JPH07508035A

JPH07508035A - ４−アザステロイド５α−レダクターゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH07508035A
Application number: JP6503781A
Authority: JP
Inventors: ウイツエル，ブルース・イー; トールマン，リチヤード・エル
Original assignee: メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-05-17
Publication date: 1995-09-07
Also published as: DE69329149D1; EP0641208B1; AU4250793A; DE69329149T2; WO1993023048A1; ATE195129T1; ES2149208T3; AU672978B2; EP0641208A4; CA2135055A1; EP0641208A1; US5620986A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規尿素、チオ尿素、チオカルバミル及びカルバミル４−アザステロイド系５α−レダクターゼ阻害剤に係る。

尋常性痙癒、脂漏症、女性多毛症、男性パターン禿頭症及び良性前立腺肥大のようなある種の望ましくない肉体的徴候が、代謝系におけるテストステロン又は類似の男性ホルモンの過剰蓄積に起因するアンドロゲン過剰刺激の結果であることは当該分野で公知である。アンドロゲン過剰症の望ましくない結果を阻止するべく化学療法剤を提供する初期状みの結果、数種のステロイド系抗アンドロゲンが発見されたが、それ自体望ましくないホルモン活性を有していた。例えばニステロゲンはアンドロゲンの作用を妨害するだけでな（、女性化作用も有する。例えば４°−ニトロ−３’　−）リフルオロメチルイソブチルアニリドのような非ステロイド系抗アンドロゲンも開発された（Ｎｅｒｉら。

参照）。しかしながら、これらの製品はホルモン作用がないにも拘わらず、末梢的に活性であり、レセプター部位を天然アンドロゲンと競合するので、男性受容者又は女性受容者の男性胎児を女性化させる傾向がある。

ある種のターゲット器官におけるアンドロゲン活性の主要メディエータ−が５α −ジヒドロテストステロンであり、この物質がテストステロン−５α−レダクターゼの作用によりターゲット器官に局所的に形成されることは当該分野で現在公知である。テストステロン−５α−レダクターゼの阻害剤が過剰アンドロゲン刺激の症状を予防又は軽減するように機能することも知られている。５α−レダクターゼ阻害剤として多数の４−アザステロイド化合物が技術分野で公知である。

例えば米国特許第２．２２７，８７６号、３．２３９．４１７号、３，２６４．３０１号及び３，２８５．９１８号；仏画特許第１．４６５．５４４号；ＤＯｏｒｅｎｂｏｓ及びＳｏｌｏｍｏｎｓ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、６２．４．　ｐＩ）、６３８−６４０　（１９７３）：Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＢｒｏｗｎ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、、６０，８．Ｉ）ｐ、１２３４−１２３５　（１９７１）；並びにＤｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＫｉｍ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６３，４．Ｉ）り、６２０−６２２　（１９７４）を参照されたい。

更に、米国特許第４，３７７．５８４号、４，２２０゜７７５号、４，８５９．６８１号、４，７６０．０７１号ＨＲａｓｍｕｓｓｏｎらの論文Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２ｒｌｉｎらの米国特許第４，８４５．１０４号並びにＣａ１ｎｅｌｌｉらの米国特許第４．７３２．８９７号は、ＤＨＴ関連過剰アンドロゲン症状の治療に有用であるとして４−アザ−１７β置換−５α−アントロスタン−３−オンを記載している。

しかしながら、過剰アンドロゲン疾患が単一の５α−レダクターゼの結果であることが従来技術で示唆されて０る一方で、ラットとヒトの両者で他の５α−レダクターゼアイソザイムの存在に関する報告もある。例えば、ヒト前立腺においてＢｒｕｃｈｏｖｓｋｙら（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、６ユ、８０６−８１６゜１９８８参照）及びＨｕｄｓｏｎ　（Ｊ、ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、２６．ｐ３４９−３５３．１９８７参照）は、基質及び上皮画分中に種々の５α−レダクターゼ活性を検出した。更に、Ｍ　ｏ　ｏ　ｒ　ｅ及びＷｉｌｓｏｎはｐＨ５゜５又はｐＨ７〜９のいずれかに活性のピークを有する２種の異なるヒトレダクターゼを記載している（Ｊ、Ｂ　ｉ　ｏ　１゜Ｃｈｅｍ、２５１．１９．ｒ）、５８９５−５９００．１９７６参照）。

最近ではＡｎｄｅｒｓｓｏｎ及びＲｕ５ｓｅｌｌがラット肝臓５α−レダクターゼをコードするｃＤＮＡを単離した（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６４　ｐｐ、１６２４９−５５　（１９８９）参照）。同著者らはラットの肝臓及び前立腺レダクターゼのいずれをもコードする単−ｍＲＮＡを発見した。その後、このラット遺伝子の配列を使用して、「５α−レダクターゼ１」と命名された５α−レダクターゼをコードするヒ、ト前立腺ｃＤＮＡが選択された（Ｐｒ。

ｃ、Ｎａｔ’　］、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、８７．　ｐ、３６４０−３６４４．１９９０参照）。

より最近では、粗ヒト前立腺抽出物中に存在する形態に一致する特性を有しており、より豊富な第２のレダクターゼ（５α−レダクターゼ２）がヒト前立腺からクローニングされた（Ｎａｔｕｒｅ、３５’４．１）、１５９−１６１゜１９９１参照）。

更に、Ｊｅａｎ　Ｏ，Ｗｉｌｓｏｎ著’Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　ｏｆ　Ａｎｄｒｏｇｅｎ　Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ”−Ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、Ｖｏｌ、４６．　ｐ、１６８−１７３　（１９９２）は、５α −レダクターゼ１酵素が毛包に関連することを示している。

このように、ヒトにおける５α−レダクターゼをコードする少な（とも２種の遺伝子と５α−レダクターゼの２種の異なるアイソザイムの存在が技術的に裏付けられている。

どちらの型も前立腺組織中に存在するが、５α−レダクターゼ２のほうが豊富であり、他方のアイソザイムである５α−レダクターゼ１は頭皮組織においてはより豊富であると考えられている。

例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ）のような過剰アンドロゲン症状の治療には、実質的にジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）産生を阻害するように前立腺において２種の酵素１及び２のいずれに対しても活性な単一薬剤を入手できることが望ましい。あるいは、皮膚及び頭皮の疾患（例えば痙癒及び脱毛症）の治療に使用できるように、頭皮関連酵素５α−レダクターゼ１を阻害する点で高度に選択的な単一薬剤を入手できることが望ましい。後者薬剤は、ＢＰＨの治療で併用療法に使用できるように、前立腺酵素５α−レダクターゼ２に対して高度に選択的なＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステライド）と併用できることが望ましい。

発明の要約本発明は、５α−レダクターゼアイソザイム１及び２を阻害するために有用であり、頭皮に関連する５α−レダクターゼ１を選択的に阻害し且つ良性前立腺肥大、痙癒、女性多毛症、男性パターン禿頭症、アンドロゲン脱毛症、前立腺炎の経口、非経口又は局所治療と、前立腺癌の予防及び治療において２種のアイソザイム１及び２を同時に阻害するのに特に有効な新規４−アザステロイド系尿素、チオ尿素、チオカルバメート及びカルバメート並びにその医薬組成物及び製剤に係る。

本発明は式：［式中、Ａは、（但しＲ”＝ＨＳＹ＝Ｏ１Ｚ＝Ｎであり且つ５αＨが存在するとき、Ｒ＠及びＲ３はＨＳＣ＋−ａアルキル、Ｃ１−、シクロアルキル、フェニルから独立して選択できず、又はこのときＲ６とＲｓは隣接するＮと一緒になつてＯ又はＮから選択される１個までの他のへテロ原子を含む５〜６員環を形成する）、又は式中、Ｒ１はＨ１メチル又はエチルであり：Ｒ１はＨ又はＣＩ−Ｚ・アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ。

アミ八モノＣｌ−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣｌ−４アルキルアミノアリール、ジＣ，−４アルキルアミノアリール、Ｃ６−ロアリールＣｌ−１０アルキル、Ｃ５−Ｎｏシクロアルキル、０３−２゜シクロアルキルＣｌ−１゜アルキル、ヘテロアリールＣｌ−２０アルキル、Ｃ２−２゜アルケニルＣ１−２゜アルキル、ハロＣ１−！。アルキル、Ｃｌ−１゜アルキルオキシカルボニルＣ＋−ｔＯアルキル、０１−２゜アルキルオキシＣ３−２゜アルキル、カルボキシルＣ＋−Ｚ。アルキル、Ｃｌ−１４アリールカルポニルＣｌ−１４アリールＣ＋−Ｚ。アルキル、Ｃｌ− ２０アルキルカルボニルＣ１−１゜アルキル、Ｃｌ−１４アリールＣ７−２゜アルキルオキシカルボニルＣ＋−ｔＯアルキル、ヘテロアリールＣ＋−Ｚ。アルキルオキシカルボニルＣ＋−Ｚ・アルキル、ヒドロキシルＣ＋−ｔＯアルキル、ハロヒドロキシルＣＩ−２゜アルキル、ＣトリアリールＣ１−２゜アルキルオキシ０１−１゜アルキル、ヘテロアリールＣ３−２゜アルキルオキシＣＩ−１゜アルキル、カルボキシルＣ１−２゜アルキル、ＣＩ−２゜アルキルカルボニルＣｌ−２゜アルキル、チオスルファトＣ＋−ｔＯアルキル、式：（式中、ｎ＝Ｑ〜１９）のジアリールＣ１−２゜アルキル、式：（式中、ｎ＝ｌ〜１９）のトリアリールＣ１−２゜アルキル、Ｃ２−１１１アルケニル、Ｃ２４６アルケニルＣｌｌ０アルキル１ｃ　’ｔ−ｓｏアルキニルＣＩ−２゜アルキル、ＣＳ−＋４アリール０２−２゜アルキニルＣ１−２゜アルキル、ヘテロアリールＣ２−２０アルキニルＣ＋−、。アルキル、Ｃｌ４６アルキルチオＣ＋ −Ｚ。アルキル、ＣＩ−ｔＯアルキルスルホニルＣｌ１Ｏアルキル、又はＣ、− ２，アルキルスルフィニルＣ＋−Ｚ。アルキルであり：Ｒ４は、ＣＩ−１６アルキル１Ｃ６アリール（ここでアリールは非置換であるか、Ｒ（ここでＲはＨ，Ｃ，、アルキル、アリールＣ＋−ｔＯアルキルであり、アルキル基は非置換であるか又は、ヒドロキシル、Ｃ１−、アルキルオキシ、カルボキシＣ，−１゜アルキルもしくはハロゲンで置換されている）で置換されているか、又はアミノ、モノＣ１− ４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣ１４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、ヒドロキシル、ハロＣ１−！＠アルキル、カルボキサミド、ベンゾイル、ＣＩ−Ｚ。アルキルオキシ、Ｃｌ−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、シアノ、ニトロ、アセタミドもしくはハロゲンで独立して直接置換された芳香族６員環から構成される単環式系である）、又はヘテロアリールであり；Ｒ１１はｘ＞ｌのときには同一でも異なってもよく、Ｈ，Ｃ。

