JPH07505409A

JPH07505409A - 新規ペルヒドロイソインドール誘導体およびそれらの製造

Info

Publication number: JPH07505409A
Application number: JP5518040A
Authority: JP
Inventors: アシヤール，ダニエル; グリゾニ，セルジユ; マルロン，ジヤン−リユク; ペイロネル，ジヤン−フランソワ; タバール，ミシエル
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-04-08
Publication date: 1995-06-15
Also published as: WO1993021154A1; FI944728A; CZ284596B6; FR2689889A1; PL172753B1; ATE168674T1; FR2689889B1; ES2118954T3; AU3956493A; DE69319902D1; SK122194A3; AU667365B2; EP0635002B1; CZ248394A3; FI944728A0; FI105022B; DK0635002T3; TW224969B; US5463077A; IL105256A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ペルヒドロイソインドール誘導体およびそれらの製造本発明は一般式式中：一記号Ｒは同一であり、かつ場合によっては２または３位でハロゲン原子、またはメチル基により置換されてもよいフェニル基を表し、一記号Ｒ°は場合によっては２位で、１または２個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルキルオキシ基により置換されてもよいフェニル基を表し、一記号Ｒ”はフッ素原子またはヒドロキシル基を表し、かつＲ”′は水素原子を表すか、あるいは −記号Ｒ”およびＲ”′はヒドロキシル基を表すか、または−記号Ｒ”はＲ”と −緒になって結合を形成し、そして−記号ＲＯは水素原子を表すか、または保護基を表す、の新規ペルヒドロイソインドール誘導体、ならびにそれらの塩に関し、これらはサブスタンスＰに対する拮抗的活性を有する誘導体を製造するための合成中間体である。

欧州特許出願公開第４３０７７１号明細書は、構造：式中、記号Ｒは水素であるか、または−緒になって結合を形成し、そしてＲｏは場合によっては置換されてもよいフェニル基である、構造を有するペルヒドロイソインドール誘導体を記載し、これ＋！欧州特許出願公開第４２９３６６号明細書に記載されたサブスタンスＰのペルヒドロイソイントロン拮抗剤の製造用中間体である。し力１し、これらのペルヒドロイソイントロン誘導体は、ラット脳のホモジネートを使用する結合試験で主に活性であり、そして培養したヒトリンノ（芽球細胞を使用する結合試験では低い活性を示すことが分かった。

米国特許第４０４２７０７号明細書は一般式：のイソインドール由来の生成物を記載し、この生成物ζまアヘン活性を有する。これらの生成物はサブスタンスＰｉ二対しても１カ）なる活性も持たないし、中間体としても有用ではない。

一般式（Ｉ）において、もしＲがハロゲン置換基を有するならｌｆ、これは塩素またはフッ素から選択できる。

保護基Ｒｅは、適合性を有する任意のアミノ−保護基であること力（でき、その導入および除去は残りの分子部分を変化させなし１゜ｆ１１示しうるものは、場合によっては置換されてもよいアルギルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、およびベンジル基、ならびにホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ビニルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−クロロエトキシカルボニル、またはクロロカルボニル基である。

さらに、一般式（Ｉ）の生成物は、種々の立体異性体形を有し、そして構造；を有するラセミ体および立体異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明の内容に含まれるものと理解される。より具体的には、本発明は純粋な状態が（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）　、またはラセミ混合物の形が（３ａＲ３，４Ｒ３，７ａＲ３）であり、Ｒ”がヒドロキシルまたはフッ素であり、そしてＲ”が水素であるベルヒドロイソインドール誘導体、純粋な状態が（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）、またはうセミ混合物の形が（３ａＲ３，４Ｒ３，５Ｒ３，７ａＲＳ）であり、ＲｏおよびＲ“がヒドロキシルであるベルヒドロイソインドール誘導体、ならびに純粋な状態が（３ａＳ、　７ａＲ）、またはうセミ混合物の形が（３ａＲ３，７ａＳＲ）であり、ＲｏがＲ”°と一緒になって結合を形成しているベルヒドロイソインドール誘導体に関する。

本発明によれば、一般式（Ｉ）のベルヒドロイソインドール誘導体を一般式。

Ｒ’−Ｍ　（ＩＩ）式中、Ｒｏは上記定義のものであり、そしてＭはリチウム、ＭｇＸまたはＣｅＸ　、基（式中、Ｘはハロゲン原子である）を表す、の有機金属による、一般式：式中、Ｒは上記定義のものであり、Ｒ”°は水素原子またはヒドロキシル基であり（これは適当である場合には保護されており）、そしてＲｏは上記定義の保護基である、の対応するベルヒドロイソイントロン誘導体に対する作用により得ることができ、その後に適当な場合には保護基Ｒ″゛を脱離し、次に適当である場合にはＲ” がヒドロキシル基であり、かつＲ”が水素原子である得られた生成物を、Ｒ”がフッ素原子であり、かつＲ”°が水素原子である生成物に転換するか、あるいはＲ”とＲ”°が一緒になって結合を形成している生成物に転換し、そして適当である場合には保護基ＲＯを除去する。

Ｒ”′基の保護、および保護基の除去は、残りの分子を変化させない、ヒドロキシル基の通常の保護および／または除去法により行われる。

反応は残りの分子に影響をしない、有機金属化合物とケトンとの通常の反応条件で無水媒質中で行われる。特に反応は、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、またはエチルエーテル）中で行い、適当である場合には無水塩化セリウムの存在下で、−７８と３０℃の間の温度で行う。基Ｒ”上の保護基の性質により、これを反応と同時に除去してもよいことが理解できる。

Ｒ”がフッ素原子であり、かつＲ”°が水素原子である一般式（Ｉ）のイソインドール誘導体は、ＲおよびＲｏが上記定義のものであり　Ｒｅが保護基であり、Ｒｏがヒドロキシル基であり、モしてＲ”が水素原子である一般式（Ｉ）のイソインドール誘導体のフッ素化により製造でき、そして適当である場合には保護基Ｒ０を除去する。

反応は、フッ化硫黄のようなフッ素化剤［モルホリノサルファートリ（１９８８））、およびフェニルサルファートリフルオリド（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　。

８４．３０５８（１９６２）］　、セレニウムテトラフルオリド（Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　、　９６．９２５（１９７４））、まタハテトラ７／ｌ／オ０７　ｘ　ニールホスホラン（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔ、　、　９０７（１９７３））により、塩素化溶媒（例えば塩化メチレンまたはジクロロメタン）のような有機溶媒中で、−３０と３０℃との間の温度で作用させて有利に行える。

Ｒ”とＲ”とが−緒になって結合を形成している一般式（Ｉ）のベルヒドロイソインドール誘導体は、Ｒ”がヒドロキシル基であり、Ｒ”°が水素原子であり、ならびにＲおよびＲｅが上記に定義される一般式（Ｉ）の対応するベルヒドロイソインドール誘導体の脱水により得ることができ、そして適当である場合には、保護基Ｒｅは除去される。

反応は分子の残りを変化させないアルコール類の任意の周知脱水法により行う。

特に、脱水は酸性媒質中で、例えばスルホン酸（ｐ−）ルエンスルホン酸等）、硫酸、リン酸、五酸化リン、酸化アルミニウムの作用により、あるいは塩酸／酢酸、または臭酸／酢酸混合物の作用により２５℃と反応混合物の還流温度の間の温度で行う。

Ｒｏが水素原子である一般式（Ｉ）の生成物を得るならば、続く保護基Ｒ０の除去は、通常の方法、特に上記文献中のＴ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅにより、Ａ。

Ｗｉｌｅｙにより、またはＭｃＯｍｉｅにより記載された方法により行う。

Ｒ”°が水素原子であり、（３ａＲ３，７ａＲ３）形の一般式（Ｉ［［）のベルヒドロイソイントロン誘導体は、欧州特許出願公開箱４３０７７１号明細書に記載された方法により製造できる。（３ａＳ、　７ａＳ）立体異性体は、本明細書および以下の実施例に記載された方法に準じて分離される。Ｒ“°が事前に保護されたヒドロキシル基である一般式（ｍ）のベルヒドロイソイントロン誘導体も、本方法に準じた方法、または以下の実施例に記載された方法により製造できる。

一般的に、（３ａＳ、　７ａＳ）形の一般式（Ｉ）の生成物を得るならば、異性体の分離は好ましくは一般式（Ｉ［＋）の誘導体で行うか、または４位にオキソ基を持つ別の中間体で行う。あるいは、一般式（Ｉ）の誘導体で行ってもよい。

分離は分子に適合する任意の周知法で行う。

実施例の方法により、分離は光学的に活性な塩を調製することにより、Ｌ（＋） −１またはＤ（−）−マンデル酸、あるいはジベンゾイル酒石酸の作用により行うことができ、次に晶出により異性体を分離する。所望の異性体をその塩から塩基性媒質中に遊離する。

一般式（Ｉ）の新規イソインドール誘導体は、一般式：の生成物を製造するための中間体として特に興味深いものてあり、ここで上記式（ｒＶ）中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ″およびＲ”°は、上記定義のものであり、そして記号Ｒ１は場合によっては１つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（これは場合によってはハロゲン原子、またはアミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ基で置換されてもよい）、アルキルオキシ基もしくはアルキルチオ基［これらは場合によってはヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基（これらは場合によってはフェニル基、ヒドロキシル基またはアミノ基により置換されてもよい）、あるいはジアルキルアミノ基（アルキル部分がそこに結合している窒素原子と一緒に、５−６鎖員を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択された別のへテロ原子を含むことができる複素環を形成し、場合によってはアルキル基、ヒドロキシル基またはヒドロキシルアルキル基により置換されてもよい）で置換されてもよい］、あるいはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基（アルキル部分はそこに結合している窒素原子と一緒に上記定義の複素環を形成できる）で置換されてもよいフェニル基を表すか、あるいはシクロへキサジェニル基、ナフチル基、あるいは５−９個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択された１つ以上のへテロ原子を含有するモノ−１またはポリサイクリック、飽和または不飽和複素環基（そして場合によってはハロゲン原子により、アルキルまたはアルキルオキシ基により置換されてもよい）を表し、そして記号Ｒ２は水素またはハロゲン原子、あるいはヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノまたはアシルアミノ基を表し、ラセミ体で、構造：を有するその立体異性体で、あるいは鎖−ＣＵＲｒ　Ｒｍ上のその（Ｒ）または（Ｓ）形で、あるいはいくつかのこれらの形の混合物で、ならびにそれらの塩で、上述のアルキルまたはアシル基は（特に言及しない限り）、１−４個の炭素原子を、直鎖または分枝鎖中に含有する。

これらのベルヒドロイソインドール誘導体は、サブスタンスＰの拮抗薬として特に興味深い。

一般式（ｒＶ）において、Ｒ８がハロゲン原子を含有するならば、それは塩素、臭素、フッ素およびヨウ素から選択できる。

一般式（ｒＶ）において、Ｒ１が七ノーまたはポリサイクリック、飽和または不飽和複素環基を表すならば、それは例えばチェニル、フリル、ピリジル、ジチイニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、およびナフチリジニルから選択できる。

一般式（ＩＶ）において、Ｒ１が複素環基をもつ鎖により置換されているフェニルを表すならば、後者はピロリジニル、モルホリ人ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびチオモルホリノから選択できる。

さらに記号Ｒ２が水素原子以外である場合には、イソインドール上の置換鎖は、キラル中心を有し、そして立体異性体およびそれらの混合物も一般式（ＩＶ）に属すると理解される。

