JPH07508021A - ベンゾピラン類のインダゾール‐3‐オン‐2‐イル誘導体 - Google Patents
ベンゾピラン類のインダゾール‐3‐オン‐2‐イル誘導体Info
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- JPH07508021A JPH07508021A JP6503626A JP50362694A JPH07508021A JP H07508021 A JPH07508021 A JP H07508021A JP 6503626 A JP6503626 A JP 6503626A JP 50362694 A JP50362694 A JP 50362694A JP H07508021 A JPH07508021 A JP H07508021A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ベンゾビラン類のインダゾール−3−オン−2−イル誘導体発明の背景
本発明は、薬理学的活性を有する新規なベンゾビラン類、それらの製造方法、そ
れらを含有する医薬組成物、および、カリウムチャネル変調による高血圧および
尿失禁の治療における平滑筋弛緩薬としてのそれらの使用に関する。
カリウムチャネル変調に関する最近の総説としては、ロングマン(Longun
)ら、メディシナル・リサーチ・レビューズ(Medicinal Re5ea
rch Reviews) 1992年、 12巻、73頁;ロバートソン(R
obertson)ら、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー(J、
led、 Chew、) 1990年、33巻、 1529頁;ウニストン(
Yeston)ら、ティーJブス(TiPS) 1990年、 11巻、417
頁:および工ヴアンス(Evans)ら、アン・レッゾ・メッド・ケム(Ann
、 Rep、菖ed、 Chew、) 1991年、26巻、73頁によるもの
がある。アルコウッド(Ashvood)らは、米国特許第4.616.021
号および欧州特許公報第158.923号に、血圧低下活性を有すると記載され
ているクロマン類を開示している。クアグリアー) (Quaglisto)ら
は、米国特許第4.925.839号および第4.983.612号に、血圧低
下活性を有すると記載されているクロマン類を開示している。さらに、ゾル(S
oil)らは、米国特許第4.908.378号に関連のクロマン類を開示して
いる。ヤマナカ(Yamanaka)らは、欧州特許公開第339.562−A
2号に、極めて長く作用する血管拡張効果を有する一連のヒドラジド置換および
ヒドラジノ置換のクロマン類を開示している。プルユニ−(Bruneau)ら
は、欧州特許出願第284.174A1号に、置換インダゾール類の合成を開示
しているが、これらの化合物は酵素5−リポキシゲナーゼの阻害剤であり、それ
ゆえ炎症の領域で有用であると記載されている。
発明の説明
したがって、本発明は、式(I):
1式中、R1は、cl−@パーフルオロアルコキシ、CI、パーフルオロアルキ
ル、CI−・アルキル、C3−アルコキシ、ヒドロキシル、Ct−1アルコキシ
カルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、C1−・アルキルスルホンアミド、C
3−6パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ct−、アルカノイルア
ミノ5c14パーフルオロアルカノイルアミノ、cI−1gモノ−またはジ−ア
ルキルアミノ、C1−、アルキルスルホニル、C6,l!アリールスルホニル、
カルボキシル、あるいはCl−11七ノーまたはジ−アルキルカルバモイルであ
り:R3は、水素、CI、パーフルオロアルコキシ、C目パーフルオロアルキル
、Ct−Sアルキル、C1−、アルコキシ、ヒドロキシル、Ct−、アルコキシ
カルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲ人C+−sアルキルスルホンアミド、cI
−6パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミ人C!−,アルカノイルアミノ
、Ct−パーフルオロアルカノイルアミノ、Ct−+tモノーまたはジ−アルキ
ルアミノ、C,−、アルキルスルホニル、Cm−+tアリールスルホニル、カル
ボキシル、あるいはCI−1!モノ−またはジ−アルキルカルバモイルであり;
ただし、R,およびR2の少なくとも一方はCt−Sパーフルオロアルコキシ基
であり;R1およびR4は、互いに独立して、CI・アルキルであり;R,が、
水素、ヒドロキシル、CI・アルカノイルオキシ、Ct−1170イルオキシ、
カルバモイルオキシ、ホルミルオキシSC*−6アルコキシカルボニルオキシ、
Cl−C12%ノーまたはジ−アルキルカルバモイルオキシであり、かつR6が
水素であるか、あるいはRsおよびR4が共に1つの結合であり;R7およびR
,は、互いに独立して、C3−・パーフルオロアルコキシ、cl−@パーフルオ
ロアルキル、cI−6アルキル、cl−1アルコキシ、ヒドロキシル、C1−、
アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、cI−1アルキルスルホン
アミド、CI−@パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、C8,・アル
カノイルアミノ、Ct−、パーフルオロアルカノイルアミ八C+−uモノ−また
はジ−アルキルアミノ、C目アルキルスルホニル、Cm−+*アリールスルホニ
ル、カルボキシル、Ct−1!モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、あるい
は水素から選択され;および、
R1は、水素、Cl−4アルキル、Ct−、アルキルカルボニルまたはC8−、
アルキルスルホニルである]で示される化合物またはその医薬上許容される塩を
開示する。
最も好ましい化合物は、式(1)[式中、RIは、トリフルオロメトキシ、メト
キシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メタ
ンスルホンアミド、Cト3アルキル、CI−・モノ−またはジ−アルキルアミノ
、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドあるいはトリフルオロメタンスルホ
ンアミドであり;
R1は、水素、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブ
ロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メタンスルホンアミド、Ct−Sアルキ
ル、Ct−sモノ−またはジーアルキルアミ八アセトアミド、トリフルオロアセ
