JPH075476B2 - ホルモン活性を有する生物学的作用物質、その製法およびヒストンの医薬的用途 - Google Patents
ホルモン活性を有する生物学的作用物質、その製法およびヒストンの医薬的用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 多数の異なった種類の胸腺製剤が知られている。コムサ
（Comsa）およびベルナルジ（Bernardi）［「エキスト
ラクション、フラクショネーション、アンド、テスティ
ング、オブ、ア、ホモジーナス、チミック、ホルモン、
プレパレーション（Extraction,Fractionation and Tes
ting of a Homogenous Thymic Hormone Preparatio
n）」、アンナルス、オブ、ザ、ニューヨーク、アカデ
ミー、オブ、サイエンシズ（Annals of the New York A
cademy of Sciences）、240巻、402〜403頁（1975年２
月28日）に発表］による胸腺製品（HTH）もこれに属す
る。
（Comsa）およびベルナルジ（Bernardi）［「エキスト
ラクション、フラクショネーション、アンド、テスティ
ング、オブ、ア、ホモジーナス、チミック、ホルモン、
プレパレーション（Extraction,Fractionation and Tes
ting of a Homogenous Thymic Hormone Preparatio
n）」、アンナルス、オブ、ザ、ニューヨーク、アカデ
ミー、オブ、サイエンシズ（Annals of the New York A
cademy of Sciences）、240巻、402〜403頁（1975年２
月28日）に発表］による胸腺製品（HTH）もこれに属す
る。
コムサは、このほかにも、HTHが免疫系において免疫促
進的および内分泌学的な作用特性を有することを示し
た。彼はこの作用が特殊な胸腺ホルモンと関係している
と推測した［「ホルモナル、コーディネーション、オ
ブ、インミューン、レスポンス（Hormonal Coordinatio
n of the Immune Response）」29巻（1982年）、スプリ
ンガー、フェアラーグ（Springer−Verlag）刊］。また
はコムサは、胸腺製剤がまだ特定されていない物質の不
明確な副作用によって、治療上無効であったり、または
有害であることさえあることを明らかにした。即ち、胸
腺製剤中に存在していると推定される胸腺ホルモンの作
用特性を打ち消し、阻害し、ひいては患者にとって少な
からぬ危険となる異物質が存在していることが考えられ
る。
進的および内分泌学的な作用特性を有することを示し
た。彼はこの作用が特殊な胸腺ホルモンと関係している
と推測した［「ホルモナル、コーディネーション、オ
ブ、インミューン、レスポンス（Hormonal Coordinatio
n of the Immune Response）」29巻（1982年）、スプリ
ンガー、フェアラーグ（Springer−Verlag）刊］。また
はコムサは、胸腺製剤がまだ特定されていない物質の不
明確な副作用によって、治療上無効であったり、または
有害であることさえあることを明らかにした。即ち、胸
腺製剤中に存在していると推定される胸腺ホルモンの作
用特性を打ち消し、阻害し、ひいては患者にとって少な
からぬ危険となる異物質が存在していることが考えられ
る。
この発明の目的は、有害に作用すると考えられる異物質
を本質的に全く含んでおらず、しかも所望の胸腺ホルモ
ン作用と明らかに関連している前述のような生物学的活
性を有する物質を提供することにある。とりわけこの目
的を追求するため、まずそのような標品の作用の標準化
を行ない、それによって生物学的出発物質から、活性物
質を調製し、できるだけ精製し、異物を全く含んでいな
いホルモン類似作用を有する製剤に誘導することによっ
て、そのような物質の目的とする利用の道を開くことが
可能となる。
を本質的に全く含んでおらず、しかも所望の胸腺ホルモ
ン作用と明らかに関連している前述のような生物学的活
性を有する物質を提供することにある。とりわけこの目
的を追求するため、まずそのような標品の作用の標準化
を行ない、それによって生物学的出発物質から、活性物
質を調製し、できるだけ精製し、異物を全く含んでいな
いホルモン類似作用を有する製剤に誘導することによっ
て、そのような物質の目的とする利用の道を開くことが
可能となる。
この目的は、この発明の請求の範囲に示す方法により達
成することができる。
成することができる。
予期に反して、コムサおよびベルナルジによるHTH−胸
腺画分には、なんら明瞭な免疫学的および内分泌学的特
性を有する特異的胸腺ホルモンの局在部位をつきとめる
ことができなかった。HTHに関する検討において、ホル
モン性作用物質として、再現性のある検出が可能な２つ
のポリペプチド鎖、即ちHTHαおよびHTHβが見いださ
れ、またそれらのアミノ酸配列がH2AおよびH2Bヒストン
の配列と驚くほど一致していることが証明された。この
ようにこの発明によって、これまで単に細胞核タンパク
質として知られていただけのヒストンが、細胞外で内分
泌活性を示すホルモン類似の特性を有しているに相違な
いということを初めて示すことができた。ヒストンと胸
腺ホルモンの構造比較から、ヒストンのホルモン類似
の、特に胸腺ホルモン様の性質は、少なくとも本質的に
ヒストンの進化学的可変部分によって決定される（下記
の記載および第3A図）のであって、進化学的に不変な
（一定した）ヒストン部分には見いだされないことが判
明した。この発明は構造比較によって、進化学的可変ヒ
ストンセグメントに、H2ヒストンのホルモン作用を有す
る部分配列（活性ヒストン配列）をつきとめ、これが胸
腺ホルモンと相似していることを示した（下記の記載お
よび第3B図）。またこの場合、相似は特にＮ−末端ヒス
トン部分に存在し、ヒストン類および免疫系タンパク質
間の相関関係は、特にユビキチンの存在であることが判
明した。
腺画分には、なんら明瞭な免疫学的および内分泌学的特
性を有する特異的胸腺ホルモンの局在部位をつきとめる
ことができなかった。HTHに関する検討において、ホル
モン性作用物質として、再現性のある検出が可能な２つ
のポリペプチド鎖、即ちHTHαおよびHTHβが見いださ
れ、またそれらのアミノ酸配列がH2AおよびH2Bヒストン
の配列と驚くほど一致していることが証明された。この
ようにこの発明によって、これまで単に細胞核タンパク
質として知られていただけのヒストンが、細胞外で内分
泌活性を示すホルモン類似の特性を有しているに相違な
いということを初めて示すことができた。ヒストンと胸
腺ホルモンの構造比較から、ヒストンのホルモン類似
の、特に胸腺ホルモン様の性質は、少なくとも本質的に
ヒストンの進化学的可変部分によって決定される（下記
の記載および第3A図）のであって、進化学的に不変な
（一定した）ヒストン部分には見いだされないことが判
明した。この発明は構造比較によって、進化学的可変ヒ
ストンセグメントに、H2ヒストンのホルモン作用を有す
る部分配列（活性ヒストン配列）をつきとめ、これが胸
腺ホルモンと相似していることを示した（下記の記載お
よび第3B図）。またこの場合、相似は特にＮ−末端ヒス
トン部分に存在し、ヒストン類および免疫系タンパク質
間の相関関係は、特にユビキチンの存在であることが判
明した。
したがってこの発明は、ヒストンのホルモン類似の、特
に胸腺性特性が、特にH2AおよびH2Bヒストンとそれに関
連している特定部分に存在し、細胞核構成要素には全く
存在していないことを明らかにする。また種々の公知の
胸腺製剤に含まれている免疫系に免疫刺激作用および／
または内分泌学的作用を有する物質が、ヒストンの進化
学的可変セグメントと相似を示し、したがって新たに発
見されたそれらのホルモン特性の観点から、所望により
定義されるであろうヒストン科（ヒストンフアミリー）
に包含されるであろうことを示した。
に胸腺性特性が、特にH2AおよびH2Bヒストンとそれに関
