JPH07506366A - 経口懸濁製剤用の安定な水和セファロスポリン乾燥粉末 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経口懸濁製剤用の安定な水和セファロスポリン乾燥粉末！量 本発明は、細菌感染を治療するための経口用懸濁剤製品の形の薬剤組成物として 用いるのに適している水和セファロスポリン、例えば、セフチブテン（ｃｅｆｔ ｉｂｕｔｅｎ）二または三水和物の安定な乾燥粉末製剤に関する。

米国特許第４．６３４，６９７号明細書には、広範囲のグラム陰性菌および若干 のダラム陽性菌に対して抗細菌活性を示すセファ０スポリン抗微生物剤であるセ フチブテン、すなわち、（十）−（６Ｒ，７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−（２−アミ ノ−４−チアゾリル）−４−カルボキシクロトンアミド］−８−オキソ−５−チ ア−１−アザビシクロ［４，２，０１−オクト−２−エン−２−カルボン酸力（ 開示されている。

米国特許第４．９３３．４４３号明細書および同第４，８１２，５６１号明細書 には、セフチブテンは（二または三）水和物結晶形で安定であることおよび薬学 的有効量の（二または三）水和物は経口投与用の特別に密封された硬質ゼラチン カプセル中に配合することができるということが開示されている。

経口投与用の水中懸濁液に適した安定な乾燥粉末セフチブテン製剤がなお必要で ある。更に、２５°Ｃまたはそれ未満の温度での延長された保存寿命を有するこ のような安定な乾燥粉末セフチブテン製剤を製造するための簡単で効率のよい方 法が必要である。

発明の概要 本発明により、空気酸化および脱水に耐性であり且つ経口投与しつる製品を生成 するための水中懸濁液に適している乾燥水和セファロスポリン粉末製剤を製造す る方法であって、周囲温度および湿度条件において、乾燥固体粉末の状態の水和 セファロスポリンまたはその薬学的に許容しつる塩を、非イオン性界面活性剤、 沈殿防止剤、増粘剤、不透明剤、保存剤および甘味剤から成る群より選択される 実質的に乾燥した薬学的に許容しうる賦形剤と混合して乾燥混合物を生成し、そ のように生成された乾燥混合物を、約５容量パーセント以下の酸素を含む雰囲気 下において入射可視線に対して不透明な密封可能貯蔵容器に入れることを含む上 配力法を提供する。

本発明は、更に、適当な懸濁経口用剤形の薬剤組成物を生成するための、薬学的 に許容しうる担体を用いる構成に適した乾燥水和セフチブテン粉末製剤であって 、 （１）約７〜１４重量％の水を含む、抗細菌性有効量の水和セフチブテン；（２ ）有効量の非イオン性界面活性剤：（３）有効量の消泡剤： （４）二酸化ケイ素と、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、微結晶性セルロース およびカルボキンメチルセルロースの６．１〜１０　：　１　（ｗ／ｗ）の比率 の混合物並びにキサンタンガムの少なくとも１種類とから成る群より選択される 、懸濁経口用剤形を増粘させるのに有効な量の増粘剤。

（５）有効量の不透明剤、および （６）一定量の甘味剤またはｌ味剤組成物を含む」１記製剤を提供する。

本発明は、更に、水中の経口用懸濁剤形として用いるのに適した安定な乾燥水和 セフチブテン粉末製剤であって、 成分　ｍ　ｇ　／　ｇ （１）約７〜約１４．５重量％の　約６５〜約１５０水を含む水和セフチブテン （２）ポリソルベート８０　約０．３０〜約０．５０（３）ンメチコン　約０． ６０〜約１．０（４）キサンタンガム　約１２〜約２０（５）二酸化ケイ素　約 ８〜約１２ （６）二酸化チタン　約１４〜約２２ （７）水溶性保存剤　約３〜９ （８）果実風味前香剤　約３〜５ および （９）ｌ味剤または甘味剤組成物　１ｇまでの十分な量を含む上記製剤を提供す る。

好ましい実施態様において、本発明は、更に、水中の経口用懸濁剤形として用い るのに適した安定な乾燥水和セフチブテン粉末製剤であって、成分　ｍｇ／ｇ （１）約７〜約１４．５重量％の水を含む　７２〜１４４水和セフチブテン （２）ポリソルベート８０　約０．４ （５）二酸化ケイ素　約１０ （６）二酸化チタン　約１８ （７）水溶性保存剤　約４〜８ （８）マイクロカプセル化された果実風味前香剤　約３〜４および （９）甘味剤または甘味剤組成物　１ｇまでの十分な量を含む上記製剤を提供す る。