一般式（ｒＶ）のベルヒドロイソインドール誘導体は、本発明の生成物から以下の方法で製造できる：の酸・またはこの酸の反応性誘導体（上記式（ｖ）中、Ｒ１およびＲ７は上記定義のものである）を、Ｒｏが水素原子である一般式（Ｉ）のイソインドール誘導体に作用させ、そして適当である場合には、Ｒ”がヒドロキシル基であり、かつＲ”°が水素原子である得られた生成物を、Ｒ”がフッ素原子であり、かつＲ” が水素原子である生成物、あるいはＲ”とＲ”が−緒になって結合を形成している生成物に転換する。

Ｒ３および／またはＲ２に含まれるアミノ、アルキルアミノ、またはカルボキシル基は、好ましくは予め保護されていると考えられる。保護は残りの分子に影響を及ぼさない任意の適合性基、導入および除去により行う。特に反応は、Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、＾、Ｗｉｌｅｙ−インターサイエンス出版（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９８１）、またはＭｃＯｍｉｅ、有機化学での保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、プレナム出版、（１９７３）により記載された方法により行う。

例えば −アミノまたはアルキルアミノ基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、アリル、ホルミル、アセチル、またはベンジルオキシカルボニル基、あるいはベンジルオキシカルボニル基の置換誘導体により保護され得る。

一酸基は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、置換ベンジルまたはベンズヒドリル基により保護され得る。

さらにＲ２がヒドロキシル基を表すならば、この基は好ましくは予め保護されている。保護は例えば、アセチル、トリアルキルシリル、またはベンジル基により、基−ＣＯＯＲａ　（式中、Ｒａはアルキルまたはベンジル基である）によるカルボン酸塩の形で、あるいはケトンの形で行われる。

一般式（Ｖ）の酸の反応性誘導体の縮合が行われる場合には、反応は有利には酸塩化物、その酸無水物、任意の混合酸無水物、または反応性エステル（そのエステルの残りの部分は１−ベンゾトリアゾリル、４−ニトロフェニル、２．４−ジニトロフェニル、ペンタクロロフェニルまたはフタルイミド基で場合によっては置換されてもよい任意のスクシンイミドである）により有利に行われる。

反応は一般的に、−４０と＋４０℃の間の温度で、塩化溶媒（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、またはクロロホルム）、炭化水素（例えばトルエン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、またはジオキサン）、エステル（例えば酢酸エチル）、アミド（例えばジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド）、あるいはケトン（例えばアセトン）、あるいはこれらの混合溶媒のような有機溶媒中で、例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、またはトリアルキルアミン（特にトリエチルアミン）のような有機窒素塩基のような、あるいはエポキシド（例えばプロピレンオキシド）のような酸受容体の存在下で行う。反応をカルボジイミド［例えばジシクロへキシルカルボジイミド、または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド］、Ｎ。

Ｎ−カルボニルジイミダゾール、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル −１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存在下で、あるいは水性／有機媒質中のアルカリ縮合剤（重炭酸ナトリウムのような）の存在下で行うことも可能である。

あるいはＲ″がヒドロキシル基であり、かつＲ”°が水素原子である一般式（ＩＶ）のベルヒドロイソインドール誘導体が得られており、そしてＲ”がフッ素原子であり、かつＲ”が水素原子であるベルヒドロイソインドール誘導体が必要である場合には、反応は上記で得られた誘導体のフッ素化により行う。

フッ素化は、Ｒ”がヒドロキシルである一般式（Ｉ）の誘導体について記載された条件下で−３０と＋３０℃の間の温度で行う。

あるいはＲ″がヒドロキシル基であり、かつＲ”が水素原子である、一般式（ＩＶ）のベルヒドロイソインドール誘導体が得られており、そしてＲ”およびＲ” ′が一緒に結合を形成しているベルヒドロイソインドール誘導体が必要な場合には、反応は上記で得られた誘導体の脱水により行う。

反応はＲ”とＲ”°が一緒に結合を形成している一般式（Ｉ）の誘導体の製造に関して上記に記載した条件で、Ｒ″がヒドロキシル基であり、かつＲ′″゛が水素原子である対応するベルヒドロイソインドール誘導体から出発して行う。

一般式（Ｖ）の酸を以下の実施例に記載した方法により、欧州特許出願公開第４２９３６６号明細書により、またはこれらの方法に準じた方法により製造できる。

一般式（Ｉ）の新規イソインドール誘導体、または一般式（ＩＶ）の誘導体は、適当である場合には物理的方法（結晶化またはクロマトグラフィーのような）により精製できる。

適当な場合には、ＲＯが水素原子である一般式（Ｉ）の新規誘導体、または記号Ｒ２および／またはＲ８がアミノまたはアルキルアミノ置換基を含む一般式（ＩＶ）の生成物は、酸付加塩に転換できる。

掲げることができる酸付加塩の例としては、無機酸との塩（塩酸塩類、臭酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩、またはリン酸塩類）、あるいは有機酸との塩（コハク酸塩類、フマル酸塩類、酒石酸塩類、酢酸塩類、プロピオン酸塩類、マレイン酸塩類、クエン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、ｐ−トルエンスルホン酸塩類、またはイセチオン酸塩類、あるいはこれら化合物の置換誘導体との塩）がある。

特に興味深い一般式（１，）の生成物は：記号Ｒが同一であり、かつフェニル基を表し、記号Ｒ゛が場合によっては２位で、１または２個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルキルオキシ基により置換されてもよいフェニル基を表し、記号Ｒ” がフッ素原子またはヒドロキシル基を表し、かつＲ”が水素原子を表すか、あるいは記号Ｒ”とＲ”°がヒドロキシル基を表すか、または記号Ｒ”＃（Ｒ”°と結合を形成し、そして記号ＲＯは水素原子を表すか、またはベンジルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。

これらの生成物の中でも特に興味深いものはニー７．７−ジフェニル−４−（２ −メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オール；−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル） −ペルヒドロイソインドール−４−オール； −７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール；−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５− ジオール；および −２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールである。

サブスタンスＰの効果と拮抗する一般式（ＩＶ）のイソインドール誘導体は、鎮痛法、炎症喘息、あるいはアレルギーの分野で、中枢神経に対し、心臓血管系に対して抗痙ψ剤として、あるいは免疫系に対して、ならびに涙液分泌刺激の分野において使用できる。

事実、一般式（ｒＶ）の生成物はサブスタンスＰ受容体に対して、ｌＯから１１０００ｎの間の用量で親和性を表す（Ｄ、Ｇ、Ｐａｙａｎら、Ｊ、ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、ｉスＰについての立体特異的受容体（Ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｆｏｒ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ｏｎ　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｈｕｍａｎ　ＩＭ−９１ｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｓ）　、および輩ｃＰｈｅｒｓｏｎら、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｍｅｔｈ、　、　１４．２１３（１９８５）　二放射リガンド結合実験の分析（＾ｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、　）の適応法による）。

さらにこの効果はサブスタンスＰに対する拮抗的効果であることが種々の生成物により実証された。Ｓ、　Ｒｏｓｅｌｌら、５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ＰＳｂｙ　ＵＳ　ＶａｎＥｕｌｅｒおよびＢ、　Ｐｅｒｎｏｗにより編集、ラベン出版（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）　、ニューヨーク（１９７７）　、第８３−８８頁、に記載された方法により研究された生成物は、サブスタンスＰにより誘導されたモルモット回腸の萎縮に対する拮抗作用を表し、あるいは濃度６６−１Ｏ００ｎでセプチドにより誘導されたモルモット回腸萎縮の拮抗作用を表す。

サブスタンスＰは、ある数の病理学分野に関与していると考えられている。

一サブスタンスＰの作用薬および拮抗薬（＾ｇｏｎｉｓｔｓ　ａｎｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｆ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ）、Ａ、　Ｓ、　Ｄｕｔｔａ　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｕｔｕｒｅ、　１２（８）、　７８２（１９８V）　； −サブスタンスＰおよび疼痛（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ａｎｄ　ｐａｉｎ）：改訂版Ｊ、　Ｌ、　Ｈｅｎｒｙ、　ＴｌＮ５．３（４）、　９７（１９８０）　；−炎症反応および疼痛におけるサブスタンスＰ　（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ｉｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｐａｉｎ）、Ｓ、Ｒｏｓｅｌｌ、＾ｃｔｕａｌ、　Ｃｈｉｎ、　Ｔｈｅｒ、　、　１２ｅｗ■ @５ｅｒｉｅ、　２４９（１９８５）　； −ヒト単球による炎症性サイトカイン類の生産に対する神経ペプチドの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｏｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎｆｌａ＋ｕ＋ａｔｏｒｙ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｂｙ　Ｈｕｍａｎ　Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ）、　Ｍ、　Ｌｏｔｚら、５ｃｉｅｎｃｅ、　２４１．１２１８（１９８８）　；−神経ペプチドおよびアレルギーの病原論（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ａｌｌｅｒｇｙ）、　Ａｌｌｅｒｇｙ、　４２．１−１１（１９８７）　；−ヒト本態性高血圧症におけるサブスタンスＰ　（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ１２）、５１７２（１９８７）。

モルモットについて適応させた＾、　５ａｒｉａら、＾ｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　３２４．２１２−２１８（１９８３）による、一般式（ＴＶ）のある種のイソインドール誘導体の研究法では、セプチド（サブスタンスＰの作用薬）により生じる毛細管浸透性の上昇に対して抑制効果が実証され、これは抗炎症活性の証拠である。

サブスタンス　Ｐの動物への注射は、低血圧症を引き起こす。Ｃ０＾］ａｇｇｉら、Ｊ、　Ａｕｔｏｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　、　７．１１１−３２（１９？）の方法による生成物は、モルモットを対象にしてこの低血圧症に対する拮抗剤的効果を表す。ＥＤ、。

（２５０ｎｇ／ｋｇサブスタンスＰによる静注で誘導される低血圧症を５０％まで減少させる用量）を測定した。

サブスタンスＰの注射は、動物に気管支前章を引き起こす。サブスタンスＰ１またはサブスタンスＰの選択的作用薬の注射により、モルモット生体内の気管支拡張が誘導された。：　［Ｐｒｏ”ｌサブスタンスＰを）Ｉ、　Ｋｏｎｚ法によ− り研究する。この気管支拡張は、一般式（ＩＶ）の生成物を注射することにより抑制され、これは喘息鎮静活性の証拠である。ＥＤｓｏ（３１１ｇ／ｋｇの［Ｐｒｏ’］サブスタンスＰの静注により誘導される気管支痙寧を５０％まで減少させる用量）を測定する。この方法で使用実施例１の生成物のＥＤ５゜は０．７ｍｇ／ｋｇ静注テアル。

さらに一般式（ＩＶ）のイソインドール誘導体は、毒性を示さず、マウスに１０ｍｇ／ｋＨの用量で静脈投与、または４０ｍｇ／ｋＨの用量で皮下投与した時に無毒であることが分かっている。

以下の実施例は限定を意図するものではなく、本発明を説明するものである。

以下の実施例において、特に言及しない限り、プロトンＮＭＲスペクトルはジメチルスルフォキサイド中（２５０ＭＨｚ）で記録し：化学シフトはｐｐｍで表している。

実施例１２−メトキシフェニルマグネシウム　プロミド懸濁液（７５，３ｇの２−ブロモアニソールおよび９．８ｇのマグネシウムから製造）　（１００ｃｍ”の乾燥テトラヒドロフラン中）を撹拌しながら、２０ｇの（３ａＳ、　７ａＳ）−７，７ −ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール −４−オン、および３１．６ｇの無水塩化セリウム懸濁液（２５０ｃ膳３の乾燥テトラヒドロフラン中）に室温で撹拌しながら滴下する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、４００ｃｍ３の飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、２００ｃｍ＋”の酢酸エチルで希釈し、３００ｃｍ３の水で洗浄しく２回）、そして次に３００ｃＩＩ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６北、直径５．８ｃｍ、高さ２６．５ｃｍ）を使用してクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で８０／２０）で溶出し、１００ｃｍ’の分画を集める。分画９−２９を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１７．８２ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オールが白色泡沫で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄａ）　＋　１．３６（ｓ、９［１，−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）　；　１．５４（ｄｍｔ。

