JPH07503244A - 抗菌性１−ノルモン−２−イルチアゾリルケトン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌性１−ノルセン−２−イルチアジンルケトン類本発明は、抗菌活性および抗 マイコプラズマ活性を有する新規化合物、その製造方法およびヒトおよび獣医学 的医薬におけるその使用（こ関する。

の化合物であるムピロシンは、ダラム陽性菌である、エイチ・インフルエンゼ（ Ｈ．　ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）およびマ イコプラズマに対して良好な活性を示す。これは、ビーチャム・グループ・ノ（ ブＩＪ．ツク・１）ミテ・ノド・カンパ＝　（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ ｌｃ）からＢＡＣＴＲＯＢＡＮの商標で市販されて（Ｘる。ムピロンン（以前は 、ブソイドモン酸と称した）１マ、ｉｎ　ｖｉｖｏで迅速に加水分解して、式（ Ｂ）。

の化合物である不活性なモン酸へになる。

例えば、Ｃ−１複素環式誘導体（ＥＰ−Ａ−００８７９５３およびＥＰ−Ａ−０ １２３５７８）、Ｃ−１アミド（ＥＰ−Ａ−０００１９１４）および複素環式ケ トンを含むＣ−１ケトン（ＥＰ−Ａ−００２９６６５）を含む、Ｃ−１エステル 官能基を修飾することにより、酵素による加水分解１こ関するムビロ／ンの代謝 安定性を向上させるために種々の方法が提案されている。更に、クラインら（Ｋ ｌｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　（第３回北米化学会議、トロント（１９８８年６ 月）で示されたポスター）は、Ｃ−１フルー２−イル、ピリド−２−イルおよび Ｎ−メチルイミダゾルー２−イルケトンの製造を報告している。これらは、ヘテ ロ原子に隣接する環炭素原子によりケトンカルボニル基に結合したヘテロアリー ル基を有することを特徴とする。これらの誘導体についての少ないデータから、 これらの化合物は、メチルブソイドモナートよりも活性の低い類似のブチルおよ びフェニルケトンよりも活性が低いことがわかる。ｉｎ　ｖｉｖｏ活性の結果は 報告されておらず、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ活性は、ｉｎ　ｖｉｖｏ研究を証明するの に十分でない。

最近、ＷＯ９２１０２５１８（本出願の優先日以降に公開）は、２−メチルメル カプト−および２−メチルスルフィニルチアゾルー５−イルケトンを含むヘテロ アリールケトンの数例を開示している。

しかし、驚くべきことに、他の少数のチアゾルー５−イルケトンの群から向上し た抗菌特性が得られることが判明した。

従って、本発明は、式（Ｉ）。

［式中、Ｒ１は、２−（任意に置換された（自〜１゜）アルコキン）チアゾルー ５−イル基、即ち、式： （式中、Ｒは任意に置換された（ＣＩ−＋。）アルコキン）で示される基である ］の化合物を提供するものである。

（Ｃ，〜＋ｏ）アルコキノ基に関する適当な任意の置換基としては、たとえば、 ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキン、（ＣＩ−ｓ）アルコキシカル ボニル、カルバモイル、モノ−およびジー（ＣＩ−ｓ）アルキルカルバモイル、 スルホ、スルファモイル、モノ−またはジー（ＣＩ−６）アルキルスルファモイ ル、アミノ、モノ−およびジー（Ｃ，−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、ウ レイド、（ＣＩ−ｓ）アルコキシカルボニルアミノ、２．２．２−トリクロロエ トキシカルボニルアミノ、トリアルキルチオメチル、任意に置換されたアリール 、任意に置換されたヘテロサイクリル、ヒドロキシ、（ＣＩ−ａ）アルコキシ、 アシルオキシ、オキソ、アシル、２−テノイル、（ＣＩ−ｓ）アルキルチオ、（ Ｃ３−６）アルキルスルフィニル、（０１−・）アルキルスルホニル、ヒドロキ シイミノ、（ＣＩ−ｓ）アルコキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラジノ、ベンゾヒ ドロキシモイル、グアニジノ、アミジノおよびイミノアルキルアミノが挙げられ る。

適当には、Ｒは、任意に置換された（Ｃ，−６）アルコキシ、好ましくは任意に 置換されたメトキン、エトキシまたはヘキソキシであり、より好ましくは、メト キシであり、最も好ましくは非置換のメトキンである。好ましくは　Ｒ１は、２ −メトキシチアゾルー５−イルである。

本明細書において用いる場合、「アリール」なる語は、特に記載しない限り、フ ェニル、またはナフチルを意味する。アリール環は、５個までの、好ましくは３ 個までの置換基で任意に置換されていてもよい。適当な置換基としては、例えば 、ハロゲン、シアノ、（０１〜６）アルキル、フェニル、（Ｃ１〜６）アルコキ シ、ハロ（ＣＩ−ｓ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジー（ＣＩ −６）アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ，〜６）アル コキシカルボニル、（ＣＩ−ｓ）アルコキシカルボニル（ＣＩ−ａ）アルキル、 （Ｃ，〜６）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１〜６）アルキルチオ、（Ｃ５− ６）アルキルスルフィニル、（ＣＩ−ｓ）アルキルスルホニル、スルファモイル 、モノ−またはジー（Ｃ，〜６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、およ びモノ−またはジー（Ｃ，〜６）アルキルカルバモイルが挙げられる。

本明細書において用いる場合、「ヘテロサイクリル」なる語は、環中に酸素、窒 素およびイオウから選択される４個までのへテロ原子を含む芳香族または芳香族 でない単環または縮合環を包含する。適当には、複素環は、４〜７個、好ましく は５〜６個の環原子を含む。縮合複素環系は炭素環を含み、１個の複素環を含ん でいればよい。ヘテロサイクリル環は、３個までの置換基で任意に置換されてい てもよい。適当な置換基としては、例えばハロゲン、（Ｃ，−６）アルキル、（ ＣＩ−６）アルコキシ、ハロ（ＣＩ−６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ −またはジー（ＣＩ−６）アルキルアミノ、カルボキシ、（ＣＩ−ｅ）アルコキ シカルボニル、（Ｃ＋〜６）アルコキシカルボニル（ＣＩ−ａ）アルキル、アリ ールおよびオキソが挙げられる。

本明細書において用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素また はヨウ素を意味する。

式（１）の化合物は、便宜上、「（１−ノルセン−２−イル）−ケトン」と命名 する。ノルモニルは、式（Ｔ　Ｉ）： で示される３−［（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５ Ｓ）−２，３−エポキシ−５−ヒドロキシ−４−メチルベキノル］−３，４−ジ ヒドロキンテトラヒドロピラン−２−イルコー２−メチルプロプ−１（Ｅ）−エ ニル基の俗名である。

式（１）の化合物において、Ｒ１基中の置換基は１以上の不斉中心を含んでいて もよいと考えられる。本発明は、このような得られた異性体をすべて含むもので ある。

本発明の式（１）の化合物は、医薬組成物において用いるためのものであるので 、それぞれは実質的に純粋な形態、例えば最低５０％の純度、より適当には最低 ７５％の純度、好ましくは最低９５％の純度（％は重量基準）である。式（１） の化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物においてより純度の高い形態を調製 するのに用いられる。本発明の中間体化合物の純度は、あまり重要でないが、式 （１）の化合物に関しては実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解でき る。好ましくは、可能である場合は必ず、本発明の化合物は、結晶形態で得られ る。

本発明の化合物が有機溶媒から結晶化されるか、あるいは再結晶化される場合、 結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在する。本発明は、このような溶媒和物も包含 する。同様に、本発明の化合物うち、水を含む溶媒から結晶化されたり、再結晶 されるものもある。このような場合、水和水が形成される。本発明は、その範囲 内に、化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などのプロセスにより生成する不定量 の水を含む化合物を包含する。

