JPH075546B2 - Carbamoylpyrrolidone derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は老人性痴呆症薬、向精神薬および／または抗健
忘薬として有用なカルバモイルピロリドン誘導体に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a carbamoylpyrrolidone derivative useful as a senile dementia drug, a psychotropic drug and / or an antiamnestic drug.

先行技術 従来この種のピロリドン誘導体は、脳不全治療薬などと
して知られており、アニラセタム（特公昭60−5990
7）、オキシラセタム（特公昭58−22034）、ピペラジノ
カルボニルメチルピロリドン誘導体（特開昭58−17436
0）などが知られている。Prior Art Conventionally, this type of pyrrolidone derivative has been known as a drug for treating cerebral failure, and aniracetam (Japanese Patent Publication No.
7), oxiracetam (Japanese Patent Publication No. 58-22034), piperazinocarbonylmethylpyrrolidone derivative (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-17436).
0) etc. are known.

発明の開示 本発明は 一般式 （式中、Ｒはアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置
換されていてもよいフェノキシであるかまたは であり、ただし、ＡまたはＢのいづれかは R¹は水素またはアルキル； Z¹はフェニル、ベンジル、またはイソキサゾリルであ
り、それぞれはアルキル、アルコキシまたはハロゲンで
置換されていてもよい；Z²は（１）水素、（２）アルキ
ル、（３）アルケニルまたは（４）アルキル、アルコキ
シまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；あ
るいはZ¹とZ²が隣接する窒素原子と一緒になって、５員
または６員のヘテロ環を形成してもよい；Z³はヒドロキ
シアルキル、ジアルキルスルフアモイル、６員のヘテロ
環、あるいはそれぞれアルキル、アルコキシまたはハロ
ゲンで置換されていてもよいフェニル、ベンジル、また
はフェニルスルホニル；Z⁴はそれぞれアルキル、アルコ
キシまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニルま
たは５員もしくは６員のヘテロ環（該ヘテロ環は縮合ベ
ンゼン環を有していてもよい）；Z⁵はそれぞれアルキ
ル、アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい
チエニルまたはフェニル；Z⁶はアルキル、アルコキシま
たはハロゲンで置換されていてもよいフェニルまたはチ
エニル;mは０から２の整数;nは２または３の整数；をそ
れぞれ表わす。） で示される化合物または製剤学的に許容される酸付加塩
を有効成分として含有する老人痴呆症薬に関する。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has the general formula Wherein R is phenoxy optionally substituted with alkyl, alkoxy or halogen, or Where either A or B is R ¹ is hydrogen or alkyl; Z ¹ is phenyl, benzyl, or isoxazolyl, each of which may be substituted with alkyl, alkoxy or halogen; Z ² is (1) hydrogen, (2) alkyl, (3) Alkenyl or (4) phenyl optionally substituted with alkyl, alkoxy or halogen; or Z ¹ and Z ² together with the adjacent nitrogen atom may form a 5 or 6 membered heterocycle. Z ³ is hydroxyalkyl, dialkylsulfamoyl, a 6-membered heterocycle, or phenyl, benzyl, or phenylsulfonyl optionally substituted with alkyl, alkoxy or halogen, respectively; Z ⁴ is alkyl, alkoxy or halogen, respectively; Optionally substituted phenyl or a 5- or 6-membered heterocycle (wherein the heterocycle is A fused benzene ring may be present); Z ⁵ is thienyl or phenyl optionally substituted with alkyl, alkoxy or halogen; Z ⁶ is phenyl or thienyl optionally substituted with alkyl, alkoxy or halogen; m is an integer of 0 to 2; n is an integer of 2 or 3; And a pharmaceutically acceptable acid addition salt as an active ingredient.

上記定義で用いる用語について説明する。The terms used in the above definition will be described.

アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ペンチルなどが例示される。アルコキ
シとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなどが例示される。
ヒドロキシアルキルとしては、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ヒドロキシブチルなどが例示される。ジ
アルキルスルファモイルとしては、ジメチルスルファモ
イル、ジエチルスルァモイル、ジブチルスルファモイル
などが例示される。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素などが例示される。五員または六員のヘテ
ロ環基としては、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イ
ミダゾリル、またはイソキサゾリルなどが例示される。Examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl and the like. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy and the like.
Examples of hydroxyalkyl include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxybutyl and the like. Examples of dialkylsulfamoyl include dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, dibutylsulfamoyl and the like. As halogen, fluorine, chlorine,
Examples include bromine and iodine. Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic group include isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, and isoxazolyl.

フエニル、フエニルスルホニル、ベンジル、チエニル、
５員もしくは６員のヘテロ環上に存在しうる置換基とし
ては、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンが挙げら
れ、それぞれ同一もしくは異なった１ないし３個の置換
基を有していてもよい。Phenyl, phenylsulfonyl, benzyl, thienyl,
Substituents that may be present on the 5- or 6-membered heterocycle include alkyl, alkoxy, or halogen, which may each have the same or different 1 to 3 substituents.

化合物（Ｉ）の製造法は次式によって示される。The production method of compound (I) is represented by the following formula.

（式中、Phはフェニル基、Ｍは水素またはアルカリ金
属、Ａ、Ｂ、Ｒ、R¹、Z⁴、Z⁵、ｍおよびｎはそれぞれ前
記と同意義を有する。） ルートＡ 化合物（Ia）は化合物（II）に反応試剤（IV）を反応さ
せることによって得られる。本反応は溶媒を使用せずに
比較的高温100〜150℃、好ましくは115〜125℃で行なえ
ばよい。使用する反応試剤（IV）としては、２−（４−
メトキシフエニルアミノ）エチルアミン、２−（４−メ
チルフエニルアミノ）エチルアミン、２−（４−クロロ
フエニルアミノ）エチルアミン、１−アミノエチルピラ
ゾール、２−（４−メトキシフエニルアミノ）−Ｎ−メ
チルエチルアミン、２−（４−メトキシフエニルオキ
シ）−Ｎ−メチルエチルアミン、２−（４−メトキシフ
ェニルオキシ）エチルアミン、または２−（５−メチル
イソオキサゾール−３−イルアミノ）エチルアミンなど
が挙げられる。 (In the formula, Ph is a phenyl group, M is hydrogen or an alkali metal, A, B, R, R ¹ , Z ⁴ , Z ⁵ , m and n have the same meanings as described above.) Root A compound (Ia) Can be obtained by reacting the compound (II) with a reaction reagent (IV). This reaction can be carried out at a relatively high temperature of 100 to 150 ° C., preferably 115 to 125 ° C. without using a solvent. The reaction reagent (IV) used is 2- (4-
Methoxyphenylamino) ethylamine, 2- (4-methylphenylamino) ethylamine, 2- (4-chlorophenylamino) ethylamine, 1-aminoethylpyrazole, 2- (4-methoxyphenylamino) -N-methyl Examples thereof include ethylamine, 2- (4-methoxyphenyloxy) -N-methylethylamine, 2- (4-methoxyphenyloxy) ethylamine, 2- (5-methylisoxazol-3-ylamino) ethylamine and the like.