トアミドあるいはトリフルオロメタンスルホンアミドであり;ただし、R1およ
びR7の少なくとも一方はトリフルオロメトキシであり;R1およびR4はメチ
ルであり;
R6が水素またはヒドロキシルであり、かつR6が水素であるか、あるいはR1
およびR6が共に1つの結合であり;
R7およびR1は、互いに独立して、水素、トリフルオロメトキシ、メトキシ、
ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メ
タンスルホンアミド、C1−、アルキル、Ct−Sモノ−またはジ−アルキルア
ミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、あるいはトリフルオロメタン
スルホンアミドであり;および、
R・は水素またはメチルである]で示されるか、またはその医薬上許容される塩
である。
式(I)[式中、R,は水素またはヒドロキシであり、R・は水素である]で示
される化合物の定義は、すべての可能な立体異性体およびその混合物を包含する
ものと理解される。特に、それはラセミ体および任意の光学異性体を包含する。
光学真性体は、標準的な分離技術によって純粋な形で得られる場合がある。これ
ら化合物の医薬上許容される塩は、式(I)の遊離化合物を有機または無機の酸
または塩基と反応させることによって調製される。これらの医薬上許容される塩
は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容
される酸などの有機および無機の酸から誘導されるものである。R1および/ま
たはR1がカルボキシル基であるか、あるいはR1がプロトンである場合、本発
明化合物の塩は、アルカリ金属(Na、に、またはLi)やアルカリ土類金属(
CaまたはMg)などの塩基を用いて形成すればよい。
本発明はまた、式(1)で示される化合物の製造方法を提供する。さらに詳しく
は、式(I)[式中、R5はヒドロキシであり、R6は水素である]で示される
化合物は、以下の工程の1つによって製造すればよい:a)式(II)
[式中、Rtl、Rol、Rh 2、R,4は、各々、上で定義したR1、Rt
、Rs、RIあるいはそれらに変換し得る基または原子である]で示される化合
物を、式(III)[式中、R07およびR11は、上で定義したR1およびR
8あるいはそれらに変換し得る基または原子である]で示される化合物と、ジク
ロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの駿捕捉剤の存在下で反応させ
、式(rV)で示される化合物を得る工程。
この中間体は、次いで、所望の結合の形成を容易にするような還元条件下で、例
えば、亜鉛金属の存在下、アルカリpHのメタノール水中で加温することによっ
て、反応させ、式(I)[式中、R,=水素およびRa = H]で示される化
合物を得る。
b)式(v)
[式中、Rbl、Rhos Rhz、およびRI4は、各々、上で定義したR1
、R8、R1、R4あるいはそれらに変換し得る基または原子である]で示され
る化合物を、式[式中、RBおよびR1は、各々、上で定義したR1およびRs
あるいはそれらに変換し得る基または原子、PGは適宜に脱離可能で適合する窒
素保護基である]で示される化合物と反応させる工程。式(v)および(Vl)
の化合物間の反応を、(VI)のアニオンの形成を容易にするような塩基性条件
下、例えば、水素化ナトリウムの存在下で実施することが、特に好ましい。保護
基(PG)を加水分解で除去する例は、有機合成の分野において一般的に公知で
あり、式(I)[式中、Rs=ヒドロキシおよびRs=H]で示される化合物を
与える。
いずれかの工程を用いて、式(■)[式中、Rsはヒドロキシであり、Rsは水
素である]で示される化合物は、所望により、有機合成の分野で公知の方法に従
って脱水し、式(I)[式中、R1およびR6は共に1つの結合である]で示さ
れる化合物を得てもよい。式(I)[式中、R@はヒドロキシであり、R,は水
素であるコで示される化合物は、所望により、有機合成の分野で公知の方法に従
って脱酸素し、式(I)[式中、RsおよびR6は共に水素である]で示される
化合物を得てもよい。
上述したように、式(I)の化合物は、平滑筋を弛緩させることや、血圧を低下
させる活性を有することが見い出されている。それゆえ、それらは高血圧の治療
に有用である。さらに、式(I)の化合物はカリウムチャネル活性化剤として活
性であり、このことから、それらは、末梢血管疾患、うっ血性心不全、卒中、不
安、脳無酸素症および他の神経変性障害、尿路(失禁などの場合)や胃腸管(過
敏性腸症候群などの場合)の平滑筋過剰収縮を伴う障害、喘息、および脱毛の治
療に有用となる。
本発明の化合物は、それらのユニークな薬理学的なプロファイルによって、従来
技術とは区別される。自然発症高血圧ラット(SHR)の標準的な実験モデルに
おける作用期間が短くてより好ましいことに加えて、これらの化合物は、神経組
織に対する望ましい効果だけでなく、反射性頻拍が非常に減少するという証拠を
示し、このことから、それらは、神経変性疾患の治療に有用となる。
従って、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を提供する。特に、本発明は、抗高血圧有効量の本発明化合物および医薬上
許容される担体からなる抗高血圧性の医薬組成物を提供する。
これらの組成物は、好ましくは、経口投与用とされる。しかしながら、それらは
、他の投与形態、例えば、心不全に罹患している患者への非経口投与用や、喘息
患者への気管支内投与用のエアロゾルの形態用としてもよい。
投与の一貫性を得るためには、本発明の組成物は単位薬用量の形態であることが
好ましい。適当な単位投与形態には、袋やバイアルに入った錠剤、カプセル剤お
よび散剤が含まれる。このような単位薬用量の形態は、本発明の化合物を0゜1
〜100mg、好ましくは2〜50mg含有している。さらに好ましい単位投与
形態は、本発明の化合物を5〜25mg含有している。本発明の化合物は、約0
.01〜100mg/kgの投与量範囲で、好ましくは0.1〜10mg/kg
の投与量範囲で、経口的に投与することができる。このような組成物は、1日に
1〜6回、より一般的には1日に1〜4回、投与すればよい。
本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤などの従来の賦形
剤と共に処方すればよい。それらは、従来の様式、例えば、公知の抗高血圧剤、
利尿薬およびβ−遮断薬に対して用いられるのと同様の様式で処方される。
本発明は、さらに、活性な治療用物質として用いられる本発明の化合物を提供す
る。式(I)の化合物は、特に、高血圧および/または平滑筋弛緩の治療に用い
られる。
本発明は、さらに、罹患している哺乳類に抗高血圧有効量の本発明化合物または
医薬組成物を投与することからなる、ヒトを含む哺乳類における高血圧の治療方
