JPH07505146A

JPH07505146A - 肛門括約筋の修復及び補強のための注射可能生物材料の利用

Info

Publication number: JPH07505146A
Application number: JP5515122A
Authority: JP
Inventors: フリード，ジェフリー　エス．
Original assignee: ジェイエスエフ　コンサルタンツ　リミティド
Priority date: 1992-02-28
Filing date: 1993-02-17
Publication date: 1995-06-08
Anticipated expiration: 2013-02-10
Also published as: ATE179877T1; CA2131021A1; WO1993016658A1; JP2711181B2; EP0627900B1; US5480644A; CA2131021C; DE69324909D1; ES2134843T3; DE69324909T2; EP0627900A1; EP0627900A4; US5490984A; AU3785393A; AU674308B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】肛門括約筋の修復及び補強のための注射可能生物材料の利用技術分野本発明は医療移植具及び人工器官の分野に属する。より詳しくは、これは構造的に欠陥となっているか、又は不適切に機能する肛門括約筋を修復するための、及び肛門括約筋の能力を改善するための、その欠陥又は肛門洞の中に生物材料を注射することによる非外科的技術に関する。

発明の背景肛門括約筋は結腸からの身体排出物（糞及び放屁）の流れを制御するのに役立つ筋肉構造である。内部肛門括約筋（ＩＡＳ）及び外部肛門括約筋（ＲＡＳ）が肛門管を囲っており、そして肛門ＩＩＩ腸環を構成している。このＪＡＳは胃腸内平滑筋をぶ厚くしている；これは休息状態では自制を維持している。ＲＡＳは、横紋隨意筋より成る。このＥＡＳ　、恥骨直腸及び肛門挙筋は、腹部の圧力の上昇があるとき、又は直腸拡張の後に肛門括約筋が弛緩したときに、放屁及び糞の漏出を防ぐように協力して働く。

括約筋の一方又は両方が欠陥又は不全となるとき、糞及び放屁の制御が損なわれる。糞及び放屁の失調症はそれを患う患者にとっての社会的及び生理学的な能力を弱める。これは老齢者及び不具者の社会復帰及び雇用に偏見を抱かせる主たる要因であり、数多くのそのような者の、家庭で看護されることの妨げとなっている。

肛門直腸自制の正常なメカニズムには、肛門括約筋及び骨盤床筋の運動機能、収容力及び順応力を有する糞貯蔵槽としての並びに内因性運動活動による推進活力としての直腸及びＳ状結腸の役割、便の稠度、容量及び輸送速度の効果、肛門直腸の角度、肛門直腸感覚が含まれる。これらの協力し合った統合が自制を供する。

肛門直腸失調にとって２種類の異なる病因がある。肛門直腸失調の最も一般的な原因は、括約筋のメカニズムの解剖学的に崩壊に基づく構造変形であり、これは産科的傷害（肛門周囲裂傷及び不適切に行われた中央会陰切開）、フィステルもしくは裂溝外科の併発（ｉ！穴変形）、外傷（突刺傷）又は癌により起こりうる。他方、肛門直腸失調は、年齢、先天的障害、全身性及び代謝性疾患、後天的神経障害、並びに結腸及び直腸の疾患に原因する括約筋の衰頽に由来しうる。

肛門直腸失調にとっての現状の処置方式には、非外科的及び外科的療法が含まれる。失調症にとっての非外科的療法は、各個人のために工夫しなければならない。即ち、尿意促迫失調症に苦しむ患者はバルク形成剤及び緩下薬又は浣腸の利用から恩恵を受けうる；たいしたことのない失調症を有する個人は、漏出及び時折りの制御喪失の症状を緩和するうえで有利なバイオフィードバック及び肛門周囲強化体操が見い出せうる。

肛門直腸失調にとっての現状の非外科的処置には、括約筋の収縮を改善するための電気刺激の利用及び挿入後に拡張するように設計された肛門直腸プラグの利用が含まれる。

米国特許第３．６５０．２７５及び３．７４９．１００号は、括約筋の収縮を維持する電気刺激器具を述べている。磁気人工肛門閉塞器具が米国特許第３．９５２．７２６号に述べられている。米国特許第４．２０９．００９号はプラグ効果を供する、示差直径圧縮性を有する不均一な区画を有する肛門閉塞タンポンを開示する。米国特許第４．４０１．１０７号は、肛門に終結する下方小腸を囲むように配置され、これにより人工括約筋として機能する小腸制御弁を述べている。