本発明に含まれる化合物の好ましい例は、２−メトキン−（チアゾルー５−イル ）−１−（ノルセン−２−イル）ケトンである。

本発明の化合物は、α、β−不飽和ケトンの製造方法として公知の方法により製 造される。これらのプロセスのうちい（つかは他のものよりも適当である。

適当には、式（１）の化合物は、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）：（式中　Ｚｌ、Ｚ２および Ｚ３は、同一または異なって、それぞれが水素またはヒドロキシル保護基である ）の酸あるいはその活性化誘導体を有機金属試薬で処理し、その後、必要ならば ヒドロキシル保護基を除去することからなるプロセスにより製造できる。

適当な有機金属試薬としては以下のものが挙げられる・（１）式：Ｒ’ＭｇＸ　 （式中、Ｒ１は、式（Ｄにおける定義と同じであり、Ｘは、塩素、臭素またはヨ ウ素である）のグリニヤール試薬で、その反応は、触媒としてヨウ化銅（１）の 存在下で任意に行う；（２）式：Ｒ’Ｌｉ（式中、Ｒ１は、式（１）における定 義と同じである）の有機リチウム試薬： （３）式：Ｒ’ＭｎＣ１（式中、Ｒ１は、式（１）における定義と同じである） の有機マンガン試薬；および （４）式：Ｒ’Ｌｉ−ＣｅＸ３　（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）における定義と同じ であり、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素である）の有機セリウム試薬。

有機金属試薬との反応は、エーテル性または炭化水素溶媒中で行うのが都合よく 、その選択は、有機金属試薬の特異的要件に依存する。好ましくは、グリニヤー ル試薬は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で生成し、用いる。

反応は、一般に、アルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下、周囲温度以下でお こなわれる。反応の進行時間は、用いた出発物質に依存する。反応の進行は、薄 層クロマトグラフィーなどの通常の方法で追跡し、最適量の生成物が反応混合物 中に存在する時点で反応を停止する。

Ｚｌ、２２およびＺ３が、それぞれ水素である式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は、モ ン酸であり、その製造方法は、Ｇ　Ｂ　１５８７０５８　（Ｂｅｅｃｈａａ＋　 Ｇｒｏｕｐ　（ビーチャム・グループ））に記載されている。

式（Ｉ　ｒ　Ｉ）の酸の適当な活性化誘導体としては、式＜ＩＶ’）：（式中、 Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３は、前記定義と同じであり、式の基は、窒素原子のほかに 、１または２個の、酸素、窒素およびイオウから選択される別のへテロ原子を含 む５または６員環の複素環であり、置換されているか、またはそれ自体置換され ていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい環を表わす）のチオエステルを包 含する。

好ましいチオエステルは、式（ＪＶａ）：（式中、Ｚｌ、　７．２およびＺ３は 、前記定義と同じである）で示されるチオエステルである。

式（ＩＶａ）の化合物は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９７９．３１．２８７５においてイー・ジェイ・コレイ およびディー・エイ・クラーク（Ｅ、　Ｊ、　Ｃｏｒｅｙ　ａｎｄ　Ｄ、　Ａ、 　Ｃ１ａｒｋ）によって記載された方法と類似の方法により、式（ＩＩＩ）の化 合物をトリフェニルホスフィンの存在下に２．２°−ジピリジルジスルフィドで 処理することにより製造される。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の酸の他の適当な活性化誘導体は、式（Ｖ）：（式中、Ｚｌ、 Ｚ２およびＺ３は、前記定義と同じであり、Ｒ２は、（Ｃ＋〜６）アルキルであ る）、および式（Ｖｌ）・ （式中、Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３は、前記定義と同じであり、Ｒ３およびＲ４は、 同一または異なって、それぞれが任意に置換されたアリール基、例えばフェニル 、または（Ｃ＋〜１１）アルコキン基、例えばエトキンを表わす）の混合無水物 を含む。

式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＴ）の化合物を、例えば式Ｒ２０ＣＯＣ１の適当 な誘導体でクリンミン・エム・ジエイら（Ｃｒｉｍｍｉｎ　Ｍ、Ｊ、　ｅｔ　ａ ｌ、　）　（ＪＣ３Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、１９８９．２０４７）により記載されて いる方法を用いて処理することにより得られる。

式（Ｖｌ）の化合物は、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を、ＣＩＰＯＲ３Ｒ’でバク スター・エイ・ジエイ・シイら（Ｂａｘｔｅｒ　Ａ、　Ｊ、　Ｇ、　ｅｔ　ａｌ 、　）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ ）、１９８０．２１．５０７１により記載されている方法を用いて処理すること により得られる。

更に、式（Ｉｌｌ）の酸の適当な活性化誘導体としては、式（Ｖｌｌ）：（式中 、Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３は、前記定義と同じであり、Ｒ５およびＲ６は、同一ま たは異なって、それぞれ（ＣＩ−６）アルキルであるか、または置換基Ｒ５およ びＲ６は、（Ｃｚ−ｔ）アルキレン鎮を形成する）、および式（Ｖｌｌｌ）：（ 式中、Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３は、前記定義と同じであり、Ｒ７およびＲ４は、結 合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリルまたはトリアゾリル環を形成 する）のアミドが挙げられる。

式（＼’ＩＩ）の好ましい化合物は、ＷＯ９１１０９８５５（ビーチャム・グル ープ（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ））に記載されているようなＮ−メトキン− Ｎ−メチルアミド（即ち、Ｒ５およびＲ６は、それぞれがメチルである）である 。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドの有機リチウムまたはグリニヤール試薬との 反応によりケトンを形成させるのは、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８１．３８１５においてナームおよびワイ ンレブ（Ｎａｈｒａ　ａｎｄ　１ｅｉｎｒｅｂ）によ７て記載されている。

式（ＶＩＩＩ）の好ましいアミドは、イミダゾルー１−イル誘導体である。α。

β−不飽和酸またはそのイミダゾリル誘導体とグリニヤール試薬との反応は、Ｃ ｈｅｗ、　Ｂｅｒ、、１９６５．９５．１２８４に記載されている。

式（ＶＩＩ）および（Ｖｌｌｌ）のアミドは、適当には、モン酸から、これをク ロロギ酸イソブチルで、テトラヒドロフラン中、トリエチルアミンの存在下に、 ＝５〜２０℃の温度で約３０分間処理して、混合無水物中間体（モン酸イソブチ ル炭酸無水物）を形成することにより得られる。次に、この中間体を、ジクロロ メタン中、約２０℃で約２時間、アミンＨＮ（ＯＲ’）Ｒ’と反応させるか、ま たは、ＴＨＦ中、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下 、約２０℃でアミンＨＮＲ’Ｒ’・ＨＣＩと反応させて、Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３ がそれぞれ水素Ｔある（Ｒ１，Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ”は、前記定義と同じ である）式（ＶＩＩ）の化合物を形成する。そのヒドロキシル基を次に、ＴＨＦ などの溶媒中、触媒としてトリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジン の存在下、適当なヒドロキシル保護剤、例えばクロロトリメチルンランで処理す ることにより保護する。

式（ＩＶ）のチオエステルを、好ましくは、前記定義の式：Ｒ’ＭｎＣ１の有機 マンガン試薬で処理し、式（Ｖｌｌ）または（Ｖｌｌｌ）のアミドは、好ましく は、前記定義の有機リチウム試薬Ｒ’Ｌｉで処理する。

好ましくは、式（１）の化合物は、前記定義の式（Ｖｌｌ）の化合物を前記定義 の有機リチウム試薬Ｒ’Ｌｉで処理することにより製造できる。

適当な有機金属試薬は、通常の方法により製造される。例えば、適当な式：Ｒ’ ＭｎＣ１の有機マンガン試薬は、有機リチウム試薬Ｒ’Ｌｉを塩化マンガンおよ び塩化リチウムの乾燥ＴＨＦ中溶液、または無水塩化マンガンの乾燥ＴＨＦ中艷 濁液に添加することにより都合よ（製造される。過剰のＲ’ＭｎＣ１を用いるの が好ましい。別法としては、有機リチウム試薬の代わりにグリニヤール試薬を用 いて、有機マンガン試薬Ｒ’ＭｎＣ１を得る。