法を提供する。
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造方法を、限定するためではなく
、詳しく説明するために提示する。
実施例1
(−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−トリ
フルオロメトキシークロマンー4−イル]−1,2−ジヒドロ−インダゾール−
3−オン工程1) N−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イル]−2−ニトロベンズア
ミドの調製(3S、4R)−4−アミノ−2,2−ジメチル−6−(トリフルオ
ロメトキシ)−クロマン−3−オール[ファブリアート(Quagliato)
ら、(バイオーグ・アンド・メッド・ケム・レット(Biorg、 & 1le
d、 Chew、 Let、) 1991年、1巻、39頁の方法にょ9て調製
; (2,75g、 10mmo 1)]およびトリエチルアミン(1,39m
L、IQmmol)を、0℃にて、ジクロロメタン(25mL)中で、いっしょ
に撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン(10mL)中における2−ニトロベ
ンゾイルクロリド(1,32mL、IQmmol)の溶液を添加した。水浴を一
晩かけて徐々に15℃にまで加温した。粗製のベンズアミドをジクロロメタン(
50mL)で希釈し、水(2X10mL)で洗浄し、(MgSO4で)乾燥させ
、濃縮し、2.0g(47%)の白色固形物を得た:融点189〜190℃、l
HNMR(DMSO−da):δ9.17 (d、IH)、8.04 (d、I
H)、7.81 (m、2H)、7.71 (t、IH)、7゜33 (s、I
H)、7.16 (d、IH)、6.86(d、IH)、5.86 (d、IH
)、4.96 (br t、IH)、3.64 (dd、IH)、1.42 (
s、3H)、1.19 (s、3H)。
工程2) (−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−
インダゾール−3−オンの調製
メタノール(10mL)中の上記アミド(2,0g、 4.7mmo 1 )
l:、水(15mL)中の水酸化ナトリウム(0,8g、19mmc 1)の溶
液を添加した。亜鉛末(300メツシユ、0.93g、14.3mmo1)を添
加し、次いで、得られた混合物を70℃に24時間加熱した。冷却した混合物を
減圧濾過することによって、亜鉛を除去した。この工程で、メタノールかい(ら
か除去された。
希HCIを用いて濾液を中性pHに滴定し、次いで、ジクロロメタンで抽出した
。
有機相を(Na、SO,で)乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、泡沫を得た。これを(ヘキ
サン/ジエチルエーテル/ジクロロメタンから)結晶化させ、0.50g(28
%)の白色固形物を得た:融点105℃(収縮);IHNMR(DMSO−ds
):610.10 (s、IH)、7.73 (d、IH)、7.52 (t、
IH)、7.18 (d、2H)、7.13 (t、IH)、6.94 (d、
IH)、6.57 (s、IH)、 5.77(d、IH)、5.40 (br
d、IH)、4.12 (dd、IH)、1.08 (s、3H)、1.07
(s、3H)。IR(KBr): 3600〜3200.1630cm−’;
MS (m/z)395 (MHつ:[α] ”D=−85,88(THF)。
元素分析(C+eH+tFsNtO4)計算値:C,57,87;H,4,35
;N、7.10実測値:C,57,88;H,4,61;N、 6.77実施例
2
(−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−トリ
フルオロメトキシークロマンー4−イル〕−1−メチルー1.2−ジヒドロ−イ
ンダゾール−3−オンインドメタン(0,062mL、1.0mmo I)を、
ジメチルホルムアミド(2mL)中における実施例1の生成物(0,39g、
1.0mmo 1)および炭酸カリウム(0,13g、 1.0mmo +)の
撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中
で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を(NalSO,で)
乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー (1: 1ヘキサン/酢酸エチル)に
かけ、泡沫を得た。これを粉砕し、ヘキサンと共にすり砕き、0.25g(60
%)の白色固形物を得た二融点143〜144℃;’HNMR(CDCIm):
67.75 (d、IH)、7.56 (t、IH)。
7.07−7.14 (m、4H)、 6.88 (d、IH)、5.72 (
d、IH)、4.18(d、IH)、3.05−3.16 (m、2H)、2.
81 (br s、3H)、1.56(s、3H)、1.34 (s、3H);
IR(KBr):3500〜3200.1645cm−’o MS (m/z
)408 (Mつ。
元素分析(CseHnFsNzOJ
計算値:C,58,82:H,4,69:N、 6.86実測値:C,58,7
0;H,4,64;N、 6.84実施例3
(−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−トリ
フルオロメトキシークロマンー4−イル−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−イン
ダゾール−3−オン工程1) N−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2
−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イル]−4−クロ
ロー2−ニトロベンズアミドの調製
4−クロロ−2−二トロ安息香酸(2,02g、10mmo りを、ベンゼン(
30mL)中で塩化チオニル(2,38g、20mmo+)と共に2時間還流す
ることによって、対応する酸クロリドに変換した。粗製の混合物を減圧下で濃縮
し、ジクロロメタン(IQmL)で希釈した。この溶液を、(3S、 4 R)
−4−アミノ−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−
3−オール(2,75g。
10mmol)、トリエチルアミン(1,39mL、10mmo +)およびジ
クロロメタン(25mL)の冷却溶液に添加した。粗製のベンズアミドを、実施
例1と同様の方法で処理し、クロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル
)にか広2.0g(43%)の白色固形物を得た:融点64〜66℃;’HNM
