JPH07509484A - 有機硝酸塩とサリチル酸塩とのエステル及び混合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有機硝酸塩とサリチル酸塩とのエステル及び混合物皮籠分Ｍ 本発明は、薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に関する 。

互漿技万 本明細書にて用いられる「有機硝酸塩」なる用語は、狭心症を和らげたり、狭心 症の予防薬として効能を発揮する、薬理学的に効果のある有機硝酸塩化合物を表 わす。

有機硝酸塩は、動脈および静脈の平滑筋の拡張薬である。静脈系への拡張効能は 、静脈血を貯留し得る静脈の容量を増加させる。これは、次に心臓に戻る血液の 量を減少させ、それにより、心臓室（心室）内の圧力が減少することによって心 筋の緊張が減少する。これは、次に心筋の酸素の要求を減少させる。動脈系への 拡張効能は、血液の流れに対する抵抗が減少する結果により生じる動脈系の容量 の増加によって達成される。これは、次に心臓がなすべき仕事を少（する。冠動 脈（心臓）内では、動脈の一時的な拡張（血管拡張）が、心筋への血液循環を増 加させ、それによって心筋への酸素の供給を増加させる。

冠動脈が狭い患者は、一般的に、運動、動作、又は食事によってもたらされる狭 心症に苦しむことがある。有機硝酸塩は、上述したその効用によって狭心症の症 状を和らげる。

さらに詳しく言えば、有機硝酸塩は二つの方法で一間接的に又は直接的に効果を 発揮する。

間接的　有機硝酸塩は平滑筋の弛緩剤であり、したがって動脈及び静脈両方の血 管を拡張する。少量の投与では、有機硝酸塩は主に静脈系に効き、その結果、右 及び左の心室の充填圧力（ｆｉｌｌｉｎｇ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を減少させる。

しかしながら、少量の投与では、有機硝酸塩は（動脈）系の充填圧力には殆ど効 果がない。多量の投与では、動脈への効果はより著しくなり、系の抵抗が血圧の 低下に伴って減少する（フラハーティ（Ｆｌａｈｅｒｔｙ）他、１９７６年）。

硝酸塩の静脈拡張及び動脈への効能によって、心筋の酸素要求の決定因子（ｄｅ ｔｅｒａ＋１ｎａｔｅｓ）を少なくすることにより虚血（発作や痛みの原因）が 和らげられる。

直接的：有機硝酸塩は、冠状の脈管構造に直接作用することにより虚血を和らげ 、これにより冠動脈間の並行した流れ（ｉｎｔｅｒｃｏｒｏｎａｒｙ　ｃｏｉｌ ａｔｅｒａｌ　ｆｌｏｗ）と冠動脈の痙彎の逆転を増加させる。

広く用いられている有機硝酸塩の一つは、イソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ ）の有効な代謝産物であるイソソルビドモノニトレート（ＩＳＭＮ）である。Ｉ ＳＭＮは、高い生物学的利用能と比較的長い半減期（４〜５時間）とを有してい る。したがって、ＩＳＭＮは予防狭心症治療に適している。これは、持続性処方 として与えられたときは特に著しい。

発瀝Ｒ目１番 本発明によれば、有機硝酸塩と、抗血小板作用を有する、サリチル酸塩又はそれ らの塩、エステル、誘導体、錯体、又は前記エステル、誘導体若しくは錯体の塩 と、を含む薬品が提供される。

本発明の特に好ましい実施例では、前記薬品は、エステル化できる有機硝酸塩の サリチル酸エステルである。

好ましくは、前記有機硝酸塩は、直接的にエステル化される。換言すれば、有機 硝酸塩はエステル化に利用できる水酸基を有する。

前記有機硝酸塩は、イソソルビド２−モノニトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ　 ２−ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）又は最も好ましくはイソソルビド５−モノニトレ ート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ　５−ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）のようなイソソル ビドニトレートでも良い。

あるいはまた、前記有機硝酸塩は、グリセリルトリニトレート（ｇｌｙｃｅｒｙ ｌ　ｔｒｉｎｉｔｒａｔｅ）　（１，２，３−プロパントリオールトリニトレー ト（１，２，３−Ｐｒｏｐａｎｅｔｒｉｏｌ　ｔｒｉｎｉｔｒａｔｅ）及びニト ログリセリンとしても知られている）のようなグリセリルニトレート（ｇｌｙｃ ｅｒｙｌ　ｎ１ｔｒａｔｅ）でも良い。

