツチを
試験した。このモデルでは、感染後通常の+6時間に代
えて+24時間で開始して、ラツトを局所的に1日2回治
療した。このモデル感染において、2%カルボキシメチ
ルセルロース・ナトリウムを含むミクロ坐薬および10%
カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを含む新配合
物を評価する。この結果から、ミクロ坐薬のナイスタチ
ンは、市販クリーム配合のナイスタチンより優れ、また
1%クロトリマゾール(LOTRIMIN、クリーム)の市販ク
リーム配合物と同等もしくはこれより優れていることが
認められる(表5)。
更に次の2つの実験では、ラツトの手間のかかる治療ス
ケジユールにおいて、2%カルボキシメチルセルロース
・ナトリウムを含む坐薬と、2%ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを含む坐薬とを比較する。この結果か
ら、2%カルボキシメチルセルロース・ナトリウムまた
は2%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むナイ
スタチン坐薬の場合、クロトリマゾールおよびミコナゾ
ールクリームに匹敵する効力が達成しうることが認めら
れる(表6)。これらの研究でケトコナゾールを用いた
が、これは膣カンジダ症の径口治療用のためであり、選
定用量(6.3mg/kg/日)は婦人の場合に推奨される用量
に近似する。2つの実験結果から、未治療(8.6×104CF
U)またはクリーム基剤治療(3.5×104CFU)の感染対照
動物と比較して、ケトコナゾール(7.9×104CFU/膣洗浄
(ml))の場合有意義な効力のないことが認められ、ま
たこのモデル感染によつて示される困難な治療問題が強
調される。これに対し、かかる研究でのナイスタチン坐
薬によつて起る真菌類母集団の重要な減少によれば、本
発明の改良組成物におけるナイスタチンのすばらしい治
療潜在力が再確認される。
ケジユールにおいて、2%カルボキシメチルセルロース
・ナトリウムを含む坐薬と、2%ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを含む坐薬とを比較する。この結果か
ら、2%カルボキシメチルセルロース・ナトリウムまた
は2%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むナイ
スタチン坐薬の場合、クロトリマゾールおよびミコナゾ
ールクリームに匹敵する効力が達成しうることが認めら
れる(表6)。これらの研究でケトコナゾールを用いた
が、これは膣カンジダ症の径口治療用のためであり、選
定用量(6.3mg/kg/日)は婦人の場合に推奨される用量
に近似する。2つの実験結果から、未治療(8.6×104CF
U)またはクリーム基剤治療(3.5×104CFU)の感染対照
動物と比較して、ケトコナゾール(7.9×104CFU/膣洗浄
(ml))の場合有意義な効力のないことが認められ、ま
たこのモデル感染によつて示される困難な治療問題が強
調される。これに対し、かかる研究でのナイスタチン坐
薬によつて起る真菌類母集団の重要な減少によれば、本
発明の改良組成物におけるナイスタチンのすばらしい治
療潜在力が再確認される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランク・リツジウエイ イギリス国イングランド、バーケンヘツ ド、ノクトラム、ノクトラム・レーン、ベ ル・フイールド(番地の表示なし) (56)参考文献 特開 昭59−55817(JP,A) 特開 昭49−134825(JP,A)
Claims (9)
- 【請求項1】0.1〜6重量%の抗真菌剤、0.5〜10重量%
のセルロースポリマーハイドロコロイドおよび90〜95゜
F以下の融点を有する低融点坐薬基剤から成る抗真菌坐
薬組成物であって、該坐薬組成物の膣挿入後直ちに坐薬
基剤が融解し、これによってセルロースポリマーハイド
ロコロイドおよび抗真菌剤が放出され、次いでセルロー
スポリマーハイドロコロイドが膣膜に接着して、抗真菌
剤を感染部位に保留せしめることを特徴とする抗真菌坐
薬組成物。 - 【請求項2】抗真菌剤がナイスタチン、アムホテリシン
B、ミコナゾール、ケトコナゾールまたはグリセオフル
ビンである前記第1項記載の組成物。 - 【請求項3】抗真菌剤がナイスタチンである前記第2項
記載の組成物。 - 【請求項4】25000〜500000ユニットのナイスタチンを
含有する前記第3項記載の組成物。 - 【請求項5】セルロースポリマーハイドロコロイドがセ
ルロースエーテル、セルロースアルキルヒドロキシレー
ト、セルロースアルキルカルボキシレートもしくはセル
ロースアルキルカルボキシレートもしくはセルロールア
ルキルカルボキシレートのアルカリ金属塩またはこれら
の混合物である前記第1項記載の組成物。 - 【請求項6】セルロースポリマーハイドロコロイドがカ
ルボキシメチルセルロス・ナトリウムまたはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである前記第1項記載の組成
物。 - 【請求項7】抗真菌剤の平均粒径が1〜50ミクロンであ
る前記第1項記載の組成物。 - 【請求項8】更に1種以上の抗菌性剤0.05〜5重量%を
含有する前記第1項記載の組成物。 - 【請求項9】抗菌性剤がネオマイシン、ゲンタマイシ
ン、グラミシジンまたはタイロスライシンである前記第
8項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/641,798 US4542020A (en) | 1984-08-17 | 1984-08-17 | Long-lasting adhesive antifungal suppositories |
US641798 | 1984-08-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6157513A JPS6157513A (ja) | 1986-03-24 |
JPH0759498B2 true JPH0759498B2 (ja) | 1995-06-28 |
Family
ID=24573898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60180905A Expired - Lifetime JPH0759498B2 (ja) | 1984-08-17 | 1985-08-16 | 長期持続接着性抗真菌坐薬 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4542020A (ja) |
JP (1) | JPH0759498B2 (ja) |
AU (1) | AU581915B2 (ja) |
BE (1) | BE903086A (ja) |
CA (1) | CA1255225A (ja) |
CH (1) | CH666182A5 (ja) |
DE (1) | DE3529397A1 (ja) |
FR (1) | FR2569107B1 (ja) |
GB (1) | GB2163649B (ja) |
IE (1) | IE58484B1 (ja) |
IT (1) | IT1214628B (ja) |
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