JPH0753496A - Alpha,beta-diarylacrylonitrile derivative and its use - Google Patents
Alpha,beta-diarylacrylonitrile derivative and its useInfo
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- JPH0753496A JPH0753496A JP22503093A JP22503093A JPH0753496A JP H0753496 A JPH0753496 A JP H0753496A JP 22503093 A JP22503093 A JP 22503093A JP 22503093 A JP22503093 A JP 22503093A JP H0753496 A JPH0753496 A JP H0753496A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、１２−リポキシゲナー
ゼを選択的に阻害する新規なα，β−ジアリールアクリ
ロニトリル誘導体及びこれらの化合物を有効成分として
含有する医薬に関するものであり、更に詳しくは、本発
明は、１２−リポキシゲナーゼ経路における１２−リポ
キシゲナーゼの活性を選択的に阻害する作用を有する新
規なα，β−ジアリールアクリロニトリル誘導体、及び
当該化合物を有効成分として含有する動脈硬化、血管攣
縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、ある種の癌（ル
イス肺癌等）の転移の予防等を目的とした薬剤として有
用な１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬、
に関するものである。本明細書において、百分率の表示
は、特に断りのない限り、重量による値を意味するもの
である。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel α, β-diaryl acrylonitrile derivative which selectively inhibits 12-lipoxygenase and a medicine containing these compounds as an active ingredient. The present invention relates to a novel α, β-diarylacrylonitrile derivative having an action of selectively inhibiting the activity of 12-lipoxygenase in the 12-lipoxygenase pathway, and a circulatory system such as arteriosclerosis and vasospasm containing the compound as an active ingredient. A drug that selectively inhibits 12-lipoxygenase useful as a drug for preventing and treating various diseases of the system, preventing metastasis of certain cancers (Lewis lung cancer, etc.),
It is about. In the present specification, unless otherwise specified, the indication of percentage means a value by weight.
【０００２】[0002]
【従来の技術】アラキドン酸カスケードには、５−リポ
キシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在し、アラキ
ドン酸は、５−リポキシゲナーゼの作用により５−ヒド
ロペルオキシエイコサテトラエン酸（以下５−ＨＰＥＴ
Ｅと記載することがある）に変換されること等が知られ
ている（室田誠逸編，「プロスタグランディンと病
態」，東京化学同人，１９８４年）。BACKGROUND ART There is a metabolic pathway called 5-lipoxygenase pathway in the arachidonic acid cascade, and arachidonic acid acts on 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid (hereinafter referred to as 5-HPET) by the action of 5-lipoxygenase.
It is known that it is converted to E) (Murota Seiitsu, edited by “Prostaglandin and Pathology”, Tokyo Kagaku Dojin, 1984).
【０００３】この化合物を中間体として、各種ロイコト
リエン(Leukotriene) 類が生合成されることが知られて
おり（室田誠逸編，「プロスタグランディンと病態」，
東京化学同人，１９８４年）、それらのロイコトリエン
類のうち、例えば、ロイコトリエンＢ4 は、強力な白血
球遊走作用を有し、炎症のメディエーターであること、
また、ロイコトリエンＣ4 及びＤ4 は、喘息のメディエ
ーターであること等が知られている（室田誠逸編，「プ
ロスタグランディンと病態」，東京化学同人，１９８４
年）。It has been known that various leukotrienes are biosynthesized by using this compound as an intermediate (Murota Seiitsu, edited by "Prostaglandin and pathological conditions",
(Tokyo Kagaku Dojin, 1984), among these leukotrienes, for example, leukotriene B 4 has a strong leukocyte chemotactic action and is a mediator of inflammation,
Also, leukotrienes C 4 and D 4 are known to be mediators of asthma, etc. (Seito Muroto, “Prostaglandin and Pathology”, Tokyo Kagaku Dojin, 1984).
Year).
【０００４】従って、これらのロイコトリエン類の生合
成系の初発酵素である５−リポキシゲナーゼを有効に阻
害し得る薬剤があれば、ロイコトリエン類の過剰産生に
起因する種々の疾患（例えば、アレルギー性疾患、気管
支喘息、浮腫、各種炎症性疾患等）の予防、治療効果を
期待し得るとの観点から、５−リポキシゲナーゼに対し
て阻害作用を有する薬物の探索が広範に行われている。Therefore, if there is a drug capable of effectively inhibiting 5-lipoxygenase, which is the initial enzyme of the biosynthesis system of these leukotrienes, various diseases caused by overproduction of leukotrienes (for example, allergic diseases, From the viewpoint of promising preventive and therapeutic effects for bronchial asthma, edema, various inflammatory diseases, etc., a drug having an inhibitory action on 5-lipoxygenase has been extensively searched.
【０００５】一方、アラキドン酸カスケードには、１２
−リポキシゲナーゼ経路と呼ばれる代謝経路が存在す
る。１２−リポキシゲナーゼは、血小板等に多く存在す
る酵素であり、アラキドン酸に作用して１２−ヒドロペ
ルオキシエイコサテトラエン酸（以下１２−ＨＰＥＴＥ
と記載することがある）を生成させ、この化合物は、還
元されて１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下
１２−ＨＥＴＥと記載することがある）となる。On the other hand, the arachidonic acid cascade has 12
-There is a metabolic pathway called the lipoxygenase pathway. 12-lipoxygenase is an enzyme that is often present in platelets and the like, and acts on arachidonic acid to produce 12-hydroperoxyeicosatetraenoic acid (hereinafter 12-HPETE).
This compound is reduced to 12-hydroxyeicosatetraenoic acid (hereinafter sometimes referred to as 12-HETE).
【０００６】この１２−リポキシゲナーゼ経路における
代謝産物の生理的意義については、５−リポキシゲナー
ゼ経路におけるそれと比較して、従来、明確にされてい
なかったが、最近、その主要代謝産物である１２−ＨＰ
ＥＴＥ及び１２−ＨＥＴＥを中心として、当該代謝産物
の種々の生理活性が明らかにされている。The physiological significance of metabolites in the 12-lipoxygenase pathway has not been clarified in the past as compared with that in the 5-lipoxygenase pathway, but recently, its major metabolite, 12-HP.
Various physiological activities of the metabolite have been clarified, centering on ETE and 12-HETE.
