JPH075587B2 - １，４―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４―ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH075587B2 JPH075587B2 JP30366989A JP30366989A JPH075587B2 JP H075587 B2 JPH075587 B2 JP H075587B2 JP 30366989 A JP30366989 A JP 30366989A JP 30366989 A JP30366989 A JP 30366989A JP H075587 B2 JPH075587 B2 JP H075587B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関し、更に詳
しくは、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬
として有用な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
しくは、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬
として有用な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
［従来の技術］ 従来の1,4−ジヒドロピリジン誘導体には、特公昭63−5
024号公報及び特開昭60−500255号公報記載の化合物並
びにニフェジピンなどがある。
024号公報及び特開昭60−500255号公報記載の化合物並
びにニフェジピンなどがある。
これらはカルシウム拮抗作用による冠血管拡張作用及び
降圧作用を有し、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及
び治療薬として用いられている。
降圧作用を有し、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及
び治療薬として用いられている。
［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、従来の1,4−ジヒドロピリジン誘導体
は、末梢血管の拡張による冠血管潅流圧の低下を招き、
その冠血管拡張作用が減弱されるため、局所的な薬効は
十分なものとは言えなかった。また、薬効持続が短いと
いう欠点があった。
は、末梢血管の拡張による冠血管潅流圧の低下を招き、
その冠血管拡張作用が減弱されるため、局所的な薬効は
十分なものとは言えなかった。また、薬効持続が短いと
いう欠点があった。
本発明の目的は、従来の1,4−ジヒドロピリジン誘導体
よりも高い有用性、すなわち選択的冠血管拡張作用、そ
の作用持続性及び優れたｃ−GMP増加作用を有する化合
物を提供することにある。
よりも高い有用性、すなわち選択的冠血管拡張作用、そ
の作用持続性及び優れたｃ−GMP増加作用を有する化合
物を提供することにある。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは鋭意研究を続け、次の式Ｉで表される化合
物が前記課題を解決することを見い出し本発明を完成し
た。
物が前記課題を解決することを見い出し本発明を完成し
た。
本発明は、式 （式中、Ｘは水素原子又は炭素原子数１〜４個のアルコ
キシ基を示し、ＡとＢは同一又は異なって炭素原子数１
〜４個のアルキレン基を示す。）で表される1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩で
ある。
キシ基を示し、ＡとＢは同一又は異なって炭素原子数１
〜４個のアルキレン基を示す。）で表される1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩で
ある。
式（Ｉ）において、Ａ又はＢで示される炭素原子数１〜
４個のアルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、１−メチルエチレン基、２−メチルエチ
レン基、テトラメチレン基などの直鎖状又は分枝鎖状の
アルキレン基である。
４個のアルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、１−メチルエチレン基、２−メチルエチ
レン基、テトラメチレン基などの直鎖状又は分枝鎖状の
アルキレン基である。
また、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基とは、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであ
る。
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであ
る。
製薬学的に許容される塩とは、例えば、式（Ｉ）の化合
物の酸付加塩を指す。この場合の酸としては、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や
メタンスルホン酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸
が挙げられる。
物の酸付加塩を指す。この場合の酸としては、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や
