JPH075587B2 - 1,4―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
1,4―ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH075587B2 JPH075587B2 JP30366989A JP30366989A JPH075587B2 JP H075587 B2 JPH075587 B2 JP H075587B2 JP 30366989 A JP30366989 A JP 30366989A JP 30366989 A JP30366989 A JP 30366989A JP H075587 B2 JPH075587 B2 JP H075587B2
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- ester
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関し、更に詳
しくは、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬
として有用な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
しくは、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬
として有用な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
[従来の技術] 従来の1,4−ジヒドロピリジン誘導体には、特公昭63−5
024号公報及び特開昭60−500255号公報記載の化合物並
びにニフェジピンなどがある。
024号公報及び特開昭60−500255号公報記載の化合物並
びにニフェジピンなどがある。
これらはカルシウム拮抗作用による冠血管拡張作用及び
降圧作用を有し、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及
び治療薬として用いられている。
降圧作用を有し、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及
び治療薬として用いられている。
[発明が解決しようとする課題] しかしながら、従来の1,4−ジヒドロピリジン誘導体
は、末梢血管の拡張による冠血管潅流圧の低下を招き、
その冠血管拡張作用が減弱されるため、局所的な薬効は
十分なものとは言えなかった。また、薬効持続が短いと
いう欠点があった。
は、末梢血管の拡張による冠血管潅流圧の低下を招き、
その冠血管拡張作用が減弱されるため、局所的な薬効は
十分なものとは言えなかった。また、薬効持続が短いと
いう欠点があった。
本発明の目的は、従来の1,4−ジヒドロピリジン誘導体
よりも高い有用性、すなわち選択的冠血管拡張作用、そ
の作用持続性及び優れたc−GMP増加作用を有する化合
物を提供することにある。
よりも高い有用性、すなわち選択的冠血管拡張作用、そ
の作用持続性及び優れたc−GMP増加作用を有する化合
物を提供することにある。
[課題を解決するための手段] 本発明者らは鋭意研究を続け、次の式Iで表される化合
物が前記課題を解決することを見い出し本発明を完成し
た。
物が前記課題を解決することを見い出し本発明を完成し
た。
本発明は、式 (式中、Xは水素原子又は炭素原子数1〜4個のアルコ
キシ基を示し、AとBは同一又は異なって炭素原子数1
〜4個のアルキレン基を示す。)で表される1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩で
ある。
キシ基を示し、AとBは同一又は異なって炭素原子数1
〜4個のアルキレン基を示す。)で表される1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩で
ある。
式(I)において、A又はBで示される炭素原子数1〜
4個のアルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、1−メチルエチレン基、2−メチルエチ
レン基、テトラメチレン基などの直鎖状又は分枝鎖状の
アルキレン基である。
4個のアルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、1−メチルエチレン基、2−メチルエチ
レン基、テトラメチレン基などの直鎖状又は分枝鎖状の
アルキレン基である。
また、炭素原子数1〜4個のアルコキシ基とは、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであ
る。
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであ
る。
製薬学的に許容される塩とは、例えば、式(I)の化合
物の酸付加塩を指す。この場合の酸としては、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や
メタンスルホン酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸
が挙げられる。
物の酸付加塩を指す。この場合の酸としては、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や