【０００７】それらの生理活性を例示すれば、次のとお
りである。すなわち、１２−リポキシゲナーゼの代謝産
物は、血小板の凝集、粘着等の機能調節、及び血管平滑
筋細胞の遊走を促進して動脈硬化に関与している可能性
が指摘されており（現代医療，第２１巻，第１１号，第
３１０９〜３１１３頁，１９８９年）、また、くも膜下
出血後の血管攣縮の発生に１２−ＨＰＥＴＥが何らかの
イニシエーターとなっている可能性が示唆されており
（現代医療，第２１巻，第１１号，第３１２７〜３１３
０頁，１９８９年）、更に、１２−ＨＥＴＥがある種の
癌細胞の血管内皮細胞への粘着、転移を促進することが
示されている（現代医療，第２２巻，増刊，第５６〜５
７頁，１９９０年）。[0007] The physiological activities thereof are as follows. That is, it has been pointed out that metabolites of 12-lipoxygenase may be involved in arteriosclerosis by promoting function regulation of platelet aggregation, adhesion and the like, and migration of vascular smooth muscle cells (Modern Medicine, 21, Vol. 11, No. 3, pages 3109 to 3113, 1989), and it is suggested that 12-HPETE may be an initiator in the occurrence of vasospasm after subarachnoid hemorrhage (modern medicine). , Vol. 21, No. 11, 3127-313
0, 1989), and 12-HETE has been shown to promote adhesion and metastasis of certain cancer cells to vascular endothelial cells (Modern Medicine, Vol. 22, special issue, 56-5).
P. 7, 1990).
【０００８】以上のような事実から、１２−リポキシゲ
ナーゼを阻害する物質が、動脈硬化、血管攣縮等の循環
器系各種疾患の予防、治療、又はある種の癌の転移の予
防を目的とした薬物として有効に使用し得るものと期待
されている。From the above facts, a substance that inhibits 12-lipoxygenase is a drug for the purpose of preventing or treating various diseases of the circulatory system such as arteriosclerosis and vasospasm, or preventing metastasis of certain cancers. It is expected that it can be effectively used as.
【０００９】１２−リポキシゲナーゼに対して阻害作用
を有する物質としては、天然フラボノイドの１種である
バイカレンが知られている［バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(B
iochemical and BiophysicalResearch Communication
s)，第１０５巻，第３号，第１０９０〜１０９５頁，１
９８２年］。その他、ヒドロキサム酸誘導体（特開平１
−２１６９６１号公報、特開平２−７５２号公報、特開
平２−１９６７６７号公報等）、コーヒー酸誘導体（特
開平１−２７５５５２号公報、特開平２−２３５８５２
号公報等）等が知られている。As a substance having an inhibitory effect on 12-lipoxygenase, baicalene, which is one of the natural flavonoids, is known [Biochemical and.
Bio-Physical Research Communications (B
iochemical and Biophysical Research Communication
s), Vol. 105, No. 3, 1090-1095, 1
982]. In addition, hydroxamic acid derivatives (JP-A-1
No. 216961, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-752, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-196767, etc.), Caffeic acid derivative (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-275552, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-235852).
Publications, etc.) are known.
【００１０】一方、α，β−ジアリールアクリロニトリ
ル誘導体に関しては、本発明の化合物に近似した化合物
として、例えば、次の１）〜６）のような化合物が知ら
れている。 １）α−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチレ
ン］−４−ニトロ・ベンゼンアセトニトリル［ジャーナ
ル・オブ・ザ・ソサイエティー・オブ・ダイヤーズ・ア
ンド・カラーリスツ（Journal of the Society of Dyer
s and Colourists），第９２巻，第１号，第１４頁，１
９７６年］On the other hand, as the α, β-diaryl acrylonitrile derivative, compounds similar to the compounds of the present invention are known, for example, the following compounds 1) to 6). 1) α-[(3,4-dihydroxyphenyl) methylene] -4-nitrobenzeneacetonitrile [Journal of the Society of Dyer and Colorist (Journal of the Society of Dyer
s and Colorists), Vol. 92, No. 1, p. 14, 1
976]
【００１１】２）α−［（３，４−ジヒドロキシ−５−
ニトロフェニル）メチレン］−２−ピリミジンアセトニ
トリル［ジャーナル・オブ・コンピュータ・エイデッド
・モレキュラー・デザイン（Journal of Computer-Aide
d Molecular Design），第６巻，第３号，第２５３頁，
１９９２年］2) α-[(3,4-dihydroxy-5-
Nitrophenyl) methylene] -2-pyrimidineacetonitrile [Journal of Computer-Aide
d Molecular Design), Vol. 6, No. 3, p. 253,
1992]
【００１２】３）α−［（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）メチレン］−３，４−ジヒドロキシベンゼンアセト
ニトリル（米国特許第４，０１５，０１７号明細書） ４）２−（ｐ−アジドフェニル）−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−アクリロニトリル（仏国発明特許
第１，５１３，９０７号明細書） ５）α′−シアノ−３′，４′−ジヒドロキシ−４−ス
チルベンカルボン酸（米国特許第２，７６６，２７１号
明細書） ６）α−（ジフェニルメチレン）−３，４−ジヒドロキ
シ−ベンゼンアセトニトリル（***国特許公告第２，５
０１，４４３号明細書）3) α-[(3,4-dihydroxyphenyl) methylene] -3,4-dihydroxybenzeneacetonitrile (US Pat. No. 4,015,017) 4) 2- (p-azidophenyl)- 3- (3,4-dihydroxyphenyl) -acrylonitrile (French Patent No. 1,513,907) 5) α'-cyano-3 ', 4'-dihydroxy-4-stilbenecarboxylic acid (US Patent No. 2,766,271) 6) α- (diphenylmethylene) -3,4-dihydroxy-benzeneacetonitrile (West German Patent Publication No. 2,5
01,443 specification)
【００１３】しかしながら、従来、これらの化合物が１
２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有することは、全く知
られていない。However, conventionally, these compounds have
It is completely unknown that it has 2-lipoxygenase inhibitory activity.
【００１４】[0014]
【発明が解決しようとする課題】ところで、１２−リポ
キシゲナーゼは、５−リポキシゲナーゼの近縁酵素であ
り、いずれかの酵素を阻害する物質は、他方も阻害する
可能性がある。事実、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を
有することが報告されている物質であって、１２−リポ
キシゲナーゼに対しても阻害活性を示すものが知られて
おり、大部分のヒドロキサム酸誘導体がその例である。By the way, 12-lipoxygenase is a close enzyme of 5-lipoxygenase, and a substance that inhibits one enzyme may inhibit the other. In fact, substances that are reported to have 5-lipoxygenase inhibitory activity and also exhibit 12-lipoxygenase inhibitory activity are known, and most of them are hydroxamic acid derivatives.