連している特定部分に存在し、細胞核構成要素には全く
存在していないことを明らかにする。また種々の公知の
胸腺製剤に含まれている免疫系に免疫刺激作用および／
または内分泌学的作用を有する物質が、ヒストンの進化
学的可変セグメントと相似を示し、したがって新たに発
見されたそれらのホルモン特性の観点から、所望により
定義されるであろうヒストン科（ヒストンフアミリー）
に包含されるであろうことを示した。
それと同時に、この発明は、まず標準化が可能な標品作
用を有する免疫系免疫刺激作用および／または内分泌学
的作用を有する標品から、目的とする製造を行なう比較
的簡単な径路を明らかにする。この場合、所望の作用を
有する特定のペプチドを必ずしも胸腺標品だけから単離
することが不可欠ではなく、単離可能なヒストン、特に
H2AおよびH2Bヒストンができるだけ豊富な、他の生物学
的出発物質からの標品も製造することができる。
用を有する免疫系免疫刺激作用および／または内分泌学
的作用を有する標品から、目的とする製造を行なう比較
的簡単な径路を明らかにする。この場合、所望の作用を
有する特定のペプチドを必ずしも胸腺標品だけから単離
することが不可欠ではなく、単離可能なヒストン、特に
H2AおよびH2Bヒストンができるだけ豊富な、他の生物学
的出発物質からの標品も製造することができる。
なかでも仔ウシのH2AおよびH2BヒストンがヒトのH2Aお
よびH2Bヒストンと同一であることはよく知られている
ので、この発明のヒト医薬用標品を、例えば仔ウシの胸
腺、または仔ウシまたはウシのH2AおよびH2Bヒストンが
豊富な他の好適な内分泌器官から製造することは、全く
問題のないことである。
よびH2Bヒストンと同一であることはよく知られている
ので、この発明のヒト医薬用標品を、例えば仔ウシの胸
腺、または仔ウシまたはウシのH2AおよびH2Bヒストンが
豊富な他の好適な内分泌器官から製造することは、全く
問題のないことである。
合成的径路によるこの発明標品の経済的な製造には、ヒ
ストンの免疫系免疫刺激および／または内分泌学的活性
特性がヒストンの進化学的可変セグメントにあるという
知識が重要である。これによって、単に関連のあるヒス
トンの進化学的可変セグメントまたはその活性配列を含
んでいる部分を合成すれば十分である。遺伝子技術的製
造またはそれらの製造方法を組合わせる場合も、このこ
とは同様に当てはまる。
ストンの免疫系免疫刺激および／または内分泌学的活性
特性がヒストンの進化学的可変セグメントにあるという
知識が重要である。これによって、単に関連のあるヒス
トンの進化学的可変セグメントまたはその活性配列を含
んでいる部分を合成すれば十分である。遺伝子技術的製
造またはそれらの製造方法を組合わせる場合も、このこ
とは同様に当てはまる。
したがってこの発明は、ヒストン、特にH2AおよびH2Bヒ
ストンを、免疫刺激作用または内分泌学的作用薬品とし
て使用することだけに限定されない。この発明は単に進
化学的可変セグメントまたはこの可変セグメントの作用
活性部分だけを使用してもよく、またそのようなセグメ
ントの１個またはそれ以上と、１個またはそれ以上のヒ
ストンから成る組合わせを使用することもできる。
ストンを、免疫刺激作用または内分泌学的作用薬品とし
て使用することだけに限定されない。この発明は単に進
化学的可変セグメントまたはこの可変セグメントの作用
活性部分だけを使用してもよく、またそのようなセグメ
ントの１個またはそれ以上と、１個またはそれ以上のヒ
ストンから成る組合わせを使用することもできる。
要するに、この発明はホルモン類似活性を有するヒスト
ンまたはヒストンセグメントの使用だけに限定されるも
のではない。この発明により、そのようなヒストンまた
はヒストンセグメントを、少なくとも免疫系の１個のタ
ンパク質、特にユビキチンと共に都合よく使用すること
ができる。
ンまたはヒストンセグメントの使用だけに限定されるも
のではない。この発明により、そのようなヒストンまた
はヒストンセグメントを、少なくとも免疫系の１個のタ
ンパク質、特にユビキチンと共に都合よく使用すること
ができる。
この発明において「ヒストン」なる語は、ヒストンを単
に細胞核構成要素として理解していた従来の意味よりも
広く、新たに発見されたホルモン性特性の意味に理解さ
れる。
に細胞核構成要素として理解していた従来の意味よりも
広く、新たに発見されたホルモン性特性の意味に理解さ
れる。
この発明においては、ヒストン全体、または少なくとも
新たに認められた作用に関係する部分配列の形で、ヒス
トンがそのホルモン性作用を発揮できるために血管系お
よび／またはリンパ系を循環しているという前提に立っ
て、ヒストン作用を免疫刺激作用物質および内分泌腺の
協同および／または拮抗作用物質（内分泌効果）として
認識する。これまでのヒストンの定義において、そのよ
うな作用が期待されたことはない。
新たに認められた作用に関係する部分配列の形で、ヒス
トンがそのホルモン性作用を発揮できるために血管系お
よび／またはリンパ系を循環しているという前提に立っ
て、ヒストン作用を免疫刺激作用物質および内分泌腺の
協同および／または拮抗作用物質（内分泌効果）として
認識する。これまでのヒストンの定義において、そのよ
うな作用が期待されたことはない。
この発明の根拠となるヒストンの新しい特性に関する知
見と、これに関連している胸腺ホルモン（HTH）のホメ
オスターシス的な研究についてこのあと引続き記載す
る。説明中、括弧内に示した数字は、本明細書末尾に示
した参考文献目録の文献位置を示したものである。また
添付した図面は研究結果を明らかにしたものであって、
以下図面について説明を加える。
見と、これに関連している胸腺ホルモン（HTH）のホメ
オスターシス的な研究についてこのあと引続き記載す
る。説明中、括弧内に示した数字は、本明細書末尾に示
した参考文献目録の文献位置を示したものである。また
添付した図面は研究結果を明らかにしたものであって、
以下図面について説明を加える。
第1A図は、ベルナルジおよびコムサ（２）の記載にした
がい、0.1％トリフルオロ酢酸中、イソプロパノール濃
度勾配（％Ｂ）で、μボンダパック・C18・カラムを用
いたHPLCによるHTH製剤の精製を示す。
がい、0.1％トリフルオロ酢酸中、イソプロパノール濃
度勾配（％Ｂ）で、μボンダパック・C18・カラムを用
いたHPLCによるHTH製剤の精製を示す。
第1A図の内部に、（ａ）HTH出発物質および（ｂ）HTH画
分Ｃ（HTHαおよびHTHβ構成成分）のSDS−ポリアクリ
ルアミドゲル電気泳動を示す。
分Ｃ（HTHαおよびHTHβ構成成分）のSDS−ポリアクリ
ルアミドゲル電気泳動を示す。
第1B図は、0.1％トリフルオロ酢酸中、アセトニトリル
濃度勾配（％Ｂ）で、μボンダパック・C18・カラムを
用いたHPLCによるHTH画分Ｃ（第1A図）のHTHαおよびHT
Hβの２成分への分割を示す。
濃度勾配（％Ｂ）で、μボンダパック・C18・カラムを
用いたHPLCによるHTH画分Ｃ（第1A図）のHTHαおよびHT
Hβの２成分への分割を示す。
第２図は、ヒストンH2A、H2BおよびH3のＣ末端領域の一
次配列である。ヒストンH2AおよびH2Bは仔ウシまたはヒ
ト由来（仔ウシおよびヒトのH2ヒストンは同一である）
H3ヒストンは仔ウシに由来している。H2A配列の62〜9
4、H2B配列の73〜105、H3配列の103〜135（Ｃ−末端終
末）を相互に対比させている。同一のアミノ酸を実線で
囲んでいる。
次配列である。ヒストンH2AおよびH2Bは仔ウシまたはヒ
ト由来（仔ウシおよびヒトのH2ヒストンは同一である）
H3ヒストンは仔ウシに由来している。H2A配列の62〜9
4、H2B配列の73〜105、H3配列の103〜135（Ｃ−末端終
末）を相互に対比させている。同一のアミノ酸を実線で
囲んでいる。
第3A図は、ヒストン群（第１群）と胸腺ホルモン群（第
２群）のアミノ酸配列の比較である。ヒストンH3（仔ウ
シ（37））、H2B（仔ウシおよびヒト（37））、H2B P.
