JPH07504882A - Device for transdermal administration of drugs with a controlled time course in skin permeation - Google Patents
Device for transdermal administration of drugs with a controlled time course in skin permeationInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】 °・において された で゛ を ・にるためのデバイス 扶１０Ｆ野 本発明は薬剤を経皮投与するための医療用デバイスの分野に属する。特に詳細に は、本発明は経皮薬剤送達デバイスに関し、その構造および組成が、薬剤の皮膚 透過が投与期間の間、制御された様式で変化し、代表的には、投与の初期段階に おける高い透過量から投与の後期段階における低い透過量で変化するような構造 および組成である、経皮薬剤送達デバイスに関する。[Detailed description of the invention] A device for reading ゛ at ゛. Fu 10F field The present invention is in the field of medical devices for transdermal administration of drugs. especially in detail The present invention relates to a transdermal drug delivery device, the structure and composition of which allows the drug to be delivered to the skin. Permeation changes in a controlled manner during the administration period, typically during the early stages of administration. structure that varies from high permeation at the end of administration to low permeation at later stages of administration. and compositions of the transdermal drug delivery device.
全身的に働くある薬剤の効果は、治療に有効な血液レベルを迅速に達成するよう な方法でそれらを投与することによって、最適化され得る。最も一般的なこのよ うな方法はポーラス注入である。経口投与（これは胃腸管から吸収されて血液の 循環に入る薬剤の能力に依存する）によってもまた、治療に有効な血液レベルま で迅速に上げることができる。The effects of some drugs, which act systemically, are such that therapeutically effective blood levels are quickly achieved. can be optimized by administering them in a specific manner. This is the most common One such method is porous injection. Oral administration (this is absorbed from the gastrointestinal tract and enters the bloodstream) (depending on the ability of the drug to enter the circulation) also determines therapeutically effective blood levels can be raised quickly.
経皮薬剤による送達は、しばしば注入または経口投与よりも有利な投与方法であ ると考えられるが、普通は薬剤の高い血液レベルを迅速に達成するための実用的 な方法であるとは考えられていない。これは大部分の経皮デバイスが、皮膚にデ バイスが載置されてから、必要とされるまたは望ましい血液レベルを認識するま でに有意な時間の遅れを生じるように機能するからである。Transdermal drug delivery is often a more advantageous method of administration than injection or oral administration. may be considered as a practical option for quickly achieving high blood levels of the drug. It is not considered to be a suitable method. This is because most transdermal devices do not attach to the skin. Once the device is in place, wait until you know the required or desired blood level. This is because it functions to cause a significant time delay.
しかし、二つの従来の経皮デバイスの設計があり、それは薬剤の初期の急激な放 出やパルスを送達するものとして提案されている。これらのうち、第１の設計は 米国特許第４．０６０゜０８４号に記載されている。これは、薬剤のバルクが含 まれる薬剤リザーバ一層、該リザーバーから薬剤の放出速度を制御する、その下 に存在する速度制御膜、および薬剤が負荷された底部粘着層の使用を包含する。However, there are two conventional transdermal device designs that provide an initial rapid release of the drug. It has been proposed to deliver radiation and pulses. Of these, the first design is It is described in US Patent No. 4.060°084. This includes the bulk of the drug. a drug reservoir contained therein, a layer thereunder controlling the rate of release of drug from the reservoir; and the use of a drug-loaded bottom adhesive layer.
この種のデバイスが皮膚上にはられると、粘着剤の中の薬剤が皮膚中に迅速に移 動し、急激な放出がもたらされる。この放出に続いて、速度制御膜を通じてリザ ーバーから制御された薬剤の送達が行われる。第２の設計は米国特許第４．６９ １１．０６２号に記載されている。これは全投与期間にわたりベースラインの透 過量を供給するのに十分な量の薬剤を含む第１のりザーバー、および投与期間の 初期にのみ増強するのに必要な量の透過増強剤を含む第２のりザーバーを使用し ている。この設計では、増強された薬剤の透過量の規模と持続時間とは明らかに 第２のりザーバーに含まれる増強剤の量、および皮膚透過における影響にのみ依 存する。When this type of device is placed on the skin, the drug in the adhesive is quickly transferred into the skin. movement, resulting in rapid release. Following this release, the reservoir is released through the rate-controlling membrane. controlled drug delivery from the server. The second design is U.S. Patent No. 4.69 11.062. This corresponds to the baseline transparency over the entire treatment period. a first reservoir containing an amount of drug sufficient to deliver the overdose, and a period of administration; Using a second reservoir containing the amount of permeation enhancer needed to enhance only the initial ing. With this design, the magnitude and duration of enhanced drug penetration are clearly determined. It depends solely on the amount of enhancer contained in the second adhesive reservoir and its effect on skin penetration. Exists.
この特許では、このパターンの薬剤の放出がエタノール、ローデシルメチルスル ホ牛シト、ジメチルラウラミド、およびポリエチレングリコールモノラウレート を含む種々の増強剤によって達成されうることを示している。The patent states that this pattern of drug release is based on ethanol, rhodecylmethylsulfate, Hogyu Shito, dimethyl lauramide, and polyethylene glycol monolaurate It has been shown that this can be achieved with various enhancement agents including.
先の研究者達は二種の溶媒系からの経皮薬剤の送達についてのある局面を研究し てきたｏ Ｃ０ＩｌｆＯｒｊらはＰｒｏｃ、 Ｊ、［ｎｔｅｒｎ、 Ｓｙｍｐ、 Ｃｏｎｔｒｏｌ、 Ｒｅ１． Ｂｉｏａｃｔ、 Ｍａｔｅｒ、 （１９９１） １８：２９７−２９８で、ニトログリセリンのエタノールおよび水混合物の溶 液からの、死体の皮膚を通じたニトログリセリンの放出を記載している。Ｂｅｒ ｎｅｒらもまた、Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 ５ｃｉｅｎｃｅｓ （１９８４） ７ｇ ・４０２−４０７で、エタノール／水溶液からニトログリセリンが皮膚を通じて 透過することを記載している。彼らの研究は、溶液からのエタノールの透過はエ タノール／水の比の関数であり、０．５＋１のときに最大であること、そしてニ トログリセリンの透過量はエタノールの透過量の一次関数であることを示してい るｏ ＫｏｎｄｏらはＰｈａｒｍａｃｏ、 Ｂｅｒ、（１９８７） １０：５８ ７−５９４および７４３−７４９で、ニフェジピンがエチレン−酢酸ビニル膜お よび皮膚を通じてアセトン、プロピレングリコールおよび／またはミリスチン酸 イソプロピルの混合物から送達されることに関する研究を報告している。彼らは その混合物からニフェジピンの一時的な透過量の増加を観測しており、彼らはそ れを混合物からアセトンが蒸発するためであると考えている。さらに彼らはニフ ェジピンが溶液中で沈澱しないように、該溶液に重合体試薬を加えることを教示 している。最後に、ＣｏｌｄｍａｎらはＪ、 Ｐｈａｒｍ、 ５ｃｉｅｎｃｅｓ （１９６９） ５８：１０９Ｂ−１１０２で、イソプロピルアルコールとミリ スチン酸イソプロピルとの二種混合物から１６時間のフルオンノリド（ｆｌｕｏ ｃｉｎｏｌｉｄｅ）の経皮送達量の合計は、その二つの溶媒の比の関数であり、 最大の透過は４・１の比で起きることを示している。Previous researchers have investigated certain aspects of transdermal drug delivery from two solvent systems. came o C0IlfOrj et al. Proc, J, [ntern, Symp, Control, Re1. Bioact, Mater, (1991) 18:297-298, dissolution of nitroglycerin in ethanol and water mixture. The release of nitroglycerin from fluid through the skin of cadavers is described. Ber Also, J. Pharm, 5 Sciences (1984) 7g ・In 402-407, nitroglycerin is released through the skin from an ethanol/water solution. It states that it is transparent. Their study showed that the permeation of ethanol from solution It is a function of the tanol/water ratio and is maximum at 0.5+1, and This indicates that the permeation amount of troglycerin is a linear function of the permeation amount of ethanol. Kondo et al. Pharmaco, Ber, (1987) 10:58 7-594 and 743-749, nifedipine was added to an ethylene-vinyl acetate membrane or and through the skin acetone, propylene glycol and/or myristic acid. reported a study on delivery from a mixture of isopropyl. They are They observed a temporary increase in the permeation of nifedipine from the mixture; We believe that this is due to the evaporation of acetone from the mixture. Moreover they niff Teach to add a polymeric reagent to the solution so that edipine does not precipitate in the solution. are doing. Finally, Coldman et al. (1969) 58:109B-1102, isopropyl alcohol and Fluonolide (fluonolide) was prepared from a binary mixture with isopropyl stinate for 16 hours. The total transdermal delivery amount of cinolide) is a function of the ratio of the two solvents; It is shown that maximum transmission occurs at a ratio of 4.1.
