JPH07505634A - 新規オピエート誘導体,タンパクおよびポリペプチドオピエート誘導共役体および標識 - Google Patents
新規オピエート誘導体,タンパクおよびポリペプチドオピエート誘導共役体および標識Info
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- JPH07505634A JPH07505634A JP5517657A JP51765793A JPH07505634A JP H07505634 A JPH07505634 A JP H07505634A JP 5517657 A JP5517657 A JP 5517657A JP 51765793 A JP51765793 A JP 51765793A JP H07505634 A JPH07505634 A JP H07505634A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
新規オピエート誘導体、タンパクおよびポリペプチドオピエート誘導共役体およ
本発明は、体液試料中のオピエートの代謝産物を選択的に検出するための、イム
ノアッセイを含む、リガンドレセプターアッセイの分野に関する。更に詳しくは
本発明は、オピエートおよびオピエート代謝産物に対する抗体の調製およびイム
ノアッセイ処理において用いるための新規オピエート誘導体、およびオピエート
誘導体共役タンパクおよびポリペプチド、および標識の調製法に関する。
発明の背景
オピエートはケシ科植物によって産生されるアルカロイドの1クラスである。
ケシ科植物により産生される最も一般的なオピエートはモルヒネおよびコディン
である。これらのオピエート類は何世紀にもわたって痛みを抑制するのに使用さ
れているが、連続的な使用により中毒症となる。モルヒネの合成類縁体もまた、
天然オピエートの麻酔性および中毒性を示し、これにはヘロイン(ジアセチルモ
ルヒネ)、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロコドン(h
ydrocodone)、レポルファノール(levorphanol)、オキ
シコドン(oxycodone)およびオキシモルホン(oxymorphon
e)が含まれる。オピエート、特にヘロインおよびモルヒネの不法使用の結果、
オピエートの中毒症を監視し、治療するためにオピエートの代謝産物を迅速に検
出するための抗体および診断薬が、医療上必要となる。
このクラスのオピエートおよびオピエート代謝産物の抗体の調製には、オピエー
ト誘導体を合成し、該誘導体を抗原性のポリペプチドまたはタンパクに共有結合
で結合させる必要がある。更に、オピエート誘導体は、種々のポリペプチド類、
タンパク類、または標識類に共有結合で結合し、抗体のスクリーニングおよびイ
ムノアセイ処理において利用される。オピエート誘導体は、測定するオピエート
代謝産物のミミック構造であるべきである。従って、タンパク類、ポリペプチド
類または標識類に共有結合で結合するタイプのオピエート誘導体の選択および合
成が焦点となっている。加えて、オピエート誘導体は、安定かつ水溶性である必
要がある。オピエート化合物および、免疫化およびイムノアッセイのための共役
体については米国特許第3.709,868号、3.852,157号、3.8
6本発明は、オピエートおよびオピエート代謝産物の抗体の調製のため、抗原(
タンパク類またはポリペプチド類)と共有結合するように合成された、新規なオ
ピエート誘導体に関する。得られる新規な抗原は、標準的な方法により抗体の製
造に用いてもよい。抗体が得られれば、当該抗体およびタンパク類、ポリペプチ
ド類または標識類と共有結合させた新規誘導体をイムノアッセイ処理に用いても
よい。
!^
本発明において、および本明細書中に用いられている以下の語は、他に特に述べ
る場合を除き、以下の意味で定義される。
「薬」は、生体組織に投与したときに、自然発生的化学反応、または酵素による
触媒反応、または代謝反応の結果、固有の活性を生ずる、化合物またはりガント
を意味する。薬は、生体組織によって、薬誘導体に代謝されてもよい。薬および
その代謝産物の一般的な例としては、モルヒネ、バルビッール剤、テトラヒドロ
カンナビノール、フェンシフリジン、アンフェタミン類、メタアンフェタミン類
、オピエート類、ベンゾジアゼピン類、コカイン、エストロン−3−グルクロニ
ド、プレグナンジオール−グルクロニド、コティナイン、リセルグ酸ジエチルア
ミド、プロポキンフェン、メタトン、アナポリックステロイド類およびトリサイ
クリック−抗を薬類が挙げられる。
「′x誘導体」は、連結基に共役した、リガンド誘導体、薬、薬代謝産物、また
は薬顛似物を意味する。
「薬代謝産物」は、生化学的または代謝的経路における、薬由来の上流または下
流の化合物、または中間体を意味する。
「標識」は、信号発生成分、または信号を発生させる手段を意味するとみてよく
、例えば色素や酵素が挙げられる。標識への薬誘導体の結び付きは、共有結合、
吸着作用、キレート等における疎水性および/または静電結合、またはそれらの
組み合わせおよび相互作用によるものであってよい。
「オピエートjは、5員環を有するケシ科植物により産生される天然由来のアル
カロイド類またはこれらのアルカロイド類の合成アナログを意味し、例としては
これに限定されないが、モルヒネ、コディン、ヘロイン、ハイドロモルホン、ハ
イドロコドン、オキシモルホンおよび類似物が挙げられる。
「結合領域」は、リガンドに結合するレセプターの部分に関する分子構造を示す
。更に詳しくは、結合領域は、そのアミノ酸配列が、タンパクの特定の部位を表
す、天然または合成のポリペプチド、またはそのポリペプチドをコード化した核
酸を示すものであり、該領域は、単独または他の領域との組み合わせで、所望の
りガント/レセプター結合ペアと同様または類似した結合の特性を示す。結合活
性さえ示されていれば、領域の特異的な配列や、特異的な境界は、さして重要で
はない。同様に、本明細書中においては、結合活性が示されているときには、結
合特性は、必然的にある範囲の親和性、親和力および特異性、およびそれら組み
合わせを含む。
「連結基」は、タンパク、ポリペプチドまたは標識と、薬、または薬誘導体との