R(DMSO−ds)+ 69.24 (d、IH)、8.19 (s、IH)
、7.96 (d、LH)、 7.83 (d、IH)、7.29 (s、LH
)、7.18 (d、IH)、6.86(d、IH)、5.88 (d、IH)
、4.94 (br t、IH)、3.64 (dd、IH)、1.42 (s
、3H)、1.19 (s、3H)。
工程2) (−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イルコー6−クロロー1.2
−ジヒドロ−インダゾール−3−オンの調製
メタノール(IQmL)中における上記アミド(1,8g、 4.0mmo l
) 1m、水(15mL)中における水酸化ナトリウム(0,65g、16mm
o+)の溶液を添加した。得られた混合物に亜鉛末(300メツシユ、0.80
g、12.2mmol)を添加し、次いで、これを−晩加熱し、実施例1と同様
に処理し、泡沫を得た。これを粉砕し、ヘキサンと共にすり砕き、0.50g(
29%)の白色固形物を得た:融点236〜238℃;IHNMR(DMSO−
ds): 610゜48 (s、IH)、7.74 (d、IH)、7.26
(s、IH)、7.20 (d、IH)。
7.13 (d、IH)、6.95 (d、IH)、6.59 (s、IH)、
5.80(d、IH)、5.40 (br d、IH)、4.08−4.12
(m、IH)、1.45 (s、3H)。
1.24 (s、3H)。IR(KBr)+3500〜3200.1630cm
−’;MS(m/z)429 (MHつ; [ffl ”、=−76,72゜元
素分析(CnHuCIFIN104)計算値:C,53,22;H,3,76;
N、 6.53実測値:C,52,90;H,3,93:N、7.18実施例4
(−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−トリ
フルオロメトキシークロマンー4−イル]−6−)リフルオロメチル−1,2−
ジヒドロ−インダゾール−3−オン
工程1) N−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−(
トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イル]−4−)リフルオロメチル−2
−二トロペンズアミドの調製
2−ニトロ−α、α、α−トリフルトリーp−)ルイル酸(2,02g、10m
mol)を、ベンゼン(30mL)中で塩化チオニル(3,57g、30mmo
+)と共に2時間還流することによって、対応する酸クロリドに変換した。粗
製の混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(IQmL)で希釈した。この溶
液を、(3S、4R)−4−アミノ−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメ
トキシ)−クロマン−3−オール(2,75g110mmol)、トリエチルア
ミン(1,39mL、10mm01)およびジクロロメタン(25mL)の冷却
溶液に添加した。粗製のベンズアミドを、実施例1と同様の方法で処理し、クロ
マトグラフィー(2;1ヘキサン/酢酸エチル)にかけ、2.1g (42%)
の白色固形物を得た:融点60〜65℃;’HNMR(DMSO−do):δ9
.34 (d、IH)、8.44 (s、IH)、8.30 (d、IH)、8
.04 (d、IH)、7.32 (s、1)()、7.18(d、IH)、6
.88 (d、IH)、5゜93 (d、IH)、4.97 (br t、IH
)。
3.64 (dd、IH)、1.43 (s、3H)、1.20 (s、3H)
。
工程2) (−)−2−[(33,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イル]−6−トリフルオロメ
チル−1,2−ジヒドロ−インダゾール−3−オンの調製メタノール(IQmL
)中における上記アミド(2,1g、 4.25mmo l)に、水(15mL
)中における水酸化ナトリウム(0,65g、16mmol)の溶液を添加した
。得られた混合物に亜鉛末(300メツシニ、0.80g、12.2mmol)
を添加し、次いで、これを−晩加熱し、゛実施例1と同様に処理し、泡沫を得た
。これを粉砕し、ヘキサンと共にすり砕き、0.525g (27%)の白色粉
末を得た:融点210〜212℃;’HNMR(DMSO−cl@):δ10.
76 (s、IH)、7.96 (d、IH)、7.52 (s、IH)、7.
40 (d。
IH)、7.20 (d、IH)、6.96 (d、IH)、6.65 (s、
IH)、5.83(d、IH)、5.46 (br d、IH)、4.11−4
.15 (m、IH)、1.46(s、3H)、1.24 (s、3H)。IR
(KBr):3500〜3200.1650cm−’;MS (m/z)463
(MHつ; [αl ”I+=−32,80゜元素分析(Cz。H+5FsN
z(L)計算値:C,51,96;H,3,49:N、6.06実測値:C,5
2,02;H,3,57;N、5.95実施例5
(−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−トリ
フルオロメトキンークロマンー4−イル]−4−メチルー1.2−ジヒドロ−イ
ンダゾール−3−オン工程1) N−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,
2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イル]−6−メ
チルー2−ニトロベンズアミドの調製
2−メチル−6−二トロ安息香駿(1,81g、10mmol)を、ベンゼン(
3QmL)中で塩化チオニル(1,66g、14mmol)と共に0.5時間還
流することによって、対応する酸クロリドに変換した。粗製の混合物を減圧下で
濃縮し、ジクロロメタン(IQmL)で希釈した。この溶液を、(3S、 4
R)−4−アミノ−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマ
ン−3−オール(2,75g、10mmo I)、トリエチルアミン(1,39
mL、10mmo +)およびジクロロメタン(25mL)の冷却溶液に添加し
た。粗製のベンズアミドを、実施例1と同様の方法で処理し、クロマトグラフィ
ー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)にかけ、2.5g(62%)の白色固形物を
得た:融点204〜206℃;’HNMR(CDC] s) :δ8.02 (
d、IH)、7.58 (d、IH)、7.48(t、IH)、7.20 (s
、IH)、7.04 (d、IH)、 6.82 (d、IH)、 6゜06
(d、IH)、3.80 (t、IH)、3.70 (br s、IH)、2.