３つの膨張性チャンバー（第１は、直腸の外部に位置する；第２は、肛門括約筋内にある；第３は、殿部の間の身体の外部にある）を含んで成る器具であっ°Ｃ肛門自１，１１を維持するものが米国特許第４．６８８．９８５号に開示されている。

米国特許第４．７８１．１７６及び４．９６９．９０２号は、中空管状支持部材と、この支持部材をシール密閉するための着脱式プラグとを含んで成る人工肛門を教示し２ている。圧力ドランデューサー又は電気接点がこの支持部材の上に設けられており、そして患者の皮膚と接触しながら電極に接続され、結腸が加圧されたとき、そのプラグを解放すべきよう患者にシグナルを送るようになっている。米国特許第４、９０４．２５６号は自然の肛門に似た括約筋機能を有する磁気人工肛門集成具を述べており、これは磁性流体で満たされた肛門バッグ構造体と磁性部材を有するプラグ構造体とを含んで成る。

外科療法を個人別化されねばならず、そして（ｉ）崩壊括約筋の修復、又は（ｉｉ）生理機能を改善するように現状の構造の補強（オートジエネシス移植筋又は市販のシラスティックシート人工器官による）のいづれかに向けられている。迂回人工肛門形成術はめったに必要とされない。

残念ながら、このような修正方法においては固有の難しさ及び危険性がはらんでいる。例えば、肛門直腸プラグはしばしば感染症、粘膜の繊維症又はプラグ付近の腸の筋層の原因となりうるであろう。

また、患者は吸収パッドに似たように機能する一時的なブラッグの不快感及び不便さについて訴えをするであろう。人工括約筋は押出されるか又は機能不全となりうり、更なる外科又は修正活動を必要とする。外科は感染症又はその他の併発症、例えば宿主−移植拒絶をもたらすことがあり、そして明らかに高額である。

従って、現状の方法により示される固有の難しさが回避されるよう、値段的な効率、外来患者ベースに基づいて、肛門括約筋欠陥を処置することが所望される。

この１０年、不全な下部食道括約筋及び尿道括約筋を補強するのに、注射可能生物材料、例えばＰｏ１ｙｔｅｆ（商標）ペースト（ポリテトラフルオリド、Ｍｅｎｔｏｒ）　、注射可能液状シリコーン及びコラーゲンが利用されてきた。しかしながら、これらのいわゆる括約筋は真の括約筋ではなく、なぜならこれらは脳からの神経刺激ではなく、圧力変化により制御されるからである。更に、下部食道及び尿道括約筋を処置するための注射可能生物材料の利用は単にその生物材料を注射することにより周辺組織のかさを高くして関連の開口部を閉じているにすぎない。

発明の概要下部食道及び尿道括約筋とは異なり、肛門括約筋は血管形成度が高く、且つＩＡＳによる不随痙縮及びＲＡＳメカニズムによる随意痙縮を伴う筋肉領域である。

これらの括約筋のいづれかが先に述べた原因のいづれかにより不全となると、様々な度合いの肛門直腸失調症がもたらされうる。本発明の一観点は、欠陥又は構造変形の中に、有効な量の注射可能生物材料を肛門周囲的に投与することにより肛門括約筋の構造欠陥又は不適切に機能している筋肉を修復又は交換するための方法である。本発明は更に、肛門側の中に血管の間で有効な量の注射可能生物材料を投与することにより、不適切な肛門側の能力を改善するための方法を更に含んでいる。本発明の別の観点は、１又は数種の創傷治癒剤、例えば生物学的に活性なタンパク質増殖因子を含む有効な量の注射可能生物材料を欠陥の中に投与することによって構造的欠陥の肛門括約筋の創傷治癒を誘発する方法である。ある状況において、この生物材料は、特にそれがコラーゲン材料であるとき、括約筋の先端間で繊維分解橋を作りうる。

欠陥又は不全肛門括約筋を修復する方法は事実上、非免疫原性であり、感染症の危険性が低く、そし゛ζ投与し易い非外科的な手順を含むであろう。本発明は注射可能生物材料を投与することにより欠陥又は肛門括約筋を修復するために効果的なかかる方法を提供する。