間の化合物を意味する。当業者が認めるように、必須の化学的構造を完成するた
めには、それぞれの反応体は、必要な反応性基を有していけらばならない。その
ような基の代表的な組み合わせは、アミノ基とカルボキシル基とのアミド結合形
成、カルボキシル基と水酸基とのエステル結合形成、アミン基とハロゲン化アル
キルとのアルキルアミノ結合形成、チオール類とチオール類のジスルフィド類形
成、またはチオール類とマレイミドまたはハロゲン化アルキルのチオエーテル類
形成がある。明らかに、水酸基、カルボキシル基、アミノ基およびここに示して
いないその他の官能性基を既知の方法により採り入れてもよい。同様に、当業者
が認めるような、様々な連結基を使用してもよい。連結の構造は、薬または浸誘
導体がタンパク、ポリペプチドまたは標識に結び付いて形成された安定な共有結
合であったほうがよい。いくつかの場合においては、所望のリガンドとレセプタ
ーの結合特性を強化するために、連結基は、親水性であっても、疎水性であって
もよい。共有結合は、リガンドと連結基が存在する溶液の状態では、安定であっ
項原子(NH,0、S)からなる、分枝鎖または直鎖状化合物である。前述のよ
うに限定することなくとも、化学的に融和性のある原子の組み合わせだけが、連
結基を構成することは、当業者には自明のことであろう。化学的融和性のある連
結基として条件に合うものは、例えば、炭素−炭素結合との組み合わせで、アミ
ド、エステル、チオエーテル、チオエステル、ケト、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、エーテル基が挙げられる。連結基を構成するようなその他の化学的融和性の
ある化合物を、この定義の章で示し、ここにおける内容の一部とする。
「ヒドロカルビル」は、水素およびその他の元素が結び付いた、炭素鎖からな、
る有機ラジカルを示す。この語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびア
リール基、飽和および不飽和結合の混合物を有する基、炭素環式環を含み、また
そのような基の組み合わせを含む。直鎖、分枝鎖環式構造物またはそれらの組み
合わせであってもよい。
「アリール」は、共役π電子系を有する、少なくとも一つの環を有する芳香族基
を示し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびジアリール基を含み、これ
らのすべては所望により置換されていてもよい。
「炭素環式アリール基」は、芳香族環上の環状原子が炭素である基を示す。炭素
環式アリール基は、単環式の炭素環式アリール基、および所望により置換された
ナフチル基を含む。
「単環式の炭素環式アリール」は所望により置換されたフェニルを示す。好まし
くは、フェニル、または1から3の置換基で置換されたフェニルであって、置換
基は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイロキシ、ハ
ロゲン、ンアノ、トリハロメチル、低級アンルアミノ、低級アミノ、または低級
アルコキンカルボニルであることが好ましい。
「所望により置換されたナフチル」は、1−または2−ナフチル、または好まし
くは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換した1−または2−ナ
フチルを示す。
「複素環式アリール基」は、芳香族環上の環状原子が、1がら3の異種原子を有
し、環原子の残りが炭素原子である基を示す。好適な異種原子は、酸素、硫黄、
および窒素を含み、フラニル、チェニル、ピリジル、ピロリル、N−低級アルキ
ルピロール、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等を含み、すべて所望によ
り置換されていてもよい。
「所望により置換されたフラニル」は、2−または3−フラニル、もしくは好ま
しくは低級アルキルまたはハロゲンで置換された、2−または3−フラニルを示
す。
「所望により置換されたピリジル」は、2−13−もしくは4−ピリジル、また
は好ましくは低級アルキルもしくはハロゲンで置換された2−13−または4−
ピリジルを示す。
「所望により置換されたチェニル」は、2−もしくは3−チェニル、または好ま
しくは低級アルキルもしくはハロゲンで置換された2−または3−チェニルを示
す。
「ジアリール」は、ここに定義した炭素環式子り−ルまたは複素環式アリールで
置換されたフェニルを示し、フェニル環の結合位置はオルト、メタ、またはバラ
で、好ましくはパラである。ジアリールは、−C,H4−Ar置換基とも表せる
、ここでArはアリールを示す。
「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を示す。好適なアラルキ
ル基は、ベンジル、ピコリル等を含み、それらは所望により置換されていてもよ
い。
「低級」は、ここでは有機ラジカル類または化合物類に関して、それぞれ7以下
、好ましくは4以下、より好ましくは1または2の炭素原子と定義される。この
ような基は、直鎮であっても、分枝鎖であってもよい。
(a)「アルキルアミノ」、(b)「アリールアミノ」および(C)「アラルキ
ルアミノ」の語は、それぞれ−NRR’で表される基を示し、(a)では、Rは
アルキル、およびRoは水素またはアルキルであり; (b)では、Rはアリー
ル、およびRoは水素またはアリールであり: (C)では、Rはアラルキル、
およびRoは水素またはアラルキルである。
「アシル」は、ヒドロカルビル−〇〇−またはHCO−を示す。
「アシルアミノ」は、RCONCR)−および(RCO,N−をそれぞれ示し、
Rは、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビルである。
「ヒドロカルピロキンカルボニロキシ」は、ROC(0)O−の基を示し、Rは
、ヒドロカルビルである。
「低級カルボアルコキンメチル」または「低級ヒドロ力ルビロキンカルポニメチ
ル」は、ヒドロカルビル−〇C(0)CH2−を示し、ヒドロカルビル基は、1
0以下の炭素原子を含む。
「カルボニル」は、−C(0)−を示す。
「カルボキシアミド(carboxamide)Jまたは「カルボキシアミド(