−１２アルキル、ヘテロアリール又はＣ６−１４アリールでありＲ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨｌＣ，、。アルキルもしくはＲ３と同一であり、又はＲ８と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；Ｒ７又はＲ８は、Ｈ，ＣＨ３、Ｃ，Ｈ，、カルボキサミド、ＯＨ，ＯＣＨ，、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｒ３５ＲＳＯ，Ｒ８Ｏ！。

Ｒ，Ｎ（式中、Ｒは同一でも異なってもよく、Ｈ，ＣＩ−、アルキル又はＣａ− ＋Ｏアリールから選択される）、Ｃ１、アセタミド、ＯＣ！Ｈ５、ＣＦ、、イソプロピル、又はイソブチルであり、ｎは１〜１ｏであり、ｃＩ−２０アルキル部分は任意にＲ５で置換されており；ＹはＯ又はＳであり；ＺはＮ又はＯであり；Ｘは１〜２５の整数であり、破線は二重結合が任意に存在することを示すコの化合物及び医薬的に許容可能なその塩に関する。

有利には、本発明は下式：式中、（但しＲ２＝Ｈ，Ｙ＝Ｏ１Ｚ＝Ｎであり且つ５αＨが存在するとき、Ｒａ及びＲ３はＨｌＣ，−、アルキル、Ｃ３−＠シクロアルキル、フェニルから独立して選択できず、又はこのときＲ６とＲ３は一緒になって隣接するＮと共にＯ又はＮから選択される１個までの他のへテロ原子を含む５〜６員環を形成する）、又はあり、ｎは１〜１０であり、Ｃｌ−２０アルキル部分は任意にＲ５で置換されている）のｃｇ−＋４アリールＣ１−２゜アルキル、式：（式中、ＸはＯｌＳ又はＮＲであり、ｎ＝１〜２０である）のへテロアリールＣｌ−２゜アルキル、式：　−（ＣＨｚ）、ｓ　（０）、−Ｒ’　（式中、Ｒ１はＣＨｌ、Ｃ２Ｈ５、Ｃｓ　Ｈｔ、Ｃ４Ｈ，、イソプロピル、イソブチル、５ｅＣ −ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル又はイソヘキシルであり、ｎは１〜１５であり、ｐ＝０〜２である）のＣｌ−２゜アルキルスルホニルＣ８ −１゜アルキル、Ｃｌ−２０アルキルチオＣ１−１゜アルキル、又はＣＩ−Ｚ。

アルキルスルフィニルＣ＋−２０ｓ式：（式中、Ｒ’ＯはＣＨ８、ｃｚｉ−ｔｓ、Ｃ，Ｈ，、Ｃ，Ｈ＠又はＣ，Ｈ目であり、ｎ＝１〜２０である）のＣト：。アルキルオキシカルボニルＣ，−，。アルキル、式：％式％（式中、ｎ＝１〜２０）のカルボキシルＣｌ−１゜アルキル、式：％式％（式中、ｎ＝１〜２０、ｍ＝０〜１９）のＣｔ−ｗｅアルキルカルボニルＣｌ− ２゜アルキル、式：　−（ＣＨ２）、−（シクロアルキル）（式中、シクロアルキル部分は炭素原子数２０個までの単環式、２環式又は多環式炭化水素であり、環は任意にＲ１で置換され、ｎ＝１〜２０である）のＣ３１゜シクロアルキルＣ，−，・アルキル、式：（式中、Ｒ７及びＲ８は上記と同義であり、ｎ＝１〜２０である）のアリールＣ１−２゜アルキルオキシカルボニルアルキル、式：（式中、ヘテロアリールは上記と同義であり、ｎ＝１〜２０である）のへテロアリールＣ＋−Ｚ。アルキルオキシカルボニル式：　（ＣＨ２）−　ＣＨ２Ｘ　（式中、ＸはＢｒ，ＣＩＳＦ又は■であり、ｎは１〜１９である）のノ）ロＣｌーＩｌｌアルキル、式：　−　（ＣＨ．）、ＣＨ２０Ｈ　（式中、ｎ＝１　〜１９）のヒドロキシルＣ１−２。アルキル、式；（式中、ｎ＝１〜１８、ｑ＝Ｑ〜１８、ｎ＋ｑ＝ｏ〜１８であり、Ｘ＝Ｂｒ，ＣＩ、Ｆ又は！である）のノーロヒドロキシルＣ１−２。アルキル、式：（式中、Ｒ７及びＲ８は上記と同義であり、ｎは１〜２０である）のＣ　１１− １４アリールＣ１−２。アルキルオキシＣＩ−２。アル（式中、ｎ＝１〜２０）のアリールカルボニルアリールＣ３−２０アルキル、式：（式中、ｎ　＝　Ｏ〜１９　）のジアリールｃ＋−ｇｏアルキル、式：（式中、ｎ＝１〜１９）のトリアリールＣ＋−Ｚ・アルキル、式：（式中、ｎ＝１〜１９、ｍ＝ｏ〜１８、ｍ＋ｎ＝Ｑ〜１８）のアリールｃ２４６アルケニルであり；Ｒ４は、ＣＩ−２゜アルキル、Ｃ６アリール（ここでアリールは非置換であるか、Ｒ（ここでＲはＨＳＣＩ−６アルキル、アリールＣ３−１゜アルキルであり、アルキル基は非置換であるか又は、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルオキシ、カルボキシＣ＠−１゜アルキルもしくはハロゲンで置換されている）で置換されているか、又はアミノ、モノＣｌ −４アルキルアミノ、ジＣ１−，アルキルアミノ、モノＣＩ−４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、ヒドロキシル、ハロＣ１−ｔｌ＋アルキル、カルボキサミド、ベンゾイル、Ｃ１−１゜アルキルオキシ、Ｃ，− ２０アルキル、Ｃ２１０アルケニル、シアノ、ニトロ、アセタミドもしくはハロゲンで独立して直接置換された芳香族６員環から構成される単環式系である）、又はヘテロアリールであり；Ｒ８はｘ＞ｌのときには同一でも異なってもよく、Ｈ又はＣｌ−１１アルキルであり；Ｒ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨ，Ｃ，、。アルキルもしくはＲ３と同一であるか、又はＲ３と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；Ｙは０又はＳであり；ＺはＮ又はＯであり；Ｘは１〜１０の整数であり、破線は二重結合が任意に存在することを示す］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩に関する。

本発明は特に、アンドロゲン脱毛症、尋常性痙癒、脂漏症及び女性多毛症のアンドロゲン過剰症状の局所及び／又は経口投与による治療方法、並びに本発明の新規化合物の経口又は非経口投与による前記全症状及び良性前立腺肥大、前立腺炎の治療方法、前立腺癌の予防及び／又は治療方法に関する。

本発明は更に、本発明の新規治療方法で使用するために適切な局所、経口及び非経口医薬製剤にも関する。

発明の詳細な説明本発明は、尋常性痙癒、脂漏症、女性多毛症、男性及び女性パターン禿頭症、良性前立腺肥大、前立腺炎、アンドロゲン脱毛症を含む種々のアンドロゲン過剰症状を治療するためにテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として有用な、新規４−アザステロイド尿素、チオ尿素、カルバメート及びチオカルバメート並びにその医薬組成物と、前立腺癌の予防及び治療方法に関する。有利には、本発明の化合物は５α−レダクターゼ１を選択的に阻害することにより頭皮疾患を治療するために使用することができ、又は該化合物は前記疾患を治療するために５α −レダクターゼ１及び２の二重阻害剤として使用することができる。

本発明は式：〔式中、Ａは、（但しＲ”＝Ｈ，Ｙ＝ＯＳＺ＝ＮＴあり且−’）５（ｌＨが存在するとき、Ｒ・及びＲ３はＨＳＣ＋−ａアルキル、０３−。シクロアルキル、フェニルから独立して選択できず、又はこのときＲ＠とＲ３は一緒になって隣接するＮと共に０又はＮから選択される１個までの他のへテロ原子を含む５〜６員環を形成する）、又はであり、Ｒ’　ハＨ又１；ｋ　Ｃｒ　−ｔ。アルキルＲ１はＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ３はＨ，Ｃ１−２。アルキル、Ｃ　ｆｉ−１４アリール、ヘテロアリール％　Ｃ１１−１４アリールＣｉ！。アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキル、ｃＭ−２。シクロアルキル、Ｃ２−２。シクロアルキルＣ１４０アルキルＮＣ！ −２・アルケニルＣｌ−１・アルキル１　′ハロＣヨー２。アルキル、ＣＩ−２。アルキルオキシＣＩ−１＠アルキル、ｃｌ−ｍｅアルキルオキシカルボニルＣＩ−１＠アルキル、Ｃ１−ｍｅアルキルチオＣＩ−２１１アルキル、ＣＩ２・アルキルスルホニルＣ１−２。アルキル、ＣＩ−ｆｉ。アルキルスルフィニルＣ＋ −ｔＯアルキル、カルボキシＣＩ−Ｉｌｌアルキル、Ｃ．−、４アリールカルボニルアリールＣ１−、。アルキル、ｃｌ−＊ｓアルキルカルボニルＣ１４。アルキル、ｃｌ−１４アリールＣ＋−Ｚ。アルキルオキシカルボニルＣ　Ｉ−２１１アルキル、ヘテロアリールＣ＋−＊・アルキルオキシカルボニルＣＩ−２０アルキル、ハロＣｌ−ＩＩアルキル、ヒドロキシＣ１−、。アルキル、ハロヒドロキシルＣＩ−１１１アルキル、Ｃ６−１４アリールＣｌ−１１１アルキルオキシＣト意・アルキル、ヘテロアリールＣＩ−１。アルキルオキシＣｔ−ｔ。アルキル、ジアリールＣ　Ｉ−１。アルキル、トリアリールＣｌ−！・アルキルＳｃ！− ２１１アルケニル、Ｃ１−１１１アルケニルＣｌ−１。アルキル、Ｃ２−ｔｅａアルキニルｃ，−ｚ．アルキルミｃ，ー１４アリールＣ２４６アルキニルＣ　Ｉ −２。アルキル、又はヘテロアリールＣＩ１０アルキニルＣｌ−２０アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ，Ｃ．２。アルキル、ヘテロアリール、又はＣ・−。