A.（ウニ***、パレキナス、アングロサス（Parechinus
angulosus）（37））、H2A（仔ウシおよびヒト（3
7））およびH2A.Z（仔ウシの変種（28））。FTSは胸腺
血清を表わす（ブタ（14））。チモポイエチン（雄ウシ
（13））、チモシンα11、β４およびβ９（仔ウシ（10
〜12））、ユビキチン（雄ウシ（16））およびプレアル
ブミン（ヒト（17））。両群間で一致したアミノ酸は連
続した実線で囲む。両群のうちの一方の側だけで一致し
ているアミノ酸は点線で囲んでいる。配列間隙（ギャッ
プ）は、構造の対応を最もよく明確にするため、前方へ
つめる。
２群）のアミノ酸配列の比較である。ヒストンH3（仔ウ
シ（37））、H2B（仔ウシおよびヒト（37））、H2B P.
A.（ウニ***、パレキナス、アングロサス（Parechinus
angulosus）（37））、H2A（仔ウシおよびヒト（3
7））およびH2A.Z（仔ウシの変種（28））。FTSは胸腺
血清を表わす（ブタ（14））。チモポイエチン（雄ウシ
（13））、チモシンα11、β４およびβ９（仔ウシ（10
〜12））、ユビキチン（雄ウシ（16））およびプレアル
ブミン（ヒト（17））。両群間で一致したアミノ酸は連
続した実線で囲む。両群のうちの一方の側だけで一致し
ているアミノ酸は点線で囲んでいる。配列間隙（ギャッ
プ）は、構造の対応を最もよく明確にするため、前方へ
つめる。
第3A図は、本質的にH2AおよびH2Bヒストンの進化学的可
変のヒストンセグメント部分を把えている（H2Aは約１
〜36のアミノ酸、H2Bは約１〜31のアミノ酸）。これら
のセグメントのなかに、この発明にとって特に重要な活
性配列を含んでいる。
変のヒストンセグメント部分を把えている（H2Aは約１
〜36のアミノ酸、H2Bは約１〜31のアミノ酸）。これら
のセグメントのなかに、この発明にとって特に重要な活
性配列を含んでいる。
第3B図は、第3A図のタンパク質群と、さらにもう１つの
タンパク質群、即ち、細胞表面抗原（ラット（Thy
l））、免疫グロブリン（ヒトまたは家兎（IgE.Ig
G））、組織適合性抗原ヒト（HLA−B7））およびβ２−
ミクログロブリン（ヒト（β２−ｍ））を比較する。一
致したアミノ酸は連続した実線の囲いの中に入れる。
タンパク質群、即ち、細胞表面抗原（ラット（Thy
l））、免疫グロブリン（ヒトまたは家兎（IgE.Ig
G））、組織適合性抗原ヒト（HLA−B7））およびβ２−
ミクログロブリン（ヒト（β２−ｍ））を比較する。一
致したアミノ酸は連続した実線の囲いの中に入れる。
第3B図は、特に進化学的可変ヒストンセグメント内部の
H2AおよびH2Bセグメントを示しており（H2Aアミノ酸11
〜23、H2Bアミノ酸14〜26）、この発明に重要な活性配
列のさらに詳しい局在部位を示している。
H2AおよびH2Bセグメントを示しており（H2Aアミノ酸11
〜23、H2Bアミノ酸14〜26）、この発明に重要な活性配
列のさらに詳しい局在部位を示している。
リンパ性前駆細胞の増殖と分化、および種々の胸腺ホル
モンの産生と分泌など、胸腺の多くの機能が既に明らか
に証明されている。これらのホルホンの１つであるホメ
オスターシスな胸腺ホルモン（HTH）は、既に初めに述
べたようにコムサおよびその共同研究者（１、２）によ
って早くから発見されている。HTHに関しては、胸腺摘
出によってそれが完全に抑制されること（３）、胸腺摘
出動物において抗体産生が回復すること（４）、および
リンパ球に走化性の影響を及ぼすこと（５）が報告され
ている。また、他の内分泌腺に対するHTHの調整効果も
示されている（6.7）。HTHは、チロシキン（６）、副腎
皮質刺激ホルモン（ACTH）、デスオキシコルチコステロ
ン、サイロトロピン（TSH）およびゴナドトロピンの拮
抗物質である。HTHは成長ホルモンとの協同作用物質で
ある（６、７）。さらに、HTHの放射線防御作用が提案
されている（８）。
モンの産生と分泌など、胸腺の多くの機能が既に明らか
に証明されている。これらのホルホンの１つであるホメ
オスターシスな胸腺ホルモン（HTH）は、既に初めに述
べたようにコムサおよびその共同研究者（１、２）によ
って早くから発見されている。HTHに関しては、胸腺摘
出によってそれが完全に抑制されること（３）、胸腺摘
出動物において抗体産生が回復すること（４）、および
リンパ球に走化性の影響を及ぼすこと（５）が報告され
ている。また、他の内分泌腺に対するHTHの調整効果も
示されている（6.7）。HTHは、チロシキン（６）、副腎
皮質刺激ホルモン（ACTH）、デスオキシコルチコステロ
ン、サイロトロピン（TSH）およびゴナドトロピンの拮
抗物質である。HTHは成長ホルモンとの協同作用物質で
ある（６、７）。さらに、HTHの放射線防御作用が提案
されている（８）。
HTHは、性的成熟期前のラットの胸腺、リンパ節および
脾臓に見いだされる。胸腺を摘出後３日目に、それはリ
ンパ節および脾臓から完全に消失することが報告されて
いる（５、６）。ヒトの尿からHTHと同様の画分を単離
することができるが、モルモットの場合、胸腺摘出によ
ってこれは阻止される。この胸腺に補充される画分が、
ある少女の尿中に欠除していたが、これは早くから胸腺
を完全に除去していたためであろう（５）。このよう
に、HTHが分泌され、体内に分配され、選別される種々
の事実が証明されている。
脾臓に見いだされる。胸腺を摘出後３日目に、それはリ
ンパ節および脾臓から完全に消失することが報告されて
いる（５、６）。ヒトの尿からHTHと同様の画分を単離
することができるが、モルモットの場合、胸腺摘出によ
ってこれは阻止される。この胸腺に補充される画分が、
ある少女の尿中に欠除していたが、これは早くから胸腺
を完全に除去していたためであろう（５）。このよう
に、HTHが分泌され、体内に分配され、選別される種々
の事実が証明されている。
HTHの構造は、まだこれまで解明できていない。その代
わり、胸腺の他の一連のポリペプチド、即ち、幾つかの
チモシン（９〜12）、チモポイエチン（13）、および短
かいノナペプチドの「血清胸腺因子」（FTS）（14）が
既に形質決定された。ユビキチンも、胸腺から単離され
た後、タンパク質構造が決定され、そのタンパク質分解
に対して考えられている影響は、現在よく知られている
（15）。またさらに、「血清胸腺ホルモン」と血清プレ
アルブミンの同一性も明らかとなり（17）、またこれは
消化管ホルモンと近縁関係の可能性があることが判明し
た（18）。
わり、胸腺の他の一連のポリペプチド、即ち、幾つかの
チモシン（９〜12）、チモポイエチン（13）、および短
かいノナペプチドの「血清胸腺因子」（FTS）（14）が
既に形質決定された。ユビキチンも、胸腺から単離され
た後、タンパク質構造が決定され、そのタンパク質分解
に対して考えられている影響は、現在よく知られている
（15）。またさらに、「血清胸腺ホルモン」と血清プレ
アルブミンの同一性も明らかとなり（17）、またこれは
消化管ホルモンと近縁関係の可能性があることが判明し
た（18）。
胸腺ホルモンの短かいポリペプチドをはじめリンパ球刺
激ホルモン（LSHγ、Ｍγ80000）（19）およびもう１つ
の大きなタンパク質に至る種々の大きさを考慮すると、
それはおそらく一層大きいタンパク質の幾つかの鎖状フ
ラグメントであろうと思われる。この推測は、７個のア
ミノ酸から成り、チモシンα１の配列に付着しているチ
モシンα11の最近の発見と、約112個のアミノ酸から成
るプロチモシンが、そのアミノ端末にチモシンα１の配
列を含んでいる（20）ことによって可能性が強まった。
その上に、プロポルモン開裂を示す典型的なシグナルで
あるLys−Arg構造（21、22）が、すべてのチモポイエチ
ンのＣ−末端終末に存在している１（13）。これを要約
すると、HTH以外の多数の胸腺ホルモンが形質決定され
ていると言うことができる。プロホルモンの開裂は重要
であるように見えるが、これまでに証明されたことは、
ごく僅かの機能面だけであって、構造的な近縁関係はな
んら証明されていない。
激ホルモン（LSHγ、Ｍγ80000）（19）およびもう１つ
の大きなタンパク質に至る種々の大きさを考慮すると、
それはおそらく一層大きいタンパク質の幾つかの鎖状フ
ラグメントであろうと思われる。この推測は、７個のア
ミノ酸から成り、チモシンα１の配列に付着しているチ
モシンα11の最近の発見と、約112個のアミノ酸から成
るプロチモシンが、そのアミノ端末にチモシンα１の配
列を含んでいる（20）ことによって可能性が強まった。
その上に、プロポルモン開裂を示す典型的なシグナルで