メタンスルホン酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸
が挙げられる。
式(I)中、アミド基はピリジン環の2位、3位又は4
位に結合する。
位に結合する。
また、ジヒドロピリジン骨格の4位のニトロフェニル基
は、ニトロ基がフェニル基のオルト又はメタ位に結合す
る。
は、ニトロ基がフェニル基のオルト又はメタ位に結合す
る。
本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、いくつかの
方法によって製造することができる。以下にその例を挙
げる。
方法によって製造することができる。以下にその例を挙
げる。
方法(1) 式 で表されるベンズアルデヒド誘導体と、式 (式中、B及びXは前記と同意義である。)で表される
アセト酢酸エステルと式 (式中、Aは前記と同意義である。)で表される−3−
アミノクロトン酸ニトロオキシアルキルエステルを無溶
媒又は有機溶媒中、加温して反応することにより本発明
の化合物を得ることができる。反応に用いる有機溶媒と
しては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン
などを用いることができる。
アセト酢酸エステルと式 (式中、Aは前記と同意義である。)で表される−3−
アミノクロトン酸ニトロオキシアルキルエステルを無溶
媒又は有機溶媒中、加温して反応することにより本発明
の化合物を得ることができる。反応に用いる有機溶媒と
しては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン
などを用いることができる。
方法(2) 式(II)の化合物と式(III)の化合物を2級アミン又
はその無機酸塩若しくは有機酸塩の存在下、有機溶媒
中、0〜150℃で反応させ、式 (式中、B及びXは前記と同意義である。)で表される
ベンジリデン誘導体に導いた後、式(IV)の化合物と無
溶媒又は有機溶媒中で50〜100℃に加熱することによっ
ても本発明の化合物を得ることができる。
はその無機酸塩若しくは有機酸塩の存在下、有機溶媒
中、0〜150℃で反応させ、式 (式中、B及びXは前記と同意義である。)で表される
ベンジリデン誘導体に導いた後、式(IV)の化合物と無
溶媒又は有機溶媒中で50〜100℃に加熱することによっ
ても本発明の化合物を得ることができる。
ここで、2級アミンとは、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンな
どであり、無機酸塩とは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素
酸、リン酸などとの塩であり、有機酸塩とは、蟻酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、p−
トルエンスルホン酸などとの塩である。有機溶媒として
は、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなど
を用いることができる。
ミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリンな
どであり、無機酸塩とは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素
酸、リン酸などとの塩であり、有機酸塩とは、蟻酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、p−
トルエンスルホン酸などとの塩である。有機溶媒として
は、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなど
を用いることができる。
方法(3) 方法(1)又は(2)に準じて合成される式 [式中、Zは式 (式中、B及びXは前記と同意義である。)で表される
基又は式 −A−ONO2 (VI) (式中、Aは前記と同意義である。)で表される基を示
す。]で表される化合物を加水分解することによって式 (式中、Zは前記と同意義である。)で表されるカルボ
ン酸とする。次いで、Zが式(V)の基である式(VI
I)の化合物を式 HO−A−ONO2 (式中、Aは前記と同意義である。)で表される化合物
と反応させるか、又はZが式(VI)の基である式(VI
I)の化合物を式 (式中、B及びXは前記と同意義である。)の化合物と
反応させることによって式(I)の化合物を得ることが
できる。
基又は式 −A−ONO2 (VI) (式中、Aは前記と同意義である。)で表される基を示
す。]で表される化合物を加水分解することによって式 (式中、Zは前記と同意義である。)で表されるカルボ
ン酸とする。次いで、Zが式(V)の基である式(VI
I)の化合物を式 HO−A−ONO2 (式中、Aは前記と同意義である。)で表される化合物
と反応させるか、又はZが式(VI)の基である式(VI
I)の化合物を式 (式中、B及びXは前記と同意義である。)の化合物と
反応させることによって式(I)の化合物を得ることが
できる。
本発明の化合物の製造における出発物質は、例えば次に
示す方法によって製造される。
示す方法によって製造される。
式(VIII)の化合物は、式 (式中、Xは前記と同意義であり、Yは任意のアルコー
ル残基を示す。)で表される化合物と式 H2N−B−OH (式中、Bは前記と同意義である。)で表される化合物