Ｒ’ＭｎＣ１の代わりに用いられる他の有機マンガン試薬としては、以下のもの が挙げられる： （１）ンンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍ ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９７９．９．６３９に記載のような（Ｒ’）ｓＭｎ Ｌｉまたは（Ｒ’）ｓＭｎＭｇＸ　（式中、Ｘは、前記定義と同じである）： （２）ンンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍ ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９７９、■、６３９に記載のようなエーテル中Ｒ’ ＭｎＩ　；および（３）テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９７６．３１５５に記載のようなエーテル中Ｒ’ＭｎＢｒ ０Ｒ’ＭｎＣ１の場合、前記有機マンガン試薬は、必要な場合にｉｎ　５ｉｔｕ で製造する。

有機セリウム試薬は、イソモトら（Ｉｍａｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャー ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー、ケミカル・コミュニケーションズＯＣ ｈｅｗ　Ｓａｃ、　ＣｈｅｗＣｏｍｍｕｎ）、］９８２．１０４２に記載されて いるのと類似の方法により、式：Ｒ’Ｌｉ　（式中、Ｒ１は、前記定義と同じで ある）の有機リチウム化合物を１１０ゲン化セリウム（Ｉ　Ｉ　１）で処理する ことにより、ｉｎ　５ｉｔｕで得られる。

式（１）の化合物を製造する別のプロセスは、ＥＰ−Ａ−００２９６６５（ビー チャム・グループ（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ））に記載されており、式（Ｉ ＸＩ（式中、Ｒ１、Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３は、前記定義と同じである）のアリル アルコールを、アリルアルコールをα、β−不飽和ケトンに変える酸化剤て処理 し、その後必要ならばヒドロキシル保護基を除去することを含む。

このような適当な酸化剤としては、活性化二酸化マンガン、ジクロム酸ピリジニ ウムおよびクロロクロム酸ピリジニウムが挙げられる。便宜上、酸化反応は、例 えば、ベンゼンまたはトルエンなどの非極性溶媒中で行う。　。

式（ＩＸ）の化合物は、前記プロセスにおいて有用な新規中間体である。従って 、本発明は、更に前記定義の式（ＩＸ）の化合物を提供するものでもある。

式（ＩＸ）のアリルアルコールは、対応する式（Ｘ）：（式中、Ｚｌ、Ｚ２およ びＺ３は前記定義のとおり）のアルデヒドを前記定義の有機金属試薬で処理し、 その後、必要ならばヒドロキシル保護基を除去することにより調製できる。

式（Ｘ）のアルデヒドを、式Ｒ’ＭｇＸのグリニヤール試薬、あるいは、より好 ましくは、前記定義のＲ’Ｌｉ−ＣｅＸ３の有機セリウム試薬で処理する。

式（Ｘ）のアルデヒドは、前記定義の式（Ｖｌｌ）のアミドをンーイソーブチル ーアルミニウムヒドリドなどの適当な還元剤で処理し、その後、必要ならばヒド ロキシル保護基を除去することにより製造される。他の適当な式（Ｘ）のアルデ ヒドの製造方法は、ＥＰ−Ａ−００２９６６５（ビーチャム・グループ（Ｂｅｅ ｃｈａｍＧｒｏｕｐ））に記載されている。

式（１）の化合物は、式（ＸＩ） （式中、Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３は前記定義のとおり）のケトンを式（Ｘ１１）： ＨＣ：Ｃ−Ｒ’　（ＸＩ　Ｉ） （式中、Ｒ１は前記定義のとおり）の末端アルキンで処理して中間体を形成し、 これを、ヘルベチ力（ｌ（ｅｌｖｅｔｉｃａ）、１９７６．５９．１２３３にお いてエイチ・ポーリング（Ｈ，Ｐａｕｌｉｎｇ）により、およびヘルベチカ（Ｈ ｅｌｖｅｔｉｃａ）、１９７６．５９．５６７においてシイ・エル・オルラン（ Ｇ、　Ｌ、　０１ｓｏｎ）により記載されているように、トリス−（トリフェニ ルンリルオキシ）−バナデートおよびトリフェニルシラノールで処理し、その後 、必要ならばヒドロキシル保護基を除去することによっても製造できる。

式（ＸＩ）の化合物の製造は、ＧＢ１５８７０６０　（ビーチャム・グループ（ ＢｅｅｃｈａＩＩＧｒｏｕｐ））に記載されている。

本明細書において用いる場合、「ヒドロキシル保護基」なる語は、分子の残りの 部分を破壌せずに除去できる当業界において公知のあらゆるこのような基を意味 する。適当なヒドロキシル保護基としては、［有機合成における保護基」（’Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ ｓ’　）、ティ・ダブリュ”グリーン（Ｔ。

１、　Ｇｒｅｅｎｅ）、ウイリイーインターサイエン７．　（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎ ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、二、−ヨーク、１９８１に記載されているものが挙げ られる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物のヒドロキシル基は、通常の方法を用いて 、前記プロセスのいかなる段階でも保護できる。ヒドロキシル保護基は、酵素法 を含む当業界において公知の方法により除去できる。

特に適したヒドロキシル保護基は、穏やかな条件下で容易に除去されるという理 由から、ノリル基である。このような基は、式。

Ｌ　、Ｓ　ｉ　Ｙ　Ｌ　３Ｓ　ｉ　ＯＣ＝　Ｎ　Ｓ　ｉ　Ｌ　ｓＬ　ｔ　Ｓ　ｊ Ｙ　２　Ｌ　ｓ　Ｓ　ｉＮ　ＨＣＯＮ　ＨＳ　ｚ　Ｌ　３Ｌ　ｓ　Ｓ　ｉ　Ｎ　 Ｌ　２　Ｌ　Ｎ　ＨＣＯＮ　ＨＳ　ｉ　Ｌ　３ＬｓＳｉＮＨ３ｉＬ３　’　ｔＢ ｕＭｅ２Ｓｉ　ＯＳＯ２ＣＦ３Ｌ　ｘ　Ｓ　ｉ　Ｎ　ＨＣＯＬ （式中、Ｍｅは、メチルを表し、ｔＢｕは、ｔ−ブチルを表し、Ｙは、ハロゲン を表し、各り基は、独立して、水素、（０１〜、）アルキル、（Ｃ１−６）アル コキシ、アリールまたはアリール（Ｃ，−４）アルキルから選択される）のハロ シラン類およびシラザンを含む通常のシリル化試薬を用いて導入される。好まし いシリル化試薬は、トリメチルシリルクロリドである。特に適した保護基は、ト リメチルシリル、を−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルフェニルシリル基 である。このましい保護基は、その除去しやすさから、トリメチルシリル基であ る。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）〜（ＸＩ）の化合物のグリコール基は、式（ＸＩＩＩ）：Ｒ’ Ｃ（ＯＲ１°Ｘ０ＲＩ　重Ｘ０ＲＩリ　（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ９は、水素また は（Ｃ＋〜６）アルキルであり、Ｒ１０％　Ｒ”およびＲ”のそれぞれは、（Ｃ ＋−６）アルキルである）の化合物を用いて環状誘導体を形成することにより保 護され、従って、環状誘導体においては、ＺｌおよびＺ２は一緒になってＲ’Ｃ （○Ｒ１２）である。Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピ ルであるのが適当であり、水素が最も適している。ＲＩＧ、Ｒｌ　１およびＲＩ ２基は、メチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ−プロピル、あるいはｎ−１ｉｓｏ −１ｓｅｃ−またはｔ−ブチルであるのが適当であり、メチルが最も適している 。同様に、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル基は、前記の式（１）の別の化合物 に変換する前に保護してもよい。各場合において、前記のヒドロキシル保護基は 、例えばクレイトンら（Ｃ１ａｙｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）、ＪＣ３Ｐｅｒｋｉ ｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ、　１９７９．３０８に記載されているように緩酸性加水分 解に続いてアルカリ性加水分解により除去できる。