メタンスルホン酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸
が挙げられる。
式（Ｉ）中、アミド基はピリジン環の２位、３位又は４
位に結合する。
位に結合する。
また、ジヒドロピリジン骨格の４位のニトロフェニル基
は、ニトロ基がフェニル基のオルト又はメタ位に結合す
る。
は、ニトロ基がフェニル基のオルト又はメタ位に結合す
る。
本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、いくつかの
方法によって製造することができる。以下にその例を挙
げる。
方法によって製造することができる。以下にその例を挙
げる。
方法（１） 式 で表されるベンズアルデヒド誘導体と、式 （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義である。）で表される
アセト酢酸エステルと式 （式中、Ａは前記と同意義である。）で表される−３−
アミノクロトン酸ニトロオキシアルキルエステルを無溶
媒又は有機溶媒中、加温して反応することにより本発明
の化合物を得ることができる。反応に用いる有機溶媒と
しては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン
などを用いることができる。
アセト酢酸エステルと式 （式中、Ａは前記と同意義である。）で表される−３−
アミノクロトン酸ニトロオキシアルキルエステルを無溶
媒又は有機溶媒中、加温して反応することにより本発明
の化合物を得ることができる。反応に用いる有機溶媒と
しては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン
などを用いることができる。
方法（２） 式（II）の化合物と式（III）の化合物を２級アミン又
はその無機酸塩若しくは有機酸塩の存在下、有機溶媒
中、０〜150℃で反応させ、式 （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義である。）で表される
ベンジリデン誘導体に導いた後、式（IV）の化合物と無
溶媒又は有機溶媒中で50〜100℃に加熱することによっ
ても本発明の化合物を得ることができる。
はその無機酸塩若しくは有機酸塩の存在下、有機溶媒
中、０〜150℃で反応させ、式 （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義である。）で表される
ベンジリデン誘導体に導いた後、式（IV）の化合物と無
溶媒又は有機溶媒中で50〜100℃に加熱することによっ
ても本発明の化合物を得ることができる。
ここで、２級アミンとは、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンな
どであり、無機酸塩とは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素
酸、リン酸などとの塩であり、有機酸塩とは、蟻酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などとの塩である。有機溶媒として
は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなど
を用いることができる。
ミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンな
どであり、無機酸塩とは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素
酸、リン酸などとの塩であり、有機酸塩とは、蟻酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などとの塩である。有機溶媒として
は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなど
を用いることができる。
方法（３） 方法（１）又は（２）に準じて合成される式 ［式中、Ｚは式 （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義である。）で表される
基又は式 −Ａ−ONO2 （VI） （式中、Ａは前記と同意義である。）で表される基を示
す。］で表される化合物を加水分解することによって式 （式中、Ｚは前記と同意義である。）で表されるカルボ
ン酸とする。次いで、Ｚが式（Ｖ）の基である式（VI
I）の化合物を式 HO−Ａ−ONO2 （式中、Ａは前記と同意義である。）で表される化合物
と反応させるか、又はＺが式（VI）の基である式（VI
I）の化合物を式 （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義である。）の化合物と
反応させることによって式（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。
基又は式 −Ａ−ONO2 （VI） （式中、Ａは前記と同意義である。）で表される基を示
す。］で表される化合物を加水分解することによって式 （式中、Ｚは前記と同意義である。）で表されるカルボ
ン酸とする。次いで、Ｚが式（Ｖ）の基である式（VI