Ｊ＝１４．　ＩＨ，５位の−ＣＨ！−のエフアトリアルＨ）　；　２．３（ｄｍｔ、　Ｊ＝１４．　ＬＨ，６位の−Ｃ１１，−のエフアトリアルＨ）　；　２．３４（ｔｄ、　Ｊ＝１４および２．５．１８９５位の−ＣＨ２−のアキシャルＨ）　：　３．０７（ｔｄ、　Ｊ＝１４および２゜５，６位の−Ｃｕｔ−のアキシャルＨ）　；　３．４９（ｓ、　３Ｈ。

−０ＣＨ３）　；　２．６〜３．６（ｍｔ、他の−ＣＨ２−および−ＣＨ）　；　６．８５〜７．７（ｍｔ、　１４１１．芳香族）。

１００ｃｍ３の５．２Ｎ塩化水素溶液（ジオキサン中）を、７．６３ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル） −２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オール溶液（６６ｃｍ３のジオキサン中）に室温で加える。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾過し、そして乾燥する。４．８８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩を白色結晶で得られ、これは２７１℃で融解する（マキ−ニー　ブロック：　Ｍａｑｕｅｎｎｅ　ｂｌｏｃｋ）。

（３ａＳ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オンを以下の方法で得ることができる：３４、３ｃｍ＋３のトリエチルアミン、５８．６ｇのジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、および２．９８ｇの４−ジメチルアミノピリジンを、撹拌しながら８０ｇの（３ａＳ、　７ａＳ）−７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オン塩酸塩懸濁液（４００ｃｍ’の乾燥塩化メチレン中）に、室温で加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、１００ｃｍ”のクエン酸水溶液で洗浄し、次に１００ｃｍ”の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして次に１００ｃｍ”の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１０６．５ｇの（３ａＳ、　７ａＳ）− ７，７−ジフェニル−ｔｅｒｔ−２−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オンがオレンジ色泡沫で得られる。プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄｓ）　：　１．４（ｓ、　９Ｂ、−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）；２．１１（ｔｄ。

Ｊ＝１５および？、　５．　ＩＨ，５位の−ＣＬ−のアキシャルＩＩ）　；　２．３（ｔｄ、　Ｊ＝１５および３．５゜１８１５位の−ＣＨ２−のエフアトリアル■）　；　２．７５〜２．９（ｉｔ、　４８．６位の−ＣＨ２−および１位の −ＣＨｚ−；　３．２６（ｄｄ、　Ｊ＝７．５および７．　ｌｔｌ、　３ａ位の −ＣＨ）　；　３．３５（ｄｄ、　Ｊ＝１１および７．１１（、３位の−Ｃ１１２−のＩＨ）　；　３．９？（ｉｔ、　ｌｔｌ、　？ａ位の−Ｃ■）　；　４．１（ｄ、　Ｊ−１１，１８C３位の−ＣＨ２−のｔｌ）　；　７．１〜７．７（ａ＋ｔ、　１０１．芳香族）。

（３ａＳ、　７ａＳ）−７，７−シフエニルーペルヒドロイソインドールー４− オン塩酸塩は以下のように製造できる：５Ｑｃｍ”の４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、２０ｇの（３ａＲ３，７ａＲ３） −７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オン塩酸塩懸濁液（２５０ｃｍ”の酢酸エチル中）に撹拌しながらゆっくり加える；撹拌を出発物質が消失するまで続ける。有機溶液を１００ｃｍ’の蒸留水で洗浄し、そして１１００Ｃｌ”の塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過する。９．３ｇのＤ−（−）−マンデル酸溶液（５０ｃｍ”の酢酸エチル中）を、このようにして得た溶液に撹拌しながら加える。形成した結晶を濾取し、排水して５０ｃｍ３の酢酸エチルで洗浄しく２回）、乾燥する。結晶を２２０Ｃ１１’のアセトニトリル、および６０ｃ■３の蒸留水溶液に溶解し、混合物を撹拌しながら１５分間還流する：形成した結晶を濾取し、１００ｃ＋ｏ３のアセトニトリルおよび３５ｃｍ”の蒸留水混合物中で再結晶する。６．４ｇの（３ａＳ、　７ａＳ）−７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オンローマンデル酸塩が得られる。

５００Ｉｌ１３のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を、６．４ｇの（３ａＳ、　７ａＳ）−７，７−シフエニルーペルヒドロイソインドールー４−オンローマンデル酸塩（１００ｃｍの酢酸エチルに溶解）に加える：反応混合物を室温で出発物質が消失するまで撹拌する；有機溶液を５０ｃ＋＋３の蒸留水および５０ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する；これを２ＣＩ１１３の９Ｎ塩酸溶液（エタノール中）を添加することにより撹拌しながら酸性化し；得られた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、そして次にイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥する。４．２４ｇの（３ａＳ、　７ａＳ）− ７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オン塩酸塩を白色結晶で得、これは２７０℃で融解（分解）する。

（Ｓ）−２−（２−メトキンフェニル）−プロピオン酸をり、　Ａ、　Ｅｖａｎｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４４．５５２５．　（１９８８）、に記載された方法に準じて、以下の操作法に従い製造できる：１、５２ｇの水酸化リチウムを、＋５℃に冷却した４、　１ｇの（４３，５Ｓ） −４−メチル−５−フェニル−３−［２−（２−メトキシフェニル）−（Ｓ）− プロピオニル）］−］オキサゾリジンー２−オン溶液６０ｃ＋ａ３のテトラヒドロフランおよび３０ｃｍ３の水中）に加える。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、そして室温に戻した後、酢酸エチルを加え、混合物をデカントして水性層をＩＮ塩酸水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた固体をヘキサンから再結晶し、濾取し、乾燥する。白色結晶形で得られた０、４ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸は、１０２℃で融解する。

［α］二’　＝　４８４．６°（ｃ−１：　ＣｌｌＣｌ　ｓ　）。

（４Ｓ、　５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［２−（２−メトキシフェニル）−（Ｓ）−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを以下のように得ることができる：１９、１ｇの１．１．１．３゜３，３−ヘキサメチルージシラザネートナトリウムを、−５０℃に冷却したｌＯｇの（４Ｓ、　５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）−アセチル］−オキサゾリジンー２−オン（１５０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中）に加え、混合物をこの温度で４５分間撹拌し、７．７２ｃｍ”のヨウ化メチルを次に加える。反応混合物を続いて室温で１５時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、５０ｃａ＋３の水および次に５０ｃｍ”の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をイソプロピルエーテルから晶出し、濾取し、乾燥する。４．２ｇの（４Ｓ、　５Ｓ）− ４−メチル−５−フェニル−３−［２−（２−メトキシフェニル）−（Ｓ）−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを白色固体形で得る。

（４Ｓ、　５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−オキサゾリジン−２−オンを以下のように得ることができる：９、３８ｇの２−メトキシフェニル酢酸を、１．８９ｇの水素化ナトリウム懸濁液（ワセリン中の８０％強度分散物：８０％ｓｔｒｅｎｇｔｈ　ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎＸ２００ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフラン中）に室温で加える。この懸濁液を一３０℃に冷却し、７．７７ｃｏ＋３の塩化ピバロイルを加え、最後に３５．２７ｃｍ３の１．６Ｍブチルリチウム溶液（ヘキサン中）を、−７８℃に冷却した１０ｇの（４Ｓ、　５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン溶液（２００ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフラン中）に加えることにより得た一７８℃に冷却した溶液を加える。

反応混合物を一３０℃で４５分間撹拌し、室温に戻してから２００ｃｍ３の塩化アンモニウムの飽和水溶液、そして次に５００ｃｍ”の酢酸エチルを加える；デカントした後、有機層を１００ＣＩ＋’の水で２回、次に１００Ｃ！１３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ｍｍ。

直径４．３ｃｍ、高さ３６ｃｍ）を使用してクロマトグラフィーを行い、窒素０．６ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で８５／１５、そして次に８０／２０）で溶出し、５０ｃｍ’の分画を集める。分画１４−３１を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１３．６ｇの（４Ｓ、　５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−（２−メトキシフェニルアセチル）− オキサゾリジン−２−オンを黄色油状で得る。

実施例２実施例１の手順により操作して、３ｇの（３ａＳ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベルヒドロイソインドール−４−オン、および２−メチルフェニルマグネシウム　プロミド懸濁液（４，６ｃｍ”の２−ブロモトルエンおよび０．９３ｇのマグネシウム（１５ＣＩ”の無水テトラヒドロフラン中）から製造）から出発して、１６５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベルヒドロイソインドール−４−オールを油状で得、これを以下の試験に使用する。

（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メチルフェニル）−ベルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩を以下のように製造できる：実施例１の操作法により、１．２ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７ −ジフェニル−４−（２−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベルヒドロイソインドール−４−オールから出発して、０．６８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフエールー４−（２−メチルフェニル）− ベルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩を得る。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（Ｃｍ−１）３３２５、３１００− ３０００．３０００−２８５０．３０００−２３００．１６００．１５８５．１５６０゜１４９５、１４４５．７５０．７００゜実施例３実施例１の操作法により、２．７５ｇの（３ａＲ３，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベルヒドロイソインドール−４− オン、１．７３ｇの無水塩化セリウム、および２−メトキシフェニルマグネシウム　プロミド懸濁液（６，５７ｇの２−ブロモアニソールおよび０．８４ｇのマグネシウムから得る）から出発して、２．７２ｇの（３ａＲ３，４Ｒ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベルヒドロイソインドール−４−オールを白色泡沫で得る。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄａ）　：室温で回転異性体混合物が見いだされる：ｌ、３および１．３５（ｍｔ、　１８．５位における一ＣＨ２−の１１１）　；　２．１５〜２．４（ａｔ。

２Ｒ１５位における一Ｃ１１２−の他の■および６位における一ＣＵｔ−の１ｔｌ）　；　２．５〜３．６（１ｔ、　−ＣＨ２−および−ＣＨ，）　；　３．３５および３．３９（２ｓ、　３Ｂ、　−０ＣＨｓ）　；　４．６８および４．７２（２ｓ、　ＩＬ　−０Ｈ）　；　６．８〜７．７（ｍｔ、　１４■、芳香族）。

実施例１の操作法により、２．７ｇの（３ａＲＳ、　４Ｒ３，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４＝（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベルヒドロイソインドール−４−オールから出発して、１．７７ｇの（３ａＲＳ、　４Ｒ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ベルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩を白色固体で得る。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄａ）　：　１．５５（ｄブロード、　Ｊ＝１４．１１．５位における一ＣＨ，−のエフアトリアル１１）　；　２．３４（ｔｄ、　Ｊ＝１４および２．５．　ＩＨ，５位における一ＣＨ２−のアキシャルＩＴ）　；　２．３７（ｄブロード、　Ｊ＝１４．　ＩＩＩ、　６位における一ＣＨ。

−のエフアトリアルＦＪ’）　；　２．５２（＋ｉｔ、　１位における一ＣＨ， −の１１１）　；　２．９３（ｔｄ、　Ｊ＝１４および２．５．ＩＢ、　６位におけるーＣＨ！−のアキシャルＨ）；３〜３．３（ａｔ、　３位における一ＣＨ，−の３Ｈおよび１位における一ＣＢ！−の他のＨ）　；　３．４２（ｓ、　３Ｌ　−０ＣＲｓ−）　；　３゜４〜３．７（ａｔ、　２■、３ａ位および７８位における一ＣＢ＜）　；　５．３（ｅ＋ｆ　エクステンデッド、　１）１．−０Ｒ）　；　６．８〜７．７（Ｉｌｔ、　１４１１．芳香族）。