本発明は、また、医薬上または獣医学上許容される担体または賦形剤と共に式（ Ｉ）の化合物（以下、「薬剤」と称する）を含む医薬または獣医学的組成物も提 供する。該組成物は、あらゆる経路による投与用に処方され、処置する疾患に依 存する。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ、液体またはゲ ル製剤、たとえば経口、局所または無菌非経口懸濁液などの形態である。

経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与形態であり、例えば、シロップ、ア カンア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリドンな どの結合剤：例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコンデンプン、リン酸カルカ ラム、ソルビトールまたはグリシンなどの増量剤；例えば、ステアリン酸マグネ シウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカなどの錠剤成型滑沢剤； 例えば、ジャガイモデンプンなどの崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなど の許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の医薬実 施例において周知の方法によりコートしてもよい。

経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップまたは エリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒク ルにより復元する乾燥製品にしてもよい。このような液体製剤は、ソルビトール 、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素化食用油 脂などの懸濁化剤；例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカ シアなどの乳化剤；例えば、アーモンド油、分別ココナツ油、グリセリンの如き 油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの非水性ビ ヒクル（食用油を含んでもよい）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロ ピルまたはソルビン酸などの保存剤、および所望により通常のフレーバー剤また は着色料等の通常の添加剤を含んでもよい。

皮膚の局所適用に関しては、薬剤をクリーム、ローションまたは軟膏にしてもよ い。該薬剤に関して用いるクリームまたは軟膏処方物は、当該技術分野で周知の 通常の処方物、例えば、「ハリーズ・コスメティコロジイ」第７版、ウィルキン ソン・ジェイ・ビイおよびムーア・アール・ジェイ編（Ｈａｒｒｙ’　ｓ　Ｃｏ ｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ７ｔｈ　Ｅｄ、、　ｅｄ　Ｙｉｌｋｉｎｓｏｎ　Ｊ、Ｂ 、ａｎｄ　Ｍｏｏｒｅ　Ｒ，Ｊ、　、　Ｇｅｏｒｇｅ　Ｇｏｏｄｗｉｎ、Ｌｏｎ ｄｏ氏A１９ ８２）などの医薬品および化粧品の標準的テキストおよび英国薬局方に記載され ているようなものである。耳への局所適用に関しては、薬剤を適当な液体担体、 例えば、水、グリセロール、希エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレ ングリコールまたは不揮発性油中の懸濁液にできる。目への局所適用に関しては 、薬剤を適当な無菌水性または非水性ビヒクル中懸濁液に処方する。添加剤、例 えば、メタ亜硫酸水素ナトリウムまたはエデト酸二ナトリウムなどの緩衝剤：酢 酸または硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキソジンなど の殺菌剤および殺真菌剤を含む保存剤、およびヒプロメロースなどの増粘剤等が 挙げられる。局所適用する組成物に用いる用量は、もちろん、治療する部分の大 きさに依存する。耳および目に関しては、各用量は、典型的には、１０〜１００ ｍｅの範囲の薬剤を含有する。

坐剤は、通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含む。

非経口投与に関しては、該薬剤および無菌ビヒクルを用いて流動単位投与形態を 調製する。薬剤は、ビヒクルおよび用いた濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁でき る。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル 中に溶解できる。安定性の向上のために、組成物をバイアル中に充填した後、凍 結させ、水を真空下で除去できる。次に、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封する 。薬剤を、無菌ビヒクル中に懸濁する前に、酸化エチレンに接触させて滅菌する ことができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に混合して、薬剤 の均一な分散を促進させる。

動物における***疾患、とくにウシ乳腺炎の***的治療用獣医学的組成物は、一 般に、薬剤の油性ビヒクル中懸濁液を含有する。

組成物は、投与法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０ 重量％の薬剤を含有する。組成物が単位投与形態である場合、各用量単位は、好 ましくは５０〜５００１９の薬剤を含有する。成人ヒト（典型的体重約７０７１ ９）の治療に用いる用量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは１日当た り薬剤１００１〜３ｇの範囲、例えば１日当たり薬剤２５０１９〜２９である。

別法としては、薬剤をヒト以外の動物に食餌の一部として投与してもよい。この 場合、用いる薬剤の量は、食餌の１重量％未満、好ましくは０．５重量％以下で ある。動物の食餌は、通常の食品からなり、これに薬剤を添加するか、または薬 剤は、食品との混合物のプレミックス中に含まれる。ヒト以外の動物への薬剤の 適当な投与方法は、これをヒト以外の動物の飲料水に添加することである。この 場合、飲料水中の薬剤の濃度は、約５〜５００μｇ／”ｓ例えば５〜２００μｇ ／ｍｌが適している。

本発明の化合物は、ヒト以外の動物およびヒトにおける細菌およびマイコプラズ マ誘発性感染症の治療、例えばヒトにおける呼吸管感染症、耳炎、髄膜炎、皮膚 および軟組織感染症、ウシにおける乳腺炎、およびブタおよびウシなどのヒト以 外の動物における呼吸器系感染症の治療に有用である。従って、別の態様におい て、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の治療法であって、有効量の前記定義 の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物に投与する ことからなる治療法を提供する。別法としては、前記の医薬組成物を治療におい て用いてもよい。

治療の一態様において、ヒトまたはヒト以外の動物における細菌感染症の治療法 、特にヒトまたはヒト以外の動物における呼吸器系感染症の治療法が提供される 。本発明の化合物は、ヘモフィルス属（Ｈａｅｗｏｐｈｉｌｕｓ）、たとえばエ イチ・インフルエンゼ（Ｈｏｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）　Ｑ　１　：ブランハメラ 属（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ）、例えばビー・カタラリス（Ｂ、ｃａｔａｒｒｈ ａｌｉｓ）１５０２　；ストレプトコツカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、 たとえばニス・ピオゲネス（Ｓ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　ＣＮ　１０およびニス ・ニューモニエ（Ｓ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）　Ｐ　Ｕ　７　：およびスタフィ ｏコツカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ　）、例えばニス・アウレウス・オ ックスフォード（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　０ｘｆｏｒｄ）　；レンオネラ属（Ｌｅ ｇｉｎｅｌｌａ）、例えばエル・ニューモフィラ（Ｌ、　ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌ ａ）を含むグラム陰性およびグラム陽性微生物の両方に対して活性である。更に 、本発明の化合物は、他の抗菌剤、例えばメチシリン；マクロリデス：アミノグ リコンドおよびリンコサミドなどのβ−ラクタム抗生物質に対して耐性（多耐性 ）のニス・アウレウスおよびニス・エビデルミス（Ｓ、　ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ） などのスタフィロコッカス属微生物に対して活性である。

本発明の化合物は、また、マイコプラズマ誘発性感染症、特にＡＩＤＳの発生病 理においてコファクターとして関与するマイコプラズマ・ファーメンタンス（Ｍ ｙｃｏｐｌ、ａｓｍａ　ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ）により起こる感染症に対して活 性である。従って、別の態様において、本発明は、エム・ファーメンタンス（Ｍ 、ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ）に感染したヒトの治療法、特にＨＩＶにも感染したヒ トの治療法を提供するものであり、該方法は、このような治療を必要とするヒト を抗マイコプラズマ有効量の式（１）の化合物で治療することからなる。

更に別の態様において、本発明は、ヒトおよびヒト以外の動物における抗菌性お よび／または抗マイコプラズマ療法用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の 使用法を提供する。