【００１５】このような阻害活性の選択性に関しては、
その利用目的にもよるが、前記循環器系疾患、癌の転移
等のように主として１２−リポキシゲナーゼ代謝産物に
起因すると考えられている疾病の予防、治療には、１２
−リポキシゲナーゼを強力、かつ選択的に阻害するよう
な物質が望ましい。Regarding the selectivity of such inhibitory activity,
Although it depends on the purpose of use, for the prevention and treatment of diseases thought to be mainly caused by 12-lipoxygenase metabolites such as the above-mentioned cardiovascular disease and metastasis of cancer, 12
-Substances that potently and selectively inhibit lipoxygenase are desirable.
【００１６】このような状況を踏まえ、本発明者らは、
天然フラボノイドの１種であるバイカレンが比較的強い
１２−リポキシゲナーゼ阻害活性、及び比較的高い選択
性を有していることに着目し、この化合物を先導化合物
として使用し、その部分構造の改変又は修飾を行うこと
により、強力、かつ高い選択性を有する１２−リポキシ
ゲナーゼ阻害化合物を創出することに成功し、既に特許
出願した（特願平５−７４９９２号、以下先願と記載す
ることがある）。Based on such a situation, the present inventors have
Focusing on the fact that baicalene, which is one of the natural flavonoids, has a relatively strong 12-lipoxygenase inhibitory activity and a relatively high selectivity, this compound is used as a lead compound, and its partial structure is modified or modified. By succeeding in carrying out the above, a 12-lipoxygenase inhibitor compound having a strong and high selectivity was successfully created, and a patent application has already been filed (Japanese Patent Application No. 5-74992, hereinafter sometimes referred to as prior application).
【００１７】即ち、先願の発明は、次のとおりである。
次の化７の一般式That is, the invention of the prior application is as follows.
General formula of the following chemical formula 7
【００１８】[0018]
【化７】 [Chemical 7]
【００１９】［ただし、式中Ｒ1 は、水素原子又は水酸
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、水素原子又はシアノ基を示
し（ただしＲ2 とＲ3 とは異なっている）、及びＡｒは
次の化８、化９又は化１０の一般式[Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a cyano group (provided that R 2 and R 3 are different), and Ar represents The following general formula of chemical formula 8, chemical formula 9 or chemical formula 10
【００２０】[0020]
【化８】 [Chemical 8]
【００２１】[0021]
【化９】 [Chemical 9]
【００２２】[0022]
【化１０】 [Chemical 10]
【００２３】で示される基であり、式中Ｒ4 は、水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基を示
す。］で示されるスチルベン誘導体又はスチルベン同族
体誘導体。Wherein R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a cyano group or a nitro group. ] The stilbene derivative shown by these or a stilbene homolog derivative.
【００２４】当該先願の出願後、本発明者らは、他の化
合物についても鋭意検討を行った結果、α，β−ジアリ
ールアクリロニトリル誘導体が、公知のバイカレンと同
等又はそれ以上の１２−リポキシゲナーゼ阻害活性を有
し、かつ選択性に優れていることを見出し、本発明を完
成した。After filing the application of the prior application, the inventors of the present invention have conducted extensive studies on other compounds, and as a result, the α, β-diaryl acrylonitrile derivative has a 12-lipoxygenase inhibition level equal to or higher than that of known baicalene. The present invention has been completed by finding that they have activity and are excellent in selectivity.
【００２５】本発明の目的は、１２−リポキシゲナーゼ
を強力、かつ高い選択性をもって阻害し得る新規な化合
物を提供することである。An object of the present invention is to provide a novel compound capable of inhibiting 12-lipoxygenase with high potency and high selectivity.
【００２６】本発明の他の目的は、１２−リポキシゲナ
ーゼの代謝産物によってもたらされる動脈硬化、血管攣
縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及びある種の癌
の転移の予防等を目的とした薬剤として有用であり、ま
た、低毒性であり、かつ副作用の少ない１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を提供することであ
る。Another object of the present invention is to prevent and treat various diseases of the circulatory system such as arteriosclerosis and vasospasm caused by the metabolite of 12-lipoxygenase, and prevent metastasis of certain cancers. Another object of the present invention is to provide a medicament which is useful as a drug, has low toxicity, and selectively inhibits 12-lipoxygenase with few side effects.
【００２７】[0027]
【課題を解決するための手段】前記課題を解決する本発
明の第１の発明は、次の化１１の一般式The first invention of the present invention for solving the above-mentioned problems is a general formula of the following chemical formula 11.
【００２８】[0028]
【化１１】 [Chemical 11]
【００２９】［ただし、式中Ｒ1 は、水素原子又は水酸
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、水素原子又はシアノ基を示
し（ただし、Ｒ2 とＲ3 とは異なる）、及びＡｒは、次
の化１２又は化１３の一般式[Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a cyano group (provided that R 2 and R 3 are different), and Ar represents The general formula of the following chemical formula 12 or 13
【００３０】[0030]
【化１２】 [Chemical 12]
【００３１】[0031]
【化１３】 [Chemical 13]
【００３２】で示される基であり、式中Ｘは、酸素原
子、硫黄原子を示す。］で示されるα，β−ジアリール
アクリロニトリル誘導体である。In the formula, X represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] The [alpha], (beta) -diaryl acrylonitrile derivative shown by these.
【００３３】前記課題を解決する本発明の第２の発明
は、次の化１４の一般式The second invention of the present invention which solves the above-mentioned problems is the general formula
【００３４】[0034]
【化１４】 [Chemical 14]
【００３５】［ただし、式中Ｒ1 は、水素原子又は水酸
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、水素原子又はシアノ基を示
し（ただし、Ｒ2 とＲ3 とは異なる）、及びＡｒは、次
の化１５又は化１６の一般式[Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a cyano group (provided that R 2 and R 3 are different), and Ar represents The following general formula of Chemical formula 15 or Chemical formula 16
【００３６】[0036]
【化１５】 [Chemical 15]
【００３７】[0037]
【化１６】 で示される基であり、式中Ｘは、酸素原子、硫黄原子を
示す。］で示されるα，β−ジアリールアクリロニトリ
ル誘導体からなる群より選択される化合物、又はそれら
の混合物を有効成分として含有する医薬である。[Chemical 16] In the formula, X represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] A compound selected from the group consisting of α, β-diaryl acrylonitrile derivatives represented by the above or a mixture thereof as an active ingredient.