４アリールであり；Ｒ８はｘ＞ｌのときには同一でも異なってもよく、ＨＳＣ。

−２０アルキル、ヘテロアリール又はＣ＠−１４アリールでありＲ６はＺがＮであるときに存在し、Ｈもしくはｃｌ−２。であるか、又はＲ３と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；ＹはＯ又はＳであり；ＺはＮ又はＯであり：Ｘは１〜２５の整数であり、破線は二重結合が任意に存在することを示す］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩に関する。

本発明の化合物の代表例は、式：の化合物である。好適態様によると、Ｒ１はＨ又はＣＨｓであり得、Ａは表１に示す通りであり得る。表１には夫々の側鎖の隣りに特定の代表的化学名も示し、１位が飽和であるか不飽和であるかを明示する。有利には、Ｒ１はＣＨｓであり、Ａは表１に示す通りであり、１位は飽和されている。

特に指定しない限り、１７位置換基はβ配置上に位置すると仮定される。

表１４−メチル−２０−（Ｎ’−メチルウレイド）−１７−（Ｎ’−ｔ−ブチルウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスト−１−メチル−５α− ４−アザアントロスタン−３−オン４−メチル−１７−（Ｎ’−フェニルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスト−１メチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン４−メチル−１７−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロストトメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン４−メチル−１７−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイドメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン４−メチル−１７−（Ｎ−メチルウレイド）−４−メチル−１７−（Ｎ’−メチルウレイド）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン４−メチル−１７−（Ｎ−フェニルウレイド）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン１７−（Ｎ −ｔ−ブチルウレイド）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスト−１−エン１７−（Ｎ−イソプロピルウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン４−メチル−１７β−（Ｎ’−ｎ−プロビルウシ４−メチル−１７β−（Ｎ−ｎ −プロピルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン４−メチル−１７β−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイドメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン４−メチル−１７β−（Ｎ’−フェニルウレイド）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン１７β−（Ｎ’−イソプロピルウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オンボニルアミノメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグン−１−エン−３− オン１７β−（（イミノジベンズ−５−イル）−カオン１７β−（イソブチルオキシカルボニル（１６）　アミノメチルリン−４−メチル−５α−４−アダマンチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスト−１ −エン−３−オン以下の化合物も本明細書に記載する手順に従って製造することができる。

２０−（エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン −３−オン、２０−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−５α−４−アザプレグナン −３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ−オクタデシルウレイドメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−（Ｎ−ベンジルウレイドメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３ −オン、４−メチル−１７β−（Ｎ’−メチルウレイド）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（インブチルオキシカルボニルアミノ）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−（Ｎ’−（２−エチルフェニル）ウレイドメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−（Ｎ−アリルウレイド）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスクン −３−オン、２Ｏ−（Ｎ’−（３−クロロフェニル）ウレイド）−５α−４−アザプレグナン −３−オン、４−メチル−２０−（Ｎ−フェニルウレイド）−５α−４−アザプレグナン−３ −オン、２Ｏ−（Ｎ’　−ｐ−トリルウレイドメチル）−５α−４−アザプレグナン−３ −オン、１７β−（Ｎ’　−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−（Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレイド）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、２Ｏ−（Ｎ’−（２−エトキシフェニル）ウレイドメチル）−４−メチル−５α −４−アザプレグナン−３−オン、１７β−（Ｎ’−（３−メトキシフェニルウレイド）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ’−（ナフト−２−イル）ウレイドメチル）−５α− ４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ’−チアゾール −２−イルウレイドメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４− メチル−２０−（Ｎ’−チェシー２−イルメチルウレイド）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（Ｎ’−（アダマント−１−イル）チオウレイドメチル）−４−メチル− ５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７−Ｎ−（Ｎ’　− ４−（）リフルオロメトキシ）フェニル）−５α−４−アザアントロスタン−３ −オン、及び１７−（（１−アダマンチルオキシ）カルボニルアミノメチル）− ５α−４−メチル−４−アザアントロスタン−３−オン並びに対応する１−エン誘導体。

テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の合成図式１は本発明の化合物を製造するために使用される中間体オキシム及びアミンの合成を示す。

（す（１）　（２゜図式１４−メチル−３−オキソ−５α−４−アザアントロスタン−１７カルボキサルデヒド、ヒドロキシルアミン塩酸塩、無水ピリジン及び無水エタノールの撹拌混合物を窒素雰囲気下で６〜７時間静かに還流する。冷却後、水冷混合物を撹拌下にやや過剰量の冷希塩酸で希釈する。次に懸濁液を約２０分間熟成させ、濾過、水洗及び脱水し、化合物１を得る。

アミン（２）に完全に還元したことがクロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）により確認されるまで、オキシム（１）、エタノール、氷酢酸及び水の混合物を二酸化白金（ＰｔＯ２）の存在下で還元する。濾過した反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をクロロホルム（ＣＨＣｌ３）に溶解し、新鮮な精成酸水素ナトリウム溶液で洗う。次にクロロホルム相を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水する。

得られたＣＨＣｌ、溶液を濃縮後、残渣にヘキサン／エーテルを加えて粉砕し、２を白色固体として得る。

下記アミン（３〜９）は上記方法に従って指定化合物を容易に製造することができる。

１７−アミノメチル−５α−２−４−アザアントロスタン１７−アミノ−４−メチル−５α−２−４−アザアントロスタン−３−オン１７−アミノ−５α−２−４−アザアントロスタン−３−２０−アミノ−５α− ４−アザプレグナン−３−オン図式１に示すように、中間体として有用なオキシムは、４−アザステロイドアルデヒド又はケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、対応するオキシムを形成することにより容易に製造することができる。得られたオキシムをその後、水素（Ｒ２）及び二酸化白金（ＰｔＯｘ）又は他の適切な還元剤で還元し、夫々のアミンを得る。生成物尿素又はチオ尿素を例えばアルキルハロゲン化物で更にアルキル化し、対応するＲ２アルキル化合物を得ることもできる。

図式２は化合物１７−（Ｎ’−ｔ−ブチルウレイドメチル）−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オンの合成を示し、アミンを置換イソシアネートと反応させる本発明の化合物の基本的合成を表す。

室温（２５℃）の乾燥ベンゼン中の化合物２の撹拌溶液に、ｔ−イソブチルシアネート又は適切なイソシアネートを加える。１２〜１４時間撹拌後、ベンゼンを除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）精製し、１０を白色固体として得る。図式２に示すように、本発明に記載する４−アザステロイド第１又は第２アミンを所望の置換イソシアネート（例えばｔ−ブチルイソシアネート）と反応させ、目的ウレイド誘導゛体を得る。

代表的な置換イソシアネートとしては、Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝０（式中、Ｒ３はＨＳＣＩｉ。アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−１゜アルキル、Ｃｌ−１゜シクロアルキル、Ｃｌ−２゜シクロアルキルＣ，−，。アルキル、ヘテロアリールＣ１−２゜アルキル、Ｃｌ−２゜アルケニルＣｌ−２゜アルキル、））口ＣＩ−１゜アルキル、Ｃｌ−１゜アルキルオキシＣ，−、、アルキル、Ｃｌ −２゜アルキルカルボニルＣ＋−Ｚ。アルキル、Ｃｌ−１゜アルキルオキシカルボニルＣ１−１゜アルキル、アリールＣ１−１＠アルキルオキシカルボニルＣ＋ −ｔ。アルキル、ヘテロアリールＣ１−２゜アルキルオキシカルボニルＣＩｄｌｌアルキル、ヒドロキシＣ，−、、アルキル、アリールＣ３−８゜アルキルオキシＣＩ−！＠アルキル、ヘテロアリールＣ１−２゜アルキルオキシＣ３−２゜アルキル、アリールカルボニルアリールＣｔ−Ｓ。アルキル、ジアリールＣｌ−１０アルキル、トリアリールＣｌ−１゜アルキル、Ｃ２−□。アルケニル、Ｃｌ− ２゜アルケニルＣ１−２゜アルキル、Ｃ２−３゜アルキニルＣｌ−２゜アルキル、アリールＣ２−１０アルキニルＣ１−２１１アルキル、ヘテロアリールＣ！− ３゜アルキニルＣト２０アルキル・Ｃｌ４６アルキルチオＣｌ１ｆｔアルキルアルキルスルホニルＣ，−、。アルキル、又はＣｌｉ＠アルキルスルフィニルＣ　Ｉ−２。アルキルである）が挙げられる。Ｒ３は更に、−ｔ−ブチル、３−チェニル、−２−チェニル、−１１−（イソプロピルチオ）ウンデシル、−７−（カルボメトキシ）へブチル、−（４−イソブチルベンゼン）エチル、−７−（カルボキシ）へブチル、−アセチルメチル、＝１−アダマンチルメチル、−２−チェニルメチル、−２−（カルボベンジルオキシ）エチル、−３．４−ジメトキシフェニルメチル、−フェニル、−５−ブロモペンチル、−１１−ヒドロキシウンデシル、−１−（４−ニトロフェニル）エチル、−イソプロピルチオメチル、−ベンジルオキシメチル、−カルボメトキシメチル、−ジフェニルメチル、−トリフェニルメチル、−２−フリル、４−イソプロピルフェニル、シクロヘキシルメチル、４−メチルシクロヘキシル、３−　（３−インドリル）プロピル、３−インドリルメチル、４−イソブチルベンジル、４−ニトロベンジル、３−アセタミドメチル、４−エトキシベンジル、ヘキサデシル、ステアリル、３．５−ビス（トリフルオロメチル）、３−シアノベンジル、ヘプタフルオロプロピル、４−ベンゾイルベンジル、５−ベンズトリアゾリル、３．５−ジフルオロベンジル、ビス（４−イソプロピルフェニル）メチル、２−ヒドロキシベンジル、メチル、アリル、ｎ−プロピル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、エチル、ベンジル、オクタデシル、２−（エチル）フェニル、３−（クロロ）フェニル、４−　（メチル）フェニル、２。