（３ａＲ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オンを以下のように製造できる：４、３ｃｍ”のトリエチルアミン、７．４ｇのジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、および次に０．３７ｇの４−ジメチルアミノピリジンを、１０ｇの（３ａＲ３，７ａＲＳ）−７゜７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オン塩酸塩懸濁液（５０ｃ＋ａ”の乾燥メチレン中）に室温で撹拌しながら加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、１５０ｃｍ’のクエン酸水溶液で、続いて１００ｃ＋ａ”の重炭酸ナトリウム水溶液、そして次にｌＱＱｃｍ”の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１１ｇの（３ａＲ３，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−２− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オンをクリーム泡沫で得る。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄａ）　：　１．３８（ｓ、　９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）ｓ）　；　２．０８（ｔｄ、　Ｊ＝１４および６．　ＩＬ　５位におけるーＣ■２−のアキンヤルＨ）　；　２．２８（ｄａｒｔ、　１）１．５位における一ＣＨ２−のエフアトリアルＨ）　；　２．７〜２．８５（ｉｔ、　４１１．１位における一ＣＨ２−および６位における一Ｃｌｌｚ−）　；　３．２７（＋ｎｔ、　２８．３ａ位における一ｃｎ＜および３位における一Ｃ１’１２− のＩＨ）　；　３．９〜４．０５（ａｔ、　２Ｈ，７ａ位における一ＣＨ〈および３位における一ＣＨ２−の他の■）；７．１〜７．７（ａｔ、　１００．芳香族）。

実施例４１０、７８ｇのフェニルマグネシウムプロミド懸濁液（６５ｃｍ”のジエチルエーテル中）を、１１．６６ｇの（３ａＳ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オン溶液（７０ｃｍ”の乾燥テトラヒドロフラン中）に室温で撹拌しながら滴下する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、５時間還流し、そして次に２５００■３の塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、２００ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、２ｏｏｃ■３の水で洗浄しく２回）、そして次に２００ｃｍ’の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６＋＋ｍ、直径５．３ｃｍ＋、高さ３１．５ｃｍ）を使用してクロマトグラフィーを行い、窒素０．５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で９０／１０）で溶出し、１００ｃｍ”の分画を集める。分画２３−４８を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。５．７５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−４，７，７−）ジフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オールがわずかに黄色い泡沫で得られる。

フｏ　ｌ−ンＮＭＲスベクトル（ＤＭＳＯｄａ）　：　１．３７（ｓ、　９Ｈ， −Ｃ（ＣＨ３）３）　；　１．６５（ａｔ、　２Ｈ，５位１．、オｌｔルーＣＨｚ−）　；２．２８（ｄ　）０−　Ｆ、Ｊ−１４，ＩＨ，６位における一ＣＨ！４）エフアトリアルＨ）　；　２．６５（ｔ、　Ｊ＝９．　ＩＩＩ、　１位における一ＣＨｚ−）　；　２．８５（ｉｉｔ、　、　１１１．３ａ位における一ＣＨ，）　；　３．０５（ｔｄ、　Ｊ＝１４および３．５．１１１．６位における一ＣＨ，−のアキシャルＨ）　：　３．２５（ｍｔ、　２Ｈ，１位における一ＣＨ２−）他（７）Ｈおよび３位における一ＣＨ２−のＩＨ）　；　３．４（ｄ、　Ｊ＝１１．１１１．３位における一ＣＯ２−他のＨ）　；　３．５（Ｉｌｔ、　１８．７ａ位における一Ｃ■＜）　；　４．４（ｓ、　ＩＨ，ＯＲ）　；　７．１〜７．６　（Ｉｌｔ、　１５■、芳香族）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ　−’　）３４２５、３１００−３０００．３０００−２８５０．１６８０．１６００．１５８０．１４９５．１４７５゜１４１０、　１３６５．　１１７０．７５０．７００゜６．３Ｎ塩酸溶液（１１５ｃｍ３のジオキサン中）を、６．８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−４゜７、７−トリフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オール（６０ｃｍ３のジオキサン中）に室温で加える。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾取し、そして乾燥する。４ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−４゜７．７−ドリフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オール塩酸塩を白色泡沫で得る。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄｏ）　：　１．５１（ｔｄ、　Ｊ＝１４．　ＩＨ，５位における一ＣＨ２−（７）アキシ＋　ルｎ）　：　１．７２（ｄブロード、Ｊ＝１４．　ＬＨ，５位１ニオはルーＣＨ２−）工’ｙ　７　ト’Ｊ　７１１）　；　２．３４（ｄブｏ　−Ｆ、　Ｊ＝１４．１１．６位における一ＣＩ！２−のエクアｈ　＋）　フルＨ）　；　２．４２（ｔｄ、　Ｊ＝１０．１位における一ＣＩ２４）ＬＨ）　；　２．８７（ｔｄ、　Ｊ＝１４．１■。

６位における一Ｃｆ１２−のアキシャルＨ）　；　２．９４（ａ＋ｔ、　ｌ■、３ａ位における一ＣＩ＋＜）　；　３゜０５〜３．２５（ｍｔ、　３８．１位における一ＣＩ＋２−の他のＨおよび３位における一ＣＨ２−）　；　３゜５７（ｍｔ、　ＩＨ，７ａ位における一Ｃ１ｉｐ）　；　５．６７（ｍｆ、　１０．　ＯＨ）　；　７．１〜７．６（ｉｔ、　１５■、芳香族）：８゜９（２ｍｆ、　ＬＨ各ＮＨ２つ。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ−リ３５００−３２５０．３１００−３０００．３０００−２８２５．２８００−２２５０．１６００．１５８０゜１４９５、１４４５．１０？５．７５０．７００゜実施例５３０、９ｇの２−メトキンフェニル−マグネシウム　プロミド懸濁液（１７０ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフラン中）を、２６．４ｇ（７）　（３ａＲＳ、　５Ｒ３，７ａＲ３）　−５−７セトキシー７．７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）　−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール −４−オン、および４３．３ｇの無水塩化セリウム懸濁液（２６５ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフラン中）に室温で撹拌しながら滴下する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、４００ｃｍ３の飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、次に１０００ｃｍ”の酢酸エチルに溶解し、セライト上で濾過する。有機層をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過および減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ａ＋転直径７ｃｍ、高さ５５Ｃ！ｌ）でクロマトグラフィーを行い、窒素０．５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で７０／１０）で溶出し、２５０ｃｍ３の分画を集める。分画１０−１９を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。　１８ｇの（３ａＲＳ、　４ＲＳ、　５Ｒ３，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）　−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが、２２９℃で融解する白色固体で得られる。

６Ｎの塩酸溶液（２５ｃｍ３のジオキサン中）を、５．１５ｇの（３ａＲｓ、　４ＲＳ、　５ＲＳ、　７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール溶液（２５ｃａ＋’のジオキサン中）に室温で加える。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を２０ｃｍ’のアセトニトリルで洗浄し、濾過し、そして乾燥する。４．５ｇの（３ａＲ３，４Ｒ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−７，７−ジ７ｚニル−４−（２− メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール塩酸塩が３００℃より高い温度で融解する白色結晶で得られる。

（３ａＲ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニル−２− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オンは以下のように製造できる４６、９ｃ＋ｍ３のトリエチルアミン、１１．８ｇのジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート塩、および次１：、０．３ｇノ４−シメｆルア　ミ／−ピリジンを、１９ｇノ（３ａＲ３，５Ｒ３゜７ａＲＳ）−５−アセトキシ− ７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オン塩酸塩懸濁液（２００ｃｉ３の乾燥塩化メチレン中）に約５℃の温度で、撹拌しながら加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１２０ｃｍ”のジイソプロピルエーテルから結晶化する。２１ｇの（３ａＲＳ、　５Ｒ３，７ａＲＳ）−５−アセトキシ −７，７−シフエニルーペルヒドロイソインドールー４−オンが２１３℃で融解する白色結晶で得られる。

（３ａＲ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−５−アセトキシ−７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オン塩酸塩は以下のように製造できる：５．２Ｎの塩酸溶液（３９４ｃ＋ａ３のジオキサン中）を、５１．２ｇの（３ａＲＳ、　５Ｒ３，７ａＲ３）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニル−２−ビニルオキシ− カルボニル−ペルヒドロイソインドリン−４−オン溶液（１１８ｃ＋ｏ３のジオキサン中）に室温で加える。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を２００ＣＩ１１３の沸騰エタノールで再結晶する。１３．４ｇの（３ａＲ３，５Ｒ３，７ａＲＳ）−５−アセトキシ− ７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オン塩酸塩が３００℃より高い温度で融解する白色結晶で得られる。

（３ａＲ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−５−アセトキシ−７，７〜ジフェニル−２− ビニルオキシカルボニル−ペルヒドロイソインドリン−４−オンは以下のように製造できる：１３、６ｃｍ３のビニルギ酸エステルを、５８ｇの（３ａＲ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−５−アセトキシ−２−ベンジル−７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドリンー４−オン溶液（５８０ｃｍ３の乾燥塩化メチレン中）に、撹拌しながら室温で加える。反応混合物を溶媒の還流温度に１時間維持し、室温に冷却して、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を４００ｃｍ３のジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルの混合物（容量で５０１５０）から結晶化する。

５１．４ｇの（３ａＲ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニル−２−ビニルオキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オンが２０５−２１０℃で融解する黄色結晶で得られる。

（３ａＲＳ、　５ＲＳ、　７ａＲ３）−５−アセトキシ−２−ベンジル−７，７ −シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オンは以下のように製造できる：１５滴のトリフルオロ酢酸を、８６ｇの６−アセトキシ−４，４−ジフェニル −シクロヘキサン−２−オン、および９６ｃｍ＋３のＮ−ブトキシメチル−Ｎ− ）リメチルシリルメチルーベンジルアミン溶液（１００ＯＣ！＋３の塩化メチレン中）に加える。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に２ｇの炭酸ナトリウムを加え、そして混合物を減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ｍｍ、直径７ｃｍ、高さ７Ｑｃａ＋）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で２０／８０）で溶出し、２００ｃｍ”の分画を集める。分画６−１０を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。

７０ｇの（３ａＲ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−５−アセトキシ−２−ベンジル−７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オンが、シロップ状で得られる（融点は４０℃より低い）。

Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−）リメチルシリルメチルーベンジルアミンをＹ、ＴＥＲ＾０ら、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　、　３３．２７６２（１９８５）の方法により製造できる。

６−アセトキシ−４，４−ジフェニル−シクロヘキセン−２−オンは、Ｗ、０ＰＰＯＬＺＥＲら、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　５９．２０１２（１９７６）に記載された方法により製造できる。

実施例６（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−フルオロ−４−（２ −メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール塩酸塩は以下のように製造できる二６．３Ｎの塩酸溶液（２０ｃｍ”のジオキサン中）を、２．０７ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−フルオロ−４−（２−メトキシフェニル）　−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール溶液（２ｏｃｔ１１３のジオキサン中）に室温で加える。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、次に減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を４０ｃｍ３の無水エタノールで晶出し、結晶を濾過し、そして乾燥する。１ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−フルオロ−４−（２− メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール塩酸塩が２７０℃で融解する白色結晶形で得られる。

（３ａＳ、　４　Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフエールー４−フルオＣ］−４− （２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベルヒドロイソインドールは以下のように製造できる：４、３ｃｍ３のジエチルアミノサルファートリフルオリド溶液（２０ｃｍ３の乾燥塩化メチレン中）を、０℃に冷却した６、　４８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル−ベルヒドロイソインドール−４−オール溶液（７０ｃａ＋３の乾燥塩化メチレン中）に滴下する。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、１００ｃｍ’の重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、および次に１００ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。