ルートＢ 化合物（III）に化合物（Ｖ）を反応させて、目的物（I
a）を導く。本反応は適当な溶媒中、10〜120℃、より好
ましくは50〜100℃にて実施する。溶媒としては、ベン
ゼン、ジメチルスルホキシド、DMF、クロロホルム、酢
酸エチル、THFなどが挙げられる。必要に応じて、脱酸
剤としてピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリ
ンなどの有機塩基、K₂CO₃、NaH、NaOHなどの無機塩基の
ごとき塩基を添加してもよい。なお反応を促進させるた
めに、NaI、KIなどのヨウ化アルカリ金属を使用しても
よい。Route B Compound (III) is reacted with Compound (V) to obtain the target compound (I
guide a). This reaction is carried out in a suitable solvent at 10 to 120 ° C, more preferably 50 to 100 ° C. Examples of the solvent include benzene, dimethyl sulfoxide, DMF, chloroform, ethyl acetate, THF and the like. If necessary, a base such as an organic base such as pyridine, triethylamine, dimethylaniline, or an inorganic base such as K ₂ CO ₃ , NaH, or NaOH may be added as a deoxidizing agent. In addition, alkali metal iodide such as NaI and KI may be used to accelerate the reaction.

ルートＣ 化合物（Ib）は、化合物（Ia）（Ｒ＝SZ⁴のとき）に適
当な過酸で酸化させることによって得られる。本反応
は、一般には適当な溶媒中、室温（１〜30℃）、好まし
くは10〜25℃で行なわれる。溶媒としては、クロロホル
ム、CH₂Cl₂、四塩化炭素、酢酸エチル、１、２−ジクロ
ロエタン及びそれらの混合物などが挙げられる。過酸と
しては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸
（m-CPBA）などが使用される。Root C Compound (Ib) can be obtained by oxidizing Compound (Ia) (when R = SZ ⁴ ) with a suitable peracid. This reaction is generally carried out in a suitable solvent at room temperature (1 to 30 ° C), preferably 10 to 25 ° C. Examples of the solvent include chloroform, CH ₂ Cl ₂ , carbon tetrachloride, ethyl acetate, 1,2-dichloroethane and a mixture thereof. As the peracid, peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) or the like is used.

ルートＤ 化合物（Ic）は、化合物（Ia）において、 の場合、これを 脱水反応に付すことによって得られる。本反応は脱水剤
の存在下に適当な溶媒中、溶媒の加熱還流下の温度で行
なう。溶媒としては、トルエン、ジオキサン、ヘキサメ
チルホスホアミド、酢酸エチルなどが挙げられる。脱水
剤としては、五酸化リン、DCC、モレキュラーシーブな
どが使用される。Root D Compound (Ic) is the compound (Ia) In the case of, it can be obtained by subjecting this to a dehydration reaction. This reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent in a suitable solvent at a temperature under heating and reflux of the solvent. Examples of the solvent include toluene, dioxane, hexamethylphosphoamide, ethyl acetate and the like. As the dehydrating agent, phosphorus pentoxide, DCC, molecular sieve and the like are used.

ルートＥ 化合物（Id）は、化合物（Ia）（R¹＝Ｈのとき）を適当
なアルキル化剤でアルキル化させることによって得られ
る。本反応は、一般には適当な溶媒中、室温（１〜30
℃）、好ましくは10〜25℃で行なう。溶媒としては、TH
F、酢酸エチルなどが挙げられる。アルキル化剤として
は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化ブチル、臭化ア
リルなどが挙げられる。本反応は、反応促進のための脱
酸剤として適当な塩基を使用することができる。塩基と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ金属、炭酸水素カリウム、ピリジン、トリエ
チルアミンなどが挙げられる。Route E Compound (Id) is obtained by alkylating compound (Ia) (when R ¹ = H) with a suitable alkylating agent. This reaction is generally carried out in a suitable solvent at room temperature (1 to 30
C.), preferably 10-25.degree. As a solvent, TH
F, ethyl acetate and the like. Examples of the alkylating agent include methyl iodide, ethyl iodide, butyl chloride, allyl bromide and the like. In this reaction, a suitable base can be used as a deoxidizing agent for promoting the reaction. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, pyridine, triethylamine and the like.

原料物質（II）および（III）の製造法は、下記の反応
図で示される。The method for producing the raw materials (II) and (III) is shown in the following reaction scheme.

（ｎ＝２または３の整数）（参考例１−３参照） 目的化合物（Ｉ）は、類似化合物の製造方法に従っても
合成され得る。 (N = integer of 2 or 3) (See Reference Example 1-3) The target compound (I) can also be synthesized according to a method for producing a similar compound.

酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ヨウ化水素酸などの無機酸や、酢酸、マレイン
酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸があげられる。Examples of acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and hydroiodic acid, acetic acid, maleic acid, malic acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, etc. The organic acid of.

本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または
非経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）は錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、
また注射剤、坐剤などとして非経口的に投与される。こ
れらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定
剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐
剤などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造され
る。賦形剤としては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セルロ
ース、ソルビットなど；結合剤としては、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲル
などがそれぞれ例示される。本発明目的化合物（Ｉ）は
老人性痴呆症薬、向精神薬および／または抗健忘薬とし
て有用である。例えば、老人性痴呆症薬として使用する
場合、１日約0.01−20mg/kgを１回または数回に分けて
経口的または非経口的に投与すればよい。The compound (I) of the present invention can be orally or parenterally administered to humans or animals. For example, compound (I) is a tablet,
Orally as granules, powders, capsules, solutions, etc.
In addition, it is parenterally administered as an injection or a suppository. These preparations are prepared by well-known methods using additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, flavoring agents, suspending agents, dispersants, solubilizers, preservatives, etc. Manufactured. Examples of the excipient include lactose, sucrose, starch, cellulose, sorbit, etc .; examples of the binder include gum arabic, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc .; examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, silica gel, etc. It The compound (I) of the present invention is useful as a senile dementia drug, a psychotropic drug and / or an antiamnestic drug. For example, when used as a drug for senile dementia, it may be administered orally or parenterally at a dose of about 0.01-20 mg / kg per day in one or several divided doses.

以下に実施例、参考例および製剤例を示して本発明実施
の態様を示す。The embodiments of the present invention are shown below by showing Examples, Reference Examples and Formulation Examples.

但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次の
意味を有するものとする。However, the abbreviations used in Examples, Reference Examples and Tables have the following meanings.