あるLys−Arg構造（21、22）が、すべてのチモポイエチ
ンのＣ−末端終末に存在している１（13）。これを要約
すると、HTH以外の多数の胸腺ホルモンが形質決定され
ていると言うことができる。プロホルモンの開裂は重要
であるように見えるが、これまでに証明されたことは、
ごく僅かの機能面だけであって、構造的な近縁関係はな
んら証明されていない。
以下、さらにHTHαおよびHTHβの２つの構成成分の精製
および収量を記載することによって、唯一つ再現性をも
って検出できるHTH標品のポリペプチド鎖について説明
を行なう。HTHαおよびHTHβのアミノ酸配列の測定に関
しては、発明者により別誌に記載されたが（23）、その
配列はヒストンH2AおよびH2Bと同一であることが認めら
れた。これまでヒストンに関して、細胞外、または内分
泌性の活性は全く知られていないので、H2AおよびH2Bが
HTH標品中の単なる汚染物であるかどうか、その可能性
を検討した。然しながら、HTHαおよびHTHβは単一の成
分であり、HTH標品のなかでそれらの濃縮が可能であっ
た。両成分がHTHそのものでない場合は、HTH活性は、少
なくともHTHに存在しているべき１成分に由来するはず
であるし、ヒストンと共に精製されるはずである。この
可能性を明らかにするため、HTHα/H2AおよびHTHβ/H2B
構造の詳細な検討を実施すると同時に、特に可能性ある
開裂シグナルおよび他の胸腺ホルモンとの相似に関して
検討した。この関係に基づいて、新しく、しかも思いが
けないヒストンの機能が明らかとなり、またそれによっ
て、HTHおよび、おそらく他の胸腺ホルモンも、場合に
よってヒストンおよびユビキチンと共に１つの調節系に
おいて一緒に作用するものと説明され、またそれによっ
て、この発明に示すヒストンの医薬的利用の道がはじめ
て開かれることとなった。
および収量を記載することによって、唯一つ再現性をも
って検出できるHTH標品のポリペプチド鎖について説明
を行なう。HTHαおよびHTHβのアミノ酸配列の測定に関
しては、発明者により別誌に記載されたが（23）、その
配列はヒストンH2AおよびH2Bと同一であることが認めら
れた。これまでヒストンに関して、細胞外、または内分
泌性の活性は全く知られていないので、H2AおよびH2Bが
HTH標品中の単なる汚染物であるかどうか、その可能性
を検討した。然しながら、HTHαおよびHTHβは単一の成
分であり、HTH標品のなかでそれらの濃縮が可能であっ
た。両成分がHTHそのものでない場合は、HTH活性は、少
なくともHTHに存在しているべき１成分に由来するはず
であるし、ヒストンと共に精製されるはずである。この
可能性を明らかにするため、HTHα/H2AおよびHTHβ/H2B
構造の詳細な検討を実施すると同時に、特に可能性ある
開裂シグナルおよび他の胸腺ホルモンとの相似に関して
検討した。この関係に基づいて、新しく、しかも思いが
けないヒストンの機能が明らかとなり、またそれによっ
て、HTHおよび、おそらく他の胸腺ホルモンも、場合に
よってヒストンおよびユビキチンと共に１つの調節系に
おいて一緒に作用するものと説明され、またそれによっ
て、この発明に示すヒストンの医薬的利用の道がはじめ
て開かれることとなった。
HTHの精製（第1A図および第1B図） 仔ウシ胸腺から、文献（１）の記載のように、酸抽出物
（1MH2SO4）を硫酸アンモニウムおよびエタノールで沈
澱させ、ついでセファデックスＧ−100、水酸化リン灰
石およびセファデックスＧ−25を用いるクロマトグラフ
ィーによる分離（２）を行なうことから成る５段階の精
製方法を用いて、ホメオスターシスな胸腺ホルモンHTH
を単離した。精製はタンパク質分解酵素の影響によって
妨害されるので、酵素阻害剤を追加した。この画分は、
先の説明の項で記載した生物学的試験により活性を示し
た。0.1％トリフルオロ酢酸中、イソプロパノールまた
はアセトニトリル濃度勾配を用いるμボンダパック−C1
8−カラムによるウオーターズ製HPLC装置を使用し、Ｍ
γ15000および16500の２成分の最終的精製を実施した。
（1MH2SO4）を硫酸アンモニウムおよびエタノールで沈
澱させ、ついでセファデックスＧ−100、水酸化リン灰
石およびセファデックスＧ−25を用いるクロマトグラフ
ィーによる分離（２）を行なうことから成る５段階の精
製方法を用いて、ホメオスターシスな胸腺ホルモンHTH
を単離した。精製はタンパク質分解酵素の影響によって
妨害されるので、酵素阻害剤を追加した。この画分は、
先の説明の項で記載した生物学的試験により活性を示し
た。0.1％トリフルオロ酢酸中、イソプロパノールまた
はアセトニトリル濃度勾配を用いるμボンダパック−C1
8−カラムによるウオーターズ製HPLC装置を使用し、Ｍ
γ15000および16500の２成分の最終的精製を実施した。
アミノ酸配列分析 HTHをCNBγおよびタンパク質分解酵素で分解した（2
3）。ペプチド混合物を精製セファデックスＧ−50上で3
0％酢酸で予備分画し、完全な形のHTH成分については、
前記と同様に、HPLCによりさらに精製した。
3）。ペプチド混合物を精製セファデックスＧ−50上で3
0％酢酸で予備分画し、完全な形のHTH成分については、
前記と同様に、HPLCによりさらに精製した。
手動式配列分析はジメチルアミノアゾベンゼン法を用い
た。液相シークエンス分析は、グリシン前処理ポリブレ
ンの存在で、ベックマン890D装置により0.1Mクアドロー
ル・ペプチドプログラムを用いて実施した。フェニルチ
オイソヒダントインは、HPLCを用いて同定した（23）。
た。液相シークエンス分析は、グリシン前処理ポリブレ
ンの存在で、ベックマン890D装置により0.1Mクアドロー
ル・ペプチドプログラムを用いて実施した。フェニルチ
オイソヒダントインは、HPLCを用いて同定した（23）。
配列比較 HTHα/H2AおよびHTHβ/H2Bについて測定したアミノ酸配
列を、ヒストンH3（24、25）、チモシン（９〜12）、チ
モポイエチン（13）、FTS（14）、ユビキチン（16）お
よびプレアルブミン（26）のアミノ酸配列と比較した。
この場合、配列間隙（ギャップ）に関係なく、また偶然
の類似構造の程度（27）を判別し得るためにそれ自身の
構成をもつランダム構造を適用し、種々のセグメント長
の相似を検出するために使用されるコンピュータープロ
グラムを利用した。
列を、ヒストンH3（24、25）、チモシン（９〜12）、チ
モポイエチン（13）、FTS（14）、ユビキチン（16）お
よびプレアルブミン（26）のアミノ酸配列と比較した。
この場合、配列間隙（ギャップ）に関係なく、また偶然
の類似構造の程度（27）を判別し得るためにそれ自身の
構成をもつランダム構造を適用し、種々のセグメント長
の相似を検出するために使用されるコンピュータープロ
グラムを利用した。
HTHの精製結果 タンパク質分解酵素を使用せずに単離するベルナルジお
よびコムサ（２）の生物学的活性HTH標品は短かいペプ
チドを含有していない。この標品を、還元条件または非
還元条件下で、7.5.％ゲルで行なったSDS−ポリアクリ
ルアミドゲル電気泳動に付し、それぞれＭγ15000およ
びＭγ16500に相当する一定した位置に２本のペプチド
バンドがその都度得られた（第1A図）。セファデックス
を使用した排除クロマトグラフィーによるこの天然HTH
の分子量測定の結果、約30000の値が得られ、これは天
然HTHの２量体の形であることが推定された。天然HTHが
糖タンパク質であろうという報告（５）およびトリフル
オロ酢酸によって沈澱し得ないという報告（１）に反し
て、このものは、まず炭化水素を全く検出し得ず、タン
パク質であることが判明し、またトリフルオロ酢酸で沈
澱が可能であった。
よびコムサ（２）の生物学的活性HTH標品は短かいペプ
チドを含有していない。この標品を、還元条件または非
還元条件下で、7.5.％ゲルで行なったSDS−ポリアクリ
ルアミドゲル電気泳動に付し、それぞれＭγ15000およ
びＭγ16500に相当する一定した位置に２本のペプチド
バンドがその都度得られた（第1A図）。セファデックス
を使用した排除クロマトグラフィーによるこの天然HTH
の分子量測定の結果、約30000の値が得られ、これは天
然HTHの２量体の形であることが推定された。天然HTHが
糖タンパク質であろうという報告（５）およびトリフル
オロ酢酸によって沈澱し得ないという報告（１）に反し
て、このものは、まず炭化水素を全く検出し得ず、タン
パク質であることが判明し、またトリフルオロ酢酸で沈
澱が可能であった。
短かい変化する不純物から２つの主ポリペプチド鎖を分