つまり、先の研究者達は、混合溶媒からの薬剤の経皮透過量は混合物中の各々の 溶媒の比の関数でありうることを示している。しかし、先の研究者達の誰もが、 次のような経皮デバイスを示唆していない。つまり、各々の溶媒の比を互いに制 御された方法で変化させる手段を含み、それ故、制御された方法で透過量を変化 させることができるような経皮デバイスを示唆していない。本発明はそのような 手段を採用している。In other words, previous researchers believed that the amount of drug permeated through the skin from a mixed solvent depends on each individual in the mixture. This shows that it can be a function of the ratio of solvents. However, all of the previous researchers Does not suggest transdermal devices such as: In other words, the ratio of each solvent is controlled relative to each other. including means for varying the amount of transmission in a controlled manner, thus varying the amount of transmission in a controlled manner. does not suggest such transdermal devices. The present invention means are adopted.
光りヱ回ｌ示 本発明は投与期間にわたり無傷の皮膚領域を通じて薬剤を投与するためのデバイ スであり、該領域を通じての薬剤の透 。Show the light once The present invention provides a device for administering a drug through an intact skin area over a period of time. and penetration of the drug through the area.
過量が制御された様式で時間的に変化し、該デバイスは以下を包含する： （ａ） あらかじめ決定された重量比で第１の溶媒と第２の溶媒とを含有する溶 媒混合物に溶かされた該薬剤を含有するりザーバーであって、少なくとも一方の 溶媒は皮膚透過増強剤であり、そして該透過量が該リザーバー中の第１の溶媒の 第２の溶媒に対する重量比の関数である、リザー／髪−；（ｂ） 該投与期間中 に、リザーバーから該第１および第２の溶媒のうちの一方が他方に関して、制御 された異なる移動を達成するための手段であって、それによって該リザーバー中 の第１の溶媒の第２の溶媒に対する重量比が制御された様式で変化し、そして該 透過量が制御された様式で変化する、手段：および （ｃ） 薬剤および溶媒移動関係におけるデバイスを該皮膚領域に維持するため の手段。The device comprises: (a) A solution containing a first solvent and a second solvent in a predetermined weight ratio. a reservoir containing the drug dissolved in a vehicle mixture, the reservoir containing at least one of the agents; The solvent is a skin permeation enhancer and the amount of permeation is equal to or greater than the amount of first solvent in the reservoir. Lither/hair as a function of the weight ratio to the second solvent; (b) during the administration period; one of the first and second solvents from the reservoir with respect to the other; means for achieving different movements in said reservoir; the weight ratio of the first solvent to the second solvent is varied in a controlled manner, and the means for changing the amount of permeation in a controlled manner: and (c) To maintain the device in the drug and solvent transfer relationship in the skin area. means of.
本発明のもう一つの局面は、投与期間にわたり無傷の皮膚領域を通じて経皮的に 薬剤を投与する方法であり、該領域を通じた薬剤の透過が、制御された様式で時 間的に変化する方法であって、以下の工程を包含する。Another aspect of the invention is to administer transdermally through an intact skin area for a period of administration. A method of administering a drug in which the permeation of the drug through the region is timed in a controlled manner. The method varies from time to time and includes the following steps.
（ａ） あらかじめ決定された重量比で第１の溶媒と第２の溶媒とを含有する溶 媒混合物に溶かされた薬剤の処方物を付与する工程であって、該溶媒の少なくと も一つは皮膚透過増強剤であり、その処方物が揮発性溶媒を浸透し得る支持体に よりカバーされている工程；および （ｂ） 該支持体を介して該処方物から該揮発性溶媒を蒸発させる工程であって 、それによりパルスの規模と持続が、とりわけ支持体の揮発性溶媒に対する透過 性によって決定される、工程。(a) A solution containing a first solvent and a second solvent in a predetermined weight ratio. A step of providing a formulation of a drug dissolved in a vehicle mixture, the step of providing at least one of the solvents. The other is a skin permeation enhancer, in which the formulation is applied to a support that is permeable to volatile solvents. more covered processes; and (b) evaporating the volatile solvent from the formulation via the support, , thereby increasing the pulse magnitude and duration, especially for the support's permeability to volatile solvents. A process determined by gender.
図面の簡単な説明 図１は本発明の一実施態様を示す拡大断面図（縮尺通りではない）である。Brief description of the drawing FIG. 1 is an enlarged cross-sectional view (not to scale) illustrating one embodiment of the invention.
図２は後出の実施例１により決定された、キサナクス（ｘａｎａｘ）のインビト ロにおける経時的な透過量を示すグラフである。FIG. 2 shows the in vitro effects of xanax determined in Example 1 below. It is a graph showing the amount of permeation over time in B.
図３および４は後出の実施例２と３に従って決定された、デキスメデトミジン（ ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）のインビトロにおける経時的な透過量を示す グラフである。Figures 3 and 4 show dexmedetomidine (determined according to Examples 2 and 3 below). dexmedetomidine) shows the amount of permeation over time in vitro. It is a graph.
図５は発明のもう一つの実施態様を示す拡大断面図（縮尺通りではない）である 。FIG. 5 is an enlarged cross-sectional view (not to scale) showing another embodiment of the invention. .
図６は後出の実施例４に従って決定された、デキスメデトミジンのインビトロに おける経時的な透過量を示すグラフであ ゛る。Figure 6 shows the in vitro effects of dexmedetomidine determined according to Example 4 below. This is a graph showing the amount of permeation over time.
日を るｔこめの５ 本明細書中で使用される”薬剤”という用語は、皮膚透過増強剤の存在または非 存在下で皮膚を通じて拡散する能力があり、さらにデバイスの使用者に対して治 療、予防、または他の有益な効果がある、生物活性を有する化合物または化合物 の混合物来意味する。その効能が、治療に有効な血液レベルを迅速に達成する様 式で投与されることによって促進される薬剤が、特に本発明の使用に適合する。Day 5 The term "drug" as used herein refers to the presence or absence of skin penetration enhancers. has the ability to diffuse through the skin in the presence of Biologically active compounds or compounds that have therapeutic, prophylactic, or other beneficial effects means a mixture of Its efficacy is to quickly achieve therapeutically effective blood levels. Agents that are facilitated by being administered in a formula are particularly suited for use in the present invention.
そのような薬剤の例としては、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラジバム、およびア ルブラシラムのような鎮静剤、催眠剤、および抗不安剤：ベントバルビタールお よびセコバルビタールのようなパルピッレート； ヒドロキシジン類、ジフェン ヒドラミン、フェノチアジン、プロメタシン、およびプロピオマシンのような抗 ヒスタミン剤； ドロベリドールのようなブチロフェノン（ｂｕ ｔｅｒｏｐｈ ｅｎｏｎｅｓ） ；モルヒネ、メペリジン、フェンタニル、スフェンタニル、お よびアルフェンタニルのようなオピオイド類；ドロペリドール、ヒドロキシジン 、ベンズキナミド、スコポラミン、およびシフリジンのような制吐剤；アトロビ ン、スコポラミン、およびグリコピロレートのような抗コリン作用薬剤；クロニ ジンおよびデキスメデトミジンのようなアルファ２作用薬がある。Examples of such drugs include diazepam, midazolam, lorazibam, and Sedatives, hypnotics, and anxiolytics such as rubiracil: bentobarbital and and pulpyrates such as secobarbital; hydroxyzines, diphens Antibiotics such as hydramine, phenothiazines, promethacin, and propiomacin histamine; butyrophenone (buterophenone) such as droperidol; enones); morphine, meperidine, fentanyl, sufentanil, and opioids such as alfentanil; droperidol, hydroxyzine antiemetics such as , benzquinamide, scopolamine, and cifrizine; atrovi anticholinergic drugs such as chloramine, scopolamine, and glycopyrrolate; There are alpha 2 agonists such as gin and dexmedetomidine.
本明細書中で使用される”透過量（ｆｌｕｘ）”という用語は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｄｔａ ｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒ （１９８５ ） ｆｉ：３５−４２に記載されている、インビトロでのヒトの死体の皮膚を用 いる試験によって測定された、皮膚を通過した薬剤の移動速度を意味する。透過 量の単位は、好ましくはＨｇ ／ｃ ｍ２／ｈ ｒである。As used herein, the term "flux" refers to Device and Dta nostic Industry (1985 ) using the in vitro human cadaver skin described in Fi: 35-42. The rate of movement of a drug across the skin as measured by a test that transparent The unit of quantity is preferably Hg/cm2/hr.
