JPH07507772A - Substituted nitrogen-containing spiro compounds for the treatment of cognitive deficits - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 認識欠損治療用の置換された窒素含有スピロ化合物発明の分野 本発明は新規なスピロ環式化合物、それを含有する医薬組成物および哺乳動物に おいて例えば神経系変性疾患に見られるような認識欠損および／または神経学的 機能障害および／または気分障害を治療するのにそれらを使用する方法に関する 。[Detailed description of the invention] name of invention Substituted Nitrogen-Containing Spiro Compounds for the Treatment of Cognitive Deficiencies Field of the Invention The present invention provides novel spirocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing the same, and mammalian compounds. cognitive deficits and/or neurological deficits, such as those seen in neurological degenerative diseases. Concerning how to use them to treat functional disorders and/or mood disorders .

発明の背景 神経系疾患は認識欠損および神経学的欠損を惹起させ、今日の社会においてます ます広がっている。これら疾患の多くは年齢が関係しておりモして／または神経 系における変性変化の直接的結果である。特異な神経学的系はある種の病気の初 期段階において直接影響されることがあり（例えばアルツハイマー病におけるコ リン作用性系およびパーキンソン病におけるドーパミン作用性系）、一方、多数 の神経伝達物質系（アセチルコリン、ドーパミン、セレトニン、ノルエピネフリ ン）の多発性欠損は一般に、例えば老人性痴呆症、多発梗塞性痴呆、ハンチング トン病等のような病気の後期段階で見出される。これにより、一般に観察される 病気の総合的症状例えば認識的、神経学的および効果的／精神病的各要素を説明 できることがある（例えばＧｏｔｔｆｒｉｅｓ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｗ＋ａ ｃｏｌ　８６．２４５．１９８５参照）。Background of the invention Nervous system diseases cause cognitive and neurological deficits that are important in today's society. It's expanding. Many of these diseases are age-related and/or neurologically related. It is a direct result of degenerative changes in the system. A unique neurological system may be the beginning of certain diseases may be directly affected in the early stages (e.g. co-morbidities in Alzheimer's disease). phosphorgic system and dopaminergic system in Parkinson's disease), while numerous neurotransmitter systems (acetylcholine, dopamine, serotonin, norepinephrine) Multiple defects of It is found in the later stages of diseases such as Ton's disease. This results in the commonly observed Describe the overall symptoms of the disease, including cognitive, neurological, and effective/psychotic components. There are things that can be done (e.g. Gottfries, Psychopherw+a col 86.245.1985).

分断または解離していた経験を再び意識活動に戻す間の欠損および脳中のアセチ ルコリン放出が一般には、認識障害に関係していると考えられている（Ｆｒａｎ ｃｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、　Ｍｅｄ、、　３１３ ．７゜１９８５参照）。The deficits and acetic activity in the brain during the return of dissociated or dissociated experiences to conscious activity Lucorin release is generally believed to be involved in cognitive impairment (Fran cis et al, New England J, Med, 313 ．． 7°1985).

神経変性病のための最近の治療法には例えばビンカミンおよびペントキシフィリ ンのような血管活性薬物：例えばエルゴロイドメシレート、ピラセタムおよびナ フチドロフリルのような“代謝強化剤”　；例えばＬ−ＤＯＰ＾、コリンおよび ５−ヒドロキシトリプトアミンのような神経伝達物質ブレカーサ：例えばフィソ スチグミンのような代謝酵素阻害剤：並びに例えば＾ＣＴｎおよびパップレシン 関連ペプチドのような神経ペプチドを使用する方法がある。別の方法は刺激惹起 による神経伝達物質放出の増強により冒された系の残留機能を高めることにある 。このような強化は情報の化学的伝達中におけるノブナル対ノイズ（ｓｉｇｎａ ｌ−ｔｏ−ｎｏｉｓｅ）を改善することができ、それによって認識、神経学的機 能および気分調節に関連する過程中の欠損を減少させる。Recent treatments for neurodegenerative diseases include, for example, vincamine and pentoxifylline. Vasoactive drugs such as ergoloid mesylate, piracetam and “Metabolic enhancers” such as phthidrofuryl; e.g. L-DOP^, choline and Neurotransmitter brecasas such as 5-hydroxytryptamine: e.g. Metabolic enzyme inhibitors such as stigmine: and e.g. CTn and Pap pressin. There are ways to use neuropeptides such as related peptides. Another method is to induce stimulation by increasing the residual function of the affected system by enhancing neurotransmitter release by . Such enhancement is due to noise-to-noise (signa) during chemical transmission of information. l-to-noise), thereby improving cognition and neurological function. decrease deficits in processes related to performance and mood regulation.

Ｃｎｎｋ、１．、、ｅＬ　ａｌ、、叶ｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅ ａｒｃｈ　１９　：　３０１〜３１４（１９９０）、　Ｎ１ｃｋｏｌｓｏｎ、　 Ｖ、　Ｊ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅ ａｒｃｈ１９　：　２ｇ５〜３００（＋９９０）およびＤｅＮｏｂｌｅ、　Ｖ、 　Ｊ、、　ｅｔ　ａｌ、、　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＢｊｏｃｈｃｗｉｓｔｒ ｙ　＆　Ｂｅｈａｖｉｏｒ、　Ｖｏｌ、　３６．　ｐｌ）、　９５７〜９６１（ １９９０）には、インビトロ試験により薬物ＤｕＰ　９９６すなわち３．３−ビ ス（４−ピリジニルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オンが認識機能障 害の治療に有用であることが示されている。Cnnnk, 1. ,, eL al,, UG Development Re5e arch 19: 301-314 (1990), N1ckolson, V, J, et al, Drug Development Re5e arch19: 2g5~300 (+990) and DeNoble, V, J, et al, PharmacologyBjochcwistr y & Behavior, Vol. 36. pl), 957-961( (1990) showed that the drug DuP 996, or 3.3-bivalent (4-Pyridinylmethyl)-1-phenylindolin-2-one can cause cognitive impairment. It has been shown to be useful in the treatment of cancer.

５ａｌｅｔｕ、　Ｂ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａ ｒｍａｃ、（１９８９）、　２８．１−１６ではＤｕＰ　９９６が間接的作用を 示すか、または活性代謝産物を有することができること並びに３挿の代謝産物、 モノ−Ｎ−オキシド、ビスーオキシドおよびＣ−説アルキル化アルコールが同定 されたことが示唆されている。ＣｈｅＩＩｌ、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｌ１１（１ ３）　：　１０８８７５ｐにはＤｕＰ　９９６の前記代謝産物の１種が下記構造 ：を有することが示唆されている。いずれも文献は前記仮説を支持する化学デー タは提供していない。5aletu, B, et al, Br, J, Cl1n, Pha rmac, (1989), 28.1-16, DuP 996 has an indirect effect. can exhibit or have an active metabolite, as well as 3 metabolites, Mono-N-oxide, bisulfoxide, and C-alkylated alcohols were identified. It is suggested that this was done. CheIIl, Abstracts l11(1 3): In 108875p, one of the above-mentioned metabolites of DuP 996 has the following structure. : It is suggested that it has. In both cases, the literature contains chemical data that support the above hypothesis. data is not provided.

■９８９年４月１２日付公告のヨーロッパ特許出願第３１１．０１０号には式： で表されるα、α−ン置換芳香族もしくはヘテロ芳香族化合物またはそれらの塩 が認識力強化剤として有用であることが開示されている。■European Patent Application No. 311.010, published on April 12, 1998, has the formula: α, α-substituted aromatic or heteroaromatic compounds represented by or salts thereof has been disclosed to be useful as a cognitive enhancer.

１９８８年７月２６日付公告の１ｌｙｅｒｓ氏等による米国特許第４．７６０． ０８３号には、認識欠損の治療に有用である式：で表されるインドリンが開示さ れている。U.S. Patent No. 4.760 to Ilyers et al., published July 26, 1988. No. 083 discloses indoline represented by the formula: which is useful for treating cognitive deficits. It is.

前記文献は活性のためのへテロアリール基の必要を教示していｌ９９１イ「２月 ７０付の特ｉ’ｆ０９１１０１／３０６号ニハ老人性痴呆ノ治療にａ川である、 すなわち脳機能を改善しかつ脳代謝を活性化しそして保護する式： で表されるオキシインドール誘導体が開示されている。この文献では単にイミド 類が開示されているだけであって、アルキルまたはアリール置換アミド類は示唆 されていない。Said document teaches the necessity of a heteroaryl group for activity and is published in February 1991. 70 special issue No. IF091101/306 Niha is a river for the treatment of senile dementia. Namely a formula that improves brain function and activates and protects brain metabolism: An oxindole derivative represented by is disclosed. In this literature, simply imide are only disclosed; alkyl- or aryl-substituted amides are suggested. It has not been.

Ｅｌ’　４１５−１０２−Ａ号には鎮痛、抗痙中および／または記憶強化活性を 有していて、アルツハイマー病の治療に有用である式。El' 415-102-A has analgesic, antispasmodic and/or memory enhancing activity. A formula that has and is useful in the treatment of Alzheimer's disease.

で表される一連の１．３−ジヒドロ−１−（ピリジニルアミノ）−２１（−イン ドール−２−オンが開示されている。この文献ではヒドラジド類が開示されてい て、アルキルまたはアリール置換アミド類は示唆本発明によればある種のスピロ 環式化合物が神経伝達物質、具体的には刺激惹起による神経組織中のアセチルコ リン放出を強化することができそして不安、闘争、危険、恐怖、痛みなどから回 避する防御反応（ａｃＬｉｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔａｓｋ）の学習および 記憶に包含される諸過程を改善することができる。A series of 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-21(-yne) represented by Dole-2-one is disclosed. This document does not disclose hydrazides. Therefore, alkyl- or aryl-substituted amides are suggested according to the present invention to Cyclic compounds are neurotransmitters, specifically acetylcopylamines in nervous tissue upon stimulation. It can enhance phosphorus release and relieve anxiety, struggle, danger, fear, pain, etc. Learning the acLive avoidance task and Processes involved in memory can be improved.