３−（ジクロロ）フェニル、４−（フルオロ）フェニル、３−（メトキシ）フェニル、２−（エトキシ）フェニル、２−（ナフチル）、もしくは２−チアジンル又は実施例に特定する基からも選択される。

本発明に開示する第１又は第２アミンを式Ｒ”−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネートと反応させ、本発明の化合物を得ることもできる。更に、図式３に示すように、本発明に記載の第１又は第２アミン（例えば２）を活性化エステル又はチオエステル（例えばクロロホルメート）と反応させ、本発明の化合物を得ることもできる。Ｒ３は上記と同義である。

置換イソシアネート又はチオイソシアネートは公知合成方法により容易に製造することができる。例えば、ホスゲン又はチオホスゲンを適切な第１アミンと反応させてクロロホルムアミド又はクロロスルファミドを得、ＨＣＩを除去して夫々の置換イソシアネート又はチオイソシアネートを形成することができる。イソシアネート及びチオイソシアネートの製造については、Ｐａｔａｉ、”Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃｙａｎａｔｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｔｈｉｏ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、”ｐｔ　２゜Ｗｉ　Ｉｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ｐｐ６１９−８１８及び１００３−１２２１　（１９７７）を参照されたい。更に、本発明の化合物を製造するために使用した多数のイソシアネート、チオイソシアネート、エステル又はチオエステルは市販されており、又は市販化合物から容易に製造することができる。

本発明の尿素、チオ尿素、カルバメート及びチオカルバメートは図式２及び３に示す基本手順に従って容易に得られる。更に、化合物２をアミン（４）で置換し、ｔ−ブチルイソシアネートと反応させ、１７−（Ｎ’−ｔ−ブチルウレイド） −４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（１１）を得ることができる（図式４）。

図式２について記載した条件下で化合物６をメチルイソシアネートと反応させると、４−メチル−２０−（Ｎ’　−メチルウレイド）−５α−４−アザプレグナン−３−オン（１２）が得られる（図式５）。

図式２について記載した条件下で化合物２をフェニルイソシアネートと反応させると、４−メチル−１７−（Ｎ’−フェニルウレイドメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（１３）が得られる（図式６）。

更に、公知合成法により１．２位を脱水素し、本発明の１−エン誘導体を容易に生成することができる。米国特許第５，０６１，８０２号及びＤｏｌｌｉｎｇら、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１１０．３３１８−１９　（１９８８）を参照されたい。

図式７．８及び９は本発明の化合物の製造方法を更に説明するものである。図式７では、公知合成法により得た出発４−アザステロイドアルデヒド又はケトン（ｘｒｖ）を反応させてオキシムＸ■を形成し、アミンＸＶＩに還元し、置換イソシアネート、置換チオイソシアネート、活性化エステル又はチオエステルと反応させ、Ｘ■を形成する。

図式８では公知合成法により製造した一般的な４−アザステロイド（Ｘ■）を使用して同様の手順を繰り返し、オキシム（ＸＩＸ）を生成し、アミンＸＸに還元し、置換イソシアネート、置換チオイソシアネート、活性イヒエステル又は千オニステルと反応させ、Ｘｘ［を形成する。

図式９では同様に周知合成法により製造した一般的な４−アザステロイドＸ■を反応させてオキシムｘＸ■を形成し、更に還元してアミンＸＸＩＶとし、置換イソシアネート、置換チオイソシアネート、活性化エステル又はチオエステルと反応させ、ＸＸｖを形成する。

本発明で使用した出発物質４−アザステロイドケトン＋２、周知合成法により図式１０に示す基本手順に従って製造することができる。

以下、実施例により本発明の化合物の合成を更に説明する。

タン−１７−カルボキサルデヒドオキシム４−メチル−３−オキソ−５α−４− アザアントロスタン−１７−カルボキサルデヒド（０，９５２ｇ、３．０ｍＭ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１，Ｌｏｇ、１５．８ｍＭ）　、無水ピリジン（６ｍＬ）及び無水エタノール（１２ｍＬ）の撹拌混合物を窒素雰囲気下で６．３時間静かに還流した。冷却後、水冷混合物を撹拌下にやや過剰量の冷希塩酸（約０．３Ｎ）で希釈し、懸濁液を約２０分間熟成させ、濾過、水洗及び乾燥し、０．８５５ｇの（１）を得た。ＭＳ　Ｍ“　Ｃ２゜ＨｓｚＮ＊Ｏｚの計算値３３２．４８、実測値ｍ／ｅ３３２゜ＴＬＣ分析により還元の完了が確認されるまで、（１）（０，６７ｇ、２．０ｍＭ）　、−１−タノール（１００ｍＬ）、氷酢酸（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（４０ｐ、ｓ、ｔ、）で室温でＰｔＯ！の存在下に還元した。濾過した反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルムにとり、クロロホルム溶液を新鮮な希酸酸水素ナトリウム溶液で洗い、脱水（Ｎａ＊５Ｏ４）した。濾過したクロロホルム溶液を濃縮後、少量のエーテルを含有するヘキサンを加えて得られた残渣を粉砕し、（２）をオフホワイト固体として得た。

ＭＳ　ＭＨ”　Ｃ，。Ｈ３４Ｎ１０の計算値３１８．４９、実測値ｍ／ｅ３１９゜以下のアミンは上記手順を使用して対応するカルボニル化合物から得られるアミンの代表例である。

３）１７−アミノメチル−５α−４−アザサアンドロスタンー３−オン。

４）１７−アミノ−４−メチル−５α−４−アザサアンドロスクンー３−オン。

５）１７−アミノ−５α−４−アザアントロスタンー３６）２０−アミノ−４− メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン。

７）２０−アミノ−５α−４−アザプレグナン−３−オン。

８）２０−　（アミノメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３− オン。

９）２０−　（アミノメチル）−５α−４−アザプレグナン室温の乾燥ベンゼン（８ｍＬ）中の（２）（０，０６４ｇ、０．２ｍＭ）の撹拌溶液にｔ−ブチルイソシアネート（０，０３５ｍＬ、０．３ｍＬ）を約０，５分間かけて滴下した。

−晩撹拌後、ベンゼンを減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤として酢酸エチル）にかけ、（１０）を白色固体として得た。

ＭＳ　Ｍ”　ＣｚｓＨ＊５ＮｓＯｚの計算値４１７．６４、実測値ｍ／ｅ４１７゜一５α−４−アザアントロスタン−３−オン上記実施例の（２）の代わりに（４）を使用し、（１１）を白色固体として得た。

ＭＳ　Ｍ”　ＣｚｎＨ４＋Ｎ５Ｏ２の計算値４０３．６１、実測値ｍ／ｅ４０５゜実施例（１０）の条件下で（６）をメチルイソシアネートと反応させ、（１２）を白色ろう状固体として得た。

ＭＳ　Ｍ“　ＣｚｓＨｓｏＮ　ｓｏ　２の計算値３８９．５８、実測値ｍ／ｅ３８９゜１３）４−メチル−１７−（Ｎ’　−フェニルウレイドメチ□ ル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン実施例（１０）の条件下で（２）をフェニルイソシアネートと反応させ、（１３）を白色固体として得た。

ＭＳ　ＭＨ”　Ｃ２ｔＨｓｅＮｓＯｘの計算値４３７．４０゜実測値ｍ　／　ｅ　４３８゜上記基本手順に従って製造した実施例１４〜２１により、本発明を更に説明する。

１４）４−メチル−１７β−（Ｎ’　−ｎ−プロビルウレイトメチル）−５α− ４−アザアントロスタン−３−オンＭＳ　ＭＨ“　ＣｘａＨａｌＮｓＯｚの計算値４０３．４０、実測値ｍ／ｅ４０４゜ＭＳ　ＭＨ”　ｃｔｓ＋（□Ｎ、Ｏ□の計算値４７３．４９、実測値ｍ／ｅ４７４゜ＭＳ　ＭＨ”　ＣｚｓＨｓｙＮｓ０２の計算値４２３．５２、実測値ｍ／ｅ４２４゜ＭＳ　ＭＨ“　Ｃ２ａＨａ＋ＮｓＯ＊の計算値４０３．６１、実測値ｍ／ｅ４０４゜ＭＳ　ＭＨ″″　Ｃ２□Ｈ４ｙＮｓｏ＊の計算値４４５．３５、実測値ｍ／ｅ４４６゜アミノメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナンＭＳ　ＭＨｚ”　Ｃｓ７ＨＣ５７Ｈ４＊の計算値５６７．８２、実測値ｍ／ｅ５６９゜ＭＳ　ＭＨｚ”　Ｃｓ５Ｈ＜５Ｎｓｏｚの計算値５３９．７４、実測値ｍ／ｅ５４１゜ＭＳ　ＭＨ”　ＣｚｓＨ４ｚＮｚＯｓの計算値４１８．６２、実測値ｍ／ｅ４１９゜表２は上記実施例のＮＭＲデータを示す。

表２ＮＭＲデータ（ｐｐｍ）実施例　核間メチル　その他０．８６２０　０．６１　、　Ｏ，８８２，９２（−４−ＮＣ１１３）２１　０．６６、　Ｏ，ＲＲ２，９２（−４−ＮＣ１ｉ３）上記化合物以外に、本明細書に記載の方法に従って以下の化合物も製造した。

１７β−（Ｎ’　−（アダマント−１−イル）チオウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−（（１−アダマンチルオキシ）カルボニルアミノメチル）−５α−４− メチル−４−アザアントロスタン−３−オン、及び４−メチル−１７β−（Ｎ’　−（４−（）リフルオロメトキシ）フェニル）） −５α−４−アザアントロスタン−３−オン。上記実施例及び請求項に記載の化合物の各々の１−エン−３−オン化合物は周知合成法に従って容易に製造することができる。