本発明において使用されるある溶媒や透過増強剤を記述するのに、ここで使用さ れる”揮発性”という用語は、２５℃で約１０ ｍｍＨｇを越える蒸気圧を持つ 化合物、好ましくは２５°Ｃで約３０ ｍｍＨｇを越える蒸気圧を持つ化合物を 意味する。それに対応して、本発明で使用され得るある池の溶媒を記述するのに 、ここで使用される”不揮発性”という用語は、２５℃で約５ ｍｌｌＨｇを下 まわる蒸気圧を持つ化合物、好ましくは２５℃で約１ ＋＋ｍＨｇを下まわる蒸 気圧を持つ化合物である。Used herein to describe certain solvents and permeation enhancers used in the present invention. The term "volatile" refers to a substance that has a vapor pressure greater than about 10 mmHg at 25°C. a compound, preferably one with a vapor pressure greater than about 30 mmHg at 25°C. means. Correspondingly, to describe certain pond solvents that may be used in the present invention: , the term "non-volatile" as used herein refers to a Compounds with a vapor pressure of about It is a compound that has atmospheric pressure.
ここで使用される”初期パルス”という用語は、不揮発性のキャリアに溶かされ た薬剤から構成される、モノリスなマトリックスからの薬剤の投与によって実現 されるベースライン透過量に関連した、一時的な透過量の増加を意味する。その ような増加は通常、該ベースライン透過量の５−１０倍である。The term "initial pulse" as used here refers to pulses dissolved in a non-volatile carrier. Achieved by drug delivery from a monolithic matrix composed of means a temporary increase in the amount of transmission related to the baseline amount of transmission. the Such an increase is typically 5-10 times the baseline transmission.
それに対応して、初期パルスの後の透過量を特徴づけるのに使用される”十分に 低い”という用語は、典型的には初期パルスの間に到達した最大透過量の１ト３ ０％の透過量を意味し、さらに通常は該最大透過量の１０％−２０％を意味する 。初期パルスは普通、０．５−８時間持続し、さらに通常は１−４時間持続する 。Correspondingly, “sufficiently” is used to characterize the amount of transmission after the initial pulse. The term "low" typically refers to one third of the maximum transmission reached during the initial pulse. 0% transmission amount, and usually 10%-20% of the maximum transmission amount. . The initial pulse usually lasts 0.5-8 hours, and usually 1-4 hours. .
透過の初期パルスの持続時間は普通、投与期間の１％−３５％であるが、さらに 通常は投与期間の１０％−２０％である。The duration of the initial pulse of penetration is typically 1%-35% of the administration period, but Usually 10%-20% of the administration period.
ここで使用される”投与期間”という用語は、薬剤により示される治療、予防、 または有益な効果を達成し、維持する速度で、デバイスが薬剤を送達する期間を 意味する。投与期間は通常、１−７日であり、さらに通常は１−３日である。As used herein, the term "period of administration" refers to the therapeutic, prophylactic, or the period during which the device delivers the drug at a rate that achieves and maintains a beneficial effect. means. The administration period is usually 1-7 days, more usually 1-3 days.
ここで使用される”リザーバー”という用語は、デバイスの要素を広く示すもの として意図され、ここには薬剤が主に貯蔵されている。この用語は、限定される ことなく、薬剤の溶液が存在する、壁で仕切られた、または封じ込められた空間 、１種またはそれ以上のポリマー中の薬剤溶液の分散体、懸濁液、または他の混 合物を含むマトリックスの形態の１層または多数の層を含むことを意図する。そ のような後者のタイプのリザーバーは、経皮投与の分野において、しばしば”モ ノリスな”構造と呼ばれる。The term "reservoir" as used here broadly refers to an element of a device. This is where drugs are primarily stored. This term is limited to A walled or enclosed space in which a solution of a drug is present without , dispersion, suspension, or other mixture of drug solutions in one or more polymers. It is intended to include one or multiple layers in the form of a matrix containing the compound. So The latter type of reservoir, such as It is called a "Norris" structure.
本発明の経皮デバイスにおいて、薬剤は少なくとも２ｆ！の溶媒の混合物中の溶 液の形態で存在し、その溶媒のうちの一方は皮膚透過増強剤であり、そして透過 量は混合物中の各々の溶媒の重量比の関数である。同様に、皮膚への溶媒の平衡 吸収もその比に依存する。さらに、そのような溶媒混合物からの最大の薬剤透過 量は、皮膚への溶媒の分配が最大となるような重量比のときに起きる。その比は 、溶媒の混合物に関する通常の平衡吸収の研究により、実験的に決定され得る。In the transdermal device of the invention, the drug is at least 2f! solution in a mixture of solvents. Present in liquid form, one of the solvents is a skin penetration enhancer and one of the solvents is a skin penetration enhancer and The amount is a function of the weight ratio of each solvent in the mixture. Similarly, solvent equilibration to the skin Absorption also depends on the ratio. Additionally, maximum drug permeation from such solvent mixtures The amount occurs at a weight ratio that maximizes the distribution of solvent to the skin. The ratio is , can be determined experimentally by conventional equilibrium absorption studies on mixtures of solvents.
例えば、エタノール：プロピレングリコールモノラウレートの二成分系に関する そのような研究は、およそ４：１の重量比のときに最大となることを示している 。従って、初期パルスまたは急激な放出において薬剤を投与することが望ましい 場合には、代表的には、最大の薬剤透過量が達成される溶媒の重量比またはそれ とほぼ同等の比（例えば±２０％）が使用される。For example, regarding the binary system of ethanol:propylene glycol monolaurate. Such studies indicate a maximum at a weight ratio of approximately 4:1. . Therefore, it is desirable to administer the drug in an initial pulse or rapid release. Typically, the weight ratio of the solvent at which maximum drug permeation is achieved or A ratio approximately equivalent to (eg, ±20%) is used.
本発明のデバイスはまた、デバイスが機能する期間にわたって、リザーバーから の各々の溶媒の異なる移動を起こさせるような手段を含む。この点において、溶 媒の揮発性とデバイスの構造とに依存して（つまりそれが閉鎖されているか否か ）、溶媒は蒸発によってリザーバーから大気中へ移動され得る。リザーバーの下 にある構造の透過性および溶媒の皮膚への透過性に依存して、溶媒はりザーバー から拡散によって、そして異なる速度で皮膚へ移動され得る。さらにもう一つの 選択として、異なる移動は溶媒がリザーバーから大気中へ異なった蒸発をするこ と、および溶媒がリザーバーから皮膚へ異なる速度で拡散することの組み合せに 依存し得る。代表的には、溶媒がリザーバーからそのような異なる移動を達成す るための手段は、少なくとも一方の溶媒が大気中へ蒸発する速度を制御する、リ ザーバーを覆う−またはそれ以上の層または膜、および／または少なくとも一方 の溶媒がリザーバーから皮膚へ拡散する速度を制御する、リザーバーの下に存在 するーまたはそれ以上の層または膜である。The device of the invention also allows means for causing different migration of each solvent. In this respect, the melt Depending on the volatility of the medium and the structure of the device (i.e. whether it is closed or not) ), the solvent can be transferred from the reservoir to the atmosphere by evaporation. under the reservoir Depending on the permeability of the structure in the skin and the permeability of the solvent to the skin, can be transferred to the skin by diffusion and at different rates. Yet another As a choice, different transfers may cause the solvent to evaporate differently from the reservoir to the atmosphere. and the diffusion of the solvent from the reservoir to the skin at different rates. can depend on it. Typically, the solvent will achieve such differential transfer from the reservoir. The means for controlling the rate at which at least one of the solvents evaporates into the atmosphere is - or more layers or membranes covering the reservoir and/or at least one of them. located below the reservoir that controls the rate at which the solvent diffuses from the reservoir to the skin. one or more layers or membranes.