離するため、HTH標品をHPLCにより、イソプロパノール
濃度勾配を用いて分割した。２つの成分は第1A図のＣで
示される主ピーク中に溶出した。このピークに先立っ
て、２つの生ピーク（ＡおよびＢ）が溶出した。このう
ち遅れて出るピークＢは、量および電気泳動の位置が変
化する多数の成分に対応しており（第1A図）、先に行な
った精製段階の不活性成分と一致する。還元条件または
非還元条件下において、Ｃ画分のプローブのSDS−ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動によって、２つのペプチド
主成分の存在が実証された（第1A図）。然しダンシル法
による末端基ではプロリンだけがＮ−末端アミノ酸とし
て示された（２番目のポリペプチドは封鎖Ｎ末端を有し
ている）。緩和なアセトニトリル濃度勾配を用いるHPLC
によって、Ｃ画分は、SDS−ポリアクリルアミドゲル電
気泳動（第1A図）によって実証されたように、純粋な形
のHTHαおよびHTHβの２成分に分離された（第1B図）。
２つのタンパク質のアミノ酸配列を、文献（23）に記載
のように、CNBγおよびタンパク質分解酵素による切断
と組合わせる配列分析によって決定した。その結果、HT
HαはヒストンH2Aと同一であり、またHTHβはヒストンH
2Bと同一であることが判明した。HTHのアミノ酸が修飾
されたと考えられる微候は、全く認められなかった（2
3）。
離するため、HTH標品をHPLCにより、イソプロパノール
濃度勾配を用いて分割した。２つの成分は第1A図のＣで
示される主ピーク中に溶出した。このピークに先立っ
て、２つの生ピーク（ＡおよびＢ）が溶出した。このう
ち遅れて出るピークＢは、量および電気泳動の位置が変
化する多数の成分に対応しており（第1A図）、先に行な
った精製段階の不活性成分と一致する。還元条件または
非還元条件下において、Ｃ画分のプローブのSDS−ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動によって、２つのペプチド
主成分の存在が実証された（第1A図）。然しダンシル法
による末端基ではプロリンだけがＮ−末端アミノ酸とし
て示された（２番目のポリペプチドは封鎖Ｎ末端を有し
ている）。緩和なアセトニトリル濃度勾配を用いるHPLC
によって、Ｃ画分は、SDS−ポリアクリルアミドゲル電
気泳動（第1A図）によって実証されたように、純粋な形
のHTHαおよびHTHβの２成分に分離された（第1B図）。
２つのタンパク質のアミノ酸配列を、文献（23）に記載
のように、CNBγおよびタンパク質分解酵素による切断
と組合わせる配列分析によって決定した。その結果、HT
HαはヒストンH2Aと同一であり、またHTHβはヒストンH
2Bと同一であることが判明した。HTHのアミノ酸が修飾
されたと考えられる微候は、全く認められなかった（2
3）。
他の配列との比較（第3A図、第3B図） タンパク質が官能的に胸腺ホルモンと近縁なのか、ある
いは、ヒストンと近縁なのかを確かめるために、HTHα/
H2AおよぴHTHβ/H2Bの構造を、チモシンα１、α11、β
４、β９（９〜12）、チモポイエチン（13）、ヒストン
H2A、H2B、H3、および亜型H2A.Z（28）、ユビキチン（1
6）およびプレアルブミン（26）に関して、相似を検討
した。可変フラグメント長を用いるコンピューター・プ
ログラム（27）により、なんら目につくような相似は存
在せず、また個々の比較において類似を意味していると
思われる対も見当たらなかった。H2A−H2B、H2A−H3お
よびH2B−H3の間で、これらのヒストンのＣ−末端部分
の相互間に、但し交互には関係なく、全部で最高15個の
対応の７個（15個のアミノ酸当り６個および７個の同一
アミノ酸）が適合し（第２図）、最も可能性のある一致
を示す。
いは、ヒストンと近縁なのかを確かめるために、HTHα/
H2AおよぴHTHβ/H2Bの構造を、チモシンα１、α11、β
４、β９（９〜12）、チモポイエチン（13）、ヒストン
H2A、H2B、H3、および亜型H2A.Z（28）、ユビキチン（1
6）およびプレアルブミン（26）に関して、相似を検討
した。可変フラグメント長を用いるコンピューター・プ
ログラム（27）により、なんら目につくような相似は存
在せず、また個々の比較において類似を意味していると
思われる対も見当たらなかった。H2A−H2B、H2A−H3お
よびH2B−H3の間で、これらのヒストンのＣ−末端部分
の相互間に、但し交互には関係なく、全部で最高15個の
対応の７個（15個のアミノ酸当り６個および７個の同一
アミノ酸）が適合し（第２図）、最も可能性のある一致
を示す。
ヒストンおよびHTH構造のＮ−末端部分における直接比
較の検討の結果、対になった比較による一致は一層少な
い（15個のアミノ酸当たり５個またはそれ以下）。然
し、配列間隙（ギャップ）の導入によって種々の比較対
間の相同を高めることができる。同一基の数を最大に、
ギャップの数を最小に含有するＮ−末端比較部分で、３
個の他と無関係な一致が得られる。この領域を第3A図に
示す。また配列間隙がほとんど少ないこの部分では、ヒ
ストン自身の相互間の類似しているＣ−末端部分による
相似で示される一致が存在する（第２図）。そのうえさ
らに、この部分は結合相互作用（29）に関与する（第3B
図）範囲に包含され（第3A図）。したがって、個々に提
供される機能上の類似とは無関係に、ただ明瞭に存在し
ている構造上の最大の一致と結び付いている。結局、HT
HαおよびHTHβ、またはH2Bは、その前駆形態から活性
ホルモンを遊離するタンパク質分解酵素に対する典型的
なしぐなるシグナルと見なされるLys−Arg対および他の
２塩基構造を、第3A図に示される部分の終末近くに有し
ている。ヒストン群におけるこれらのシグナルの位置
は、免疫刺激性および／または内分泌学的特性を有する
この発明における重要な活性配列に局在しており、本質
的に重要である。
較の検討の結果、対になった比較による一致は一層少な
い（15個のアミノ酸当たり５個またはそれ以下）。然
し、配列間隙（ギャップ）の導入によって種々の比較対
間の相同を高めることができる。同一基の数を最大に、
ギャップの数を最小に含有するＮ−末端比較部分で、３
個の他と無関係な一致が得られる。この領域を第3A図に
示す。また配列間隙がほとんど少ないこの部分では、ヒ
ストン自身の相互間の類似しているＣ−末端部分による
相似で示される一致が存在する（第２図）。そのうえさ
らに、この部分は結合相互作用（29）に関与する（第3B
図）範囲に包含され（第3A図）。したがって、個々に提
供される機能上の類似とは無関係に、ただ明瞭に存在し
ている構造上の最大の一致と結び付いている。結局、HT
HαおよびHTHβ、またはH2Bは、その前駆形態から活性
ホルモンを遊離するタンパク質分解酵素に対する典型的
なしぐなるシグナルと見なされるLys−Arg対および他の
２塩基構造を、第3A図に示される部分の終末近くに有し
ている。ヒストン群におけるこれらのシグナルの位置
は、免疫刺激性および／または内分泌学的特性を有する
この発明における重要な活性配列に局在しており、本質
的に重要である。
HTHの精製と形質決定による結論 HTHは、SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により一
定して観察される２つの成分を含有している。これらの
２つの成分は高収量で存在し、標品のホルモン活性部位
と一致している。同様に他の成分も測定することができ
ないが、それらは収量が一層少なく、また一定せず、製
剤間で差があった。２つの主成分、HTHαおよびHTHβ
は、さらにHPLCクロマトグラフィーによって精製した。
もしHTHに痕跡成分が全くないならば、これまでHTHに関
して記載されているすべての特性は、この両成分のうち
の１つに帰すべきものであるか、またはさらに、相乗的
または相加的に作用しあう場合はその双方に帰すべきで
ある。
定して観察される２つの成分を含有している。これらの
２つの成分は高収量で存在し、標品のホルモン活性部位
と一致している。同様に他の成分も測定することができ
ないが、それらは収量が一層少なく、また一定せず、製
剤間で差があった。２つの主成分、HTHαおよびHTHβ
は、さらにHPLCクロマトグラフィーによって精製した。
もしHTHに痕跡成分が全くないならば、これまでHTHに関
して記載されているすべての特性は、この両成分のうち
の１つに帰すべきものであるか、またはさらに、相乗的
または相加的に作用しあう場合はその双方に帰すべきで