DMF ：ジメチルホルムアミド； m-CPBA:m−クロル過安息香酸； THF ：テトラヒドロフラン； EtI ：ヨウ化エチル； Et₂O ：エーテル； Me ：メチル； Et ：エチル； MeO ：メトキシ； EtOH ：エタノール； ｉ−PrOH：イソプロパノール； MeOH ：メタノール； DMA ：ジメチルアセトアミド； hr. ：時間； d. ：日； 実施例１ １−［［２−（４−メトキシフェニル）アミノエチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−１） １−［（２−クロロエチル）カルバモイル］−２−オキ
ソピロリジン1.0g（5.24ミリモル）、ｐ−アニシジン0.
646g（5.24ミリモル）をDMF15mlに溶解し、K₂CO₃1.09g
（7.86ミリモル）、NaI0.30g（2.00ミリモル）を加え、
80〜85℃で40時間30分加熱攪拌する。反応液に酢酸エチ
ルを加え、水洗し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン
−酢酸エチル（3/1v/v）の溶出部より目的物（Ia−１）
0.37g（収率:25.4％）を得る。エーテル−ｎ−ヘキサン
で洗浄し、濾取すれば、融点83.5〜84.5℃の化合物が得
られる。DMF: dimethylformamide; m-CPBA: m- chloroperbenzoic acid; THF: tetrahydrofuran; EtI: ethyl iodide; Et ₂ O: ether; Me: methyl; Et: ethyl; MeO: methoxy; EtOH: ethanol; i- PrOH: isopropanol; MeOH: methanol; DMA: dimethylacetamide; hr .: hours; d .: days; Example 1 1-[[2- (4-methoxyphenyl) aminoethyl]
Carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-1) 1.0 g (5.24 mmol) 1-[(2-chloroethyl) carbamoyl] -2-oxopyrrolidine, p-anisidine 0.
646 g (5.24 mmol) was dissolved in DMF 15 ml and K ₂ CO ₃ 1.09 g
(7.86 mmol), NaI 0.30 g (2.00 mmol),
Heat and stir at 80-85 ℃ for 40 hours and 30 minutes. Ethyl acetate is added to the reaction solution, washed with water, dried and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the desired product (Ia-1) was obtained from the eluate of benzene-ethyl acetate (3 / 1v / v).
0.37 g (yield: 25.4%) is obtained. It is washed with ether-n-hexane and collected by filtration to obtain a compound having a melting point of 83.5-84.5 ° C.

元素分析（C₁₄H₁₉N₃O₃として） 計算値:C,60.63;H,6.91;N,15.15（％） 実験値:C,60.55;H,7.05;N,15.30（％） IR（CHCl₃） 3295,2975,1710,1675cm^-1 NMR（CDCl₃） 2.00（quint,J＝7Hz,2H）,2.57（t,J＝7Hz,2H）,3.27
（t,J＝6Hz,2H）,3.53（q,J＝6Hz,2H）,3.73（s,3H）,
3.84（t,J＝7Hz,2H）,6.59,6.77,（A₂B₂,J＝9Hz,4H）,
8.62（br.,1H） 実施例２−33 前記実施例１と同様の方法で反応を行ない、化合物（I
a）を得た。反応条件および目的物質の物性をそれぞれ
表１および表２に示す。Elemental analysis (as C ₁₄ H ₁₉ N ₃ O ₃ ) Calculated value: C, 60.63; H, 6.91; N, 15.15 (%) Experimental value: C, 60.55; H, 7.05; N, 15.30 (%) IR (CHCl ₃ ) 3295,2975,1710,1675cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) 2.00 (quint, J = 7Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7Hz, 2H), 3.27
(T, J = 6Hz, 2H), 3.53 (q, J = 6Hz, 2H), 3.73 (s, 3H),
3.84 (t, J = 7Hz, 2H), 6.59, 6.77, (A ₂ B ₂ , J = 9Hz, 4H),
8.62 (br., 1H) Example 2-33 Reaction was carried out in the same manner as in Example 1 above to give compound (I
got a). The reaction conditions and the physical properties of the target substance are shown in Table 1 and Table 2, respectively.

実施例34 ２−オキソ−１−［［２−（1,2,4−トリアゾール−１
−イル）エチル］カルバモイル］ピロリジン（Ia−34） 1,2,4−トリアゾール1.9g（27.5ミリモル）をDMF15mlに
溶解し、60％NaH1.1g（27.5ミリモル）を加え、90℃で
約２時間加熱する。１−［（２−クロロエチル）カルバ
モイル］−２−オキソピロリジン3.50g（8.4ミリモル）
を含むDMF溶液13mlを加え、90℃で４時間30分加熱す
る。反応液をCH₂Cl₂に注入し、不溶物を濾去する。CH₂C
l₂層は、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、CH₂Cl₂/MeOH（20/1v/v）溶出部よ
り目的物（Ia−34）2.28g（収率:55.6％）を得る。EtOH
より再結晶すれば融点106.0〜107.0℃の結晶が得られ
る。 Example 34 2-oxo-1-[[2- (1,2,4-triazole-1
-Yl) ethyl] carbamoyl] pyrrolidine (Ia-34) 1.9 g (27.5 mmol) of 1,2,4-triazole is dissolved in 15 ml of DMF, 1.1 g (27.5 mmol) of 60% NaH is added, and the mixture is heated at 90 ° C. for about 2 hours. 1-[(2-chloroethyl) carbamoyl] -2-oxopyrrolidine 3.50 g (8.4 mmol)
13 ml of DMF solution containing is added and heated at 90 ° C. for 4 hours and 30 minutes. The reaction solution is poured into CH ₂ Cl ₂ and the insoluble matter is filtered off. CH ₂ C
l ₂ layer was purified by silica gel column chromatography after distilling off the solvent, and 2.28 g of the target product (Ia-34) from the CH ₂ Cl ₂ / MeOH (20 / 1v / v) eluate (yield: 55.6 %). EtOH
Further recrystallization gives crystals with a melting point of 106.0 to 107.0 ° C.

元素分析（C₉H₁₃N₅O₂として） 計算値:C,48.42;H,5.87;N,31.38（％） 実験値:C,48.47;H,5.77;N,31.19（％） IR（CHCl₃） 3300,1710,1685,1530,1505（sh）,1485,1455,1430cm^-1 NMR（CDCl₃） 1.85-2.20（m,2H）,2.58（t,J＝7Hz,2H）,3.65-3.90
（m,4H）,4.37（t,J＝7Hz,2H）,7.97（s,1H）,8.08（s,
1H）;8.55（br.,1H） 実施例35 ２−オキソ−１−［［２−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）エチル］カルバモイル］ピロリジン（Ia−35） 前記実施例34と同様に、１−［（２−クロロエチル）カ
ルバモイル］−２−オキソピロリジン3.0g（15.7ミリモ
ル）に、60％NaH0.75g（18.9ミリモル）の存在下、１−
イミダゾール1.29g（18.9ミリモル）とDMFの混合液24ml
を110℃で６時間30分反応させて化合物（Ia−31）1.22g
を得る。Elemental analysis (as C ₉ H ₁₃ N ₅ O ₂ ) Calculated value: C, 48.42; H, 5.87; N, 31.38 (%) Experimental value: C, 48.47; H, 5.77; N, 31.19 (%) IR (CHCl ₃ ) 3300,1710,1685,1530,1505 (sh), 1485,1455,1430cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) 1.85-2.20 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7Hz, 2H), 3.65-3.90
(M, 4H), 4.37 (t, J = 7Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (s,
1H); 8.55 (br., 1H) Example 35 2-oxo-1-[[2- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] carbamoyl] pyrrolidine (Ia-35) As in Example 34, 1-[(2-chloroethyl) carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (3.0 g, 15.7 mmol) was added to 1-[(2-chloroethyl) carbamoyl] -2-oxopyrrolidine in the presence of 60% NaH (0.75 g, 18.9 mmol).
24 ml of a mixture of imidazole 1.29 g (18.9 mmol) and DMF
Was reacted at 110 ° C for 6 hours and 30 minutes to give compound (Ia-31) 1.22g
To get