残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６＋ｏｍ、直径４．８ｃｍ、　高さ２６ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で９５１５）で溶出し、５０ｃｍ”の分画を集める。分画３４−６３を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。２．２ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル −４−フルオロ−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロインインドールが、白色泡沫で得られる。

実施例７（３ａＳ、　７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−（２−メトキシフェニル）　 −２，３，３ａ、　４．５．７ａ−ヘキサヒドロイソインドール塩酸塩は以下のように製造できる：８、５６ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ベルヒドロイソインドール−４−オール溶液（５３ｃｍ３の酢酸中）、および３０ｃｍ’の１２Ｎ塩酸を、９５℃で４５分間加熱し、室温に冷却し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を２０ｃ＋ｓ３のアセトニトリルで再結晶化する。５．２ｇの（３ａＳ、　７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−（２ −メトキシフェニル）　−２，３，３ａ、　４．５．７ａ−へキサヒドロイソインドール塩酸塩が３００℃より高い温度で融解する白色結晶形で得られ、生成物を続く合成の粗材料として使用する。

実施例８２２ｇの（３ａＲ３，５ＲＳ、　７ａＲ３）−５−アセトキシ−２−ベンジル− ７，７−シフエニルーベルヒドロイソインドールー４−オン溶液（２２０ｃ＋＊３のテトラヒドロフラン中）を、８４．４ｇの２−メトキシフェニルマグネシウムプロミド（１０００ｃｍ”のテトラヒドロフラン中）に室温で撹拌しながら滴下する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、２００ｃｍ３の塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、２゜０ｃｍ３のエチルエーテルおよび２００ｇの氷に溶解する。有機層をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を２５０ｃｉ３の石油エーテル中で結晶化し、そして次に２００（４３のメタノールで再結晶化する；結晶を２００ｃｍ’ のイソプロピルエーテルで洗浄する。１６．４ｇの（３ａＲ３，４Ｒ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキンフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが得られ、これは２３６℃ で融解する。

実施例９５２０ｃｍ３の水および７０Ｃ１１３のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を、１３ｇの（３ａＳ。

４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール　１，４−ジトルオイルーＬ −酒石酸塩（２６０ｃａ＋”のメタノールに溶解）に加える；反応混合物を室温で出発物質が消失するまで撹拌する。形成した結晶を濾取し、排水および乾燥する。７．６ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル− ４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが得られ、これは２３５℃で融解する。

（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール１．４−ジトルオイルーＬ−酒石酸塩は以下のように製造できる：２９、２ｇの（−）−１，４−ジトルオイルーＬ−酒石酸を、３０ｇの（３ａＲ３，４Ｒ３，５Ｒ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２〜メトキシフエニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール溶液（５００ｃｍ３のメタノール中）に撹拌しながら加える。

すべての固体が溶解した後、反応混合物を減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する；得られた泡沫を５００ｃｍ３のエチルエーテル中で結晶化する。得られた結晶をエタノールおよび水（容量で６０／４０）中で絶えず回転しながら再結晶する。１３．３ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフエールー４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール１，４−ジトルオイルーＬ−酒石酸塩が得られ、これは２４０℃で融解する。

（３ａＲ３，４Ｒ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールは以下のように製造できる＝２ｇの（３ａＲ３，４ＲＳ、　５ＲＳ、　７ａＲ３）−２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールおよび５０ｃ＋ａ”のエタノール混合物を、撹拌しながら６５℃で加熱する；　０．６５ｇの２０％活性炭担持水酸化パラジウムを加え、そして反応混合物を次に６５℃で、大気圧で撹拌しながら水素化する。１時間の反応時間の後、理論容量の水素が吸収された；反応混合物を濾過し、そして次に減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１０ｃｍ”のイソプロピルエーテルから結晶化する。１．４５ｇの（３ａＲＳ、　４ＲＳ、　５Ｒ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが得られ、これは２３０℃で融解する。

使用実施例１０、０２５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．３８ｇの（Ｓ）−２− （２−メトキシフェニル）−プロピオン酸、および０．３２ｃｍ３のジイソプロピルエチルアミンを、０．８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩懸濁液（６０ｃｍ３の乾燥塩化メチレン中）に加え、この溶液を次に＋５℃に冷却し、そして０．４３ｇの１＝（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチル−カルボジイミド塩酸塩（１０ｃ＋ｓ”の乾燥塩化メチレン中）を素早く加える。反応混合物を＋５℃で２時間、および室温で２時間撹拌し、２０ｃＩ１１３の水で洗浄し、引き続き２００Ｉ１１３の塩化減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ｍｍ、直径２．８ｃｍ、高さ２０ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で８０７２０）で溶出し、２５ＣＩ１１３の分画を集める。分画９−１５を合わせて、減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルの混合物中で結晶化する。０．１７ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７ −ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル”）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−（Ｓ）−プロピオニル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールが、白色結晶で得られ、これは２４４℃で融解する。

使用実施例２以下の使用実施例２２の手順に従い操作することにより、０．６８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メチルフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．２８ｇの塩化フェニルアセチルから出発して、０．４ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メチルフェニル）−２−フェニルアセチル−ペルヒドロイソインドール−４−オールが白色結晶で得られ、これは２０８℃で融解する。

使用実施例３０、３５ｃｍ３のトリエチルアミン、および次に０．３３ｃ＋ｓ３の塩化フェニルアセチルを、１．１ｇの（３ａＲ３，４Ｒ５，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩懸濁液（２５ｃ＋ａ３の乾燥塩化メチレン中）に室温で加える。反応混合物をこの温度で２４時間撹拌し、２００ｃａ＋”の塩化メチレンで希釈し、１００ｃｍ３の重炭酸ナトリウムの飽和溶液、１００ｃｍ３の水（２回）、そして次に塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ｍｌ１１、直径２ｃｍ、高さ２２ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素０．５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で５５／４５）で溶出し、２Ｑｃｍ３の分画を集める。分画１１− １８を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣を７０ｃ＋ａ”のアセトニトリル中で結晶化し、結晶を濾過し、乾燥する。０．５ｇの（３ａＲＳ、　４ＲＳ、　７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−フェニルアセチル−ペルヒドロイソインドール−４＝オールが、白色固体で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄａ）　：　１．５（ｄｍｔ、　Ｊ＝１４．１８．５位における一Ｃ１’１２−のエフアトリアルｔｌ）　；　２．２６（ｄａｔ、　Ｊ＝１４．１８．６位における一ＣＨ１−のエフアトリアルＨ）　：　２．３１（ｔｄ、　Ｊ＝１４および３．１１１．５位における一ＣＨ，−のアキシャルＨ）　；　２．８５（ｍｔ、　１８．３ａ位におけるーＣｌ＜）　；　３．０２（ｔｄ、　Ｊ＝１４および２．５．　ＩＴ（、６位における一ＣＨ２− のアキシャル［１）　；　３．２〜３．６（Ｉｆ、　−Ｃｕｔ−および−ＣＨ＜）　、　３．４４（ｓ、　３Ｂ、　−０ＣＨｓ）　；　６．８〜７．６（ｍｔ、　１９■、芳香族）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ−’）　：３１００−３０００．３０００−２８５０．２８４０．１６４０．１６００．１５ｇ０．１４９５．１４５０゜１２４５、１０３０．７５０．７２０．７００゜使用実施例４０、０２５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、　０．２７ｃｍ３の（Ｓ） −２−フェニルプロパン酸、および０．３２ｃｍ３のジイソプロピルアミンを、０．８ｇの（３ａ３．４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩懸濁液（８０ｃｍ３の乾燥塩化メチレン中）に加え、この溶液を続いて＋５℃に冷却し、０．４３ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩懸濁液（１０ｃｍ”の乾燥塩化メチシン中）を素早く加える。この反応混合物を＋５℃で２時間、および室温で１８時間撹拌し、２０ｃｍ３の水で洗浄し、２０Ｃ■３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄（２回）し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６■、直径２．８ｃ＋ａ、高さ２０ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で６５／３５）で溶出し、２５ＣＩ１１”の分画を集める。

分画６−１２を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で１縮乾固する。残渣をジイソプロピルエーテル中でリチュレートする。

０、５３ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２− メトキシフェニル）　−２−［２−フェニル−（Ｓ）−プロピオニル］−４−ベルヒドロインインドールが、白色結晶で得られ、これは１２８℃で融解（分解）する。

使用実施例５０、０２４ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および０．３３ｇの（Ｓ） −２−アセチルオキシ−２−フェニル酢酸を、０．７５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフエールー４−（２−メトキシフェニル）−ベルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩懸濁液（６０ｃｍ３の乾燥塩化メチレン中）に加え、この溶液を続いて＋５℃に冷却し、０．４ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩懸濁液（２０ｃｍ３の乾燥塩化メチレン中）を素早く加え、続いて０．６３ｃ＋＋３のジイソプロピルエチルアミン溶液（２０ｃｍ”の乾燥塩化メチレン中）を加える。この反応混合物を＋５℃で２時間、および室温で２４時間撹拌し、１２０ｃｍ’の塩化メチレンで希釈し、１００ｃｍ”の水で洗浄し、１００ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ｍｍ、直径２．５ｃｍ、高さ３９ｃｍ）でクロ７トグラフイーを行い、窒素０．５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で５０１５０）で溶出し、６０ｃｍ’の分画を集める。分画６−１０を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０．９６ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル −４−（２−メトキシフェニル）　−２−［２−アセチルオキシ−２−フェニル −（Ｓ）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールが、白色泡沫で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ６）：室温で、２つの回転異性体の混合物が見い出される：　１．２５（ｄａｔ、　Ｊ＝１４．５位における一〇Ｈ１− のエフアトリアルＨ）　；　１．４（ｄａｔ、　Ｊ＝１４．５位における一Ｃ１ｌ、−のエフアトリアルＨ）　；　２．０１（ｓ、　３１゜−ｏｃｏｃ■ｓ）　：　２．２７（ａｔ、　２Ｈ，５位における一Ｃ１ｌ、−Ｈおよび６位における一ＣＨ１−の１ｔｌ）；　２．６５〜３．６（ａｔ、　−ＣＨ，−および−ＣＨ＜）　；　３．２２（ｓ、　３１．−０ＣＩＩｓ）　；　４．３８（ｓ、　１のロタマーのＯＨ）　；　４．８６（ｓ、他のロタマーのＯＨ）　；　５．６６（ｓ、　１のロタマーの−ＣＯ−Ｃｎ−ｏ）　；　５．８８（ｓ、他のロタマーの −Ｃｏ−Ｃ１ｌ−０）　；　６．６〜７．６（ｗ＋ｔ、　１９ｔ１．芳香族）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ−リ　：３４００、３１００ −３０００．３０００−２８５０．２８３０．１７４０．１６６０．１６００．１５８０゜１４９５、１４５０．１２３５．１０５０．７５５．７００゜１．４ｃｍ３のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、および次にｌ　Ｑｃ＋ａ　３の水を、０．８ｇの（３ａＳ、　４３．７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−アセチルオキシ−２−フェニル−（Ｓ）−アセチル］ −ベルヒドロイソインドール−４−オール溶液（３０ｃｍ３のエタノール中）に加える。反応混合物を１時間還流し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固し、５０ｃｍ”の水および次に１．５ＣＩ＋３のＩＮ塩酸水溶液に溶解し、４０ｃｍ” の酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を合わせて、５０ｃｍ”の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０゜０６ｍｍ、直径２．５ｃｍ、高さ２７ｃｍ）でり０７トグラフイーを行い、窒素０．４ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で５０１５０）で溶出し、３ツｃｍ３の分画を集める。分画２−５を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。

残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレートするっ０．６ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−ヒドロキシ−２−フェニル−（Ｓ）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールが、白色結晶で得られ、これは２５６℃で融解する。