I）の化合物を式 HO−Ａ−ONO2 （式中、Ａは前記と同意義である。）で表される化合物
と反応させるか、又はＺが式（VI）の基である式（VI
I）の化合物を式 （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義である。）の化合物と
反応させることによって式（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。
本発明の化合物の製造における出発物質は、例えば次に
示す方法によって製造される。
示す方法によって製造される。
式（VIII）の化合物は、式 （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｙは任意のアルコー
ル残基を示す。）で表される化合物と式 H2N−Ｂ−OH （式中、Ｂは前記と同意義である。）で表される化合物
を薬学雑誌［第80巻，第1706ページ（1960年）］などに
記載の条件で反応させて得ることができる。
ル残基を示す。）で表される化合物と式 H2N−Ｂ−OH （式中、Ｂは前記と同意義である。）で表される化合物
を薬学雑誌［第80巻，第1706ページ（1960年）］などに
記載の条件で反応させて得ることができる。
式（III）の化合物は、式（VIII）の化合物とジケテン
を、例えば、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
アティー［J.Chem.Soc,第97巻，第1978ページ（1910
年）］などに記載の条件で反応させることにより製造さ
れる。
を、例えば、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
アティー［J.Chem.Soc,第97巻，第1978ページ（1910
年）］などに記載の条件で反応させることにより製造さ
れる。
［実施例］ 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
（実施例１） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ピコリノイルアミ
ノエチル）エステル（以下、化合物１と称する。） ｍ−ニトロベンズアルデヒド9.07g（0.06モル）、アセ
ト酢酸２−ピコリノイルアミノエチルエステル15.00g
（0.06モル）、３−アミノクロトン酸３−ニトロオキシ
プロピルエステル12.24g（0.06モル）及びピペリジン酢
酸塩1.74g（0.012モル）の２−プロパノール200ml溶液
を４時間還流した。
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ピコリノイルアミ
ノエチル）エステル（以下、化合物１と称する。） ｍ−ニトロベンズアルデヒド9.07g（0.06モル）、アセ
ト酢酸２−ピコリノイルアミノエチルエステル15.00g
（0.06モル）、３−アミノクロトン酸３−ニトロオキシ
プロピルエステル12.24g（0.06モル）及びピペリジン酢
酸塩1.74g（0.012モル）の２−プロパノール200ml溶液
を４時間還流した。
反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（1:
3）混合溶液］で精製して、化合物1 20.45gを得た。
トグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（1:
3）混合溶液］で精製して、化合物1 20.45gを得た。
m.p.146〜148℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 2.02（2H,quintet,J＝6Hz）,2.38（6H,s）， 3.6〜3.9（2H,m）,4.0〜4.4（6H,m）， 5.08（1H,s）,5.81（1H,s）， 7.30（1H,t,J＝8Hz）， 7.44（1H,dd,J＝6Hz,8Hz）， 7.65（1H,d,J＝8Hz）,7.86（1H,t,J＝8Hz）， 7.96（1H,d,J＝8Hz）,8.11（1H,s）， 8.17（1H,d,J＝8Hz）,8.0〜8.2（1H,m）， 8.52（1H,d,J＝6Hz） （実施例２） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノエチル）エステル（以下、化合物２と称する。） ｍ−ニトロベンズアルデヒド9.07g（0.06モル）、アセ
ト酢酸２−ニコチノイルアミノエチルエステル15.0g
（0.06モル）及びピペリジン酢酸塩1.74g（0.012モル）
をベンゼン100mlに溶解し、共沸脱水条件下、２時間加
熱還流した。反応後、混液をベンゼンで抽出、水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥を行った後、減圧下溶媒を留去
し、３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２−ニコチノイ
ルアミノエチルエステルの白色結晶19.82gを得た。
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノエチル）エステル（以下、化合物２と称する。） ｍ−ニトロベンズアルデヒド9.07g（0.06モル）、アセ
ト酢酸２−ニコチノイルアミノエチルエステル15.0g