式（１）の化合物の投与から毒学的悪影響は起こらないと考えられる。

以下の実施例において本発明を説明するが、これにより本発明の範囲を制限する ものではない。

実施例１２−メトキシ−（チアゾルー５−イル）−１−（ノルセン−２−イル） ケトン 一７８℃、アルゴン雰囲気下の２−メトキシチアゾール（シイ・レインおよびビ ー・ブリジス（Ｇ、　Ｌｅｉｎ　ａｎｄ　Ｂ、　Ｐｒ１ｊｓ）、ヘルベチ力・シ ミ力・アクタ（ＨｅｌｖＣｈｉｍ　Ａｃｔａ）、１９５．４．３７．２０５７） （７，２７９）の乾燥ＴＨＦ　（１００ｓ＋１）中溶液をヘキサン中ｎ−ブチル リチウム（１，５Ｍ、　４２Ｗｌ）の滴下により処理した。−７０℃で０．７５ 時間後、乾燥ＴＨＦ　（１６０ｄ）中Ｎ−メトキシーＮ−メチル−６，７，１３ −０−トリス−（トリメチルシリル）モンアミド（１５，４９，１，００ミリモ ル）（Ｗ０９２１０２５１８、ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド ・カンパ＝　−（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐｌｃ））を、温度を一６５℃ より低く維持しながら滴下した（添加時間１時間）。−７０℃で１，２５時間後 、酢酸（７゜７１Ｎ）を添加した。ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（硫酸 マグネシウム）、蒸発させた後、残留物をＴＨＦ　（８４２ｍｌ）に溶かし、塩 酸（０，４Ｍ、２１０１１）で一度に処理した。２分間高速撹拌した後、飽和炭 酸水素ナトリウム溶液（２５０，１）を素早く添加した。反応混合物を酢酸エチ ルおよび水に分配させ、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグ ネシウム）、蒸発させて、標記化合物の粗生成物を得た（２１９）。

前記プロセスで得られた物質（例えば、３６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィ ーに付した。物質をジクロロメタン／トルエンに溶かし、吸引下に乾燥シリカ（ Ｉ　Ｊ１９）にかけ、カラムをエーテル、続いてメタノール／エーテル混合物（ ２％〜６％）で溶離して、アモルファス固体の標記化合物を得た（２４９）；６ 問（ＣＤ３０Ｄ）　０．９４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７．　Ｉ　Ｈｚ、１７−Ｈｓ） 、１．２０（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ　６．５Ｈｚ、　１４　Ｈｓ）、１．３２〜１．４６　（ＩＨ，ｍ、　 １２−Ｈ）、１゜６５−１．７３　（２Ｈ，ｍ、　９　Ｈ２）、１．９１〜２． ０１　（ＩＨ，ｍ、　８−Ｈ）、２．２３　（３Ｈ，、ｓ、１５　Ｈｓ）、２． ３３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１４．３および９．５Ｈｚ、　４−Ｈ）、２．６８〜２ ．８５　（３Ｈ，ｍ、　４．　１０および１ｌ−Ｈ）、３．３９　（ＬＨ，ｄｄ 、Ｊ９．０および３、ＯＨｚ、６−Ｈ）、３．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｌ、３Ｈ ｚ、１６−Ｈ）、３．７４〜３．９３　（４Ｈ，ｍ、　５．　７．　１３および １６−Ｈ）、４．１３　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨｓ）、６．７３　（ＬＨ，ｓ、　 ２−Ｈ）、７．９５（ＩＨ，ｓ、　４’　Ｈ）；δｃ（ＣＤｓＯＤ）　１２．２ 　（Ｃ１７）、２０．２（Ｃ−１５）、２０．３　（Ｃ−１４）、３３．０　（ Ｃ−９）、４１．８　（Ｃ−８）、４３，７（Ｃ−１２）、４４．３　（Ｃ−４ ）、５６．９　（Ｃ−１０）、５９．８　（Ｃ−１１）、６１．２　（ＯＣＨ３ ）、６６．４　（Ｃ−１６）、７０．０　（Ｃ−６）、７０．７　（Ｃ−７）、 ７１．６　（Ｃ−１３）、７６．４　（Ｃ−５）、１２１．８　（Ｃ−２）、１ ３７．１（Ｃ−５°）、１４３．９　（Ｃ−４°）、１５９．８　（Ｃ−３）、 １８１．１　（Ｃ−２’）、１８４．６　（Ｃ−１）。

アモルファスな標記化合物（４８９）を酢酸エチル（２ｏｏ＊Ｉ）に溶がし、該 溶液をまず１０℃に５時間冷却し、次に一１０℃に更に１６時間冷却した。得ら れた固体を濾過により集め、乾燥させて、結晶状標記化合物（４０９）を得た。

融点１１５℃。［δ］Ｄ（２０℃）ニー６℃（ｃｌｌ、ＭｅＯＨ）：　ｖ、、、 （ＫＢｒ）３４５２．３３０１．１６３９．１５９２．１４８４Ｃ＠−’　；λ Ｎ、、（ＥｔＯＨ）３０１０ｍ（ε。、２０．７１０）。

実施例２　２−（２−メトキシエトキシ）チアゾルー５−イル−１−（ノルセン −２−イル）ケトン （ａ）２−（２−メトキンエトキシ）チアゾール水素化ナトリウム（１２，７５ ミリモル、０．３８４９）をテトラヒドロフラン（１，０ｍ１）中の２−メトキ ンエタノール（１３，５ミＩＪモ／Ｌ、、１．０２３９）　＋：添加した。０． ５時間後、２−ブロモチアゾール（１５ミリモル、２．４５７９）を添加し、該 反応を４０℃で１．５時間加熱した。該懸濁液を冷却し、ジエチルエーテルで希 釈し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ、溶離液としてジエチルエーテル／ヘキサ ン（２０％）を用いてシリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色 油状の２−（２−メトキシエトキシ）チアゾールを得た（１．１７１ｇ、５８％ ）；δｎ　（ＣＤＣＩｇ）　３．４　（３Ｈ，ｓ、−ＯＭｅ）、３．７５　（２ Ｈ，ｍ。

ＣＨ，−ＯＭｅ）、４．５　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ０ＣＨｔ）、６．７　（ＩＨ，ｄ 、Ｊ３．７Ｈｚ。

４−Ｈ）、１７．１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ３．７Ｈｚ、５−Ｈ）。

（ｂ）［２−（２−メトキシエトキシ）チアゾルー５−イル］−１−（６，７， １３−０−トリストリメチルンリルノルモン−２−イル）ケトン−７８℃で、ｎ −ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）　（２，２５ミリモル、１．５ｍ／） をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−（２−メトキシエトキシ）チアゾール に滴下した。−７８℃で２０分後、ＴＨＦ　（５ｍ／）中のＮ−メトキシ−Ｎ− メチル−６，７，１３−０−トリス（トリメチルシリル）モンアミド（１，５ミ リモル、０．９０５９）を、温度を一６５℃より低く維持しながら滴下した。− ７８℃でさらに１時間後、酢酸（０，２３９）を添加し、続いて水Ｃ２０ｄ＞を 添加した。ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発 乾固させ、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）を用いて、シリカ 上刃ラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の標記化合物を得た（０ ．２６３９．２５％）；δ１１（ＣＤＣＩｓ）０．０１−０．２　（２７Ｈ，ｍ 、９ｘＳｉＣＨｓ）、０．７〜０．８．　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＯＨｚ、１７　Ｈ ３）、１．０〜１．１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６゜３Ｈｚ、１４　Ｈ３）、２．１　（ ３Ｈ，ｓ、１５　Ｈ３）、３．２〜３．３　（３Ｈ，ｓ。

ＯＭｅ）、４．４〜４．５　（２Ｈ，ｍ、Ｊ　９、ＯＨｚ、Ａｒ０ＣＨ２）、６ ．３５　（ＬＨ。

ｓ、２−Ｈ）、７．５５　（ＬＨ，ｓ、ＡｒＨ）。

（ｃ）２−（２−メトキシエトキシ）チアゾルー５−イル−１−（ノルセン−２ −イル）ケトン 前記ケトン（０，２５ミリモル、０．１７３ｇ）およびＴＨＦ　（５ｍＪ）中塩 酸（０，４Ｍ、　１．２ｍ１）を室温で２分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液を添加し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下 で蒸発乾固させ、溶離液としてジクロロメタン中メタノール（０〜８％）を用い て、シリカ上刃ラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色泡状の標記化合 物を得た（９３．２ｍｇ、７８％）　；　ｖ、、、　（ＫＢｒ）　２８８３．２ ３５９．２３３０．１７２９．１５２８ｃｍ−’　；λ、、、（ＥｔＯＨ）３０ ２ｎｍ　（ε、１６．５８０）；δＨ（ＣＤ３０Ｄ）　０．９　（３Ｈ，ｄ、　 Ｊ７．ＩＨｚ、　１７　Ｈｚ）、１．２　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ６．４Ｈｚ、１４　Ｈｓ）、２．７２〜２．８２　（２Ｈ，ｍ、１０および１ ｌ−Ｈ）、３．４　（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ）、４．４５〜４．６　（２Ｈ，ｍ、Ａ ｒ０ＣＨ２）、６．７２（ＩＨ，ｓ、２−Ｈ）、７．９　（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ） ；ｍ／ｚ　（Ｅ、Ｌ）４８５（Ｍ“、２０％）、５９　（１００％）：（測定値 ＋Ｍ”４８５．２０９０、Ｃｚｓ）ＩｘｓＮＯ，Ｓの理論値は、Ｍ２Ｂ５．２０ ８３）。