さらに詳細には、本発明によれば式： （式中、ＸおよびＹは一緒になって飽和または不飽和の炭素環式または複素環式 第１環を形成し、鎖環に示されている炭素は少なくとも１個のさらに別の芳香族 環またはその第１環に縮合されたヘテロ芳香族環に対してα位にあり；Ｚは０、 Ｓ、　Ｎ−ＮＨ，，２個の水素原子または１１とＯ１＋であり、そしてｌ１ｅｔ ’または１ｌｅｔ”のうちの一方は２−１３−または４−ピリジンであるか、ま たは２−１４−または５−ピリミジニルであり、他方は２−１３−１または４− ピリジル、２−１４−１または５−ピリミンニル、２−ピラジニル、３−または ４−ピリダジニル、３−または４−ピラゾリル、２−または３−テトラヒドロフ ラニルおよび３−チェニルからなる群より選択される）で表される新規化合物お よびその生理学的に適当な塩が提供される。More specifically, according to the invention the formula: (wherein X and Y together represent a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic The carbons forming the first ring and shown in the chain ring contain at least one further aromatic ring. in the alpha position to the ring or to the heteroaromatic ring fused to its first ring; Z is 0; S, N-NH,, two hydrogen atoms or 11 and O1+, and l1et ’ or 1let” is 2-13- or 4-pyridine, or or 2-14- or 5-pyrimidinyl, the other being 2-13-1 or 4- Pyridyl, 2-14-1 or 5-pyriminyl, 2-pyrazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3- or 4-pyrazolyl, 2- or 3-tetrahydrof Ranyl and 3-thenyl) and physiologically suitable salts thereof.

本発明はまた、適当な医薬担体および認識機能障害または神経学的機能障害の治 療に有効な１種以上の前記化合物の有効量からなる医薬組成物も提供する。さら にまた、本発明は治療上有効な量の、１挿置にの前記化合物を投与することから なる哺乳動物における認識機能障害または神経学的機能障害を治療する方法に関 する。The present invention also provides suitable pharmaceutical carriers and treatments for cognitive or neurological dysfunction. Also provided are pharmaceutical compositions comprising an effective amount of one or more of the aforementioned compounds that are therapeutically effective. Sara The invention also provides for administering a therapeutically effective amount of said compound in one injection. relating to methods of treating cognitive or neurological dysfunction in mammals. do.

好ましい実施態様 本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）においてＸおよびＹが一緒になって を形成し：ＺがＯまたは２個の水素原子であり；そして１ｌｅｔ’およびＨｅｔ ’が独立して、２−１３−または４−ピリジル、２−１４−または５−ピリミジ ニル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−または４−ピラゾリ ル、２−または３−テトラヒドロフラニルおよび３−チェニルである化合物であ る。Preferred embodiment Preferred compounds of the invention are those of formula (I) in which X and Y taken together to form: Z is O or two hydrogen atoms; and 1let' and Het ' is independently 2-13- or 4-pyridyl, 2-14- or 5-pyrimidyl Nyl, 2-pyrazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3- or 4-pyrazoly 2- or 3-tetrahydrofuranyl and 3-chenyl. Ru.

本発明のさらに好ましい化合物は式（りにおいて一緒でまたは独立して、Ｘおよ びＹが一緒になって を形成し；ＺがＯまたは２個の水素原子であり：そしてＢｅｔ’およびＷｅｔ’ が独立して、２−１３−または４−ピリジル、２−１４−または５−ピリミジニ ル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−または４−ピラゾリル 、２−または３−テトラヒドロフラニルおよび３−チェニルである化合物である 。Further preferred compounds of the invention are those having the formula BiY together and Z is O or two hydrogen atoms: and Bet' and Wet' are independently 2-13- or 4-pyridyl, 2-14- or 5-pyrimidinyl 2-pyrazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3- or 4-pyrazolyl , 2- or 3-tetrahydrofuranyl and 3-chenyl. .

本発明の特に好ましい化合物は下記のとおりである。Particularly preferred compounds of the present invention are as follows.

１′−フェニル−２，６−ビス（４−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン −１，３’　−（（３１１）−インドール））　−２’　（１’　ＩＩ）−オン ；２．６−ビス（４−ピリジニル）−スピロシクロヘキサン−１，５’−（（５ Ｈ））シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　３．４−８’　））ジピリジン：２． ６−ビス（４−ピリジニル）−トランス−スピロシクロヘキサン−１，９’　− （９１１）−インデノ（１，２−Ｂ）ピラジン；２．６−ビス（３−ピリジニル ）−スピロシクロヘキサン−１，５’−（（５Ｈ））−シクロペンタ（（２，１ −Ｂ　：　３．４−８’　））ジピリジン；２．６−ビス（２−ピリジニル）− スピロシクロヘキサン−１，５’−（（５Ｈ））−シクロペンタ（（２，トＢ　 ：　３．４−８’　））ジピリジン；２．６−ビス（２−ピリミジル）−スピロ シクロヘキサン−１，５’−（（５Ｈ））−シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　 ３．４−８’　））ジピリジン：２．６−ビス（２−ピラジニル）−スピロシク ロヘキサン−１，５’−（（５Ｈ）−シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　３．４ −Ｂ’　））ジピリジン：１′−フェニル−２，６−ビス（３−ピリジニル）− スピロ（（シクロヘキサン−１，３’　−（（３１１）−インドール））−２’ （１’Ｈ）−オン；１′−フェニル−２，６−ビス（２−ピリジニル）−スピロ （（シクロヘキサン−１，３’　−（（３１１）−インドール））−２’（１’ １ｌ）−オン：１′−フェニル−２，６−ビス（４−ピリミジル）−スピロ（（ シクロヘキサン−１，３’　−（（３１１）−インドール））　−２’　（１’ 　ＩＩ）−オン：１′−フェニル−２，６−ビス（２−ピラジニル）−スピロ（ （シクロヘキサン−１，３’　−（（３１１）−インドール））　−２’　（１ ’　１１）−オン：２．６−ビス（３−ピリジニル）−トランス−スピロ（シク ロヘキサン−１，９’　−（９１１）−インデノ（１，２−８）ピラジン）−４ −オン；２．６−ビス（２−ピリジニル）−トランス−スピロシクロヘキサン− １，９’　−（９Ｈ）−インデノ（１，２−Ｂ）ピラジン；２゜６−ビス（４− ピリミジル）−トランス−スピロシクロヘキサン−１，９’　−（９１１）−イ ンデノ（１，２−８）ピラジン：２．６−ビス（４−ピラジニル）−トランス− スピロシクロヘキサン−１，９’　−（９＋１）−インデノ（１，２−８）ピラ ジン：ｌ′−フェニル−２，６−ビス（４−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘ キサン−１，３’　−（（３８）−インドール））−２’、４（Ｉ’１１）−ジ オン；１′−フェニル−２，６−ビス（３−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘ キサン−１，３’　−（（３１１）−インドール））−２’、４（１’１ｌ）− ジオン；１′−フェニル−２，６−ビス（２−ピリジニル）−スピロ（（シクロ ヘキサン−１，３’　−（（３１１）−インドール））−２’、４（１’１１） −ジオン；１′−フェニル−２，６−ビス（４−ピリミジル）−スピロ（（シク ロヘキサン−１，３’　−（（３１１）−インドール））−２’、４（１’１ｌ ）−ジオン；１′−フェニル−２，６−ビス（４−ピラジニル）−スピロ（（シ クロヘキサン−１，３’　−（（３０）−インドール））−２’、４（１’ｌ’ ｌ）−ジオン；２．６−ビス（４−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン− １，５′−（（５Ｂ））−シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　３．４−８’　） ）ジピリジン））−４−オン： ２．６−ビス（３−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン−１，５′−（（ ５１））−シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ’　））ジピリジン） ）−４−オン： ２．６−ビス（２−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン−１，５′−（（ ５Ｈ））−シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　３．４−８’　））ジピリジン） ）−４−オン： ２．６−ビス（３−ピリミジル）−スピロ（（シクロヘキサン−１，５′−（（ ５Ｈ））−シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ’　））ジピリジン） ）−４−オン： ２．６−ビス（３−ピラジニル）−スピロ（（シクロヘキサン−１，５′（（５ ｒｌ））　−シクロペンタ（（２，Ｉ−Ｂ　：　３．４−８’　））ジピリジン ））−４−オン； ２．６−ビス（４−ピリジニル）−トランス−スピロ（シクロヘキサン−１，９ ’　−（９１１）−インデノ（１，２−８）ピラジン）−４−オン；２．６−ビ ス（３−ピリジニル）−トランス−スピロ（シクロヘキサン−１，９’　−（９ １１）−インデノ（１，２−Ｂ）ピラジン）−４−オン；２．６−ビス（２−ピ リジニル）−トランス−スピロ（シクロヘキサン−１，９’　−（９１１）−イ ンデノ（１，２−８）ピラジン）−４−オン；２．６−ビス（４−ピリミジル） −トランス−スピロ（シクロヘキサン−１，９’　−（９１１）−インデノ（１ ，２−Ｂ）ピラジン）−４−オン；２．６−ビス（４−ピラジニル）−トランス −スピロ（シクロヘキサン−１，９’　−（９１１）−インデノ（１，２−８） ピラジン）−４−オン。1'-phenyl-2,6-bis(4-pyridinyl)-spiro((cyclohexane -1,3'-((311)-indole))-2'(1'II)-one ;2,6-bis(4-pyridinyl)-spirocyclohexane-1,5'-((5 H)) Cyclopenta((2,1-B:3.4-8'))dipyridine:2. 6-bis(4-pyridinyl)-trans-spirocyclohexane-1,9'- (911)-indeno(1,2-B)pyrazine; 2,6-bis(3-pyridinyl) )-spirocyclohexane-1,5'-((5H))-cyclopenta((2,1 -B: 3.4-8')) Dipyridine; 2.6-bis(2-pyridinyl)- Spirocyclohexane-1,5'-((5H))-cyclopenta((2, tB : 3.4-8')) Dipyridine; 2.6-bis(2-pyrimidyl)-spiro Cyclohexane-1,5'-((5H))-cyclopenta((2,1-B: 3.4-8')) Dipyridine: 2.6-bis(2-pyrazinyl)-spirosic lohexane-1,5'-((5H)-cyclopenta((2,1-B): 3.4 -B')) Dipyridine: 1'-phenyl-2,6-bis(3-pyridinyl)- Spiro((cyclohexane-1,3'-((311)-indole))-2' (1'H)-one; 1'-phenyl-2,6-bis(2-pyridinyl)-spiro ((cyclohexane-1,3'-((311)-indole))-2'(1' 1l)-one: 1'-phenyl-2,6-bis(4-pyrimidyl)-spiro(( Cyclohexane-1,3'-((311)-indole))-2'(1' II)-one: 1'-phenyl-2,6-bis(2-pyrazinyl)-spiro( (Cyclohexane-1,3'-((311)-indole))-2'(1 ’ 11)-one: 2,6-bis(3-pyridinyl)-trans-spiro(cyclo lohexane-1,9'-(911)-indeno(1,2-8)pyrazine)-4 -one; 2,6-bis(2-pyridinyl)-trans-spirocyclohexane- 1,9'-(9H)-indeno(1,2-B)pyrazine; 2°6-bis(4- pyrimidyl)-trans-spirocyclohexane-1,9'-(911)-i Ndeno(1,2-8)pyrazine: 2,6-bis(4-pyrazinyl)-trans- Spirocyclohexane-1,9'-(9+1)-indeno(1,2-8)pyra Zine: l'-phenyl-2,6-bis(4-pyridinyl)-spiro((cyclohexyl) Xane-1,3'-((38)-indole))-2',4(I'11)-di 1'-phenyl-2,6-bis(3-pyridinyl)-spiro((cyclohexyl) Xane-1,3'-((311)-indole))-2',4(1'1l)- Dione; 1'-phenyl-2,6-bis(2-pyridinyl)-spiro((cyclo Hexane-1,3'-((311)-indole))-2',4(1'11) -dione; 1'-phenyl-2,6-bis(4-pyrimidyl)-spiro((sic) lohexane-1,3'-((311)-indole))-2',4(1'1l )-dione; 1'-phenyl-2,6-bis(4-pyrazinyl)-spiro((cy Chlohexane-1,3'-((30)-indole))-2',4(1'l' l)-dione; 2,6-bis(4-pyridinyl)-spiro((cyclohexane- 1,5'-((5B))-cyclopenta((2,1-B: 3.4-8') ) Dipyridine))-4-one: 2.6-bis(3-pyridinyl)-spiro((cyclohexane-1,5'-(( 51))-cyclopenta((2,1-B:3.4-B'))dipyridine) )-4-on: 2.6-bis(2-pyridinyl)-spiro((cyclohexane-1,5'-(( 5H))-cyclopenta((2,1-B: 3.4-8’))dipyridine) )-4-on: 2.6-bis(3-pyrimidyl)-spiro((cyclohexane-1,5'-(( 5H))-cyclopenta((2,1-B:3.4-B'))dipyridine) )-4-on: 2.6-bis(3-pyrazinyl)-spiro((cyclohexane-1,5'((5 rl))-cyclopenta((2,I-B: 3.4-8'))dipyridine ))-4-one; 2.6-bis(4-pyridinyl)-trans-spiro(cyclohexane-1,9 '-(911)-indeno(1,2-8)pyrazine)-4-one; 2,6-bi trans(3-pyridinyl)-trans-spiro(cyclohexane-1,9'-(9 11)-indeno(1,2-B)pyrazin)-4-one; 2,6-bis(2-pyrazin)-4-one; Lysinyl)-trans-spiro(cyclohexane-1,9'-(911)-y Ndeno(1,2-8)pyrazine)-4-one; 2,6-bis(4-pyrimidyl) -trans-spiro(cyclohexane-1,9'-(911)-indeno(1 ,2-B) pyrazin)-4-one; 2,6-bis(4-pyrazinyl)-trans -spiro(cyclohexane-1,9'-(911)-indeno(1,2-8) pyrazine)-4-one.