（0.06モル）及びピペリジン酢酸塩1.74g（0.012モル）
をベンゼン100mlに溶解し、共沸脱水条件下、２時間加
熱還流した。反応後、混液をベンゼンで抽出、水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥を行った後、減圧下溶媒を留去
し、３−ニトロベンジリデンアセト酢酸２−ニコチノイ
ルアミノエチルエステルの白色結晶19.82gを得た。
次いで、この化合物3.71g（0.01モル）及び３−アミノ
クロトン酸３−ニトロオキシプロピルエステル2.04g
（0.01モル）に２−プロパノール20mlを加え、３時間加
熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸
エチル−ヘキサン（1:1）混合溶液］に付し、メタノー
ル−エーテルから再結晶して化合物２の黄色結晶2.56g
得た。
クロトン酸３−ニトロオキシプロピルエステル2.04g
（0.01モル）に２−プロパノール20mlを加え、３時間加
熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；酢酸
エチル−ヘキサン（1:1）混合溶液］に付し、メタノー
ル−エーテルから再結晶して化合物２の黄色結晶2.56g
得た。
m.p.101〜102℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.92（2H,m）,2.28（3H,s）,2.31（3H,s）， 3.54（2H,m）,4.01（2H,m）,4.12（2H,m）， 4.38（2H,t,J＝7Hz）,5.00（1H,s）， 7.36〜7.68（3H,m）,7.89〜8.05（2H,m）， 8.15（1H,m）,8.71（1H,dd,J＝2Hz,5Hz）， 8.75（1H,t,J＝5Hz）,8.98（1H,d,J＝2Hz）， 9.09（1H,s） 化合物２をクロロホルムに溶解し、塩化水素ガスを通じ
た後、溶媒を減圧留去して2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸３−（３−ニトロオキシプロピル）エステル５
−（２−ニコチノイルアミノエチル）エステル塩酸塩
（以下、化合物３と称する。）を得た。
た後、溶媒を減圧留去して2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸３−（３−ニトロオキシプロピル）エステル５
−（２−ニコチノイルアミノエチル）エステル塩酸塩
（以下、化合物３と称する。）を得た。
m.p.106〜108℃ 以下、実施例２と同様にして次の化合物を合成した。
2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（３−ニコチノイルアミ
ノプロピル）エステル（以下、化合物４と称する。） m.p.135〜137℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.83（2H,m）,1.98（2H,m）,2.31（3H,s）， 2.34（3H,s）,3.31（2H,m）,4.02（2H,m）， 4.05（2H,m）,4.42（2H,t,J＝7Hz）， 4.98（1H,s）,7.43〜7.73（3H,m）， 7.93〜8.06（2H,m）,8.15（1H,m）， 8.65（1H,t,J＝5Hz）， 8.68（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）， 8.97（1H,d,J＝2Hz）,9.09（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（１−メチル−２−ニコ
チノイルアミノエチル）エステル m.p.127〜129℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.20（3H,d,J＝7Hz）,1.95（2H,m）， 2.28（3H,s）,2.30（3H,s）,3.35（2H,m）， 4.03（2H,m）,4.42（2H,t,J＝7Hz）， 4.94（1H,s）,4.96（1H,m）， 7.46〜7.52（2H,m）,7.57（1H,m）， 8.82〜8.98（2H,m）,8.06（1H,m）， 8.65（1H,t,J＝5Hz）， 8.70（1H,dd,J＝2Hz,5Hz）， 8.88（1H,d,J＝2Hz）,9.05（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノエチル）エステル（以下、化合物５と称する。） m.p.137〜138℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.86（2H,m）,2.22（3H,s）,2.27（3H,s）， 3.47（2H,m）,3.96（2H,m）,4.15（2H,m）， 4.34（2H,t,J＝7Hz）,5.59（1H,s）， 7.23〜7.70（5H,m）,8.12（1H,m）， 8.66（1H,t,J＝5Hz）， 8.71（1H,dd,J＝2Hz,5Hz）， 8.96（1H,d,J＝2Hz）,9.02（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（３−イソニコチノイル
アミノプロピル）エステル（以下、化合物６と称す