あるいはまた、前記有機硝酸塩は、ペンタエリトリトールトリニトレート（ｐｅ ｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ　ｔｒｉｎｉｔｒａｔｅ）　（ベントリニドロール （Ｐｅｎｔｒｉｎｉｔｒｏｔ’）としても知られている）のようなペンタエリト リトールニトレート（ｐｅｎｔ、ａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ　ｎ１ｔｒａｔｅ）で も良い。

あるいはまた、前記有機硝酸塩は、硝酸塩化合物からの硝酸塩の除去及びエステ ル化前の水酸基による置換により間接的にエステル化可能なものでも良い。

この場合、前記有機硝酸塩は、エリトリトール無水物、六硝酸マンニトール、リ ン酸トロルニトレート、ペンタエリトリトールテトラニトレート（Ｐｅｎｔａｅ ｒｙｔｈｒｉｔｏｌ　Ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）　、硝酸プロノｃチル、クロ ニトレート（Ｃ１ｏｎｉｔｒａｔｅ）　、及びイソソルビドジニトレートからな る群より選ばれても良い。

本発明の特に好ましい実施例では、前記薬品は、エステル化できる有機硝酸塩を アセチルサリチル酸でエステル化することにより生成される。

前記薬品は、経口投与又は経皮投与できるようにすること力くできる。

また、本発明によれば、本発明の薬品を含む錠剤又（′！カプセルＩＪ力（提供 される。

さらに本発明によれば、本発明の薬品を含む経皮性の絆創膏が提供される。

本発明によれば、イソソルビド・５−モノニトレート−２−アスピリネート（Ｉ ｓｏｓｏｒｂｉｄｅ　５−ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ−２−ａｓｐｉｒｉｎａｔｅ ）化合物が提供されるので、特に好都合である。

本発明の別の側面によれば、エステル化できる有機硝酸塩をアセチルサリチル酸 でエステル化する過程からなる本発明の薬品の調製方法が提供される。

好ましくは、前記エステル化は連結試薬及び／又は触媒を用いて行われる。

前記連結試薬は、一般的にはジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄｉｃｙｃｌｏ ｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）　（Ｄ　ＣＣ）のようなカルボジイミド である。

前記触媒は、ピリジン誘導体又はパラトルエンスルホン酸（ｐａｒａｔｏｌｕｅ ｎｅ　５ｕｌｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）を含んでも良い。

好ましくは、前記エステル化は非水（ｎｏｎ−ａｑｕｅｏｕｓ）条件で行われる 。

一般的に、前記方法は、溶媒として塩化メチレンを用いて行われる。

好ましくは、前記方法は、５℃より低い温度、最も好ましくは０℃又はそれより 低い温度で行われる。

本発明の別の側面によれば、前記薬品は、前記有機硝酸塩と前記抗血小板剤との 混合生成物（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔ）である。

好ましくは、前記抗血小板剤はアセチルサリチル酸からなる。

好ましい配合では、前記アセチルサリチル酸に対する前記有機硝酸塩の重量比が ２．１から１５、最も好ましくは略１：１である。

前記成分生成物は、単一投与の形で互いに分離されていても良い。仕切りは、成 分間の膜のような物理的な仕切りでも良い。前記膜は、微粒状又は粒状をなす成 分のコーティングでも良い。前記コーティングは、処方された一部又は全部の成 分に設けられても良い。

あるいはまた、前記仕切りは化学的な仕切りでも良い。

好ましくは、前記硝酸塩の少なくとも一部が徐放の形で与えられる。

最も好ましくは、前記混合生成物は前記成分を含むカプセルからなる。

殉肌を叉１す擾大黄９１１９形１ 本発明は、以下に実施例を用いて詳細に説明することにより、より明確に理解さ れる。

実１１■。

アセチルサリチルオキシイソソルビドモノニトレート（ａｃｅｔｙ］５ａｌｉｃ ｙ１ｏｘｙｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ　ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）の合成材料 アセチルサリチル酸 イソソルビドモノニトレート ジシクロヘキシル尿素（Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｕｒｅａ）　（Ｄ　ＣＣ）ジ メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ） 塩化メチレン（乾燥） クエン酸溶液（２０％ｗ／ｖ　水中にて）重炭酸ナトリウム飽和水溶液 無水硫酸ナトリウム 方法。