実施例３　２−（２−イソプロポキノエトキシ）チアゾルー５−イル−１−（ノ ルセン−２−イル）ケトン （ａ）２−（２−イソプロポキシエトキシ）チアゾール４０℃で、水素化ナトリ ウム（１２，７５ミリモル、０．３８４９）をテトラヒドロフラン（２，０，１ ）中の２−イソプロポキシエタノール（１３，５ミリモル、１．６＋＋／）に添 加した。０．５時間後、２−ブロモチアゾール（１５ミリモル、１゜３５／）を 添加し、反応物を４０℃で３時間加熱し、続いて８０℃で１時間加熱した。懸濁 液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ、溶離 液としてジエチルエーテル／ヘキサン（１０％）を用いて、シリカ上カラムクロ マトグラフィーにより精製して、油状の２−（２−イソプロポキシエトキン）チ アゾールを得た（０．６４４９．２７％）。δＨ（ＣＤＣ１３）　１．２　（６ Ｈ。

ｄ、２ｘＣＨｓ）、３．６５　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ０ＣＨ２）、３．８　（２Ｈ， ｍ、ＣＨ−ＯＣＨ２）、４．５　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ０ＣＨｚ）、６．６　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ３゜８８Ｈｚ。

５−Ｈ）、７．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ３．８８Ｈｚ、　４−Ｈ）。

（ｂ）［２−（２−イソプロポキンエトキシ）チアゾール−５−イル］−１−（ ６゜７、１３−０−　）リストリメチルシリルノルモン−１−イル）ケトン−７ ８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（３ミリモル、１８８ｍ１ ）をテトラヒドロフラン（７ｍ＋り中の２−（２−イソプロポキシエトキシ）チ アゾールに滴下した。−７８℃で３５分後、ＴＨＦ　（１０ｓ＋４’）中のＮ− メトキン−Ｎ−メチル−６、７，１３−０−トリス（トリメチルノリル）モンア ミド（２ミリモル、１．２０５ｇ）を、温度を一６５℃より低く維持しながら滴 下した。−７８℃でさらに１．５時間後、氷酢酸（５ミリモル、０．３ｍ１）を 添加し、続いて水（１５諺ｌ）を添加した。ジエチルエーテルで抽出し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯＪ、減圧下で蒸発乾固させ、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（ ０〜２０％）を用いて、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄 色油状の標記化合物を得た（０．３１２２ｑ、２１％）：６Ｍ（ＣＤｓＯＤ）０ ．１〜０．２　（２７Ｈ，ｍ。

９ＸＳｉＣＨｓ）、０．９　（３Ｈ，ｄ、１７−Ｈｓ）、１．１５　（６Ｈ，ｄ 、２ｘＣＨｓ）、１．２　（３Ｈ，ｄ、１４−Ｈ３）、２．２　（３Ｈ，ｓ、１ ５　Ｈｓ）、３．８　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ！０ＣＨ）、４．５５　（２Ｈ，ｍ、　Ａｒ０ＣＨｚ）、６．７　（ＩＨ， ｓ、２−Ｈ）、７．９　（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）。

（ｃ）２−（２−イソプロポキシエトキシ）チアゾルー５−イル−１−（ノルセ ン−２−イル）ケトン 前記ケトン（０，４２５ミリモル、０．３１０ｇ）およびＴＨＦ（８，５冒ｌ） 中塩酸（０，４Ｍ、２．１３ｍ１）を室温で２分間撹拌した。飽和炭酸水素ナト リウム溶液を添加し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、減 圧下で蒸発乾固させ、溶離液としてジクロロメタン中メタノール（０〜７％）を 用いてシリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製して、泡状の標記化合物を 得た（１７７誼９．８１％）ニジ３．．２９２６．２３２４．１７７６．１３７ ９．８０６ｃｍ’　；λ、、、（ＥｔＯＨ）３０１ｎ＋＊（ε、１９．５３９） ：δＨ（ＣＤｓＯＤ）０．９５　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ　７．１２Ｈｚ、１７−Ｈｓ）、１．１５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ６．４４Ｈｚ 、２ｘＣＨｓ）、２．７５〜２．８５　（２Ｈ，ｍ、１０および１ｌ−Ｈ）、４ ．５５　（２Ｈ，ｍ。

Ａｒ０ＣＨｚ）、６．７　（ＩＨ，ｓ、２−Ｈ）、１７．９５　（ＩＨ，ｓ、Ａ ｒＨ）；ｍ／ｚ　（Ｅ、１．）５１３　（Ｍ”、４５％）、４５　（１００％） ：（測定値：Ｍ”５１３．２３９１、Ｃ２ｓ　Ｈｓ　ｅ　Ｎ　Ｏｍ　Ｓの理論値 は、Ｍ５１３．２３９５）。

実施例４　２−（７，７，７−ドリスー（メチルチオ）ヘプトキシ）−チアゾル ー５−イル−１−ノルセン−２−イルケトン（ａ）　２−（７，７，７−ドリス メチルチオヘブトキン）チアゾール３．４−ンヒドロー２Ｈ−ピラン（３３，１ ミリモル、３．０２１４）をジェチルエーテル８０Ｉｌ中の６−ブロモヘキサノ ール（２７，６５ミリモル、５９）に添加した。室温で１，５時間後、さらに３ ．４〜ジヒドロ−２Ｈ−ビラン（３３，１ミリモル、３．０２ｍ／）を添加し、 ２．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００■１）を添加し、ジ エチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させ、溶 離液としてジクロロメタン／ヘキサン（７０〜１００％）を用いて、シリカ上カ ラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の２−６−ブロモヘキシルオ キシテトラヒドロビランを得た（６．４５９９．８８％）。

δＨ（ＣＤＣＩｓ）１．５〜１．７５　（８Ｈ，ｍ、４ＸＣＨり、３．４〜３． ６　（４Ｈ。

ｍ、ＣＨ２ＢｒおよびＣＨ２０）、４．５　（ＩＨ，ｔ、ｏｃＨｏ）。−７８℃ で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）　（２９，２４ミリモル、１９ ．５＋＋Ｉ）をテトラヒドロフラン（８０１／）中のトリス（メチルチオ）メタ ン（２４，３７ミリモル、３、２４ｍｌ’）　ニ滴下した。１．５時間後、ＴＨ Ｆ　（２０ｍ１）　中ノ前記化合物（２４゜３７ミリモル、６．４５９９）を添 加し、−６５℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍ／）を添 加し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、減圧下で蒸発乾固 させ、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）を溶離液として用いて、シリ カ上刃ラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の７．７．７−　トリ スメチルチオ−１−テトラヒドロビラン−２−イルオキシヘブタンを得た（７． １１２４ｇ、８６％）　；　６Ｈ（ＣＤＣＩｓ）　２．１　（９Ｈ。