上記実施例は非限定的であり、本発明に記載の方法に従って適切なアシル化剤、インシアネート又はチオイソシアネートに容易に置換え、記載のアザステロイドアミンと反応させ、本発明の尿素、チオ尿素、カルバメート及びチオカルバメートを形成することができる。以下の定義は本発明を更に説明するものである。

「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、一般に遊離塩基と適切な有機又は無機酸により製造される本発明の化合物の非毒性塩を意味する。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、樟脳酸塩、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩を挙げることができる。本発明は更に記載の化合物の全立体異性体、ジアステレオマー又はエナンチオマーにも関する。

「医薬的に有効な量」なる用語は、研究者、臨床医又は内科医が要求する組織、器官系又は動物の生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤の量を意味する。

「アリール」なる用語は、非置換であるか又はＲで置換された芳香族６員環から構成される単環式又は多環式系を意味し、ＲはＨ，Ｃｌ−ａアルキル又はアリールＣ１−２゜アルキルとして定義され、前記アルキル基は非置換であるか又は、Ｃｌ−Ｓアルキルオキシ、アミノ、モノ及びジＣ１−４アルキルアミノ、ｃＩ− ４アルキルチオ、Ｃｌ−４アルキルスルフイニル、Ｃｌ−４アルキルスルホニル、カルボキシＣｌ−１＠アルキル、ヒドロキシもしくはハロゲンにより置換されている。

「アリール」なる用語は更に、芳香族炭素原子に直接結合したＣ６−２゜アルキル、ヒドロキシル、ｃｌ−！ｌアルキルオキシ、ハロＣ１−２゜アルキル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アセタミド、Ｃ！−Ｉｌｌアルケニル及びハロゲンを独立して有するか又は明細書中に他に定義するような前記芳香族系も包含する。アリールなる用語は特にフェニル、ナフチル及びアントラセニル又はビフェニルを含む。

「ヘテロアリール」なる用語は、ＮＳＯ又はＳから選択される１、２．３又は４個のへテロ原子を含み、非置換であるか又は、上記Ｒ基もしくは芳香族炭素原子に直接結合したヒドロキシル、ｃＩ−２゜アルキルオキシ、ｃｌ−１゜アルキル、Ｃ２４゜アルケニル、ハロＣ１−ｔＯアルキル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アセタミド及びハロゲンで置換された芳香族５又は６員環から構成される単環式炭素原子とＮ、０及びＳからなる群から選択される１〜３個のへテロ原子とから構成され、窒素及び硫黄へテロ原子が任意に酸化され得、窒素へテロ原子が任意に第４級化され得る飽和又は不飽和単環式５〜７員環のような複素環種を含むと定義され、更に、分子の一部が芳香族となるように前記複素環がベンゼン環に縮合した２環式基も含む。複素環種又は要素の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４ −ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、インキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、チアゾ１ノル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チェニル、ベンゾチェニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが挙げられる。各実施例に列挙したヘテロアリール及び複素環種は明らかに好適態様に含まれる。

「アルキル」なる用語は直鎖又は分枝鎖アルカンを意味する。

「アルケニル」なる用語は直鎖又は分枝鎖アルケンを意味する。

「アルキニル」なる用語は直鎖又は分枝鎖アルキンを意味する。

「アリールアルキル」なる用語は上記アリール部分と上記アルキル部分を含むものとする。

「ヘテロアリールアルキル」なる用語は上記へテロアリール部分と上記アルキル部分を含むものとする。

ｒＣ＋−−Ｊ　（式中、ｎは１〜２０又は２〜２０の整数であり得る）なる表記は、夫々アルキル基又は置換基及びアリールアルキル又はヘテロアリールアルキル単位のアルキル部分に関する。更に、シクロアル舟ル置換基、アルケニル基、アリール基又はアルキニル基にも関する。

「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、ヨウ素及び臭素を含む。

「オキシ」なる用語は酸素（０）原子を意味する。

「チオ」なる用語は硫黄原子を意味する。

本明細書に記載する図式及び実施例において、種々の試薬の記号は以下の意味を有する。

ｐｔｏ、＝二酸化白金ＴＬＣ＝薄層クロマり′グラフィーＮａ＊５Ｏ４＝硫酸ナトリウムＤＭＡＰ＝４−　（ジメチルアミノ）ピリジンＤＣＣ＝Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド。

以上の実施例は本発明の代表的態様の例示であり、本発明の範囲又は概念を制限するものではない。

記載したＲ２値は標準薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートで測定した。

使用した溶離溶剤系をＲ７値の後の括弧内に示す。

質量スペクトル値はＦＡＢ即ち高速原子衝撃又は電子衝撃（Ｅｌ）として測定し、（Ｍ）、（Ｍ＋１）又は（Ｍ＋２）、即ち分子量ＭＷ又はＭＷ＋ｌもしくは２原子単位のいずれかの分子イオンビークとして示す。

核磁気共鳴データはｃＤｃ１３中で２ｏｏ又は４ｏｏＭＨｚで測定し、実施例の最後に各化合物の固有陽子値にっいて示す。

４−Ｎ−Ｘ類似体（ＸはＯＨ，ＮＨ，又は５ＣＨｓである）も本発明の範囲に含まれる。４−Ｎ−ＯＨ及び４−Ｎ−ＮＨ２誘導体は、本明細書に記載の出発物質アントロスタンのセコ酸環Ａの閉環に際して、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら著Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２９．２９９８−２３１５　（１９８６）におけるメチルアミンの代わりに夫々ヒドロキシルアミン又はヒドラジンを使用することにより製造することができる。更に、飽和４−Ｎ−Ｈアントロスタンのアニオン（該アニオンは水素化ナトリウムにより４−Ｎ−Ｈ前駆物質から生成される）と塩化メチルスルフェニルとを反応させ、対応する４−Ｎ−５−ＣＨｓ誘導体を製造することができる。従って、４Ｎ位上の置換基Ｒは更に０ＨＳＮＨｚ及び５ＣＨｓを含む。

本発明は本発明の新規治療方法で使用するのに適切な局所、経口及び非経口医薬製剤を提供することを目的とする。

例えば良性前立腺肥大、前立腺炎の治療、並びに前立腺癌、アンドロゲン過剰症状の治療及び予防に使用する活性成分として本発明の化合物を含有する組成物は、全身投与を目的として従来の賦形剤に配合した広範囲の治療剤形で投与することができ、例えばタブレット、カプセル、溶液もしくは懸濁液として経口投与により、又は注射により投与することができる。製剤の１日投与量は０．５〜１．０００ｍｇ／成人／日の広い範囲をとり得る。組成物は、治療すべき患者の症状にあわせて用量を調節できるように活性成分０．５．１．０．２．５．５．０．１０．０．１５゜０．２５．０及び５０．０ｍｇを含有する計量錠剤として提供するのが好ましい。薬剤の有効量は通常、約０．００２ｍｇ〜約５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重／日の用量レベルである。

好ましくは、用量範囲は約０．０１ｍｇ〜７ｍｇ／ｋｇ体重／日である。これらの用量は製剤の毒性量を十分下回る。

脱毛症、尋常性ｍ癒、脂漏症、女性多毛症の治療には、局所、経口又は非経口投与に適した医薬的に許容可能なキャリヤーと共に活性化合物を含有する医薬組成物として本発明の化合物を投与する。

これらの局所医薬組成物は皮膚塗布に適したクリーム、軟膏、ゲル又はエアゾール製剤の形態であり得る。本発明の化合物を含有するこれらの局所医薬組成物は通常、賦形剤約９５％と混合した約０．１〜１５％、好ましくは約５％の活性化合物を含有する。

本発明の化合物は、タブレット、カプセル（各々時限放出製剤及び徐放製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ及びエマルジョンのような経口剤形で投与することができる。また、いずれも医薬分野で当業者、に周知の剤形を使用して静脈内（丸環及び浸剤の両方）、腹腔内、皮下又は筋肉内に投与することもできる。有効且つ非毒性量の所望の化合物を５α −レダクターゼ剤として使用することができる。

本発明の化合物を使用する投与方法は、患者のタイプ、種類、年齢、体重、性別及び医学的症状；治療すべき症状の重度；投与経路；患者の腎及び肝機蛯；並びに使用する特定化合物又はその塩を含む種々の因子に従って選択される。通常の知識を有する医師又は獣医師であれば、症状の進行を予防、阻止又は抑制するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができよう。無毒性で効力を生じる範囲内の薬剤濃度に最適精度で達するには、標的部位に対する薬剤利用率の動態に基づ（規範が必要である。

このためには、薬剤の分布、平衡及び***を考慮する必要がある。

適応症に使用する場合の本発明の経口用量は、有利には本発明の化合物を１日１回投与するか、又は１日の合計用量を１日に２．３又は４回に分けて投与する。

更に、本発明の好適化合物は適切な鼻腔内賦形剤の局所使用により鼻腔内削形で投与してもよいし、当業者に周知の経皮パッチ剤形を使用して経皮経路で投与してもよい。経皮送達系として投与する場合は、薬剤投与は当然のことながら投与期間を通して断続的でなく連続的となる。

本発明の方法において、明細書に詳細に記載する化合物は活性成分の形態をとることができ、一般に所期投与形態（即ち経口用タブレット、カプセル、エリキシル剤、シロップ等）を考慮して適切に選択され且つ従来の医薬プラクティスに合致する適切な医薬的希釈剤、賦形剤又はキャリヤー（本明細書中では「キャリヤー」物質と総称する）との混合物として投与される。

例えば、タブレット又はカプセル形態で経口投与するには、有効薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等のような医薬的に許容可能な経口非毒性不活性キャリヤーと組み合わせることができる。更に、所望又は必要に応じて適切なバインダー、滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に配合することができる。適切なバインダーとしては澱粉、ゼラチン、天然糖類（例えばグルコース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの剤形で使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤の非限定的な例としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を挙げることができる。

本発明の化合物は更に小粒径−軟膜小胞、大粒径−軟膜小胞及び多重層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。