図面の簡単な説明 唯一の図面は、本発明の乾燥セフチブテン三水和物粉末製剤の安定性に対する経 過時間中の種々のヘッドスペース酸素量の効果を示すグラフである。

本発明および好ましい実施態様の詳細な説明本発明において有用な水和セフチブ テンは、約７〜約１４重量％、好ましくは、約８〜１２．５重量％の範囲の水分 含量を有する二水和物または三水和物の状態である。セフチブテンは、結晶化の 水２モルおよび吸収の水１モル（セフチブテンのモル当たり）を含む三水和物と して最も安定である。脱水は、分解および不溶解を促進することが分かった。

意外にも、本発明者は、７〜１４重量％の水を含む水和セフチブテン、好ましく は、セフチブテン三永和物と、本発明の選択された薬学的に許容しうる賦形剤と の乾式配合は、セフチブテン三水和物の臨界的水分含量が実質的に不変の状態に ある乾燥粉末を生じるということを発見した。セフチブテンは、空気（２０％酸 素含有）存在下において速やかに分解する。空気雰囲気下において包装された本 発明の乾燥セフチブテン三水和物粉末製剤は、２５℃で貯蔵された場合、約１８ か月の突出した保存寿命を有する。唯一の図面で示されたように、本発明の好ま しい乾燥セフチブテン三永和物粉末製剤の２５℃での突出した保存寿命は、乾式 包装されたセフチブテン三水和物粉末製剤上のヘッドスペースが５容量％の酸素 を含む場合、はとんど３５か月であり、そしてヘッドスペースが０．　５容量％ の酸素を含む場合、４５か月を越える。

本発明の乾燥粉末水和セフチブテン製剤は、通常、薬学的に許容しうる担体とし ての水、好ましくは滅菌水と混合されて、沈殿に対して意外にも長期間安定であ る懸濁経口用剤形を生成する。本発明の好ましい乾燥粉末セフチブテン三水和物 製剤は、滅菌水と混合して、沈降に対して少なくとも３時間、好ましくは２４時 間安定であり且つ分解に対して、約２０容量パーセントの酸素を含む周囲空気の ヘッドスペース下において少なくとも２週間安定である懸濁液を生成することが できる。通常、乾燥セフチブテン三水和物粉末は、入射放射線に対して不透明な 容器中に、２〜２５°Ｃの温度で約５容量％以下の酸素を含む窒素のヘッドスペ ース下に充填される。

本発明にしたがって用いることができる非イオン性界面活性剤としては、ポリオ キシアルキレン化合物、例えば、ポリエチレングリコールのモノ脂肪酸エステル 、脂肪酸および多価アルコールの部分エステル、またはポリアルキレンオキシド によってエーテル化されたこのようなアルコールの無水物がある。特に適当な薬 剤は、ソルビタンモノラウレート−（エチレンオキシド）２９、バルミチン酸ま たはオレイン酸を含む類似の化合物およびプロピレングリコールモノステアレー ト−（エチレンオキシド）２５である。薬剤製造業者は、種々の他の薬学的に許 容しうる非イオン性界面活性剤並びに以下に記載の他の賦形剤を認識している。

最も好ましい非イオン性界面活性剤は、ＩＣＩアメリカズ（Ａｍｅｒｉｃａｓ） から商品名トウイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０として入手可能なポリソルベート（Ｐ ｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０であり、それは、主として、約２０モルのエチレン オキシドによって縮合さ才またモノエステルから成る、ソルビトールン酸エステ ルおよびソルビトール無水物の混合物である。

本発明において適当であることが分かった増粘剤としては、二酸化ケイ素と、ケ イ酸マグネシウムアルミニウム、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセ ルロースの６：１〜１０：１のＷ／Ｗ／比の混合物並びにキサンタンガムから選 択された少なくとも一つのメンバーとがある。二酸化ケイ素およびキサンタンガ ムの１：１．３〜１−２のＷ／Ｗ比の混合物の約２〜４重量％の使用が適当であ り：　１　：　１．６ｗ／ｗ比の使用が好ましい。