ｓ、３ｘＳＣＨｓ）、３．３５〜３．５　（２Ｈ，ｍ、　０ＣＨｚ）、３．７〜 ３．９　（２Ｈ。

ｍ、環状ＯＣＨ，）、４．５５　（ＩＨ，ｔ、○−ＣＨ−０）。アンバーリスト −１５（０，３９）をメタノール（１５０，１）中の前記化合物（２０，９８ミ リモル、７゜１１ｇ）に添加した。４時間後、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ、 ジエチルエーテル／ヘキサン（４％）を溶離液として用いて、シリカ上カラムク ロマトグラフィーにより精製して、無色油状の７．７．７−ドリスメチルチオー ヘブタノールを得た（３，７３９．７０％）；　１．２〜１．９　（ＩＯＨ，ｍ 、　５ｘＣＨｚ）、２．１　（９Ｈ。

ｓ、３ＸＳＣＨ３）、３．６　（２Ｈ，ｔ、　０ＣＨ２）。水素化ナトリウム（ １，８９ミリモル、０．０５７９）をＴＨＦ　（３ｍｌ）中の前記化合物（２ミ リモル、０．５０８９）に添加した。０．５時間後、２−ブロモチアゾール（２ ，２ミリモル、０．２特表千７−５０３２４４　（Ｂ） ｇ／）を添加し、該反応を４０℃で４時間加熱した。次いで、冷却し、ジエチル エーテルで希釈し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ、ジエチルエーテル／ヘキサ ン（０〜１０％）を溶離液として用いて、シリカ上刃ラムクロマトグラフィーに より精製して、標記化合物ヲ得ｆ＝　（０，２３２９，３４％）；　６Ｍ　（Ｃ ＤＣＩＳ）　１．３〜１．９　（１０Ｈ，ｍ、５ＸＣＨり、２．１　（９Ｈ，ｓ 、３ｘＳＣＨｓ）、４．４（２Ｈ，ｔ、０ＣＲ１）、６．６　（ＩＨ，ｄ、５− Ｈ）、７．１　（ＩＨ，ｄ、４−Ｈ）。

（ｂ）［２−（７，７，７−トリス−（メチルチオ）ヘプトキシ）−チアゾルー ５−イル］−１−（６，７，１３−０−トリストリメチルシリルノルモン−２− イル）ケトン 一７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（２ミリモル、１．２ ５社）をＴＨＦ　（６ｍ１）中の２−（７，７，７−１−リスメチルチオヘプト キシ）チアゾール（２ミリモル、０．６７４ｐ）ｌ：滴下した。４０分後、丁Ｈ Ｆ（１０謂Ａ’）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７，１３−０−トリス（ トリメチルシリル）モンアミド（２ミリモル、１．２０６９）を滴下した。２時 間後、−５０℃に加温した後、氷酢酸（４ミリモル、０．２ｍｆ）を添加し、続 いて水（１０諺りを添加した。

ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた 後、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）を用いて、シリカ上カラ ムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（０．４４２９．２５ ％）；δｌ１（ＣＤＣＩｓ）　０．１〜０．２　（２７Ｈ，ｍ、　９ｘＳｉＣＨ ，）、０．９　（３Ｈ，ｄ。

１７−Ｈ３）、１．２　（３Ｈ，ｄ、１４−Ｈｓ）、１．３−１．９　（ＩＯＨ ，ｍ、５ｘＣＨ２）、２．０５　（９Ｈ，ｓ、３ｘＣＨｓ）、２．２　（３Ｈ， ｓ、１５　Ｈｚ）、２゜６　（２Ｈ，ｍ、１０および１ｌ−Ｈ）、３．３５　（ ＩＨ，ｄｄ、６−Ｈ）、４．４（２Ｈ，ｔ＋　０ＣＨｚ）、６．５　（ＩＨ，ｓ 、２−Ｈ）、７．７　（ＬＨ，ｓ、　Ａｒ−Ｈ）。

（ｃ）　２−（７，７，７−トリス〜（メチルチオ）ヘプトキシ）チアゾルー５ −イル−１−（ノルセン−２−イル）ケトン Ｒ記ケト＞　（０，５ミ！Ｊ　モル、０．４３９ｇ）　オヨＵＴＨＦ　（１０ｍ り　中塊酸（０，４Ｍ、２．５ｍ１）を室温で２分間撹拌した。飽和炭酸水素ナ トリウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）、減 圧下で蒸発乾固させ、溶離液としてメタノール／ジクロロメタン（０〜７％）を 用いて、シリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の標記化 合物を得た（０．３１０ｇ、９３％）　：　ｖ、、、　（ＫＢｒ）　２３２８． １７３４．１５２７．１２９７．８３８．５６９ｃｍ−’　；λ、、、（ＥｔＯ Ｈ）３０２ｎｍ　（ε、１７，２２７）；δ、ｌ　（ＣＤＩＯＤ）０、９　（３ Ｈ，ｄ、Ｊ　７．　ＩＨｚ、１７−Ｈｓ）、１．２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ 。

１４　Ｈａ）、２．１　（９Ｈ，ｓ、３ｘＣＨｓ）、２．２５〜２．３５　（２ Ｈ，ｍ、４−Ｈ２）、２．６５〜２．８　（２Ｈ，ｍ、１０および１ｌ−Ｈ）、 ３．４　ＣＩＨ，ｄｄ。

６−Ｈ）、３．５５　（ＬＨ，ｄ、１６′′−Ｈ）、３．７５−３．９　（４Ｈ ，ｍ、５゜７．１３．６−Ｈ）、４．４５　（２Ｈ，ｔ、　０ＣＨ２）、６．７ 　（ＩＨ，ｓ、２−Ｈ）、７．９　（ＬＨ，ｓ、　Ａｒ−Ｈ）。

実施例５　２−（６−メドキンカルボニルヘキソキシ）−チアゾルー５−イル− １−ノルセン−２−イルケトン 一４０℃で、酸化水銀（Ｉ　Ｉ）（３，３８ミリモル、０．０７２９）および塩 化水銀（Ｉ　Ｉ）（１，０１ミリモル、０．２７９）をメタノール（６，３１１ ）中の実施例５Ｃのケトン（０，３３８ミリモル、０．２２４９）に添加した。

５５分後、セライトに通して濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌりで 洗浄し、ジクロロメタン（１２ｍ＝／）で抽出し、乾燥しＣＭｇ５Ｏ＜）、減圧 下で蒸発乾固させ、溶離液としてメタノール／ジエチルエーテル（０〜４％）を 用いてシリカ上カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（ ０．１１３ｙ、６０％）；ｖ、、、　（ＫＢｒ）　１６４６．１４７９．１２５ ８．１１８７．１０５５ｃ１１−’　；λ、、、（ＥｔＯＨ）３０２ｎｍ　（ε 、２０．２２４）：δ、（ＣＤ３０Ｄ）０．９５　（３Ｈ。

ｄ、１７−Ｈａ）、１．２　（３Ｈ，ｄ、１４−Ｈｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ、 １５−Ｈｓ）、２．２５〜２．４　（３Ｈ，ｍ、ＣＨ３ＣＯ２および４−Ｈ）、 ２．７〜２．８５　（３Ｈ。

ｍ、４．　１０および１ｌ−Ｈ）、３．４　（ＩＨ，ｄｄ、　６−Ｈ）、３．５ ５　（ＩＨ。

ｄ、１６”−Ｈ）、３．６　（３Ｈ，ｓ、Ｃ０２ＣＨ３）、３．７５〜３．９　 （４Ｈ，ｍ。

５、７．１３および１６−Ｈ）、４．４５　（２Ｈ，ｔ、　０ＣＨ２）、６．７ 　（ＬＨ，ｓ。

２−Ｈ）、７．９　（ＩＨ，ｓ、　Ａｒ−Ｈ）；ｍ／ｚ　（Ｅ、　１．）　５６ ９　（Ｍ”、５０％）、８３　（１００％）：（測定値：Ｍ’５６９．２６６７ 、Ｃｚ＊Ｈ４３ＮＯｓＳとしての理論値Ｍ５６９．２６５９）。