ある。
構造分析の結果、HTHαおよびHTHβは129個または125個
のアミノ酸を含んでおり、これはSDS−ポリアクリルア
ミドゲル電気泳動による推定分子量15000とよく一致し
ている。同様にこの分析は、HTHαおよびHTHβの一次構
造が仔ウシまたはヒトのヒストンH2AまたはH2Bと同じで
あることを示している（23）。またこれは、内部ヒスト
ンが２量体H2A:H2Bの形で存在しているので、排除クロ
マトグラフィーによって測定したHTHの分子量が約30000
であることも解明している。HTH中にヒストン構造のア
ミノ酸交換またはその他の修飾と考えられる微候は、全
く認められなかった（23）。
のアミノ酸を含んでおり、これはSDS−ポリアクリルア
ミドゲル電気泳動による推定分子量15000とよく一致し
ている。同様にこの分析は、HTHαおよびHTHβの一次構
造が仔ウシまたはヒトのヒストンH2AまたはH2Bと同じで
あることを示している（23）。またこれは、内部ヒスト
ンが２量体H2A:H2Bの形で存在しているので、排除クロ
マトグラフィーによって測定したHTHの分子量が約30000
であることも解明している。HTH中にヒストン構造のア
ミノ酸交換またはその他の修飾と考えられる微候は、全
く認められなかった（23）。
ヒストンのホルモン特性と新規機能の可能性 HTH標品が、ヒストンポリペプチド鎖H2AおよびH2Bを明
らかな２量体構造で主成分として含有しているという知
見は、これまで知られていなかったヒストンの新規機能
に対する可能性を予見させる。そこでヒストン構造を、
他の胸腺ホルモン類、ヒストン類および機能的に近縁の
分子と、その構造的相似について検討した。ペプチドホ
ルモンは、往々にして大きな前駆形態から由来すること
があるので、とりわけタンパク質開裂の可能性が考えら
れるシグナル位置を注意し、また特にヒストン修飾との
相互作用および他の特性にも注意した。個々の観察が、
それ自体、単独ではその都度有意でない場合でも、機能
面の新しい可能性に関する概要を入手するため、さらに
処理を行なう。
らかな２量体構造で主成分として含有しているという知
見は、これまで知られていなかったヒストンの新規機能
に対する可能性を予見させる。そこでヒストン構造を、
他の胸腺ホルモン類、ヒストン類および機能的に近縁の
分子と、その構造的相似について検討した。ペプチドホ
ルモンは、往々にして大きな前駆形態から由来すること
があるので、とりわけタンパク質開裂の可能性が考えら
れるシグナル位置を注意し、また特にヒストン修飾との
相互作用および他の特性にも注意した。個々の観察が、
それ自体、単独ではその都度有意でない場合でも、機能
面の新しい可能性に関する概要を入手するため、さらに
処理を行なう。
構造上の比較 第２図および第３図に描かれた相似で、ヒストン類と比
較したタンパク質との間に高い一致が認められる。１つ
１つの対のそれぞれの比較そのものはほとんど意味がな
いが（恐らくは第２図を除き）、総合的な相似は他の観
察と符合している。結合相互作用の近縁（29）およびそ
の他の機能特性は相似を説明するのに十分である。HTH
とヒストンH2の間の同一性の関係および以前の比較関係
（29）で、第3A図の一致した構造は、２つのヒストンそ
のものがプロホルモンの形を表わしていることを示して
いる。そのうえ第3A図の構造は、チモシンα１の前段階
の存在（20）によって裏づけられるチモシンおよびチモ
ポイエチンの前駆形態の存在と矛盾しない。
較したタンパク質との間に高い一致が認められる。１つ
１つの対のそれぞれの比較そのものはほとんど意味がな
いが（恐らくは第２図を除き）、総合的な相似は他の観
察と符合している。結合相互作用の近縁（29）およびそ
の他の機能特性は相似を説明するのに十分である。HTH
とヒストンH2の間の同一性の関係および以前の比較関係
（29）で、第3A図の一致した構造は、２つのヒストンそ
のものがプロホルモンの形を表わしていることを示して
いる。そのうえ第3A図の構造は、チモシンα１の前段階
の存在（20）によって裏づけられるチモシンおよびチモ
ポイエチンの前駆形態の存在と矛盾しない。
プロホルモン・相似性 H2Bにおける２つの部分構造が、プロホルモンの開裂位
置に典型的な、例えば、主にLys−Arg構造（21）のよう
な２塩基性アミノ酸列の類似構造を示す。そのような領
域の一つは、28位に始まるLys−Arg−Lys−Argであり、
もう１つは85位に始まるLys−Argである。両者とも、そ
の後プロアンチシグナルが欠けている（22）。両方の位
置とも、α−ヘリックスの外側２次構造のβ−ターンの
部分にあり（30）、そのためにタンパク質分解酵素切断
に対してなんら明らかな安定性をも示さない（31、3
2）。同様に、H2Aにおいても類似した位置に２塩基構造
が存在している。H2AおよびH2Bにおける第１の部分構造
は、それぞれヒストンおよび胸腺ホルモン間の一致した
構造のほぼ終末にある（第3A図）。第２の部分は、第3A
図に関連して、Ｃ末端部分でプレアルブミンの領域と一
致する。この領域は、先に述べたようにプレアルブミン
が消化管ホルモンに開裂する部分に相当している（1
8）。
置に典型的な、例えば、主にLys−Arg構造（21）のよう
な２塩基性アミノ酸列の類似構造を示す。そのような領
域の一つは、28位に始まるLys−Arg−Lys−Argであり、
もう１つは85位に始まるLys−Argである。両者とも、そ
の後プロアンチシグナルが欠けている（22）。両方の位
置とも、α−ヘリックスの外側２次構造のβ−ターンの
部分にあり（30）、そのためにタンパク質分解酵素切断
に対してなんら明らかな安定性をも示さない（31、3
2）。同様に、H2Aにおいても類似した位置に２塩基構造
が存在している。H2AおよびH2Bにおける第１の部分構造
は、それぞれヒストンおよび胸腺ホルモン間の一致した
構造のほぼ終末にある（第3A図）。第２の部分は、第3A
図に関連して、Ｃ末端部分でプレアルブミンの領域と一
致する。この領域は、先に述べたようにプレアルブミン
が消化管ホルモンに開裂する部分に相当している（1
8）。
ヒストンH2AおよびH2Bは、イン、ビトロ（試験管内）
で、前もって変性しなくても限定された部位で切断され
ることが判明している。H2Bは大体、20位のLysおよび23
位のLysの後で（33）、またH2Aは大体、11位のArgおよ
び118位のLysの後で（34）切断される。したがって、天
然構造はヒストン分子を、プロホルモの選択的切断と類
似した形の完全なタンパク質分解から保護する。内因性
のタンパク質分解酵素によってH2Bの同じＮ−およびＣ
−末端領域が切断されることが認められており（35、3
6）、遊離するH2Bの対応する断片は、元来HTHについて
記載されている大きさに相当する約2000の分子量を示
す。ここにおいて、この発明における利用に重要な意味
を有するHTHβ/H2Bの胸腺ホルモン活性部分はＮ−末端
領域にあるものと推論される（第3A図）。実在の胸腺ホ
ルモンは、チモポイエチンのＣ−末端のLys−Arg構造に
よって同様に保護されている。以上、詳述したことか
ら、ヒストンの切断位置は生物学的活性配列の局在して
いる部位に相当しており、この発明に重要な意味を有す
ることが明らかである。
で、前もって変性しなくても限定された部位で切断され
ることが判明している。H2Bは大体、20位のLysおよび23
位のLysの後で（33）、またH2Aは大体、11位のArgおよ
び118位のLysの後で（34）切断される。したがって、天
然構造はヒストン分子を、プロホルモの選択的切断と類
似した形の完全なタンパク質分解から保護する。内因性
のタンパク質分解酵素によってH2Bの同じＮ−およびＣ
−末端領域が切断されることが認められており（35、3
6）、遊離するH2Bの対応する断片は、元来HTHについて
記載されている大きさに相当する約2000の分子量を示
す。ここにおいて、この発明における利用に重要な意味
を有するHTHβ/H2Bの胸腺ホルモン活性部分はＮ−末端
領域にあるものと推論される（第3A図）。実在の胸腺ホ
ルモンは、チモポイエチンのＣ−末端のLys−Arg構造に
よって同様に保護されている。以上、詳述したことか
ら、ヒストンの切断位置は生物学的活性配列の局在して
いる部位に相当しており、この発明に重要な意味を有す
ることが明らかである。
化学的修飾 ヒストンに関して、化学的修飾型が存在していることが
知られている（37）。ヒストン2Bの６位のセリンは生体
内で容易にリン酸化され、また32位のSerおよび36位のS
erは、cAMP依存性プロテインキナーゼ（11）によって、