ＤＭＡＰ　（０，０３ｇｍ）及びインソルビドモノニトレート（１，８５ｇｍ、 Ｏ，ＯＩＭ）を低温（０℃）のよく撹拌されたアセチルサリチル酸溶液（１，８ ｍｇ、０．０ｉＭ）に乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）内で加える。徐々にＤＣＣ （２，０６ｇｍ、Ｏ，ＯＩＭ）を加える。アイスバスを除去する前に１０分間撹 拌し、次いで室温で３時間撹拌する。

濾過によって沈殿物を除去する。濾液は、低温の２０％クエン酸溶液の一部の試 料（アリコート）２ｘ２５ｍｌで洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液２ ｘ２５ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムのフィルタにより最下の有機層（ｌ ｏｗｅｒ　ｏｒｇａｎｉｃ　１ａｙｅｒ）を乾燥させ、真空中で溶媒を除去する 。生成物は、シゲル力ラム（ｓｉｇｅｌ　ｃｏｌｕ＋ｗｎ）上で、溶離剤として の塩化メチレンを用いて精製される。油質の半固体の生成物の収率は５０〜７５ ％であった。

前記生成物は下記構造を有している。

前記生成物はイソソルビドー５−モノニトレート−２−アスピリネート（Ｉｓｏ ｓｏｒｂｉｄｅ−５−ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ−２−ａｓｐｉｒｉｎａｔｅ）　 、又は２−（２−アセトキシベンゾイル）−イソソルビドー５−モノニトレート （２−（２−＾ｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｙ１１−ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ−５−ｍ ｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）　、又は２−アセチルサリチルオキシ−１，４：３．６ −ジアンヒドロ−Ｄ−グルシド−ルー５−ニトレート　（２−Ａｃｅｔｙｌｓａ ｌｉｃｙｌｏｘｙ−１，４：３．６−ｄｉａｎｈｙｄｒｏ−Ｄ−ｇｌｕｃｉｔｏ ｌ−５−ｎｉｔｒａｔｅ）　と命名することができる。

油／低融点固体　分子組成式　Ｃ＋５ＨｌｓＯ−Ｎ分子量　３５３ 赤外線スペクトル（薄膜）１７８０．１７４０．１６４０ｃｍ−１イソソルビド モノニトレートの赤外線解析が図１に示されている。図２は実施例の生成物の赤 外線解析である。

陽子磁気共鳴スペクトル　添付のＰＭＲＢＢ−２４を参照薄層クロマトグラフィ ーニジゲル（Ｓｉｇｅｌ）　ＧＦ　２５４／塩化メチレンｒｆ＝０．８ 質量スペクトル（Ｅｌ）　ＭＩ　３５３最初のエステル基及び生成されたエステ ル基は、固有の化学変化を起こしやすい性質を有しているので、緩やかな反応条 件を選ぶ必要がある。

この緩やかな反応の状態のために、ニーゼス、ビー（Ｎｅ１ｓｅｓ、　Ｂ）及び ステグリッチ、ダブリュ、アゲニー　ニー　（Ｓｔｅｇｌｉｃｈ、　Ｗ、　Ａｎ ｇｅｗ、　）著のケム・インド・ニド・エング（Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ　Ｅｄ　Ｅｎ ｇ、）　１７　（１９７８）　Ｎｏ、７゜第５２２〜５２４頁の一般的な方法を 選択した。アセチルサリチル酸及びイソソルビドー５−モノニトレートから直接 的にアセチルサリチルオキシイソソルビドー５−モノニトレートを形成すること は、連結試薬であるＮ、Ｎｌ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用 いることにより実現される。この方法の独特の長所は、エステルのような敏感な 酸基体に適していることである。反応率は、触媒量の４−ジメチルアミノピリジ ンを加えることにより著しく増加する。また、ピリジン又は１）−トルエンスル ホン酸を用いても良い。

肌接司なエステル化 酸塩化物は、第一アルコール及び第二アルコールと反応して、高収量でエステル を生成する。

無水物を同様に適切な触媒の存在下でもとアルコールのエステル化に用いること ができる。硫酸や塩化亜鉛のような酸触媒や、ピリジンのような塩基性触媒が一 般的に用いられる。

