JPH07501811A - 医薬 - Google Patents

医薬

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JPH07501811A JP5510575A JP51057593A JPH07501811A JP H07501811 A JPH07501811 A JP H07501811A JP 5510575 A JP5510575 A JP 5510575A JP 51057593 A JP51057593 A JP 51057593A JP H07501811 A JPH07501811 A JP H07501811A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医　薬 本発明は、吸入による薬剤投与に用いられるエアゾール製剤に関する。
薬剤投与にエアゾールを使用することは、数十年前がら知られている。このよう なエアゾールは、一般的に、薬剤と、一種以上のクロロフルオロカーボン噴射剤 と、界面活性剤またはエタノール等の溶剤とを含んでなる。
最も一般的に使用されている薬剤用エアゾール噴射剤は、噴射剤１１　（ＣＣ１ ３Ｆ）および／または噴射剤１１４（ＣＦ２ＣＩＣＦ２Ｃ１）を噴射剤１２（Ｃ Ｃ１２Ｆ２）とともに使用するものである。しかしながら、これらの噴射剤は、 現在では成層圏のオゾンの分解を引き起こすと思われていることから、いわゆる 「オゾンにやさしい」噴射剤を用いた薬剤用エアゾール製剤を提供することが必 要とされている。
従来のクロロフルオロカーボンと比較してオゾン減少効果が極めて小さいと思わ れている種類の噴射剤は、フルオロカーボン類と水素含有クロロフルオロカーボ ン類を含んでなり、このような噴射剤系を用いた多数の医薬エアゾール製剤が、 例えば、ＥＰＯ３７２７７７、ＷＯ９１１０４０１１、Ｗ０９１／１１１７３、 ＷＯ９１／１１４９５およびＷＯ９１／１４４２２に開示されている。これらの 出願の全ては、薬剤投与用加圧エアゾールの調製に関し、新規な種類の噴射剤の 使用に伴う課題、特に調製される医薬製剤の安定性の課題を解決しようとするも のである。上記出願の全ては、アルコール類、アルカン類、ジメチルエーテル、 界面活性剤（フッ素化および非フツ素化界面活性剤、カルボン酸類、ポリエトキ シレート類等を包含する）並びに従来のクロロフルオロカーボン噴射剤（オゾン 破壊を最小限に抑えるために使用量を少なくした）等の添加剤の一種以上の添加 を提案している。
したがって、例えば、ＥＰＯ３７２７７７では、安定な薬剤粉末製剤を調製する ために、１，１，１．２−テトラフルオロエタンを、１，１，１．２−テトラフ ルオロエタンよりも極性が大きい補助溶剤（例えば、アルコールまたは低級アル カン）と界面活性剤の両方を併用する。特に、明細書第３頁第７行には、「噴射 剤１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）および薬剤を、二成分混 合物として使用するか、ソルビタントリオレエート等の通常の界面活性剤と組み 合わせて使用しても、加圧吸入器で使用するのに適当な特性を有する製剤は得ら れないことが判明した」と記載されている。界面活性剤は、当業者には、一般的 に単に薬剤の凝集を減少させるだけでなく、用いる弁を潤滑することにより、確 実に弁の作動を一定に反復させ、かつ投与量を正確に小出しできるようにするた めに必要とされる、エアゾール製剤には必須の成分であると認識されている。Ｗ Ｏ９１／１１１７３、Ｗ０９１／１１４９５およびＷＯ９１／１４４２２は薬剤 と界面活性剤とを含んでなる製剤に関するのに対して、Ｗ０９１１０４０１１は 、粒状薬剤を１．１，１．２−テトラフルオロエタンに分散する前に界面活性剤 で予めコーティングした医薬エアゾール製剤を開示している。
本発明等者は、驚くべきことに、これらの教示とは逆に、実際には、組成物に界 面活性剤を使用したり、噴射剤に分散する前に薬剤を予備処理することなく、フ ルオロカーボンまたは１，１，１．２−テトラフルオロエタン等の水素含有クロ ロフルオロカーボン噴射剤に、薬剤を十分に分散できることを見出した。
即ち、本発明の一態様によれば、粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有 クロロフルオロカーボン噴射剤と、噴射剤に対して５％（ｗ／ｗ）の極性補助溶 剤とを含んでなり、実質的に界面活性剤を含まない薬剤エアゾール製剤が提供さ れる。「実質的に界面活性剤を含まない」とは、意味ある量の界面活性剤を含ま ないこと、例えば、界面活性剤の量が薬剤の０．０００１重量％未満であること を意味する。
粒状（例えば、超微粉砕）薬剤の大きさは、エアゾール製剤を投与したときに、 薬剤の実質的に全てが肺に吸入されるようでなければならず、したがって、１０ ０ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満および好ましくは１〜１０ミクロ ン、例えば、１〜５ミクロンの範囲である。