恐らく試験管内でリン酸化される（38）。この２つのリ
ン酸化の位置は、既に述べたこの発明に重要なヒストン
領域のＮ−末端である。それ故に、リン酸化／脱リン酸
化は、クロマチン内のヒストンのコンホーメーション特
性の調整を受けるだけでなく、切断に鋭敏な位置におけ
るシグナルの調節をも含めて考慮されるべきであると推
論される。
知られている（37）。ヒストン2Bの６位のセリンは生体
内で容易にリン酸化され、また32位のSerおよび36位のS
erは、cAMP依存性プロテインキナーゼ（11）によって、
恐らく試験管内でリン酸化される（38）。この２つのリ
ン酸化の位置は、既に述べたこの発明に重要なヒストン
領域のＮ−末端である。それ故に、リン酸化／脱リン酸
化は、クロマチン内のヒストンのコンホーメーション特
性の調整を受けるだけでなく、切断に鋭敏な位置におけ
るシグナルの調節をも含めて考慮されるべきであると推
論される。
機能性に関するもう１つの推論 H2Aの約５〜15％およびH2Bではそれよりも若干低い％が
ユビキチンと結合している（39、40）。ユビキチンがタ
ンパク質と結合していることとタンパク質分解の調節に
関して観察が行なわれた（15）。ユビキチンのクロマチ
ン縮合または核における形質発現の際に果たす機能を考
えるとユビキチンも、矢張り折りたたみのシグナルの役
割りをもっており、その結果、HTPのまたはH2A、H2Bの
選択的切断に作動する。ユビキチンはほとんどすべての
核で見いだされるので、恐らく胸腺組織に特異的なプロ
テアーゼであり、その化学的修飾はHTH（H2A、H2B）の
開裂および活性にとって不可欠である。同様に、タンパ
ク質異化およびユビキチン機能に対する影響は、調節系
に対するHTH（H2A、H2B）のさらに大きい効果と直接的
な関連性を示した。
ユビキチンと結合している（39、40）。ユビキチンがタ
ンパク質と結合していることとタンパク質分解の調節に
関して観察が行なわれた（15）。ユビキチンのクロマチ
ン縮合または核における形質発現の際に果たす機能を考
えるとユビキチンも、矢張り折りたたみのシグナルの役
割りをもっており、その結果、HTPのまたはH2A、H2Bの
選択的切断に作動する。ユビキチンはほとんどすべての
核で見いだされるので、恐らく胸腺組織に特異的なプロ
テアーゼであり、その化学的修飾はHTH（H2A、H2B）の
開裂および活性にとって不可欠である。同様に、タンパ
ク質異化およびユビキチン機能に対する影響は、調節系
に対するHTH（H2A、H2B）のさらに大きい効果と直接的
な関連性を示した。
それと同時に、この発明は、H3、H4およびDNAと比べてH
2AおよびH2Bが極めて高い結合−分解速度を有すること
（41）、およびH2AとH2Bの離断後、天然コアヒストン構
造全体を再構成することが可能であること（42）に基づ
いて、H2AおよびH2Bの、クロマチン構造タンパク質とし
ての特性以外に、はじめて追加的機能を指摘することが
できた。
2AおよびH2Bが極めて高い結合−分解速度を有すること
（41）、およびH2AとH2Bの離断後、天然コアヒストン構
造全体を再構成することが可能であること（42）に基づ
いて、H2AおよびH2Bの、クロマチン構造タンパク質とし
ての特性以外に、はじめて追加的機能を指摘することが
できた。
結合領域との相関関係 免疫グロブリン類似の折りたたみ構造を有する分子の結
合領域とチモポイエチンにおいて、部分構造の相同が見
られることが、既に提示されている（29）。この発明に
よって示された構造（第3A図および第3B図）を適用する
ことによって、この比較はさらに拡大される。この発明
によってH2Bのこの部分構造の内側に、免疫グロブリン
構造自体でほぼ同じ間隔で繰り返されているのと同種の
反復配列（領域16〜20と領域116〜120が同一）を含んで
いることが判明した。そのような構造上の相似は、免疫
グロブリンのＨ鎖のFc部分（43）、またはヒト白血球の
細胞表面タンパク質（44）と抗ヒストン抗体とのよく知
られている交差反応ともよく両立できる。
合領域とチモポイエチンにおいて、部分構造の相同が見
られることが、既に提示されている（29）。この発明に
よって示された構造（第3A図および第3B図）を適用する
ことによって、この比較はさらに拡大される。この発明
によってH2Bのこの部分構造の内側に、免疫グロブリン
構造自体でほぼ同じ間隔で繰り返されているのと同種の
反復配列（領域16〜20と領域116〜120が同一）を含んで
いることが判明した。そのような構造上の相似は、免疫
グロブリンのＨ鎖のFc部分（43）、またはヒト白血球の
細胞表面タンパク質（44）と抗ヒストン抗体とのよく知
られている交差反応ともよく両立できる。
結 論 この発明において指摘したHTHと、ヒストンH2AおよびH2
Bの一致した活性特性により、これまで知られていなか
ったヒストンの機能をよく説明することができる。この
発明において観察された胸腺ホルモンとヒストン間の相
似は、恐らくタンパク質分解調節の際に働くHTH/ヒスト
ン機能に関する分子メカニズムを示唆するユビキチンの
新しい相関関係について結論づけたものである。
Bの一致した活性特性により、これまで知られていなか
ったヒストンの機能をよく説明することができる。この
発明において観察された胸腺ホルモンとヒストン間の相
似は、恐らくタンパク質分解調節の際に働くHTH/ヒスト
ン機能に関する分子メカニズムを示唆するユビキチンの
新しい相関関係について結論づけたものである。
結局、この発明の観察は進化に関する推論に帰結するこ
とができる。精査した範囲に属する分子間に見られる起
原を同じく結合から、観察した相似は、先に提案された
「上位科（Uberfamilie）」（45）を拡張するものとし
て説明できる。好ましい結合領域に対して標識を与え、
ユビキチンまたは通常のタンパク質によってHTH/ヒスト
ン類の生物学的活性部位を遊離することができるのであ
るから、この相似は収斂進化によって説明することがで
きる。たとえこの発明において判明した近縁関係の源が
どのようなものであろうとも、この発明によって、HT
H、ヒストンおよびユビキチン間の相互作用の理解のた
めの新しい可能性が提供され、それによってこの発明に
おける胸腺ホルモン様特性を有する生物学的活性物質を
創製し、またはそのような活性物質の製造方法を提供
し、また標準的な標品作用を有する医学的または薬学的
製剤としてヒストンまたはその活性配列の利用方法が提
供される。
とができる。精査した範囲に属する分子間に見られる起
原を同じく結合から、観察した相似は、先に提案された
「上位科（Uberfamilie）」（45）を拡張するものとし
て説明できる。好ましい結合領域に対して標識を与え、
ユビキチンまたは通常のタンパク質によってHTH/ヒスト
ン類の生物学的活性部位を遊離することができるのであ
るから、この相似は収斂進化によって説明することがで
きる。たとえこの発明において判明した近縁関係の源が
どのようなものであろうとも、この発明によって、HT
H、ヒストンおよびユビキチン間の相互作用の理解のた
めの新しい可能性が提供され、それによってこの発明に
おける胸腺ホルモン様特性を有する生物学的活性物質を
創製し、またはそのような活性物質の製造方法を提供
し、また標準的な標品作用を有する医学的または薬学的
製剤としてヒストンまたはその活性配列の利用方法が提
供される。
この出願の主要部分は発明者によって、プロシージング
ズ、オブ、ザ、ナショナル、アカデミー、オブ、サイエ
ンシズ、U.S.A.（Proceedings of the National Academ
y of Sciences,U.S.A.）に公開するため提出される。
ズ、オブ、ザ、ナショナル、アカデミー、オブ、サイエ
ンシズ、U.S.A.（Proceedings of the National Academ
y of Sciences,U.S.A.）に公開するため提出される。
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2.ベルスルジ（Bernardi,G.）およびコムサ（Comsa,
J.）、エクスペリエンチア（Experientia）、（1965
年）、21巻、415〜417頁。
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ブ、メジカル、サイエン（Am.J.Med.Sci）、250巻、79
〜85頁。
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アンナール、デュ、アンスティティ、パスツール（Ann.