本発明において有用であることが分かった水溶性保存剤としては、安息香酸ナト リウム、クエン酸ナトリウムおよび塩化ベンズアルコニウム並びに他の薬学的に 許容しつる水溶性保存剤がある。安息香酸ナトリウムの保存剤としての使用が好 ましい。

本発明において適当であることが分かった消泡剤は、トリメチルシロキシル単位 によって末端がブロックされたメチル化直鎖シロキサンポリマー、例えば、ジメ チコンおよびシメチコン並びに平均鎖長が２００〜２５０ジメチルシロキサン単 位のジメチコンおよびシリカゲルの混合物を含む、このような目的に有用な任意 の商業的に入手可能な薬剤である。

本発明において適当であることが分かった不透明剤としては、薬学的に許容しつ る金属酸化物、特に、二酸化チタンがある。

本発明において使用が考えられる甘味剤としては、フルクトース、スクロース、 グルコース、マルトースまたはラクトースなどの糖並びにノンカロリー甘味剤、 例えば、アスパルテームがあり、それらは単独でかまたは、アスパルテームとの 相乗甘味性を有することが知られている別のノンカロリーまたは低カロリー甘味 剤、例えば、サッカリン、アセスルフニーム、タウマチン、カルコン、シクラメ ート、ステビオシト等と一緒に用いることができる。これらの甘味剤組成物はよ り経済的であり且つ後口の残らない十分な甘味を与える。これらの甘味剤組成物 は、通常、それぞれの甘味剤を約５０重Ｉ％含む。該甘味剤組成物はアスパルテ ーム単独よりも甘いので、本発明の冷凍食デザート中においては、アスパルテー ム単独よりも少量しか必要がない。

本発明のアスパルテーム含有甘味剤組成物中の増■剤は、代謝されないし且つ風 味を与えない炭水化物から成り、例えば、適当な炭水化物は、液体または固体で １力ロリー／ｇを与えるポリデキストロースである。それは単独でかまたは少量 の糖アルコール、例えば、マンニトール、キシリトール等と一緒に用いることが できる。これらの糖アルコールは甘味を与え且つ代謝されるのが一般的である。

ソルビトールは、甘味剤組成物がアスパルテームおよび前記のその甘味相乗剤の 組合せである場合、本発明にしたがってポリデキストロースと一緒に用いること ができる。少量の糖、例えば、コーンシロップ、フルクトース、デキスロースま たはグルコースは若干の甘味を与え、しかも存在しつる。

増量剤の機能は、通常、スクロース、フルクトース、ソルビトール、或いは、非 乳製品デザートの場合の植物性若しくは動物性脂肪または蜂蜜によって与えられ る構造および食感特性を与えることである。

増量剤としてかまたは増量剤組成物中において用いることができる他の材料は、 カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはカルボキシエチルセルロース（Ｃ ＥＣ）、例えば、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）微結晶性セルロース（ＦＭＣ：Ｉ− ポレーション（Ｃｏｒｐｏｒａｔ　１ｏｎ）　、フィファルフィア、Ｐａの商標 ）である。

前記増量剤はポリデキストロースと一緒に用いるのが好ましいが、それらは、本 発明の乾燥粉末製剤中において増量剤として単独でかまたは互いの混合物で用い ることができる。

甘味剤および増量剤は、製剤に対して粒状固体のままで加えることができるし、 またはカプセル化してさらさらした粉末を生成することができる。

本発明において適当であることが分かった果実風味着香剤は、分解および／また は酸化から並びに本発明の乾燥粉末製剤中の他の成分との相互作用から着香剤を 保護するマイクロカプセル化果実風味着香剤である。マルトデキストリンによっ てマイクロカプセル化された果実風味着香剤の使用が好適である。