を薬学雑誌[第80巻,第1706ページ(1960年)]などに
記載の条件で反応させて得ることができる。
ル残基を示す。)で表される化合物と式 H2N−B−OH (式中、Bは前記と同意義である。)で表される化合物
を薬学雑誌[第80巻,第1706ページ(1960年)]などに
記載の条件で反応させて得ることができる。
式(III)の化合物は、式(VIII)の化合物とジケテン
を、例えば、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
アティー[J.Chem.Soc,第97巻,第1978ページ(1910
年)]などに記載の条件で反応させることにより製造さ
れる。
を、例えば、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
アティー[J.Chem.Soc,第97巻,第1978ページ(1910
年)]などに記載の条件で反応させることにより製造さ
れる。
[実施例] 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
(実施例1) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ピコリノイルアミ
ノエチル)エステル(以下、化合物1と称する。) m−ニトロベンズアルデヒド9.07g(0.06モル)、アセ
ト酢酸2−ピコリノイルアミノエチルエステル15.00g
(0.06モル)、3−アミノクロトン酸3−ニトロオキシ
プロピルエステル12.24g(0.06モル)及びピペリジン酢
酸塩1.74g(0.012モル)の2−プロパノール200ml溶液
を4時間還流した。
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ピコリノイルアミ
ノエチル)エステル(以下、化合物1と称する。) m−ニトロベンズアルデヒド9.07g(0.06モル)、アセ
ト酢酸2−ピコリノイルアミノエチルエステル15.00g
(0.06モル)、3−アミノクロトン酸3−ニトロオキシ
プロピルエステル12.24g(0.06モル)及びピペリジン酢
酸塩1.74g(0.012モル)の2−プロパノール200ml溶液
を4時間還流した。
反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[溶出溶媒;酢酸エチル−ヘキサン(1:
3)混合溶液]で精製して、化合物1 20.45gを得た。
トグラフィー[溶出溶媒;酢酸エチル−ヘキサン(1:
3)混合溶液]で精製して、化合物1 20.45gを得た。
m.p.146〜148℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 2.02(2H,quintet,J=6Hz),2.38(6H,s), 3.6〜3.9(2H,m),4.0〜4.4(6H,m), 5.08(1H,s),5.81(1H,s), 7.30(1H,t,J=8Hz), 7.44(1H,dd,J=6Hz,8Hz), 7.65(1H,d,J=8Hz),7.86(1H,t,J=8Hz), 7.96(1H,d,J=8Hz),8.11(1H,s), 8.17(1H,d,J=8Hz),8.0〜8.2(1H,m), 8.52(1H,d,J=6Hz) (実施例2) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノエチル)エステル(以下、化合物2と称する。) m−ニトロベンズアルデヒド9.07g(0.06モル)、アセ
ト酢酸2−ニコチノイルアミノエチルエステル15.0g
(0.06モル)及びピペリジン酢酸塩1.74g(0.012モル)
をベンゼン100mlに溶解し、共沸脱水条件下、2時間加
熱還流した。反応後、混液をベンゼンで抽出、水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥を行った後、減圧下溶媒を留去
し、3−ニトロベンジリデンアセト酢酸2−ニコチノイ
ルアミノエチルエステルの白色結晶19.82gを得た。
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノエチル)エステル(以下、化合物2と称する。) m−ニトロベンズアルデヒド9.07g(0.06モル)、アセ
ト酢酸2−ニコチノイルアミノエチルエステル15.0g
(0.06モル)及びピペリジン酢酸塩1.74g(0.012モル)
をベンゼン100mlに溶解し、共沸脱水条件下、2時間加
熱還流した。反応後、混液をベンゼンで抽出、水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥を行った後、減圧下溶媒を留去
し、3−ニトロベンジリデンアセト酢酸2−ニコチノイ
ルアミノエチルエステルの白色結晶19.82gを得た。
次いで、この化合物3.71g(0.01モル)及び3−アミノ
クロトン酸3−ニトロオキシプロピルエステル2.04g
(0.01モル)に2−プロパノール20mlを加え、3時間加
熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒;酢酸
エチル−ヘキサン(1:1)混合溶液]に付し、メタノー
ル−エーテルから再結晶して化合物2の黄色結晶2.56g
得た。
クロトン酸3−ニトロオキシプロピルエステル2.04g
(0.01モル)に2−プロパノール20mlを加え、3時間加