本発明によるエアゾール製剤で投与できる薬剤には、選択された噴射剤に実質的 に完全に不溶である形態で存在してもよい吸入療法に有用ないずれの医薬品も含 まれる。したがって、適当な薬剤を、例えば、鎮痛剤、例えば、コディン、ジヒ ドロモルフイン、エルゴタミン、フエンタニルまたはモルフイン；狭心症製剤、 例えハ、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフ エンまたはネトクロミル；抗感染薬、例えば、セファロスポリン類、ペニシリン 類、ストレプトマイシン、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタ ミジン、抗ヒスタミン薬、例えば、メタビリレン；抗炎症薬、例えば、ベクロメ タゾン、フルニソリド、ブデソニド、チブレダン、トリアムシノロンアセトニド またはフルチカゾン；鎮咳薬、例えば、ノスカビン：気管支拡張薬、例えば、エ フェドリン、アドレナリン、フェノチロール、フォルモチロール、インシュリン 、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパツールアミン、ビルブ チロール、レジロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメチロール、 テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシブレナリンまたは（−） −４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔［［６−［２−（２−ピリジニル）エ トキシコヘキシル］アミノ］メチルコベンゼンメタノール；利尿薬、例えば、ア ミロリド；抗コリン作用薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピンまたはオキ シトロビウム；ホルモン類、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレ ドニゾロン；キサンチン類、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート 、リジンテオフィリネートまたはテオフィリン；および治療タンパクおよびペプ チド、例えば、インシュリンまたはグルカゴンから選択できる。場合によっては 、薬剤を塩（例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩または酸付加塩）またはエ ステル類（例えば、低級アルキルエステル類）または溶媒化合物（例えば、水和 物）の形態で使用することで、薬剤の活性および／または安定性を最適化し、お よび／または噴射剤への薬剤の溶解性を最小限に抑えることができることは当業 者には明らかであろう。
本発明によるエアゾール製剤を使用した投与に特に好ましい薬剤には、吸入療法 による喘息等の呼吸疾患の治療に使用される抗アレルギー薬、気管支拡張薬およ び抗炎症ステロイド、例えば、クロモグリク酸塩（例えば、ナトリウム塩として ）、サルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメチロール （例えば、キシナホエート塩として）、テルブタリン（例えば、硫酸塩として） 、レジロテロール（例えば、塩酸塩として）、二プロピオン酸ベクロメタゾン、 プロピオン酸フルチカゾンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α− ［［［６−［２−（２−ピリジニル）−エトキシ］へキシルコアミノ］−メチル ］ベンゼンメタノール等が含まれる。サルメチロール、サルブタモール、プロピ オン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン並びにそれらの生理学的に 許容される塩および溶媒化合物がとりわけ好ましい。
本発明によるエアゾール製剤は、必要に応じて二種以上の活性成分を組み合わせ て含有してもよいことは、当業者には理解されるところであろう。（従来の噴射 剤系に）二種の活性成分を含有するエアゾール組成物は、例えば、喘息等の呼吸 疾患の治療用について公知である。
したがって、さらに、本発明によれば、二種以上の特定の薬剤を含有する本発明 によるエアゾール製剤が提供される。薬剤は、上記した薬剤の適当な組み合わせ から選択できる。−例として、気管支拡張薬の適当な組み合わせとして、エフェ ドリン／テオフィリン、フェノチロール／イプラトロピウムおよびイソエラリン ／フェニレフリンエアゾール製剤が挙げられる。
本発明による好ましいエアゾール製剤は、（ａ）有効量の粒状気管支拡張薬と、 （ｂ）有効量の粒状抗炎症薬、好ましくはステロイド抗炎症薬と、（Ｃ）フルオ ロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤と、（ｄ）噴射剤に対 して５％（ｗ／ｗ）以下の極性補助溶剤とを含んでなる。特に好ましいエアゾー ル製剤は、サルブタモール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメチ ロール（例えば、キシナホエート塩として）またはイソプレナリンを、ベクロメ タゾンエステル（例えば、二プロピオン酸エステル）等の抗炎症ステロイドまた はフルチカゾンエステル（例えば、プロピオン酸エステル）等の気管支拡張薬と 組み合わせて含有している。
また、エアゾール製剤は、気管支拡張薬をクロモグリク酸塩（例えば、ナトリウ ム塩として）等の抗アレルギー薬と組み合わせて含有することもできる。イソプ レナリンとクロモグリク酸ナトリウムの組み合わせ、サルメチロールとプロピオ ン酸フルチカゾンとの組み合わせまたはサルブタモールと二プロピオン酸ベクロ メタゾンとの組み合わせがとりわけ好ましい。
最終エアゾール製剤は、製剤の総重量に対して０，００５〜１０％（ｗ／ｗ）、 好ましくは０．００５〜５％（Ｗ／Ｗ）　、とりわけ０．０１〜１．０％（Ｗ／ Ｗ）の薬剤を含有することが望ましい。
本発明に使用される噴射剤は、噴射剤として効果的であるに十分な蒸気圧を有す るいずれかのフルオロカーボン若しくは水素含有クロロフルオロカーボンまたは それらの混合物でよい。好ましくは、噴射剤は、薬剤に対して溶媒とならないも のである。適当な噴射剤には、例えば、ＣＨ２ＣＩＦＳＣＣＩＦ２ＣＨＣＩＦＳ ＣＦ３ｃＨＣＩＦ、ＣＨＦ　ＣＣＩＦ　５ＣＨＣＩＦＣＨＦ　ＳＣＦ３ＣＨ２Ｃ １およびＣＣｌＦ２ＣＨ３等の０１〜４水素含有クロロフルオロカーボン類：Ｃ ＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、、ＣＨＦ２ＣＨ３およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３ 等の０１〜４　水素含有フルオロカーボン類；並びにＣＦ　ａ　ＣＦ　ａおよび ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３等のパーフルオロカーボン類がある。