発明の詳細な説明本発明は、有効な量の注射可能生物材料を欠陥又は構造変形に、創傷治癒剤を伴って又は伴わないで、肛門周囲的に投与することによって構造欠陥又は不適切に機能している肛門括約筋を修復するための方法である。本発明は更に、肛門側に血管の間で注射可能生物材料を投与することにより不全な肛門括約筋の能力を改善するための方法を更に含んで成る。括約筋の能力の改善は、糞及び放屁自制を改善せしめ、且つ肛門直腸圧搾（５ｑｕｅｅｚｅ）圧力を高め、改善された制御をもたらす。

本明細書で用いる「不全Ｊとは、括約筋の衰退又は括約筋メカニズムの解剖学的崩壊により生ずる構造変形に原因して、不適切に機能している又は機能していない括約筋を意味する。

本明細書で用いている「不全を改善する」なる語は、患者の基底自制レベルを改善せしめるために現存の括約筋を補強することを意味する。改善された自制は高い休息圧搾圧力、最大圧搾圧力及び閾値容量をもたらし、これらは標準のマノメーター試験により測定されうる。改善された自制を測定するための別の方法は、重大な失調症から、ささいな失調症、自制、に至るまで臨床的に級分けされる変化による。重症な失調症は、正常な自制の便通の欠陥制御又は制御の欠落のときに生ずる。ささいな失調症は、若干の汚し又は時折りの放屁もしくは下痢もしくは水性便の失調のある障害である。

本明細書で用いている「有効な量」とは、肛門括約筋を修復するために、又は改善された自制を達しめるために必要とされる生物材料の量（これは標準のマノメーター法により決定される）又は改善された治癒を達しめるのに必要な創傷治癒剤の量を意味する。投与する生物材料の有効な量は、患者自身の生物材料を吸収又は分解してしまう能力、この材料の稠度及び濃度、並びに処置すべき部位及び症状に依存して変わりつる。更に、この生物材料は標準マノメーターにより決定される改善された自制を達しめ、且つ維持するために何回もの処置工程にわたって投与されうる。

本発明において用いる生物材料は、数多くの起源から選ばれつるが、しかしながらそれは注射可能、生体適合性、本質的に非免疫原性であり、そして置かれた箇所に少なくとも３ケ月存続していなければならない。他方、この生物材料はバイオポリマーと、このバイオポリマーの組織の中への侵入を向上するための生体適合性流体潤滑剤との水性懸濁物であってよい。引用することで本明細書に組入れる米国特許第４．８０３．０７５号を参照のこと。バイオポリマーと流体潤滑剤との市販の懸濁物はＢｉｏｐｌａｓｔｙ、　Ｉｎｃ、　（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、　Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）より商標名Ｂｉｏｐｌａｓｔｉｑｕｅ　Ｍｉｃｒｏ −Ｉｍｐｌａｎｔｓのもとて入手できつる。

流体潤滑剤には、ヒアルロン酸、硫酸デキストラン、デキストラン、スクシニル化非架橋型コラーゲン、メチル化非架橋型コラーゲン、グリコーゲン、グリセロール、デキストロース、マルトース、脂肪酸のトリグリセリド、卵黄リン脂質、ヘパリン、等が含まれる。バイオポリマーには、アテロペプチドフィブリラー、架橋型又は非架橋型コラーゲン、ゼラチンビーズ、ポリテトラフルオロエチレンビーズ、シリコーンゴムビーズ、ヒドロゲルビーズ、シリコンカーバイドビーズ、ガラスピーズ等が含まれる。

好適な生物材料にはコラーゲン配合物が含まれる。最も好ましいのは、そのコラーゲンがアテロペプチドフィブリラー、架橋型もしくは非架橋型コラーゲン、又は鉱物材料と混合せしめたコラーゲンであるコラーン配合物である。コラーゲンは動物における骨、軟骨、皮膚及び結合組織の主要タンパク質成分である。天然形態におけるコラーゲンは典型的には硬質で棒型の分子であり、長さ約３００１１ｍ、そして直径約１．５ｎｍである。これは、堅固なトリプルへリックスを形成している三本のコラーンポリペプチドより成る。このコラーゲンポリペプチドは、反復配列−Ｇｌｙ　−Ｘ−Ｙ−（ここでＸ及びＹは通常プロリン又はヒドロキシプロリンである）を有し、各先端においてこの分子の約５％未満を構成する「テロペプチド」領域が結合している長い中間区域を特徴とする。このコラーゲン鎖のテロペプチド領域は一般に鏡開の架橋及びこのタンパク質の免疫原性の原因となっている。コラーゲンは様々な物理的性質のタイプで認められる；最も豊富なのはタイプ１〜■である。