carboxaLIido)Jは、−CONH2を示し、それぞれのRは、それ
ぞれ独立して水素またはヒドロカルビルである。
「低級ヒドロカルビル」は、炭素原子が10以下のヒドロカルビル基を示す。
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖および環式基を含む、飽和脂肪族基を示す。
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素の二重結合を含む、不飽和ヒド
ロカルビル基を示し、直鎖、分枝鎖および環式基を含む。
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素の三重結合を含む、不飽和ヒド
ロカルビル基を示し、直鎖、分枝鎖および環式基を含む。
「ヒドロカルビロキシカルボニルアミノ」は、ウレタン、ヒドロカルビル−〇−
CONR−を示し、Rは、水素またはヒドロカルビルであり、ヒドロカルビルは
、それぞれ独立して選択される。
「ジ(ヒドロカルビロキシカルボニル)アミン」は、(ヒドロカルビル−〇−C
○)2N−を示し、それぞれのヒドロカルビルは、独立して選択される。
「ヒドロカルビルアミノ」は、−NRR’を示し、Rは、ヒドロカルビルであり
、Roは、ヒドロカルビルまたは水素から独立して選択される。
「メルカプト」は、SHまたはその互変体である。
「メチレン」は、−CH2−を示す。
「アルキレン」は、2価の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族ラジカルを示す。
「オキシ」は、−〇−(酸素)を示す。
「チオ」は、−8−(硫黄)を示す。
「ジスルフィド」は、−5−S−を示す。
「チオエステル」は、−5−C−を示す。
「チオエーテル」は、C−5−Cを示す。
「アナライト(Analyte)Jは、検出および/または測定して調べようと
する、天然または合成由来の物質を意味し、かかる物質は、該アナライトと特異
的な相互作用をする、特定の結合パートナ−を有する。
「リガンド」は、リガンドレセプターの結合パートナ−を意味する。検出をした
場合に、試料中にアナライトの存在が推定されるであろう物質は、限定なしに、
ハブテン類、ホルモン類、抗原類、抗体類、デオキシリボ核酸(DNA) 、リ
ポ核酸(RNA) 、前記の材料の代謝産物、および天然物または合成物のその
他の物質を含み、診断上の興味があるものであってもよ(、特定の結合パートナ
−1すなわちリガンド−レセプターアッセイのりガントレセプター等を有してい
る。
「レセプター」は、一般的には抗体、またはその断片を意味するが、アッセイの
目的次第ではその他のりガントであってもよいリガンドと結合し得るレセプター
を意味する。
「リガンド−レセプターアッセイ」は、リガンドと、そのリガンドと特異的に相
互作用をするりガントレセプターとの複合体の形成によって検出されるアナライ
トのアッセイを意味する。リガンド−レセプターアッセイは、拮抗的であっても
、非拮抗的であってもよく、また、均−系であっても、非均−系であってもよい
。
「免疫原」は、化学的または生化学的構造、決定素(determinant)
、抗原またはその一部で、免疫反応を惹起するものであり、例えばポリリジン
、牛血清アルブミン、および鍵穴透明ヘモンアニン(KLH)等を含むものを意
味する。
「抗原性」は、化学的または生化学的構造、決定素、抗原またはその一部で、抗
体の構造を含めることのできるものを意味する。
図面の説明
図1は、実施例1.2および3の化合物の構造式である。
図2は実施例4〜7の化合物の構造式である。
図3は実施例9〜12の化合物の構造式である。
図4は実施例13〜16の化合物の構造式である。
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、抗体の生成および一般にはイムノアッセイ処理に用いる、新規化合物
に関する。本化合物は、モルヒネおよびモルヒネ代謝産物の誘導体である。オピ
エートおよびオピエートアナログを、タンパク、ポリペプチドまたは標識と共有
結合させるため、ツルーモルヒネまたはツルーモルヒネ誘導体上の3°−ヒドロ
キシまたは窒素が修飾される。タンパク、ポリペプチドまたは標識と、オピエー
ト誘導体の間の連結基は浸誘導体およびレセプターの結合を誘導するためにデザ
インされる。例えば、誘導体はタンパク質、ポリペプチドまたは標識の表面から
、誘導体自体がレセプターの結合領域に存在できるように置き換えられてもよい
。
一般に、本発明の化合物は、式
[式中、Roは、以下の群より選ばれる連結基である。
Rは、
(式中、Aは、1〜20の炭素、および0〜10の異項原子(NH,0SS)の
連結基であり、分枝鎖でも直鎖でもよい)]で示される構造を有する化合物であ
る。
更に、免疫原性タンパクもしくはポリペプチド分子、またはタンパクもしくはポ
リペプチド分子または標識を、該分子または標識へのアミド、ジスルフィド、チ
オエーテルまたはエステル結合を介して誘導した化合物の一般的構造は以下の式
:
[式中、Pは、抗原性タンパクもしくはポリペプチド、またはタンパク、ポリペ
プチドもしくは標識であり:
Xは、少なくとも1で、100より大きくはなく:R゛は、
−H,−CH,、−CCH,、−CH,CH。
であり、
Rは、以下群より選ばれる連結基である(式中、Aは、1〜20の炭素、および
O〜10の異項原子(NH,○、S)の連結基であり、分枝鎖でも直鎮でもよい
:Bは、最終的にタンパク、ポリペプチドまたは標識に連結する、以下の基から
なる群より選ばれる連結基である・
式中、Zは、1〜20の炭素、および0〜10の異項原子(NH,01S)の連
結基であり、分枝鎖でも直鎖でもよい))コにより示される。
さらに、本発明の化合物は一般に、式。
[式中、Roは
−H,−CH,、CH,C−1CH2CH2−であり、
Rは、
R”は以下の群より選ばれる連結基である:(式中、Aは、1〜20の炭素、お
よび0〜10の異項原子(NH,O,S)の連結基であり、分枝鎖でも直鎖でも
よい。)]で示される構造を有してよい。
更に、免疫原性タンパクもしくはポリペプチド分子、またはタンパクもしくはポ
リペプチド分子または標識を、該分子または標識へのアミド、ジスルフィド、チ