本発明の化合物は更に、化合物分子を結合した個々のキャリヤーとしてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は更に、標的にあった薬剤キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合することもできる。このようなポリマーの例としては、ノ（ルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル、メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。

更に、本発明の化合物は薬剤を制御下に放出するのに有用な類の生物分解ポリマー（例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロビラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー）と結合することができる。

生物学的アッセイヒト前立腺及び頭皮５α−レダクターゼの調製フリーザーミルを使用してヒト組織サンプルを微粉砕し、Ｐｏｔ　ｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈ　ｊ　ｅｍホモジナイザーを使用して０．２５Ｍスクロースを含有する４０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ５，５，５ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）中でホモジナイズした。１゜５００ｘｇで１５分間ホモジネートを遠心分離することにより粗核ベレットを調製した。粗液ペレットを２回洗い、緩衝液２容量に再懸濁した。再懸濁したペレットにグリセロールを最終濃度２０％まで加えた。酵素懸濁液を一８０℃でアリコートとして凍結した。前立腺及び頭皮レダクターゼをこれらの条件下で保存した場合、少なくとも４力月間安定であった。

５α−レダクターゼアッセイ最終容量１００μｍに含まれる反応混合物は、４０ｍＭ緩衝液（ヒト頭皮ではリン酸カリウム、ｐＨ６，５；　ヒト前立腺５α−レダクターゼではクエン酸カリウム、ｐＨ５，５）　、０．３〜１０μＭ”Ｃ−Ｔ　（又はＩＨ−Ｔ）、１ｍＭ　ＤＴＴ及び５００μＭ　ＮＡＤＰＨである。典型的には、前立腺ホモジネート５０〜１００μｇ又は頭皮ホモジネート７５〜２００μｇを加えることによりアッセイを開始し、３７℃でインキュベートした。１０〜５０分後、ＤＨＴ及びＴ各１０μｇを含有する７０％シクロヘキサン＝３０％酢酸エチルの混合物２５０ μＩで抽出することにより反応を停止した。水層と有機態をエツペンドルフマイクロ遠心機で１４．ＯＯＯｒｐｍで遠心分離することにより分離した。有機層を順相ＨＰＬＣ（７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチル１ｍｌ／ｍｉｎ中で平衡した１０ｃｍ　Ｗｈａｔｍａｎ　ｐａｒｔｉｓ（１５シリカカラム；　保持時間ＤＨ７６，８〜７．２分：　アントロスタンジオール７．６〜８．０分；　Ｔ９．１〜９．７分）＋：：かけた。ＨＰＬＣシステムはＨｉｔａｃｈｉ　Ｍｏｄｅ１６５５Ａオートサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　ＭｏｄｅｌＩ　７５７可変ＵＶデテクター及びＲａｄｉｏｍａｔｉｃ　Ｍｏｄｅｌ　Ａｌ２Ｏ放射能アナライザーを備えるＷａｔｅｒｓ　Ｍｏｄｅｌ　６８０　Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍから構成した。ＨＰＬＣ溶離液をＦｌｏ　５ｃｉｎｔ　１　（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）１容量と混合することにより放射能流量検出器を使用してＴからＤＨＴへの変換をモニターした。記載の条件下でＤＨＴの生成は少なくとも２５分間線形であった。ヒト前立腺及び頭皮調製物で観察されたステロイドは、ＴＳＤＨＴ及びアントロスタンジオールのみであった。

ベニガオザルプロトコル本発明の化合物の毛髪成長促進効果を立証するために、ペニガオザルで以下のプロトコルを使用した。

Ｍａｃａｃａ　５ｐｅｃｉｏｓａ種の雄ベニガオザル２１匹を基線毛髪重量データに基づいて賦形剤対照及び薬剤処置群に割り当てた。各対照及び実験群の平均基線毛髪成長を比較できるようにするためにはこの割り当て方法が必要である。

対照及び薬剤処置群は、１、局所５０　：　３０　：　２０賦形剤（Ｎ＝６）２、経口５α−レダクターゼ及び局所５０　：　３０　：　２０賦形剤（Ｎ＝５）３、経ロプラシーボ（Ｎ＝５）４、賦形剤中５α−レダクターゼ（Ｎ＝５）である。賦形剤はプロピレングリコール５０％、エタノール３０％及び水２０％から構成した。この賦形剤中で１００ｍＭ濃度の局所５α−レダクターゼを調製した。同一の５α−レダクターゼをサル１匹当たり０．５ｍｇの用量で経口投与した。試験投与段階の直前に禿げかかった頭皮の中心１平方インチ（４本の入れ墨により指定）から毛髪を除去した。この毛髪採取を処置開始前の基線毛髪成長決定とした。賦形剤及び賦形剤中の５α−レダクターゼ約２５０μｍを調製し、頭皮の入れ墨領域に局所投与した。

局所用量の投与と同時に、選択した５α−レダクターゼ及びブラシーボをサルに摂取させた。２０週間にわたり、各週７日、１日１回ずつサルに投与した。

試験投与期間を通して４週間隔で各サルを刺毛し、採毛及び計量した。（基線時及びアッセイ中の）体重データをノンパラメトリックＷｊ　］　ｃｏｘｏｎ１ｍ４ｎ−和試験により分析した。差異は有意で、ｐ＜０．０５であった。賦形剤、ブラシーボ及び処置群の各週採取時点での毛髪重量データを基線からの変化として表した。４週毎の採取時点での群間の全体の差を示すために、データの順位について統計分析を行つた。

以上、特定の好適態様について本発明を説明及び例示したが、発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の変更、変形及び置き換えが可能であることが当業者に理解されよう。例えば、上記本発明の化合物の適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答の相異に応じて、上記好適用量以外の有効用量を適用することができる。また、観察される個々の薬理的応答は選択される特定活性化合物又は医薬キャリヤーの有無並びに、使用する製剤型及び投与方法に依存して異なり、予想される結果のこのような相違は本発明の目的及び実施により予期されるものである。

従って、本発明は以下の請求の範囲のみに限定され、このような請求の範囲は妥当な範囲内で広く解釈されるべきである。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５８　ＡＥＪ　９４５４−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、　ＵＳＦＩ（７２）発明者　トールマン、リチャード・エルアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７０５９、ウオーレン、アッパー・ウオーレン・ウェイ・２９