熱還流した。反応後、減圧下溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒;酢酸
エチル−ヘキサン(1:1)混合溶液]に付し、メタノー
ル−エーテルから再結晶して化合物2の黄色結晶2.56g
得た。
m.p.101〜102℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.92(2H,m),2.28(3H,s),2.31(3H,s), 3.54(2H,m),4.01(2H,m),4.12(2H,m), 4.38(2H,t,J=7Hz),5.00(1H,s), 7.36〜7.68(3H,m),7.89〜8.05(2H,m), 8.15(1H,m),8.71(1H,dd,J=2Hz,5Hz), 8.75(1H,t,J=5Hz),8.98(1H,d,J=2Hz), 9.09(1H,s) 化合物2をクロロホルムに溶解し、塩化水素ガスを通じ
た後、溶媒を減圧留去して2,6−ジメチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸3−(3−ニトロオキシプロピル)エステル5
−(2−ニコチノイルアミノエチル)エステル塩酸塩
(以下、化合物3と称する。)を得た。
た後、溶媒を減圧留去して2,6−ジメチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸3−(3−ニトロオキシプロピル)エステル5
−(2−ニコチノイルアミノエチル)エステル塩酸塩
(以下、化合物3と称する。)を得た。
m.p.106〜108℃ 以下、実施例2と同様にして次の化合物を合成した。
2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(3−ニコチノイルアミ
ノプロピル)エステル(以下、化合物4と称する。) m.p.135〜137℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.83(2H,m),1.98(2H,m),2.31(3H,s), 2.34(3H,s),3.31(2H,m),4.02(2H,m), 4.05(2H,m),4.42(2H,t,J=7Hz), 4.98(1H,s),7.43〜7.73(3H,m), 7.93〜8.06(2H,m),8.15(1H,m), 8.65(1H,t,J=5Hz), 8.68(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 8.97(1H,d,J=2Hz),9.09(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(1−メチル−2−ニコ
チノイルアミノエチル)エステル m.p.127〜129℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.20(3H,d,J=7Hz),1.95(2H,m), 2.28(3H,s),2.30(3H,s),3.35(2H,m), 4.03(2H,m),4.42(2H,t,J=7Hz), 4.94(1H,s),4.96(1H,m), 7.46〜7.52(2H,m),7.57(1H,m), 8.82〜8.98(2H,m),8.06(1H,m), 8.65(1H,t,J=5Hz), 8.70(1H,dd,J=2Hz,5Hz), 8.88(1H,d,J=2Hz),9.05(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノエチル)エステル(以下、化合物5と称する。) m.p.137〜138℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.86(2H,m),2.22(3H,s),2.27(3H,s), 3.47(2H,m),3.96(2H,m),4.15(2H,m), 4.34(2H,t,J=7Hz),5.59(1H,s), 7.23〜7.70(5H,m),8.12(1H,m), 8.66(1H,t,J=5Hz), 8.71(1H,dd,J=2Hz,5Hz), 8.96(1H,d,J=2Hz),9.02(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(3−イソニコチノイル
アミノプロピル)エステル(以下、化合物6と称す
る。) m.p.144〜145℃1 H−NMR(DMSO−d6)δppm 1.82(2H,m),1.96(2H,m),2.28(3H,s), 2.30(3H,s),3.31(2H,m), 4.02(2H,t,J=5Hz),4.05(2H,m), 4.42(2H,t,J=7Hz),4.98(1H,s), 7.40〜8.15(6H,m),8.68〜8.85(3H,m), 9.07(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノプロピル)エステル(以下、化合物7と称する。) m.p.130〜133℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.22(3H,d,J=6Hz), 2.02(2H,quintet,J=6Hz), 2.37(3H,s),2.38(3H,s), 4.0〜4.5(7H,m),5.08(1H,s), 6.03(1H,s),6.57(1H,each d,J=8Hz), 7.2〜7.4(2H,m),7.58(1H,t,J=8Hz), 7.8〜8.1(3H,m),8.71(1H,d,J=6Hz), 8.84(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−[2−(6−メトキシニ