直隻呵象壬ス土西進 カルボキシル酸とアルコールとを含む直接的なエステル化の手順は、凝集された 硫酸又は乾燥塩酸を反応混合物に加えることにより実現することができる。

様々のエステル調製方法が、機能基の調製のためのガイドである「コンプリヘン シブ　オーガニック　トランスフォーメイション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ 　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）　Ｊ−リチャード　シー 、レイロツク（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｃ，Ｌａｒｏｃｋ）著、ＶＣＨファブリッシャ ーズ　インコーホレイテッド（ＶＣｔｌ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ）発行 （１９８９年）の、特に第９６６〜９７２頁、第９７８〜９７９頁、第９８０〜 ９８１頁、第９８５〜９８７頁、第９８９〜９９０頁に記載されている。

実施例１の生成物は、低融点固体の油であるため、経皮性絆創膏による皮膚を通 しての投与又は軟性ゼラチンカプセルのようなカプセルの形での経口投与に特に 適していると思われる。

広く用いられている有機硝酸塩はイソソルビド・モノ又はジ　ニトレートである 。このような薬剤は、冠動脈に直接的に作用してそれを拡張させ、心筋への血液 流を改善し、狭心症の痛みを和らげる。有機硝酸塩が一般に狭心症の痛みを和ら げる他の方法は、心臓へ戻る血液の量を減少させることにより心筋層（心筋）の 酸素の要求を減少させることによるものである。

本発明の薬品は、特に慢性で持続性のある狭心症の予防のためのものである。本 発明は、狭心症の痛みに対処すると共に心臓発作に繋がる血栓症の危険を減少さ せる新規な組み合わせた予防療法を提供する。狭心症の患者は、病んだ冠動脈を 有する。この程度の病んだ冠動脈を有する全ての患者は、血栓症（又は凝塊）が 進行する危険性が高い状態にある。

本発明の特に好ましい実施例では、抗血小板剤はアスピリン（アセチルサリチル 酸）である。

アスピリンは、長年にに亘って、鎮痛／解熱及び抗炎症の薬品として広く用いら れている。それ自体として、最も有用な薬である。しかしながら、最近では、ア スピリンは強力な抗血小板効果を有することが発見されている。血小板は、ある 環境下で、互いに結合して血栓（凝塊）を形成することがある血液内の極く微細 な粒子である。アスピリンは、血小板の結合を防止し、これにより心臓発作やそ の合併症の発生を防ぐ役目をはたす。

２成分生成物の場合では、その組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、経口投与 に適した形、一般的には錠剤又はカプセル剤の形とすることが好ましい。

アスピリンに対する硝酸塩の重量比は、２・１から１＝５とすることができ、１ ．１が最も好ましい。

２成分生成物の場合では、その各成分生成物が、単一投与の形で互いに分離して も良い。その各成分生成物は、一つのカプセル内に成分間に設けた物理的仕切り のような仕切りで分離しても良い。

前記成分生成物は、ゼラチン又はその類似物を一方の成分、最も好ましくは硝酸 塩にコーティングすることにより分離しても良い。

あるいはまた、その仕切りは、各成分が微粒状の形をなす化学的な仕切りでも良 い。

前記組成物は、所望の放出プロフィールに構成しても良い。その成分は同時に放 出することができ、また場合によっては、有機硝酸塩がアスピリンより遅く放出 される。

本発明の薬品の効果は、狭心症の治療と、心筋層の梗塞が進行する危険性を減少 させることにある。

以上本発明を、イソソルビドニトレート及びアスピリンの組み合わせに関して詳 細に説明したが、他の公知の抗狭心症剤と抗血小板剤との混合生成物を同様に組 み合わせて使用できることが分かる。

１回の薬品投与で硝酸塩と抗血小板剤とを与えることは、受は入れ易さの観点か ら、大きな利点がある。患者は、硝酸塩とアスピリンとを別々に摂取するように 要求した場合に、その一方又は他方を忘れるという危険性がある。また、医者に とっては、そのような混合生成物を処方することがより迅速かつ容易になる。