る。） m.p.144〜145℃1 H−NMR（DMSO−d6）δppm 1.82（2H,m）,1.96（2H,m）,2.28（3H,s）， 2.30（3H,s）,3.31（2H,m）， 4.02（2H,t,J＝5Hz）,4.05（2H,m）， 4.42（2H,t,J＝7Hz）,4.98（1H,s）， 7.40〜8.15（6H,m）,8.68〜8.85（3H,m）， 9.07（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノプロピル）エステル（以下、化合物７と称する。） m.p.130〜133℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.22（3H,d,J＝6Hz）， 2.02（2H,quintet,J＝6Hz）， 2.37（3H,s）,2.38（3H,s）， 4.0〜4.5（7H,m）,5.08（1H,s）， 6.03（1H,s）,6.57（1H,each d,J＝8Hz）， 7.2〜7.4（2H,m）,7.58（1H,t,J＝8Hz）， 7.8〜8.1（3H,m）,8.71（1H,d,J＝6Hz）， 8.84（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−［２−（６−メトキシニ
コチノイルアミノ）エチル］エステル1 H−NMR（CDCl3,200MHz）δppm 2.03（2H,quintet,J＝3Hz,6Hz）， 2.38（3H,s）,2.39（3H,s）， 3.62〜3.75（2H,m）,4.00（3H,s）， 4.10〜4.22（2H,m）,4.28〜4.40（2H,m）， 4.38（2H,t,J＝3Hz,6Hz）， 5.08（1H,s）,6.05（1H,s）， 6.42（1H,t,J＝5Hz）,6.76（1H,d,J＝8Hz）， 7.33（1H,t,J＝8Hz）,7.62（1H,d,J＝8Hz）， 7.90（1H,d,J＝8Hz）,7.96（1H,d,J＝8Hz）， 8.11（1H,s）,8.42（1H,s） （実施例３） 化合物２ アセト酢酸２−ニコチノイルアミノエチルエステル25.0
3g（100ミリモル）、ｍ−ニトロベンズアルデヒド15.11
g（100ミリモル）及び３−アミノクロトン酸２−シアノ
エチルエステル15.42g（100ミリモル）のイソプロピル
アルコール150ml溶液に、ピペリジン酢酸塩0.73g（５ミ
リモル）を加え、５時間還流した。溶媒を留去した後、
残渣をアセトン200mlに溶解し、これに0.75N水酸化ナト
リウム水溶液200mlを加え、室温で１時間撹拌した。1N
塩酸を加え、溶液を濃縮した後、クロロホルムで抽出し
た。溶媒を留去し、2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸３−（２−ニコチノイルアミノエチル）エステル45.2
7gを得た。
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（３−ニコチノイルアミ
ノプロピル）エステル（以下、化合物４と称する。） m.p.135〜137℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.83（2H,m）,1.98（2H,m）,2.31（3H,s）， 2.34（3H,s）,3.31（2H,m）,4.02（2H,m）， 4.05（2H,m）,4.42（2H,t,J＝7Hz）， 4.98（1H,s）,7.43〜7.73（3H,m）， 7.93〜8.06（2H,m）,8.15（1H,m）， 8.65（1H,t,J＝5Hz）， 8.68（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）， 8.97（1H,d,J＝2Hz）,9.09（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（１−メチル−２−ニコ
チノイルアミノエチル）エステル m.p.127〜129℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.20（3H,d,J＝7Hz）,1.95（2H,m）， 2.28（3H,s）,2.30（3H,s）,3.35（2H,m）， 4.03（2H,m）,4.42（2H,t,J＝7Hz）， 4.94（1H,s）,4.96（1H,m）， 7.46〜7.52（2H,m）,7.57（1H,m）， 8.82〜8.98（2H,m）,8.06（1H,m）， 8.65（1H,t,J＝5Hz）， 8.70（1H,dd,J＝2Hz,5Hz）， 8.88（1H,d,J＝2Hz）,9.05（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノエチル）エステル（以下、化合物５と称する。） m.p.137〜138℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.86（2H,m）,2.22（3H,s）,2.27（3H,s）， 3.47（2H,m）,3.96（2H,m）,4.15（2H,m）， 4.34（2H,t,J＝7Hz）,5.59（1H,s）， 7.23〜7.70（5H,m）,8.12（1H,m）， 8.66（1H,t,J＝5Hz）， 8.71（1H,dd,J＝2Hz,5Hz）， 8.96（1H,d,J＝2Hz）,9.02（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（３−イソニコチノイル