コチノイルアミノ)エチル]エステル1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm 2.03(2H,quintet,J=3Hz,6Hz), 2.38(3H,s),2.39(3H,s), 3.62〜3.75(2H,m),4.00(3H,s), 4.10〜4.22(2H,m),4.28〜4.40(2H,m), 4.38(2H,t,J=3Hz,6Hz), 5.08(1H,s),6.05(1H,s), 6.42(1H,t,J=5Hz),6.76(1H,d,J=8Hz), 7.33(1H,t,J=8Hz),7.62(1H,d,J=8Hz), 7.90(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz), 8.11(1H,s),8.42(1H,s) (実施例3) 化合物2 アセト酢酸2−ニコチノイルアミノエチルエステル25.0
3g(100ミリモル)、m−ニトロベンズアルデヒド15.11
g(100ミリモル)及び3−アミノクロトン酸2−シアノ
エチルエステル15.42g(100ミリモル)のイソプロピル
アルコール150ml溶液に、ピペリジン酢酸塩0.73g(5ミ
リモル)を加え、5時間還流した。溶媒を留去した後、
残渣をアセトン200mlに溶解し、これに0.75N水酸化ナト
リウム水溶液200mlを加え、室温で1時間撹拌した。1N
塩酸を加え、溶液を濃縮した後、クロロホルムで抽出し
た。溶媒を留去し、2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸3−(2−ニコチノイルアミノエチル)エステル45.2
7gを得た。
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(3−ニコチノイルアミ
ノプロピル)エステル(以下、化合物4と称する。) m.p.135〜137℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.83(2H,m),1.98(2H,m),2.31(3H,s), 2.34(3H,s),3.31(2H,m),4.02(2H,m), 4.05(2H,m),4.42(2H,t,J=7Hz), 4.98(1H,s),7.43〜7.73(3H,m), 7.93〜8.06(2H,m),8.15(1H,m), 8.65(1H,t,J=5Hz), 8.68(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 8.97(1H,d,J=2Hz),9.09(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(1−メチル−2−ニコ
チノイルアミノエチル)エステル m.p.127〜129℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.20(3H,d,J=7Hz),1.95(2H,m), 2.28(3H,s),2.30(3H,s),3.35(2H,m), 4.03(2H,m),4.42(2H,t,J=7Hz), 4.94(1H,s),4.96(1H,m), 7.46〜7.52(2H,m),7.57(1H,m), 8.82〜8.98(2H,m),8.06(1H,m), 8.65(1H,t,J=5Hz), 8.70(1H,dd,J=2Hz,5Hz), 8.88(1H,d,J=2Hz),9.05(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノエチル)エステル(以下、化合物5と称する。) m.p.137〜138℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.86(2H,m),2.22(3H,s),2.27(3H,s), 3.47(2H,m),3.96(2H,m),4.15(2H,m), 4.34(2H,t,J=7Hz),5.59(1H,s), 7.23〜7.70(5H,m),8.12(1H,m), 8.66(1H,t,J=5Hz), 8.71(1H,dd,J=2Hz,5Hz), 8.96(1H,d,J=2Hz),9.02(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(3−イソニコチノイル
アミノプロピル)エステル(以下、化合物6と称す