【００３８】次に本発明について詳述する。本発明の化
合物の製造法を例示すれば、次のとおりである。即ち、
本発明の化合物は、化１７の化学式に示される工程によ
り合成することができる。Next, the present invention will be described in detail. The production method of the compound of the present invention is illustrated as follows. That is,
The compound of the present invention can be synthesized by the process shown in the chemical formula of Chemical formula 17.
【００３９】[0039]
【化１７】 [Chemical 17]
【００４０】（前記化学式において、Ｒ6 は、水素原子
又はメトキシ基、Ｒ7 は水素原子又は水酸基を示し、Ａ
ｒは、次の化１８、化１９の一般式(In the above chemical formula, R 6 represents a hydrogen atom or a methoxy group, R 7 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and A
r is a general formula of the following chemical formulas 18 and 19
【００４１】[0041]
【化１８】 [Chemical 18]
【００４２】[0042]
【化１９】 [Chemical 19]
【００４３】で示される基であり、式中Ｘは、酸素原子
又は硫黄原子を示す。以下Ａｒについては単にＡｒと記
載する）。## STR3 ## wherein X represents an oxygen atom or a sulfur atom. Hereinafter, Ar is simply referred to as Ar).
【００４４】即ち、前記化１７の化学式において、３，
４−ジメトキシベンズアルデヒド又は３，４，５−トリ
メトキシベンズアルデヒド（ア）と、所望のアリールア
セトニトリル（イ）とを、又は３，４−ジメトキシフェ
ニルアセトニトリル又は３，４，５−トリメトキシフェ
ニルアセトニトリル（ウ）と、所望の芳香族アルデヒド
（エ）とをクネーベナーゲル縮合として知られている反
応条件で縮合させて、化合物（オ）又は（カ）を得るこ
とができる（工程Ａ）。次いでこれらの化合物を、例え
ば塩化ピリジニウム等の脱メチル化剤と反応させ、本発
明のα，β−ジアリールアクリロニトリル誘導体化合物
（キ）又は（ク）を得ることができる（工程Ｂ）。That is, in the chemical formula 17 above, 3,
4-dimethoxybenzaldehyde or 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (a) and desired arylacetonitrile (a), or 3,4-dimethoxyphenylacetonitrile or 3,4,5-trimethoxyphenylacetonitrile (U). ) And the desired aromatic aldehyde (d) can be condensed under a reaction condition known as Knoevenagel condensation to obtain compound (e) or (f) (step A). Then, these compounds can be reacted with a demethylating agent such as pyridinium chloride to obtain the α, β-diaryl acrylonitrile derivative compound (ki) or (ku) of the present invention (step B).
【００４５】この場合、工程Ａにおけるアリールアセト
ニトリル（イ）が比較的反応性に富む場合には、次の化
２０の化学式で示される工程により得ることもできる
（工程Ｃ）。In this case, when the arylacetonitrile (a) in step A is relatively highly reactive, it can be obtained by the step represented by the following chemical formula (C) (step C).
【００４６】[0046]
【化２０】 [Chemical 20]
【００４７】前記化２０の化学式において、Ｒ7 は、水
素原子又は水酸基を示す。即ち、工程Ａにおける３，４
−ジメトキシベンズアルデヒド又は３，４，５−トリメ
トキシベンズアルデヒド（ア）の代りに、３，４−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒド又は３，４，５−トリヒドロ
キシベンズアルデヒド（ケ）と所望のアリールアセトニ
トリル（イ）とをクネーベナーゲル縮合させ、直接、本
発明のα，β−ジアリールアクリロニトリル誘導体化合
物（キ）を得ることができる。In the chemical formula of Chemical Formula 20, R 7 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. That is, 3, 4 in step A
-In place of dimethoxybenzaldehyde or 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (a), 3,4-dihydroxybenzaldehyde or 3,4,5-trihydroxybenzaldehyde (ke) and the desired arylacetonitrile (a) are used in a Knoevenagel gel. By condensation, the α, β-diaryl acrylonitrile derivative compound (ki) of the present invention can be directly obtained.
【００４８】以上のようにして得られた本発明のα，β
−ジアリールアクリロニトリル誘導体化合物を、再結
晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法により精製
することができる。尚、本発明の化合物には、シス及び
トランスの幾何異性体が存在するが、そのいずれもが本
発明の化合物に含まれる。Α and β of the present invention obtained as described above
The -diaryl acrylonitrile derivative compound can be purified by a known purification method such as recrystallization or chromatography. The compound of the present invention has geometric isomers of cis and trans, both of which are included in the compound of the present invention.
【００４９】本発明のα，β−ジアリールアクリロニト
リル誘導体化合物は、後記の試験例に示される如く、１
２−リポキシゲナーゼ活性の選択的な阻害作用を有して
いるので、生体内における１２−ＨＰＥＴＥ、１２−Ｈ
ＥＴＥ等の１２−リポキシゲナーゼ代謝産物の生成を抑
制する作用を有し、当該化合物を有効成分として代謝産
物に起因する動脈硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患
の治療薬、又は予防薬として、更に、ある種の癌（ルイ
ス肺癌等）の転移の予防等を目的とした薬剤として有効
に利用することができる。The α, β-diaryl acrylonitrile derivative compound of the present invention can be used as shown in the test examples below.
Since it has a selective inhibitory action on 2-lipoxygenase activity, 12-HPETE, 12-H in vivo
It has an action of suppressing the production of 12-lipoxygenase metabolites such as ETE, and uses the compound as an active ingredient to treat various cardiovascular diseases such as arteriosclerosis and vasospasm caused by the metabolites, or as a preventive agent, Furthermore, it can be effectively used as a drug for preventing metastasis of certain types of cancer (Lewis lung cancer etc.).
【００５０】本発明の化合物は、そのまま、又は薬学的
に許容される公知の担体、賦形剤等と混合し、錠剤、カ
プセル剤、注射剤、顆粒剤、坐財等の適宜の形態の医薬
として用いることができる。本発明の化合物を有効成分
とする医薬は、経口的に、又は注射、吸入、塗布等によ
り非経口的に投与することができる。本発明の化合物を
有効成分とする医薬の投与量は、治療対象、症状、年
齢、治療期間等により異なるが、好適には、通常１回に
つき約０．１ｍｇから５０ｍｇを１日１〜３回程度投与
する。The compound of the present invention, as it is, or in admixture with known pharmaceutically acceptable carriers, excipients, etc., is used in a suitable form such as tablets, capsules, injections, granules and suppositories. Can be used as The drug containing the compound of the present invention as an active ingredient can be administered orally or parenterally by injection, inhalation, application or the like. The dose of the drug containing the compound of the present invention as an active ingredient varies depending on the subject to be treated, symptoms, age, treatment period, etc., but it is usually about 0.1 mg to 50 mg once to 1 to 3 times a day. Administer about.