アミノプロピル）エステル（以下、化合物６と称す
る。） m.p.144〜145℃1 H−NMR（DMSO−d6）δppm 1.82（2H,m）,1.96（2H,m）,2.28（3H,s）， 2.30（3H,s）,3.31（2H,m）， 4.02（2H,t,J＝5Hz）,4.05（2H,m）， 4.42（2H,t,J＝7Hz）,4.98（1H,s）， 7.40〜8.15（6H,m）,8.68〜8.85（3H,m）， 9.07（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノプロピル）エステル（以下、化合物７と称する。） m.p.130〜133℃1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.22（3H,d,J＝6Hz）， 2.02（2H,quintet,J＝6Hz）， 2.37（3H,s）,2.38（3H,s）， 4.0〜4.5（7H,m）,5.08（1H,s）， 6.03（1H,s）,6.57（1H,each d,J＝8Hz）， 7.2〜7.4（2H,m）,7.58（1H,t,J＝8Hz）， 7.8〜8.1（3H,m）,8.71（1H,d,J＝6Hz）， 8.84（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（３−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−［２−（６−メトキシニ
コチノイルアミノ）エチル］エステル1 H−NMR（CDCl3,200MHz）δppm 2.03（2H,quintet,J＝3Hz,6Hz）， 2.38（3H,s）,2.39（3H,s）， 3.62〜3.75（2H,m）,4.00（3H,s）， 4.10〜4.22（2H,m）,4.28〜4.40（2H,m）， 4.38（2H,t,J＝3Hz,6Hz）， 5.08（1H,s）,6.05（1H,s）， 6.42（1H,t,J＝5Hz）,6.76（1H,d,J＝8Hz）， 7.33（1H,t,J＝8Hz）,7.62（1H,d,J＝8Hz）， 7.90（1H,d,J＝8Hz）,7.96（1H,d,J＝8Hz）， 8.11（1H,s）,8.42（1H,s） （実施例３） 化合物２ アセト酢酸２−ニコチノイルアミノエチルエステル25.0
3g（100ミリモル）、ｍ−ニトロベンズアルデヒド15.11
g（100ミリモル）及び３−アミノクロトン酸２−シアノ
エチルエステル15.42g（100ミリモル）のイソプロピル
アルコール150ml溶液に、ピペリジン酢酸塩0.73g（５ミ
リモル）を加え、５時間還流した。溶媒を留去した後、
残渣をアセトン200mlに溶解し、これに0.75N水酸化ナト
リウム水溶液200mlを加え、室温で１時間撹拌した。1N
塩酸を加え、溶液を濃縮した後、クロロホルムで抽出し
た。溶媒を留去し、2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸３−（２−ニコチノイルアミノエチル）エステル45.2
7gを得た。
m.p.151.0〜152.0℃1 H−NMR（DMSO−d6,200Mz）δppm 2.28（6H,s）,3.51（2H,q,J＝6Hz）， 4.13（2H,t,J＝6Hz）,4.99（1H,s）， 7.42（1H,t,J＝8Hz）， 7.50（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）， 7.60（1H,d,J＝8Hz）,7.93（1H,d,J＝8Hz）， 7.98（1H,s）,8.13（1H,d,J＝8Hz）， 8.71（1H,d,J＝5Hz）,8.57〜8.78（1H,m）， 8.94（1H,s）,8.96（1H,s）,11.83（1H,br,s） 上記で得た化合物1.87g（４ミリモル）及び無水酢酸32.
66g（320ミリモル）のジクロロメタン20ml溶液にモレキ
ュラーシーブ3A2.0gを加え、室温で15時間撹拌した。固
形物を除去した後、３−ニトロオキシ−１−プロパノー
ル0.58g（4.8ミリモル）、塩化アセチル数滴を加え中和
した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（2:1）混合溶
液］で精製し、メタノール−ジエチルエーテルより再結
晶して目的物1.14gを得た。
66g（320ミリモル）のジクロロメタン20ml溶液にモレキ
ュラーシーブ3A2.0gを加え、室温で15時間撹拌した。固
形物を除去した後、３−ニトロオキシ−１−プロパノー
ル0.58g（4.8ミリモル）、塩化アセチル数滴を加え中和
した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（2:1）混合溶
液］で精製し、メタノール−ジエチルエーテルより再結
晶して目的物1.14gを得た。
以下、実施例３と同様にして次の化合物を合成した。