乾燥粉末セフチブテン三水和物製剤の組成の好ましい実施態様を以下に記載する 。

成分　１８ｍｇ／ｍ１　３６ｍｇ／ｍ１セフチブテン三水和物　７２．０　１４ ４．０ポリソルベート８０　０．　４　０．　４米国国民医薬品集 シメチコン　米国薬局方　０．　８　０．　８キサンタンガム　１６．　０　１ ６．　０米国国民医薬品集 二酸化ケイ素　ヨーロッパ薬局方　１０．　０　１０．　０ｇ米国国民医薬品集 二酸化チタン　米国薬局方　１８．　０　１８．　０安息香酸ナトリウム　８． 　０　４．　０米国国民医薬品集 チェリーフレーバー、天然および　３．　６６　３．　６６人工（マイクロカプ セル化） スクロース　米国国民医薬品集　１ｇまでの十分な量　１ｇまでの十分な量水発 明の乾燥粉末組成物は、６０ｍ１びん中に５ｇ、７．５ｇ、１５ｇがまたは１２ ０ｍ１びん中に２５ｇ若しくは３０ｇずつ充填することができる。指示された量 の好ましい薬学的に許容しうる担体滅菌水を用いて構成された場合、そのように 生成された薬剤組成物は、セフチブテン三水和物を１８ｍｇ／ｍｌかまたは３６ ｍｇ／ｍｌ生じる。

加えられる水和セフチブテンの量は、その水分含量、用いられたロットの力価に したがって変化し、そして対応する調整は、加えられたスクロースなどの甘味剤 の量で行なわれる。最大８％まで過装填の水和セフチブテンを含むことができる 。

好ましいセフチブテン三水和物の抗細菌性有効量は、通常、約４．０〜約１３ｍ ｇ／ｋｇ（体重）７日であり、好ましくは、約９ｍｇ／ｋｇ（体重）７日である 。当然ながら、正確な投与量は担当臨床医に委ねられ且つ患者の体重、年齢、性 別および身体的症状並びに細菌感染の苛酷さに依る。経口用水中懸濁液の形の好 ましい薬剤組成物は、１日にょ回または２回投与されるのが好ましい。

製剤開発 薬剤物質セフチブテン三水和物は、本発明の乾燥粉末製剤の主要成分であるデン プンを含むことな（、好ましい甘味剤であるスクロース、例えば、菓子製造用６ Ｘスクロースとの組合せで比較的安定である。チェリーフレーバーとの組合せの セフチブテン三水和物の不安定性ゆえに、（マルトデキストリンによる）マイク ロカプセル化型のチェリーフレーバーを最終製剤用に選択した。

製剤開発の際にい（つかの沈殿防止剤を研究したが、これらは、ビーガム、ポリ ビニルピロリドン（ＰＶＰ）　、微結晶性セルロース（アビセルＲＣ５９１）お よびキサンタンガムであった。表１は、キサンタンガムが、製剤スクリーニング の際に明らかに優れていることが分かったことを示している。好ましい増粘剤で あるキサンタンガムは、最少の撹拌を伴う構成後の製剤の懸濁を容易にし且つ経 過時間中の懸濁液の急速な沈殿およびケーキングを防止する。

表１．セフチブテン三水和物懸濁液に対する沈殿防止剤の効果沈殿防止剤　知見 ２％ケイ酸マグネシウムアルミニウム　十分な懸濁３％ケイ酸マグネシウムアル ミニウム　過濃厚５％ケイ酸マグネシウムアルミニウム、　過濃厚０．０５％Ｃ ＭＣ” ポリビニルピロリドン　クリームおよび沈殿、（１％コリトン（Ｋｏ　ｌ　Ｉ　 １ｄｏｎ）９０　再懸濁困難５％コリトンＣＬ−Ｍ）”” ２％微結晶性セルロース、　十分な懸濁０．３％ＣＭＣ”’ ０．７％微結晶性セルロース、　分離、激しく振とうす０．３％ＣＭＣ””　る ことによって再懸濁０．５％キサンタンガム　極めて十分な懸濁°　ａ）ポリビ ニルピロリドン ”ｂ）カルボキノメチルセルロース 製造法 成分の乾式混合は、好ましい製造法である。脱水セフチブテン製品は好ましいセ フチブテン（二または三）水和物と比較して安定性が不十分であることから、乾 燥水和セフチブテン（約７〜約１４重量％の水を含有）粉末製剤の水分要求量も 重要な問題である。成分の乾式配合は、乾燥工程を含むであろう造粒工程よりも セフチブテン三水和物を脱水する可能性が少ない。したがって、成分の乾式配合 を製造法として選択した。

下記の製造法は、本発明の好ましい１８ｍｇ／ｍ＋　（７２ｍｇ／ｇ）および３ ６ｍｇ／ｍＩ　（１４４ｍｇ／ｇ）乾燥セフチブテン三水和物粉末製剤双方に用 いることができる。