フルオロカーボン類や水素含有クロロフルオロカーボン類の混合物を用いる場合 には、上記した化合物の混合物または他のフルオロカーボン類または水素含有ク ロロフルオロカーボン類、例えば、ＣＨＣＩＦ　、ＣＨＦ２およびＣＦ３ＣＨ３ との混合物、好ましくは二成分混合物でもよい。好ましくは、単一フルオロカー ボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを噴射剤としても用いられる。１， １，１．　２−テトラフルオロエタン（ＣＦ　ＣＨ２Ｆ）および１，１．１．２ ，３，３．３−へブタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３）等のＣ１ 〜４　水素含有フルオロカーボン類が、噴射剤として特に好ましい。
本発明による製剤は、成層圏のオゾンの分解を引き起こす可能性のある成分を含 有しないことが望ましい。特に、製剤は、ＣＣｌ３Ｆ５ＣＣ１２Ｆ２およびＣＦ ３ＣＣ１ａ等のクロロフルオロカーボン類を実質的に含有しないことが望ましい 。
また、噴射剤は、飽和炭化水素、例えば、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、 ペンタンおよびイソペンタン、またはジアルキルエーテル、例えばジメチルエー テル等の揮発性補助剤をさらに含有してもよい。一般的に、噴射剤の５０％（ｗ 　／　ｗ　）以下は揮発性炭化水素、例えば１〜３０％（Ｗ／Ｗ）を含んでいて もよい。しかしながら、揮発性助剤を実質的に含まない製剤が好ましい。
本発明による製剤に含有させることができる極性補助溶剤には、エタノール、イ ソプロパツールおよびプロピレングリコール等の（例えば、０２〜６）脂肪族ア ルコール類およびポリオール類、並びにそれらの混合物が含まれる。エタノール を用いるのが好ましい。一般的に、極性補助溶剤は分散を向上させるのに少量（ 例えば０゜０５〜３．　０９６　（ｗ／　ｗ）　）必要とするのみで、５％（ｗ 　／　ｗ　）を超えた量を使用すると、薬剤を溶解しやすくなることがある。製 剤は極性補助溶剤を１％（ｗ／ｗ）未満、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）、含有す ることが好ましい。極性は、例えばヨーロッパ特許出願第０３２７７７７号に記 載されている方法により測定できる。
本発明の特に好ましい実施態様によれば、一種以上の粒状薬剤と、一種以上のフ ルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤と、噴射剤に対し て０゜０１〜５％（Ｗ／Ｗ）の極性補助溶剤とがら実質的になる医薬エアゾール 製剤が提供される。
本発明による製剤は、適当な容器内において選択された噴射剤に、薬剤を、例え ば音波処理を補助手段として分散することにより調製することができる。薬剤と 噴射剤を混合した後に補助溶剤を添加し、補助溶剤の可溶効果を最小限に抑え、 そしてそれにより分散性を高めることが好ましい。この手順は無水条件下で行い 、水分が懸濁安定性に悪影響を及ぼすのを排除することが望ましい。
本発明による製剤は、放置すると弱く凝集した懸濁液を形成するが、驚くべきこ とに、これらの懸濁液は、穏やかに撹拌することにより容易に再分散して、長期 保存後でさえ加圧吸入器に使用するのに適当な優れた排出特性を示すものである ことが判明した。本発明によるエアゾール製剤において製剤添加剤、例えば界面 活性剤はその使用を最小限とするか、好ましくは避けるのが有利である。なぜな ら、本発明による製剤は実質的に無味無臭で、従来の製剤よりも刺激が少なくか つ毒性を少なくすることができるからである。
本発明によるエアゾール製剤の化学的および物理的安定性、並びに製剤上の許容 性は、当該技術分野において公知の手法により測定できる。例えば成分の化学的 安定性は、例えば製品の長期保存後にＨＰＬＣアッセイにより測定できる。物理 的安定性のデータは、例えば漏れ試験、弁排出アッセイ（作動１回当たりの平均 噴出重量）、投与量再現アッセイ（作動１回当たりの活性成分）および噴霧分布 解析等の他の通常の分析手法から得ることができる。
本発明によるエアゾール製剤の粒度分布は特に特徴的であり、通常の手法、例え ばカスケードインバクジョンまたは「ツインインピンジ＋　−（Ｔｗｉｎ　Ｉｗ ｐｉｎｇｅｒ）　Ｊ分析法により測定できる。ここで、「ツインインビンジャー 」アッセイとは、Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｐｈａ、ｒｍａｃｏｐａｅｔａ　１９８８の 第Ａ２０４〜２０７頁、付録ＸＶＩＩＣで定義されている「装置Ａを用いた加圧 吸入で放出された投与量のデポジションの測定（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　 ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ　。
ｆ　ｔｈｅ　ｅｍｉｔｔｅｄ　ｄｏｓｅ　ｉｎ　ｐｒｅｓｓｕｒｉｓｅｄ　１ｎ ｈａｌａｔｉｏｎｓ　ｕｓｉｎｇ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　Ａ）Ｊを意味する。こ のような手法により、エアゾール製剤の「吸入率（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ　ｆｒ ａｃｔｉｏｎ）Ｊが算出できる。ここで、「吸入率」とは、上記したツインイン ビンジャー法を用いた作動１回当たりに排出される活性成分の総量の百分率とし て表される作動１回当たりに下インピンジメントチャンバーに集合する活性成分 の量を意味する。本発明による製剤の吸入率は薬剤の２０重量％以上、好ましく は２５〜７０重量％、例えば、３０〜６０重量％であることが判明した。