発明の詳細な説明 ＺがＯである式（１）の化合物を製造するための一般的操作はスキーム１に示さ れている。該操作は、式（ｎ）で表される化合物（ａｃｏｒｅ　ｇｒｏｕｐ）を 不活性溶媒中において適当な塩基の存在下で式（ｍ）のジェノンと反応させるこ とからなる。これはよく知られているミカエル反応の変形である。式（ＩＩ）で 表される化合物は商業的に入手しつるか、または当業者によ（知られた方法およ び技法を用いて製造することができる。例えば、ジアザフルオレン化合物の製造 は米国特許出願筒０７／８２７．４２９号明細書に記載されており、これは参照 によりここに組込まれる。対称ジエンノン類は商業的に入手しつるか、または当 業者によく知られた方法および技法を用いて製造することができる。例えば、参 照によりここに組込まれるｎａｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、。Detailed description of the invention The general procedure for preparing compounds of formula (1) where Z is O is shown in Scheme 1. It is. In this operation, a compound (acore group) represented by formula (n) is Reacting with the genone of formula (m) in the presence of a suitable base in an inert solvent. It consists of This is a modification of the well-known Michael reaction. In formula (II) The compounds represented can be obtained commercially or by those skilled in the art (using known methods and procedures). It can be manufactured using various techniques. For example, production of diazafluorene compounds is described in U.S. patent application Ser. No. 07/827.429, which is incorporated by reference. Incorporated herein by. Symmetrical dienones are commercially available or They can be manufactured using methods and techniques well known to those skilled in the art. For example, Naller et al., incorporated herein by reference.

＾ｒｃｈｉｖ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、　１２．９３２．１９６９を参照されたい 。Please refer to ^rchiv Pharmazie, 12.932.1969 .

スキームｌに記載のミカエル反応は古典的な合成反応であり、当業者によく知ら れている。例えばＩｔ、　０．　ｌ１ｏｕｓｃ、　Ｍｏｄｅｒｎ　５ｙｎｔｈｅ ｔｉｃＲｃａｃｔｉｏｎｓ、　５９２〜６２３（２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　１９ ７２）およびＥ、　Ｄ、　Ｂｅｒｇｍａｎ　ｅＬａｌ、、　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒ ｅａｃｔｉｏｎｓ、　１０．１７９（１９５９）を参照されたい。これら両者は 参照によりここに組込まれるが、そこには多くの実施例、反応条件、溶媒、塩基 および反応成分が開示されている。この反応は典型的には、式（ＩＩ）で表され る化合物のメチレン炭素においてアニオンを適当な塩基で生成させ次いで該アニ オンを所望のジエンノンで処理することにより実施される。例えば、ジアザフル オレンを適当な塩基で処理すると９−位においてアニオンが生成する。この反応 は非プロトン性またはプロトン性溶媒中で実施することができる。The Michael reaction described in Scheme I is a classical synthetic reaction and is well known to those skilled in the art. It is. For example, It, 0. l1ousc, Modern 5ynthe ticRactions, 592-623 (2nd Edition 19 72) and E, D, Bergman eLal, Organic R 10.179 (1959). Both of these Incorporated herein by reference, there are many examples, reaction conditions, solvents, bases, etc. and reaction components are disclosed. This reaction is typically represented by formula (II) An anion is generated at the methylene carbon of the compound with a suitable base, and then the anion is This is accomplished by treating the ion with the desired dienone. For example, diazaflu When orene is treated with a suitable base, an anion is generated at the 9-position. this reaction can be carried out in an aprotic or protic solvent.

好ましい非プロトン性溶媒の例としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル 、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、グライムおよびジグライムを 挙げることができる。好ましいプロトン性溶媒としてはＣｌ−Ｃｌ４アルコール がある。溶媒の選択はまた塩基の性質を決定するであろう。プロトン性溶媒につ いて理想的な塩基はトリトンｒ３（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ）である。この塩基を用い そしてジアザフルオレン化合物が用いられる場合には、塩基を加える前にジアザ フルオレンおよびジェノンをあらかじめ混合する。該ジェノンがプロトン性溶媒 中で可溶性でない場合には、エーテルまたはテトラヒドロフランのような非プロ トン性溶媒を用いることができる。この塩基を用いそしてジアザフルオレンが前 記化合物である場合には、ジアザフルオレンをあらかじめ塩基で処理し、次に得 られた混合物にジェノンを加える。非プロトノ性溶媒に関して好ましい塩基は水 素化ナトリウムである。Examples of preferred aprotic solvents include tetrahydrofuran and diethyl ether. , dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, glyme and diglyme can be mentioned. A preferred protic solvent is Cl-Cl4 alcohol. There is. The choice of solvent will also determine the nature of the base. Regarding protic solvents The ideal base is Triton r3 (Triton B). using this base and if a diazafluorene compound is used, the diazafluorene compound is added before adding the base. Premix fluorene and genone. The genone is a protic solvent If the solution is not soluble in a Tonic solvents can be used. Using this base and diazafluorene before In the case of the above compound, diazafluorene is treated with a base in advance, and then the obtained Add genone to the prepared mixture. The preferred base for aprotonal solvents is water. sodium chloride.