2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノエチル）エステル1 H−NMR（CDCl3,200MHz）δppm 1.26,1.32（3H,each d,J＝7Hz）， 2.37（3H,s）,2.38（3H,s）， 3.63〜3.78（2H,m）， 4.04,4.10（1H,each t,J＝7Hz）， 4.21〜4.28（1H,m）,4.33（2H.t,J＝5Hz）， 5.05（1H,s）， 5.31（1H,dquintet,J＝3Hz,7Hz）， 6.22（1H,s）,6.74（1H,t,J＝5Hz）， 7.31（1H,t,J＝8Hz）， 7.38（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）， 7.59（1H,d,J＝8Hz）,7.94（1H,d,J＝8Hz）， 8.04（1H,d,J＝8Hz）,8.08（1H,s）， 8.72（1H,d,J＝5Hz）,8.87（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノエチル）エステル1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.23（3H,d,J＝7Hz）,2.36（6H,s）， 3.69（2H,q,J＝5Hz）,3.98〜4.50（4H,m）， 5.14〜5.34（1H,m）,5.78（1H,each s）， 5.81（1H,each s）,6.26（1H,s）， 7.06〜7.57（5H,m）,7.64（1H.d,J＝7Hz）， 8.17（1H,t,J＝7Hz）,8.75（1H,br.s）， 9.03（1H,br.s） ［発明の効果］ 本発明の式（Ｉ）の化合物は、次記試験例からも明らか
なように選択的冠血管拡張作用、薬効持続性及びｃ−GM
P増加作用において優れた作用を有しているため、虚血
性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬として有用で
ある。
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノエチル）エステル1 H−NMR（CDCl3,200MHz）δppm 1.26,1.32（3H,each d,J＝7Hz）， 2.37（3H,s）,2.38（3H,s）， 3.63〜3.78（2H,m）， 4.04,4.10（1H,each t,J＝7Hz）， 4.21〜4.28（1H,m）,4.33（2H.t,J＝5Hz）， 5.05（1H,s）， 5.31（1H,dquintet,J＝3Hz,7Hz）， 6.22（1H,s）,6.74（1H,t,J＝5Hz）， 7.31（1H,t,J＝8Hz）， 7.38（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）， 7.59（1H,d,J＝8Hz）,7.94（1H,d,J＝8Hz）， 8.04（1H,d,J＝8Hz）,8.08（1H,s）， 8.72（1H,d,J＝5Hz）,8.87（1H,s） 2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニトロ
オキシプロピル）エステル５−（２−ニコチノイルアミ
ノエチル）エステル1 H−NMR（CDCl3）δppm 1.23（3H,d,J＝7Hz）,2.36（6H,s）， 3.69（2H,q,J＝5Hz）,3.98〜4.50（4H,m）， 5.14〜5.34（1H,m）,5.78（1H,each s）， 5.81（1H,each s）,6.26（1H,s）， 7.06〜7.57（5H,m）,7.64（1H.d,J＝7Hz）， 8.17（1H,t,J＝7Hz）,8.75（1H,br.s）， 9.03（1H,br.s） ［発明の効果］ 本発明の式（Ｉ）の化合物は、次記試験例からも明らか
なように選択的冠血管拡張作用、薬効持続性及びｃ−GM
P増加作用において優れた作用を有しているため、虚血
性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬として有用で
ある。
（試験例） （１）選択的冠血管拡張作用試験 雄雌雑犬（体重８〜15kg）にペントバルビタールナトリ
ウム30mg/kgを静脈から投与して麻酔後、人工呼吸下に
開胸し、冠動脈及び大腿動脈に挿入したカニューレを介
してヘパリン化血で自己血潅流を行い、対外循環路を作
成した。
ウム30mg/kgを静脈から投与して麻酔後、人工呼吸下に
開胸し、冠動脈及び大腿動脈に挿入したカニューレを介
してヘパリン化血で自己血潅流を行い、対外循環路を作
成した。
被験化合物［本発明の化合物1,3,4,5及び7,並びに既知
の化合物｛ニフェジピン、2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−（２−ニコチノイルア
ミノエチル）エステル（以下、化合物Ａと称する。）及
び2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニト
ロオキシプロピル）エステル５−（３−ニトロオキシプ
ロピル）エステル（以下、化合物Ｂと称する。）｝］を
それぞれジメチルスルホキシドに溶解して動脈内に投与
し、体外循環路中に装着した血流プローブを電磁血流計
に接続して各々の血流量を測定した。［ここで、被験化
合物の投与量は、本発明の化合物と既知の化合物の投与
量が同程度の冠動脈血流量増加作用を示す量（本発明の
化合物及び化合物Ａは30μg,ニフェジピン及び化合物Ｂ
は１μｇ）とした。］ この（冠動脈血流量増加率／大腿動脈血流量増加率）の