図１には、一般的に１０で示すような本発明デバイスの一実施態様を示す。デバ イスｌＯは初期のパルスにおいて薬剤を放出し、次いでより低い透過量となるよ うに設計されている。それはそのデバイスの上部または、表面から揮発性溶媒の 異なる輸送をもたらすように構成されている。デバイス１０は次の６つの構成要 素を有するラミネート複合体の形を有する＝ （１）デバイスの上表面を構成し 、そのデバイスが皮膚に付与されるときにデバイスから除去され、最も上部に存 在する不透過性の支持体層２；（２）投与期間において、そのデバイスの上部表 面となる透過性の支持体層１２； （３）不揮発性溶媒／透過増強剤および第２ の溶媒／透過増強剤中の薬剤の溶液で構成されている、封じ込められた薬剤リザ ーバー１３； （４）リザーバー１３の周囲で支持体層１２にシールされている 透過性基材層１４； （５）感圧性粘着性層１５：そして（６）皮膚にそのデバ イスがおかれる前に除去される剥離ライナ一層１６゜ 不透過性の支持体層１１の目的は、揮発性の透過増強剤が貯蔵中にそのデバイス の上部から蒸発することを防ぐことである。 （剥離ライナ一層はデバイスの反 対側の基底面に相当する役割を果たす。）従ってこの層は、揮発性増強剤、およ び好ましくは同様にリザーバーの他の成分が実質的に不透過性であるような材料 または材料の組合せから形成される。それはまた、その下部にある透過性支持体 １２を大気にさらすためにデバイスの残余の部分から除去され得なければならな い。層１１が形成され得る材料の例は金属箔、ポリカーボネート、ポリエステル 、ポリテトラフルオロエチレンならびにポリプロピレンであり得る。層１１の厚 さはクリティカルではない。その厚さは通常、１から２０ｍｍの範囲である。FIG. 1 depicts one embodiment of the device of the present invention, indicated generally at 10. Deva The isolO releases the drug in the initial pulse, and then the amount of permeation is lower. It is designed to. It removes volatile solvents from the top or surface of the device. Configured to provide different transportation. The device 10 consists of the following six components. (1) Constituting the upper surface of the device , which is removed from the device when it is applied to the skin and resides at the top. (2) the upper surface of the device during the administration period; Transparent support layer 12 serving as a surface; (3) non-volatile solvent/permeation enhancer and second An encapsulated drug reservoir consisting of a solution of the drug in a solvent/permeation enhancer (4) sealed to the support layer 12 around the reservoir 13; Transparent base material layer 14; (5) pressure-sensitive adhesive layer 15: and (6) applying the device to the skin. One 16° layer of release liner removed before the chair is placed The purpose of the impermeable support layer 11 is to ensure that the volatile permeation enhancer does not pass through the device during storage. This is to prevent evaporation from the top. (One layer of release liner is It plays a role corresponding to the contralateral basal surface. ) This layer therefore contains volatile enhancers and and preferably also substantially impermeable to other components of the reservoir. or formed from a combination of materials. It also has a permeable support at its bottom 12 must be able to be removed from the rest of the device to expose it to the atmosphere. stomach. Examples of materials in which layer 11 may be formed are metal foil, polycarbonate, polyester. , polytetrafluoroethylene as well as polypropylene. Thickness of layer 11 is not critical. Its thickness typically ranges from 1 to 20 mm.
発明のもう一つの実施態様においてはその不透過性支持体は次のようにすること により、除くこともできる。つまり、デバイスを包装し、該包装体の内部空間に 揮発性増強剤を、リザーバー中の揮発性増強剤が蒸発するのを防ぐのに充分な量 で、含有させることにより、除くこともできる。言い替えれば包装体内部の揮発 性増強剤の蒸気はりザーバー内の液体形の増強剤と平衡を保つ。さらにもう一つ の実施態様においては、不透過性支持体は、そのデバイスが包装体から取り出さ れるときに、該支持体が後に残るように包装体と一体化した構成要素として与え られ得る。In another embodiment of the invention, the impermeable support is: It can also be removed by That is, the device is packaged and the internal space of the package is the volatile enhancer in an amount sufficient to prevent evaporation of the volatile enhancer in the reservoir; By including it, it can also be removed. In other words, volatilization inside the package The vapor of the sexual enhancer balances the liquid form of the enhancer in the reservoir. One more thing In embodiments, the impermeable support is used when the device is removed from the packaging. provided as an integral component of the package so that the support remains behind when It can be done.
透過性支持体１２は層１１の下に存在する。上記のように、層１１が除去される とき、このように露出した層１２の上部表面はそのデバイスの上部表面となる。A permeable support 12 is present below layer 11. As above, layer 11 is removed The top surface of layer 12 thus exposed then becomes the top surface of the device.
不透過性支持体および剥離ライナーがデバイスから除゛去され、そのデバイスが 皮膚に置かれたときから、０．１から１０時間、より通常はＯｌｌから１時間の 範囲内で生じる増強剤の完全な蒸発を根本的に許容するよう、支持体層１２はリ ザーバー内部に含まれる揮発性増強剤を充分に透過する。The impermeable support and release liner are removed from the device and the device is 0.1 to 10 hours from the time it is placed on the skin, more usually 1 hour from the time it is placed on the skin. The support layer 12 is arranged so as to essentially allow complete evaporation of the enhancer to occur within the range. Sufficiently penetrates the volatile enhancer contained inside the reservoir.
好ましくは層１２は揮発性増強剤が透過し得る間、その薬剤またはりザーバーの 他の成分を実質的に吸収しない。層１２は、リザーバーの周辺部において、その 下部に存在する基材層とシールされ得る、好ましくはヒートシールされ得る密な （微細孔または巨大孔が実際的に存在しない）連続した材料、または多孔質ある いは繊維状材料（例えば、不織布）から形成される。好ましくは、それは高分子 材料から形成される。層１２が形成され得る密な、あるいは多孔質の高分子フィ ルムの例は微細多孔質のポリエステルおよびポリエチレンであり得る。密な、あ るいは多孔質の材料が用いられるとき、層１２の厚さは典型的にはｌと１０ｍｍ との間、より通常は２から５ｍｍの間である。その層が形成され得る繊維状材料 の例には不織ポリエステルがある。層１２は透過性であるため、このデバイスは 非閉塞的（すなわち、それは皮膚表面へ、そして皮膚表面からの湿気および気体 の移動を可能とする）であることに注意されたい。Preferably layer 12 is permeable to the volatile enhancer while allowing the agent or reservoir to pass therethrough. Does not absorb substantially other ingredients. At the periphery of the reservoir, the layer 12 A dense material that can be sealed, preferably heat-sealed, with the underlying substrate layer. A continuous material (with virtually no micropores or macropores) or porous or from a fibrous material (eg, non-woven fabric). Preferably it is a polymer Formed from material. A dense or porous polymeric fibre, on which layer 12 may be formed. Examples of lums may be microporous polyester and polyethylene. Dense, ah When a transparent or porous material is used, the thickness of layer 12 is typically l and 10 mm. , more usually between 2 and 5 mm. fibrous material from which the layer may be formed An example of this is non-woven polyester. Since layer 12 is transparent, the device non-occlusive (i.e. it transfers moisture and gases to and from the skin surface) Note that this allows for the movement of
薬剤リザーバー１３はそれを覆っている層１２と下部に存在する層１４との間に 封じ込められている。上述のように、この封じ込めはりザーバーの周辺部におい て、層１２および１４をヒートシールすることによって実現され得る。リザーバ ーは、第１の不揮発性溶媒に溶解した薬剤を含んでおり（その薬剤は過剰に、飽 和状態で、あるいは飽和を下まわる状態で存在し得る）、そして皮膚上に載置さ れたときには、揮発性溶媒／透過性増強剤を含む。第１の溶媒はまた、必要に応 じて不揮発性透過増強剤であり得る。上述のように、最大パルスを達成するため に、その第１の溶媒と第２の溶媒との重量比は、皮膚へのその２つの溶媒の分配 を最大にするような比である。The drug reservoir 13 is located between the overlying layer 12 and the underlying layer 14. It's contained. As mentioned above, this containment beam is This can be achieved by heat sealing layers 12 and 14. reservoir contains a drug dissolved in a first non-volatile solvent (the drug is in excess, saturated); saturated or subsaturated) and placed on the skin. Contains a volatile solvent/permeability enhancer when added. The first solvent may also be can be a non-volatile permeation enhancer. As mentioned above, to achieve maximum pulse The weight ratio of the first solvent to the second solvent determines the distribution of the two solvents to the skin. The ratio is such that it maximizes.
揮発性溶媒はデバイスの表面の面を経て選択的に蒸発するので、リザーバー中の 二溶媒の重量比は変化し、従って薬剤の透過ｊｌ（それは溶媒の重量比の関数で ある）の変化が生じる。溶媒組成物の変化はまた、混合溶媒中の薬剤濃度が変化 を生じさせ得る。好ましくは、混合溶媒の変化は、混合溶媒中の薬剤濃度の増加 を生じさせる。デバイス１０からの経時的な薬剤透過量のプロットは、薬剤の初 期のパルスを示し、次いで充分低い透過量となる。パルスの大きさと継続時間は 、初期の溶媒重量比、混合溶媒中の薬剤濃度、経時的な溶媒重量比の変化、およ び溶媒によって影響される透過性の増強に依存する。デバイスｌＯでは、溶媒重 量比の変化が揮発性溶媒の揮発性と支持体１２の揮発性溶媒の透過性とに依存す る。Volatile solvents evaporate selectively through the surface of the device, so that The weight ratio of the two solvents changes and therefore the drug permeation jl (which is a function of the weight ratio of the solvents) ) changes occur. Changes in solvent composition also result in changes in drug concentration in the mixed solvent. can be caused. Preferably, the change in the mixed solvent results in an increase in the drug concentration in the mixed solvent. cause A plot of the amount of drug permeated over time from device 10 shows the amount of drug permeated over time. It shows a phase pulse, followed by a sufficiently low transmission amount. The magnitude and duration of the pulse is , initial solvent weight ratio, drug concentration in the mixed solvent, change in solvent weight ratio over time, and depends on the permeability enhancement influenced by the solvent and the solvent. In the device IO, the solvent weight The change in the quantitative ratio depends on the volatility of the volatile solvent and the permeability of the support 12 to the volatile solvent. Ru.