【００５１】次に試験例を示して更に詳述する。 試験例 この試験は、本発明化合物の１２−リポキシゲナーゼ及
び５−リポキシゲナーゼの阻害作用を調べるために行っ
た。Next, a test example will be described in more detail. Test Example This test was carried out to examine the inhibitory action of the compounds of the present invention on 12-lipoxygenase and 5-lipoxygenase.
【００５２】１．試料の調製 １）被検試料 後記の実施例１〜５と同一の方法により被検試料を調製
した。尚、対照として次の化２１の化学式1. Preparation of Sample 1) Test Sample A test sample was prepared by the same method as in Examples 1 to 5 described below. As a control, the following chemical formula
【００５３】[0053]
【化２１】 [Chemical 21]
【００５４】で示される公知のバイカレン（和光純薬工
業社製）を用いた。A known baicalene represented by (produced by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used.
【００５５】２）１２−リポキシゲナーゼ酵素液の調製 エーテル麻酔下で、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性
ラットの腹大動脈から、約１０分の１容の３．８％クエ
ン酸ソーダ溶液の入った注射筒にて採血し、室温、１８
０ｇで１５分間遠心し、多血小板血漿を分離し、４℃、
１８００ｇで１０分間遠心し、得られた沈渣を洗浄用緩
衝液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭＥＤＴＡを含
む５０ｍＭトリス塩酸バッファー：ｐＨ７．４）で洗浄
し、血小板を得た。得られた血小板を、採血量の２０分
の１容の再浮遊緩衝液（１５４ｍＭ塩化ナトリウム５．
５ｍＭグルコースを含む５０ｍＭトリス塩酸バッファ
ー：ｐＨ７．４）に懸濁し、超音波破砕し、１００，０
００ｇで３０分間遠心し、上清を分離し、酵素液を調製
した。2) Preparation of 12-lipoxygenase enzyme solution Under ether anesthesia, blood was collected from the abdominal aorta of Sprague Dawley male rats with a syringe containing approximately 1/10 volume of 3.8% sodium citrate solution. , Room temperature, 18
Centrifuge at 0 g for 15 minutes to separate platelet rich plasma,
After centrifugation at 1800 g for 10 minutes, the obtained precipitate was washed with a washing buffer (154 mM sodium chloride, 50 mM Tris-HCl buffer containing 2 mM EDTA: pH 7.4) to obtain platelets. The obtained platelets were resuspended in 1/20 volume of the blood sampling volume (154 mM sodium chloride 5.
Suspended in 50 mM Tris-HCl buffer containing 5 mM glucose: pH 7.4), ultrasonically disrupted to 100,0
The mixture was centrifuged at 00 g for 30 minutes, the supernatant was separated, and an enzyme solution was prepared.
【００５６】３）５−リポキシゲナーゼ酵素液の調製 ラット好塩基性白血病細胞（Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌ
ｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌ：ＲＢＬ−１．ＡＴ
ＣＣ ＣＲＬ１３７８）を、１０％牛新生仔血清を含む
ダルベッコ改変イーグル培地で常法により培養し、１５
４ｍＭ塩化ナトリウムを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４、以下ＴＢＳと記載する）で２回洗浄し、
細胞を１ｍｌ当たり４×１０7 個の割合で同一の緩衝液
に浮遊させ、超音波で細胞を破砕し、１０，０００ｇで
１０分間遠心して上清を分離し、酵素液を調製した。3) Preparation of 5-lipoxygenase enzyme solution Rat basophilic leukemia cells (Rat Basophil)
ic Leukemia Cell: RBL-1. AT
CC CRL1378) was cultured in a Dulbecco's modified Eagle medium containing 10% bovine neonatal serum by a conventional method, and
Wash twice with 50 mM Tris-HCl buffer containing 4 mM sodium chloride (pH 7.4, hereinafter referred to as TBS),
The cells were suspended in the same buffer at a rate of 4 × 10 7 cells / ml, the cells were disrupted by ultrasonication, and the supernatant was separated by centrifugation at 10,000 g for 10 minutes to prepare an enzyme solution.
【００５７】２．試験方法 １）１２−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定方法 前記再浮遊緩衝液で酵素活性を約２ｍＵ／ｍｌに調製し
た酵素液３００μｌに、３ｍＭインドメタシンエタノー
ル溶液１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン溶液１μ
ｌ及び各種濃度の被検物質エタノール溶液３μｌを添加
し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５ｍＭアラキド
ン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７℃で５分間保
持して反応させた後、６００μｌのメタノールを添加し
て反応を停止させた。反応液を１０，０００ｇで５分間
遠心し、上清の１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸
をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体クロマトグラフ
ィーで分離し、ジエンを２３４ｎｍの吸収で定量し、酵
素活性を測定した。2. Test method 1) Method for measuring 12-lipoxygenase enzyme activity To 300 μl of the enzyme solution prepared to have an enzyme activity of about 2 mU / ml with the resuspension buffer solution, 1 μl of 3 mM indomethacin ethanol solution and 1 μm of 300 mM reduced glutathione solution
1 and 3 μl of an ethanol solution of the test substance having various concentrations were added and kept at 37 ° C. for 5 minutes, then 3 μl of a 2.5 mM arachidonic acid ethanol solution was added, and the mixture was kept at 37 ° C. for 5 minutes to react, and then 600 μl Was added to stop the reaction. The reaction solution was centrifuged at 10,000 g for 5 minutes, supernatant 12-hydroxyeicosatetraenoic acid was separated by reverse phase high performance liquid chromatography using a C-18 column, and diene was quantified by absorption at 234 nm. Enzyme activity was measured.