本発明において用いられるコラーゲンは任意の様々な哺乳動物起源、例えばウシもしくはブタの真皮、及びヒトの胎盤から集められうる。皮膚に由来する、溶液中の精製された実質的に非抗原性のコラーゲンの調製は、基本的に可溶化、酵素処理及び精製を含む三段階プロセスである。引用することで本明細書に組入れる米国特許第４、１４０．５３７　；及び４．４８８．９１１号を参照のこと。本明細書で用いている「コラーゲン」又は「コラーゲン材料」なる語は、処理又は換言すれば改質されたもの含むコラーゲンの全ての形態を意味する。

好適なコラーゲンは、免疫原性テロペプチド領域（「アテロペプチドコラーゲン」）を除去するように処理され、可溶性であり、そして小繊維状に再構成されているもの（［アテロペプチドフィブリラー」）である。この再構成化フィブリラーコラーゲンは任意的に、当業界において一般的に知られている方法、例えば熱、放射線又は化学架橋剤により架橋されうる。市販の再構成化コラーゲンは商標名Ｚｙｄｅｒｍ　ＣｏｌＣｏ１１ａ　Ｉｍｐｌａｎｔ及びＺｙｐｌ、ａｓｔ　ＣｏｌＣｏ１１ａ　１ｍｌｐｌａｎｔ（Ｃｏｌｌａｇｅｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｊｉｏｎ、ＰａＫｏ　Ａｌｔｏ、Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ）のもとで入手できる。米国特許第４．５８２．６４０及び３．９４９．０７３号を参照のこと；これらは引用することで本明細書に組入れる。

引用することで本明細書に組入れる米国特許第４．４２４．２０８号は、軟質組織補強における使用にとって適当な改良コラーゲン配合物を開示している。この配合物は、再構成化フィブラーアテロペプチドコラーゲンと、粒状の架橋型アテロペプチドコラーゲンとの、水性媒体の中に分散されている組合せを含んで成る。粒状架橋型コラーゲンの添加は生物材料の存続性、又は注射後に収縮に耐える能力を向上せしめる。

引用することで本明細書に組入れる米国特許第４．５５７．７６４号は、「第二核形成」コラーゲン沈殿物を開示しており、これは所望の順応性及びパテ状稠度を示す。コラーゲンを溶液の中に供給し〔例えば２〜４■／＋ｎｌ）、そして［第一核形成コラーゲン」を急速滴定及び遠心により沈殿させる。次いで、残っている上清液（オリジナルのコラーゲンのバルクを含む）をデカントし、そして− 夜装置する。

沈殿した第二核形成生成物を遠心により集める。

引用することで本明細書に組入れる同時係属出願出願第０７／４３３、４４１号は、化学的に活性化したポリマー、例えばポリエチレングリコールにコンジュゲートシた改良注射可能コラーゲン配合物を開示している。このコンジュゲート化コラーゲンは移植箇所において改善された存続性を有する。この同時係属出願に更に開示されているのは、コラーゲン材料を、二価活性化ポリマー、例えばポリエチレングリコールとその場で架橋するための方法である。この改良方法は、この活性化ポリマーによってそのコラーゲン移植物が宿主組織に架橋することを可能にする。

本発明において利用される生物材料のその他の態様には、引用することで本明細書に組入れる同時係属米国特許出願第０７／８４３．７７０号、１９９２年２月２８日出願（代理人番号０５９２１−１３）の中に開示されている高コラーゲン濃度配合物が含まれる。簡単に述べると、溶液中のコラーゲン（Ｖｉｔｒｏｇｅｎ　１００　ＣｏｌＣｏ１１ａ、Ｃｅ１ｔｒｔｘ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐａｌ。

Ａｌｔｏ、　Ｃａｌ　１ｆｏｒｎｉａ）を、周囲温度でのリン酸バッファーの添加によりその溶液を中和することによりフィブリル形態へと再構成している。

得られるフィブラーコラーゲンを任意的に、当業界に知られる標準的な技術を利用して架橋し、その後濃縮している。ここで開示の高濃度コラーゲン材料をホモジナイザー（）ＩＣ５０００，ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　Ｎｅｗｔｏｎ、　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）に通して、細いゲージ針にわたるその材料の押出性を向上させる。高濃度の非架橋型及び架橋型フィブラーコラーゲンは市販形態に比べ、向上した存続性を有すると予測される。