Inatit.Pasteur）、（1966年）、110巻、365〜372頁。
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5.コムサ（Comsa,J.）、チミック、ホルモンズ（Thymic
Hormones）、ラッキー（Luckey,T.D.）編、（1973
年）、ユニバーシティー、プレス、バルチモア（Univer
sity Press,Baltimore）、39〜58頁。
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6.コムサ（Comsa,J.）、チミック、ホルモンズ（Thymic
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年）、ユニバーシティー、プレス、バルチモア（Univer
sity Press,Baltimore）刊。
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およびウェカーレ（Wekerle,H.）．レビュー、オブ、フ
ィジオロジカル、バイオケミカル、ファルマコロジー
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巻、115〜191頁。
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8.コムサ（Comsa,J.）、バウマン（Baumann,B.）、ゼッ
ペザウエル（Zeppezauer,H.）、レオンハルト（Leonhar
dt,H.）およびウェーバー（Weber,N.）、コンプテス、
レンダス、エブドマデール、デ、セアンス、ド、ル、ア
カデミー、デ、シアンセ（C.R.Acad.Sc.Paris）、（197
9年）、228巻、185〜187頁。
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ein,A.L.）、ジャーナル、オブ、バイオロジカル、ケミ
ストリー（J.Biol.Chem.）、（1979年）、259巻、987〜
995頁。
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10.カルダレラ（Caldarella,J.）、グッドール（Goodal
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imer,E.P.）、サルビン（Salvin,S.B.）およびホレッカ
ー（Horecker,B.L.）、プロシージングス、オブ、ザ、
ナショナル、アカデミー、オブ、サイエンシズ、オブ、
USA（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、（1983年）、80巻、7
424〜7427頁。
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オブ、ザ、ナショナル、アカデミー、オブ、サイエンシ
ズ、USA（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、（1981年）、78
巻、1162〜1166頁。
ルドスタイン（Goldstein,A.L.）、プロシージングス、
オブ、ザ、ナショナル、アカデミー、オブ、サイエンシ
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t,S.）およびホレッカー（Horecker,B.L.）、プロシー
ジングス、オブ、ザ、ナショナル、アカデミー、オブ、
サイエンシズ、USA（Proc.Natl.Acad,Sci.USA）、（198
2年）、79巻、1708〜1711頁。
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13.オージャ（Audhya,E.）、シュレジンガー（Schlesin
ger,G.）、およびゴールドスタイン（Goldstein,G.）バ
イオケミストリー（Biochemistry）、（1981年）、20
巻、6195〜6200頁。
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ストリー（J.Biol,Chem.）、（1977年）、252巻、8045
〜8047頁。
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タイン（Goldstein,G.）およびニアル（Niall,H.D.）、
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よびマット（Mutt,V.）、ネーチャー（Nature）、（198
1年）、291巻、261〜263頁。
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よびラッキー（Lukey,T.D.）、インフェクション、アン
ド、インムニティ（Infection a.Immunity）、（1972
年）、６巻、682〜688頁。
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（1984年）、81巻、1008〜1011頁。
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年）、109巻、55〜58頁。
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巻、882〜884頁。
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よびパーソン（Persson,M.）、ホッペザイラーズ、ツア
イントシュリフト、フュール、フイジオロギッシェ、ヒ
エミー（Hoppe-Seyler′ｓ Z.phusiol.Chem.）。
よびパーソン（Persson,M.）、ホッペザイラーズ、ツア
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hormonal Peptides）、ハカンソン（Hakanson,R.）お
よびソレル（Thorell,J.）編、アカデミック、プレス
（Academic Press,London）刊、印刷中。
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ソーチェール（Sautiere,P.）およびクレーン‐ロビン
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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 8314−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/10 (72)発明者 イエルンバール、ハンス ドイツ連邦共和国エス‐17246 スンドビ ユベルグ、ウルスビクスバーゲン 1098番
Claims (13)
- 【請求項１】ヒストンおよびそのフラグメントから選択
された、胸腺ホルモン様作用を有する少なくとも１種を
活性分本体として含有し、その胸腺ホルモン様作用を阻
害するように働く夾雑物を実質的に含有していない、胸
腺ホルモン様作用剤。 - 【請求項２】その胸腺ホルモン様作用を阻害するように
働く夾雑物が混在する胸腺ホルモン様作用を有する生物
活性物質から、当該夾雑物を実質的に除去することによ
って得られた、請求項１記載の胸腺ホルモン様作用剤。 - 【請求項３】有効成分がヒストンH2AまたはヒストンH2B
である、請求項１または２記載の胸腺ホルモン様作用
剤。 - 【請求項４】有効成分がヒストンH3である、請求項１ま
たは２記載の胸腺ホルモン様作用剤。 - 【請求項５】有効成分が進化可変部分のヒストンセグメ
ントである、請求項１または２記載の胸腺ホルモン様操
作剤。 - 【請求項６】有効成分がＮ−末端部のヒストンセグメン
トである、請求項１または２記載の胸腺ホルモン様作用
剤。 - 【請求項７】免疫療法、内分泌障害療法または癌療法の
ために使用される、請求項１〜６のいずれかに記載の胸
腺ホルモン様作用剤。 - 【請求項８】放射線誘導白血病療法のために使用され
る、請求項７記載の胸腺ホルモン様作用剤。 - 【請求項９】副腎皮質機能を抑制するために使用され
る、請求項７記載の胸腺ホルモン様作用剤。 - 【請求項１０】甲状腺機能を抑制するために使用され
る、請求項７記載の胸腺ホルモン様作用剤。 - 【請求項１１】性腺機能を低下させるために使用され
る、請求項７記載の胸腺ホルモン様作用剤。 - 【請求項１２】脳下垂体機能を抑制するために使用され
る、請求項７記載の胸腺ホルモン様作用剤。 - 【請求項１３】胸腺切除の結果をコントロールするため
に使用される、請求項７記載の胸腺ホルモン様作用剤。
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