値を選択定冠血管拡張作用の指標とし、ニフェジピンの
データを１として第１表にまとめた。
の化合物｛ニフェジピン、2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−（２−ニコチノイルア
ミノエチル）エステル（以下、化合物Ａと称する。）及
び2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸３−（２−ニト
ロオキシプロピル）エステル５−（３−ニトロオキシプ
ロピル）エステル（以下、化合物Ｂと称する。）｝］を
それぞれジメチルスルホキシドに溶解して動脈内に投与
し、体外循環路中に装着した血流プローブを電磁血流計
に接続して各々の血流量を測定した。［ここで、被験化
合物の投与量は、本発明の化合物と既知の化合物の投与
量が同程度の冠動脈血流量増加作用を示す量（本発明の
化合物及び化合物Ａは30μg,ニフェジピン及び化合物Ｂ
は１μｇ）とした。］ この（冠動脈血流量増加率／大腿動脈血流量増加率）の
値を選択定冠血管拡張作用の指標とし、ニフェジピンの
データを１として第１表にまとめた。
（２）薬効持続試験 試験１において被験化合物の冠動脈の血流量の増減を測
定し、冠動脈の血流量が最大時からその1/2になるまで
の時間をもって薬効持続時間とした。
定し、冠動脈の血流量が最大時からその1/2になるまで
の時間をもって薬効持続時間とした。
この結果を第１表に示す。
（３）ｃ−GMP増加作用試験 雄雌雑犬（体重８〜15kg）にペントバルビタールナトリ
ウム30mg/kgを静脈から投与して麻酔し、放血後、大腿
動脈を摘出した。酸素化した栄養液中に血管を懸垂し、
その容器内に被験化合物［本発明化合物３及び6,並びに
既知化合物（ニフェジピン、化合物Ａ及び化合物Ｂ）］
をそれぞれジメチルスルホキシドに溶解して添加し一定
時間反応させた。
ウム30mg/kgを静脈から投与して麻酔し、放血後、大腿
動脈を摘出した。酸素化した栄養液中に血管を懸垂し、
その容器内に被験化合物［本発明化合物３及び6,並びに
既知化合物（ニフェジピン、化合物Ａ及び化合物Ｂ）］
をそれぞれジメチルスルホキシドに溶解して添加し一定
時間反応させた。
その後血管をホモジナイズした後、ラジオイムノアッセ
イ（RIA）用サンプルを調製し、キットを用いてｃ−GMP
を測定した。このデータから、有意にＣ−GMPを増加さ
せた化合物の最小有効濃度をまとめ、第２表に示した。
イ（RIA）用サンプルを調製し、キットを用いてｃ−GMP
を測定した。このデータから、有意にＣ−GMPを増加さ
せた化合物の最小有効濃度をまとめ、第２表に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡邉 慶昭 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 佐藤 周一 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、Ｘは水素原子又は炭素原子数１〜４個のアルコ
キシ基を示し、ＡとＢは同一又は異なって炭素原子数１
〜４個のアルキレン基を示す。）で表される1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30366989A JPH075587B2 (ja) | 1988-11-24 | 1989-11-22 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-296861 | 1988-11-24 | ||
| JP29686188 | 1988-11-24 | ||
| JP30366989A JPH075587B2 (ja) | 1988-11-24 | 1989-11-22 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02223580A JPH02223580A (ja) | 1990-09-05 |
| JPH075587B2 true JPH075587B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=26560875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30366989A Expired - Lifetime JPH075587B2 (ja) | 1988-11-24 | 1989-11-22 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075587B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0584089A (ja) * | 1991-03-01 | 1993-04-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法 |
-
1989
- 1989-11-22 JP JP30366989A patent/JPH075587B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02223580A (ja) | 1990-09-05 |
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