収率:34.9％ 融点:130.5〜131.5℃（Et₂O） 元素分析（C₁₀H₁₄N₄O₂として） 計算値:C,54.04;H,6.35;N,25.21（％） 実験値:C,53.89;H,6.29;N,25.00（％） IR（CHCl₃） 3300,1710,1680（sh）,1540,1510（sh）cm^-1 NMR（CDCl₃） 1.86-2.20（m,2H）,2.60（t,J＝7Hz,2H）,3.60（q,J＝6
Hz,2H）,3.83（t,J＝7Hz,2H）,4.12（t,J＝6Hz,2H）,6.
95（s,1H）,7.07（s,1H）,7.48（s,1H）,8.55（br.,1
H） 実施例36 １−［［２−（４−メトキシフェニル）アミノエチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−１） １−フェノキシカルボニル−２−オキソピロリジン4.0g
（19.5ミリモル）と２−（４−メトキシフエニルアミ
ノ）エチルアミン3.4g（20.4ミリモル）の混合物を115
〜120℃で４時間加熱する。反応液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、トルエン−酢酸エチル
（3/1v/v）の溶出部より目的化合物（Ia−１）4.94g
（収率:87.0％）を得る。EtOHより再結晶すれば融点83.
5〜84.5℃の針状結晶が得られる。Yield: 34.9% Melting point: 130.5-131.5 ° C (Et ₂ O) Elemental analysis (as C ₁₀ H ₁₄ N ₄ O ₂ ) Calculated value: C, 54.04; H, 6.35; N, 25.21 (%) Experimental value: C , 53.89; H, 6.29; N, 25.00 (%) IR (CHCl ₃ ) 3300,1710,1680 (sh), 1540,1510 (sh) cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) 1.86-2.20 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6
Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6Hz, 2H), 6.
95 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.55 (br., 1
H) Example 36 1-[[2- (4-methoxyphenyl) aminoethyl]
Carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-1) 1-phenoxycarbonyl-2-oxopyrrolidine 4.0g
115 g of a mixture of (19.5 mmol) and 2- (4-methoxyphenylamino) ethylamine (3.4 g, 20.4 mmol).
Heat at ~ 120 ° C for 4 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and 4.94 g of the target compound (Ia-1) was collected from the eluate of toluene-ethyl acetate (3 / 1v / v).
(Yield: 87.0%) is obtained. Melting point 83 if recrystallized from EtOH.
Needle-like crystals of 5-84.5 ° C are obtained.

実施例37−38 前記実施例36と同様の方法で反応を行う。反応条件、目
的物質の物性をそれぞれ表３および表５に示す。Examples 37 to 38 Reactions are carried out in the same manner as in Example 36 above. The reaction conditions and the physical properties of the target substance are shown in Table 3 and Table 5, respectively.

実施例39 １−［［２−（ピラゾール−１−イル）エチル］カルバ
モイル］−２−オキソピロリジン（Ia−38） ２−フタルイミドエチル−ピラゾール3.58g（14.8ミリ
モル）をMeOH45mlに溶解し、ヒドラジン・ヒドレート1.
11g（22.2ミリモル）を加え、７時間加熱還流する。減
圧下、溶媒を留去し、残留物をCH₂Cl₂及び酢酸エチルで
洗浄し、濾過する。濾液は、減圧下、溶媒を留去した
後、２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン
（II）2.73g（13.3ミリモル）を加えて115〜120℃で３
時間加熱する。冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、トルエン／酢酸エチル（3/1〜1
/1v/v）の溶出部より得られる結晶性生成物をエーテル
より再結晶し、融点62.5〜63.5℃の目的物（Ia−35）1.
91g（収率:64.7％）を得る。 Example 39 1-[[2- (pyrazol-1-yl) ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-38) 2-phthalimidoethyl-pyrazole 3.58 g (14.8 mmol) was dissolved in MeOH 45 ml to give hydrazine. Hydrate 1.
Add 11 g (22.2 mmol) and heat to reflux for 7 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is washed with CH ₂ Cl ₂ and ethyl acetate and filtered. The filtrate was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and then 2.73 g (13.3 mmol) of 2-oxo-1-phenoxycarbonylpyrrolidine (II) was added to the filtrate at 115 to 120 ° C for 3 times.
Heat for hours. After cooling, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and toluene / ethyl acetate (3/1 ~ 1
The crystalline product obtained from the elution part of (1/1 v / v) is recrystallized from ether to give the desired product (Ia-35) having a melting point of 62.5 to 63.5 ° C. 1.
91 g (yield: 64.7%) are obtained.

実施例40 実施例39と同様にして表４に示す反応条件で反応を行な
った。物性は表５に示す。Example 40 The reaction was carried out in the same manner as in Example 39 under the reaction conditions shown in Table 4. The physical properties are shown in Table 5.

実施例41 １−［Ｎ−メチル［２−（４−メトキシフェニル）アミ
ノエチル］カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia
−40） ２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン（I
I）5.31g（25.9ミリモル）と化合物（IV）4.67g（25.9
ミリモル）を攪拌下に、110〜120℃で４時間加熱する。
冷後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、トルエン／酢酸エチル（1/1v/v）及び酢酸エチ
ルでそれぞれ溶出し、その溶出液より油状目的物（Ia−
40）5.57gを得る。 Example 41 1- [N-methyl [2- (4-methoxyphenyl) aminoethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia
−40) 2-oxo-1-phenoxycarbonylpyrrolidine (I
I) 5.31 g (25.9 mmol) and compound (IV) 4.67 g (25.9
(Mmol) under stirring at 110-120 ° C for 4 hours.
After cooling, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography and eluted with toluene / ethyl acetate (1 / 1v / v) and ethyl acetate, respectively, and the oily target substance (Ia-
40) Get 5.57g.

収率:74.0％ 目的物質の物性は表５に示す。Yield: 74.0% Table 5 shows the physical properties of the target substance.

実施例42 １−［Ｎ−メチル［２−（４−メトキシフェニルオキ
シ）エチル］カルバモイル］−２−オキソピロリジン
（Ia−41） ２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン（I
I）1.87g（9.13ミリモル）と２−［（４−メトキシフェ
ニルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミン臭化水素酸塩
2.39g（9.13ミリモル）、トリエチルアミン2.30g（22.8
ミリモル）をDMA0.5ml中115〜125℃で６時間30分加熱す
る。反応液に酢酸エチルを加え、NaHCO₃水溶液、水でそ
れぞれ洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン／酢
酸エチル（5/1−3/1v/v）の溶出部より油状化合物（Ia
−41）2.37gを得る。Example 42 1- [N-Methyl [2- (4-methoxyphenyloxy) ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-41) 2-oxo-1-phenoxycarbonylpyrrolidine (I
I) 1.87 g (9.13 mmol) and 2-[(4-methoxyphenyloxy) ethyl] -N-methylamine hydrobromide
2.39 g (9.13 mmol), triethylamine 2.30 g (22.8
Mmol) in 0.5 ml DMA at 115-125 ° C. for 6 hours 30 minutes. Ethyl acetate is added to the reaction solution, washed with an aqueous NaHCO ₃ solution and water, respectively, and dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the oily compound (Ia) was extracted from the eluate of toluene / ethyl acetate (5 / 1-3 / 1v / v).
-41) Obtain 2.37 g.

収率:88.8％ 目的物質の物性は表５に示す。Yield: 88.8% Table 5 shows the physical properties of the target substance.