必要に応じて、薬剤を、噴射剤に分散する前に、薬剤の非溶剤である実質的に非 極性の液体媒体で処理することにより表面改質してもよい。したがって、本発明 のさらなる態様によれば、本明細書で定義する粒状表面改質薬剤と、フルオロカ ーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤と、噴射剤に対して５％（ ｗ　／　ｗ　）以下の極性補助溶剤とを含んでなり、界面活性剤を実質的に含ま ないエアゾール製剤が提供される。「表面改質薬剤」とは、薬剤粒子を実質的に 非極性な非溶剤液と混合することにより表面改質した後、液体を除去したものを 意味する。実質的に非極性な非溶剤液媒体としては、薬剤でスラリー化した後、 例えば、周囲温度および圧力ですぐに蒸発するに十分な揮発性がある脂肪族炭化 水素、例えば低級アルカンが好ましい。液状媒体としてイソペンタンを使用する のが、この点で特に有利である。
薬剤は、無水条件下液状媒体でスラリー化して、懸濁安定性に対する水分の悪影 響を排除するのが望ましい。
このスラリーは、音波処理して処理の表面改質効果を最大とすることができ、有 利である。また、処理後薬剤が実質的に液体を含まないのであれば、液体を通常 の手段、例えば、蒸発または濾過後蒸発して除去してもよい。本発明の製剤は、 実質的に非溶剤非極性液体を含まない。
本発明による製剤は、医薬エアゾール製剤を排出するのに適当な容器に充填して もよい。容器は、一般的にプラスチック若しくはプラスチック被覆ガラス瓶、ま たは好ましくは必要に応じて陽極酸化、ラッカー被覆および／またはプラスチッ ク被覆された金属缶、例えば、アルミニウム缶等使用される噴射剤の蒸気圧に耐 えることのできる容器を含んでなり、この容器は計量弁で密封される。計量弁は 、作動１回当たり計量された量の製剤が排出されるように構成されており、ガス ケットを組み込んで、弁を通って噴射剤が漏れるのを防止している。ガスケット は、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、白黒ブタジェン／アクリロニ トリルゴム、ブチルゴムおよびネオブレン等のいずれかの適当な弾性材料を含ん でなることができる。適当な弁が、エアゾール工業において周知のメーカー、例 えば、フランスのＶａｌｏｉｓ（例えば、ＤＦＩＯ１ＤＦ３０、ＤＦ６０）、英 国のＢｅ５ｐａｋ　ｐｌｃ　（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５６）および英国の ３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ　Ｌｔｄ。
（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ）から市販されている。
医薬エアゾール製造の当業者に周知の通常の大量生産法を、充填容器の工業生産 用大規模バッチの製造に用いることができる。例えば、大量生産法のひとつでは 、計量弁をアルミニウム缶にクリンプして空の容器を形成する。粒状薬剤を装入 容器に添加し、極性補助溶剤と液化噴射剤との混合物を、装入容器を介して製造 容器に圧力充填する。充填機へ再循環する前に薬剤を混合し、薬剤懸濁液のアリ コツトを計量弁を介して容器に充填する。
また、薬剤が特に極性補助溶剤に溶解する場合には、５０〜９０％（Ｗ／Ｗ）の 噴射剤に懸濁してから補助溶剤を添加し、噴射剤で重量を合わせた後、容器に圧 力充填する。典型的には、医薬用途に製造されるバッチでは、各充填容器の重量 を検査し、バッチナンバーコードを付け、放出試験を行う前に貯蔵用トレーに入 れる。
各充填容器は、使用前に適当な導管装置に嵌合して、患者の肺や鼻腔に薬剤を投 与するための計量投与吸入器を形成するのが都合がよい。適当な導管装置は、例 えば、弁アクチュエーターと、薬剤を充填容器から計量弁を通って患者の鼻や口 、例えば、マウスピースアクチュエーター、に排出することのできる円筒または 円錐状流路とを含んでなる。計量投与吸入器は、作動１回当たり、即ち、「−吹 き」当たり一定単位投与量の薬剤を、例えば、−吹き当たり薬剤１０〜５０００ μｇの範囲で排出するよう構成されている。
薬剤の投与は、軽い、中程度若しくは重い急性若しくは慢性の症状の治療または 予防的治療に適用できる。正確な投与量は、患者の年齢および状態、使用される 特定の粒状医薬並びに投与頻度により決まり、最終的には主治医の判断によるこ とは理解されるところであろう。薬剤を組み合わせて用いるときには、組み合わ せの各成分の投与量は、一般的に各成分を単独で使用するときの投与量である。
典型的には、投与は、１回当たり１回以上、例えば、１〜８回、各回に、例えば 、１．２．３または４吹き出しとすることができる。
したがって、例えば、各弁作動で、サルメチロール２５μｇ１サルブタモール１ ００μｇ１プロピオン酸フルチカゾン２５．５０．１２５若しくは２５０ｇｇま たは二プロピオン酸ベクロメタゾン５０．１００．２００または２５０ｇｇを排 出できる。典型的には、計量投与量吸入器に使用する各充填容器は、薬剤の１０ ０．１６０または２４０回の計量投与量分または吹き出し分を含有している。
本明細書に記載の充填容器および計量投与量吸入器は、本発明のさらなる態様を 含んでなる。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載の製剤の効果的な量を吸入投与 することを含んでなる、例えば、喘息等の呼吸疾患の治療方法が提供される。