56 (s。
3H)、1.52 (s、3H)、1.31 (s、3H)。
工程2) (−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イル]−4−メチルー1.2
−ジヒドロ−インダゾール−3−オンの調製
メタノール(IQmL)中における上記アミド(1,8g、4.0mmo 1)
に、水(15mL)中における水酸化ナトリウム(0,65g、16mmo I
)の溶液を添加した。得られた混合物に亜鉛末(300メツシユ、0.80g、
12.2mmol)を添加し、次いで、これを−晩加熱し、実施例1と同様に処
理し、泡沫を得た。これを粉砕し、ヘキサン/ジエチルエーテルと共にすり砕き
、0.171g(9%)の白色粉末を得た:融点104〜106℃、lHNMR
(DMSO−da):δ9.95 (s、IH)、 7.35 (t、IH)、
7.18 (d、IH)、6゜95 (d、LH)、6.94 (d、2H)、
6.85 (d、LH)、6.60 (s、IH)。
5.73 (d、IH)、5.37 (br d、IH)、4.08−4.13
(m、IH)、2゜65 (s、3H)、1.45 (s、3H)、1.23
(s、3H)。IR(KBr):3500〜3200.1640cm−I;M
S (m/z)409 (MH”>:[(11”o=−68,40(THF)。
元素分析(C1゜H+5FsN*Oa)計算値:C,58,82:H,4,69
;N、 6.86実測値:C,58,47;H,4,85:N、6.56実施例
6
(−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−トリ
フルオロメトキシークロマンー4−イル]−5,6−シメトキシー1.2−ジヒ
ドロ−インダゾール−3−オン
工程1) N−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−(
トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イル]−4.5−ジメトキシー2−ニ
トロベンズアミドの調製
4.5−ジメトキシ−2−ニトロ安息香酸メチル(4,8g、 20mmo 1
)を、1:1メタノール/ベンゼン(100mL)中でKOH(1,6g、4
0mm。
1)と共に一晩還流することによって、対応するカルボン酸に加水分解した。こ
の混合物を濃縮し、粗製のカルボキシレートを得、H,0に溶解し、2NHC1
で4.5−ジメトキシ−2−安息香酸として沈殿させた。次いで、この酸(2,
27g、10mmol)を塩化チオニル(1,66g、14mmol)と共にベ
ンゼン(30mL)中で1時間還流することによって、対応する酸クロリドに変
換した。粗製の混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し
た。
この溶液を、(3S、4R)−4−アミノ−2,2−ジメチル−6−(トリフル
オロメトキシ)−りO?シン−−オール(2,75g、10mmol)、トリエ
チルアミン(1゜39mL、10mmol)およびジクロロメタン(25mL)
の冷却溶液に添加した。粗製のベンズアミドを、実施例1と同様の方法で処理し
、クロマトグラフィー (1: 1ヘキサン/酢酸エチル)にかけ、2.74g
(56%)の白色固形物を得た:融点97〜100℃; ’HNMR(DMSO
−da) : 69. OO(s、 IH)、7.62 (s、IH)、7.3
9 (d、IH)、7.25 (s、IH)、7.16(d、IH)、6.86
(d、IH)、5.86 (d、IH)、4.96 (br t、IH)。
3.91 (s、3H)、3.89 (s、3H)、3.64 (dd、IH)
、1.43 (s。
3)()、1.20 (s、3H)。
工程2) (−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
−6−(トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イル]−5,6−シメトキシー
1.2−ジヒドロ−インダゾール−3−オンの調製
メタノール(10mL)中における上記アミド(1,8g、4.0mmo+)に
、水(15mL)中における水酸化ナトリウム(0,65g、16mmo+)の
溶液を添加した。得られた混合物に亜鉛末(300メツシユ、0.80g112
.2mmo+)を添加し、次いで、これを−晩加熱し、実施例1と同様に処理し
、クロマトグラフィー(9:1酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、泡沫を得た。こ
れを粉砕し、ジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化し、0.24g (11%
)のオフホワイト色粉末を得た:融点127〜128℃;’HNMR(DMSO
−do):δ9.62 (s、IH)、7.16 (d、IH)、7.13 (
s、IH)、6.92 (d。
LH)、6.67 (s、IH)、6.54 (s、2H)、5.70 (d、
IH)、5.32(br d、IH)、4.07−4.09 (m、IH)、3
.81 (s、3H)、3.80 (s。
3H)、1.45 (s、3H)、1.23 (s、3H)。IR(KBr):
3600〜3200.1630cm″’;MS (m/z)454 (Mつ;
[a] ”o=−81,30(THF)。
元素分析(C□H+uFsN*Os)
計算値:C,55,51;H,4,66;N、6.16実測値:(、55,11
;H,4,77;N、 6.19実施例7
(+)−2−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−トリ
フルオロメトキシクロマンー4−イル]−1,2−ジヒドロ−インダゾール−3
−オン(3R,4S)−4−アミノ−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメ
トキシ)クロマン−3−オールから出発し、実施例1と同じ2工程で、(+)−
2−[(3R,45)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−(トリフルオ
ロメトキシ)−クロマン−4−イル]−1゜2−ジヒドロ−インダゾール−3−
オンを調製した。カラムクロマトグラフィー(9:1ジクロロメタン/ジエチル
エーテル)によって精製し、0.20g (11%)の白色固形物を得た:融点
105℃(収縮):IHNMR(DMSO−da):δ10.10 (s、IH
)、7.73 (d、IH)、7.52 (t、IH)、7.18 (d、2H
)、7.13 (t、IH)、6゜94 (d、IH)、6.57 (s、IH
)、 5.77(d、LH)、5.40 (br d、IH)、4.12 (d
d、IH)、1.08 (s、3H)、 1.07 (s、 3H)。IR(K
Br):3600〜3200.1630cm−’;MS (m/z)394 (
Mつ; [(Z] ”o=+82.70 (THF)。
元素分析(CnH+tFsNtO4)
計算値:C,57,87;H,4,35;N、7.10実測値:C,57,57
;H,4,55;N、 6.62実施例8
(−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−トリ
フルオロメトキシークロマンー4−イルツー5−メチル−1,2−ジヒドロ−イ
ンダゾール−3−オン工程1) N−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,
2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イルツー5−メ
チル−2−二トロペンズアミドの調製
5−メチル−2−ニドt:l安息香酸(1,81g、10mmoりを、ベンゼン
(30mL)中で塩化チオニル(1,66g、14mmo+)と共に0.5時間
還流することによりて、対応する酸クロリドに変換した。粗製の混合物を減圧下
で濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。この溶液を、(3S、 4
R)−4−アミノ−2,2−ジメチル−6−(トリフルオロメトキシ)−クロ
マン−3−オール(2,75g、10mmo +)、トリエチルアミン(1,3
9mL、10mmo +)およびジクロロメタン(25mL)の冷却溶液に添加
した。粗製のベンズアミドを、実施例1と同様の方法で処理し、3.37g (
82%)の白色固形物を得た:融点185〜187℃、’HNMR(DMSO−
ds):δ9.12 (d、IH)、7.96 (d、IH)、7.60 (s
、IH)、7.51 (d、IH,7,38(s、IH)。
7.16 (d、IH)、6.86 (d、IH)、5.84 (d、IH)、