実施例43 １−［［２−（４−メトキシフェニルオキシ）エチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−42） ２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン（I
I）1.16g（5.64ミリモル）に、２−（４−メトキシフェ
ニルオキシ）エチルアミン臭化水素酸塩2.0g（8.06ミリ
モル）及びトリエチルアミン1.63g（16.1ミリモル）を
加え、110℃で３時間加熱する。反応液は、溶媒を留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
トルエン／酢酸エチル（5/1−3/1v/v）溶出部より結晶
状の目的物（Ia−42）1.86gを得る。Example 43 1-[[2- (4-Methoxyphenyloxy) ethyl]
Carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-42) 2-oxo-1-phenoxycarbonylpyrrolidine (I
I) 1.16 g (5.64 mmol) was added with 2- (4-methoxyphenyloxy) ethylamine hydrobromide 2.0 g (8.06 mmol) and triethylamine 1.63 g (16.1 mmol), and the mixture was heated at 110 ° C. for 3 hours. The reaction solution is purified by silica gel column chromatography after distilling off the solvent.
From the eluate of toluene / ethyl acetate (5 / 1-3 / 1 v / v), 1.86 g of the crystalline target product (Ia-42) is obtained.

収率:83.0％ EtOH−エーテルより再結晶すれば融点62.5〜64.5℃の化
合物が得られる。Yield: 83.0% Recrystallization from EtOH-ether gives a compound having a melting point of 62.5-64.5 ° C.

目的物質の物性は表５に示す。The physical properties of the target substance are shown in Table 5.

実施例44 １−［Ｎ−エチル−［２−［Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ］エチル］カルバモイ
ル］−２−オキソピロリジン（Ia−43） １−［［２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ｎ
−プロピルアミノ］エチル］カルバモイル］−２−オキ
ソピロリジン（Ia-4）1.01g（3.16ミリモル）をTHF15ml
に溶解し、NaH（60％）126mg（3.16ミリモル）を室温で
加えて、50分間攪拌する。次いで、EtI0.265ml（3.32ミ
リモル）を加えて、室温下で３日間攪拌する。反応液に
酢酸エチルを加えた後、乾燥して溶媒を留去する。得ら
れた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、トルエン−酢酸エチル（3/1−1/1v/v）溶出部
より油状の化合物（Ia−43）330mgを得る。Example 44 1- [N-Ethyl- [2- [N- (4-methoxyphenyl) -Nn-propylamino] ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-43) 1-[[2- [N- (4-methoxyphenyl) -Nn
-Propylamino] ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-4) 1.01 g (3.16 mmol) in THF 15 ml
, NaH (60%) 126 mg (3.16 mmol) is added at room temperature, and the mixture is stirred for 50 minutes. Then, 0.265 ml (3.32 mmol) of EtI is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 days. Ethyl acetate is added to the reaction solution, which is then dried and the solvent is distilled off. The obtained oily residue is purified by silica gel column chromatography to obtain 330 mg of an oily compound (Ia-43) from the eluate of toluene-ethyl acetate (3 / 1-1 / 1 v / v).

収率:30％ 目的物質の物性は表５に示す。Yield: 30% Table 5 shows the physical properties of the target substance.

実施例45 １−［［２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ア
リルアミノ］エチル］カルバモイル］−２−オキソピロ
リジン（Ia−44） １−［［２−（４−メトキシフェニル）アミノエチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−１）2.20
g（7.93ミリモル）をDMA10mlに溶解し、アリルブロマイ
ド1.01ml（11.9ミリモル）、ピリジン1.92ml（23.8ミリ
モル）を加え、80〜85℃で20分間攪拌する。ピリジン1.
5mlとアリルブロマイド0.8mlを追加して同温でさらに１
時間10分攪拌する。反応物を酢酸エチルに注入し、NaHC
O₃水溶液、水、飽和食塩水の順に洗い乾燥後、溶媒を留
去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、トルエン／酢酸エチル（8/1-3/1v/v）溶出部
より得られる結晶性生成物をエーテル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶し、融点53.0〜54.0℃の結晶として目的化合物
（Ia−44）1.92gを得る。 Example 45 1-[[2- [N- (4-methoxyphenyl) -N-allylamino] ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-44) 1-[[2- (4-methoxyphenyl) aminoethyl]
Carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-1) 2.20
g (7.93 mmol) is dissolved in 10 ml of DMA, 1.01 ml (11.9 mmol) of allyl bromide and 1.92 ml (23.8 mmol) of pyridine are added, and the mixture is stirred at 80 to 85 ° C for 20 minutes. Pyridine 1.
Add 5 ml and 0.8 ml of allyl bromide and add 1 more at the same temperature.
Stir for 10 minutes. The reaction was poured into ethyl acetate and NaHC
After washing with O ₃ aqueous solution, water, and saturated saline solution in that order and drying, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the crystalline product obtained from the toluene / ethyl acetate (8 / 1-3 / 1v / v) eluate was recrystallized from ether-n-hexane to give a melting point of 53.0-54.0. 1.92 g of the target compound (Ia-44) is obtained as crystals at ℃.

収率:76.4％ 元素分析（C₁₇H₂₃N₃O₃として） 計算値:C,64.33;H,7.30;N,13.24（％） 実験値:C,64.13;H,7.35;N,13.35（％） IR（CHCl₃） 3310,1705,1675,1540,1505cm^-1 NMR（CDCl₃） 1.83-2.17（m,2H）,2.57（t,J＝7Hz,2H）3.40（s,4H）,
3.73（s,3H）,3.80-3.90（m,4H）,5.05-5.25（m,2H）,
5.60-6.05（m,1H）,6.80（s,4H）,8.52（br.,1H） 実施例46 １−［［２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル］カ
ルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ia−45） １−［２−クロロエチルカルバモイル］−２−オキソピ
ロリジン2.10g（11.0ミリモル）、４−メトキシベンゼ
ンチオール1.40g（10ミリモル）のDMF25ml溶液に、NaI
2.47g（16.5ミリモル）、K₂CO₃3.02g（22ミリモル）を
加え、100℃で４時間30分加熱する。反応液を酢酸エチ
ルに注入し、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄
後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、ベンゼン／酢酸エチル
（8/1〜5/1v/v）の溶出部より結晶状の目的物（Ia−4
1）2.78g（収率:94.6％）を得る。エーテル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶すれば融点64.0〜65.0℃の針状結晶が得
られる。目的物物の物性は表７に示す。Yield: 76.4% Elemental analysis (C ₁₇ as H ₂₃ N ₃ O ₃₎ Calcd: C, 64.33; H, 7.30 ; N, 13.24 (%) Found: C, 64.13; H, 7.35 ; N, 13.35 ( %) IR (CHCl ₃ ) 3310,1705,1675,1540,1505 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) 1.83-2.17 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7Hz, 2H) 3.40 (s, 4H),
3.73 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 4H), 5.05-5.25 (m, 2H),
5.60-6.05 (m, 1H), 6.80 (s, 4H), 8.52 (br., 1H) Example 46 1-[[2- (4-Methoxyphenylthio) ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia −45) To a solution of 2.10 g (11.0 mmol) of 1- [2-chloroethylcarbamoyl] -2-oxopyrrolidine and 1.40 g (10 mmol) of 4-methoxybenzenethiol in 25 ml of DMF was added NaI.
2.47 g (16.5 mmol), K ₂ CO ₃ 3.02 g (22 mmol) added and heated for 4 hours 30 minutes at 100 ° C.. The reaction solution is poured into ethyl acetate, washed with water, diluted hydrochloric acid, water and saturated saline in this order and dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and the crystalline target compound (Ia-4 was extracted from the elution part of benzene / ethyl acetate (8/1 to 5/1 v / v).
1) 2.78 g (yield: 94.6%) is obtained. Recrystallization from ether-n-hexane gives needle crystals with a melting point of 64.0-65.0 ° C. The physical properties of the target product are shown in Table 7.