開示の発明において利用されるその他の特に有用な生物材料は、引用することで本明細書に組入れる、同時係属米国特許出願第０７／８４３、６４６号、１９９２年２月２８日出願（代理人番号０５９２１−１１）に記載されており、これは注射可能なコラーゲン／セラミック配合物を述べている。簡単に述べると、約５０〜２５０　ミクロンの範囲における均質な粒子サイズ分布を有する多孔質及び／又は非孔質セラミック粒子を調製する。好適なセラミック粒子をフィブラーコラーゲンと混合して、注射可能セラミック／コラーゲン配合物を作る。セラミック粒子の添加は、注射可能コラーゲン配合物の存続性を向上せしめる。

記載の発明において有用なその他の市販の生物材料は、Ｐｏ１ｙｔｅｆｐａｓｔｅとして知られるポリテトラフルオリド（テフロン）ベース、及びＦｉｂｒｅｌ　Ｇｅ１ａｔｉｎ　Ｍａｔｒｉｘ　Ｉｍｐｌａｎｔとして知られる、食塩水の中に懸濁されたブタのコラーゲン粒子である（共に、Ｍｅｎｔｏｒ　Ｃｏｒｐｏｒａ−ｔｉｏｎ、５ａｎｔａ　Ｂａｒｂａｒａ、Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａより入手できる）。更なる生物材料には、ゼラチンビーズ、ガラスピーズ、ヒドロゲルビーズ、シリコーンゴム又はカーバイドビーズ、ポリテトラフルオリドビーズ等を含む流体懸濁物が含まれる。

有効な量の創傷治癒剤を本発明において用いる生物材料に加えてよい。これらの剤にはタンパク質成長因子、例えば繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）　、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）　、表皮成長因子（ＥＧＦ）、結合組織活性化ペプチド（ＣＴＡＰ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）等が含まれる。これらの生物活性剤は、創傷治癒を早めるための、結合組繊細胞の再成長、並びに繊維芽細胞、上皮細胞及び創傷治癒調節細胞の蓄積を助長することで知られている。

−又は数種のこれらの因子の組合せが本発明において利用できうる。この生物材料に含ませるべき創傷治癒剤の量は、使用する生物材料、患者（年齢、性別、医歴）及び処置すべき箇所に依存して変わりうる。

典型的には、この創傷治癒剤、対、生物材料の重量比は、約１：５、０００〜ｉ　：　５０，０００の範囲であろう。

この創傷治癒剤は自然もしくは天然起源、例えば哺乳動物細胞から単離されたものであるか、又は合成的に、例えば組換ＤＮＡにより、もしくは化学プロセスにより合成されたものであってよい。加えて、これらの剤の類似体、断片又は誘導体が、それらがその天然分子の生物活性又は創傷治癒特性をある程度示すことを条件として使用されつる。例えば、類似体は、部位特異的突然変異誘発又はその他の遺伝子工学により改変された遺伝子の発現により調製できうる。

これらの剤はこの生物材料に、調製中に、又は処置の直前に加えてよい。この創傷治癒剤はこの生物材料の中に、その剤が特効性導入を介して放出されるように含まれていることが好ましい。これにより、この剤は長期にわたって肛門括約筋部位及びそのまわりの領域へと放出されることができ、創傷治癒が促進される。

最も好ましくは、肛門括約筋を修復するのにこの生物材料が利用される事態にある患者の処置にこれらの剤を含ませる。

任意的に、抗微生物添加剤及び／又は抗体を、処置箇所での感染の可能性を下げるためにこれらの生物材料に加えてよい。加えて、局所麻酔を注射箇所に用いてよい。任意の適当な添加剤が、それが使用した生物材料及び患者に適合性である限り使用できる。

本発明の好ましい方法は無菌状態に置かれた外来患者に、その患者を切石術の位置に置いて行う。肛門外口がはっきり見えるようにリトラクタ−を用い、そしてこの生物材料は典型的には２５ゲージ針の付いた滅菌済３．０立方ａｍ　（ｃｃ）のシリンジの中に入れる。

処置前に肛門直腸検査を行うことが好ましい。この検査には、下部直腸及び肛門管の直接目視、並びに肛門周囲領域及び肛門直腸環の触診が含まれる。肛門鏡（長さ約３インチの金属器具）が、肛門管及び下部直腸の組織を目視するために用いられるであろう。括約筋全体及び機能は、括約筋のメカニズムの触診（その際、患者は緊張及び圧搾が要求されつる）により評価されるであろう。予備検査製剤（即ち、フリート（Ｆｌｅｅｔ）浣腸）は必須ではなく、そして検査は最小限の時間である（１〜２分）。