使用実施例６使用実施例４に従い操作することにより、２．２５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ベルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩および１　、２５ｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル酢酸から出発して、０．３５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）　−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−（Ｓ）− アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールが白色泡沫で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄｇ）　：室温で、回転異性体の混合物が見いだされる：１．３および１．４（２ｓ、　−Ｃ（ＣＨ３）ｓ）　；　１．３〜１．７（ｍｔ、　５位における一ｃｎ　２−のＩＨ）　；　２．１５〜２．４５（ｉｔ、　５位におけるーＣ■２−の他のＨおよび６位における一ＣＨｌ−のＩＨ）　；　２．７〜３．７（ｍｔ、　−ＣＨ２−および−ＣＨ＜）　；　３．３３および３．４（２ｓ。

−０ＣＨａ）　：　４．　８４および５．１１（２ｓ、　ＩＨ，２ツの異性体のＮＣ０−Ｃ１１−Ｎ）　；　６．６〜７゜７（ａｔ、　１９Ｈ，芳香族）。

赤外線スペクトル（ｌＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ−’）　：３５８０、３５５０−３４５０．３４２０．３１００−３０００．３０００−２８５０．２８３５．１７１０゜１６４５、１６００．１５８０．１４９０．１４５５．１３９５．１３７０．１２４０．１１７０．１０３０゜実施例１の操作法により、０．６２ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフエールー４−（２−メトキシフェニル）　−２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルー（Ｓ）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールから出発して、０．５４ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２− メトキシフェニル）−２−［２−アミノ−２−フェニル−（Ｓ）−アセチル］− ベルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩が白色泡沫で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄａ）　：ジアステレオ異性体の混合物が見いだされる：　１．３４および１．５３（２ｄａｔ、　Ｊ＝１４．　ＩＨ，全体、２つの異性体の５位における一ＣＨ２−のエフアトリアルＨ）　；　２．３１（ａｔ、　２Ｌ５位における一ＣＨ２−の他のＨおよび６位における一ＣＨ２ −のＩＨ）　；　２．８〜３．７（ａ＋ｔ、−ＣＬ−および−Ｃｔｌ＜）　；　３゜３６および３．４２（２ｓ、　３８．−ＱＣ）＋３）　；　４．７６および４．９５（２ｓ、　ＩＨ，２つの異性体のＮＣ０−ＣＨ−Ｎ）　：　６．６〜７．７（ｍｔ、　１９■芳香族）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｒ’）；３２４５、３１００− ３０００．３０００−２８５０．２８３０．３１５０−２５００．１６６０．１６００゜１５８５、１４９５．１４５０．１２３５．１０３０．７５５．７００゜使用実施例７０、２８ｇのカルボニルジイミダゾールを、０．２８ｇの（２−メトキシフェニル）−酢酸溶液（２０ｃｍ”の乾燥塩化メチレン中）に加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして０．７ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−４，７，７−トリフェニル−ベルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩懸濁液（２０ＣＩ１３の乾燥塩化メチレン中）、および次に０．４８ｃｍ３のトリエチルアミンを連続して加える。

反応混合物を室温で２４時間撹拌し、１００ｃｍ’の塩化メチレンで希釈し、１００ｃｍ３の水で洗浄しく２回）、そして次に１００ｃｏ＋３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム−（粒子径０．０４−０．０６ｍ１１゜直径２ｃｍ、高さ１６ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で５５／４５）で溶出し、２０ｃｍ”の分画を集める。分画７−８を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１６ｃｍ’のアセトニトリル中で結晶化する。

０．３ｇの（３ａＳ、　４Ｓ。

７ａＳ）−４，７，７−）ジフェニル−２−［（２−メトキシフェニル）−アセチル］−ベルヒドロインインドール−４−オールが、白色結晶で得られ、これは２３６℃で融解する。

使用実施例８使用実施例４に従う操作法により、１．１３ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ） −７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．４２ｇの（２−メトキシフェニル）−酢酸から出発して、０．６１ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）　−２−［（２−メトキシフェニル）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールが白色結晶で得られ、これは２０４℃で融解する。

使用実施例９使用実施例４に従い操作法することにより、０．７５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７゜７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．２８ｇの（３−メトキシフェニル）−酢酸から出発して、０．５４ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７− ジフｚ−ルー４−（２−メトキシフェニル）−２−［（３−メトキシフェニル） −アセチル］−ペルヒドロイソインドール−４−オールが白色結晶で得られ、これは１８５℃で融解する。

使用実施例１０使用実施例４に従う操作法により、０．７５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ） −７，７−ジフエ二ルー４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．２８ｇの（４−メトキシフェニル）−酢酸がら出発して、０．６１ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル’）　−２−［（４−メトキシフェニル）−アセチル］−ペルヒドロイソインドール−４−オールが白色結晶で得られ、これは２１１℃で融解する。

使用実施例１１使用実施例４に従う操作法により、０．８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）− ７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．３８ｇの１−ナフチル酢酸から出発して、１．１６ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−（１−ナフチルアセチル）−ペルヒドロイソインドール −４−オールが白色固体で得られ、これは２２５℃で融解する。

使用実施例１２使用実施例４に従う操作法により、０．８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）− ７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．３４ｇの３−チェニル酢酸から出発して、０．５３ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）　−２−［（３−チェニル）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールが白色結晶で得られ、これは１０６℃で融解（分解）する。

使用実施例１３０．４１ｇのカルボニルジイミダゾールを、０．４４ｇの３−インドリル酢酸溶液（２０ｃｍ３の乾燥塩化メチレン中）に加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして１．１ｇの（３ａＲＳ、　４ＲＳ、　７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒ下ロイツインドールー４−オール塩酸塩懸濁液（２５ｃｍ”の乾燥塩化メチレン中）、および次に０．７ｃｍ３のトリエチルアミンを連続して加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、１００ｃｍ３の塩化メチレンで希釈し、１００ｃｍ３の水で洗浄しく２回）、そして次に１００ｃｍ３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０、０４−０．０６ｍｍ、直径’１ｃｍ、高さ２２ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素０、５ｂａｒで、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（容量で３５／６５）で溶出し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画７− ８を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートする。０．１７ｇの（３ａＲ３，４Ｒ３，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−２−（３−インドリルアセチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オールが、白色固体で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄｇ）　：　１．４ｇ（ｄブロード、　Ｊ＝１４．５．１■、５位における一ＣＨ２−のエフアトリアルＨ）　、　２．２７（ｄブロード、　Ｊ＝１４．５．　ＩＨ，６位における一ＣＨ２−のエフアトリアルＨ）　；　２．３２（ｔｄ、　Ｊ＝１４．５および２．　ｉｌ＋、　５位における一ＣＨ２−のアキシャルＨ）　；　３．０２（ｔｄ、　Ｊ＝１４．５および２．１８．６位における一Ｃ１１２−のアキシャルＨ）　；　２．８８および３．２〜３．７（２ｍｔ、　Ｉｎおよび５■、それぞれ−ＣＨ２−および−ＣＨ）　；　３．４４（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨ３）　：　３．５２（ｓ、　２Ｈ， −Ｎ−ＣＯＣＨ２−）　；　６．８〜７．U （ｍｔ、　１９Ｈ，芳香族）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ−’）　：３４２５、３１２５−３０００．３０００−２８５０．１６２５．１５８５．１４９０．１４６０．１２３５゜１０３０、７４５．７００使用実施例１４０、４３ｇの２−（３−インドリル）−２−オキソ−アセチル　クロライド溶液（２０ｃｍ３の乾燥塩化メチレン中）、および次に０．６ｃａ＋”のトリエチルアミン溶液（５ｃｍ３の乾燥塩化メチレン中）を、０．９６ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩懸濁液（２５ｃ＋ｎ”の乾燥塩化メチレン中）に連続して室温で撹拌しながら加える。この反応混合物をこの温度で２４時間撹拌し、２００ｃ■３の塩化メチレンで希釈し、１００ｃｍ３のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、および５０ｃｍ’の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ｍｍ、直径２．５ｃ＋ａ、高さ３１ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　４ｂａｒで、１．２ −ジクロロエタンおよびメタノールの混合液（容量で７０／３０）で溶出し、１５ｃｍ３の分画を集める。分画２−９を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１．１５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル −２−［２−オキソ−２−（３−インドリル）アセチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オールが、オレンジ色の泡沫で得られる。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ−’）　：３４００、３２５０．３１００−３０００．３０００−２８５０．２８３５．１６５０−１６００．１５８０゜１５２０、１４９０．１４５５．１２３５．１０３０．７４５．７０００、３８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、１．１ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−［２−オキソ−２−（３−インドリル）− （Ｒ３）−アセチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール溶液（３５ｃｍ３のエタノール中）に室温で撹拌しながら加える。この反応混合物をこの温度で４時間撹拌し、２ｃｍ　３の酢酸で処理し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１００ｃｍ３の酢酸エチルに溶解し、有機層を５０ｃｍ”の０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、および５０ｃｍ” の水、そして次に５０ｃｍ３塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６１ｍ、直径２．８ｃｍ、高さ２７ｃｍ）でり０７トグラフイーを行い、窒素Ｑ、４ｂａｒで、１．２−ジクロロエタンおよびメタノールの混合液（容量で９６／４）で溶出し、１０ＣＩ１３の分画を集める。分画１７−３１を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートする。０゜４５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−［２−ヒドロキシ−２−（３−インドリル）−（Ｒ５）−アセチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オールが、白色泡沫で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄｓ）　：室温で、異性体および回転異性体の混合物が見いだされる：　１．４（ａ＋ｔ、　ＩＨ，５位における一ＣＨ， −のエフアトリアルＨ）　；　２．３（ａｔ、　２■５位における一ＣＨ，−のアキシャルＨおよび６位における一ＣＨ！−のＩＨ）；２．５〜３．８（ＩＩｌｔ、−Ｃｔ１２−および°ＣＨ＜）　：　３．３０−３．３２−３．３５および３゜３８（４ｓ、各種異性体とロタマーの０Ｃｔｌｓ）　；　５−５．１２−５．２４および５．２８（４ｓ、　１０゜各種異性体とロタマーのＮ−Ｃ０−Ｃ１１−０）　；　６．５〜７．８（ｍｒ、芳香族）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ−’）　：３４２０、３１２５−３０００．３０００−２８５０．２８３０．１６３０．１６００．１５８０．１４９５゜１４５０、１２３５．１０３０．７５５．７４５．７００゜使用実施例１５使用実施例４の手順に従い操作することにより、０．８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキンフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．３９ｇの（５−フルオロ−３− インドリル）−酢酸から出発して、０．３６ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ） −７，７−ジフェニル−２−［（５−フルオロ−３〜インドリル）−アセチル］ −４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オールが白色結晶で得られ、これは１７０℃で融解（分解）する。

使用実施例１６使用実施例４に従い操作することにより、０．８ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．４１ｇの（５−メトキシ−３−インドリル）−酢酸から出発して、０．６６ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−［（５−メトキシ−３−インドリル）−アセチル］−４− （２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オールがベージュ色の泡沫で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄｓ）　：　１．５（ｄブロード、　Ｊ− １４，１１，５位における＝ＣＢ、−のエフアトリアルＨ）　；　２．２９（ｄブロード、　Ｊ＝１４．　ｌｔｌ、　６位における一ＣＨ２−のエフアトリアルＩＩ）　；　２．３５（ｔｄ、　Ｊ＝１４および２．５；５位における一ＣＩ！。

−のアキシャル１ｌｌ）　：　３．０４（ｔｄ、　Ｊ＝１４および２．５；６位における一ＣＨ１−のアキシャル■）　；　２．８〜３．９（ｉｔ、−Ｃｕｔ− および−ＣＨ＜　；　３．４４（ｓ、　−０ＣＲｓ）、　３．７５（ｓ、　ＮＣ０−ＣＨｚ|）；　３．８９（ｓ、　３１．−０ＣＲ３，インドール）；６．７〜７．７（ａｔ、　１８Ｂ、芳香族”）　：　１０．３（■ｆ。