実施例47−52 実施例46と同様の方法で反応を行った。反応条件は表６
に、物性は表７に示す。Examples 47-52 Reactions were carried out in the same manner as in Example 46. Table 6 shows the reaction conditions.
The physical properties are shown in Table 7.

実施例53 １−［［２−（４−メトキシベンゼンスルホニル）エチ
ル］カルバモイル］−２−オキソピロリジン（Ib−１） １−［［２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル］カ
ルバモイル］−２−オキソピロリジン0.70g（2.38ミリ
モル）をCH₂Cl₂30mlに溶解し、ｍ−CPBA（含量85％）0.
96g（4.76ミリモル）を加え、室温下で1.5時間攪拌す
る。反応液を酢酸エチルに注入し、NaHCO₃水溶液および
水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン／酢酸
エチル（1/1v/v）溶出部より結晶状の目的化合物を得
る。エーテルより再結晶し、融点124.0〜125.0℃の結晶
化合物（Ib−１）0.684gを得る。 Example 53 1-[[2- (4-Methoxybenzenesulfonyl) ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ib-1) 0.70 g (2.38 mmol) of 1-[[2- (4-methoxyphenylthio) ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine was dissolved in 30 ml of CH ₂ Cl ₂ and m-CPBA (content 85%) was added.
Add 96 g (4.76 mmol) and stir at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution is poured into ethyl acetate, washed with an aqueous NaHCO ₃ solution and water, dried, and the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography to give the crystalline target compound from the eluate of benzene / ethyl acetate (1/1 v / v). Recrystallization from ether gives 0.684 g of crystalline compound (Ib-1) having a melting point of 124.0-125.0 ° C.

収率:88.0％ 目的物質の物性は表10に示す。Yield: 88.0% Table 10 shows the physical properties of the target substance.

実施例54 実施例53と同様の反応を行った。反応条件は表８に、物
性は表10に示す。Example 54 A reaction similar to that in Example 53 was performed. The reaction conditions are shown in Table 8 and the physical properties are shown in Table 10.

実施例55 ２−オキソ−１−［［２−（ピリジン−２−イルスルフ
ィニル）エチル］カルバモイル］ピロリジン（Ib−３） ２−オキソ−１−［［２−（ピリジン−２−イルチオ）
エチル］カルバモイル］ピロリジン2.0g（7.54ミリモ
ル）をCH₂Cl₂35mlに溶解し、ｍ−CPBA（含量80％）1.63
g（7.54ミリモル）を氷冷下に加え、次いで室温で1.5時
間攪拌する。反応後をNaHCO₃水溶液および水で洗浄後、
乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、ベンゼン／酢酸エチル（3/1
−1/1v/v）溶出部より結晶状の目的物を得る。Et₂Oで洗
浄濾取し、融点119.5〜120.5℃の結晶状化合物（Ib−
２）0.93gを得る。 Example 55 2-oxo-1-[[2- (pyridin-2-ylsulfinyl) ethyl] carbamoyl] pyrrolidine (Ib-3) 2-oxo-1-[[2- (pyridin-2-ylthio)
Ethyl] carbamoyl] pyrrolidine 2.0 g (7.54 mmol) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ 35 ml, and m-CPBA (content 80%) 1.63
g (7.54 mmol) is added under ice cooling and then stirred at room temperature for 1.5 hours. After the reaction, washed with an aqueous NaHCO ₃ solution and water,
Dry and evaporate the solvent. The residue was purified by silica gel column chromatography, and benzene / ethyl acetate (3/1
-1/1 v / v) Crystalline target substance is obtained from the elution part. The crystals were washed with Et ₂ O and collected by filtration, and the crystalline compound (Ib-
2) Obtain 0.93 g.

収率:43.9％ 目的物質の物性は表10に示す。Yield: 43.9% Table 10 shows the physical properties of the target substance.

実施例56−57 実施例55と同様にして表９に示すように反応を行った。
物性は表10に示す。Examples 56-57 The reactions were carried out as shown in Table 9 in the same manner as in Example 55.
Physical properties are shown in Table 10.

実施例58−65 前記実施例１と同様の方法で反応を行い、化合物（Ia）
を得た。反応条件および目的物質の物性をそれぞれ表11
および表12に示す。 Examples 58-65 Reactions were performed in the same manner as in Example 1 to give compounds (Ia)
Got Table 11 shows the reaction conditions and the physical properties of the target substances.
And shown in Table 12.

実施例66 １−［［３−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル］−２−
オキソピロリジンマレイン酸塩（Ic−１） １−［［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピ
ペリジノ）プロピル］カルバモイル］−２−オキソピロ
リジン（Ia−55）1.67g（4.83ミリモル）を10％塩酸25m
l中、加熱還流する。反応液をNaHCO₃水溶液で、アルカ
リ性にした後、酢酸エチルで抽出し、次いで、飽和食塩
水で洗浄する。乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルの
溶出部より目的物（Ic−１）0.65gを得る。 Example 66 1-[[3- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) propyl] carbamoyl] -2-
Oxopyrrolidine maleate (Ic-1) 1-[[3- (4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidino) propyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-55) 1.67 g (4.83 mmol) was added to 10% hydrochloric acid 25 m.
Heat to reflux in l. The reaction solution is made alkaline with an aqueous NaHCO ₃ solution, extracted with ethyl acetate, and then washed with saturated brine. After drying, the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography to obtain 0.65 g of the desired product (Ic-1) from the elution part of ethyl acetate.

収率:41％ 目的物（Ic−１）（マレイン酸塩）は、イソプロピルア
ルコール−エーテルより再結晶することにより、融点14
5.0〜148.0℃の結晶を得る。目的物質の物性は表13に示
す。Yield: 41% The target product (Ic-1) (maleic acid salt) had a melting point of 14 by recrystallization from isopropyl alcohol-ether.
Crystals of 5.0-148.0 ° C are obtained. Table 13 shows the physical properties of the target substance.

実施例67 １−［［３−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン−１−イル］プロピル］カルバ
モイル］−２−オキソピロリジン（Ic−２） １−［［３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド
ロオキシピペリジン−１−イル］プロピル］カルバモイ
ル］−２−オキソ−ピロリジン（Ia−53）1.6g（4.21ミ
リモル）とｐ−トルエンスルホン酸水和物0.96g（5.05
ミリモル）をトルエン75ml中、モレキュラ−シ−ブス−
4A10gの存在下、ディーン・スタークを用いて、29時間
脱水加熱還流する。反応液をNaOH水溶液でアルカリ性と
した後に酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩
水の順で洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エ
チル、次いでCH₂Cl₂/MeOH（20/1v/v）で溶出し、その溶
出部より結晶状目的物（Ic−２）1.50gを得る。Example 67 1-[[3- [4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,6
-Tetrahydropyridin-1-yl] propyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ic-2) 1.6 g (4.21 mmol) of 1-[[3- [4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxyoxypiperidin-1-yl] propyl] carbamoyl] -2-oxo-pyrrolidine (Ia-53) and p-toluene Sulfonic acid hydrate 0.96 g (5.05
Millimoles) in 75 ml of toluene, molecular sieves
Using Dean Stark in the presence of 10 g of 4A, the mixture is dehydrated and heated under reflux for 29 hours. The reaction solution is made alkaline with an aqueous NaOH solution and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine in this order, then dried and the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate and then CH ₂ Cl ₂ / MeOH (20 / 1v / v) to obtain 1.50 g of the crystalline target product (Ic-2) from the eluted portion.