スキームｌの操作は典型的には不活性雰囲気下−５０〜１５０℃で実施され、通 常１０分〜２４時間で完了する。好ましい温度範囲は０〜２５℃である。好まし い雰囲気は窒素またはアルゴンである。好ましい反応時間は１〜６０分である。The operation of Scheme I is typically carried out at -50 to 150°C under an inert atmosphere and is It usually takes 10 minutes to 24 hours to complete. The preferred temperature range is 0-25°C. preferred The atmosphere is nitrogen or argon. The preferred reaction time is 1 to 60 minutes.

この反応は薄層クロマトグラフィーにより容易にモニターすることができる。反 応の後処理は一般に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎそして生 成物をクロロホルムまたはメチレンクロリドのいずれかで抽出することからなる 。次に有機相をブラインで洗浄し、適当な試薬（硫酸ナトリウム、炭酸カリウム または硫酸マグネシウム）で乾燥し、溶媒を減圧で除去してＺが０である式（１ ）の化合物を得る。こうして得られた式（１）の化合物はフラッシュクロマトグ ラフィーおよび再結晶を用いてさらに精製することができる。This reaction can be easily monitored by thin layer chromatography. anti Work-up of the reaction generally involves pouring the reaction mixture into a saturated ammonium chloride solution and draining the reaction mixture. consisting of extracting the product with either chloroform or methylene chloride . The organic phase is then washed with brine and treated with appropriate reagents (sodium sulfate, potassium carbonate). or magnesium sulfate), the solvent was removed under reduced pressure and the formula (1 ) is obtained. The compound of formula (1) thus obtained was subjected to flash chromatography. Further purification can be achieved using roughy and recrystallization.

（ＩＩ）　（ＩＩＩ）　（１）　（式中ｚ＝０）Ｚが０である式（１）の化合物 は、式（１）の他の化合物を合成することが可能である。例えば、種々の反応は シクロヘキサノン部分のカルボニル炭素原子において実施されつる。スキーム２ にはＺがＯである式（１）の化合物を変換させるのに使用できる反応工程の３種 が示されている。(II) (III) (1) (wherein z=0) Compound of formula (1) where Z is 0 It is possible to synthesize other compounds of formula (1). For example, various reactions are It is carried out at the carbonyl carbon atom of the cyclohexanone moiety. Scheme 2 There are three types of reaction steps that can be used to convert compounds of formula (1) in which Z is O. It is shown.

スキーム２に示されている第１反応はカルボニル炭素原子のメチレン基への還元 である。この変換を行うには当業者に知られた多数の方法がある。２種の代表的 方法はカルボニル化合物をＺｎ／ＨＣｌまたはＰｂ／硫酸で還元するクレメンゼ ン還元およびカルボニル化合物をヒドラノンで還元するウォルフーキッンユナー （Ｗｏ１４−Ｋｉｓｈｎｅｒ）還元である。ウォルフーキンンユナー還元の方が 好ましい方法であも参照によりここに組込まれるが、それらにはこの還元に用い る多数の実施例、反応条件、溶媒、塩基および反応成分が開示されている。Ｚが Ｏである式（１）の化合物について、その還元反応は代表的には、エチレングリ コール中で過剰のヒドラジンおよび適当な塩基を用いて実施される。式（１）の 化合物は２５℃において過剰のヒドラジンで処理する。次に塩基（水酸化ナトリ ウム）を加え、反応混合物を１７０〜１８５℃に加熱する。反応を薄層クロマト グラフィーによりモニターし、反応が完了したらそれを室温に冷却し次いで水中 に注ぐ。メチレンクロリドで抽出し、後処理して残留物を得、それをクロマトグ ラフィーおよび再結晶に付してＺが２個の水素原子を示す式（１）の精製化合物 を得る。The first reaction, shown in Scheme 2, is the reduction of the carbonyl carbon atom to a methylene group. It is. There are many ways to perform this conversion known to those skilled in the art. Two representative types The Clemense method involves reducing carbonyl compounds with Zn/HCl or Pb/sulfuric acid. Wolffkin Yuner for reducing carbonyl compounds and reducing carbonyl compounds with hydranone (Wo14-Kishner) reduction. It's better to give back Preferred methods, also incorporated herein by reference, include the methods used for this reduction. Numerous examples, reaction conditions, solvents, bases, and reaction components are disclosed. Z is For compounds of formula (1) that are O, the reduction reaction typically involves ethylene glycol. This is carried out using excess hydrazine and the appropriate base in the cole. Formula (1) Compounds are treated with excess hydrazine at 25°C. Next, a base (sodium hydroxide) um) and heat the reaction mixture to 170-185°C. Thin layer chromatography of the reaction Monitored graphically, once the reaction was complete it was cooled to room temperature and then poured into water. Pour into. Extraction with methylene chloride and work-up yielded a residue, which was chromatographed. Purified compounds of formula (1) in which Z represents two hydrogen atoms upon roughy and recrystallization get.

スキーム２に示されている第２反応はウインチソヒオレフィン化反応である。こ の反応は、Ｚが０である式（１）の化合物をホスホニウムイリドまたはホスフィ ンオキジカルボアニオンで処理してＺがＣＩ２である式（Ｉ）の化合物を得るこ とからなる。このよ（知ら（＋９７０）により概説されており、これらの両文献 は参照によりここに組込まれる。好ましい方法はホスホニウムイリドを用い、非 プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはベンゼン中で０℃において実施 する。この試薬はメチルトリフェニルホスホニウムプロミドおよび強塩基（多（ の塩基を用いることができるけれども例えばカリウムｔｃｒｔ−ブトキシド）か ら生成される。次に過剰のこの試薬にカルボニル化合物を加え、その反応を薄層 クロマトグラフィーによりモニターする。各反応は通常５〜３０分かかり、次い でそれらをアセトンで冷却し、エーテルで希釈し、後処理して残留物を得、これ をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してＺがＣ１１，である式（１）の 精製化合物を得ることができる。The second reaction shown in Scheme 2 is a winchisohyolefination reaction. child In the reaction, a compound of formula (1) where Z is 0 is reacted with a phosphonium ylide or a phosphinium ylide. to obtain compounds of formula (I) in which Z is CI2. It consists of It is summarized by Konoyo (Chi (+970)), and both of these documents is incorporated herein by reference. A preferred method uses phosphonium ylides and Performed at 0°C in a protic solvent such as tetrahydrofuran or benzene do. This reagent consists of methyltriphenylphosphonium bromide and a strong base (poly( (e.g. potassium tcrt-butoxide) or generated from The carbonyl compound is then added to an excess of this reagent, and the reaction is controlled in a thin layer. Monitor by chromatography. Each reaction typically takes 5-30 minutes and then They were cooled with acetone, diluted with ether and worked up to give a residue, which of the formula (1), where Z is C11, by purifying by flash chromatography. A purified compound can be obtained.

スキーム２に示されている第３反応は、ＺがＯである式（ｒ）の化合物を還元剤 で処理してＺがＯＲである式（１）の化合物を得る反応である。多種の方法を利 用してこの還元を行うことができる。The third reaction, shown in Scheme 2, involves treating a compound of formula (r) where Z is O with a reducing agent. This is a reaction to obtain a compound of formula (1) in which Z is OR. Use a variety of methods This reduction can be performed using

代表的な還元剤はＬｉＡｅＩｆ４およびＮａＢＩＩ４であるが、その他のものも 利用可能である。この反応は詳細に説明されている。例えば、ＩＩ、　Ｏ。Typical reducing agents are LiAeIf4 and NaBII4, but others are also available. Available. This reaction is explained in detail. For example, II, O.

Ｉｎｔｅｒｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９５６）を参照されたい。Interscience, New York, 1956).

これらは両方とも参照によりここに組込まれる。Ｚが０１１である式（１）の化 合物を製造するための好ましい方法は、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを 使用する。この還元の実施において、Ｚが０である式（１）の化合物をメタノー ル中に溶解し次に０℃に冷却する。還元剤は通常、い（つかの部分に分けて加え そして各反応は通常、速度が速い。この反応を薄層クロマトグラフィーによりモ ニターし、反応の完了後にメタノールを蒸発させて生成物の単離を容易ならしめ る。残留物を希水酸化ナトリウム水溶液およびエーテルまたは酢酸エチルとの間 に分配する。通常の後処理の後に、残留物をクロマトグラフィーお暉結晶により 精製してＺが０１１である式（１）の精製化合物を得る（Ｉ）（ここでＺはＯで ある） （■）（ここでＺは　（Ｉ）（ここでＺは　（Ｉ）（ここでＺは２１１である） Ｃ１１□である）　ｎ、　ｏｎである）実施例 以下の実施例により本発明はさらによく理解されつる。ここで部および百分率は 特記しない限り、重量基準であり、全ての温度は摂氏で示されている。テトラヒ ドロフランは（ＴＩＩＦ）と示されている。both of which are incorporated herein by reference. Expression (1) where Z is 011 A preferred method for preparing the compound uses sodium borohydride as the reducing agent. use. In carrying out this reduction, the compound of formula (1), where Z is 0, is The solution is dissolved in a glass tube and then cooled to 0°C. The reducing agent is usually added in several portions. And each reaction is usually fast. This reaction was monitored by thin layer chromatography. After the reaction is complete, the methanol is evaporated to facilitate isolation of the product. Ru. The residue is mixed with dilute aqueous sodium hydroxide solution and ether or ethyl acetate. to be distributed. After the usual work-up, the residue was chromatographed and purified. Purification to obtain purified compound (I) of formula (1) in which Z is 011 (where Z is O). be) (■) (Here Z is (I) (Here Z is (I) (Here Z is 211) C11□n, on) Example The invention may be better understood by the following examples. where parts and percentages are Unless otherwise specified, all temperatures are given by weight and in degrees Celsius. Tetrahi Dolofuran is designated as (TIIF).