オエーテルまたはエステル結合を介して誘導した化合物の一般的構造は以下の式
[式中、Pは、抗原性タンパクもしくはポリペプチド、またはタンパク、ポリペ
プチドもしくは標識であり。
Xは、少なくとも1で、100より大きくはなく。
Roは
○
−H,−CH3、−CCH3、−CH2CH。
であり、
Rは、
R”は以下の群より選ばれる連結基である:(式中、Aは、1〜20の炭素、お
よび0〜10の異項原子(NHSO,S)の連結基であり、分枝鎖でも直鎖でも
よい:Bは、最終的にタンパク、ポリペプチドまたは標識に連結した、以下の基
からなる群より選ばれる連結基である。
式中、Zは、1〜20の炭素、および0〜10の異項原子(N8%0SS)の連
結基であり、分枝鎖でもIL鎖でもよい。))]により示される。
本発明において、特に好ましい化合物(最良の形態)は、以下の式:[式中、R
oは
−H,CH,C−1CH3CH2−
Rは以下の群から選ばれる連結基である:]
で示される。
特に好ましい(最良の形態の)、免疫原性タンパクもしくはポリペプチド分子、
またはタンパクもしくはポリペプチド分子または標識を、該分子または標識への
アミド、ジスルフィド、チオエーテルまたはエステル結合を介して誘導した化合
物の構造は以下の式。
[式中、Pは、抗原性タンパクもしくはポリペプチド、またはタンノくり、ポリ
ペプチドもしくは標識であり:
Xは、少なくとも1で、100より大きくはなく:R°は、
Zは、1〜20の炭素、および0〜10の異項原子(NH,01S)の連結基で
あり、分枝鎖でも直鎖でもよい。〕
により示される。
本発明の特に好ましい(最良の形態の)化合物としては以下の式:[式中、Ro
は、
−H,CH,C−1CH3CH!−
Rは以下の群より選ばれる連結基である。
]
により示される化合物を含んでもよい。
さらに加えて、特に好ましい(最良の形態の)免疫原性タンパクもしくはポリペ
プチド分子、またはタンパクもしくはポリペプチド分子または標識を、該分子ま
たは標識へのアミド、ジスルフィド、チオエーテルまたはエステル結合を介して
誘導した化合物の構造は以下の式。
[式中、Pは抗原性タンパクもしくはポリペプチド、またはタンパク、ポリペプ
チドもしくは標識であり。
Xは少な(とも1で100より大きくな(、R′は、
−H,、CH3C−5CH3CH2−
であり、
Zは、1〜20の炭素、および0〜10の異項原子(NH,01S)の連結基で
あり、分枝鎖でも直鎖でもよい。]
により示される。
特に興味深いのは、3°−および6′−位の両方のアセチルエステル基をそれぞ
れエトキン誘導体で置換することにより合成されたオピエート誘導体である。こ
れらのエーテルオピエート誘導体は、エーテル部分が水溶液中でエステルと比べ
て加水分解されにくいため、類似のエステル基より好ましい。さらに、計測しよ
うとする代謝産物の構造のミミソクである化合物を合成する目的には、ヘロイン
の3゛−および6′−位のアセチルエステル基の大きさとエチルエーテル基はほ
ぼ同じである。ヘロインの代謝においてz3°−アセチルは最初に加水分解され
て3−°ヒドロキシ基となり、6′−アセチルモルヒネが生成する(ジェイ・ア
ナル゛トキソクス(J、 Anal、 Tox、 ) 1旦、1〜7(1991
)参照)。6゛−アセチルモルヒネはさらに代謝されてモルヒネとなる。従って
、ヘロインの濫用をモニターす°るには6′−アセチルモルヒネに対する抗体の
調製が必要である。しかしながら、6゛−アセチル基は水溶液中では加水分解さ
れやすい。さらに、6゛−アセチルモルヒネに対する特異性の高い抗体が要求さ
れる場合には、抗原性6°−アセチルモルヒネ複合体による免疫化によっては特
異性の高い6゛−アセチルモルヒネ抗体が得られない、というのは免疫源上のオ
ピエート誘導体の6°−アセチルエステルは、免疫操作の間、動物の体内でさら
に代謝されるか、もしくは非酵素的過程において単に加水分解されてそれぞれモ
ルヒネ誘導体となるがらである。6゛−エトキシモルヒネ誘導体はこの限界を越
えるために合成されたものである、というのは抗体が、安定な6゛−エトキシモ
ルヒネ誘導体、すなわち6゛−アセチルモルヒネのミミックに対して生成される
からである。
本発明の化合物は、化合物とタンパク、ポリペプチドまたは標識の共有結合が穏
やかな条件下、例えばpH7のタンパク溶液、において容易に生じるよう、チオ
ール類またはチオールエステル類として合成される。薬物誘導体とチオールまた
はチオールエステルとの間の連結基は様々な長さを有していてよい。例えば、モ
ルヒネの3−ヒドロキシ基またはツルーモルヒネの2級窒素が直接、様々な鎖長
のアルキルハライドカルボン酸、例えば4−ブロモブチル酸と反応し、そして続
いてホモンステインチオラクトンのごときアミノチオールエステルと反応する。
また、上述の官能基は様々な鎖長のカルボン酸チオールエステル、例えばアセチ
ルチオプロピオン酸と反応する。得られた誘導体のチオールエステルは、例えば
0、OIM〜0.1M水酸化カリウム等、希薄塩基溶液内で加水分解されて、マ
レイミド、アルキルハライドまたはチオールのごときチオール反応性基と反応す
るチオール基を生じる。チオール反応性基は一般にタンパク、ポリペプチドまた
は標識上にあるが、チオール薬物がチオール反応性化合物と反応した後に、タン
パク、ポリペプチドまたは欅識上へ組み入れてもよい。
タンパク、ポリペプチドまたは標識を、分子中にマレイミドまたはハロゲン化ア
ルキルを組み入れている試薬と反応させる。これらの試薬およびその使用方法は
、イリノイ州ロックフォード(Rockford)のピアス(Pierce)よ
り入手できる。例えば、マレイミド基をタンパク、ポリペプチド、または標識に
組み入れるためには、スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロ
ヘキサン−1−カルボキンレート(SMCC) 、スクシンイミジル−4−(p
−マレイミドフェニル)ブチレート(SMPB)、またはm−マレイミド−ベン
ゾイル−N−ヒドロキメスクシンイミドエステル(MBS)が使用できる。ハロ
ゲン化アルキルを、タンパク、ポリペプチドまたは標識に組み入れるためには、
同じくピアスの、N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾア
ート(SIAB)が、使用できる。薬チオールが、タンパク、ポリペプチドまた
は標識と反応する前に、チオール反応性化合物と反応できるならば、薬チーオル
と反応させる前に、マレイミド、ハロゲン化アルキルまたはチオール等のチオー
ル反応基を、タンパク、ポリペプチドまたは標識中に組み入れてもよい。また、
オピエートチオール誘導体の共有結合のために、種々の長さのビス−マレイミド
化合物類を、タンパク類、ポリペプチド頚または標識を含むチオールと反応させ
てもよい。逆に、ビス−マレイミド化合物を、チオール誘導体と反応させて、続
いてタンパク、ポリペプチドまたは標識を含むチオールと反応させてもよい。普
通、ビス−マレイミド類は、ピアスの、ビス−マレイミドヘキサン、ミズリー州
、セントルイスのシグマ化学社(Sigma Chemical Co、 )の
、N、 N’−ビス(3−マレイミドプロピオニル)−2=ヒドロキシ−1,3
−プロパンンアミン、ウィスコンシン州、ミルウォーキーのアルドリッチ化学社
(^1drich Chew、 Co、 )の、1.1−(メチレンジー4,1
−フェニレン)−ビスマレイミドである。チオールオピエート誘導体はまた、誘
導体を分子中に組み込む手段として、ポリペプチド、タンパクまたは標識を含む
チオールと、ジスルフィドを形成し得る。
抗体の生成のために、浸誘導体、免疫原、およびタンパクおよびポリペプチド共
役体を用いること、並びにそのイムノアッセイ処理への使用は、例えば、米国特
許第5.028.535号、および第5.089.391号に記載されている。
!施撚
硫酸モルヒネ(2,0g、6X10−”モル)および炭酸カリウム(3g、2.
2x10−2モル)を100m1のエチルアルコールへ添加した。ブロモ酢酸(
1,0g、7.2X10−3モル)を添加し、溶液をかきまぜながら2時間、還
流した。
溶液が室温へ冷却されるまで置き、3.0mlの塩酸(37%)を添加した。溶
液を10分間還流した。溶液を室温まで冷却させ、溶媒を真空下で除いた。残渣
ヘアセトン(80ml)を添加し、懸濁液を10分間撹拌した。沈殿を濾別し、
20m1のアセトンで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。塩酸(6N、50
m1)を残渣へ添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、水
(40ml)を添加して残渣を溶解させ、溶媒を真空下で除いた。水の添加およ
び真空下のエバポレーションを2回以上繰り返した。アセトン(50ml)を残
渣へ添加し、懸濁液を油状物質が固化するまでかきまぜた。アセトンをデカンテ
ーションで除いた。アセトン(90m l )を添加し、デカンテーションで除
きモしてアセトン(90ml)を再び残渣へ添加した。アセトンスラリー内の沈
殿をガラス製の棒で砕き、懸濁液を濾過した。沈殿を10m1のアセトンで洗浄
し、真空下で乾燥させた。回収された生成物3’−0−カルボキシメチルモルヒ
ネ塩酸塩は1.89gであった
3゛−〇−カルボキシメチルモルヒネ塩酸塩(1,89g、5xlO−3モル)
、dl−ホモシスティンチオラクトン塩酸塩(0,75g、4.9xlO−3モ
ル)およびピリジン(1,2ml、1.5X10−”モル)を30m1の無水ジ
メチルホルムアミドへ溶解させた。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド塩酸塩(1,1g、5.7xlO”モル)を添加し、得ら
れた溶液をアルゴン雰囲気下、室温にて1時間かきまぜた。溶媒を真空下で除き
、水(80ml)を残渣へ添加した。水溶液を2回、合計で100m1のメチレ
ンクロライドにて抽出した。炭酸ナトリウム飽和溶液(1mg)を水相へ添加し
てpHが7となるようにした。水溶液はクロロホルム(300ml)にて3回抽
出し、混合クロロホルム相を水(80mg)で抽出した。クロロホルムを6gの
硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過した。クロロホルムを真空下で除き、残渣
を3回、水(300ml)と共に粉砕した。エチルアルコール(100ml)を
、残渣を溶解するために添加し、真空下で除いた;この手順を2回繰り返した。
メチレンクロライド(300ml)を残渣へ添加し、懸濁液を4時間撹拌し、そ
の後濾過した。
メチレンクロライドを真空下で除去し、エチルアセテート(60mg)をフラス
コへ添加して残渣を溶解させた。塩酸(IM)のジエチルエーテル溶液(3mg
)をこの溶液へ添加すると白色沈殿が生成した。沈殿を濾別し、エチルアセテー
トで洗浄した。沈殿を真空下で乾燥し、標題の化合物0.97 gを回収した。
実施例3
3−0−[2−(ンステイン)−アセトアミド]−モルヒネの合成3−0−[2
−(2−アミノ−4−チオブタン酸チオラクトン)−アセトアミド]−モルヒネ
(0,01g、2.1xlO”モル)を0.835m lのジメチルホルムアミ
ド/水(70/30、V / V )へ溶解した。水酸化カリウム(0,209
m1、IN)を添加し、溶液を5分間室温にWいた。リン酸カリウム緩衝液(0
,3mg、0.5M、 pH7)を直接添加し、溶液をpH7−7,5となるよ
う塩酸(IN)にて調節した。溶液中の標題の化合物は、溶液中に遊離している
かまたはタンパク質、ポリペプチドまたは標識に結合しているマレイミド、アル
キルハライドまたはチオール等のチオール反応性基と反応させるのにそのまま用
いた。
実施例4
3−0− [2−(2−アミノ−4−チオールブタン酸チオラクトン)アセトア
ミョニ±二毀1ヱたと炊竺乙呻l舌[l丸ム目止旦忙f旦−ユ至倉惑
モルヒネ−HCTL (24mg、5xlO−’モル)を氷酢酸(1mg)へ溶
解し、硫酸(98%、1μl)を添加したi反応物は50℃にて4日間加熱した
。溶媒は真空下で除き、白色固体を水に溶解し、lX25cmのヴイダブク(V
ydac)018カラムにて、20mMリン酸カリウム(pH7〜7.5)から
100%メタノールへの50分間の線状グラジェントを用い、流速2ml/分に
て精製した。
生成物は25〜32分で溶出する。このフラクションを真空下で蒸発させ、残渣
をエチルアルコール(5mg)と共に粉砕し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させ
