JPH07500352A - マクロライドの糖誘導体 - Google Patents
マクロライドの糖誘導体Info
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- JPH07500352A JPH07500352A JP5515662A JP51566293A JPH07500352A JP H07500352 A JPH07500352 A JP H07500352A JP 5515662 A JP5515662 A JP 5515662A JP 51566293 A JP51566293 A JP 51566293A JP H07500352 A JPH07500352 A JP H07500352A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医学分野で有用な新規化合物に関する。より特定的には、本発明は免疫
抑制剤として哺乳動物、特にヒトに投与するのに有用な新規化合物に関する。こ
れらの新規免疫抑制剤は米国特許第4,894,366号により詳細に記載され
ているFK−506及びFK−520として知られるマクロライドに匹敵し得る
。本発明の新規化合物は特に皮膚又は器官移植手術後の移植片拒否反応の予防又
は治療、並びに慢性関節リウマチ及び転摩のような自己免疫疾患の予防又は治療
に適用すると特に有用である。更に、これらのマクロライド誘導体は真菌類に起
因する感染症の予防又は治療にも使用される。
移植手術後の移植片又は移植器官拒否反応は一般に、外来抗原が宿主の免疫応答
系により認識される場合に発生する。宿主の免疫応答系は外来組織から自己自身
を「保護する」ために細胞及び体液貯蔵分を放出する。抗体は外来組織を攻撃し
、その結果、合併症を誘発し、該組織の拒否反応をもたらすことが多い。
同様に、自己免疫及び慢性炎症性疾患における免疫調節不全の発生も周知である
。状態の病因に関係なく、種々の自己抗体及び自己反応性リンパ球が状態を合併
することが多い。
免疫応答系をターゲットとする治療は系の完全な機能停止をもたらすことが多く
、身体の感染防御能を低下させる。
これは機能停止の原因となった元の状態と同様に危険であり得る。
現在、移植片拒否反応の予防又は治療用の主要な医療物質は、1983年に米国
食品医薬品局により認可されたシクロスポリンAである。この薬剤は身体の免疫
応答系が移植片の外来タンパク質を拒絶するために天然保護物質の貯蔵分を移動
させないようにすることにより作用する。シクロスポリンは移植片拒否反応には
有効であるが、腎不全、肝損傷及び潰瘍を誘発し得るという欠点があり、これら
は多くの場合は非常に重度であり得る。免疫応答系に作用する能力においてより
選択的であり且つ副作用の少ないより安全な薬剤は不断の要求である。
米国特許第4.894,366号は、「移植抵抗」、自己免疫疾患及び感染症の
治療を始めとする免疫抑制剤として特にマクロライドFK−506及びFK−5
20を開示している。国際特許公開第W091102736号は、FK−506
、FK−520及び関連マクロライドの誘導体を開示している。ヨーロッパ特許
出願公開1428.365 A1号はFK−506、FK−520及び関連マク
ロライドの種々の他の誘導体を開示している。
発明の要約
本発明は式:
[式中、
nは1又は2であり;
破線はR2がHである場合には任意の二重結合を表し;A及びBは別々にAがH
であり且つBがH又はOHであるか、あるいはA及びBは一緒になって=Oを形
成し:R2はH,(Cz Cs)アルカノイルオキシ又は−OR”であり:
R3は(CI C3)アルキル又はアリルであり;R1及びROは各々H1
(II) (111)
であり;
R4は出現毎に独立して一〇〇、R’、−CO!H1−CH。
OH,H,CHs、−CONH,、−CONHR”、−CONRz’1 CH2
0COR”、−CH!OCO,Rj、−cH20CONHR−CHzOCONR
t”又は−CH,OR6であり;
R5、Re及びR1は出現毎に独立して(C104)アルコキシ、ベンジルオキ
シ、−OH,−0COR’、 OCO!R”又1’! O8i (R’)3であ
り;Raは(CI−C8)7/Lzキル; (C3−Cs) シクo’yルキル
;アリル;ピリジル;チェニル;ベンジル;1〜5個のハロゲン原子、−OH基
もしくは(CI Ca)アルコキシ基で種々に置換されたベンジル;フェニル;
又は1〜5個のハロゲン原子、−OH基もしくは(CI C4)アルコキシ基で
種々に置換されたフェニルであり;R9は出現毎に独立して(CI C4)アル
キル、フェニル又はベンジルであり;
但しR1とReが同時にHになることはない]の化合物又は医薬的に許容可能な
その塩に関する。