初期のパルスに続くデバイス１０からの薬剤の透過量は、所望の投与期間におい て、循環する薬剤の治療的に効果的なレベルを維持するのに充分である。その透 過量の量は薬剤の皮膚への透過性に依存する。その透過性は１種あるいはそれ以 上の溶媒によって増強され得る。The amount of drug permeated from device 10 following the initial pulse is determined over the desired period of administration. is sufficient to maintain therapeutically effective levels of circulating drug. That transparent The amount of excess depends on the drug's permeability to the skin. Its permeability is one or more can be enhanced by the above solvent.
リザーバー中の薬剤量はそのデバイスから薬剤を放出するのに必要な速さと意図 したデバイスの寿命とに依存する。従って、その個々の量は薬剤によって異なる 。通常、薬剤はりザーバーの重量の１％から２０％、より通常は５％から１５％ を構成する。それに対応して、揮発性透過増強剤は通常、リザーバー重量の６５ ％から９５％、より通常はりザーバー重量の７５％から８５％を構成する。The amount of drug in the reservoir is determined by the speed and intent necessary to release the drug from the device. It depends on the lifetime of the device. Therefore, its individual amount varies depending on the drug. . Usually 1% to 20%, more usually 5% to 15% of the weight of the drug acupuncture reservoir. Configure. Correspondingly, volatile permeation enhancers are typically 65% of the reservoir weight. % to 95%, more usually 75% to 85% of the beam reservoir weight.
本発明で用いられ得る透過増強剤ではない不揮発性溶媒の例には、鉱油、プロピ レングリコール、およびシリコンオイルがある。不揮発性透過増強剤である溶媒 の例には、プロピレングリコールモノラウレエート（ＰＧＭＬ） 、グリセロー ルモノオレエート（ＧＭＯ） 、オレイン酸、およびベンジルアルコールがある 。混合溶媒中の薬剤の溶解度は通常、５０からＬ ＯＯｍ ｇ ／ ｍ ｌ、よ り通常は７０から９０ ｍ ｇ ／ ｍ １の範囲内である。Examples of non-volatile solvents that are not permeation enhancers that may be used in the present invention include mineral oil, propylene Contains lene glycol and silicone oil. Solvents that are non-volatile permeation enhancers Examples include propylene glycol monolaureate (PGML), glycerol monooleate (GMO), oleic acid, and benzyl alcohol . The solubility of drugs in mixed solvents is usually from 50 to LOOm g/ml, etc. It is usually within the range of 70 to 90 mg/m1.
リザーバーに用いられ得る揮発性溶媒の例はエタノール、イソプロピルアルコー ル、エチルエーテル、およびアセトンである。エタノールが好ましい。Examples of volatile solvents that can be used in the reservoir are ethanol, isopropyl alcohol ethyl ether, and acetone. Ethanol is preferred.
基材層１４は、リザーバーを閉じ込める基部壁を与えるための構造上の層として 単に役立つものである。そのようであるため、それはりザーバーから皮膚への薬 剤の拡散の速度をコントロールする障壁ではない。言い替えれば、それは実質的 には、皮膚よりも薬剤透過性である。好ましくは、それはりザーバーから皮膚に 薬剤を放出するうえで意味のない、あるいは影響のないものである。上述のよう に、それはりザーバーの周辺部において透過性支持体１２をシールし得るような 高分子材料から形成される。それは好ましくは微細多孔質材料、あるいは繊維状 （例えば、不織布）材料から形成される。そのような材料の例には不織ポリエス テル、および微細多孔質のポリエステルあるいはポリプロピレンがある。そのリ ザーバーは流動しないマトリックスとして（例えば、ヒドロゲルとして）処方さ れ得ることを銘記されたい。そのような場合には、基材層は必要ではない。The base layer 14 serves as a structural layer to provide a base wall that confines the reservoir. It is simply useful. As such, it is a medicine from the acupuncture reservoir to the skin. It is not a barrier that controls the rate of agent diffusion. In other words, it is essentially The skin is more permeable to drugs than the skin. Preferably, it is transferred from the reservoir to the skin. It has no meaning or effect on drug release. as mentioned above , such that it can seal the permeable support 12 at the periphery of the reservoir. Formed from polymeric material. It is preferably a microporous material or a fibrous material. (e.g. non-woven) material. Examples of such materials include non-woven polyester polyester, and microporous polyester or polypropylene. That ri The server is formulated as a non-flowing matrix (e.g. as a hydrogel). Please keep in mind that this can happen. In such cases, a base layer is not necessary.
感圧性粘着質の層１５は、薬剤および透過性増強剤の移動の関係において、デバ イスを皮膚上に固定しそこに保持する手段である。従って、層１５の基底表面は デバイスを使用する間、皮膚に直接接触しており、そしてその領域は薬剤が透過 する皮膚の領域に相当する。層１４のように、層１５も速度をコントロールする 障壁ではなく、リザーバーから皮膚に薬剤または増強剤の透過量にほとんど影響 を与えず、たとえあるにしてもわずかである。それは通常、経皮薬剤送達デバイ スにおいて、従来より感圧性粘着剤として用いられる薬剤透過性ボッマーから形 成される。そのような粘着剤の例にはポリシロキサン、ポリアクリレート、可塑 化エチレン−ビニルアセテート共重合体、低分子量ポリエステルプロ・ツクアミ ド共重合体（例えば、ＰＥＢＡＸ共重合体）、ポリウレタン、およびポリイソブ チンのような弾性のポリマーがある。所望ならば、この層にはまた、薬剤を装填 し得る。The pressure sensitive adhesive layer 15 acts as a barrier in terms of drug and permeation enhancer transport. It is a means of fixing the chair on the skin and holding it there. Therefore, the basal surface of layer 15 is While using the device, there is direct contact with the skin and the area is penetrated by the drug. corresponds to the area of skin that Like layer 14, layer 15 also controls speed. Barrier, but little effect on the amount of drug or enhancer permeation from the reservoir to the skin It does not give much, if any at all. It is usually a transdermal drug delivery device Formed from drug-permeable bomber, which has traditionally been used as a pressure-sensitive adhesive, will be accomplished. Examples of such adhesives include polysiloxanes, polyacrylates, plastic ethylene-vinyl acetate copolymer, low molecular weight polyester Pro Tsukuami copolymers (e.g., PEBAX copolymers), polyurethanes, and polyisobutylene There are elastic polymers like chin. If desired, this layer can also be loaded with a drug. It is possible.
図１の実施態様では、基材層１４および粘着層１５は、薬剤ならびに増強剤がリ ザーバーから皮膚へ移動する拡散経路を与える。インライン粘着層が皮膚上のデ バイスを保持するために用いられないもう１つの実施態様（その場合には例えば 、周辺部の粘着性のリング、粘着性の上敷き、ストラップ、あるいは他の固定手 段が用いられる）では、基材層１５のみがリザーバーから皮膚への拡散経路であ り、そして皮膚に接触するその表面領域が、薬剤が投与されて循環するような皮 膚の領域に相当する。これに関連して、その領域（粘着層あるいは基材層によっ て与えられる）は、典型的には１０ｃｍ２から１００ｃｍ”、より通常は２０ｃ ｍ２から６０ｃｍ２の範囲である。In the embodiment of FIG. provides a diffusion route from the reservoir to the skin. In-line adhesive layer protects the skin Another embodiment not used to hold a vice (in which case e.g. , peripheral adhesive rings, adhesive overlays, straps, or other fixing devices. (in which layers are used), the substrate layer 15 is the only diffusion route from the reservoir to the skin. and its surface area in contact with the skin is the area where the drug is administered and circulated. Corresponds to the skin area. In this context, the area (adhesive layer or base layer) is typically 10 cm2 to 100 cm”, more usually 20 cm The range is from m2 to 60 cm2.
剥離ライナ一層１６は、従来の薬剤／増強剤不透過性ポリマーフィルム（例えば 、ポリエステル）から形成され、これらは本来除去可能であるか、またはシリコ ンあるいはフルオロカーボン処理のような技術によって、そのようにされている フィルムである。Release liner single layer 16 is comprised of a conventional drug/enhancer impermeable polymeric film (e.g. , polyester), which are inherently removable or silicone made so by techniques such as carbon or fluorocarbon treatment. It's a film.