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ａは、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（但しＲ２＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝Ｎであり且つ５αＨが存在するとき、Ｒ６及びＲ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルから独立して選択できず、又はこのときＲ６とＲ３は隣接するＮと一緒になってＯ又はＮから選択される１個までの他のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する）、又は（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、式中、Ｒ１はＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ２はＨ又はＣ１−２０アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣ１−４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリールＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキルＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニルＣ１−２０アルキル、ハロＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、カルボキシルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールカルボニルＣ６−１４アリールＣ１−２０アルキル、Ｃ１− ２０アルキルカルボニルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、ヒドロキシルＣ１−２０アルキル、ハロヒドロキシルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、カルボキシルＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルカルボニルＣ１−２０アルキル、チオスルファトＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝０〜１９）のジアリールＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝１〜１９）のトリアリールＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルケニルＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルキニルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ２−２０アルキニルＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ２−２０アルキニルＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルチオＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルスルホニルＣ１−２０アルキル、又はＣ１−２０アルキルスルフィニルＣ１−２０アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６アリール｛ここでアリールは非置換であるか、Ｒ（ここでＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−２０アルキルであり、アルキル基は非置換であるか又は、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルオキシ、カルボキシＣ０−１０アルキルもしくはハロゲンで置換されている）で置換されているか、又はアミノ、モノＣ１ −４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣ１−４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、ヒドロキシル、ハロＣ１−２０アルキル、カルボキサミド、ベンゾイル、Ｃ１−２０アルキルオキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、シアノ、ニトロ、アセタミドもしくはハロゲンで独立して直接置換された芳香族６員環から構成される単環式系である）、又はヘテロアリールであり；Ｒ５はｘ＞１のときには同一でも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロアリール又はＣ６−１４アリールであり；Ｒ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨ、Ｃ１−２０アルキルもしくはＲ３と同一であり、又はＲ３と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；Ｒ７又はＲ８は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、カルボキサミド、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２、Ｒ２Ｎ（式中、Ｒは同一でも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＣ６−１０アリールから選択される）、Ｃｌ、アセタミド、ＯＣ２Ｈ５、ＣＦ３、イソプロピル、又はイソブチルであり、ｎは１〜１０であり、Ｃ１−２０アルキル部分は任意にＲ５で置換されており；ＹはＯ又はＳであり；ＺはＮ又はＯであり；ｘは１〜２５の整数であり、破線は二重結合が任意に存在することを示す］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（但しＲ２＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝Ｎであり且つ５αＨが存在するとき、Ｒ６及びＲ３はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルから独立して選択できず、又はこのときＲ６とＲ３は一緒になって隣接するＮと共にＯ又はＮから選択される１個までの他のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する）、又は（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、式中、Ｒ１はＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ２はＨ又はＣ１−２０アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数２０個までの直鎖もしくは分枝鎖アルカンであるＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリール｛ここでアリールは非置換であるか、Ｒ（ここでＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−２０アルキルであり、アルキル基は非置換であるか又は、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルオキシ、カルボキシＣ０−１０アルキルもしくはハロゲンで置換されている）で置換されているか、又はアミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣ１−４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、ヒドロキシル、ハロＣ１ −２０アルキル、カルボキサミド、ベンゾイル、Ｃ１−２０アルキルオキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、シアノ、ニトロ、アセタミドもしくはハロゲンで独立して直接置換された芳香族６員環から構成される単環系式又は多環式系である｝、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、Ｒで置換されているか、又は芳香族炭素原子に直接結合したヒドロキシル、Ｃ１−２０アルキルオキシ、Ｃ１−２０アルキル、ベンゾイル、カルボアミド、アセタミド、ハロゲン、Ｃ２−２０アルケニル、シアノ、ニトロもしくはハロアルキルで独立して置換された芳香族５又は６員環からなる単環式又は多環式系であるヘテロアリール、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、芳香族環は任意に独立してＲ７及びＲ８で置換され、ここでＲ７及びＲ８はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、カルボキサミド、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２、Ｒ２Ｎ（式中、Ｒは同一でも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＣ６−１０アリールである）、Ｃｌ、アセタミド、ＯＣ２Ｈ５、ＣＦ３、イソプロピル、又はイソブチルであり、ｎは１〜１０であり、Ｃ１−２０アルキル部分は任意にＲ５で置換されている｝のＣ６−１４アリールＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼，又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲであり、ｎ＝１〜２０である）のヘテロアリールＣ１−２０アルキル、式：−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐ−Ｒ９（式中、Ｒ９はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル又はイソヘキシルであり、ｎは１〜１５であり、ｐ＝０〜２である）のＣ１−２０アルキルスルホニルＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルチオＣ１−２０アルキル、又はＣ１−２０アルキルスルフィニルＣ１−２０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１０はＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９又はＣ６Ｈ１１であり、ｎ＝１〜２０である）のＣ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝１〜２０）のカルボキシルＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝１〜２０、ｍ＝０〜１９）のＣ１−２０アルキルカルボニルＣ１− ２０アルキル、式：−（ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）（式中、シクロアルキル部分は炭素原子数２０個までの単環式、２環式又は多環式炭化水素であり、環は任意にＲ１で置換され、ｎ＝１〜２０である）のＣ３−２０シクロアルキルＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７及びＲ８は上記と同義であり、ｎ＝１〜２０である）のアリールＣ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ヘテロアリールは上記と同義であり、ｎ＝１〜２０である）のヘテロアリールＣ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、式：−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２Ｘ（式中、ＸはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＩであり、ｎは１〜１９である）のハロＣ１−２０アルキル、式：−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨ（式中、ｎ＝１〜１９）のヒドロキシルＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝１〜１８、ｑ＝０〜１８、ｎ＋ｑ＝０〜１８であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＩである）のハロヒドロキシルＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７及びＲ８は上記と同義であり、ｎは１〜２０である）のＣ６−１４アリールＣ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝１〜２０）のアリールカルボニルアリールＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝０〜１９）のジアリールＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝１〜１９）のトリアリールＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝０〜１８、ｍ＝０〜１８、ｍ＋ｎ＝０〜１８）のアリールＣ２−２０アルケニルであり；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６アリール｛ここでアリールは非置換であるか、Ｒ（ここでＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−２０アルキルであり、アルキル基は非置換であるか又は、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルオキシ、カルボキシＣ０−１０アルキルもしくはハロゲンで置換されている）で置換されているか、又はアミノ、モノＣ１ −４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣ１−４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、ヒドロキシル、ハロＣ１−２０アルキル、カルボキサミド、ベンゾイル、Ｃ１−２０アルキルオキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、シアノ、ニトロ、アセタミドもしくはハロゲンで独立して直接置換された芳香族６員環から構成される単環式系である｝、又はヘテロアリールであり；Ｒ５はｘ＞１のときには同一でも異なってもよく、Ｈ又はＣ１−１２アルキルであり；Ｒ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨ、Ｃ１−２０アルキルもしくはＲ３と同一であるか、又はＲ３と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；ＹはＯ又はＳであり：ＺはＮ又はＯであり；ｘは１〜１０の整数であり、破線は二重結合が任意に存在することを示す］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
３．Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ２はＨ又はＣ１−２０アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキルＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルカルボニルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１− ２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、カルボキシルＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、ヒドロキシルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニルＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、Ｃ６− １４アリールカルボニルＣ６−１４アリールＣ１−２０アルキル、ハロヒドロキシルＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝０〜１９）のジアリールＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝１〜１９）のトリアリールＣ１−２０アルキル、ハロＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルチオＣ１− ２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルスルホニルＣ１−２０アルキル、又はＣ１− ２０アルキルスルフィニルＣ１−２０アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、ヘテロアリール、又はＣ６アリール｛ここでアリールは非置換であるか、Ｒ（ここでＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−２０アルキルであり、アルキル基は非置換であるか又は、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルオキシ、カルボキシＣ０−１０アルキルもしくはハロゲンで置換されている）で置換されているか、又はアミノ、モノＣ１ −４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣ１−４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、ヒドロキシル、ハロＣ１−２０アルキル、カルボキサミド、ベンゾイル、Ｃ１−２０アルキルオキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、シアノ、ニトロ、アセタミドもしくはハロゲンで独立して直接置換された芳香族６員環から構成される単環式系である｝であり；Ｒ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨ、Ｃ１−２０アルキルもしくはＲ３と同一であるか、又はＲ３と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；Ｒ７又はＲ８は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、カルボキサミド、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２、Ｒ２Ｎ（式中、Ｒは同一でも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＣ６−１０アリールから選択される）、Ｃｌ、アセタミド、ＯＣ２Ｈ５、ＣＦ３、イソプロピル、又はイソブチルであり、ｎは１〜１０であり、Ｃ１−２０アルキル部分は任意にＲ５で置換され；ＹはＯ又はＳであり；ＺはＮ又はＯである］である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
４．Ｒ１がＨ、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５であり；Ｒ２がＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、或いは直鎖もしくは分枝鎖のＣ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３又はＣ７Ｈ１５であり；Ｒ３が−ｔ−ブチル、−３−チエニル、−２−チエニル、−１１ −（イソプロピルチオ）ウンデシル、−７−（カルボメトキシ）ヘブチル、−（４−イソブチルベンゼン）エチル、−７−（カルボキシ）ヘブチル、−アセチルメチル、−１−アダマンチルメチル、−２−チエニルメチル、−２−（カルボベンジルオキシ）エチル、−３，４−ジメトキシフェニルメチル、−フェニル、− ５−ブロモペンチル、−１１−ヒドロキシウンデシル、−１−（４−ニトロフェニル）エチル、−イソプロピルチオメチル、−ベンジルオキシメチル、−カルボメトキシメチル、−ジフェニルメチル、−トリフェニルメチル、−２−フリル、４−イソプロピルフェニル、シクロヘキシルメチル、４−メチルシクロヘキシル、３−（３−インドリル）プロピル、３−インドリルメチル、４−イソブチルベンジル、４−ニトロベンジル、３−アセタミドメチル、４−エトキシベンジル、ヘキサデシル、ステアリル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）、３−シアノベンジル、ヘプタフルオロプロピル、４−ベンゾイルベンジル、５−ベンズトリアゾリル、３，５−ジフルオロベンジル、ビス（４−イソプロピルフェニル）メチル、２−ヒドロキシベンジル、メチル、アリル、ｎ−プロピル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、エチル、ベンジル、オクタデシル、２−（エチル）フェニル、３−（クロロ）フェニル、４−（メチル）フェニル、２，３−（ジクロロ）フェニル、４−（フルオロ）フェニル、３−（メトキシ）フェニル、２ −（エトキシ）フェニル、２−（ナフチル）又は２−チアゾリルであり；Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、直鎖もしくは分枝鎖プロピル、直鎖もしくは分枝鎖ブチル、Ｃ６アリール｛ここでアリールは非置換であるか、Ｒ（ここでＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−２０アルキルであり、アルキル基は非置換であるか又は、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルオキシ、カルボキシＣ０−１０アルキルもしくはハロゲンで置換されている）で置換されているか、又はアミノ、モノＣ１ −４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣ１−４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、ヒドロキシル、ハロＣ１−２０アルキル、カルボキサミド、ベンゾイル、Ｃ１−２０アルキルオキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、シアノ、ニトロ、アセタミドもしくはハロゲンで独立して直接置換された芳香族６員環から構成される単環式系である）、又はヘテロアリールであり；Ｒ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨ、Ｃ１−２０アルキルもしくはＲ３と同一であり、又はＲ３と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；ＹがＯ又はＳであり；ＺがＮ又はＯである請求項３に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