5.00 (t、IH)、3.66 (m、IH)、2.45 (s、3H)、
1.43 (s、3H)、1.20 (s。
3H)。
工程2) (−)−2−[(3S、4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
−6−(トリフルオロメトキシ)−クロマン−4−イルコー5−メチルー1,2
−ジヒドロ−インダゾール−3−オンの調製
エタノール(40mL)中における上記アミド(3,37g、 7.65mmo
+)に、エタノール(40mL)中における水酸化ナトリウム(1,40g、
35.0mmol)の溶液を添加した。得られた混合物に亜鉛末(300メツシ
ユ、1゜63g、24.9mmo ])を添加し、次いで、これを−晩加熱し、
クロマトグラフィー(1:9ジエチルエーテル/ジクロロメタン)にかけたこと
以外は、実施例1と同様に処理し、0.554g (18%)の白色粉末を得た
二融点110〜112℃; ’HNMR(DMSO−da):δ9.83 (s
、IH)、7.52 (s。
IH)、7.35 (d、IH)、7.17 (d、IH)、7.09 (d、
IH)、6.93(d、IH)、6.54 (s、IH)、5.74 (d、I
H)、5.38 (br d、IH)。
4.08−4.12 (m、IH)、2.37 (s、3H)、1.45 (s
、3H)、1.23(s、3H)、JR(KBr): 3500〜3200.1
630cm−’;MS (m/z)409 (MHつ;[a] ”o=−78,
22(THF)。
元素分析(CseH+*FsNtO* (1/4H!0))−計算値:C,58
,18;H,4,76;N、 6.78実測値:C,58,06;H,4,72
:N、6.48本発明化合物の血圧低下活性は、標準的な医薬上許容された試験
法に従い、代表的な化合物について、以下のように確立した。
体重250〜400gの雄オカモトアオキ自然発症高血圧ラット(SHR)をハ
ロタンで麻酔した。それらの左大腿動脈および静脈を適当なサイズ(内径0゜0
23゛、外径0.038”)のポリエチレンチューブでカニユーレした。各動物
をボルマン(Bollsan)ケージに入れ、尾部を、2つのカニユーレと共に
、ケージの一端にある穴から引き出した。この尾部を硬質ゴム板にテープでしっ
かりと貼り付け、そのケージの中でラットがひっくり返ってカニユーレが外れる
ことを防止した。大腿動脈カニユーレをスタテム(Statha■)圧力変換器
に接続し、この圧力変換器は動脈圧および脈拍数を記録するポリグラフに接続し
た。脈拍数は心拍数であると見なした。
血圧が安定した後(通常、麻酔を停止してから2時間後)、標準的な作用薬を静
脈内経路で注射した。用量は以下のとおりであった:イソプロテレノール0゜5
μg/kg、アドレナリン2.0μg/kg、チラミン200μg/kgおよび
アンギオテンシン−10,25μg/kgoこれら作用薬は、チラミンに対する
応答がイソプロテレノールを先に注射した後では鈍いと思われるので、チラミン
をイソプロテレノールより先に与えないこと以外は、無作為な順序で与えた。
充分な時間をかけて、BPは試験化合物を胃洗浄によって投与するまでの注射前
レベルに戻った。薬剤投与の時間は、時刻Oとした。心拍数および血圧は、薬剤
を投与してから、5分後、10分後、15分後、30分後、45分後および60
分後、ならびに、その後は1時間毎に4時間にわたって記録した。薬剤を投与し
て1時間後および2時間後に、作用薬を調節期間中と同じ濃度および同じ順序で
再び注射した。
各薬用量に対して、血圧の最大低下をmmHg単位で測定し、前処理対照値と比
較した低下率(%)としても表した。各薬用量における平均動脈血圧の最大低下
に関する直線回帰を用いて、EDs* (平均動脈圧を30%だけ低下させる薬
用量)を計算した。平均動脈血圧の30%低下は、血圧を高血圧の範囲から正常
血圧の範囲に低下させる。本発明の代表的化合物を様々な薬用量で経口投与した
結果を表1に示す。
さらに、本発明化合物の平滑筋弛緩活性を、標準的な医薬上許容された試験法に
従い、代表的な化合物について、以下のように確認したニスプラーグ−ドーリ−
(Sprague−Dawley)ラット(150〜200g)を、CO,置忘
によって意識不明にし、次いで、頚部脱臼法によって安楽死させる。膀胱を取り
出し、以下の組成(mM)の温かい(37℃)生理食塩水溶液(P S S)中
に入れる:NaCL 118.4 ;KCI、4.7 ;CaCl*、2.5:
MgSO4,4,7;H!O11,2:NaHCOs、24.9 ; KH!P
04.1.2;グルコース、11.1.EDTA、0.023;95%Ot;
215%CO雪でガス処理;pH7,4゜膀胱を切開し、次いで、幅1〜2mm
、長さ7〜10mmの細片に切断する。これらの細片は、引き続いて、初期静止
張力1.5gの組織浴10m1中に懸濁する。これらの細片は、2個の外科手術
用クリップで所定位置に保持するが、これらクリップのうち一方は固定フックに
取り付けられており、他方は等張力変換器に接続されている。通常は自然収縮を
少し示す組織標本は、1時間にわたって回復させ、0.1μMカルバコールで刺
激(challenge)する。次いで、カルバコールを洗い流し、組織をその
静止活性レベルにまで弛緩させる。さらに30分間にわたって回復させた後、さ
らに15mMKClを組織浴に入れる。
このようなKCI濃度の上昇によって、基本レベルが少し上昇することに加えて
、自然性収縮の振幅が大きく増大する(しかも、これまで静止していた細片が収
縮し始める)。このような収縮活性の増強レベルを安定化させた後、組織洛中に
おける試験化合物または賦形剤の濃度をさらに増加させる。30分間の刺激の最
後膀胱細片によって生じる等張力を、前薬剤収縮活性の50%阻害を誘起するの
に必要な濃度(IC,。濃度)を用いて測定し、この濃度一応答曲線から計算す
る。
また、試験化合物によって誘発される収縮活性の最大阻害率(%)を、30μM
またはそれ以下の試験化合物濃度ごとに記録する。
轟且
単離したラット膀胱細片における収縮の阻害したがって、本発明の化合物は、平
滑筋の収縮性に対して顕著な効果を有し、高血圧、尿失禁、過敏性膀胱および腸
疾患、喘息、卒中および上記の類似疾患状態の治療に有用であるが、これら疾患
は、必要とする患者へのカリウムチャネル活性化化合物の経口投与や非経口投与
または吸入による治療で改善しつる。
本発明の化合物に適用可能な固形担体には、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化
剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、あるいはカプセル化材
としても作用する1またはそれ以上の物質が含まれる。散剤の場合、担体は、細
かく粉砕した固形物であり、やはり細かく粉砕された活性成分と混合される。
錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、
所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは99%まで
の活性成分を含有する。適当な固形担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、糖質、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するの
に用いる。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、あるいは医薬上
許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁することがで
きる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の適当
な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適
当な例には、水(特に、上記のような添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ま
しくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液などを含有する)、アルコー
ル(−価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む)およびそ
の誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が含まれる。非経
口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなど
の油状エステルであってもよい。無菌液状担体は非経口投与用の無菌液状組成物