る。) m.p.144〜145℃1 H−NMR(DMSO−d6)δppm 1.82(2H,m),1.96(2H,m),2.28(3H,s), 2.30(3H,s),3.31(2H,m), 4.02(2H,t,J=5Hz),4.05(2H,m), 4.42(2H,t,J=7Hz),4.98(1H,s), 7.40〜8.15(6H,m),8.68〜8.85(3H,m), 9.07(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノプロピル)エステル(以下、化合物7と称する。) m.p.130〜133℃1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.22(3H,d,J=6Hz), 2.02(2H,quintet,J=6Hz), 2.37(3H,s),2.38(3H,s), 4.0〜4.5(7H,m),5.08(1H,s), 6.03(1H,s),6.57(1H,each d,J=8Hz), 7.2〜7.4(2H,m),7.58(1H,t,J=8Hz), 7.8〜8.1(3H,m),8.71(1H,d,J=6Hz), 8.84(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(3−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−[2−(6−メトキシニ
コチノイルアミノ)エチル]エステル1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm 2.03(2H,quintet,J=3Hz,6Hz), 2.38(3H,s),2.39(3H,s), 3.62〜3.75(2H,m),4.00(3H,s), 4.10〜4.22(2H,m),4.28〜4.40(2H,m), 4.38(2H,t,J=3Hz,6Hz), 5.08(1H,s),6.05(1H,s), 6.42(1H,t,J=5Hz),6.76(1H,d,J=8Hz), 7.33(1H,t,J=8Hz),7.62(1H,d,J=8Hz), 7.90(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz), 8.11(1H,s),8.42(1H,s) (実施例3) 化合物2 アセト酢酸2−ニコチノイルアミノエチルエステル25.0
3g(100ミリモル)、m−ニトロベンズアルデヒド15.11
g(100ミリモル)及び3−アミノクロトン酸2−シアノ
エチルエステル15.42g(100ミリモル)のイソプロピル
アルコール150ml溶液に、ピペリジン酢酸塩0.73g(5ミ
リモル)を加え、5時間還流した。溶媒を留去した後、
残渣をアセトン200mlに溶解し、これに0.75N水酸化ナト
リウム水溶液200mlを加え、室温で1時間撹拌した。1N
塩酸を加え、溶液を濃縮した後、クロロホルムで抽出し
た。溶媒を留去し、2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸3−(2−ニコチノイルアミノエチル)エステル45.2
7gを得た。
m.p.151.0〜152.0℃1 H−NMR(DMSO−d6,200Mz)δppm 2.28(6H,s),3.51(2H,q,J=6Hz), 4.13(2H,t,J=6Hz),4.99(1H,s), 7.42(1H,t,J=8Hz), 7.50(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 7.60(1H,d,J=8Hz),7.93(1H,d,J=8Hz), 7.98(1H,s),8.13(1H,d,J=8Hz), 8.71(1H,d,J=5Hz),8.57〜8.78(1H,m), 8.94(1H,s),8.96(1H,s),11.83(1H,br,s) 上記で得た化合物1.87g(4ミリモル)及び無水酢酸32.
66g(320ミリモル)のジクロロメタン20ml溶液にモレキ
ュラーシーブ3A2.0gを加え、室温で15時間撹拌した。固
形物を除去した後、3−ニトロオキシ−1−プロパノー
ル0.58g(4.8ミリモル)、塩化アセチル数滴を加え中和
した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[溶出溶媒;酢酸エチル−ヘキサン(2:1)混合溶
液]で精製し、メタノール−ジエチルエーテルより再結
晶して目的物1.14gを得た。
66g(320ミリモル)のジクロロメタン20ml溶液にモレキ
ュラーシーブ3A2.0gを加え、室温で15時間撹拌した。固
形物を除去した後、3−ニトロオキシ−1−プロパノー
ル0.58g(4.8ミリモル)、塩化アセチル数滴を加え中和
した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[溶出溶媒;酢酸エチル−ヘキサン(2:1)混合溶
液]で精製し、メタノール−ジエチルエーテルより再結
晶して目的物1.14gを得た。
以下、実施例3と同様にして次の化合物を合成した。
2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(2−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノエチル)エステル1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm 1.26,1.32(3H,each d,J=7Hz), 2.37(3H,s),2.38(3H,s), 3.63〜3.78(2H,m), 4.04,4.10(1H,each t,J=7Hz), 4.21〜4.28(1H,m),4.33(2H.t,J=5Hz), 5.05(1H,s), 5.31(1H,dquintet,J=3Hz,7Hz), 6.22(1H,s),6.74(1H,t,J=5Hz), 7.31(1H,t,J=8Hz), 7.38(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 