実施例１一方法Δ 実施例　２ −　（（５１））−シクロペンタ（（２，１−８：　３．４−Ｂ’　））ジピリ ジン））−４−オン 反応は乾燥窒素の雰囲気下で実施した。メタノール：テトラヒドロフラン（１： 　１）　８．５ｍｅ中における４、５−ジアザフルオレン（０，７８９）および １．５−　（４−ピリジル）−１，４−ペンタジェノン（１，Ｉｅ）の混合物を メタノール（０，２履ｌ）中におけるトリトンＢ（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ）の４０％ 溶液（０，２ｍ１）で処理し、２５℃で１時間攪拌した。次に混合物を飽和塩化 アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルム（３Ｘ７５■ｌ）で抽出 した。有機層を分離し、乾燥しく硫酸ナトリウム）次いで溶媒を減圧下で除去し た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メチレンクロリド中の１ ０％メタノール）に付して所望の生成物を白色固形物（１，３９，７０％）とし て得た。■、　ｐ、　２６０〜２６１℃。Ｔ１．ＣＲｒ＝ｏ、　３５（シリカ、 メチレンクロリド中の１０％メタノール）。Example 1 - Method Δ Example 2 -((51))-cyclopenta((2,1-8:3.4-B'))dipyry gin))-4-one The reaction was carried out under an atmosphere of dry nitrogen. Methanol: Tetrahydrofuran (1: 1) 4,5-diazafluorene (0,789) in 8.5me and 1. A mixture of 5-(4-pyridyl)-1,4-pentagenone (1,Ie) 40% of Triton B in methanol (0.2 l) solution (0.2 ml) and stirred for 1 hour at 25°C. Then the mixture is saturated with chloride Pour into ammonium solution (50 ml) and extract with chloroform (3 x 75 ml) did. The organic layer was separated and dried (sodium sulfate) and the solvent was removed under reduced pressure. Ta. The residue was purified by flash chromatography (silica, 1% in methylene chloride). 0% methanol) to give the desired product as a white solid (1,39,70%). I got it. ■, p, 260-261℃. T1. CRr=o, 35 (silica, 10% methanol in methylene chloride).

実施例１一方法Ｂ 反応は乾燥窒素の雰囲気下で実施した。乾燥ＴＩＩＦ　５　ｍｌ中の４．５−ジ アザフルオレン（５０■ｇ）を２５℃において水素化ナトリウム（１０ｍｇ、油 中の６０％墾濁液）で３回に分けて処理した。５分後に、ＴＨＦ　２　ｍｌ中の １．５−　（４−ピリジル）−１，４−ペンタジェノン（７０ｕ）を２分かけて 滴加した。１５分後にメタノールを加えて反応を終了させ、方法Ａと同じ操作を 用いて後処理した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メチレン クロリド中の１０％メタノール）に付して所望の生成物を白色固形物（７０■９ ．６０％）として得た。ｔ　ｐ、　２６０〜２６１℃。ＴＬＣＲｒ＝０．３５（ シリカ、メチレンクロリド中の１０％メタノール）。Example 1 - Method B The reaction was carried out under an atmosphere of dry nitrogen. 4.5-di in 5 ml of dry TIIF Azafluorene (50 g) was added to sodium hydride (10 mg, oil) at 25°C. (60% suspension) was divided into three times. After 5 minutes, in 2 ml of THF 1.5-(4-pyridyl)-1,4-pentagenone (70u) over 2 minutes Added dropwise. After 15 minutes, add methanol to terminate the reaction and repeat the same procedure as method A. Post-processed using The residue was purified by flash chromatography (silica, methylene chromatography). 10% methanol in chloride) to give the desired product as a white solid (70 x 9 ．． 60%). tp, 260-261°C. TLCRr=0.35( Silica, 10% methanol in methylene chloride).

実施例　４ ２．６−ビス（３−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン−１，５’−（（ ５Ｈ））−シクロペンタ（（２，ｌ−Ｂ　：　３．４−Ｂ’　））ジピリジン） ）−４−オン実施例１の操作を用いて、１．５−　（３−ピリジル）−１，４− ペンタンエノンから６４％収率で標記化合物が製造された。ｍ、　ｐ、　２８４ 〜２８６℃。Example 4 2.6-bis(3-pyridinyl)-spiro((cyclohexane-1,5'-(( 5H))-cyclopenta((2,l-B: 3.4-B'))dipyridine) )-4-one Using the procedure of Example 1, 1,5-(3-pyridyl)-1,4- The title compound was prepared from pentane enone in 64% yield. m, p, 284 ~286℃.

実施例　３ ２．６−ビス（２〜ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン−１，５’−（（ ５Ｈ））−シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ’　））ジピリジン） ）−４−オン実施例１の操作を用いて、１．５−（２−ピリジル）−１，４−ペ ンタノエノンから７５％収率で標記化合物が製造されたつ■、　ｐ、　２３６〜 ２３７℃。Example 3 2.6-bis(2-pyridinyl)-spiro((cyclohexane-1,5'-(( 5H))-cyclopenta((2,1-B:3.4-B'))dipyridine) )-4-one Using the procedure of Example 1, 1,5-(2-pyridyl)-1,4-one The title compound was produced from ntanoenone in a yield of 75%. ■, p, 236~ 237℃.

２．６−ビス（（４−フルオロフェニル））−スピロ（（シクロヘキサン−１、 ５’　−（（５１１））シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　３．４−８’　）） ジピリジン））−４−オン 実施例１の操作を用いて、１．５−　（ｐ−フルオロフェニル）−１，４−ペン タジェノンから８０％収率で標記化合物が製造された。−３ｐ。2.6-bis((4-fluorophenyl))-spiro((cyclohexane-1, 5'-((511)) cyclopenta((2,1-B: 3.4-8')) dipyridine))-4-one Using the procedure of Example 1, 1,5-(p-fluorophenyl)-1,4-pene The title compound was prepared in 80% yield from tagenone. -3p.

１３０〜１４０℃（ガラス状物）。130-140°C (vitreous).

実施例　５ ２．６−ビス（（４−（ジメチルアミノ）−フェニル））−スピロ（（シクロヘ キサン−１，５’　−（（５８））、シクロペンタ（（２，１−Ｂ二３．４−Ｂ ’　））ジピリジン））−４−オン 実施例１の操作を用いて、１．５−　（ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルデミノフェニル） −１，４−ペンタジェノンから８５％収率で標記化合物が無定形固形物として製 造された。Example 5 2.6-bis((4-(dimethylamino)-phenyl))-spiro((cyclohexyl) Xane-1,5'-((58)), cyclopenta((2,1-B23.4-B ’)) Dipyridine))-4-one Using the procedure of Example 1, 1.5-(p-N,N-dimethyldeminophenyl) -The title compound was prepared as an amorphous solid from 1,4-pentagenone in 85% yield. was created.

実施例　６ ４−メチレン−２，６−ビス（４−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン− １，５’　−（（５＋１））シクロペンタ（（２，ｌ−Ｂ　：　３．４−８’　 ））ジピリジン反応は乾燥窒素の雰囲気下で実施した。乾燥ＴＩＩＰ２ｇｌ中に 懸濁したメチルトリフェニルホスホニウムプロミド（１３０ｓｖ）を０℃に冷却 し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６−ｇ）で３回に分けて処理した 。反応混合物は明るい黄色になり、そのまま２０分間撹拌した。Example 6 4-methylene-2,6-bis(4-pyridinyl)-spiro((cyclohexane- 1,5'-((5+1)) cyclopenta((2,l-B: 3.4-8' )) The dipyridine reaction was carried out under an atmosphere of dry nitrogen. in 2gl of dry TIIP Cool suspended methyltriphenylphosphonium bromide (130sv) to 0°C and then treated with potassium tert-butoxide (36-g) in three portions. . The reaction mixture turned bright yellow and was left to stir for 20 minutes.

この混合物にＴＨＦ　２　ｍｌ中に溶解した実施例１の化合物（１００ｍｇ）の 溶液を１分かけて滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し次いでアセトン （０，５ｇ／）を加えて反応を終了させた。反応混合物を水（３０■ｌ）中に注 ぎ、クロロホルム（２Ｘ　４０ｗ１）で抽出し、有機層を分離し、乾燥し□Ｉｇ ｓ（Ｌ）次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ ー（ソリ力、メチレンクロリド中の１０％メタノール）に１・１して所望のオレ フィンを白色固形物（３０ａｑ、３３％）をｉすｔこ。曹、　ｐ、　３２３〜３ ２４℃。ＴＬＣＲｒ＝０．４６　（シリカ、メチレンクロリド中の１０％メタノ ール）。To this mixture was added the compound of Example 1 (100 mg) dissolved in 2 ml of THF. The solution was added dropwise over 1 minute. The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 min and then washed with acetone. (0.5 g/) was added to terminate the reaction. Pour the reaction mixture into water (30 μl). and extracted with chloroform (2X 40w1), separated the organic layer and dried it. s(L) then the solvent was removed under reduced pressure. Flash chromatography of residue - (soldering force, 10% methanol in methylene chloride) to prepare the desired olefin. Add the white solids (30 aq, 33%) to the fins. Cao, p., 323-3 24℃. TLCRr=0.46 (silica, 10% methano in methylene chloride) ).