に用いられる。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内また
は皮下注射によって、あるいは吸入治療用のアエロゾルとして、利用することが
できる。無菌溶剤は、静脈内投与することもできる。経口投与は、液状または固
形の組成物形態のいずれであってもよい。
好ましくは、医薬組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤またはカプセル剤であ
る。このような形態では、組成物は、適当量の活性成分を含有する単位薬用量に
細分割されており一単位投与形態は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バ
イアル、アンプル、充填済の注射器または液体を入れた袋包装であり得る。単位
投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体であるか、あるいは、この
ような組成物の適当数を包装した形態とすることもできる。
特定の状況下での治療に用いるべき用量は、担当の医師が主観的に決定しなけれ
ばならない。関係する可変要素には、特定の疾患状態、投与経路、ならびに患者
の体形、年齢および応答パターンが含まれる。
、 = PCT/LIS 93104230フロントページの続き
(81)指定図 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、PT、SE)
、0A(BF、BJ、CF、CG、 CI、 CM、 GA、 GN、 ML、
MR,NE、SN。
TD、TG)、AU、BB、BG、BR,BY、CA。
CZ、FI、HU、JP、KP、KR,KZ、LK、MG、MN、MW、No、
NZ、PL、R○、RU、SD、SK、UA、VN
Claims (12)
- 1.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R1は、C1−6パーフルオロアルコキシ、C1−6パーフルオロアル キル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル、C2−6アルコ キシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、C1−6アルキルスルホンアミド 、C1−6パーフルォロアルキルスルホンアミド、アミノ、C2−6アルカノイ ルアミノ、C2−6パーフルオロアルカノイルアミノ、C1−12モノ−または ジ−アルキルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C6−12アリールスルホ ニル、カルボキシル、あるいはCH2−12モノ−またはジ−アルキルカルバモ イルであり;R2は、水素、C1−6パーフルオロアルコキシ、C1−6パーフ ルオロアルキル、C1−8アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル、C2 −6アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、C1−6アルキルスル ホンアミド、C1−6パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、C2−6 アルカノイルアミノ、C2−6パーフルオロアルカノイルアミノ、C1−12モ ノ−またはジ−アルキルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C6−12アリ ールスルホニル、カルボキシル、あるいはC2−12モノ−またはジ−アルキル カルバモイルであり;ただし、R1およびR2の少なくとも一方はC1−8パー フルオロアルコキシ基であり;R3およびR4は、互いに独立して、C1−6ア ルキルであり:R5が、水素、ヒドロキシル、C2−6アルカノイルオキシ、C 7−12アロイルオキシ、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、C2−6アル コキシカルボニルォキシ、C2−C12モノ−またはジ−アルキルカルバモイル オキシであり、かつR6が水素であるか、あるいはR5およびR6が共に1つの 結合であり;R7およびR8は、互いに独立して、C1−8パーフルオロアルコ キシ、C1−8パーフルオロアルキル、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ 、ヒドロキシル、C2−8アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、 C1−8アルキルスルホンアミド、C1−8パーフルオロアルキルスルホンアミ ド、アミノ、C1−8アルカノイルアミノ、C2−8パーフルオロアルカノイル アミノ、C1−12モノ−またはジ−アルキルアミノ、C1−8アルキルスルホ ニル、C8−12アリールスルホニル、カルボキシル、C2−12モノ−または ジ−アルキルカルバモイル、あるいは水素から選択され;および、 R9は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルキルカルボニルまたはC1−6 アルキルスルホニルである]で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
- 2.R1が、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロ モ、フルオロ、トリフルオロメチル、メタンスルホンァミド、C1−8アルキル 、C1−6モノ−またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセ トアミドあるいはトリフルオロメタンスルホンアミドであり;R2が、水素、ト リフルオロメトキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、 トリフルオロメチル、メタンスルホンアミド、C1−2アルキル、C1−6モノ −またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドあるい はトリフルオロメタンスルホンアミドであり;ただし、R1およびR2の少なく とも一方はトリフルオロメトキシであり;R3およびR4がメチルであり; R5が水素またはヒドロキシルであり、かつR6が水素であるか、あるいはR5 およびR6が共に1つの結合であり: R7およびR8が、互いに独立して、水素、トリフルオロメトキシ、メトキシ、 ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メ タンスルホンアミド、C1−3アルキル、C1−4モノ−またはジ−アルキルア ミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドあるいはトリフルオロメタンス ルホンアミドであり;および、 R8が水素またはメチルである、 請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 3.(−)−2−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6− トリフルォロメトキシ−クロマン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−インダゾー ル−3−オンである請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 4.(−)−2−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6− トリフルォロメトキシ−クロマン−4−イル]−1−メチル−1,2−ジヒドロ −インダゾール−3−オンである請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容 される塩。
- 5.(−)−2−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6− トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イル]−6−クロロ−1,2−ジヒドロ −インダゾール−3−オンである請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容 される塩。
- 6.(−)−2−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6− トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イル]−6−トリフルオロメチル−1, 2−ジヒドロ−インダゾール−3−オンである請求項1記載の化合物、またはそ の医薬上許容される塩。