火鼻聾１ ８ｍｇのアスピリンと１５ｍｇのイソソルビドモノニトレートとを含む即効カプ セル、及び４５ｍｇのイソソルビドモノニトレートを含む徐放錠剤 サイズ１のカプセルを使用した。理想的な粉末の充填重量は、８０ｒｎｇ及び１ ５ｍｇのイソソルビドモノニトレートをそれぞれ含めて約１９０ｍｇであった。

粉末充填のための処方は、次の通りであった。

Ａ、アスピリン　８０ｍｇ ＩＳＭＮ　’１５ｍｇ 微品質セルロース　９０ｍｇ タルク　４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ ４５ｍｇのイソソルビドモノニトレートを含む徐放錠剤について、多（の異なる 処方を行った。好ましい処方は、次の通りであった。

Ｂ、ＩＳＭＮ　４５．０ｍｇ リン酸　Ｈカルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｈ，Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）　３０．　 ０　ｍ　ｇユウドラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　ＮＥ　４０Ｄ　１５．　０ｍ ｇステアリン酸マグネシウム　１．　０ｍｇ水　ｑ／ｓ ＩＳＭＮはリン酸Ｈカルシウムに混ぜられ、かつこの混合物はユウドラジット（ Ｅｕｄｒａｇｉｔ）とともに粒状にされた。この小粒はＮｏ、１０のふるいを用 いてふるいにかけ、かつ４０℃で６〜８時間乾燥させた。

ステアリン酸マグネシウムとタルクとを加え、かつ圧縮前にその混合物をよ（混 ぜ合わせた。

Ａ及びＢを合わせたカプセルの溶解テストでは、図３に表される良好な長期間の 放出プロフィールを示した。

火施世−ジ 実施例２Ｂの小粒を、更にユウドラジットＲＳ　／　Ｐ　Ｏ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ 　Ｒ５／ＰＯ’）とともに混合したことを除いて、実施例２を繰り返した。

溶解テストの結果は、図４に表示されている。

本発明は、上述した実施例にのみ限定されるものではなく、細部において喋々に 変更することができる。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６０　 ９４５４−４Ｃ３１／６２　９４５４−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＥ、ＤＫ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、 ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、　ＭＮ、　ＮｉＷ、　ＮＬ、　ＮＯ，ＮＺ、Ｐ Ｌ、ＰＴ、Ｒ○。

ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮＩ

Claims (47)