実施例６　２−（６−カルポキシラートヘキソキシ）−チアゾルー５−イル−１ −ノルセン−２−イルケトンナトリウムプロテアーゼサブチリシンカールスバー グ（Ｐｒｏｔｅａｓｅ　５ｕｂｔｉｌｉｓｉｎ　Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ）（２０ｕ ）を水酸化ナトリウム溶液（０，ＯＩＭ）をゆっくり添加することにより、２４ 時間、ｐＨを６．５に維持した水（’５ｍ１）中の前記実施例のケトン（０゜０ ６９ミリモル、３９哩）に添加した。反応混合物を凍結乾燥させ、エタノールに 溶かし、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た（４ ２１９、１００％）：　ｖ、、、（ＫＢｒ）　２９２５、１６４４、１４５５、 １２６１．１０５３Ｃ１−１、λ、、、（ＥｔＯＨ）３０３　（ε、１３，５１ ２）；δ、０．８５（３Ｈ，ｄ、１７　Ｈｚ）、１．１　（３Ｈ，ｄ、１４−Ｈ ｚ）、１．２〜１．６（９Ｈ。

ｒｌｌ、４ｘＣＨ２および１２−Ｈ）、１．７　（２Ｈ，ｍ、９　Ｈｚ）、１． ９　（ＩＨ，ｍ。

８−Ｈ）、２．０５　（２Ｈ，ｔ、ＣＨ２Ｃ０ｈ）、２．１５　（３Ｈ，ｓ、１ ５　Ｈｓ）、２．２　（ＩＨ，ｄｄ、　４−Ｈ）、２．６　（３Ｈ，ｍ、４”、 １０および１ｌ−Ｈ）、３．２５　（ＬＨ，ｄｄ、６−Ｈ）、３．４５　（ＩＨ ，ｍ、１６”−Ｈ）、３．６５〜３゜８５　（４Ｈ，ｍ、　５．７．１３および １６−Ｈ）、４．３　（２Ｈ，ｔ、　０ＣＨｘ）、６．６　（ＬＨ，ｓ、２−Ｈ ）、１７．８　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）５７８（ＭＨ″″ 、１３％）。

生物学的データ エイチ・インフルエンザＱ１、ビー・カタラリス１５０２、ニス・ピオゲネスＣ Ｎｌ０．ニス・ニューモニエＰＵ１７およびニス・アウレウス・オックスフォー ドに対する例示した化合物の活性を、５％チタコレートウマ血液を含む栄養寒天 中連続希釈を用いてｉｎ　ｖｌｔｒｏで評価した。３７℃で１８時間培養した後 、ＭＩＣを測定し、０．０６〜４　ｍｙ／寓ｌ−１の範囲の値が観察された。更 に、実施例１の化合物のレジオネラ属微生物、エル・ニューモフィラ１６２４、 セログループ１に対する抗菌活性を以下の方法で評価した。

凍結脱脂粉乳ストックから培養物を解凍し、補足緩衝木炭酵母エキス寒天（ＢＣ ’１’　Ｅα、０ｘｏｉｄ）上に画線する。３日後、コロニーを組織培養培地（ ＴＣＭ＝イーグル最小基本培地＋１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭＬ−グルタミンお よび１％非必須アミノ酸を補足しｔニアールズ塩）中に懸濁させ、マ・ツクファ ーランドの硫酸バリウム不透明度標準を１５にした。懸濁液を更にＴＣＭ中１＋ １００ｔこ希釈して、４　、８３　Ｘ　１０６ｃｆｕ／ｌｌの最終接種物を得た 。次に、ヒト胎児肺線維芽（ＭＲＣ−５）細胞を接種した。この細胞は、あらか じめ、６ウエルプレート中で融合性８０％に増殖さ也培地を除去し、単分子層を ダルべ、ノコのＰＢＳで２回洗浄した。接種（０時）の１６時間後、培地を除去 し、接種しｔ二重分子層を２回洗浄して、付着性非細胞内微生物を除去した。Ｔ ＣＭ中所望の濃度１こ調整した試験化合物を細胞に添加した。実施例１の化合物 を０．５．２および８μｇ／−で試験し、対照として、０．５および２μｇ／冨 ｌのエリスロマイシンを用Ｌ）た。投与の０，３．１２．２４．３６．４８およ び７２時間後、培地を１ウェル／処置力）ら除去し、単分子層を２回洗浄した。

無菌蒸留水を添加し、３０分間放置して、細胞を溶解させた。激しく摩砕した後 、溶解物をミューラー・ヒントン・ブラザー中に連続的に希釈し、ＢＹＣＥαお よび５％ウマ血液寒天上番ニブレートした。

３７℃で７２時間培養した後、エル・ニューモフイラのコロニーを計測しｔこ。

エル・ニューモフィラに対して正の抗菌活性が観察された。

更に、確認のために、化合物のＴＣＭ中の安定性を７２時間にわｔこって試験し た。各化合物２μｇ／ｍｅの溶液をＴＣＭ中で調製し、３７℃また（ま４°Ｃで 培養し、アリコートを一定間隔をおいて取り出す。実施例１の化合物および工１ ノスロマインンを、ＴＣＭ中で調製しこ標準を用いて、各々、）くチルス・サブ チ！ノスＡＴＣＣ６６３３およびサルチナ・ルテアＮＣＴＣ８３４０に対して評 価しｔこ。

フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、　ＮＺ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＫ、　ＵＳ（７２）発 明者　ボンズ、ジーン・ニスターイギリス国すリー・アールエイチ３・７エイジ エイ、ベツチワース、ブロツカム・パーク（番地の表示なし）　スミスクライン ・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　オハンロン、ピータ−・ジョンイギリス国すリー・アールエイ チ３・７エイジエイ、ベツチワース、ブロツカム・パーク（番地の表示なし）　 スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテイカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は２−（任意に置換され た（Ｃ１−１０）アルコキシ）−チアゾル−５−イル基である］の化合物。 ２．Ｒ１における（Ｃ１−１０）アルコキシ基がメトキシ、エトキシまたはヘキ ソキシである請求項１記載の化合物。 ３．２−メトキシ−（チアゾル−５−イル）−１−（ノルモン−２−イル）ケト ン、２−（２−メトキシエトキシ）チアゾル−５−イル−１−（ノルモン−２− イル）ケトン、 ２−（２−イソプロポキシエトキシ）チアゾル−５−イル−１−（ノルモン−２ −イル）ケトン、 ２−（７，７，７−トリス−（メチルチオ）ヘプトキシ）−チアゾル−５−イル −１−ノルモン−２−イルケトン、 ２−（６−メトキシカルボニルヘキソキシ）−チアゾル−５−イル−１−ノルモ ン−２−イルーケトン、 ２−（６−カルボキシヘキソキシ）−チアゾル−５−イル−１−ノルモン−２− イルケトン またはそのナトリウム塩である請求項１記載の化合物。 ４．医薬上または獣医学上許容される担体または賦形剤と共に実施例１〜３のい ずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬的または獣医学的組成物。 ６．療法において用いる請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。 ６．抗菌療法において用いる医薬の製造用の請求項１〜３のいずれか１項記載の 式（Ｉ）の化合物の使用。 ７．抗マイコプラズマ療法において用いる医薬の製造用の請求項１〜３の１項記 載の式（Ｉ）の化合物の使用。 ８．（ｉ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は 同一または異なって、それぞれが水素またはヒドロキシル保護基である］の酸ま たはその活性化誘導体を有機金属試薬で処理し、（ｉｉ）式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、Ｒ１は、請求項１における 定義と同じであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、前記定義と同じである］のアリル アルコールを、アリルアルコールをα，β−不飽和ケトンに変換する酸化剤で処 理し、 （ｉｉｉ）式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、 前記定義と同じである］のケトンを式（ＸＩＩ）：ＨＣ≡Ｃ−Ｒ１（ＸＩＩ） ［式中、Ｒ１は、前記定義のと同じである］の末端アルキンで処理して、中間体 を形成し、これをトリス−（トリフェニルシリルオキシ）−バナデートおよびト リフェニルシラノールで処理し、 その後、必要ならばヒドロキシル保護基を除去することを特徴とする請求項１〜 ３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。