て15.5mgの標題の化合物を得た。
6−アセチルモルヒネ−HCTL (0,3mg、4.8x10−7モル)を0
.025m1のジメチルホルムアミド/水(70/30、V/V)内へ溶解した
。水酸化カリウム(0,006m1.IN)を添加し、溶液を室温で2分間放置
した。
リン酸カリウム緩衝液(0,1mg 0.5M、pH7)を直接添加した。溶液
中の標題の化合物は、溶液中に遊離しているかもしくはタンパク、ポリペプチド
または標識と結合している、マレイミド、アルキルハライドまたはチオールのご
ときチオール反応性基と反応させるのに直接用いた。
モルヒネ水和物(1,42g、4.68xlO−”モル)の無水テトラヒドロフ
ラン(50mg)溶液を20分間かけて、窒素雰囲気下、氷/水槽内へ保持した
水酸化カリウム(1,75g、4.36X10−”モル)を無水テトラヒドロフ
ランへ懸濁した懸濁液を撹拌している上へ滴下した。懸濁液をアルゴン雰囲気下
、氷/水檀内で6時間撹拌し、その後室温まで暖めた。ヨウ化エチル(0,72
mL9X10−”モル)を添加し、懸濁液をアルゴンの存在下、室温で1時間撹
拌した。
懸濁液を氷/水上で冷却し、水(10mg)を懸濁液へ滴下し、続いて塩酸(I
N、50m1)を滴下した。溶媒を真空下で除き、水(50mg)を残渣へ添加
して懸濁液を濾過した。水性濾液を2回、クロロホルム(40mg)にて抽出し
た。水相へ塩酸(6N、5m1)を処理してpHを7とした。水相はその後10
回クロロホルム(400m l )にて抽出した。混合クロロホルム相を硫酸マ
グネシウムにて乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除いた。標題の化合物(43
0mg)をうすい茶色のガラス状固体として回収した。
実施例7
6−0−エトキシ−ツルーモルヒネの合成6−o−二トキ1モルヒネ(0,13
g14×1O−4)、クロロホルム(10mg)に溶解し、重炭酸カリウム(0
,61g16xlO−3モル)およびフェニルクロロホルメート(0,35m1
.2.8X10−3モル)を添加した。溶液を撹拌しながら2時間還流し、その
後さらに重炭酸カリウム(0,431g、6xlO−’モル)およびフェニルク
ロロホルメート(0,35m1.2.8X10−”モル)を添加した。溶液をさ
らに2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶液を濾過し、濾液を真空
下でエバポレーションした。残渣オイルへアルゴンガスを吹き込み、氷/水槽上
で冷却し、アリールアルコール(0,44m16.4X10−”モル)を滴下し
て処理し、その後ヒドラジン処理(1,51m1,4.8X10−”モル)を行
った。溶液はその後アルゴンの下で7時間還流した。溶液を室温まで冷却し、水
(1mg)を添加し、溶媒を真空下で除いた。残漬を塩酸(2N)にてpHが3
になるまで処理した。水溶液はジエチルエーテル(20m l )にて2回抽出
した。水酸化アンモニウム(30%)を水相へpHが9になるよう添加し、溶液
を3回クロロホルム(60mg)にて抽出した。結合したクロロホルム抽出物を
硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレーションを行い10
1mgの標題の化合物を得た。
実施例8
2−(2−アミノ−4−チオールブタン酸チオラクトン)ブロモアセトアミド(
ブロモアセチル=HCTL)
ブロモ酢酸(1,0g、7.2xl(I3モル)、dl−ホモンステインチオラ
クトン塩酸塩(11g、7.2X10−”モル)およびピリジン(1,2mg、
1.5X 10”モル)を無水ジメチルホルムアミド(36mg)に溶解し、そ
の後1−(3−ジメチル−アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
(1,52g、7.9xlO−”モル)を添加した。反応混合物は室温で18時
間撹拌した。
溶媒を真空下で除き、エタノール(10mg)を添加して残渣を溶解させ、その
後エタノールを真空下で除いた。エタノール(10mg)を再度残渣を溶解する
ために添加し、真空下で除いた。水(20mg)をこのオイルへ添加し、水溶液
を 。
3回メチレンクロライド(45mg)にて抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除き、透明なオイ
ルを得た。ジエチルエーテル(5mg)を添加し、得られた沈殿を集め、ガラス
製のじょうご上で洗浄した。沈殿を真空下で乾燥させ、1.0gの標題の化合物
を回収した。
6−エトキシ−ツルーモルヒネ(0,1g、3.3X10”モル)およびブロモ
アセチル−HCTL (0,083g、3.5xlO”モル)を無水ジメチルホ
ルムアミド(3mg)へ溶解した。炭酸カリウム(0,055g、4xlO−’
モル)を添加し、溶液を室温で23時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を
エチルアセテート内で粉砕し、i!!過した。濾液をジエチルエーテルに溶解し
た塩酸(IN)にてpH2にまで酸性化した。白色沈殿をガラス製じょうご上で
回収し、真空下で乾燥させた。回収した標題の化合物は100mgであった。
6−ニトキ/−N−HCTL−モルヒネ(10mg、2X10−’モル)を0゜
98m1のジメチルホルムアミド/水(70/30、V/V)へ溶解した。水酸
化カリウム(0,02m1.1ON)を添加し、溶液を室温で5分間放置した。
リン酸カリウム緩衝液(0,2mg、0.5M、 pH7)を直接添加し、溶液
をpH7〜7.5に塩酸(IN)にて調整した。溶液中の標題の化合物を、溶液
中に遊離しているかまたはタンパク、ポリペプチドまたは標識に結合しているマ
レイミド、アルキルハライドまたはチオールのごときチオール反応性基と反応さ
せるためにそのまま用いた。
実施例11
3−○−[2−(2−アミノ−4−チオールブタン酸チオラクトン)−アセトア
ミドゴー6−0−エトキソー
L)の合成
6−0−エトキシモルヒネ(0.13g,4xlO″4モル)、ブロモアセチル
−HCTL (0.19g,8xlO”モル)および粉末炭酸カリウム(0.