図５には一般に２０と表示される、本発明デバイスの他の実施態様が記載されて いる。デバイス２０は以下のように設計されている。つまり、薬剤リザーバーは ”モノリス″（すなわちポリマー中の薬剤溶液の分散体）であり、モしてデｔｅ イスからの溶媒の異なる移動は、そのリザーバー（これは、デバイスからの１つ の溶媒の蒸発速度をフントロールしている）を覆っている半透膜下部に存在する 膜（これはデノ＜イスの基底表面への溶媒の拡散速度をコントロールしている） によってコントロールされるように設計されている。FIG. 5 depicts another embodiment of the device of the invention, generally designated 20. There is. Device 20 is designed as follows. In other words, the drug reservoir is “monolith” (i.e., a dispersion of drug solution in a polymer) Different transfers of solvent from the device There is a semi-permeable membrane at the bottom covering the solvent (which controls the evaporation rate of the solvent). membrane (which controls the rate of solvent diffusion to the basal surface of the deno<i>ce ) designed to be controlled by.
デバイス２０は５層のラミネート複合体からなる。上部あるいは表面部の層２１ はデバイス１ｏの層１と同等である除去可能な不透過性支持体層である。層２１ は投与期間のはじめにデバイスから除去される。２２と表示されている次の層は 、層２１が除去された後に、そのデバイスの上表面となる半透膜である。層２２ の下にはリザーバ一層２３がある。層２３は多相の分散体である。その分散体の 一相は親水性であり、ポリアミノアクリレート、ポリビニルピロリドン、ヒドロ キシエチルセルロース、あるいはポリエチレン酸化物のような親水性ポリマーを 含有する。分散体の他の相は疎水性であり、溶媒をベースとしたポリアクリレ− ） （ｓｏｌｖｅｎｔ−ｂａｓｅｄｐｏｌｙａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリイソブチ レン、またはポリジメチルシロキサンのような疎水性ポリマーを含有する。一方 あるいは両方のポリマーは典型的には感圧性の性質を有する。はとんどの場合、 薬剤溶液は親水相と合わされ、その一部として存在する。典型的には、親水性ポ リマーは、その層の全疎水性／親水性ポリマーの含有重量のうち、約５％から２ ５％を構成している。そして疎水性ポリマーが残余（７５％から９５％）を構成 している。混合溶媒は層全体の重量の約５％から５０％を構成し、そして薬剤は 層全体の重量の約１％から１０％を構成している。Device 20 consists of a five layer laminate composite. Upper or surface layer 21 is a removable impermeable support layer equivalent to layer 1 of device 1o. layer 21 is removed from the device at the beginning of the administration period. The next layer labeled 22 is , the semipermeable membrane that becomes the top surface of the device after layer 21 is removed. layer 22 Below there is a reservoir layer 23. Layer 23 is a multiphase dispersion. of the dispersion One phase is hydrophilic, polyaminoacrylate, polyvinylpyrrolidone, hydrophilic Hydrophilic polymers such as xyethylcellulose or polyethylene oxide contains. The other phase of the dispersion is hydrophobic and is a solvent-based polyacrylate. ) (solvent-based polyacrylate), polyisobutylate hydrophobic polymers such as polydimethylsiloxane or polydimethylsiloxane. on the other hand Alternatively, both polymers typically have pressure sensitive properties. In most cases, The drug solution is combined with and exists as part of the hydrophilic phase. Typically, hydrophilic The remer is approximately 5% to 2% of the total hydrophobic/hydrophilic polymer content of the layer. It constitutes 5%. and hydrophobic polymers make up the remainder (75% to 95%) are doing. The mixed solvent constitutes about 5% to 50% of the total weight of the layer, and the drug It constitutes about 1% to 10% of the total weight of the layer.
層２３は親水性および疎水性ポリマーの溶、液を混合し、得られた混合物をキャ ストしてフィルムとし、そしてその混合物から溶媒を除去することによって形成 され得る。混合溶媒中の薬剤溶液はフィルム中に吸収される。溶液を広げてフィ ルムとすることは該フィルム表面にウィッキング層（瞥ｉｃｋｉｎｇｌａｙｅｒ ） （例えば、上述したような多孔質あるいは繊維状の層）を付与することによ って助長され得る。溶媒の蒸発を避けるために、溶液により被覆されたフィルム はそれ自身被覆され、あるいはそうでなければ被包されている。Layer 23 mixes solutions and liquids of hydrophilic and hydrophobic polymers, and caps the resulting mixture. formed by freezing the mixture into a film and removing the solvent from the mixture. can be done. The drug solution in the mixed solvent is absorbed into the film. Spread the solution and fill A wicking layer is applied to the surface of the film. ) (for example, a porous or fibrous layer as described above). It can be encouraged. Film coated with solution to avoid solvent evaporation is itself coated or otherwise encapsulated.
第２の半透膜の層２４がリザーバ一層２３のすぐ下に存在する。それは半透膜２ ２と共に層２３からの混合溶媒の揮発性溶媒成分の移動を制御する。特に膜２２ は大気中への揮発性溶媒の蒸発を制御し、そして膜２４はリザーバーから皮膚へ の溶媒の拡散を制御する。デバイス２０のもう１つの実施態様では、膜２４が除 外されるように形成され得ることが望ましい。そのような実施態様では、そのデ バイスからの溶媒移動は単に膜２２によって制御される。半透膜材料は当該分野 で周知であり、それらは架橋シリコンゴムおよびポリウレタンにより例示される 。デバイスが皮膚に付与されるとき、膜２２の底表面はデバイスの基底表面とし て機能する。従って、それは感圧粘着性の特性を有するものでなければならない 。あるいは、皮膚にそのデバイスを固定するために、粘着性の上敷きや周辺部の 粘着層のような別の手段が用いられなければならない。A second semi-permeable membrane layer 24 is present immediately below the reservoir layer 23. It is semi-permeable membrane 2 2 to control the migration of volatile solvent components of the mixed solvent from layer 23. Especially the membrane 22 controls the evaporation of the volatile solvent into the atmosphere, and the membrane 24 controls the evaporation of the volatile solvent from the reservoir to the skin. control the diffusion of the solvent. In another embodiment of device 20, membrane 24 is removed. Desirably, it can be configured to be removed. In such embodiments, the data Solvent transfer from the vise is simply controlled by membrane 22. Semipermeable membrane materials are a relevant field. are well known in the art and are exemplified by cross-linked silicone rubbers and polyurethanes. . When the device is applied to the skin, the bottom surface of membrane 22 serves as the basal surface of the device. It works. Therefore, it must have pressure-sensitive adhesive properties . Alternatively, an adhesive overlay or surrounding area may be used to secure the device to the skin. Other means such as adhesive layers must be used.
一般的な除去可能な剥離ライナ一層２５が層２４の下に存在する。その剥離ライ ナ一層はデバイスが皮膚に付与される前に除去される。A layer 25 of a conventional removable release liner is present below layer 24. That peeling lie The first layer is removed before the device is applied to the skin.
図１および５のデバイスは、従来のキャストおよび薄層技術によって形成され得 る。市販されているフィルムあるいは不織布が、不透過性支持体、剥離ライナー 、透過性支持体、および基材層、および半透膜に用いるれ得る。市販の感圧性粘 着剤が、粘着層およびマトリックス層をモノリス型のデバイスに形成するために 用いられ得る。リザーバーの成分は、従来の混合手法により、必要ならばゲル化 剤を用いて、所望する物理的性質の処方を与えるように処方され得る。The devices of Figures 1 and 5 may be formed by conventional cast and thin layer techniques. Ru. Commercially available films or nonwovens can be used as impermeable supports and release liners. , permeable supports, and base layers, and semipermeable membranes. Commercially available pressure sensitive adhesive Adhesives are used to form adhesive and matrix layers into monolithic devices. can be used. The components of the reservoir are gelled, if necessary, by conventional mixing techniques. The agent can be formulated to provide the desired physical properties.
次の実施例により、さらに本発明を説明する。これらの実施例はどのような意味 においても本発明を限定するものではない。The following examples further illustrate the invention. What do these examples mean? However, the present invention is not limited thereto.
（以下余白） ＪＪＬ鯉１ この実施例は不安、うつ病、およびパニック疾患の治療薬として示される薬剤で あるアルブラシラム（キサナクス（Ｘａｎａｘ）という名称で上布されている） の投与に用いられる発明を示す。特に指示のない限り、％は重量％である。(Margin below) JJL carp 1 This example is a drug indicated as a treatment for anxiety, depression, and panic disorders. A certain albrasula (also marketed under the name Xanax) The invention is used for the administration of Percentages are by weight unless otherwise indicated.