実施例　７ ２．６−ビス（４−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン（（１，５’　− （（５［））−シクロペンタ（（２，１−Ｂ　：　３．４−［１’　））ジピリ ジン））−４−オール反応は乾燥窒素の雰囲気下で実施した。メタノール２ｍ／ 中に溶解した実施例１の化合物（５０ｍｇ）を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナト リウム（１０ａｑ）で−変に処理した。３０分後に酢酸１滴を加えて反応を終了 させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルム（１０ｍ／）巾に取り入 れ、ＩＮ水酸化ナトリウム（５ｍ／）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥しくＭｇ ５Ｏ４）次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルから再結晶した。Example 7 2.6-bis(4-pyridinyl)-spiro((cyclohexane((1,5'- ((5[))-cyclopenta((2,1-B　:3.4-[1’　))dipyry gin))-4-ol reaction was carried out under an atmosphere of dry nitrogen. Methanol 2m/ The compound of Example 1 (50 mg) dissolved in sodium borohydride was cooled to 0°C. 10 aq). After 30 minutes, add 1 drop of acetic acid to terminate the reaction. I let it happen. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was taken up in a chloroform (10 m/) tube. washed with IN sodium hydroxide (5 m/m), separated the organic layer and dried the Mg 5O4) The solvent was then removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate.

アルコールが白色固形物（４ｂｖ、８０％）として得られた。■　ｐ、　３０２ 〜３０４℃。ＴＬＣＲｒ＝０．２２（シリカ、メチレンクロリド中の１０％メタ ノール）。The alcohol was obtained as a white solid (4 bv, 80%). ■p, 302 ~304℃. TLCRr=0.22 (silica, 10% meth in methylene chloride) Nord).

実施例　８ ２．６−ビス（４−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン−１，５’　−（ （５Ｈ））シクロペンタ（（２，ｌ−Ｂ　：　３．４−Ｂ’　））ジピリジン反 応は乾燥窒素の雰囲気下で実施した。ジグライム２ｍｌ中における実施例１で得 たシクロヘキサノン（５０ｍｇ）をヒドラジン（０，２■ｌ）で一度に処理した 。次に水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を２時間１７５℃に加 熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（１５ｍ／）中に注ぎ、クロロホルム （３ｘ　３ｏｔｌ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥しくｌ１ｇ５Ｏ，）次いで 溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メ チレンクロリド中の１０％メタノール）に付して所望のシクロヘキサンを白色固 形物（３７℃１ｇ、８０％）として得た。曽　０３３５〜３３７℃。ＴＬＣＲτ ＝０．３９（シリカ、メチレンクロリド中の１０％メタノール）。Example 8 2.6-bis(4-pyridinyl)-spiro((cyclohexane-1,5'-( (5H)) cyclopenta((2,l-B　:3.4-B'))dipyridine anti- The reaction was carried out under an atmosphere of dry nitrogen. Obtained in Example 1 in 2 ml of diglyme Cyclohexanone (50 mg) was treated with hydrazine (0.2 l) at once. . Sodium hydroxide (20 mg) was then added and the reaction mixture was heated to 175°C for 2 hours. It was hot. The reaction mixture was cooled to 25 °C, poured into water (15 m/), and chloroform Extract with (3x 3otl), separate the organic layer and dry 1g5O,) then Solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica, metal). (10% methanol in ethylene chloride) to convert the desired cyclohexane into a white solid. It was obtained as a solid product (1 g, 80% at 37°C). So 0335-337℃. TLCRτ = 0.39 (silica, 10% methanol in methylene chloride).

実施例　９ ２．６−ビス（（フェニル））−スピロ（（シクロヘキサン−１，５’　−（（ ５１１））シクロペンタ（（２，Ｉ−Ｂ　：　３．４−Ｂ’　））ジピリジン） ）−４−オン実施例１の操作を用いて、１．５−ジフェニル−１，４−ペンタジ ェノンから標記化合物が無定形固形物として８０％収率で製造された。Example 9 2.6-bis((phenyl))-spiro((cyclohexane-1,5'-(( 511)) cyclopenta((2,I-B: 3.4-B'))dipyridine) )-4-one Using the procedure of Example 1, 1,5-diphenyl-1,4-pentadi The title compound was prepared as an amorphous solid in 80% yield from the enone.

実施例１〜９の化合物および前記方法で製造できたその他の化合物は表１に示し た構造によって説明される。この表は本発明を説明するためであって、本発明の 範囲を限定するものではない。The compounds of Examples 1 to 9 and other compounds that could be produced by the above method are shown in Table 1. This is explained by the following structure. This table is for explaining the present invention. It does not limit the scope.

４　＋Ｆ　ＯＦ　□　無定形 表１続き 実施例　ＲＩ　Ｒ，又　■、ｐ、ｌＣ ５−ｏ−ＮＭｅ２ＱＮ）Ｉｅｖ　Ｏ無定形７　−ＣＮ　−Ｃ／Ｎ　ＩＩ、０！ｌ 　３０２〜３０４表１続き 実施例　２７ １′−フェニル−２，６−ビス（４−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキサン −１，３’　−（（３１１）−インドール））−２’、４（Ｉ’１ｌ）−ジオン 反応は乾燥窒素の雰囲気下で実施した。メタノール：テトラヒドロフラン（１： 　１）　３．５１１中における１〜フェニルインドリン−２−オン（＋５（ｂ／ ）および１．５−（４−ピリジル）−１，４−ペンタジェノン（１７０ｍｇ）の 混合物をメタノール（０，２屓ｌ）中のトリトンＢの４０％溶液で処理し次いで ２５℃で１時間撹拌した。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０■ｌ） 中に注ぎ、クロロホルム（３×１５ｍ１）テ抽出した。有機層を分離し、乾燥し く硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ、メチレンクロリド中の１０％メタノール）に付して所望生成 物を白色固形物（２００ｍｇ、７０％）として得た。園、　９．２１０〜２１１ ℃、　ＴＬＣＲｒ＝０．５５（シリカ、メチレンクロリド中の１０％メタノール ）。4 +F OF □ Amorphous Table 1 continued Example RI R, also ■, p, lC 5-o-NMe2QN) Iev O amorphous 7 -CN -C/N II, 0! l 302-304 Table 1 continued Example 27 1'-phenyl-2,6-bis(4-pyridinyl)-spiro((cyclohexane -1,3'-((311)-indole))-2',4(I'1l)-dione The reaction was carried out under an atmosphere of dry nitrogen. Methanol: Tetrahydrofuran (1: 1) 1-phenylindolin-2-one (+5(b/ ) and 1,5-(4-pyridyl)-1,4-pentagenone (170 mg). The mixture was treated with a 40% solution of Triton B in methanol (0.2 tl) and then The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was then dissolved in saturated ammonium chloride solution (10 μl) and extracted with chloroform (3 x 15 ml). Separate the organic layer and dry (sodium sulfate) and the solvent was removed under reduced pressure. Flash chromatog the residue Raffy (silica, 10% methanol in methylene chloride) to produce the desired The product was obtained as a white solid (200 mg, 70%). Garden, 9.210-211 °C, TLCRr=0.55 (silica, 10% methanol in methylene chloride ).

実施例２７および前記方法で製造できたその他の化合物は、表２に示した構造に より説明される。この表は本発明を説明するためであって、本発明の範囲を限定 するものではない。Example 27 and other compounds produced by the above method have the structures shown in Table 2. will be explained further. This table is for the purpose of illustrating the invention and does not limit the scope of the invention. It's not something you do.

３１　（ｙ順ｅ、【〕−順Ｃ１ ３７−Ｃ）Ｃｏ、１Ｉｅ−Ｃ＞−ＣＯＪｃ３９（藁Ｎ　（トＮ 表２続き 実施例　６１ ２．６−シフエニルートランスースピロ（シクロヘキサン−１，９’　−（９１ １）−インデノ（１，２−８）ピラジン）−４−オン反応は乾燥窒素の雰囲気下 で実施した。エタノール０．４ＩＩｌ中における１、４−ジアザフルオレン（１ ００ｕ）およびビスベンジリデンアセトン（１４０ｇ＋９）の混合物をメタノー ル（０，２屓ｌ）中のトリトンＢの４０％溶液で処理し、２５℃で１時間撹拌し た。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（ｌｏｇｌ）中に注ぎ次いでクロロ ホルム（３Ｘ１５■ｅ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥しく硫酸マグネシウ ム）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カ、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）に付して所望生成物を白色固形物（２Ｉｅ 厘９．８８％）として得た。園、　ｐ、　１６９．５℃。ＴＬＣＲｒ＝０．５（ シリカ、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）。31 (y order e, []-order C1 37-C) Co, 1Ie-C>-COJc39 (Straw N Table 2 continued Example 61 2.6-siphenylutransspiro(cyclohexane-1,9'-(91 1)-Indeno(1,2-8)pyrazine)-4-one reaction under dry nitrogen atmosphere It was carried out in 1,4-Diazafluorene (1 00u) and bisbenzylidene acetone (140g+9) in methanol. and stirred for 1 hour at 25°C. Ta. The mixture was then poured into saturated ammonium chloride solution (logl) and chloro Extracted with form (3×15×e). Separate the organic layer and dry with magnesium sulfate. ), the solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to flash chromatography (silica 30% ethyl acetate in hexane) to give the desired product as a white solid (2Ie 9.88%). Garden, p, 169.5℃. TLCRr=0.5( Silica, 50% ethyl acetate in hexane).

実施例６１および前記方法で製造できたその他の化合物は表３に示した構造によ り説明される。この表は本発明を説明するためであって、本発明の範囲を限定す るものではない。Example 61 and other compounds prepared by the above method have the structures shown in Table 3. will be explained. This table is for illustrative purposes only and does not limit the scope of the invention. It's not something you can do.