以下、非限定的実施例により本発明を説明する。
実施例１ 超微粉砕サルメテロールキシナホエート（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌｘｉｎａｆｏａ ｔｅ：　９　、　５７　ｍ　ｇ　）を、開放アルミニウム缶に直接秤量した。１ ．１，１．２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇ）を真空フラスコからエタノ ール（１８２ｍｇ）とともに添加し、計量弁を所定の位置にクリンプした。得ら れたエアゾールは、サルメテロールキシナホ！−）　（１，０％（ｗ　／　ｗ　 ）エタノール）９．５７ｍｇを含有しており、作動１回当たりサルメチロール２ ５μｇが排出された。
実施例２ 超微粉砕サルメテロールキシナホエー）　（９，５７ｍｇ）を、開放アルミニウ ム缶に直接秤量した。１，１゜１．２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇ）を 真空フラスコからエタノール（０，４５５ｇ）とともに添加し、計量弁を所定の 位置にクリンプした。得られた吸入器は、サルメテロールキシナホエート（２， ５％（Ｗ　／　Ｗ　）エタノール）９．５７ｍｇを含有しており、作動１回当た りサルメチロール５０μｇが排出された。
実施例３および４ 超微粉砕プロピオン酸フルチカゾン（ＮｕＮｃａｓｏｎｅ　Ｉ）ｒｏｐｉｏｎａ ｔｅ：　６６　ｍ　ｇまたは６．６ｍｇ）を、開放アルミニウム缶１００個の各 々に直接秤量後、計量弁を各々の缶の所定の位置にクリンプする。次に、エタノ ール（０゜１８２ｇ）と１．１，１．２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇ） とを、弁を介して加圧下各容器に添加、各充填容器を振とうして薬剤を分散する 。得られる吸入器は、プロピオン酸フルチカゾン（１％（Ｗ　／　Ｗ　）エタノ ール）６６または６．６ｍｇを含有しており、作動１回当たりプロピオン酸フル チカゾン２５０または２５μｇを排出する（それぞれ実施例３および４）。
実施例５および６ 超微粉砕サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ：　２４　ｍ　ｇまたは４８ｍ ｇ）を、開放アルミニウム缶３個の各々に直接秤量する。１，１，１．２−テト ラフルオロエタン（１８，２ｇ）を真空フラスコからエタノール（０，３６４ｇ ）とともに添加し、計量弁を所定の位置にクリンプする。次に、各充填容器を超 音波浴で８分間振とうする。
得られる吸入器は、サルブタモール（２％（ｗ／ｗ）エタノール）２４ｍｇまた は４８ｍｇを含有しており、作動１回当たりサルブタモール１００または２００ マイクログラムを排出する（それぞれ実施例５および６）。
実施例７ 超微粉砕サルブタモールスルフニー　ト（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ　５ｕｌｐｈａ ｔｅ：　１５　ｍ　ｇ　）を、開放アルミニウム缶に直接秤量した。１，１，１ ．２−テトラフルオロエタン（１８゜２ｇ）を真空フラスコからエタノール（０ ，１８２ｇ）とともに添加し、計量弁を所定の位置にクリンプした。
次に、充填容器を超音波浴で５分間振とうした。得られる吸入器は、サルブタモ ールスルフニーｈ（１％（Ｗ／Ｗ）エタノール）１５ｍｇを含有していた。
実施例８ イソベンクン（２０ｍ　ｌ）を超微粉砕サルメテロールキシナホエート（０，５ ｇ）に添加してスラリーを形成し、３分間音波処理する。周囲温度でイソペンタ ンを蒸発することにより、得られた懸濁液を乾燥して、表面数−質サルブテロー ルキシナホエートを得る。この生成物（９，５７ｍｇ）の試料をアルミニウムエ アゾール缶に秤量し、エタノール（９１ｍｇ）と１．１，１．２−テトラフルオ ロエタン（１８，２ｇ：総充填重量の９９゜９５％（ｗ／ｗ））を添加し、そし て適当な計量弁を缶にクリンプする。次に、充填容器を各々５分間音波処理する 。得られたエアゾールは、作動１回当たり２５μｇ（０，５％（ｗ／ｗ）エタノ ール）で２４０回作動に相当する量のサルメチロールを含有していた。
実施例９ 超微粉砕二プロピオン酸ベクロメタゾンー水和物（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎ ｅ　ｄｉｐｒｏｐｌｏｎａｔｅ：　６８　ｍ　ｇ　）を清浄乾燥プラスチック被 覆ガラス瓶に秤量し、１，１，１．２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇまで ）を真空フラスコからエタノール（０，１８２ｇ）とともに添加し、瓶を計量弁 で迅速にシールする。得られたエアゾールは、作動７５．８ｍｇ　（１％（Ｗ／ Ｗ）エタノール）当たり二プロピオン酸ベクロメタゾン（−水和物）２５０μｇ を出すことができた。
実施例１０ 超微粉砕クロモグリク酸ナトリウム（ｓｏｄｌｕｉ　ｃｒｏａｏｇｌｙｃａｔａ ：　１　、　２　ｇ　）をアルミニウム缶に直接秤量し、１゜１．１．２−テト ラフルオロエタン（１８，２ｇまで）を真空フラスコからエタノール（４５５ｍ ｇ）とともに添加する。計量弁を所定の位置にクリンプし、充填容器を５分間音 波処理する。エアゾールは、作動（２，５％（Ｗ　／　Ｗ　）エタノール）１回 当たりクロモグリク酸ナトリウム５ｍｇを排出する。
実施例１１ 超微粉砕硫酸テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ　５ｕｌｐｏｈａｔｅ：　 ６０ｍｇ）をアルミニウム缶に直接秤量し、１，１゜１．２−テトラフルオロエ タン（１８，２ｇまで）を真空フラスコからエタノール（９１ｍｇ）とともに添 加する。計量弁を所定の位置にクリンプし、充填容器を５分間音波処理する。エ アゾールは、作動（０，５％（ｗ　／Ｗ）エタノール）１回当たり硫酸テルブタ リン２５０μｇを排出する。