構造欠陥括約筋、例えば外科又は外傷に由来する鍵穴形成を修復するとき、任意的に創傷治癒剤を含む生物材料を、その処置領域がそのもとの形態にもどり、且つその欠陥が修復された（即ち、その穴又は欠陥が熟練された医師によりもはや識別できない）ように医師によって観察されるまで、■又は数回の注射を利用して、その変形に肛門周囲的に注射する。次いでその患者の自制レベルを標準マノメトリー法を用いて測定する。

肛門自制を評価する方法は２つに分けられる：患者の症状の主客的報告及び肛門括約筋の客観的測定。

患者が報告するその症状の変化を測定するためのスケールが作られている。測定するデーターには、痛み、出血、排便の困難性又は容易性、夜間の睡眠の障害、下着の汚れ、組織の脱出、及び他の治療形態についての必要性の訴えが含まれる。典型的なスケールは下記の通りである（不満を基礎として）：２＋＝最小限の不満の訴え、２十−中程度、３＋＝重症及び４＋＝不適。

客観的なデーターは肛門マノメーター法の利用を介する。圧力の測定によるマノメーター法は、実際の測定時での筋肉活力についての情報を提供する。基底自制レベルは処置の前後で測定される。肛門マノメーター評価は、処置前後で得られた圧力に基づく改善された自制の結果を規定するのに役立つ。典型的に利用される器具は、４チヤンネルの放射状に潅流したバルーン先端カテーテル、圧力ドランデューサー及びマルチチャンネルレコーダーを含んで成る。以下は適当なメディカルレコードに基づいて測定及び記録した：休息圧搾圧力、最大圧搾圧力、肛門直腸反射及び閾値。肛門マノメーターは日間変動を示しうるが、同一の患者において注射前後で基底及び開放圧力を測定することは、増進する肛門括約筋圧に及ぼすこの技術の有効性の決定を可能とするであろう。従って各患者は自分自身の制御として挙動するであろう。

不全括約筋の能力を改善、復帰及び／又は補強のため、この生物材料を肛門洞の粘膜上組織に注射する。この生物材料を血管に注射しないことが重要であり、なぜならこのことは血管閉塞、血栓又は塞栓現象の原因となりうるからである。構造欠陥の修復に使用すべき生物材料の好適な量は患者間で変わるが、しかしながら約１〜４０ＣＣである。

使用すべき生物材料の好適な量は約１５〜４０ｃｃ、最も好ましくは肛門括約筋の補強にとって約２０〜３０ｃｃである；一方、約５〜１０ｃｃの生物材料が筋肉修復において利用されうる。構造欠陥又は能力の復帰を及ぼすのに必要な材料の量はむろん組織損傷又は領域の崩壊の程度で変わるであろう。他方、処置する医師は、欠陥又は構造変形への生材科料の肛門周囲注射の前後で、肛門洞の粘膜上組織に創傷治癒剤を任意的に含む生物科料を注射することによる、構造欠陥括約筋を修復するための補助処置を希望しうる。次に患者の自制レベルを標準マノメーター法を用いて測定する。有効な処置は患者の失調現象の低下の報告の観点で規定もされる。

自制及び損傷組織の修復の改善は最低約３〜６ケ月間持続することが予測される。この注射は自制の維持及び損傷組織の修正に基づいて任意的に規則的に繰り返されつる。二回目以降の注射は最初の処置より少ない材料の利用でよいであろう。

肛門括約筋の構造欠陥又は不適切に機能しているその筋肉を修復するための方法は、創傷治癒剤を伴って又は伴わないで、構造変形に注射可能生物材料を肛門周囲的に投与すことにより行われうる。

また、肛門洞に注射可能生物材料を投与することによって肛門括約筋の能力を高めるための方法を開示する。これらの方法は、肛門直腸失調症を処置するための非外科的アプローチを提供する。

以下の実験の章を限定することなく例示のために提供する。本発明をわかり易さのために以下に詳しく説明する。しかしながら、一定の変更及び改良は請求の範囲内で実施できうろことが明らかであろう。