１、スクロースを適当なサイズのスクリーン（ターボ・シーブ（Ｔｕｒｂ。

５ｉｅｖｅ）またはフィッッミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ））によって微粉砕し、そ して適当なブレンダー（例えば、遊星形またはＶ形ブレンダー）に入れる。

２、個別の適当なブレングー中にキサンタンガムを入れ、そして混合しながらポ リソルベート８０およびシメチコンを徐々に加える。スクロースの一部分を入れ 且つ約５分間混合する。

３、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウムおよび二酸化チタンを３０メツシユスク リーン（または同等物）に通過させ且つ微粉砕された糖の別の部分と一緒に混合 する。

４、工程３の材料を工程２の混合物に加える。糖の一部分と一緒に約１０分間混 合する。

５、工程４の配合物を工程１の糖に加える。セフチブテン三水和物を加え且つ少 なくとも２０分間混合する。

６　＃２スクリーンを用いてターボシーブ（または同等のミル／スクリーン）に よってバッチをスクリーニングし且つブレンダーに戻す。

７、チェリーフレーバーを用いてプレミックスを製造し、そしてブレングー中の バッチに加え且つ少なくとも２０分間混合する。

８、包装する用意ができるまで、バッチを適当な密封貯蔵容器中に貯蔵する。

９　必要量の粉末を適当な容器中に、≦５容量％の酸素を含む制御酸素環境下に おいて充填する。

湿度、入射放射線、例えば、可視光、更には酸素の極端な状態から製品を保護す る包装を選択した。

物理的および化学的安定性データに基いて、水和セフチブテン乾燥粉末製剤用に 選択された包装成分は、適当なシールを備えたアンバーガラスびんであった。

この種の適当なシールとしては、（１）ゴムス栓およびアルミニウム製ひた付き オーバーシール並びに（２）パルプ／ポリエチレンライナー（ろう引き）および 感圧接青剤／ビニル／アルミニウム箔、７紙インｔ−シールを有する三部分プラ スチックねじ込みキャップを有するクロージヤーがある。本発明の好ましい実施 態様において、安定な乾燥セフチブテン三水和物粉末製剤は、適当なシールを有 する且つ５０容Ｉ％未満の酸素、更に好ましくは、０．　５容量％の酸素を含む 窒素などの不活性雰囲気で充填されたヘッドスペースを有するアンバーガラス容 器中に貯蔵され、しかも入射放射線（例えば、可視光）に対して不透明な該密封 容器を、暗所において２℃〜２５℃の温度で貯蔵する。２℃〜８℃の温度での貯 蔵が好ましい。

下記の大規模バッチを、前記に詳述した製造法にしたがって製造した。

表２ 成分“′　典型的バッチ（ｇ／３００Ｋｇ）（１８ｍｇ／ｍｌ）　３６ｍｇ／ｍ ｌ”（＝７＋フチ：ｚ三水和物２１６００ｃ′４３２００”ポリソルベート８０ 　１２０　１２０ ヨ一ロツパ薬局方／米国国民医薬品集 ／メチコン　米国薬局方　２４０　２４０キザンタンガム　米国国民医薬品集　 ４８００　４８００二酸化ケイ素　３０００　３０００ ヨ一ロツパ薬局方／米国国民医薬品集 二酸化チタン　５４００　５４００ ヨ一ロツパ薬局方／米国薬局方 安息香酸ナトリウム　２４００　１２００ヨ一ロツパ薬局方／米国国民医薬品集 チェリーフレーバー、天然および　１０９８　１０９８人工（マイクロカプセル 化） スクｏ−ス　３００Ｋｇま　３００Ｋｇまヨーロッパ薬局方／米国国民医薬品集 　での十分な量　での十分な量ａ）２種類の目録が示されている場合、成分は両 方の薬局方に従う。

ｂ）適当な量の水で構成された場合の製品の濃度。

Ｃ）加えられたセフチブテンの量は、用いたロットの力価にしたがって変化する 。対応する調整は、加えられるスクロースの量で行なわれる。最大８％まで過装 填の活性を加えることができる。