実施例１２ 超微粉砕レジロテロール塩酸塩（１２０ｍｇ）をアルミニウム缶に直接秤量し、 １．１，１．２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇまで）を真空フラスコから エタノール（３６４ｍｇ）とともに添加する。計量弁を所定の位置にクリンプし 、充填容器を５分間音波処理する。
エアゾールは、作動（２％（Ｗ／Ｗ）エタノール）１回当たりレジロテロール塩 酸塩５００μｇを排出する。
実施例１３ 超微粉砕硫酸テルブタリン（６０ｍｇ）をアルミニウム缶に直接秤量し、１，１ ，１，２，３，３．３−へブタフルオロ−ｎ−プロパン（２１，４ｇまで）を真 空フラスコからエタノール（２１４ｍｇ）とともに添加する。
計量弁を所定の位置にクリンプし、充填容器を５分間音波処理する。エアゾール は、作動（１％（Ｗ／Ｗ）エタノール）１回当たり硫酸テルブタリン２５０μｇ を排出超微粉砕サルメテロールキシナホエー）　（９，５７ｍｇ）をアルミニウ ム缶に直接秤量し、１，１，１，２゜３．３．３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパ ン（２１，４ｇまで）を真空フラスコからエタノール（４２８ｍｇ）とともに添 加する。計量弁を所定の位置にクリンプし、充填容器を５分間音波処理する。エ アゾールは、作動（２％（Ｗ／Ｗ）エタノール）１回当たりサルメテロールキシ ナホエート２５μｇを排出する。
実施例１５ 超微粉砕プロピオン酸フルチカゾン（１３，３ｍｇ）をアルミニウム缶に直接秤 量し、１．１，１，２，３゜３．３−へブタフルオロ−ロープロパン（２１，４ ｇまで）を真空フラスコからエタノール（１０７ｍｇ）とともに添加する。計量 弁を所定の位置にクリンプし、充填容器を５分間音波処理する。エアゾールは、 作動（０゜５％（Ｗ　／　Ｗ　）エタノール）１回当たりプロピオン酸フルチカ ゾン５０μｇを排出する。
実施例１６ 超微粉砕サルブタモールスルフェート（３１，７ｍｇ）をアルミニウム缶に直接 秤量し、１，１．１，２，３゜３．３−へブタフルオロ−ｎ−プロパン（２１， ４ｇまで）を真空フラスコからエタノール（５３５ｍｇ）とともに添加する。計 量弁を所定の位置にクリンプし、充填容器を５分間音波処理する。エアゾールは 、作動（２゜５％（Ｗ／Ｗ）エタノール）１回当たりサルブタモールスルフェー ト１００μｇを排出する。
実施例１７ 超微粉砕二プロピオン酸ベクロメタゾン（１３，６ｍｇ）をアルミニウム缶に直 接秤量し、１．１，１，２゜３．３．３−へブタフルオロ−ロープロパン（２１ ，４ｇまで）を真空フラスコからエタノール（１０７ｍ　ｇ　）とともに添加す る。計量弁を所定の位置にクリンプし、充填容器を５分間音波処理する。エアゾ ールは、作動（０、５９６（ｗ　／　ｗ　）エタノール）１回当たり二プロピオ ン酸ベクロメタゾン５０μｇを排出する。
実施例１８ 吸入器１個当り　作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルメテロールキシナホエート　０．０４８　３６．２５μｇプロピオン酸フル チカゾン　０．１３２　１００μｇエタノール　１−　０　０．　７６ｍｇ１、 　１．　１．　２−　全体を１００　全体を７５．８テトラフルオロエタン　と する５１　ｍｇとする全実施例１９ 吸入器１個当り　作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルメテロールキシナホエート　０．０４８　３６．２５μｇプロピオン酸フル チカゾン　０．３３０　２５０μｇエタノール　２．　５　１．　９ｍｇ １、　１．　１．　２−　全体を１００　全体を７５，８テトラフルオロエタン 　とする量　ｍｇとする全実施例２０ 吸入器１個当り　作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルメテロールキシナホエート　０．０４８　３６．２５μｇプロピオン酸フル チカゾン　０．０６６　５０μｇエタノール　０．　５　０．　３８ｍｇ１、　 １．　１．　２−　全体を１００　全体を７５．８テトラフルオロエタン　とす るＨｋ　ｍｇとする全実施例２１ 吸入器１個当り　作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルメテロールキシナホエート　０．０４８　３６．２５μｇプロピオン酸フル チカゾン　０．１６５　１２５μｇエタノール　１．　０　０．　７６ｍｇ１、 　１．　１．　２−　全体を１００　全体を７５．８テトラフルオロエタン　と する量　ｍｇとする全実施例２２ 吸入器１個当り　作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルブタモール＊　０．１３２　１００μｇプロピオン酸フルチカゾン　０．１ ３２　１００μｇエタノール　１．　０　０．　７６ｍｇ１、　１．　１．　２ −　全体を１００　全体を７５．８テトラフルオロエタン　とする量　ｍｇとす る量＊遊離塩基または等重量の塩、例えば、硫酸塩として実施例２３ 吸入器１個当り　作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルブタモール＊　０．２６４　２００μｇプロピオン酸フルチカゾン　０．３ ３０　２５０μｇエタノール　２．　０　１．　５２ｍｇ１、　１．、　１．　 ２−　全体を１００　全体を７５．８テトラフルオロエタン　とする量　ｍｇと する量＊遊離塩基または等重量の塩、例えば、硫酸塩として吸入器１個当り　作 動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルメテロールキシナホエート　０．０４８　３６．