【特許請求の範囲】
1. １．有機硝酸塩と、抗血小板作用を有する、サリチル酸塩又はそれらの塩、エス テル、誘導体、錯体、又は前記エステル、誘導体若しくは錯体の塩と、を含むこ とを特徴とする薬品。
2. ２．前記薬品が、エステル化できる有機硝酸塩のサリチル酸塩であることを特徴 とする請求項１に記載の薬品。
3. ３．前記有機硝酸塩が間接的にエステル化できることを特徴とする請求項１又は ２に記載の薬品。
4. ４．前記有機硝酸塩が直接的にエステル化できることを特徴とする請求項１又は ２に記載の薬品。
5. ５．前記有機硝酸塩がイソソルビドニトレートであることを特徴とする請求項４ に記載の薬品。
6. ６．前記有機硝酸塩がイソソルビド・５−モノニトレートであることを特徴とす る請求項５に記載の薬品。
7. ７．前記有機硝酸塩がイソソルビド・２−モノニトレートであることを特徴とす る請求項５に記載の薬品。
8. ８．前記有機硝酸塩がグリセリルニトレートであることを特徴とする請求項４に 記載の薬品。
9. ９．前記グリセリルニトレートが、グリセリルトリニトレート（１，２，３−プ ロパントリオールトリニトレート）（ニトログリセリン）であることを特徴とす る請求項８に記載の薬品。
10. １０．前記有機硝酸塩がペンタエリトリトールニトレートであることを特徴とす る請求項４に記載の薬品。
11. １１．前記ペンタエリトリトールニトレートが、ペンタエリトリトールトリニト レート（ペントリニトロ−ル）であることを特徴とする請求項１０に記載の薬品 。
12. １２．前記有機硝酸塩が、エリトリトール無水物、六硝酸マンニトール、リン酸 トロルニトレート、ペンタエリトリトールテトラニトレート、硝酸プロパチル、 クロニトレート、及びイソソルビドジニトレートからなる群より選択されること を特徴とする請求項３に記載の薬品。
13. １３．前記生成物が、エステル化できる有機硝酸塩をアセチルサリチル酸でエス テル化することにより生成されることを特徴とする請求項２乃至１２のいずれか に記載の薬品。
14. １４．前記薬品が経口投与されるようになっていることを特徴とする請求項１乃 至１３のいずれかに記載の薬品。
15. １５．前記薬品が経皮投与されるようになっていることを特徴とする請求項１乃 至１３のいずれかに記載の薬品。
16. １６．請求項１乃至１４のいずれかに記載の薬品を含むことを特徴とする錠剤又 はカプセル剤。
17. １７．請求項１乃至１３又は１５のいずれかに記載の薬品を含むことを特徴とす る経皮性の絆創膏。
18. １８．イソソルビド・５−モノニトレート−２−アスピリネート。
19. １９．イソソルビド・５−モノニトレート−２−アスピリネートを含むことを特 徴とする経皮性絆創膏。
20. ２０．イソソルビド・５−モノニトレート−２−アスピリネートを含むことを特 徴とする軟性カプセル剤。
21. ２１．エステル化できる有機硝酸塩をアセチルサリチル酸でエステル化する過程 からなることを特徴とする請求項２乃至２０のいずれかに記載の薬品の調製方法 。
22. ２２．前記エステル化が連結試薬を用いて行われることを特徴とする請求項２１ に記載の方法。
23. ２３．前記エステル化が触媒を用いて行われることを特徴とする請求項２１又は ２２に記載の方法。
24. ２４．前記連結試薬がカルボジイミドであることを特徴とする請求項２２又は２ ３記載の方法。
25. ２５．前記触媒がピリジン誘導体であることを特徴とする請求項２３又は２４に 記載の方法。
26. ２６．前記触媒がパラトルエンスルホン酸からなることを特徴とする請求項２３ 又は２４に記載の方法。
27. ２７．前記エステル化が非水状態で行われることを特徴とする請求項２１乃至２ ６のいずれかに記載の方法。
28. ２８．溶媒として塩化メチレンを用いて行われることを特徴とする請求項２７に 記載の方法。
29. ２９．５℃より低い温度で行われることを特徴とする請求項２１乃至２８のいず れかに記載の方法。
30. ３０．０℃以下の温度で行われることを特徴とする請求項２１乃至２８の何れか に記載の方法。
31. ３１．実施例に関して実質的に上述した方法。
32. ３２．請求項２１乃至３１のいずれかに記載の方法によって調製される薬品。
33. ３３．実施例に関して実質的に上述した薬品。
34. ３４．前記有機硝酸塩と前記抗血小板薬品との混合生成物である請求項１、２乃 至１２、又は１４乃至１７のいずれかに記載の生成物。
35. ３５．前記抗血小板薬品はアセチルサリチル酸からなる請求の範囲３４に記載の 生成物。
36. ３６．前記アセチルサリチル酸に対する前記有機硝酸塩の重量比が２：１から１ ：５であることを特徴とする請求項３５に記載の組成物。
37. ３７．前記重量比が略１：１であることを特徴とする請求項３６に記載の組成物 。
38. ３８．前記成分生成物が単一投与の形で互いに分離されていることを特徴とする 請求項３４乃至３７に記載の組成物。
39. ３９．前記成分生成物が仕切りにより互いに分離されていることを特徴とする請 求項３８に記載の組成物。
40. ４０．前記仕切りが物理的な仕切りであることを特徴とする請求項３８に記載の 組成物。
41. ４１．前記物理的な仕切りが前記成分生成物の間に設けられた膜であることを特 徴とする請求項４０に記載の組成物。
42. ４２．前記膜が徴粒状又は粒状をなす成分のコーティングであることを特徴とす る請求項４１に記載の組成物。
43. ４３．前記コーティングが処方された一部又は全部の成分になされていることを 特徴とする請求項４２に記載の組成物。
44. ４４．前記仕切りが化学的な仕切りである請求項３８に記載の組成物。
45. ４５．前記硝酸塩の少なくとも一部が徐放の形をなすことを特徴とする請求項３ ４乃至４４のいずれかに記載の生成物。
46. ４６．前記混合生成物が前記成分を含むカプセルをからなることを特徴とする請 求項３４乃至４５に記載の生成物。
47. ４７．実施例に関して実質的に上述した請求項３４乃至４６のいずれかに記載の 薬品混合物。