沈降速度／懸濁の均一性 水性懸濁液中のセフチブテン三水和物の均一性を決定するために、構成後、沈降 実験を実施した。経口墾濁液用のセフチブテン三永和物粉末１びんを、水を加え 且つ５分間またはそれ未満の間激しく振とうさせることによって構成した。次に 、指示された時間間隔で、試料Ｌｏｇを（振とうすることなく）注ぐことによっ てびんから取出した。それぞれの試料のセフチブテン濃度を検定した。表３は、 セフチブテン三永和物が、周囲空気（２０容量パーセントの酸素含有）存在下に おいて１８０分（３時間）後でさえも懸濁液中に均一に分散していることを示し ている。驚いたことに、２４時間後でさえも、周囲空気（２０容量パーセントの 酸素含有）存在下でのセフチブテン濃度変化は最小限の２％であった。以下の表 ３を参照されたい。

表３ 構成後の２５℃で周囲空気ヘッドスペース下の均一性／沈降速度構成後の時間　 セフチブテン検定（ｍｇ／ｍ１）（分）　初期試料“’　１７か月ＲＴ試料１（ １８ｍｇ／ｍｌ）　（３６ｍｇ／ｍ１）０　１８．６　３２．９ ２　１８．７　３２．８ ５　’　１８，６　３２．７ １０　１８．７　３２．９ ２０　１８．７　３２．２ ３０　１８．６　３２．８ ６０　１８、　５　３２．　３ １８０　１８．５　３２．８ ２４時間　１８．　２　３３．　１ ０　ａ）（試験直前に調製された試料）′″”ｂ）ＲＴ　（２５°Ｃ）で１７か 月間貯蔵された。

６、構成された安定性 水中楚濁液の状態の本発明の乾燥粉末製剤を、５容量％未満の酸素を含む雰囲気 下において最大２°Ｃ〜８℃まての温度で２週間貯蔵した場合、セフチブテンカ 価は極僅かに減少する。

ブラケット・バーマン（Ｐｌａｃｋｅｔｔ−Ｂｕｒｍａｎ）統計的計画を用いて 、構成された腎濁液の化学的安定性に対する各成分の効果を、室温で２週間貯蔵 後に決定した。以下の表４は、シメチコンおよび／または二酸化チタンが製剤中 にＡまれた場合、その成分を含む製剤の平均検定値（ｍｇ／ｇとして表わされる ）は、特にその成分を含んでいない製剤の検定値よりも統計的に有意に高かった ことを示している。更に、該成分を含む製剤についての分解生成物の平均値は、 該成分を含まない製剤の場外よりも統計的に有意に低かった。

表４ 成分　平均力価の差 成分　平均分解生成物値の差 二酸化チタン　０．５３ 唯一の図面は、表２の好ましいセフチブテン三水和物製剤を含むアンバーバイア ル中のヘッドスペースにおける２５℃での種々の酸素容量パーセントの効果をグ ラフによって示す。バイアルは、セフチブテン三水和物を光による可能な分解か ら保護するように黄褐色であった。Ｘすなわち水平軸は月時間を示し、それは左 から右へと増加し：ｙすなわち垂直軸は、セフチブテンの安定性を２５℃でのセ フチブテン三水和物の最初の量の百分率として示す。バイアルには、表２のセフ チブテン三水和物製剤を種々の量の酸素と一緒に部分的に充填し、そしてゴム栓 およびアルミニウム製ひた付きオーバーシールを取り付けた。

唯一の図面には、３種類の曲線が示されている。黒三角（△）によってプロット された曲線は、約２０容量％の酸素を含む周囲空気のヘッドスペースを含んでア ンバーバイアル中に包装された表２のセフチブテン三永和物製剤の２５℃での経 過時間中の安定性を示し；黒丸（○）によってプロットされた曲線は、５容量％ の酸素および９５容量％の窒素のヘッドスペースを含んでアンバーバイアル中に 包装された表２のセフチブテン三水和物製剤の２５℃での経過時間中の安定性を 示し：そして開放丸（○）によってプロットされた曲線は、０．５容量％の酸素 を含む窒素のヘッドスペースを含んでアンバーバイアル中に充填された表２のセ フチブテン三永和物製剤の２５℃での経過時間中の安定性を示す。５容量％また はそれ未満の酸素を含む窒素のヘッドスペースを含んで包装された表２のセフチ ブテン三水和物製剤は、２５容量％の酸素を含む周囲空気条件下で包装されたセ フチブテン三水和物製剤と比較して、有意に低下したセフチブテン分解速度を示 したということが図面によって実証されることに注目されたい。

フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、 ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　ガレオス、レベツカ アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７００３゜ブルームフィールド、クリント ン・ストリート１８ （７２）発明者　セクエイラ、ジョエル・エイアメリカ合衆国ニューヨーク州１ ０００９．ニューヨーク、スタイヴエサント・オウヴアル１８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．空気酸化および脱水に耐性であり且つ経口投与しうる製品を生成するための 水中懸濁液に適している乾燥水和セファロスポリン粉末製剤の製造法であって、 周囲温度および湿度条件において、乾燥固体粉末状態の水和セファロスポリンま たはその薬学的に許容しうる塩を、非イオン性界面活性剤、沈殿防止剤、増粘剤 、不透明剤、保存剤および甘味剤から成る群より選択される実質的に乾燥した薬 学的に許容しうる賦形剤と混合して乾燥混合物を生成し、そのように生成された 乾燥混合物を、約５容量パーセント以下の酸素を含む雰囲気下において入射可視 線に対して不透明な密封可能貯蔵容器に入れることを含む上記方法。 ２．水和セファロスポリンが、約７重量％〜約１４重量％の水を含むセフチブテ ン三水和物である請求項１に記載の二水和物または方法。 ３．適当な懸濁経口用剤形の薬剤組成物を生成するための、薬学的に許容しうる 担体を用いる構成に適した乾燥水和セフチブテン粉末製剤であって、（１）約７ 重量％〜１４重量％の水を含む、抗細菌性有効量の水和セフチブテン； （２）有効量の非イオン性界面活性剤；（３）有効量の消泡剤； （４）二酸化ケイ素と、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、徴結晶性セルロース およびカルボキシメチルセルロースの６：１〜１０：１（ｗ／ｗ）の比率の混合 物並びにキサンタンガムの少なくとも１種類とから成る群より選択される、懸濁 液を増粘させるのに有効な量の増粘剤；（５）有効量の不透明剤；および （６）一定量の甘味剤または甘味剤組成物を含む上記製剤。 ４．水中の経口用懸濁剤形として用いるのに適した安定な乾燥水和セフチブテン 粉末製剤であって、 成分　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｇ（１）約７重量％〜約１４重量％ の　約６５〜約１５０　　　水を含む水和セフチブテン （２）ポリソルベート８０　　　　　約０．３０〜約０．５０（３）シメチコン 　　　　　　　　　約０．６０〜約１．０（４）キサンタンガム　　　　　　　 約１２〜約２０（５）二酸化ケイ素　　　　　　　　約８〜約１２（６）二酸化 チタン　　　　　　　　約１４〜約２２（７）水溶性保存剤　　　　　　　　約 ３〜約９（８）果実風味着香剤　　　　　　　約３〜約５および （９）甘味剤または甘味剤組成物　　１ｇまでの十分な量を含む上記製剤。 ５．成分が下記の量、 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｇ（１）約７重量％〜 約１４重量％の　　　　　　　７２〜１４４　　　水を含む水和セフチブテン （２）ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　約０．４（３）シメチコン　 　　　　　　　　　　　　　　約０．８（４）キサンタンガム　　　　　　　　 　　　　　約１６（５）二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　約１０（６ ）二酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　約１８（７）安息香酸ナトリウム 　　　　　　　　　　　約４〜８（８）マイクロカプセル化された果実風味着香 剤　約３〜５および （９）甘味剤または甘味剤組成物　　　　　　　　１ｇまでの十分な量で存在す る請求項４に記載の安定な乾燥水和セフチブテン粉末製剤。 ６．抗細菌性有効量の請求項４に記載の製剤と、沈降に対して懸濁液が意外にも 長時間安定である製剤の水中懸濁液を生成するのに十分な量の滅菌水とを含む経 口投与に適した薬剤組成物。 ７．甘味剤配合物がスクロースである請求項４に記載の製剤。 ８．セフチブテン三水和物を用いる請求項４若しくは５に記載の乾燥水和セフチ ブテン粉末製剤または請求項６に記載の薬剤組成物。 ９．セフチブテン二水和物を用いる請求項４若しくは５に記載の乾燥水和セフチ ブテン粉末製剤または請求項６に記載の薬剤組成物。 １０．製剤が、約５容量％未満の酸素を含む雰囲気存在下において維持されてい る、請求項４若しくは５に記載の乾燥水和セフチブテン粉末製剤または請求項１ に記載の方法。