【００５８】２）５−リポキシゲナーゼ酵素活性の測定
方法 前記酵素液（４０ｍＵ／ｍｌ相当）１５μｌに、ＴＢＳ
１８５μｌ、２ｍＭアデノシン三リン酸ＴＢＳ５０μ
ｌ、１２ｍＭ塩化カルシウムＴＢＳ５０μｌ、３ｍＭイ
ンドメタン１μｌ、３００ｍＭ還元型グルタチオン水溶
液１μｌ及び各種濃度の被検物質のエタノール溶液３μ
ｌを添加し、３７℃で５分間保持し、次いで２．５ｍＭ
アラキドン酸エタノール溶液３μｌを添加し、３７℃で
２分間保持して反応させた後、６００μｌのメタノール
を添加して反応を停止させた。反応液を１０，０００ｇ
で５分間遠心し、上清の５−ヒドロキシエイコサテトラ
エン酸をＣ−１８カラムを用いた逆相高速液体クロマト
グラフィーで分離し、２３４ｎｍの吸収で定量し、酵素
活性を測定した。2) Method for measuring 5-lipoxygenase enzyme activity TBS was added to 15 μl of the enzyme solution (corresponding to 40 mU / ml).
185 μl, 2 mM adenosine triphosphate TBS 50 μ
1, 12 mM calcium chloride TBS 50 μl, 3 mM indomethane 1 μl, 300 mM reduced glutathione aqueous solution 1 μl, and ethanol solutions of test substances of various concentrations 3 μl
l, hold at 37 ° C. for 5 minutes, then 2.5 mM
3 μl of an arachidonic acid ethanol solution was added, and the mixture was kept at 37 ° C. for 2 minutes for reaction, and then 600 μl of methanol was added to stop the reaction. 10,000 g of reaction liquid
After centrifugation for 5 minutes at 5 ° C., the supernatant 5-hydroxyeicosatetraenoic acid was separated by reverse phase high performance liquid chromatography using a C-18 column, and quantified by absorption at 234 nm to measure the enzyme activity.
【００５９】３）酵素活性の測定 被検物質として、後記の実施例１〜５と同一の方法で製
造した本発明の化合物、及びバイカレンの各種濃度にお
ける酵素活性を前記の方法により測定し、各被検物質の
測定値から、５０％の１２−リポキシゲナーゼ及び５−
リポキシゲナーゼ阻害率を示すモル濃度（以下ＩＣ50値
と記載することがある）を求めた。3) Measurement of Enzyme Activity As test substances, the compound of the present invention produced by the same method as in Examples 1 to 5 described below, and the enzyme activity of baicalen at various concentrations were measured by the above-mentioned method, and From the measured value of the test substance, 50% of 12-lipoxygenase and 5-
The molar concentration showing the lipoxygenase inhibition rate (hereinafter sometimes referred to as IC 50 value) was determined.
【００６０】３．試験結果 この試験の結果は、表１に示すとおりである。表１から
明らかなように、本発明の化合物は、１２−リポキシゲ
ナーゼに対して極めて強力な阻害作用が認められ、ＩＣ
50値は、ほぼ１０-9モルのオーダーであり、公知のバイ
カレンのそれに比して同等以上であった。一方、本発明
の化合物は、５−リポキシゲナーゼに対しても阻害作用
を有するが、そのＩＣ50値は、１２−リポキシゲナーゼ
に対するそれよりも３〜１０倍以上の値であった。従っ
て、本発明の化合物は、１２−リポキシゲナーゼに対し
て選択的に阻害作用を有することが判明した。3. Test results The results of this test are shown in Table 1. As is clear from Table 1, the compounds of the present invention have an extremely strong inhibitory effect on 12-lipoxygenase, and IC
The 50 value was on the order of about 10 -9 mol, which was equal to or higher than that of known baicalene. On the other hand, the compound of the present invention also has an inhibitory effect on 5-lipoxygenase, but its IC 50 value was 3 to 10 times or more than that of 12-lipoxygenase. Therefore, it was revealed that the compound of the present invention has a selective inhibitory effect on 12-lipoxygenase.
【００６１】[0061]
【表１】 [Table 1]
【００６２】[0062]
【実施例】次に本発明の化合物の製造例について参考例
（本発明の化合物を製造するための中間体の製造例）及
び実施例を示して本発明を更に詳述するが、本発明は、
以下の実施例に限定されるものではない。尚、以下の実
施例において製造した本発明の化合物の核磁気共鳴スペ
クトル及び赤外線吸収スペクトルの測定値を表２に示し
た。また、核磁気共鳴スペクトル［1Ｈ−ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ）］は、テトラメチルシランを内部標準として
重メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）溶媒中で、赤
外線吸収スペクトルは、ＫＢｒ錠剤法で、それぞれ測定
した。EXAMPLES Next, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples of compounds of the present invention and Reference Examples (production examples of intermediates for producing the compounds of the present invention) and Examples. ,
The present invention is not limited to the following examples. Table 2 shows the measured values of the nuclear magnetic resonance spectrum and the infrared absorption spectrum of the compounds of the present invention produced in the following examples. In addition, a nuclear magnetic resonance spectrum [ 1 H-NMR (50
0 MHz)] was measured in a heavy methyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) solvent using tetramethylsilane as an internal standard, and infrared absorption spectra were measured by the KBr tablet method.
【００６３】[0063]
【表２】 [Table 2]
【００６４】（参考例） ［α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−（ナフタ
レン−２−イル）アクリロニトリルの製造］３，４−ジ
メトキシフェニルアセトニリトリル（東京化成社製）
１．７７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ），２−ナフトアルデヒ
ド（東京化成社製）１．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及
びエタノール（国産化学社製）３０ｍｌ混合物を加熱溶
解させ、２０％水酸化ナトリウム水溶液２滴を添加し、
放冷下で一夜攪拌した。析出した結晶を瀘取し、エタノ
ール、次いでヘキサンで順次洗浄し、乾燥して黄色結晶
化合物α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−（ナ
フタレン−２−イル）アクリロニトリル２．６０ｇ（収
率８２．５％）を得た。Reference Example [Production of α- (3,4-dimethoxyphenyl) -β- (naphthalen-2-yl) acrylonitrile] 3,4-dimethoxyphenylacetonitrilyl (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
A mixture of 1.77 g (10.0 mmol), 2-naphthaldehyde (Tokyo Kasei Co., Ltd.) 1.56 g (10.0 mmol) and ethanol (Kokusan Kagaku Co., Ltd.) 30 ml was heated and dissolved, and 2 drops of 20% aqueous sodium hydroxide solution was added. And add
The mixture was stirred overnight under cooling. The precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with ethanol and then hexane, and dried to give a yellow crystalline compound α- (3,4-dimethoxyphenyl) -β- (naphthalen-2-yl) acrylonitrile 2.60 g (yield 82.5%).