7.59(1H,d,J=8Hz),7.94(1H,d,J=8Hz), 8.04(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,s), 8.72(1H,d,J=5Hz),8.87(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(2−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノエチル)エステル1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.23(3H,d,J=7Hz),2.36(6H,s), 3.69(2H,q,J=5Hz),3.98〜4.50(4H,m), 5.14〜5.34(1H,m),5.78(1H,each s), 5.81(1H,each s),6.26(1H,s), 7.06〜7.57(5H,m),7.64(1H.d,J=7Hz), 8.17(1H,t,J=7Hz),8.75(1H,br.s), 9.03(1H,br.s) [発明の効果] 本発明の式(I)の化合物は、次記試験例からも明らか
なように選択的冠血管拡張作用、薬効持続性及びc−GM
P増加作用において優れた作用を有しているため、虚血
性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬として有用で
ある。
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(2−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノエチル)エステル1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm 1.26,1.32(3H,each d,J=7Hz), 2.37(3H,s),2.38(3H,s), 3.63〜3.78(2H,m), 4.04,4.10(1H,each t,J=7Hz), 4.21〜4.28(1H,m),4.33(2H.t,J=5Hz), 5.05(1H,s), 5.31(1H,dquintet,J=3Hz,7Hz), 6.22(1H,s),6.74(1H,t,J=5Hz), 7.31(1H,t,J=8Hz), 7.38(1H,dd,J=5Hz,8Hz), 7.59(1H,d,J=8Hz),7.94(1H,d,J=8Hz), 8.04(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,s), 8.72(1H,d,J=5Hz),8.87(1H,s) 2,6−ジメチル−4−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(2−ニトロ
オキシプロピル)エステル5−(2−ニコチノイルアミ
ノエチル)エステル1 H−NMR(CDCl3)δppm 1.23(3H,d,J=7Hz),2.36(6H,s), 3.69(2H,q,J=5Hz),3.98〜4.50(4H,m), 5.14〜5.34(1H,m),5.78(1H,each s), 5.81(1H,each s),6.26(1H,s), 7.06〜7.57(5H,m),7.64(1H.d,J=7Hz), 8.17(1H,t,J=7Hz),8.75(1H,br.s), 9.03(1H,br.s) [発明の効果] 本発明の式(I)の化合物は、次記試験例からも明らか
なように選択的冠血管拡張作用、薬効持続性及びc−GM
P増加作用において優れた作用を有しているため、虚血
性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬として有用で
ある。
(試験例) (1)選択的冠血管拡張作用試験 雄雌雑犬(体重8〜15kg)にペントバルビタールナトリ
ウム30mg/kgを静脈から投与して麻酔後、人工呼吸下に
開胸し、冠動脈及び大腿動脈に挿入したカニューレを介
してヘパリン化血で自己血潅流を行い、対外循環路を作
成した。
ウム30mg/kgを静脈から投与して麻酔後、人工呼吸下に
開胸し、冠動脈及び大腿動脈に挿入したカニューレを介
してヘパリン化血で自己血潅流を行い、対外循環路を作
成した。
被験化合物[本発明の化合物1,3,4,5及び7,並びに既知
の化合物{ニフェジピン、2,6−ジメチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸3−メチルエステル5−(2−ニコチノイルア
ミノエチル)エステル(以下、化合物Aと称する。)及
び2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(2−ニト
ロオキシプロピル)エステル5−(3−ニトロオキシプ
ロピル)エステル(以下、化合物Bと称する。)}]を
それぞれジメチルスルホキシドに溶解して動脈内に投与
し、体外循環路中に装着した血流プローブを電磁血流計
に接続して各々の血流量を測定した。[ここで、被験化
合物の投与量は、本発明の化合物と既知の化合物の投与
量が同程度の冠動脈血流量増加作用を示す量(本発明の
化合物及び化合物Aは30μg,ニフェジピン及び化合物B
は1μg)とした。] この(冠動脈血流量増加率/大腿動脈血流量増加率)の
値を選択定冠血管拡張作用の指標とし、ニフェジピンの
データを1として第1表にまとめた。