本発明の化合物の好適群は、破線が非結合を表し且つR2が−OHである式(1
)の化合物の群である。
好適化合物群のうちで本発明の化合物のより好適な化合物群は、nが2であり、
破線が非結合を表し、AとBが一緒になって=0を形成し、R2が−OHであり
、R3がエチルであり、R1が
であり、R4が−CHt OH、−CHs、−CHlOCOCH3、CHxOC
OCH1CsHs又バー COx CHa ’C’あり、R’SR’及びR’が
各々独立シT: OH、−OCOCHa 又は−0COCHzCsHsである化
合物である。
この群のうちではR1が
である化合物が特に好適である。
本発明の化合物の第2の好適群は、nが2であり、A及びBが別々に各々Hであ
り、破線が非結合を表し、R1が−OHであり且つR3がエチルである式(1)
の化合物群である。
式(1)の化合物は免疫抑制剤として活性である。この活性により、これらの化
合物は移植片拒否反応の治療及び予防に有用である。更に、この活性により、こ
れらの化合物は哺乳動物、特にヒトにおける慢性関節リウマチ及び転摩のような
自己免疫疾患の予防及び治療にを用である。
従って、本発明は更に、治療を要する哺乳動物に式(I)の化合物又は医薬的に
許容可能なその塩を投与することからなる、治療を要する哺乳動物における移植
抵抗の治療方法も包含する。
上記及び下記に使用する「移植」なる用語は、同一個体の別の部分又は別の個体
から抽出した組織もしくは器官(臓器)を個体の一部に移植することを意味する
。典型的且つ非限定的な移植の例としては、骨髄、心臓、腎臓、腿及び膵臓十二
指腸移植を挙げることができる。
上記及び下記に使用する「移植片」なる用語は、移植に使用される任意の非結合
組織又は器官(臓器)を意味する。
典型的且つ非限定的な移植片の例としては、皮膚、骨、脂肪及び神経移植片を挙
げることができる。
更に、本発明は治療を要する哺乳動物に式(I)の化合物又は医薬的に許容可能
なその塩を投与することからなる、治療を要する哺乳動物における自己免疫疾患
(例えば慢性関節リウマチ又は転摩)の治療方法も包含する。
更に、本発明は移植抵抗治療に有効な量の式(1)の化合物及び医薬的に許容可
能なキャリヤーを含有する医薬組成物も包含する。
更に、本発明は自己免疫疾患(例えば慢性関節リウマチ又は転摩)の治療に有効
な量の式(1)の化合物及び医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成
物も包含する。
更に、本発明の式(1)の化合物は抗真菌活性を有する。
従って、これらの化合物は真菌類に起因する哺乳動物の感染を治療又は予防する
ために使用することができる。
従って、本発明は治療を要する哺乳動物に有効量の式(1)の化合物又は医薬的
に許容可能なその塩を投与することからなる、治療を要する哺乳動物における真
菌類に起因する疾患の治療方法を包含する。
更に、本発明は真菌類感染症の治療に有効な量の式(I)の化合物及び医薬的に
許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も包含する。
詳細な説明
本発明の式(r)の化合物は容易に製造される。最も一般的には下式(rV)又
は(V):
(IV)
(v)
のマクロライドを式:
(式中、Xはブロモ又はクロロのようなハロである)の適当な糖ハロゲン化物誘
導体とカップリングさせる。カップリング(即ちグリコジル化)したマクロライ
ドを以下のように更に修飾する。
式(rV)及び(V)のマクロライドの製造は文献から周知である。これらのマ
クロライドの一般に好適な製造経路はストレプトミセス属に属する微生物の生物
学的発酵である。R3がアリルである式(IV)及び(V)の化合物は旦tre
ptomyces tsukubaensis No、9993 (Ferm
BP−927)の発酵により得られる。R3がエチルである式(■)の化合物及
びR3がメチルである式(TV)の化合物はStreptomycesFl’g
roscopicus 5ubsp、 asc。
myceticus ATCC14891の発酵により得られる。
C14891の凍結乾燥サンプルはブダペスト条約の規定に基づき、1992年
1月13日付けで米国、12301 Parklawn Drive、Rock
ville、Maryland、 20852に所在のAmerican Ty
pe Cu1ture Co11ectiOnに寄託された。この新規寄託培養
物は新寄託番号ATCC55276を付与された。
Streptomyces tsukubaensisNo、9993 (Fe
rm BP−927)は、ブダペスト条約の規定に基づき、工業技術院微生物
工業技術研究所(日本国茨城県筑波郡谷田部町東1丁目1−3)に現在寄託中で