【００６５】実施例１ チアナフテン−３−アセトニトリル（ランカスター社
製）８６６ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）と、３，４−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒド（東京化成社製）６９１ｍｇ
（５．００ｍｍｏｌ）のエタノール（国産化学社製）１
０ｍｌ混合物に、ピペリジン（和光純薬工業社製）０．
５４ｍｌを添加して、これを８時間加熱環流した。のち
空冷し、反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ塩酸中に添加し
て攪拌し、析出物を瀘取し、十分水洗し、酢酸エチルに
溶解し、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回、次
いで飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル：ヘキサン
の比が１：１０〜６：１０を用いた）により精製し、次
の化２２の化学式Example 1 Tiananaphthene-3-acetonitrile (manufactured by Lancaster) 866 mg (5.00 mmol) and 3,4-dihydroxybenzaldehyde (manufactured by Tokyo Kasei) 691 mg
(5.00 mmol) ethanol (made by Kokusan Kagaku) 1
Add 0 ml of piperidine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to a 0 ml mixture.
54 ml was added and it was refluxed for 8 hours. After cooling with air, the reaction mixture was added to 100 ml of 1N hydrochloric acid and stirred, the precipitate was filtered, washed thoroughly with water, dissolved in ethyl acetate, and twice with 20% aqueous sodium hydrogen sulfite solution, and then saturated saline solution. The extract was washed once with, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (the eluent used was an ethyl acetate: hexane ratio of 1:10 to 6:10), and was purified by the following chemical formula:
【００６６】[0066]
【化２２】 [Chemical formula 22]
【００６７】で示される黄色結晶化合物５８０ｍｇ（収
率３９．５％）を得た。得られた化合物の融点は、１５
１．５〜１５２．５℃であった。580 mg (yield 39.5%) of the yellow crystalline compound represented by were obtained. The melting point of the obtained compound is 15
It was 1.5 to 152.5 ° C.
【００６８】実施例２ チアナフテン−３−アセトニトリルの代りに、ナフタレ
ン−２−アセトニトリル（アルドリッチ社製）８３６ｍ
ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例１
と同一の方法により、次の化２３の化学式Example 2 Instead of thianaphthene-3-acetonitrile, naphthalene-2-acetonitrile (manufactured by Aldrich) 836 m
Example 1 except that g (5.00 mmol) was used.
By the same method as
【００６９】[0069]
【化２３】 [Chemical formula 23]
【００７０】で示される黄色結晶化合物４９９ｍｇ（収
率３４．７％）を得た。得られた化合物の融点は、２０
６〜２０７℃であった。499 mg (yield 34.7%) of a yellow crystalline compound represented by was obtained. The melting point of the obtained compound is 20.
It was 6-207 degreeC.
【００７１】実施例３ 参考例と同一の方法により得たα−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−β−（ナフタレン−２−イル）アクリロ
ニトリル６３１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と、塩化ピリ
ジニウム（和光純薬工業社製）３．５ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、予め２１０℃に加熱した油浴上で溶融
混合し、同温度で１時間攪拌した。空冷後、固化した反
応物に２Ｎ塩酸２０ｍｌを添加して粉砕し、３０分間攪
拌し、のち析出物を瀘取し、３回水洗して乾燥し、シリ
カゲルショートカラム（溶出液は酢酸エチルを用いた）
により精製し、次の化２４の化学式Example 3 631 mg (2.00 mmol) of α- (3,4-dimethoxyphenyl) -β- (naphthalen-2-yl) acrylonitrile obtained by the same method as in Reference Example and pyridinium chloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Industrial Co., Ltd.) 3.5g (30mmo
The mixture of l) was melt-mixed on an oil bath preheated to 210 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. After air cooling, 20 ml of 2N hydrochloric acid was added to the solidified reaction product, which was crushed and stirred for 30 minutes, then the precipitate was filtered, washed with water three times and dried, and a silica gel short column (eluent was ethyl acetate was used. Was)
Purified by the following chemical formula
【００７２】[0072]
【化２４】 [Chemical formula 24]
【００７３】で示される黄色結晶化合物４９０ｍｇ（収
率８５．３％）を得た。得られた化合物の融点は、１６
６．０〜１６６．５℃であった。490 mg (yield 85.3%) of a yellow crystalline compound represented by was obtained. The melting point of the obtained compound is 16
The temperature was 6.0 to 166.5 ° C.
【００７４】実施例４ ２−ナフトアルデヒドの代りに、１−ナフトアルデヒド
（アルドリッチ社製）１．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
を用いたことを除き、参考例と同一の方法により、黄色
結晶のα−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−（ナ
フタレン−１−イル）アクリロニトリル２．４２ｇ（収
率７６．８％）を得た。Example 4 1.56-g (10.0 mmol) of 1-naphthaldehyde (manufactured by Aldrich) instead of 2-naphthaldehyde
2.42 g (yield: 76.8%) of yellow crystals of α- (3,4-dimethoxyphenyl) -β- (naphthalen-1-yl) acrylonitrile by the same method as in Reference Example except that Got
【００７５】α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β
−（ナフタレン−２−イル）アクリロニトリルの代り
に、前記α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−
（ナフタレン−１−イル）アクリロニトリル６３１ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例３と
同一の方法により、次の化２５の化学式Α- (3,4-dimethoxyphenyl) -β
Instead of-(naphthalen-2-yl) acrylonitrile, the above α- (3,4-dimethoxyphenyl) -β-
(Naphthalen-1-yl) acrylonitrile 631 mg
Using the same method as in Example 3, except that (2.00 mmol) was used, the following chemical formula
【００７６】[0076]
【化２５】 [Chemical 25]
【００７７】で示される黄色結晶化合物５２４ｍｇ（収
率９１．１％）を得た。得られた化合物の融点は、１６
２〜１６３℃であった。524 mg (yield 91.1%) of a yellow crystalline compound represented by was obtained. The melting point of the obtained compound is 16
It was 2 to 163 ° C.
【００７８】実施例５ ２−ナフトアルデヒドの代りに、ベンゾフラン−２−カ
ルボキサアルデヒド（ランカスター社製）１．４６ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、参考例と同
一の方法により、黄色結晶のα−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−β−（ベンゾフラン−２−イル）アクリロ
ニトリル２．４６ｇ（収率８０．７％）を得た。Example 5 1.46 g of benzofuran-2-carboxaldehyde (manufactured by Lancaster) instead of 2-naphthaldehyde
By the same method as in Reference Example except that (10.0 mmol) was used, yellow crystals of α- (3,4-dimethoxyphenyl) -β- (benzofuran-2-yl) acrylonitrile 2.46 g (yield 80.7%) was obtained.