２５μｇ二プロピオン酸ベ クロメタゾン　０．０６６　５０μｇエタノール　０．　５　０．　３８ｍｇ１ 、　１．　１．　２−　全体を１００　全体を７５．８テトラフルオロエタン　 とする量　ｍｇとする全実施例２５ 吸入器１個当り　作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルメテロールキシナホエート　０．０４８　３６．２５μｇプロピオン酸フル チカゾン　０．２６４　２００μｇエタノール　０．　５　０．　３８ｍｇ１、 　１．　１．　２＝　全体を１００　全体を７５，８テトラフルオロエタン　と する量　ｍｇとする全実施例２６ 吸入器１個当り　作動１回当り （Ｗ／Ｗ９６　） サルブタモール＊　０．１３２　１００μｇ二プロピオン酸ベクロメタゾン　０ ．０６６　５０μｇエタノール　２．　０　１．　５２ｍｇ１、　１．　１．　 ２−　全体を１００　全体を７５．８テトラフルオロエタン　とする１１　ｍｇ とする量＊遊離塩基または等重量の塩、例えば、硫酸塩として実施例２７ 吸入器１個当り　作動１回当り （Ｗ／Ｗ％） サルブタモール＊　０．２６４　２００μｇ二プロピオン酸ベクロメタゾン　０ ．２６４　２００μｇエタノール　２．　５　１．　９ｍｇ １、　１．　１．２−　全体を１００　全体を７５．８テトラフルオロエタン　 とする量　ｍｇとする量＊遊離塩基または等重量の塩、例えば、硫酸塩として実 施例１８〜２７において、超微粉砕薬剤をアルミニウム缶に秤量し、１．　１． 　１゜２−テトラフルオロエタン（１８，２ｇ）を真空フラスコからエタノール とともに添加し、計量弁を所定の位置にクリンプする。
補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）１．　特許出願の表示 ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０２８１０ ２、発明の名称 医　薬 ３、特許出願人 住　所　イギリス国ミドルセックス、グリーンフォード、バークレー、アベニュ 、グラクツ、ハウス（番地なし）東京都千代田区丸の内三丁目２番３号 ５、　補正書の提出年月日 １９９３年　８　月　２　日、１９９３年　１０月　１４日６、　添付書類の目 録 （１）　補正書の翻訳文　１　通 請求の範囲 １、　粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴 射剤と、噴射剤に対して０゜０１〜５％（ｗ　／　ｗ　）の極性補助溶剤とを含 んでなる医薬エアゾール製剤であって、実質的に界面活性剤を含まない、医薬エ アゾール製剤。
２、一種以上の粒状薬剤と、一種以上のフルオロカーボンまたは水素含有クロロ フルオロカーボン噴射剤と、噴射剤に対して０．０１〜５％（ｗ　／　ｗ　）の 極性補助溶剤とから実質的になる、医薬エアゾール製剤。
３、　前記薬剤が、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、または抗炎症ステロイド薬 である、請求項１または２に記載の製剤。
４、　前記薬剤が気管支拡張薬である、請求項３に記載の製剤。
５、前記薬剤が、エフェドリン、アドレナリン、フェノチロール、フォルモチロ ール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパ ツールアミン、ビルブチロール、レジロテロール、リミテロール、テルブタリン 、イソエタリン、ツロブテロール、オルシブレナリン若しくは（−）−４−アミ ノ−３，５−ジクロロ−Ｃ１−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ へキシル］アミノ］メチルコベンゼンメタノールまたはその生理学的に許容され る塩である、請求項４に記載の製剤。
６、　前記薬剤がビルブチロールである、請求項５に記載の製剤。
７、　前記薬剤が、サルメチロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾ ン、二プロピオン酸ベクロメタゾン並びにそれらの生理学的に許容される塩およ び溶媒化合物から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
８、　二種以上の粒状薬剤を含有してなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載 の製剤。
９、　粒状気管支拡張薬と粒状抗炎症薬とを含んでなる、請求項１〜８のいずれ か一項に記載の製剤。
１０、サルメチロールまたはその生理学的に許容される塩とプロピオン酸フルチ カゾンとの組み合わせを含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤 。
１１、サルメテロールキシナホエートとプロピオン酸フルチカゾンとの組み合わ せを含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
１２、　前記噴射剤が、１，１，１．２−テトラフルオロエタンまたは１，１， １，２，３，３．３−へブタフルオロ−ｎ−プロパンである、請求項１〜１１の いずれか一項に記載の製剤。
１３、　極性補助溶剤がエタノールである、請求項１〜１２のいずれか一項に記 載の製剤。
１４、　前記薬剤が、製剤の総重量に対して０，００５〜１０％（ｗ／ｗ）の量 で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
１５、　薬剤の吸入率が２０重量％以上である、請求項１〜１４のいずれか一項 に記載の製剤。
１６、　前記粒状薬剤が表面改質されてなるものである、請求項１〜１５のいず れか一項に記載の製剤。