表−１ ６３＜コ）ＣＯ，Ｉｌｅ　＜二二％Ｏ，Ｍｅ　０青３練皇 時間明／暗のサイクル下において収容した。それらは任意に標準ラッｌ−１ｊ（ ＋’ＬＩｒｌｎａＪＨよυ呪イτン７に倉惧良又′さに。フットそ」期し、脳を 直ちに解剖した。陥凹のあるルーサイト（Ｌｕｃｉｔｅ）導子を用いて頭頂皮質 からの０．３１厚さの切片を手で調製し次いで正方形（０，２５ＸＯ，２５１諺 、平均型１１１０勧ｇ）に切断した。これらの切片を、Ｎａ（Ｊ（１１６ｍｌｉ ）、　ＫＣｅ　（３＋ｅｌｌ）　、ＣａＣｌ２　（１，３ａｌｌ）、　ｌ１ｇｃ ／ｌ　（１，２ｍ１）、　Ｋｌｌ！ＰＯ４（１，２１１１）　A Ｎａ２５Ｏ＜（１，２ｍ１１）、ＮａＮａｌｌＣ０５（２５ｓ、グルコース（１ １ｍｌｌ）を含有していて、ｌＱμｃｉのＩＩ＋−コリン（比活性、約３５　Ｃ ｉ／ｗ−ｏｌ　；　ＮＥＮ）　１０ｓｍｏｌの非標識コリンを最終濃度ｔｏ−’ Ｍになるように加えた（クレブス−リンゲル培地、Ｌｏｓｅ中でインキュベート した）。インキュベーションは９５％０２１５％Ｃ０２の定常流の下で３７℃に おいて３０分間実施した。これらの条件下で、吸収された放射性コリンの一部分 はコリン作用性神経末端により放射性アセチルコリンに変換され、シナプス小胞 中に貯蔵され次いで高に′含有の培地による消極と同時に放出された。Table-1 63 <K) CO, Ile <22% O, Me 0 Blue 3 Renou Housed under a light/dark cycle for hours. They are optionally standard l-1j ( ＋'LIrlnaJHyo υcurse in τin7 and Kuraya Ryomata'sani. Foot and brain An autopsy was performed immediately. Parietal cortex using a concave Lucite guide Hand-prepare 0.31-thick sections from , an average size of 1110 g). These sections were treated with Na(J(116ml) ), KCe (3+ell), CaCl2 (1,3all), l1gc /l (1,2m1), Kll! PO4 (1,2111) A Na25O<(1,2m11), NaNallC05(25s, Glucose(1 1 ml) and contains 1 Q μci of II+-choline (specific activity, approximately 35 C i/w-ol　;　NEN) 10 smol of unlabeled choline was added to the final concentration to-' (Krebs-Ringer's medium, incubated in Rose) did). Incubation was carried out at 37°C under a constant flow of 95% CO2. The test was carried out for 30 minutes. Under these conditions, the fraction of radioactive choline absorbed is converted to radioactive acetylcholine by cholinergic nerve terminals and released into synaptic vesicles. It was stored in a medium and then released upon depolarization by a highly ′′-containing medium.

＾ｃｈの標識蓄ｍ後に各切片を非放射性ＫＲ−培地で３回洗浄し、そそぎかけ装 置に移して＾ｃｈ放出に及ぼす薬物効果を測定した。この過融解（ｓｕｐｅｒｆ ｕｓｉｏｎ）装置は、切片（約１０ｍ９紐織／カラム）を支持するためのＧＦ／ Ｆガラス繊維フィルターを具輛した５冨璽直径のサーモスタット付ガラスカラム １０本からなっていた。過融解は１０−５Ｍへミコリニウム−３（）ＩＣ−３） 含有のＫＲ−培地（０，３１１／分）を用いて実施した。これにより、リン脂質 および放出された＾ｃｈからの過融解中に得られるコリン吸収が防止され、その ＾ｃｈは非標識＾ｃｈに変換されそして前もって得られた標識＾ｃｈよりも優先 して放出される。After accumulating the ^ch label, each section was washed three times with non-radioactive KR-medium and rinsed. The drug effect on ^ch release was measured. This super melting (superf) The device is equipped with a GF/ 5-diameter thermostatic glass column with F glass fiber filter It consisted of 10 pieces. Supermelting is 10-5M hemycolinium-3()IC-3) KR-medium containing (0,311/min) was used. This allows phospholipids and choline absorption obtained during superfusion from released ^ch is prevented and its ^ch is converted to unmarked ^ch and takes precedence over previously obtained marked ^ch and released.

培地を２５−チャンネル螺動ポンプにより輸送し、サーモスタット付ステンレス 鋼コイル中で３７℃に加温し次いで過融解カラムに入れた。The culture medium is transported by a 25-channel helical pump, which is equipped with a stainless steel thermostatic pump. It was warmed to 37° C. in a steel coil and then placed in a supermelting column.

各カラムは低に゛から高Ｋ”　−ＫＲ培地への迅速に変更させる４方向スライダ バルブ並びに薬物不含から薬物含有紙に゛および高Ｋ”−ＫＲ培地へ変更させる のに用いる２個の１０−チャンネル、３方向バルブを有した。Each column has a 4-way slider for quick changes from low to high KR medium Bulb and changing from drug-free to drug-containing paper and high K''-KR medium It had two 10-channel, 3-way valves used for.

非特異的結合放射能の１５分洗浄の後に、４分フラクション収集を開始した。３ 回の４分フラクション収集の後にその培地をＫＣＩ濃度カ２５＠ｌＩ１．：増加 しりＫＲ培地（高Ｋ”−ＫＲ−培地）　（Ｓｌ）　ニ変更した。高に’　−ＫＲ −培地による消極で惹起された放出の刺激は４分続いた。薬物不含の低に゛およ び高に’　−ＫＲ−培地を次いで薬物またはビヒクル含有の低に゛および高に’ 　−ＫＲ−培地に置き換え、過融解を３回の低に′″−ＫＲ−−ＫＲ−培地フラ クション収集、１回の高Ｋ”　−ＫＲ−培地（ｓ２）による４分収集および２回 の低に’　−ＫＲ−培地による４分収集のために続けた。After a 15 minute wash of non-specifically bound radioactivity, 4 minute fraction collection was initiated. 3 After 4 minutes of fraction collection, the medium was added to a KCI concentration of 25@lI1. :increase Shiri KR medium (high K''-KR-medium) (Sl) was changed to high. - Stimulation of passively evoked release by medium lasted 4 minutes. drug-free low and -KR-medium was then added to low and high concentrations containing drug or vehicle. Replace with -KR- medium, reduce super-melting to low 3 times'''-KR--KR- medium fl collection, one 4-minute collection with high K”-KR-medium (s2) and two Continued for 4 min collection with low '-KR-medium.

低Ｘ゛または高に″″−ＫＲ−−ＫＲ−培地による適当な濃度の１００倍希釈（ ０，９％ＮａＣ／／Ｈ２０中）の培地に薬物を加えた。全ての過融解フラクシコ ンは液体シンチレーションバイアル中に集めた。過融解の後に、各切片をカラム から除去し、０．ＩＮ　ＨＣＩ　１ｍｌ中で抽出した。これらのフラクションお よび抽出物に融解計数液（Ｌｉｑｕｉｓｃｉｎｔｃｏｕｎｔｉｎｇ　１ｉｑｕｉ ｄＸＮＥＮ社製）１２＋＋／を加え、試料をＰａｃｋａｒｄ　Ｔｒｉｃａｒｂ液 体シンチレーションカウンター中でウシした。クエンチングについて修正は全く 行わなかった。100-fold dilution of appropriate concentration with low X'' or high''-KR--KR-medium ( Drugs were added to the medium (in 0.9% NaC//H20). All supermelting flaxico The samples were collected in liquid scintillation vials. After super-thawing, each section is placed in a column removed from 0. Extracted in 1 ml of IN HCI. These fractions Melt counting liquid (liquiscint counting) and extract. (manufactured by dXNEN) 12++/, and the sample was mixed with Packard Tricarb solution. Cows were placed in a body scintillation counter. No corrections regarding quenching I didn't do it.

Ｓ２／Ｓｌの比（Ｓ２中での薬物不含対照との比較である）は刺激で惹起された ＾ｃｈ放出を高めるかまたは抑制するかの薬物の基準である。The ratio of S2/Sl (compared to the no-drug control in S2) was evoked by stimulation. It is a standard for drugs that either enhance or inhibit ^ch release.

インビトロの＾ｃｈ放出データは表４に要約されている。In vitro ch release data are summarized in Table 4.

表−１ 煎−彪 １日当たりの投与量は１麿９〜２０００ｓｖである。投与に適した剤形（組成物 ）は組成物の全重量を基準にして通常０．５〜９５重量％の活性成分を含有する 。Table-1 Xian-Biao The daily dose is 9 to 2000 sv. Dosage form suitable for administration (composition ) usually contain from 0.5 to 95% by weight of active ingredient, based on the total weight of the composition. .

活性成分は固形剤形例えばカプセル剤、錠剤および粉剤としてまたは液体剤形例 えばエリキシル剤、シロップ剤および懸濁液として経口投与することができる。The active ingredient may be present in solid dosage forms such as capsules, tablets and powders or in liquid dosage forms. For example, they can be administered orally as elixirs, syrups and suspensions.

それはまた滅菌性液体剤形として非経口投与することもできる。It can also be administered parenterally as a sterile liquid dosage form.

ゼラチンカプセル剤は活性成分および粉末状担体例えばラクトース、スクロース 、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸等を含有する。同様の希釈剤は圧縮錠剤を調製するのに使用可能であ る。錠剤およびカプセル剤の両者は持続徐放性製品として製造されて、一定の時 間にわたり医薬を連続的に放出することができる。圧縮錠剤はいずれも不快な味 を遮断するためおよび錠剤を大気から保護するために糖またはフィルム被覆する ことができるし、または胃腸管中での選択的崩壊のために腸溶皮膜で被覆するこ とができる。Gelatin capsules contain the active ingredient and a powdered carrier such as lactose, sucrose. , mannitol, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, starch Contains tearic acid, etc. Similar diluents can be used to prepare compressed tablets. Ru. Both tablets and capsules are manufactured as extended release products to be delivered over a period of time. The drug can be released continuously over a period of time. All compressed tablets have an unpleasant taste Sugar or film coating to block and protect the tablet from the atmosphere can be coated with an enteric coating for selective disintegration in the gastrointestinal tract. I can do it.