【００７９】α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β
−（ナフタレン−２−イル）アクリロニトリルの代り
に、前記α−（３，４−ジメトキシフェニル）−β−
（ベンゾフラン−２−イル）アクリロニトリル６１１ｍ
ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例３
と同一の方法により、次の化２６の化学式Α- (3,4-dimethoxyphenyl) -β
Instead of-(naphthalen-2-yl) acrylonitrile, the above α- (3,4-dimethoxyphenyl) -β-
(Benzofuran-2-yl) acrylonitrile 611m
Example 3 except that g (2.00 mmol) was used.
By the same method as
【００８０】[0080]
【化２６】 [Chemical formula 26]
【００８１】で示される黄色結晶化合物４５７ｍｇ（収
率８２．４％）を得た。得られた化合物の融点は、１９
２〜１９３℃であった。457 mg (yield 82.4%) of a yellow crystalline compound represented by The melting point of the obtained compound is 19
It was 2-193 degreeC.
【００８２】実施例６ １錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、常
法により錠剤機により打錠し、本発明の１２−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造した。 実施例５で得た化合物 ２０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ トウモロコシ澱粉（吉田製薬社製） １５．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ０．４ カルボキシメチルセルロースカルシウム （ニチリン化学工業社製） ２０．０Example 6 A mixture having the following composition per tablet was prepared and tableted by a tablet machine according to a conventional method to produce a medicine which selectively inhibits 12-lipoxygenase of the present invention. Compound obtained in Example 5 20.0 (mg) Lactose (manufactured by Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd.) 40.0 Corn starch (manufactured by Yoshida Pharmaceutical Co., Ltd.) 15.0 Magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd.) 0.4 Carboxymethylcellulose calcium ( Nichirin Chemical Industry Co., Ltd.) 20.0
【００８３】実施例７ １カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製
し、常法によりゼラチン・カプセルに充填し、本発明の
１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬を製造
した。 実施例５で得た化合物 ２０．０（ｍｇ） 乳糖（岩城製薬社製） ４０．０ 微粉末セルロース（日本ソーダ社製） ３０．０ ステアリン酸マグネシウム（太平化学社製） ３．０Example 7 A mixture having the following composition per capsule was prepared and filled into gelatin capsules by a conventional method to prepare a medicine for selectively inhibiting 12-lipoxygenase of the present invention. Compound obtained in Example 5 20.0 (mg) Lactose (manufactured by Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd.) 40.0 Cellulose powder (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) 30.0 Magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd.) 3.0
【００８４】[0084]
【発明の効果】以上詳述したとおり、本発明は、α，β
−ジアリールアクリロニトリル誘導体、及びこれらの化
合物を有効成分として含有する医薬に係るものであり、
本発明により奏せられる効果は、次のとおりである。 １）本発明の化合物は、１２−リポキシゲナーゼを強
力、かつ高い選択性をもって阻害する作用を有する。 ２）本発明の前記化合物を有効成分とする医薬は、動脈
硬化、血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、治療、及
びある種の癌の転移の予防に有効である。 ３）本発明の化合物は、低毒性であり、副作用が少な
く、１２−リポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬の
有効成分として有用である。As described above in detail, the present invention is characterized by α, β
A diarylacrylonitrile derivative, and a medicine containing these compounds as an active ingredient,
The effects of the present invention are as follows. 1) The compound of the present invention has a potent and highly selective inhibitory effect on 12-lipoxygenase. 2) The drug containing the compound of the present invention as an active ingredient is effective for preventing and treating various diseases of the circulatory system such as arteriosclerosis and vasospasm and for preventing metastasis of certain cancers. 3) The compound of the present invention has low toxicity, few side effects, and is useful as an active ingredient of a drug that selectively inhibits 12-lipoxygenase.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/80 333/60 (72)発明者 森 繁広 神奈川県座間市東原５丁目１番15号407 さがみ野さくら (72)発明者 森内 尚子 神奈川県横浜市港南区日野南１丁目20番７ 号─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Reference number within the agency FI Technical indication location C07D 307/80 333/60 (72) Inventor Shigehiro Mori 5-1-15 Higashihara, Zama City, Kanagawa Prefecture 407 Sakura Sagamino (72) Inventor Naoko Moriuchi 1-20-7 Hinominami, Konan-ku, Yokohama-shi, Kanagawa
Claims (2)
2 及びＲ3 は、水素原子又はシアノ基を示し（ただし、
Ｒ2 とＲ3 とは異なっている）、及びＡｒは、次の化２
又は化３の一般式 【化２】 【化３】 で示される基であり、式中Ｘは、酸素原子又は硫黄原子
を示す。］で示されるα，β−ジアリールアクリロニト
リル誘導体。1. A general formula of the following chemical formula 1 [Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
2 and R 3 represent a hydrogen atom or a cyano group (provided that
R 2 and R 3 are different), and Ar is
Or the general formula of Chemical Formula 3 [Chemical 3] In the formula, X represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] The (alpha), (beta) -diaryl acrylonitrile derivative shown by these.
2 及びＲ3 は、水素原子又はシアノ基を示し（ただし、
Ｒ2 とＲ3 とは異なっている）、及びＡｒは、次の化５
又は化６の一般式 【化５】 【化６】 で示される基であり、式中Ｘは、酸素原子又は硫黄原子
を示す。］で示されるα，β−ジアリールアクリロニト
リル誘導体からなる群より選択される化合物又はそれら
の混合物を有効成分として含有する医薬。2. The following general formula (4): [Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
2 and R 3 represent a hydrogen atom or a cyano group (provided that
R 2 and R 3 are different), and Ar is
Or the general formula of Chemical Formula 6 [Chemical 6] In the formula, X represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] The pharmaceutical which contains the compound selected from the group which consists of the (alpha), (beta) -diaryl acrylonitrile derivative shown by these, or those mixtures as an active ingredient.
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|---|---|---|---|
| JP22503093A JP3144663B2 (en) | 1993-08-19 | 1993-08-19 | α, β-Diarylacrylonitrile derivatives and uses thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005008631A (en) * | 2003-05-29 | 2005-01-13 | New Industry Research Organization | Benzofuran compound and pharmaceutical composition containing the same |
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- 1993-08-19 JP JP22503093A patent/JP3144663B2/en not_active Expired - Fee Related
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