ｌｈ、　ＮＵ、インドール）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（Ｃ１１−リ　：３３２０−２２００．３１２５−３０００．３０００−２８５０．２８３０．１６２５．１６００．１５８０゜１４８５、１４５０．１２３０．１２１５．１０２５．７５５．７００゜使用実施例１７使用実施例４に従い操作することにより、０．７５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．３２ｇの（１−メチル−３−インドリル）−酢酸から出発して、０．５６ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニ）−２−［（１−メチル−３−インドリル）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールがベージュ色の泡沫で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄａ）　：室温で２つの回転異性体が見いだされる＋　１．４２（ｉｔ、　１８．５位における一ＣＨ２−のＨ）　；　２．３１（＋ａｔ、　２Ｈ，５位における＝（Ｒ２−の他のＨおよび６位における一ＣＨ２−のＩＨ）　；　２．９４（ｉｔ、　６位における一ＣＩ＋２−（７）他のＨ）　；　２．７〜３．６（ｍｔ、−ＣＨ，−および−ＣＨ＜）　：　３．３７（ｓ、　３１１．−ＱＣ）Ｔ３）　G　３゜４５および３．５（２ｓ、　２■、　−ＣＯＣＨ２Ａｒ）　：　３．７２および３．７８（２ｓ、　３■、　ＮＣＨｓ）　；　６．８〜７゜７（ｍｔ、　１９ｔｌ芳香族）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ−’）　：３４００、３１２５−３０００．３０００−２８５０．２８３０．１６３７．１６００．１５８０．１４８５゜１４５０、１２３５．１０５０．７５０．７００゜使用実施例１８４．２ｃｍ３のトリエチルアミンおよび次に２．４ｇの（２−メトキシフェニル）−アセチル　クロライド（５０ｃｎ＋３の塩化メチレン中）を、４．５ｇの（３ａＲＳ、　４Ｒ３，５Ｒ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール塩酸塩溶液（１００ｃｍ３の塩化メチレン中）に加え、０℃に冷却する。反応混合物を室温で９０分間撹拌する；これを１０ＣＩ１１３の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。晶出した固体を１００ｃｍ’のジイソプロピルエーテルに溶解し、濾過し、そして５００Ｉｌｓの飽和重炭酸ナトリウム溶液、そかて次に５０ｃ＋ａ’のジイソプロピルエーテルで洗浄する。４．３５ｇの（３ａＲ３，４Ｒ３，５Ｒ３，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが明るいベージュ色の固体で得られ、これは２７８℃で融解する。

（２−メトキシフェニル）−アセチルクロライドを、２．２ｇの（２−メトキシフェニル）−酢酸、および２０ｃｍ３の塩化チオニル混合物から、これを３０分間還流して得る。減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固した後、２．４ｇの黄色い油を得、これを続く合成の粗材料として使用する。

使用実施例１９使用実施例１８に従い操作することにより、０．５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−フェニル−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール塩酸塩、および０．３９ｇの（２−メトキシフェニル）− 酢酸から出発して、０．４ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７ −ジフェニル−４−フェニル−２−［（２−メトキシフェニル）−アセチルコーベルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが白色固体で得られ、これは１５０℃で融解（分解）する。

使用実施例２０実施例１に従い操作することにより、０．５ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−フェニル−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール塩酸塩、および０．２５ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）−プロピオン酸から出発して、０、５２ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−フェニル−２−［２−（２−メトキシフェニル）−Ｃ８）−ブロピオニルコーベルヒドロイソインドール−４，５−ジオールを白色固体で得、それは１５８℃で融解（分解）する。

使用実施例２１０、４６ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド、および０．３４ｃｍ”のジイソプロピルアミンを、０．９ｇの（３ａＲＳ、　４ＲＳ、　５Ｒ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール塩酸塩、０．４ｇの３ −インドリル酢酸、および２０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物溶液（９０ｃａ＋３の塩化メチレン中）に加え、０℃に冷却する。混合物を室温で１５時間撹拌し、０．　ＩＮ　ＨｃＩで酸性化し、塩化ナトリウムの飽和水溶液に溶解する。有機層をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた泡沫をｌＱｃｍ３の沸騰アセトニトリルから再結晶する。０．８５ｇの（３ａＲ３，４Ｒ５゜５Ｒ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−（３−インドリルアセチル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールを白色固体で得、それは２６６℃で融解する。

使用実施例２２０、１ｃｍ３のトリエチルアミン、および次にＱ、　０４ｃｓ＋３のフェニルアセチルクロライドを、０．１４ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−フルオ０−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール塩酸塩懸濁液（７０！１３の乾燥メチレン中）に室温で加える。反応混合物をこの温度で５時間撹拌し、１００ｃＩ１１３の塩化メチレンで希釈し、４０ｃｍ’の重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に４０ｃ＋ｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣ジイソプロピルエーテル中でトリチュレートする。０．１ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−フルオロ−４−（２−メトキシフェニル）−２−フェニルアセチル−ペルヒドロイソインドール−４−オールを白色泡沫で得る。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＤｇ）　：室温で、回転異性体の混合物として見いだされる：　１．６２（＋ａｔ、　ＩＬ　５位における一ＣＨ２−のＨ）　；　２〜３．８（＋ｏｔ。

−Ｃ１ｌ　２−および−ＣＢ＜）　；　３．３８および３．４２（２ｓ、　３１．−０ＣＨｓ）　；　６．７〜７．６（ａｔ、　１９■。

芳香族）。

赤外線スペクトル（ＫＢｒ）　、特性バンド（ｃｍ−’）：３１００−３０００．３０００−２８５０．２８４０．１６４０．１６００．１５８０．１４９５．１４５５゜１２４０、−１０３０．７５５．７２０．７００゜１．５ｃｍ３のトリエチルアミン、および次に１．６ｇの（２−メトキシフェニル）−アセチルクロライドを、１．５ｇの（３ａＳ、　７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−（２ −メトキシフェニル）　−２，３，３ａ、　４．５．７ａ−へキサヒドロ−インインドール塩酸塩溶液（２０ｃｍ’の塩化メチレン中）に加え、０℃に冷却する。混合物を室温で１５時間撹拌する；反応混合物を４０ｃｍ”の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ａ＋ｍ、直径３．６ｃｍ、高さ２５ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　５ｂａｒの圧力下で、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で７５／２５）で溶出し、２５ｃｍ”の分画を集める。分画１４−２８を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた黄色泡沫を１０１００Ｉのシクロヘキサンから再結晶して、０．３８ｇの（３ａＳ、　７ａＲ）−４，４−ジフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）−アセチル］−７−（２−メトキシフェニル）−２，３，３ａ、　４．５．７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドールがベージュ色の固体で得られ、これは１４２℃で融解する。

使用実施例２４使用実施例４に従い操作することにより、しかし２ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７゜７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．９６ｇの３−インドリル酢酸から出発して、２．１７ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４ −（２−メトキシフェニル）−２−［（３−インドリル）−アセチル］−ペルヒドロイソインドール−４−オールを白色結晶で得、それは１４２℃で融解する。

使用実施例４に従い操作することにより、しかし０．７３ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および０．５ｇの（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシフェニル）−プロピオン酸から出発して、０．７３ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２ −［２−（２−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−プロピオニル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールを白色泡沫で得る。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＤ６）　：室温で、回転異性体混合物で見芳香族）。

０、００５ｇの１０％活性炭担持パラジウムを、上記のように得た０、　７３ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（２−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−プロピオニル］−ベルヒドロイソインドール−４−オール溶液（２０ｃｍ３の無水エタノール中）に加え、水素を反応混合物中１こ室温で２時間発泡させた。反応混合物をセライト上で濾過し、減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ＩｌｌＩ１１、直径２．４ｃｏ　ｓ高さ２０ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素０．５ｂａｒの圧力下で、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で８０／２０）で溶出し、３０ＣＩ１１３の分画を集める。分画３−８を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０．２ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフエールー４−（２ −メトキシフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−（Ｓ）−プロピオニル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールが白色結晶で得られ、これは１５０℃で融解（分解）する。

（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシフェニル）−プロピオン酸を以下のように製造できる： ■、０７ｇの（ＩＲ，２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシフェニル）−プロピオニル］−２，１０−カンファー−サルタン溶液（０，４７ｃｍ” の３０％強度水酸化ナトリウム水溶液およびｌＱｃｍ”のテトラヒドロフラン混合液中）を、室温で４８時間撹拌する。反応混合物を減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固し、次に２０ｃｍ”の蒸留水で希釈し、水性層を２５ｃ＋ａ”の塩化メチレンで抽出し、続いて３ｃｍ３の３７％強度の塩酸水溶液で酸性化し、最後に２５ｃｍの塩化メチレンで３回抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０．５ｇの（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシフェニル）−プロピオン酸が無色の油状で得られる。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ）　：　１．５（ｄ、　３Ｈ，Ｃｔ１３ −ＣＨ）　：　４．１８（ｑ、　ｌｔｌ、　ＣＨ−ＣＨｓ）　；　５．１（＾ｉ＋　２ｔｌ、　０ＣＨｔ）　；　６．９５〜７．４５（１１，９■芳香族）。

（ＩＲ，２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシフェニル）−プロピオニル］−２，１０−カンファー−サルタンを以下のように製造できる：１、６２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを、４．１ｇの（ＩＲ，２Ｓ）−Ｎ−［（２−ベンジルオキシフェニル）−アセチル］−２，１０−カンファー−サルタン溶液（４０ｃ＋ｔ”のテトラヒドロフラン中）に分けて加え、−７８℃に冷却し、２．６３ｃｍ”のヨードメチル溶液（２ｃｍ”のテトラヒドロフラン中）を次にこの懸濁液に滴下する。この反応混合物を一７８℃で１８時間撹拌し、そして４０ｃｍ’の塩化アンモニルムの飽和水溶液を加える。反応混合物を室温に戻して、８０Ｃ１１３の酢酸エチルで抽出し、そして有機層を２５ｃｍ”の塩化アンモニルムの飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０．０６ｇｍ、直径４ｃＩｌｌ　ｓ高さ３９ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　３ｂａｒの圧力下で、塩化メチレンで溶出し、２５ｃ■３の分画を集める。分画２１−５３を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶する。１．１ｇの（ＩＲ，２Ｓ） −Ｎ−［（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシフェニル）−プロピオニル］−２，１０−カンファー−サルタンが白色結晶で得られ、これは１３１℃で融解する。

（ＩＲ，２Ｓ）−Ｎ−［（２−ベンジルオキシフェニル）−アセチル］−２，１０−カンファー−サルタンを以下のように製造できる：０、７４ｇの水酸化ナトリウム（２０ｃ＋ｓ３の蒸留水中）、および次に０．０３ｃｍ”のＡ１１ｑｕａｔ３３６　（商標）を、＋１０℃に冷却した３、２３ｇの（ＩＲ，２Ｓ）−２，１０−カンファー−サルタン溶液（１６ｃｍ”の乾燥塩化メチレン中）に滴下する。３．９ｇの（２−メトキシフェニル）−アセチルクロライド（５ｃｍ３の塩化メチレン中）を次に＋１０℃で滴下する。反応混合物を＋１０℃で１時間撹拌し、そしてデカントして水性層を８０ｃｍ’の塩化メチレンで抽出し、そして有機層を合わせて、８０ｃ＠”の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２゜７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１５Ｃ■３のジイソプロピルエーテルから結晶化する。４．１ｇの（ＩＲ，２Ｓ）−Ｎ−［（２−ベンジルオキシフェニル）−アセチル］−２，１０−カンファー−サルタンが白色結晶で得られ、これは１１６℃で融解する。