経口投与用の液体剤形は患者が服用しやすいように着色剤および香味剤を含有す ることができる。Liquid dosage forms for oral administration may contain coloring and flavoring agents to make them easier for patients to take. can be done.

一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連 糖溶液並びにグリコール例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコ ールが非経口溶液に適当な担体である。Generally, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose (glucose) and related Sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are suitable carriers for parenteral solutions.

非経口用溶液は活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤および必要により、＠ＷＲ 物質を含有するのが好ましい。抗酸化剤例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナ トリウムまたはアスコルビン酸は単独または組合せのいずれかで、適当な安定剤 である。クエン酸およびその塩並びにナトリウムＥＤＴ＾も用いられる。さらに 、非経口溶液は保存剤例えばベンズアルコニウム、クロリド、メチル−またはプ ロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有することができる。Parenteral solutions may contain a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizers and, if necessary, @WR Preferably, it contains a substance. Antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite Thorium or ascorbic acid, either alone or in combination, with suitable stabilizers It is. Citric acid and its salts and sodium EDT^ are also used. moreover , parenteral solutions may contain preservatives such as benzalkonium, chloride, methyl, or May contain lopyl-paraben and chlorobutanol.

適当な医薬担体は本技術分野の標準参考書であるＲｅ＋ｓｉｎｇｔｏｎ’　ｓＰ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｄｓ、＾、　０ｓｏｌに記載されて いる。Suitable pharmaceutical carriers are described in the standard reference text in the field, Re+sington'sP. Described in pharmaceutical 5ciencds, ^, 0sol There is.

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０ ５ ＣＯ７Ｄ　２４１／３６　８６１５−４Ｃ４０１／１４　２０９　７６０２−４ Ｃ４０３／１４　２０９　７６０２−４Ｃ４０５／１４　２０９　７６０２−４ Ｃ４０９／１４　２０９　７６０２−４Ｃ４７１１０４１１２Ｚ　７６０２−４ Ｃ（７２）発明者　ブリツテリ、ディピッド・ロスアメリカ合衆国ペンシルベニ ア州１９３６２−９６０３、ノツチインガム、ホープウェルロード９０ Ｉ （７２）発明者　ナギール、ディピッド・アランアメリカ合衆国ペンシルベニア 州　１９１４７゜ソイラデルフィア、アデイソンストリート（７２）発明者　ボ ス、マシュー、アーンストアメリカ合衆国ペンシルベニア州　１９３５２゜リン カンユニバーシティ、ウェストビュードライブ８Continuation of front page (51) Int, C1,' Identification symbol Internal office reference number A61K 31150 5 CO7D 241/36 8615-4C401/14 209 7602-4 C403/14 209 7602-4C405/14 209 7602-4 C409/14 209 7602-4C471104112Z 7602-4 C (72) Inventor Brittelli, Dipid Ross Pennsylvania, USA 90 Hopewell Road, Notchingham, AL 19362-9603 I (72) Inventor Nagir, Dipid Allan Pennsylvania, United States State 19147 Soiladelphia, Addison Street (72) Inventor Bo Ernst, Matthew, Pennsylvania, USA 19352 Linn Can University, 8 Westview Drive

Claims (18)

【特許請求の範囲】[Claims] １．式 ▲数式、化学式、表等があります▲（Ｉ）（式中、ＸおよびＹは一緒になって飽 和または不飽和の炭素環式または複素環式第１環を形成し、該環に示されている 炭素は少なくとも１個のさらに別の芳香族環またはその第１環に縮合されたヘテ ロ芳香族環に対してα位にあり；ＺはＯ、Ｓ、Ｈ−ＮＨ２、２個の水素原子また はＨとＯＨであり；そしてＨｅｔ１またはＨｅｔ２のうちの一方は２−、３−ま たは４−ピリジルであるか、または２−、４−または５−ピリミジニルであり、 他方は２−、３−、または４−ピリジル、２−、４−、または５−ピリミジニル 、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−または４−ピラゾリル、 ２−または３−テトラヒドロフラニルおよび３−チェニルからなる群より選択さ れる）で表される化合物およびその生理学的に適当な塩。1. formula ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▲(I) (In the formula, X and Y together are saturated. forming a sum or unsaturated carbocyclic or heterocyclic first ring, as shown in the ring Carbon has at least one further aromatic ring or a heterocyclic ring fused to the first ring thereof. Z is in the alpha position to the aromatic ring; Z is O, S, H-NH2, two hydrogen atoms or are H and OH; and one of Het1 or Het2 is 2-, 3- or or 4-pyridyl, or 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, the other is 2-, 3-, or 4-pyridyl, 2-, 4-, or 5-pyrimidinyl , 2-pyrazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3- or 4-pyrazolyl, selected from the group consisting of 2- or 3-tetrahydrofuranyl and 3-chenyl ) and its physiologically suitable salts. ２．式（Ｉ）においてＸおよびＹが一緒になって▲数式、化学式、表等がありま す▲または▲数式、化学式、表等があります▲または▲数式、化学式、表等があ ります▲を形成し；Ｚが０または２個の水素原子であり；そしてＨｅｔ１および Ｈｅｔ２が独立して、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピ リミジニル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−または４−ピ ラゾリル、２−または３−テトラヒドロフラニルおよび３−チェニルである化合 物。2. In formula (I), X and Y are together ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▲or▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▲or▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▲; Z is 0 or 2 hydrogen atoms; and Het1 and Het2 is independently 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyridyl rimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3- or 4-pyridazinyl Compounds that are lazolyl, 2- or 3-tetrahydrofuranyl and 3-chenyl thing. ３．式（Ｉ）においてＸおよびＹが一緒になって▲数式、化学式、表等がありま す▲または▲数式、化学式、表等があります▲を形成し；Ｚが０または２個の水 素原子であり；そしてＨｅｔ１およびＨｅｔ２が独立して、２−、３−または４ −ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−または ４−ピリダジニル、３−または４−ピラゾリル、２−または３−テトラヒドロフ ラニルおよび３−チェニルである化合物。3. In formula (I), X and Y are together ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▲ or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▲ is formed; Z is 0 or 2 water and Het1 and Het2 are independently 2-, 3- or 4 -pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3- or 4-pyrazolyl, 2- or 3-tetrahydrof Compounds that are ranyl and 3-chenyl. ４．１′−フェニル−２，６−ビス（４−ピリジニル）−スピロ（（シクロヘキ サン−１，３′−（（３Ｈ）−インドール））−２′（１′Ｈ）−オンである請 求項１記載の化合物。4.1'-phenyl-2,6-bis(4-pyridinyl)-spiro((cyclohexyl) San-1,3'-((3H)-indole))-2'(1'H)-one A compound according to claim 1. ５．２，６−ビス（４−ピリジニル）−スピロシクロヘキサン−１，５′−（（ ５Ｈ）シクロペンタ（（２，１−Ｂ：３，４：Ｂ′））ジピリジンである請求項 １記載の化合物。5.2,6-bis(4-pyridinyl)-spirocyclohexane-1,5'-(( 5H) Cyclopenta((2,1-B:3,4:B'))dipyridine 1. The compound described in 1. ６．２，６−ビス（４−ピリジニル）−トランス−スピロシクロヘキサン−１， ９′−（９Ｈ）−インデノ（１，２−Ｂ）ピラジンである請求項１記載の化合物 。6.2,6-bis(4-pyridinyl)-trans-spirocyclohexane-1, The compound according to claim 1, which is 9'-(9H)-indeno(1,2-B)pyrazine. . ７．医薬的に許容しうる担体および治療上有効な量の請求項１記載の化合物から なる医薬組成物。7. from a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1. A pharmaceutical composition. ８．医薬的に許容しうる担体および治療上有効な量の請求項２記載の化合物から なる医薬組成物。8. from a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 2. A pharmaceutical composition. ９．医薬的に許容しうる担体および治療上有効な量の請求項３記載の化合物から なる医薬組成物。9. from a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 3. A pharmaceutical composition. １０．医薬的に許容しうる担体および治療上有効な量の請求項４記載の化合物か らなる医薬組成物。10. a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 4. A pharmaceutical composition comprising: １１．医薬的に許容しうる担体および治療上有効な量の請求項５記載の化合物か らなる医薬組成物。11. a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 5. A pharmaceutical composition comprising: １２．医薬的に許容しうる担体および治療上有効な量の請求項６記載の化合物か らなる医薬組成物。12. a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 6. A pharmaceutical composition comprising: １３．治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳動物 の認識または神経学的疾患の治療方法。13. 2. A mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1. cognitive or neurological disease treatment methods. １４．治療上有効な量の請求項２記載の化合物を投与することからなる哺乳動物 の認識または神経学的疾患の治療方法。14. 3. A mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to claim 2. cognitive or neurological disease treatment methods. １５．治療上有効な量の請求項３記載の化合物を投与することからなる哺乳動物 の認識または神経学的疾患の治療方法。15. 3. A mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to claim 3. cognitive or neurological disease treatment methods. １６．治療上有効な量の請求項４記載の化合物を投与することからなる哺乳動物 の認識または神経学的疾患の治療方法。16. 5. A mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to claim 4. cognitive or neurological disease treatment methods. １７．治療上有効な量の請求項５記載の化合物を投与することからなる哺乳動物 の認識または神経学的疾患の治療方法。17. 5. A mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to claim 5. cognitive or neurological disease treatment methods. １８．治療上有効な量の請求項６記載の化合物を投与することからなる哺乳動物 の認識または神経学的疾患の治療方法。18. 7. A mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to claim 6. cognitive or neurological disease treatment methods.