５．化合物が、１７β−（Ｎ′−ｔ−ブチルウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−フェニルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（Ｎ′− メチルウレイド）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−ｎ−プロピルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−ｎ−オクチルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−（Ｎ′−イソプロピルウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３− オン、１７β−（（イミノジベンズ−５−イル）カルボニルアミノメチル）−４ −メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−（イソブチルオキシカルボニルアミノメチル）−４−メチル−５α−４ −アザアンドロスタン−３−オン、２０−（エトキシカルボニルアミノ）−４− メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−オクタデシルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−（Ｎ′−（２−エチルフェニル）ウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、２０−（Ｎ′−（３−クロロフェニル）ウレイド）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−２０−（Ｎ′−フェニルウレイド）−５α−４−アザプレグナン− ３−オン、１７β−（Ｎ′−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイドメチル）−４−メチル −５α−４−アザアンドロスタン−−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−（ナフト−２−イル）ウレイドメチル）−５α− ４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−チアゾ−ル −２−イルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７ β−（Ｎ′−（アダマント−１−イル）チオウレイドメチル）−４−メチル−５ α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−（（１−アダマンチルオキシ）カルボニルアミノメチル）−５α−４− メチル−４−アザアンドロスタン−３−オン、又は４−メチル−２０−（Ｎ′−チエン−２−イルメチルウレイド）−５α−４−アザプレグナン−３−オンから選択される請求項４に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
６．化合物が、１７β−（Ｎ′−ｔ−ブチルウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−フェニルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、４−メチル −２０−（Ｎ′−メチルウレイド）−５α−４−アザプレグ−１−エン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−ｎ−プロピルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−ｎ−オクチルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、１７ β−（Ｎ′−イソプロピルウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（（イミノジベンズ−５−イル）カルボニルアミノメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスト−１−エン− ３−オン、１７β−（イソブチルオキシカルボニルアミノメチル）−４−メチル−５α−４ −アザアンドロスト−１−エン−３−オン、２０−（エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−５α−４−アザプレグ−１ −エン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−オクタデシルウレイドメチル）−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ′−（２ −エチルフェニル）ウレイドメチル）−５α−４−アザアスドロスト−１−エン −３−オン、２０−（Ｎ′−（３−クロロフェニル）ウレイド）−５α−４−アザプレグ−１−エン−３−オン、４−メチル−２０−（Ｎ′−フェニルウレイド）−５α−４−アザプレグ−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ′−（２，３− ジクロロフェニル）ウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−（ナフト−２−イル）ウレイドメチル）−５α− ４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−チアゾール−２−イルウレイドメチル）−５α− ４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ′−（アダマント−１−イル）チオウレイドメチル）−４−メチル −５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、１７β−（（１−アダマンチルオキシ）カルボニルアミノメチル）−５α−４− メチル−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、又は４−メチル−２０−（Ｎ′−チエン−２−イルメチルウレイド）−５α−４−アザプレグ−１−エン−３−オンから選択される請求項４に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
７．Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ２＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝Ｎであり且つ５αＨが存在するとき、Ｒ６及びＲ３はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルから独立して選択できず、又はこのときＲ６とＲ３は隣接するＮと一緒になってＯ又はＮから選択される１個までの他のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する）であり、式中、Ｒ１はＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ２はＨ又はＣ１−１２アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキルＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルカルボニルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１− ２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、カルボキシＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキルカルボニルＣ１−２０アルキル、ヒドロキシＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールカルボニルアリールＣ１−２０アルキル、ハロヒドロキシルＣ１−２０アルキル、ジアリールＣ１−２０アルキル、トリアリールＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニルＣ１−２０アルキル、ハロＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニルＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルチオＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルスルホニルＣ１−２０アルキル、又はＣ１−２０アルキルスルフィニルＣ１−２０アルキルであり；Ｒ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨ、Ｃ１−２０アルキルもしくはＲ３と同一であるか、又はＲ３と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；ＹはＯ又はＳであり；ＺはＮ又はＯである］である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
８．Ｒ１がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ２がＨ又はＣ１−１２アルキルであり；Ｒ３が−ｔ−ブチル、−３−チエニル、−２−チエニル、−１１−（イソプロピルチオ）ウンデシル、−７−（カルボメトキシ）ヘブチル、−（４−イソブチルベンゼン）エチル、−７−（カルボキシ）ヘブチル、−アセチルメチル、− １−アダマンチルメチル、−２−チエニルメチル、−２−（カルボベンジルオキシ）エチル、−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル、−フェニル、−５−ブロモペンチル、−１１−ヒドロキシウンデシル、−１−（４−ニトロフェニル）エチル、−イソプロピルチオメチル、−ベンジルオキシメチル、−カルボメトキシメチル、−ジフェニルメチル、−トリフェニルメチル、−２−フリル、４−イソプロピルフェニル、シクロヘキシルメチル、４−メチルシクロヘキシル、３− （３−インドリル）プロピル、３−インドリルメチル、４−イソブチルベンジル、４−ニトロフェニルベンジル、３−アセタミドメチル、４−エトキシベンジル、ヘキサデシル、ステアリル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）、３−シアノベンジル、ヘプタフルオロプロピル、４−ベンゾイルベンジル、５−ベンズトリアゾリル、３，５−ジフルオロベンジル、ビス（４−イソプロピルフェニル）メチル、２−ヒドロキシベンジル、メチル、アリル、ｎ−プロピル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、エチル、ベンジル、オクタデシル、２−（エチル）フェニル、３−（クロロ）フェニル、４−（メチル）フェニル、２，３−（ジクロロ）フェニル、４−（フルオロ）フェニル、３−（メトキシ）フェニル、２−（エトキシ）フェニル、２−（ナフチル）又は２−チアゾリルであり；Ｒ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨ、Ｒ３と同一もしくはＣ１−２０アルキルであり、又はＲ３と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；ＹがＯ又はＳであり；ＺがＮ又はＯである請求項７に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
９．化合物が、１７−（Ｎ′−アリルウレイド）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン −３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル））− ５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（Ｎ′−（４−フルオロフェニル）ウレイド）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、又は１７−（Ｎ′−（３−メトキシフェニルウレイド）−５ α−４−アザアンドロスタン−３−オンから選択される請求項８に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
１０．化合物が、１７−（Ｎ′−アリルウレイド）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスト− １−エン−３−オン、４−メチル−１７β−（Ｎ′−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル））−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、１７−（Ｎ′−（４−フルオロフェニル）ウレイド）−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オン、又は１７−（Ｎ′−（３−メトキシフェニルウレイド）−５α−４−アザアンドロスト−１−エン−３−オンから選択される請求項８に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
１１．Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ２はＨ又はＣ１−２０アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキルＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルカルボニルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１− ２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、カルボキシルＣ１−２０アルキル、ヘテロアリールＣ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、ヒドロキシルＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１４アリールＣ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−２０アルキルオキシカルボニルＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニルＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、Ｃ６− １４アリールカルボニルＣ６−１４アリールＣ１−２０アルキル、ハロヒドロキシルＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝０〜１９）のジアリールＣ１−２０アルキル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝１〜１９）のトリアリールＣ１−２０アルキル、ハロＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルオキシＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルチオＣ１− ２０アルキル、Ｃ１−２０アルキルスルホニルＣ１−２０アルキル、又はＣ１− ２０アルキルスルフィニルＣ１−２０アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−２０アルキル、ヘテロアリール、又はＣ６アリール｛ここでアリールは非置換であるか、Ｒ（ここでＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−２０アルキルであり、アルキル基は非置換であるか又は、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルオキシ、カルボキシＣ０−１０アルキルもしくはハロゲンで置換されている）で置換されているか、又はアミノ、モノＣ１ −４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣ１−４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、ヒドロキシル、ハロＣ１−２０アルキル、カルボキサミド、ベンゾイル、Ｃ１−２０アルキルオキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、シアノ、ニトロ、アセタミドもしくはハロゲンで独立して直接置換された芳香族６員環から構成される単環式系である｝であり；Ｒ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨ、Ｃ１−２０アルキルもしくはＲ３と同一であるか、又はＲ３と一緒になつてこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；Ｒ７又はＲ８は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、カルボキサミド、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、ＲＳ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２、Ｒ２Ｎ（式中、Ｒは同一でも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＣ６−１０アリールから選択される）、Ｃｌ、アセタミド、ＯＣ２Ｈ５、ＣＦ３、イソプロピル、又はイソブチルであり、ｎは１〜１０であり、Ｃ１−２０アルキル部分は任意にＲ５で置換されており；ＹはＯ又はＳであり；ＺはＮ又はＯであり；ｘは１〜１０の整数である］である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
１２．Ｒ１がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ２がＨ又はＣ１−１２アルキルであり；Ｒ３が−ｔ−ブチル、−３−チエニル、−２−チエニル、−１１−（イソプロピルチオ）ウンデシル、−７−（カルボメトキシ）ヘブチル、−（４−イソブチルベンゼン）エチル、−７−（カルボキシ）ヘブチル、−アセチルメチル、 −１−アダマンチルメチル、−２−チエニルメチル、−２−（カルボベンジルオキシ）エチル、−３，４−ジメトキシフェニルメチル、−フェニル、−５−ブロモペンチル、−１１−ヒドロキシウンデシル、−１−（４−ニトロフェニル）エチル、−イソプロピルチオメチル、−ベンジルオキシメチル、−カルボメトキシメチル、−ジフェニルメチル、−トリフェニルメチル、−２−フリル、４−イソプロピルフェニル、シクロヘキシルメチル、４−メチルシクロヘキシル、３−（３−インドリル）プロピル、３−インドリルメチル、４−イソブチルベンジル、４−ニトロベンジル、３−アセタミドメチル、４−エトキシベンジル、ヘキサデシル、ステアリル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）、３−シアノベンジル、ヘプタフルオロプロピル、４−ベンゾイルベンジル、５−ベンズトリアゾリル、３，５−ジフルオロベンジル、ビス（４−イソプロピルフェニル）メチル、２ −ヒドロキシベンジル、メチル、アリル、ｎ−プロピル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、エチル、ベンジル、オクタデシル、２−（エチル）フェニル、３−（クロロ）フェニル、４−（メチル）フェニル、２，３−（ジクロロ）フェニル、４−（フルオロ）フェニル、３−（メトキシ）フェニル、２−（エトキシ）フェニル、２−（ナフチル）又は２−チアゾリルであり；Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−１３アルキル、ヘテロアリール、又はＣ６アリール｛ここでアリールは非置換であるか、Ｒ（ここでＲはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−２０アルキルであり、アルキル基は非置換であるか又は、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキルオキシ、カルボキシＣ０−１０アルキルもしくはハロゲンで置換されている）で置換されているか、又はアミノ、モノＣ１ −４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、モノＣ１−４アルキルアミノアリール、ジＣ１−４アルキルアミノアリール、ヒドロキシル、ハロＣ１−２０アルキル、カルボキサミド、ベンゾイル、Ｃ１−２０アルキルオキシ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、シアノ、ニトロ、アセタミドもしくはハロゲンで独立して直接置換された芳香族６員環から構成される単環式系である｝であり；Ｒ５はｘ＞１のときには同一でも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロアリール又はＣ６−１４アリールでありＲ６はＺがＮであるときに存在し、独立してＨ、Ｃ１−２０アルキルもしくはＲ３と同一であるか、又はＲ３と一緒になってこれらが結合したＮと共にヘテロアリール環系を表し；ＹがＯ又はＳであり；ＺがＮ又はＯであり；ｘが１〜１０の整数である請求項１１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
１３．化合物が、２０−（Ｎ′−ｔ−ブチルウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（（イミノジベンズ−５−イル）カルボニルアミノメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−５α−４−アザプレグナン −３−オン、２０−（Ｎ′−ｐ−トリルウレイドメチル）−５α−４−アザプレグナン−３− オン、又は２０−（Ｎ′−（２−エトキシフェニル）ウレイドメチル）−４−メチル−５α −４−アザプレグナン−３−オンから選択される請求項１２に記載の化合物。
１４．化合物が、２０−（Ｎ′−ｔ−ブチルウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグ−１−エン−３−オン、２０−（（イミノジベンズ−５−イル）カルボニルアミノメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグ−１−エン−３−オン、２０−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−５α−４−アザプレグ−１ −エン−３−オン、２０−（Ｎ′−ｐ−トリルウレイドメチル）−５α−４−アザプレグ−１−エン−３−オン、又は２０−（Ｎ′−（２−エトキシフェニル）ウレイドメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグ−１−エン−３−オンから選択される請求項１２に記載の化合物。
１５．良性前立腺肥大、痙瘡、女性多毛症、男性パターン禿頭症、アンドロゲン脱毛症、前立腺炎の治療及び／又は前立腺癌の予防に用いる、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとからなる医薬組成物。