実験患者は、数年前の裂溝の切開に二次的であった、後肛門（鍵穴）変形に二次的な肛門漏出の訴えを示している。局所治療は肛門漏出の症状を制御することができず、そしてほぼ３ケ月後、括約筋切開術及びループＳ字状結腸切開術が行われた。約２ケ月後、結腸切開部の閉塞が行われ、そしてその患者は約６ケ月間失調症であり続けた。肛門括約筋手術領域における著しい搬痕のため、その修復はゆっくりと悪くなり、そして結腸切開部閉塞のｌＯケ月以内に、その患者は再び顕著な肛門漏出を患った。

患者は更なる手術を受けることを拒んだため、市販のアテロペプチドフィブラーコラーゲンの注射により欠陥部の「支持」及び括約筋の機能を高めることを施す決断がなされた。２０ｃｃのコラーゲンをこの欠陥部及びそのまわり組織に、痛覚脱失又は麻酔抜きで、外来患者室で注射した。６ケ月にわたりその患者は症状なしで完全に自制であり続けた。この時点で、肛門漏出の徴候及び症状が現れた。

フロントページの続き（５１）Ｉｎｔ、　Ｃ１，８識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３３１００　９４５４−４Ｃ４７／３０　Ｚ　７４３３−４ＣＡ６１Ｌ　１５／１６７０１９−４ＣＩＡ６１Ｌ　１５１０１