粘着剤はシリコン２９２０ （Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）粘着剤中に５％のプロ ピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）および０．５％のキサナクスを混 合して調製した。その粘着剤は８ミル（２ｍｍ）の固定された間隙を有するガー ドナーナイフ（ｇａｒｄｎｅｒ ｋｎｉｆｅ）を用いてフッ素コートした剥離ラ イナー上にコートした。粘着剤を７０°Ｃで３０分間乾燥し、溶媒を除去した。The adhesive is silicone 2920 (Dow Corning) with 5% professional adhesive in the adhesive. Mixed with pyrene glycol monolaurate (PGML) and 0.5% xanax. Prepared by combining. The adhesive has a fixed gap of 8 mils (2 mm). Using a donor knife, remove the fluorine-coated release layer. coated on the inner. The adhesive was dried at 70°C for 30 minutes to remove the solvent.
次いでこの粘着剤をヒートシール基材として働く１枚のＣｅｌｇａｒｄ ２４０ ０ （微細孔質ポリプロピレン）にラミネートした。このラミネートは接触ラミ ネートと呼ばれる。This adhesive was then applied to a sheet of Celgard 240, which served as a heat-sealing substrate. 0 (microporous polypropylene). This laminate is contact laminate called Nate.
リザーバー液は、８０％エタノールを、１５％のＰＧＭＬおよび５％のキサナク スと混合して調製した。第２のコントロールリザーバー液は、１５％のエタノー ルを、８０％の混合植物オイル（ＭＶＯ１天然大豆および椰子油の混合物）およ び３％のキサナクスと混合して処方された。その混合物を、透明な溶液が得られ るまで攪拌した。The reservoir solution was 80% ethanol, 15% PGML and 5% Xanac. It was prepared by mixing with The second control reservoir fluid was 15% ethanol. oil with 80% mixed vegetable oil (MVO1 natural soybean and coconut oil mixture) and and 3% Xanax. Mix the mixture until a clear solution is obtained. Stir until completely mixed.
接触ラミネートをインビトロでのテストため皮膚に粘着させ、そしてリザーバー 液を、そのラミネート上にピペットで移した。これは完全なデバイスあるいはパ ッチ剤の製造の効果を模倣する。Adhere the contact laminate to the skin for in vitro testing and remove the reservoir. The liquid was pipetted onto the laminate. This is a complete device or mimics the effects of the production of etchants.
改変されたフランツの垂直型セル（Ｆｒａｎｚ ｖｅｒｔｉｃａｌ ｃｅｌｌ） を急激な放出効果の決定を行うインビトロの皮膚の透過性の研究のために用いた 。剥離ライナーをシステムから剥離し、そして不透過性支持体のホイルもまた、 熱で分離したヒトの表皮上にそのシステムを置く直前に、除去された。そのとき 表皮およびパッチ剤は、ドナーならびに受器部分との間に備え付け、所定の場所 に固定した。受器部分をリン酸緩衝液でみたし、温度を３２℃に維持した。試料 を、あらかじめ定められた間隔で取り出し、ＨＰＬＣによって分析した。Modified Franz vertical cell was used for in vitro skin permeability studies to determine rapid release effects. . Peel the release liner from the system and also remove the impermeable support foil. It was removed immediately before placing the system on heat-isolated human epidermis. then The epidermis and patch are placed between the donor and recipient parts and placed in place. Fixed. The receiver section was filled with phosphate buffer and the temperature was maintained at 32°C. sample were removed at predetermined intervals and analyzed by HPLC.
この試験の結果を図２にグラフで表す。グラフに示されるように本発明デバイス は、内部への初期の／（／レス状の透過を示した。これに対してコントロールデ バイスでは初期の７クルスは示さなかった。The results of this test are represented graphically in FIG. The device of the invention as shown in the graph showed an initial /(/less-like transmission into the interior. In contrast, the control data Vice did not show the early 7 crus.
火急且１ 本実施例は、薬剤デスメデトミジンを送達するための本発明の使用を示す。fire urgent 1 This example demonstrates the use of the invention to deliver the drug desmedetomidine.
５％のＰＧＭＬと０．５％のデキスメデトミジンとを、シリコーン２９２０ （ Ｄｏｔ Ｃｏｒｎｉｎｇ）粘着剤中に混合することにより、粘着剤をｗＪ製した 。この粘着剤を、８ミル（２ｍｍ）の固定された間隙を有するガードナーナイフ を用いて、フッ素コートされた！＃１離ライう−上にコートした。次いで、この 粘着剤を、ヒートシール基材としてはだら（一枚のＣｅｌｇａｒｄ ２４００ （微細多孔質のポリプロピレン）にラミネートした。このラミネートを接触ラミ ネートという。5% PGML and 0.5% dexmedetomidine were added to silicone 2920 ( Dot Corning) The adhesive was made by mixing it into the adhesive. . Apply this adhesive to a Gardner knife with a fixed gap of 8 mils (2 mm). It was coated with fluorine! #1 Rye - coated on top. Then this The adhesive was used as a heat-sealing base material (one piece of Celgard 2400 (microporous polypropylene). This laminate is a contact laminate His name is Nate.
Ｒ６ｙｙ１０１ｄｓホイル７２０（ヒートシールコーティングを有する１ミルの ホイル）を１６ｅｍａｙ ２２５０ （不織布ポリエステル）にヒートラミネー トすることにより、支持体ラミネートを調製した。このヒートシールは、破壊性 ではない。すなわち、この材料は、それらを破壊せずに剥離され得る。R6yy101ds foil 720 (1 mil with heat seal coating) Heat lamination of foil) to 16emay 2250 (non-woven polyester) A support laminate was prepared by This heat seal is non-destructive isn't it. That is, the materials can be peeled off without destroying them.
８０％エタノールと２０％ＰＧＭＬとを混合することにより、リザーバー液を調 製した。１００＋ｓｇ／ｇのデキスメデトミジンを加え、そして透明の溶液が得 られるまでこの混合液を攪拌した。Prepare the reservoir liquid by mixing 80% ethanol and 20% PGML. Manufactured. Add 100+sg/g dexmedetomidine and get a clear solution. The mixture was stirred until the mixture was mixed.
次いで、支持体ラミネートを、接触ラミネート（ヒートシール基材に接触する不 織布）に、このパッチ剤の三方の側面において、破壊的にヒートシールする。不 織布（２インチ×１．５インチ）を開口側からこのパッチ剤内部に入れた。この 不織布はスポンジとして作用し、リザーバー液を保持する（この不織布はパッチ 剤の機能の効果は有さないが、製造を容易にする）。リザーバー液２９０μｌを 、開口側から各パ・ソチ剤中にピペットで加えた。次いで、この開口側をヒート シールで閉じて、この液を含有させるようにした。The support laminate is then bonded to a contact laminate (a non-contact laminate that contacts the heat seal substrate). The patch is then destructively heat sealed to a woven fabric (woven fabric) on three sides of the patch. No A woven fabric (2 inches x 1.5 inches) was placed inside the patch from the open side. this The non-woven fabric acts as a sponge and holds the reservoir liquid (this non-woven fabric is It does not have the functional effect of an agent, but it facilitates production). 290μl of reservoir liquid was pipetted into each Pa-Sochi agent from the open side. Next, heat this open side. It was closed with a seal to contain this liquid.
インビトロでの皮膚透過の研究のために、改変されたフランツの垂直型セルを用 いた。この研究は急激な放出の効果を測定するために行われた。剥離ライナーを このシステムから剥離し、そして不透過性の支持体のホイルもまた、熱で分離し たヒトの表皮上にこのシステムを貼付する直前に除去した。Using a modified Franz vertical cell to study skin permeation in vitro there was. This study was conducted to measure the effects of rapid release. release liner The foil of the peeled and impermeable support from this system is also thermally separated. The system was removed immediately before application on the human epidermis.
次いで、表皮およびパッチ剤を、ドナーと受器部分との間に装備し、所定の場所 にクランプで固定した。この受器部分をリン酸塩緩衝液ｐｉ（５，０で満たし、 そして温度を３２℃に維持した。予め定められた時間をおいて試料を取、り出し 、ＨＰＬＣでアッセイした。これらの試験の結果を図３に示す。The epidermis and patch are then placed between the donor and recipient area and placed in place. was fixed with a clamp. Fill this receiver part with phosphate buffer pi (5,0), And the temperature was maintained at 32°C. Take out the sample after a predetermined time , assayed by HPLC. The results of these tests are shown in Figure 3.