- 7.(−)−2−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6− トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イル]−4−メチル−1,2−ジヒドロ −インダゾール−3−オンである請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容 される塩。
- 8.(−)−2−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6− トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イル]−5,6−ジメトキシ−1,2− ジヒドロ−インダゾール−3−オンである請求項1記載の化合物、またはその医 薬上許容される塩。
- 9.(+)−2−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6− トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−インダゾー ル−3−オンである請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 10.(−)−2−[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6 −トリフルオロメトキシ−クロマン−4−イル]−5−メチル−1,2−ジヒド ロ−インダゾール−3−オンである化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 11.それを必要とする哺乳類のカリウムチャネルを活性化するのに充分な量の 化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物であって、該化合物が式 : ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R1は、C1−6パーフルオロアルコキシ、C1−6パーフルオロアル キル、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシル、C2−6アルコ キシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、C1−6アルキルスルホンアミド 、C1−4パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、C2−4アルカノイ ルアミノ、C2−6パーフルオロアルカノイルアミノ、C1−12モノ−または ジ−アルキルアミノ、C1−4アルキルスルホニル、C6−12アリールスルホ ニル、カルボキシル、あるいはC1−12モノ−またはジ−アルキルカルバモイ ルであり;R2は、水素、C1−6パーフルオロアルコキシ、C1−6パーフル オロアルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル、C2− 6アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、C1−6アルキルスルホ ンアミド、C1−6パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、C2−6ア ルカノイルァミノ、C2−6パーフルオロアルカノイルアミノ、C1−12モノ −またはジ−アルキルアミノ、C1−4アルキルスルホニル、C6−12アリー ルスルホニル、カルボキシル、あるいはC1−12モノ−またはジ−アルキルカ ルバモイルであり;ただし、R1およびR2の少なくとも一方はC1−6パーフ ルオロアルコキシ基であり;R3およびR4は、互いに独立して、C1−6アル キルであり;R5が、水素、ヒドロキシル、C2−6アルカノイルオキシ、C7 −12アロイルオキシ、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、C2−4アルコ キシカルボニルオキシ、モノ−またはジ−C2−12アルキルカルバモイルオキ シであり、かつR4が水素であるか、あるいはR5およびR6が共に1つの結合 であり;R7およびR8は、互いに独立して、C1−8パーフルオロアルコキシ 、C1−8パーフルオロアルキル、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒ ドロキシル、C2−8アルコキシカルボエル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、C1 −8アルキルスルホンアミド、C1−6パーフルオロアルキルスルホンアミド、 アミノ、C1−8アルカノイルアミノ、C2−8パーフルオロアルカノイルアミ ノ、C1−12モノ−またはジ−アルキルアミノ、C1−6アルキルスルホニル 、C6−12アリールスルホニル、カルボキシル、C1−12モノ−またはジ− アルキルカルバモイル、あるいは水素から選択され;および、 R9は、水素、C1−8アルキル、C2−6アルキルカルボニルまたはC2−8 アルキルスルホニルである]で示されるものか、またはその医薬上許容される塩 である医薬組成物。
- 12.抗高血圧量の式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R1は、C1−8パーフルオロアルコキシ、C1−8パーフルオロアル キル、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシル、C2−8アルコ キシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、C1−8アルキルスルホンアミド 、C1−8パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、C2−6アルカノイ ルアミノ、C2−6パーフルオロアルカノイルアミノ、C1−12モノ−または ジ−アルキルアミノ、C1−6アルキルスルホニル、C6−12アリールスルホ ニル、カルボキシル、あるいはC1−12モノ−またはジ−アルキルカルバモイ ルであり;R2は、水素、C1−8パーフルオロアルコキシ、C1−8パーフル オロアルキル、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒドロキシル、C2− 8アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、C1−8アルキルスルホ ンアミド、C1−8パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、C2−8ア ルカノイルアミノ、C2−8パーフルオロアルカノイルアミノ、C1−12モノ −またはジ−アルキルアミノ、C1−8アルキルスルホニル、C6−12アリー ルスルホニル、カルボキシル、あるいはC1−12モノ−またはジ−アルキルカ ルバモイルであり;ただし、R1およびR2の少なくとも一方はC1−8パーフ ルオロアルコキシ基であり;R3およびR4は、互いに独立して、C1−6アル キルであり;R5が、水素、ヒドロキシル、C2−6アルカノイルオキシ、C7 −12アロイルォキシ、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、C2−6アルコ キシカルボニルオキシ、モノ−またはジ−C2−12アルキルカルバモイルオキ シであり、かつR6が水素であるか、あるいはR5およびR6が共に1つの結合 であり;R7およびR8は、互いに独立して、C1−8パーフルオロアルコキシ 、C1−8パーフルオロアルキル、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヒ ドロキシル、C2−6アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、C1 −6アルキルスルホンアミド、C1−8パーフルオロアルキルスルホンアミド、 アミノ、C1−8アルカノイルアミノ、C2−6パーフルオロアルカノイルアミ ノ、C1−12モノ−またはジ−アルキルアミノ・C1−8アルキルスルホニル 、C8−12アリールスルホニル、カルボキシル、C1−12モノ−またはジ− アルキルカルバモイル、あるいは水素から選択され;および、 R9は、水素、C1−8アルキル、C2−8アルキルカルボニルまたはC2−8 アルキルスルホニルである]で示される化合物、またはその医薬上許容される塩 からなる医薬組成物。
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