Claims

【特許請求の範囲】

１．有効な量の注射可能生物材料を欠陥又は構造変形に肛門周囲的に投与することを含んで成る、構造欠陥のある又は不適切に機能している肛門括約筋の修復方法。
２．前記注射可能生物材料がアテロペプチドフィブリラー、架橋型又は非架橋型コラーゲンである、請求項１記載の方法。
３．前記注射可能生物材料が、生体適合性流体潤滑剤を伴うバイオポリマーの水性懸濁物である、請求項１記載の方法。
４．前記バイオポリマーが、アテロペプチドフィブリラー、架橋化又は非架橋化コラーゲン、ゼラチンビーズ、ポリテトラフルオロエチレンビーズ、シリコーンゴムビーズ、ヒドロゲルビーズ、シリコンカーバイドビーズ及びガラスビーズより成る群から選ばれる、請求項３記載の方法。
５．前記生体適合性流体潤滑剤が、ヒアルロン酸、硫酸デキストラン、デキストラン、スクシニル化非架橋型コラーゲン、メチル化非架橋化コラーゲン、グリコーゲン、グリセロール、デキストロース、マルトース、脂肪酸のトリグリセリド、卵黄リン脂質及びヘパリンより成る群から選ばれる、請求項３記載の方法。
６．前記注射可能生物材料が第二核形成コラーゲンである、請求項１記載の方法。
７．前記コラーゲンが化学的に活性化されたポリマーにコンジュゲートされている、請求項２記載の方法。
８．前記化学的に活性化されたポリマーがポリエチレングリコールである、請求項７記載の方法。
９．前記コラーゲンが二価活性化ポリマーに架橋されている、請求項２記載の方法。
１０．前記コラーゲン及び前記二価の活性化ポリマーをその場で架橋する、請求項９記載の方法。
１１．前記二価の活性化ポリマーがポリエチレングリコールである請求項９記載の方法。
１２．前記生物材料がセラミック及び／又は鉱物材料を更に含んで成る、請求項２記載の方法。
１３．前記セラミック材料が、約５〜２５０ミクロンのサイズの範囲におけるセラミック粒子を含んで成る、請求項１２記載の方法。
１４．前記生物材料が１又は複数の創傷治癒剤を更に含んで成る、請求項１記載の方法。
１５．前記創傷治癒剤が、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、結合組織活性化ペプチド（ＣＴＡＰ）、トランスフォーミング増殖因子（ＢＧＦ）及びその生物学的に活性な類似体、誘導体又は断片より成る群から選ばれる、請求項１４記載の方法。
１６．前記組成物が抗微生物添加剤及び／又は抗生物質を更に含んで成る、請求項１記載の方法。
１７．有効な量の注射可能生物材料を肛門洞にその血管の間で投与することを含んで成る、不全肛門括約筋の能力を改善する方法。
１８．前記注射可能生物材料がアテロペプチドフィブリラー、架橋型又は非架構型コラーゲンである、請求項１７記載の方法。
１９．前記注射可能生物材料が、生体適合性流体潤滑剤を伴うバイオポリマーの水性懸濁物である、請求項１７記載の方法。
２０．前記バイオポリマーが、アテロペプチドフィブリラー、架橋化又は非架橋化コラーゲン、ゼラチンビーズ、ポリテトラフルオロエチレンビーズ、シリコーンゴムビーズ、ヒドロゲルビーズ、シリコンカーバイドビーズ及びガラスビーズより成る群から選ばれる、請求項１９記載の方法。
２１．前記生体適合性流体潤滑剤が、ヒアルロン酸、硫酸デキストラン、デキストラン、スクシニル化非架橋型コラーゲン、メチル化非架橋化コラーゲン、グリコーゲン、グリセロール、デキストロース、マルトース、脂肪酸のトリグリセド、卵黄リン脂質及びヘパリンより成る群から選ばれる、請求項１９記載の方法。
２２．前記注射可能生物材料が第二核形成コラーゲンである、請求項１７記載の方法。
２３．前記コラーゲンが化学的に活性化されたポリマーにコンジュゲートされている、請求項１８記載の方法。
２４．前記化学的に活性化されたポリマーがポリエチレングリコールである、請求項２３記載の方法。
２５．前記コラーゲンが二価活性化ポリマーに架橋されている、請求項１８記載の方法。
２６．前記コラーゲン及び前記二価の活性化ポリマーをその場で架橋する、請求項２５記載の方法。
２７．前記二価の活性化ポリマーがポリエチレングリコールである請求項２５記載の方法。
２８．前記生物材料がセラミック及び／又は鉱物材料を更に含んで成る、請求項１８記載の方法。
２９．前記セラミック材料が、約５〜２５０ミクロンのサイズの範囲におけるセラミック粒子を含んで成る、請求項２８記載の方法。
３０．前記組成物が抗微生物添加剤及び／又は抗生物質を更に含んで成る、請求項１７記載の方法。
３１．１又は数種の創傷治療剤を含む、有効な量の注射可能生物材料を欠陥に投与することを含んで成る、構造欠陥肛門括約筋の創傷治癒を誘発する方法。
３２．前記注射可能生物材料がアテロペプチドフィブリラー、架橋型又は非架橋型コラーゲンである、請求項３１記載の方法。
３３．前記注射可能生物材料が、生体適合性流体潤滑剤を伴うバイオポリマーの水性懸濁物である、請求項３１記載の方法。
３４．前記バイオポリマーが、アテロペプチドフィブリラー、架橋化又は非架橋化コラーゲン、ゼラチンビーズ、ポリテトラフルオロエチレンビーズ、シリコーンゴムビーズ、ヒドロゲルビーズ、シリコンカーバイドビーズ及びガラスビーズより成る群から選ばれる、請求項３３記載の方法。
３５．前記生体適合性流体潤滑剤が、ヒアルロン酸、硫酸デキストラン、デキストラン、スクシニル化非架橋型コラーゲン、メチル化非架橋化コラーゲン、グリコーゲン、グリセロール、デキストロース、マルトース、脂肪酸のトリグリセド、卵黄リン脂質及びヘパリンより成る群から選ばれる、請求項３３記載の方法。
３６．前記注射可能生物材料が第二核形成コラーゲンである、請求項３１記載の方法。
３７．前記コラーゲンが化学的に活性化されたポリマーにコンジュゲートされている、請求項３２記載の方法。
３８．前記化学的に活性化されたポリマーがポリエチレングリコールである、請求項３７記載の方法。
３９．前記コラーゲンが二価活性化ポリマーに架橋されている、請求項３２記載の方法。
４０．前記コラーゲン及び前記二価の活性化ポリマーをその場で架橋する、請求項３９記載の方法。
４１．前記二価の活性化ポリマーがポリエチレングリコールである請求項３９記載の方法。
４２．前記生物材料がセラミック及び／又は鉱物材料を更に含んで成る、請求項３２記載の方法。
４３．前記セラミック材料が、約５〜２５０ミクロンのサイズの範囲におけるセラミック粒子を含んで成る、請求項４２記載の方法。
４４．前記創傷治癒剤が、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、結合組織活性化ペプチド（ＣＴＡＰ）、トランスフォーミング増殖因子（ＢＧＦ）及びその生物学的に活性な類似体、誘導体又は断片より成る群から選ばれる、請求項３１記載の方法。
４５．前記組成物が抗微生物添加剤及び／又は抗生物質を更に含んで成る、請求項３１記載の方法。