使用実施例２６使用実施例４に従い操作することにより、しかし１２．２７ｇの７．７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール塩酸塩、および７．８８ｇの（２−ベンジルオキシフェニル）−酢酸から出発して、１６、４ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ベンジルオキシフェニル）−アセチル］ −ペルヒドロイソインドール−４−オールを１色泡沫で得る。

プロトンＮＭＲスペクトル（ＤＮＳＯＤｓ）　：室温で、回転異性体混合物として見いだされる：　３．４（ｓ、　３Ｂ、　０ＣＲｓ）　；　５（ｓ、　２１． −ＣＬＯ）　；　６．８５〜７．５（鳳、　２３１１芳香族）。

使用実施例２５に従い操作することにより、しかし１６．４ｇの（３ａＳ、　４３．７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２ −（２−ベンジルオキシフェニル）−アセチル］−ペルヒドロイソインドール− ４−オールから出発して、１１．４ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　７ａＳ）−７，７ −ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４−オールを白色結晶で得、これは１９０℃で融解する。

使用実施例２７０、１６ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２．５９ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）−プロピオン酸、および２．０８ｃ■コのジイソプロピルエチルアミンを、５ｇの（３ａＳ、　７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−（２−メトキシフェニル）−２，３゜３ａ、　４．５．７ａ−（１１）−へキサヒドロイソインドール塩酸塩懸濁液（７０ｃｍ”の乾燥塩化メチレン中）に加え、この溶液を次に＋５℃に冷却し、そして２．８ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−二チルーカルボジイミド塩酸塩懸濁液（１０ｃｍ＋”の乾燥塩化メチレン中）を素早く加える。反応混合物を＋５℃で２時間撹拌し、そして次に室温で２４時間撹拌し、２０ｃ鵬３の水、および次に２０ｃｍ３の塩化ナトリウム飽和水溶液（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４− ０．０６龍、直径４ｃｍ、高さ２０ｃ■）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　５ｂａｒの圧力下で、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で８０／２０）で溶出し、５０ｃｍ”の分画を集める。分画２−８を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートする。４．４３ｇの（３ａＳ、　７ａＲ）−４，４−ジフェニル−７−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−（Ｓ）−プロピオニル］−２，３゜３ａ、　４．５．７ａ−（１１１）−へキサヒドロイソインドールが白色結晶で得られ、これは１０４℃で融解（分解）する。

使用実施例２８３０１℃１ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、０．６６ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド、および０．６ｃ ■３のジイソプロピルエチルアミンを、１．１ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４＝（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール、および０．５８ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）−プロパン酸溶液（３０ｃｍ”の塩化メチレン中）に加え、０ ℃に冷却する。混合物を室温で３時間３０分間撹拌し、１００ｃＩｌｌ’の水、および５０ｃｍ”の塩化ナトリウム飽和水溶液を加える。

有機層をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた黄色い残渣をメルクのシリカゲルカラム（粒子径０．０４−０゜０釦１１直径２ｃｍ、高さ３０ｃｍ）でクロマトグラフィーを行い、窒素Ｑ、　５ｂａｒの圧力下で、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で６０／４０）で溶出し、２５ｃ１１３の分画を集める。分画６−１４を合わせて、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０．９ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−８）−プロピオニル］−ベルヒドロイソインドール− ４，５−ジオールが得られ、これは２５６℃で融解する。

使用実施例２９（３ａＲ３，４Ｒ３，５ＲＳ、　７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２− メトキシフェニル）−２−［（２−ベンジルオキシフェニル）−アセチル］−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールは、使用実施例２８の操作方法により、１．２４ｇの（３ａＲ３，４Ｒ３，５ＲＳ。

７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール、および０．８ｇの（２−ベンジルオキシ） −フェニル酢酸から出発して製造できる。１．７ｇの（３ａＲＳ、　４ＲＳ、　５ＲＳ、　７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）− ２−［（２−ベンジルオキシフェニル）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが得られ、これは１５８℃で融解する。

１．５ｇの（３ａＲ３，４ＲＳ、　５Ｒ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフｘニル− ４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ベンジルオキシフェニル）−アセチル］−ペルヒドロインインドール−４，５−ジオール、および５０ｃｍ”のエタノール混合物を撹拌しながら６０℃で加熱する；　０．５ｇの２０％活性炭担持水酸化パラジウムを加え、反応混合物を次に６０℃の温度で大気圧で撹拌しながら水素化する。反応４５分後に、理論量の水素が吸収された：反応混合物を濾過し、そして次に、減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を２０ｃｍ’ のイソプロピルエーテルから結晶化する。０．８ｇの（３ａＲＳ、　４ＲＳ、　５Ｒ３，７ａＲ３）−７，７−ジフｚニル−４−（２−メトキシフェニル）−２ −［（２−ヒドロキシフェニル）−アセチル］−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが得られ、これは１８８−１９０℃で融解する。

使用実施例３０使用実施例２１の操作法に従い操作することにより、０．６２ｇの（３ａＲ３，４ＲＳ、　５Ｒ３，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール、および０．３０ｇの（２−ジメヒルアミノ）フェニル酢酸から出発して、０．４７ｇの（３ａＲＳ、　４Ｒ３，５Ｒ３，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノフェニル）−アセチル］−ペルビドロイソインドール−４，５−ジオールが得られミこれは２５０℃で融解する。

使用実施例３１使用実施例２１の手順に従い操作することにより、１．０４ｇの（３ａＳ、　４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル） −ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール、および０．４９ｇの３−インドリル酢酸から出発して、１、２５ｇの（３ａ３．４Ｓ、　５Ｓ、　７ａＳ）− ７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−（３−インドリルアセチル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが得られ、これは２１０℃で融解する。

使用実施例３２使用実施例２１の手順に従い操作することにより、０．６２ｇの（３ａＲ３，４Ｒ３゜５Ｒ３，７ａＲ３）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール、およびｏ、　３１ｇの（Ｎ −メチル−３−インドリル）−酢酸から出発して、０．５５ｇの（３ａＲＳ、　４Ｒ３，５ＲＳ、　７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｎ−メチル−３−インドリル）−アセチル］−ベルヒドロイソインドール−４，５−ジオールが得られ、これは２４０℃で融解する。

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中： −記号Ｒは同一であり、かつ場合によっては２または３位でハロゲン原子、またはメチル基により置換されてもよいフェニル基を表し、 −記号Ｒ′は場合によっては２位で、１または２個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルキルオキシ基により置換されてもよいフェニル基を表し、 −記号Ｒ′′はフッ素原子またはヒドロキシル基を表し、かつＲ′′′は水素原子を表すか、あるいは −記号Ｒ′′およびＲ′′′はヒドロキシル基を表すか、または−記号Ｒ′′はＲ′′′と一緒になって結合を形成し、そして−記号Ｒｏは水素原子を表すか、もしくは保護基を表す、に対応し、存在するラセミ形で、構造：▲数式、化学式、表等があります▼ を有する立体異性体形で、あるいはこれらの幾つかの混合物の形で、ならびにその塩であることを特徴とするペルヒドロイソインドール誘導体。
２．式中：記号Ｒが同一であり、かつフェニル基を表し、記号Ｒ′が場合によっては２位で、１または２個の炭素原子を含有するアルキル、またはアルキルオキシ基により置換されてもよいフェニル基を表し、記号Ｒ′′がフッ素原子またはヒドロキシル基を表し、かつＲ′′′が水素原子を表すか、あるいは記号Ｒ′′およびＲ′′′がヒドロキシル基を表すか、または記号Ｒ′′がＲ′ ′′と一緒になって結合を形成し、そして記号Ｒｏが水素原子を表すか、またはベンジルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基を表す、請求の範囲第１項記載のペルヒドロイソインドール誘導体。
３．７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４−オール；７，７−ジフェニル −４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４−オール；７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール；７，７−ジフェニル− ４−（２−メトキシフェニル）−ペルヒドロイソインドール−４，５−ジオール；および２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）− ペルヒドロイソインドール−４，５−ジォールであることを特徴とする、請求の範囲第１項記載のペルヒドロイソインドール誘導体。
４．一般式：Ｒ′−Ｍ式中、Ｒ′は上記定義のものであり、そしてＭはリチウム、ＭｇＸまたはＣｅＸ２基（式中、Ｘはハロゲン原子である）を表す、の有機金属化合物を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは上記定義のものであり、Ｒ′′′は水素原子または随意に保護されたヒドロキシル基であり、そしてＲｏは請求の範囲第１項に定義の保護基である、の対応するペルヒドロイソインドロン誘導体に対して作用させ、適当な場合には保護基Ｒ′′′を脱離し、そして適当である場合にはＲ′′がヒドロキシル基であり、かつＲ′′′が水素原子である得られた生成物を、Ｒ′′がフッ素原子であり、かつＲ′′′が水素原子である生成物に転換するか、あるいはＲ′′とＲ ′′′が一緒になって結合を形成している生成物に転換し、そして適当である場合には保護基Ｒｏを除去し、そして得られた生成物を塩に転換することを特徴とする、請求の範囲第１項記載のペルヒドロイソイントール誘導体の製造法。
５．ＲおよびＲ′が請求の範囲第１項に定義され、Ｒｏが保護基であり、Ｒ′′ がヒドロキシ基であり、かつＲ′′′が水素原子である請求の範囲第１項のイソインドール誘導体のフッ化が行われ、そしてもし適当であるならば保護基Ｒｏが次に除去され、そして得られた生成物が塩に転換されることを特徴とする、Ｒ′ ′がフッ素原子であり、Ｒ′′′が水素原子である、請求の範囲第１項記載のペルヒドロイソインドール誘導体の製造法。
６．Ｒ′′がヒドロキシ基であり、かつＲ′′′が水素原子であり、そしてＲおよびＲｏが請求の範囲第１項に定義された対応するペルヒドロイソインドール誘導体が脱水され、そしてもし適当であるならば保護基Ｒｏが次に除去され、そして得られた生成物が塩に転換されることを特徴とする、Ｒ′′とＲ′′′が一緒になって結合を形成している、請求の範囲第１項記載のペルヒドロイソインドール誘導体の製造法。
７．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′およびＲ′′′は、請求の範囲第１項に定義されたのものであり、そして記号Ｒ１は場合によっては１つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基（これは場合によってはハロゲン原子、もしくはアミノ、アルキルアミノ、もしくはジァルキルアミノ基で置換されてもよい）、アルキルオキシ基もしくはアルキルチオ基［これらは場合によってはヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基（これらは場合によってはフェニル基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基により置換されてもよい）、またはジアルキルアミノ基（アルキル部分がそこに結合している窒素原子と一緒になって、５−６鎖員を含み、かつ酸素、硫黄および窒素から選択された別のヘテロ原子を含むことができる複素環を形成し、場合によってはアルキル基、ヒドロキシル基もしくはヒドロキシルアルキル基により置換されてもよい）で置換されてもよい］、またはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基（アルキル部分はそこに結合している窒素原子と一緒になって上記定義の複素環を形成できる）で置換されてもよいフェニル基を表すか、あるいはシクロヘキサジエニル基、ナフチル基、あるいは５−９個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択された１つ以上のヘテロ原子を含有するモノ−、またはポリサイクリック、飽和または不飽和複素環基（そして場合によってはハロゲン原子により、アルキルもしくはアルキルオキシ基により置換されてもよい）を表し、そして記号Ｒ２は水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ジアルキルァミノアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノもしくはアシルアミノ基を表し、ラセミ体で、構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するその立体異性体で、または鎖−ＣＨＲ１Ｒ２上のその（Ｒ）もしくは（Ｓ）形で、またはいくつかのこれらの形の混合物で、ならびにそれらの塩で、上述のアルキルまたはアシル基は（特に言及しない限り）、１−４個の炭素原子を、直鎖または分枝鎖中に含有すると理解されている、ペルヒドロイソインドール誘導体製造用の請求の範囲第１項記載の生成物の使用。