11 g。
8X10”モル)を無水ジメチルホルムアミド(4ml)へ添加し、溶液をアル
ゴン雰囲気下、室温にて21時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を2回エ
チルアセテート(30ml)内で粉砕した。エチルアセテート溶液は水(30m
l)にて4回抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過した。エチルア
セテートを真空下で除き、再びエチルアセテート(15ml)へ溶解し、塩酸(
IN)のエチルエーテル溶液にてpH2まで酸性化させた。ベージュの固体が沈
殿し、これを濾別しそしてエチルアセテートにて洗浄した。粗生成物を水(0.
8m1)I,−溶解し、ヴイダック(Vydac)IX25cm,逆相C18カ
ラム上で20mMのリン酸カリウム(pH7)から100%メタノールの80分
間の線状グラジェントを用いて精製した。精製物は52〜55分の間に溶出され
、このフラクションをまとめ、真空下で溶媒を除去した。残渣をエタノール(1
00%、20m1)内で粉砕し、濾過した。エタノールを真空下で除き、残渣を
エチルアセテート(10ml)と共に粉砕し、化合している有機溶液を塩酸(I
M)のエチルエーテル溶液にてpH2まで酸性化した。溶媒を真空下で除き、生
成物を真空下で乾燥させた。標題の化合物(12mg)をオフホワイトの固体と
して回収した。
実施例12
3−0−[2−(/スティン)−アセトアミド] −6−0−エトキシ−モルヒ
ネ6−エトキシ
ジメチルホルムアミド/水(80/20,v/v)−\溶解させた。水酸化カリ
ウム(0.02ml、1ON)を添加し、溶液を室温で30秒間装いた。リン酸
カリウム緩衝液(0.3ml,0.5M,pH7)を直接添加し、塩M (IN
)I:r溶液番pH7〜7.5に調節した。溶液中の標題の化合物を、溶液中に
遊離しているかまたはタンパク、ポリペプチドまたは標識と結合している、マレ
イミド、アルキルハライドまたはチオールのごときチオール反応性基と反応させ
るのにそのまま用いた。
ツルーモルヒネ(0.3g,1xlO”モル)およびブロモアセチル−HCTL
(0.248g、1.04X10−’モノりをジメチルホルムアミド(10ml
)へ添加し、次に無水炭酸カリウム(0.15g,1.1xlO−3モル)を添
加した。
反応物を50℃で24時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除いた。黄
色オイルをメチレンクロリド(20ml)と共に粉砕し、沈殿物を濾別し、メチ
レンクロリドにて洗浄した。化合物は真空下で乾燥し、0.25gの標題の化合
物を回収した。
N−HCTL−モルヒ* (9.3ml、2×10−5モル)を0.98mlの
ジメチルホルムアミド/水(7 0/3 0、V / V )内へ溶解した。水
酸化カリウム(0.02ml、ION)を添加し、溶液を室温で2分間室いた。
リン酸カリウム緩衝液(0.2ml、0.5M,pH7)を直接添加し、溶液を
塩酸にてpH7〜7.5に調整した。溶液中に遊離しているかまたはタンパク、
ポリペプチドまたは標識と結合している、マレイミド、アルキルハライドまたは
チオールのごときチオール反応性基と反応させるのに、溶液中の標題の化合物を
そのまま用いIこ。
6−0−アセチル−N− [2− (2−アミノ−4−チオールブタン酸チオラ
クトン)−アセトアミド]ーモルヒネ塩酸塩(6−アセチル−N−HCTL−モ
ルヒネ)の合成
N−HCTL−モルヒネ(0.12g,2.6xlO−’モル)を氷酢酸(3.