収率:98.4％ エーテル−イソプロピルアルコールより再結晶し、融点
88.0〜88.5℃の結晶を得る。目的物質の物性は表13に示
す。Yield: 98.4% Recrystallized from ether-isopropyl alcohol, melting point
Crystals of 88.0-88.5 ° C are obtained. Table 13 shows the physical properties of the target substance.

実施例68 １−［［２−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］カルバモ
イル］−２−オキソピロリジン（Ia−29） １−［［２−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド
ロオキシピペリジン−１−イル］エチル］カルバモイ
ル］−２−オキソピロリジン（Ia−25）1.68g（4.59ミ
リモル）とｐ−トルエンスルホン酸水和物1.05g（5.5ミ
リモル）をトルエン75ml中、モレキュラ−シ−ブス−4A
10gの存在下、ディーン・スタークを用いて25時間脱水
加熱還流する。実施例67と同様に処理して、目的物（Ia
−29）1.57gを得る。 Example 68 1-[[2- [4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,6
-Tetrahydropyridin-1-yl] ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-29) 1-[[2- [4- (4-Chlorophenyl) -4-hydroxypiperidin-1-yl] ethyl] carbamoyl] -2-oxopyrrolidine (Ia-25) 1.68 g (4.59 mmol) and p-toluene sulfone 1.05 g (5.5 mmol) of acid hydrate in 75 ml of toluene, Molecular Sieves-4A
In the presence of 10 g, the mixture is dehydrated and heated under reflux using Dean Stark for 25 hours. Treatment as in Example 67 was carried out to give the desired product (Ia
-29) Obtain 1.57 g.

収率:98.3％ 実施例69−72 実施例68と同様にして、表14および15に示す反応条件で
反応を行い、目的化合物（Ic）を得た。物性は表16に示
す。Yield: 98.3% Examples 69-72 In the same manner as in Example 68, the reaction was carried out under the reaction conditions shown in Tables 14 and 15 to obtain the target compound (Ic). Physical properties are shown in Table 16.

参考例１ ２−オキソ−１−フェノキシカルボニルピロリジン ２−オキソピロリジン15.68g（184ミリモル）をNaH（60
％）7.36g（184ミリモル）のTHF200ml溶液に氷冷下、攪
拌しながら加え、さらにH₂ガスの発生がなくなるまで、
室温下で１時間攪拌する。反応液を、−60℃に冷却した
フェニルクロロホルメート29.7g（190ミリモル）のTHF
溶液100mlに加えて、次いで室温で４時間攪拌する。反
応液は氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒
を留去する。結晶性残渣をCH₂Cl₂−エーテルより再結晶
し融点120.0〜121.5℃の結晶として目的物（II）37.8g
を得る。 Reference Example 1 2-oxo-1-phenoxycarbonylpyrrolidine 15.68 g (184 mmol) of 2-oxopyrrolidine was added to NaH (60
%) 7.36 g (184 mmol) in 200 ml of THF with stirring under ice-cooling, until H ₂ gas is no longer generated.
Stir at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to −60 ° C. with phenylchloroformate (29.7 g, 190 mmol) in THF.
Add to 100 ml of solution and then stir at room temperature for 4 hours. The reaction solution is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, dried and the solvent is distilled off. The crystalline residue was recrystallized from CH ₂ Cl ₂ -ether to give the desired product (II) 37.8 g as crystals with a melting point of 120.0-121.5 ° C.
To get

収率:84.0％ 目的物質の物性は表17に示す。Yield: 84.0% Table 17 shows the physical properties of the target substance.

参考例２ １−（２−クロロエチルカルバモイル）−２−オキソピ
ロリジン（III−１） ２−オキソピロリジン65.1g（765ミリモル）とクロロエ
チルイソシアネート67.3g（638ミリモル）の混合物を攪
拌下、95〜105℃で一夜加熱する。冷後、反応液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン−
酢酸エチル（20/1−10/1v/v）の溶出部より得られる成
績体をCH₂Cl₂−エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、
融点66.5〜67.5℃の結晶として、目的物（III−１）10
7.7gを得る。Reference Example 2 1- (2-chloroethylcarbamoyl) -2-oxopyrrolidine (III-1) A mixture of 65.1 g (765 mmol) 2-oxopyrrolidine and 67.3 g (638 mmol) chloroethylisocyanate is heated with stirring at 95-105 ° C overnight. After cooling, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and toluene-
The product obtained from the elution part of ethyl acetate (20 / 1-10 / 1 v / v) was recrystallized from CH ₂ Cl ₂ -ether-n-hexane,
As a crystal having a melting point of 66.5 to 67.5 ° C., the desired product (III-1) 10
Get 7.7g.

収率:88.5％ 目的物質の物性は表17に示す。Yield: 88.5% Table 17 shows the physical properties of the target substance.

参考例３ １−（３−クロロプロピルカルバモイル）−２−オキソ
ピロリジン（III−２） ２−オキソピロリジン17.1g（201ミリモル）とクロロプ
ロピルイソシアネート20g（167ミリモル）の混合物を攪
拌下、95〜105℃で一夜加熱する。冷後、反応液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン−
酢酸エチル（20/1−10/1v/v）の溶出部より得られる成
績体を、エーテル−ｎ−ヘキサンで洗浄濾取し、融点5
7.0〜58.0℃の結晶として、目的物（III−２）27.87gを
得る。Reference Example 3 1- (3-chloropropylcarbamoyl) -2-oxopyrrolidine (III-2) A mixture of 17.1 g (201 mmol) 2-oxopyrrolidine and 20 g (167 mmol) chloropropylisocyanate is heated with stirring at 95-105 ° C overnight. After cooling, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography, and toluene-
The product obtained from the elution part of ethyl acetate (20 / 1-10 / 1v / v) was washed with ether-n-hexane and collected by filtration to give a melting point of 5
27.87 g of the desired product (III-2) is obtained as crystals at 7.0 to 58.0 ° C.

収率:81.0％ 目的物質の物性は表17に示す。Yield: 81.0% Table 17 shows the physical properties of the target substance.

製剤例 １−［［２−（４−メトキシフェニル）アミノエチル］
カルバモイル］−２−オキソピロリジン・・・・・・10
mg 小麦でんぷん ・・・・・・48mg ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・ 2mg 上記の成分を混和してカプセル剤とする。 Formulation Example 1-[[2- (4-methoxyphenyl) aminoethyl]
Carbamoyl] -2-oxopyrrolidine 10
mg Wheat starch: 48 mg Magnesium stearate: 2 mg Mix the above ingredients into a capsule.

発明の効果 本発明のカルバモイルピロリドン誘導体（Ｉ）は、電撃
痙攣誘発健忘症に対して優れた効果を示した。以下に本
発明化合物についての試験例を示すが、被験化合物番号
は実施例およびその表中で用いた番号と対応する。Effect of the Invention The carbamoylpyrrolidone derivative (I) of the present invention showed an excellent effect on electric shock-induced convulsions. The test examples of the compounds of the present invention are shown below, and the test compound numbers correspond to the numbers used in the examples and the table.