本発明を実施するための上記態様の変更は、経皮薬剤送達デバイスの分野の当業 者に明白であり、それらの変更は、以下の請求の範囲内であることを意図する。Modifications of the above embodiments for carrying out the invention will be apparent to those skilled in the art in the field of transdermal drug delivery devices. Those modifications which may be obvious to those skilled in the art are intended to be within the scope of the following claims.
支立拠ユ 本実施例はまた、デスメデトミジンを投与するための本発明の使用を示す。実施 例２と比べると、本実施例では粘着剤層に薬物すなわちＰＧＭＬが加えられなか った。support This example also demonstrates the use of the invention to administer desmedetomidine. implementation Compared to Example 2, in this example no drug, ie PGML, was added to the adhesive layer. It was.
粘着剤を、８ミル（２ｍ＋ｇ）の固定された間隙を有するガードナーナイフを用 いて、フッ素コートされた剥離ライナー上にコートした。この粘着剤を７０℃で ３０分間乾燥させて溶剤を除去した。次いで、この粘着剤を、ヒートシール基材 としてはたらく一枚のＣｅｌｇａｒｄ ２４００ （微細多孔質のポリプロピレ ン）にラミネートした。このラミネートを接触ラミネートという。Apply the adhesive using a Gardner knife with a fixed gap of 8 mils (2 m+g). and coated onto a fluorine-coated release liner. This adhesive at 70℃ The solvent was removed by drying for 30 minutes. Next, apply this adhesive to a heat seal base material. A piece of Celgard 2400 (microporous polypropylene) laminated on). This laminate is called contact laminate.
Ｒｅｙｎｏｌｄｓホイル７２０（ヒートシールコーティングを有する１ミルのホ イル）をＲｅｅｍａｙ ２２５０ （不織布ポリエステル）ニヒートラミネート することにより、支持体ラミネートを調製した。このヒートシールは、破壊性で はない。すなわち、この材料は、それらを破壊せずに剥離され得る。Reynolds foil 720 (1 mil foil with heat seal coating) Reemay 2250 (non-woven polyester) Nihito laminate A support laminate was prepared by: This heat seal is non-destructive. There isn't. That is, the materials can be peeled off without destroying them.
８０％エタノールと２０％プロピレングリコールモノラウレートとを混合するこ とにより、リザーバー液を調製した。 １１００１ａ／ｇのデキスメデトミジン を加え、そして透明の溶液が得られるまでこの混合液を攪拌した。Mixing 80% ethanol and 20% propylene glycol monolaurate A reservoir solution was prepared. 11001a/g dexmedetomidine was added and the mixture was stirred until a clear solution was obtained.
次いで、支持体ラミネートを、接触ラミネート（ヒートシール基材に接触する不 織布）に、このパッチ剤の三方の側面において、破壊的にヒートシールする。不 織布（２インチ×１．５インチ）を開口側からこのパッチ剤内部に入れた。この 不織布はスポンジとして作用し、リザーバー液を保持する（この不織布はパッチ 剤の機能の効果は有さないが、製造を容易にする）。リザーバー液２９０μｌを 、開口側がら各パッチ剤中にピペットで加えた。次いで、この開口側をヒートシ ールで閉じて、この液を含有させるようにした。The support laminate is then bonded to a contact laminate (a non-contact laminate that contacts the heat seal substrate). The patch is then destructively heat sealed to a woven fabric (woven fabric) on three sides of the patch. No A woven fabric (2 inches x 1.5 inches) was placed inside the patch from the open side. this The non-woven fabric acts as a sponge and holds the reservoir liquid (this non-woven fabric is It does not have the functional effect of an agent, but it facilitates production). 290μl of reservoir liquid was pipetted into each patch from the open side. Next, heat shield this open side. The tube was closed with a tube to contain this liquid.
インビトロでの皮膚透過の研究のために、改変されたフランツの垂直型セルを用 いた。この研究は急激な放出の効果を測定するために行われた。剥離ライナーを このシステムから剥離し、そして不透過性の支持体のホイルもまた、熱で分離し たヒトの表皮上にこのシステムを貼付する直前に除去した。Using a modified Franz vertical cell to study skin permeation in vitro there was. This study was conducted to measure the effects of rapid release. release liner The foil of the peeled and impermeable support from this system is also thermally separated. The system was removed immediately before application on the human epidermis.
次いで、表皮およびパッチ剤を、ドナーと受器部分との間に装備し、所定の場所 にクランプで固定した。この受器部分をリン酸塩緩衝液ｐＨ５，０で満たし、そ して温度を３２℃に維持した。予め定められた時間をおいて試料を取り出し、Ｒ ＰＬＣでアッセイした。The epidermis and patch are then placed between the donor and recipient area and placed in place. was fixed with a clamp. Fill this receiver with phosphate buffer pH 5.0 and The temperature was maintained at 32°C. Take out the sample after a predetermined time and R Assayed by PLC.
これらの試験の結果を図４に示す。比較のために、図４に実施例２のデバイスか らの透過量を併せて示す。The results of these tests are shown in Figure 4. For comparison, Figure 4 shows the device of Example 2. The amount of permeation is also shown.
Ｋ急且工 ２成分の溶剤系の重量比が、上部の透過層によって制御されている、マトリック スまたはモノリスのりザーバータイプのデバイスを、以下のように調製した。K-express construction A matrix in which the weight ratio of the two-component solvent system is controlled by an upper permeable layer. A glue or monolithic glue reservoir type device was prepared as follows.
ポリメチルシロキサン（Ｄｏｔ Ｃｏｒｎｉｎｇ ４２０１）およびポリアミノ アクリレート（Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｅ３５１’ｌ）を、９：１の重量比で、０゜ ５％または１％デキスメデトミジンと合わせてブレンドし、剥離ライナ一層上に キャストし、そしてフｏ℃で３０分間加熱して溶剤を蒸発させた。このキャスト したフィルム上に、透過層（Ｃｅ１ｇａｒｄ微細多孔質ポリプロピレンまたは不 織布ポリエステル）を置き、そしてこの透過層に重量比４：１のエタノール：Ｐ ＧＭＬ混合液中のデキスメデトミジン飽和溶液を塗布した。この溶液の量は、ポ リマーブレンド物の５０重量％または１００重量％のいずれかであった。このア センブリーを室温で２４時間カバーし、ポリマーブレンド物中にこの溶液を吸収 させた。次いで、このアセンブリーのカバーを外し、剥離ライナーをフィルムか ら剥離し、そして得られたデバイスによるデキスメデトミジンの透過量を上記と 同様にして測定した。Polymethylsiloxane (Dot Corning 4201) and polyamino Acrylate (Plastoid E351'l) at a weight ratio of 9:1, 0° Blend with 5% or 1% dexmedetomidine and layer over release liner. It was cast and heated at 0° C. for 30 minutes to evaporate the solvent. this cast A permeable layer (Celgard microporous polypropylene or woven polyester), and this permeable layer was coated with ethanol:P in a weight ratio of 4:1. A saturated solution of dexmedetomidine in a GML mixture was applied. The amount of this solution is It was either 50% or 100% by weight of the remer blend. This a Cover the assembly for 24 hours at room temperature to absorb this solution into the polymer blend. I let it happen. Then remove the cover from this assembly and remove the release liner from the film. The amount of dexmedetomidine permeated through the obtained device was determined as above. Measurements were made in the same manner.
図６に透過量試験の結果を示す。Figure 6 shows the results of the permeation amount test.
本発明を実施するための上記態様の変更は、化学、経皮薬剤送達、薬学の分野、 およびその関連の分野の当業者に明白であり、そのような変更は、以下の請求の 範囲内であることを意図する。Modifications of the above embodiments for carrying out the invention may be used in the fields of chemistry, transdermal drug delivery, pharmacy, and such changes would be obvious to those skilled in the related art, and such changes would be subject to the claims below. Intended to be within range.
ＦＩＧ、 １ ＦＩＧ、２ 吟！４ ＦＩＧ、 ３ 時間 ＦＩＧ、 ４ ＦＩＧ、 ５ ＦＩＧ、 ６ フロントページの続き （７２）発明者 ウィルソン、ドナルド アール。FIG. 1 FIG.2 Gin! 4 FIG.3 time FIG. 4 FIG. 5 FIG. 6 Continuation of front page (72) Inventor Wilson, Donald Earl.
アメリカ合衆国 カリフォルニア ９４１２７゜サンフランシスコ、ウルバノ ドライブ（７２）発明者 ベスト、ラッセル ディー。United States California 94127゜San Francisco, Urbano Drive (72) Inventor Best, Russell Dee.
アメリカ合衆国 カリフォルニア ９４０４１゜マウンテン ビュー、ハイ ス クール ウェイ ナンバー３２１９ ９５０United States California 94041゜Mountain View, High Speed Cool Way Number 3219 950
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