6ml)内へ溶解し、その後硫酸(0.013ml、95%)を添加した。溶液
を撹拌し、6日間70℃に加熱した。溶媒を真空下で除き、25mgの残渣を0
。
1Mリン酸カリウム(pH3)/メタノール(0.25ml,50150、V/
V)へ溶解し、20mMリン酸カリウム、pH4.5にて2m17分の速度で平
衡としたヴイダック(Vydac)逆相C18カラム(IX25cm)上にて精
製した。生成物は60%メタノールを上限とするグラジェントによって54分に
溶出された。標題の化合物は52から58分の間に溶出した。これらのフラクシ
ョンをプールし、溶媒を真空下で除き、残渣をエタノール(10ml)と共に粉
砕した。エタノール溶液を濾過し、溶媒を真空下で除き、9.1mgの標題の化
合物を得た。
実施例16
6−0−アセチル−N−[(2−システィン)−ア七ドアミド]ーモルヒネの合
成6−アセチルN−HCTLモルヒネ(0.7mg、1.4X10−’モル)を
0。
07mlのジメチルホルムアミド/水(7 0/3 0、V / V )に溶解
した。水酸化カリウム(0.017ml、IN)を添加し、溶液を室温で2分間
室いた。リン酸カリウム緩衝液(0.25ml,0.5M,pH7)を直接添加
した。溶液中に遊離しているかまたはタンパク、ポリペプチドまたは標識に結合
している、マレイミド、アルキルハライドまたはチオールのごときチオール反応
性基と反応させるのに、溶液中の標題の化合物をそのまま用いた。
他の態様も以下の請求の範囲に含まれる。
実施例1
実施例2
FIG i。
実施例4
実施例5
実施例6
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12 FIG3゜
実施例13
実施例14
実施例15
フロントページの続き
(51) Int、 C1,’ 識別記号 庁内整理番号GOIN 33153
G 7055−2J// A 61 K 39/385 9284−4CI
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Rは、以下の群より選ばれる連結基である:▲数式、化学式、表等があ ります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等がありま す▼▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼. ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化 学式、表等があります▼R′は以下の群うちの一つである: −H、−CH3、▲数式、化学式、表等があります▼および−CH2CH3(式 中、Aは、1〜20の炭素、および0〜10の異項原子(NH、O、S)からな る、分枝鎖でも直鎖でもよい連結基である。)]で示される化合物。 2.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Pは、抗原性タンパクもしくはポリペプチド、またはタンパク、ポリペ プチドもしくは標識であり; Xは、少なくとも1で、100より大きくはなく;R′は −H、−CH3、▲数式、化学式、表等があります▼−CH2CH■であり、 Rは、以下の群より選ばれる連結基である:▲数式、化学式、表等があります▼ .▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲ 数式、化学式、表等があります▼(式中、Aは、1〜20の炭素、および0〜1 0の異項原子(NH、O、S)からなる、分枝鎖でも直鎖でもよい連結基であり ;Bは、最終的にタンパク、ポリペプチドまたは標識に連結する、以下の基から なる群より選ばれる連結基である: ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化 学式、表等があります▼(式中、Zは、1〜20の炭素、および0〜10の異項 原子(NH、O、S)からなる連結基であり、分枝鎖でも直鎖でもよい。))] で示される化合物へ誘導された、免疫原性タンパクもしくはポリペプチド分子、 またはタンパクもしくはポリペプチド分子または標識。 3.請求項2記載の化合物を含有する抗原に応答するよう調製されたレセプタ4 .式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R′は −H、−CH3、▲数式、化学式、表等があります▼、−CH2CH3であり、 Rは ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数 式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼であり、 R′′は、以下の群より選ばれる連結基である:▲数式、化学式、表等がありま す▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数 式、化学式、表等があります▼(式中、Aは、1〜20の炭素、および0〜10 の異項原子(NH、O、S)からなる、分枝鎖でも直鎖でもよい連結基である。 )]で示される化合物。 5.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Pは、抗原性タンパクもしくはポリペプチド、またはタンパク、ポリペ プチドもしくは標識であり: Xは、少なくとも1で、100より大きくはなく;R′は −H、−CH3、▲数式、化学式、表等があります▼、−CH2CH3であり、 Rは、 ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数 式、化学式、表等があります▼であり、 R′′は以下の群より選ばれる連結基である:▲数式、化学式、表等があります ▼.▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼.▲ 数式、化学式、表等があります▼(式中、Aは、1〜20の炭素、および0〜1 0の異項原子(NH、O、S)からなる、分枝鎖でも直鎖でもよい連結基であり ;Bは、最終的にタンパク、ポリペプチドまたけ標識に連結する、以下の基から なる群より選ばれる連結基である: ▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化学式、表等があります▼.▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼.▲数式、化 学式、表等があります▼(式中、Zは、1〜20の炭素、および0〜10の異項 原子(NH、O、S)からなる連結基であり、分枝鎖でも直鎖でもよい。))] で示される化合物へ誘導された、免疫原性タンパクもしくはポリペプチド分子、 またはタンパクもしくはポリペプチド分子または標識。 6.請求項5記載の化合物を含有する抗原に応答するよう調製されたレセプタ7 .式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R′は −H、▲数式、化学式、表等があります▼、CH3CH2−であり、 Rは、以下の群より選ばれる連結基である:▲数式、化学式、表等があります▼ .▲数式、化学式、表等があります▼で示される化合物。 8.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Pは、抗原性タンパクもしくはポリペプチド、またはタンパク、ポリペ プチドもしくは標識であり; Xは、少なくとも1で、100より大きくはなく;R′は −H、▲数式、化学式、表等があります▼、CH3CH2−であり、 Zは、1〜20の炭素、および0〜10の異項原子(NH、O、S)からなる連 結基であり、分枝鎖でも直鎖でもよい。〕で示される化合物へ誘導された、免疫 原性タンパクもしくはポリペプチド分子、またはタンパクもしくはポリペプチド 分子または標識。 9.請求項8記載の化合物を含有する抗原に応答するよう調製されたレセプタ1 0.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R′は −H、▲数式、化学式、表等があります▼、CH3CH2−であり、 Rは、以下の群より選ばれる連結基である:▲数式、化学式、表等があります▼ .▲数式、化学式、表等があります▼で示される化合物。 11.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Pは、抗原性タンパクもしくはポリペプチド、またはタンパク、ポリペ プチドもしくは標識であり; Xは、少なくとも1で、100より大きくはなく;R′は、 −H、▲数式、化学式、表等があります▼、CH3CH2−であり、 Zは、1〜20の炭素、および0〜10の異項原子(NH、O、S)からなる連 結基であり、分枝鎖でも直鎮でもよい。]で示される化合物へ誘導された、免疫 原性タンパクもしくはポリペプチド分子、またはタンパクもしくはポリペプチド 分子または標識。 12.請求項11記載の化合物を含有する抗原に応答するよう調製されたレセプ ター。
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