１７、　使用する噴射剤の蒸気圧に耐えることのできる容器を含んでなる医薬エ アゾール製剤を排出するのに適当な容器であって、前記容器が計量弁で密閉され ており、そして粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカ ーボン噴射剤と、噴射剤に対して０゜０１〜５％ＣＷ／Ｗ＞の極性補助溶剤とを 含んでなる医薬エアゾール製剤であって実質的に界面活性剤を含まない医薬エア ゾール製剤を含有してなる、容器。
１８、　適当な導管装置に嵌合されている請求項１７に記載の容器を含んでなる 計量投与量吸入器。
１９、　粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素自存クロロフルオロカーボン 噴射剤と、噴射剤に対して０゜０１〜５％（ｗ／ｗ）の極性補助溶剤とを含んで なる医薬エアゾール製剤であって、実質的に界面活性剤を含まない医薬エアゾー ル製剤の有効量を吸入投与することを含んでなる、呼吸器系疾患の治療方法。
国際調査報告　ｏｒＴ／ｒＤ　Ｑ２／ｎ２１１＋＋’１フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。
ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。
Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。
、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ（７２）発明者　ワイアッ ト、デビット　アンドリューイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パー ク、ロード（番地なし）　グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. １．粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射 剤と、噴射剤に対して５％（Ｗ／Ｗ）以下の極性補助溶剤とを含んでなる医薬エ アゾール製剤であって、実質的に界面活性剤を含まない、医薬エアゾール製剤。
  2. ２．一種以上の粒状薬剤と、一種以上のフルオロカーボンまたは水素含有クロロ フルオロカーボン噴射剤と、噴射剤に対して０．０１〜５％（Ｗ／Ｗ）の極性補 助溶剤とから実質的になる、医薬エアゾール製剤。
  3. ３．前記薬剤が、抗アレルギー薬、気管支拡張薬、または抗炎症薬ステロイドで ある、請求項１または２に記載の製剤。
  4. ４．前記製剤が、サルメテロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン 、ニプロピオン酸ベクロメタゾン並びにそれらの生理学的に許容される塩および 溶媒化合物から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
  5. ５．二種以上の粒状薬剤を含有してなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の 製剤。
  6. ６．粒状気管支拡張薬と粒状抗炎症薬とを含んでなる、請求項１〜５のいずれか 一項に記載の製剤。
  7. ７．サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩と、プロピオン酸フルチ カゾンとの組み合わせを含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤 。
  8. ８．サルメテロールキシナホエートとプロピオン酸フルチカゾンとの組み合わせ を含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. ９．前記噴射剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１， ２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンである、請求項１〜８のいずれ か一項に記載の製剤。
  10. １０．極性補助溶剤がエタノールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の 製剤。
  11. １１．前記薬剤が、製剤の総重量に対して０．００５〜１０％（Ｗ／Ｗ）の量で 存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
  12. １２．薬剤の吸入率が２０重量％以上である、請求項１〜１１のいずれか一項に 記載の製剤。
  13. １３．前記粒状薬剤が表面改質されてなるものである、請求項１〜１２のいずれ か一項に記載の製剤。
  14. １４．使用する噴射剤の蒸気圧に耐えることのできる容器を含んでなる医薬エア ゾール製剤を排出するのに適当な容器であって、前記容器が、計量弁で密閉され ており、そして粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカ ーボン噴射剤と、噴射剤に対して５％（Ｗ／Ｗ）以下の極性補助溶剤とを含んで なる医薬エアゾール製剤であって実質的に界面活性剤を含まない医薬エアゾール 製剤を含有してなる、容器。
  15. １５．適当な、導管装置に嵌合されている請求項１４に記載の容器を含んでなる 、計量投与量吸入器。
  16. １６．粒状薬剤と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴 射剤と、噴射剤に対して５％（Ｗ／Ｗ）以下の極性補助溶剤とを含んでなる医薬 エアゾール製剤であって、実質的に界面活性剤を含まない医薬エアゾール製剤の 有効量を吸入投与することを含んでなる、呼吸器系疾患の治療方法。
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