実験例 電撃痙攣誘発健忘症状の予防効果 試験装置として、床が通電出来るようになっているグリ
ッドからなり、内壁が黒色に塗ってあるアクリル樹脂製
の箱（30×30×30cm）において、その一隅に白色木製の
プレート（10×10×1cm）を置いたものを使用した。ス
テップ−ダウン型受動的回避テストは、一群10匹とした
DS系雄性マウス（４−５週令）を３群に分けて行なっ
た。第一の群は対照群として溶媒を、第２、３の群には
被検薬5mg/kgおよび50mg/kgをそれぞれ経口投与し、60
分後にプレート上に置き、グリッド床上に降りた時に3m
Aの電流を５秒間与えた。さらに５〜10分後、両眼に30m
A、100Hzの矩形波を0.2秒間通電して電撃痙攣を誘発さ
せ、直ちにホームケージに戻した。24時間後、再びマウ
スを試験装置内のプレート上に置き、床に降りるまでの
潜時を測定した。保持時間を測定するテストにおいて、
長い潜時は充分に学習・記憶したことを示す。従って、
抗健忘効果は、その潜時の延長として観察することが出
来る。表18には、化合物処理群の潜時の中央値を、溶媒
対照群の潜時の中央値を100とした時のパーセント変化
率で表現した。Experimental example Preventive effect on amnestic symptoms induced by electric shock convulsion As a test device, a grid made of a grid that can be energized on the floor and a black inner wall of an acrylic resin box (30 x 30 x 30 cm) was used. A white wooden plate (10 × 10 × 1 cm) was placed on the plate. The step-down type passive avoidance test consisted of 10 animals per group
Male DS mice (4-5 weeks old) were divided into 3 groups. The first group was orally administered with a solvent as a control group, and the second and third groups were orally administered with a test drug of 5 mg / kg and 50 mg / kg, respectively.
Place on the plate after a few minutes and 3m when descending on the grid floor
A current was applied for 5 seconds. After another 5-10 minutes, 30m on both eyes
A, 100 Hz square wave was applied for 0.2 seconds to induce electric shock convulsion, and immediately returned to the home cage. After 24 hours, the mouse was placed again on the plate in the test apparatus, and the latency until it got down to the floor was measured. In the test to measure the retention time,
A long latency indicates that you have learned and memorized enough. Therefore,
The anti-amnestic effect can be observed as an extension of its latency. In Table 18, the median latency of the compound-treated group is expressed as a percentage change rate when the median latency of the solvent control group is set to 100.

溶媒対照群と薬物処理群間の比較はMann−WhitneyのＵ
検定で行なった。The comparison between the solvent control group and the drug-treated group is U of Mann-Whitney.
The test was performed.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０７ 403/12 ２０７ 409/14 ２０７ 413/12 ２０７ 417/12 ２０７ 471/10 １０３ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Office reference number FI technical display location C07D 401/12 207 403/12 207 409/14 207 413/12 207 417/12 207 471/10 103

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 （式中、Ｒはアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置
換されていてもよいフェノキシであるかまたは ただし、ＡまたはＢのいづれかは R¹は水素またはアルキル； Z¹はフェニル、ベンジルまたはイソキサゾリルであり、
それぞれはアルキル、アルコキシまたはハロゲンで置換
されていてもよい；Z²は（１）水素、（２）アルキル、
（３）アルケニルまたは（４）アルキル、アルコキシま
たはハロゲンで置換されていてもよいフェニル；あるい
はZ¹とZ²が隣接する窒素原子と一緒になって、５員また
は６員のヘテロ環を形成してもよい；Z³はヒドロキシア
ルキル、ジアルキルスルファモイル、６員のヘテロ環、
あるいはそれぞれアルキル、アルコキシまたはハロゲン
で置換されていてもよいフェニル、ベンジルまたはフェ
ニルスルホニル；Z⁴はそれぞれアルキル、アルコキシま
たはハロゲンで置換されていてもよいフェニルまたは５
員もしくは６員のヘテロ環（該ヘテロ環は縮合ベンゼン
環を有していてもよい）；Z⁵はそれぞれアルキル、アル
コキシまたはハロゲンで置換されていてもよいチエニル
またはフェニル；Z⁶はアルキル、アルコキシまたはハロ
ゲンで置換されていてもよいフェニルまたはチエニル;m
は０から２の整数;nは２または３の整数；をそれぞれ表
わす。） で示される化合物または製剤学的に許容される酸付加
塩。1. A general formula Wherein R is phenoxy optionally substituted with alkyl, alkoxy or halogen, or However, either A or B R ¹ is hydrogen or alkyl; Z ¹ is phenyl, benzyl or isoxazolyl,
Each may be substituted with alkyl, alkoxy or halogen; Z ² is (1) hydrogen, (2) alkyl,
(3) alkenyl or (4) phenyl optionally substituted with alkyl, alkoxy or halogen; or Z ¹ and Z ² together with the adjacent nitrogen atom form a 5- or 6-membered heterocycle. Z ³ is hydroxyalkyl, dialkylsulfamoyl, 6-membered heterocycle,
Or phenyl, benzyl or phenylsulfonyl which may be substituted with alkyl, alkoxy or halogen respectively; Z ⁴ is phenyl or 5 which may be substituted with alkyl, alkoxy or halogen respectively
Or 6-membered heterocycle (wherein the heterocycle may have a fused benzene ring); Z ⁵ is thienyl or phenyl, each of which may be substituted with alkyl, alkoxy or halogen; Z ⁶ is alkyl, alkoxy. Or phenyl or thienyl optionally substituted with halogen; m
Represents an integer of 0 to 2; n represents an integer of 2 or 3; ] The compound shown by these, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 【請求項２】請求項１記載の化合物、１−［［２−（４
−メトキシフェニル）アミノエチル］カルバモイル］−
２−オキソピロリジン。2. The compound according to claim 1, 1-[[2- (4
-Methoxyphenyl) aminoethyl] carbamoyl]-
2-oxopyrrolidine. 【請求項３】請求項１記載の化合物、１−［２−［４−
ピリミジン−２−イル）−１−ピペラジニル］エチルカ
ルバモイル］−２−オキソピロリジン。3. The compound according to claim 1, 1- [2- [4-
Pyrimidin-2-yl) -1-piperazinyl] ethylcarbamoyl] -2-oxopyrrolidine. 【請求項４】請求項１記載の化合物、１−［２−（４−
クロロフェニル−４−ヒドロキシピペリジノ）エチルカ
ルバモイル］−２−オキソピロリジン。4. The compound according to claim 1, 1- [2- (4-
Chlorophenyl-4-hydroxypiperidino) ethylcarbamoyl] -2-oxopyrrolidine. 【請求項５】請求項１記載の化合物、１−［３−（４−
クロロフェニル−４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル
カルバモイル］−２−オキソピロリジン。5. The compound according to claim 1, 1- [3- (4-
Chlorophenyl-4-hydroxypiperidino) propylcarbamoyl] -2-oxopyrrolidine. 【請求項６】請求項１、２、３、４または５記載の化合
物を含有する老人性痴呆症薬。6. A senile dementia drug containing the compound according to claim 1, 2, 3, 4 or 5.