の化合物{ニフェジピン、2,6−ジメチル−4−(3−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸3−メチルエステル5−(2−ニコチノイルア
ミノエチル)エステル(以下、化合物Aと称する。)及
び2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸3−(2−ニト
ロオキシプロピル)エステル5−(3−ニトロオキシプ
ロピル)エステル(以下、化合物Bと称する。)}]を
それぞれジメチルスルホキシドに溶解して動脈内に投与
し、体外循環路中に装着した血流プローブを電磁血流計
に接続して各々の血流量を測定した。[ここで、被験化
合物の投与量は、本発明の化合物と既知の化合物の投与
量が同程度の冠動脈血流量増加作用を示す量(本発明の
化合物及び化合物Aは30μg,ニフェジピン及び化合物B
は1μg)とした。] この(冠動脈血流量増加率/大腿動脈血流量増加率)の
値を選択定冠血管拡張作用の指標とし、ニフェジピンの
データを1として第1表にまとめた。
(2)薬効持続試験 試験1において被験化合物の冠動脈の血流量の増減を測
定し、冠動脈の血流量が最大時からその1/2になるまで
の時間をもって薬効持続時間とした。
定し、冠動脈の血流量が最大時からその1/2になるまで
の時間をもって薬効持続時間とした。
この結果を第1表に示す。
(3)c−GMP増加作用試験 雄雌雑犬(体重8〜15kg)にペントバルビタールナトリ
ウム30mg/kgを静脈から投与して麻酔し、放血後、大腿
動脈を摘出した。酸素化した栄養液中に血管を懸垂し、
その容器内に被験化合物[本発明化合物3及び6,並びに
既知化合物(ニフェジピン、化合物A及び化合物B)]
をそれぞれジメチルスルホキシドに溶解して添加し一定
時間反応させた。
ウム30mg/kgを静脈から投与して麻酔し、放血後、大腿
動脈を摘出した。酸素化した栄養液中に血管を懸垂し、
その容器内に被験化合物[本発明化合物3及び6,並びに
既知化合物(ニフェジピン、化合物A及び化合物B)]
をそれぞれジメチルスルホキシドに溶解して添加し一定
時間反応させた。
その後血管をホモジナイズした後、ラジオイムノアッセ
イ(RIA)用サンプルを調製し、キットを用いてc−GMP
を測定した。このデータから、有意にC−GMPを増加さ
せた化合物の最小有効濃度をまとめ、第2表に示した。
イ(RIA)用サンプルを調製し、キットを用いてc−GMP
を測定した。このデータから、有意にC−GMPを増加さ
せた化合物の最小有効濃度をまとめ、第2表に示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡邉 慶昭 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 佐藤 周一 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】式 (式中、Xは水素原子又は炭素原子数1〜4個のアルコ
キシ基を示し、AとBは同一又は異なって炭素原子数1
〜4個のアルキレン基を示す。)で表される1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30366989A JPH075587B2 (ja) | 1988-11-24 | 1989-11-22 | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63-296861 | 1988-11-24 | ||
JP29686188 | 1988-11-24 | ||
JP30366989A JPH075587B2 (ja) | 1988-11-24 | 1989-11-22 | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02223580A JPH02223580A (ja) | 1990-09-05 |
JPH075587B2 true JPH075587B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=26560875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30366989A Expired - Lifetime JPH075587B2 (ja) | 1988-11-24 | 1989-11-22 | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH075587B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0584089A (ja) * | 1991-03-01 | 1993-04-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 光学活性1,4−ジヒドロピリジン化合物の製造法 |
-
1989
- 1989-11-22 JP JP30366989A patent/JPH075587B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02223580A (ja) | 1990-09-05 |
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