ある。ブダペスト条約の規定に基づき、微生物の新鮮なサンプルをAmeric
an Type Cu1ture Co11ectionに寄託する予定である
。
上記微生物を水性栄養培地に別々に置くと、式■及びVの上記化合物を生成する
。該微生物を発酵させてこれらのマクロライドを生成するには、参考資料として
本発明の一部とする米国特許第4,894.366号の開示に実質的に従う。既
存の施設装置を適応させるように開示手順を任意に変更することができ、このよ
うな変更については下記製造例1及び2に記載する。
RoがHであり且つR1が式(II)又は(m)の糖置換基である式(1)の化
合物を製造するためには、式(IV)又は(V)のマクロライドを式(VI)又
は(■)の糖ハロゲン化物とカップリングさせる。
式(Vl)又は(■)の糖ハロゲン化物と式(rV)又は(V)のマクロライド
とのカップリング(即ちグリコジル化)反応は、当業者に周知の化学反応を使用
して簡単に実施される。カップリング反応は一般に糖の過アセチル化形態を使用
して実施される。反応不活性溶剤中で式(VI)又は(■)の適当な糖ハロゲン
化物約2〜4モル当量を式(IV)又は(V)のマクロライドと混合する。この
型の反応に有用な反応不活性溶剤としては、塩素化溶剤(例えばクロロホルム、
塩化メチレン及び二塩化エチレン)、エーテル溶剤(例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ンオキサン及びジメトキシエタン)、芳香族溶剤(例えば
ベンゼン、トルエン及びキシレン)及び双極性非プロトン性溶剤(例えばN、N
−ジメチルボルムアミド、アセトニトリル及びN−メチルピロリドン)を挙げる
ことができる。
好適溶剤は塩素化溶剤であり、特に好適な溶剤は塩化メチレンである。一般に、
反応体が溶剤により溶解又は懸濁されるように十分な溶剤を使用することが望ま
しい。典型的には、溶剤の使用量は10−1〜1o−3モルのマクロライド溶液
を与えるような量とし、10−’モルが好適である。無水溶剤を使用し、反応混
合物に脱水剤を加えることにより、反応工程中脱水条件を維持する。この目的に
使用するのに典型的な脱水剤はモレキュラーシーブ、硫酸カルシウム及び硫酸マ
グネシウムである。好適な脱水剤は4人モレキュラーシーブである。試薬の初期
混合は約−78℃〜約70℃の温度で実施する。好適温度は約−78℃〜約0℃
である。製造を容易にするには反応温度を一78℃に維持する冷却浴を使用する
と特に好適である。
上記反応体を混合し、温度を一78℃に平衡後、反応混合物を炭酸水銀、炭酸銀
、硝酸水銀又は硝酸銀のような適切な塩基で処理する。この反応に好適な塩基は
炭酸銀である。該塩基の添加後、反応混合物を触媒で処理する。この反応に典型
的な触媒としては、使用される特定塩基に会合したカチオンのトリフルオロメタ
ンスルホン酸塩、過塩素酸塩及びテトラフルオロホウ素酸塩を挙げることができ
る。
好適触媒はトリフルオロメタンスルホン酸銀である。
全反応体及び試薬の添加後、反応混合物を0℃に昇温させ、0℃で0.5〜24
時間撹拌した後、室温までゆっくりと昇温させる。反応混合物を室温で更に0.
5〜24時間撹拌する。一般に、反応混合物を0℃で5時間撹拌し、3時間かけ
て室温まで昇温させた後、室温で16時間撹拌する。次に当業者に公知の技術を
使用して生成物を反応混合物から単離する。例えばCe1ite(登録商標)の
ような濾過助剤で単なる濾過後、蒸発させて得た残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。当業者に承知の通り、カラムクロマトグラフィーはシリカゲ
ルのような固相成分と、混合物から化合物を分離精製するために有利な溶剤混合
物から構成される液相成分とを使用する。クロマトグラフィー後に溶剤を除去す
るとグリコジルマクロライドが得られる。
一般に、カップリング反応はマクロライドの3つのアルコール部位のただ1つで
しか行われず、この部位はC−4′アルコール官能基である(式■参照)。この
選択性は、マクロライドの好適配座ではこの位置のヒドロキシル基を極めて利用
し易いためであると思われる。しかしながら、特に反応性の糖ハロゲン化物の場
合などのように、少量のジグリコシル化物質(式中、R”= OR’)が形成さ
れる場合がある。この物質は反応の進行のモニター中に検出され、一般に常法に
従って薄層クロマトグラフィーにより実施される。ジグリコシル化物質はモノグ
リコジル化物質について記載したと同様に単離及び精製されるが、大きな相違点
として、ジグリコシル化物質はクロマトグラフィーから単離される最初の物質で
あり、モノグリコジル化物は後期フラクションとして単離される。付加当量の糖
塩化物を使用−ターを変更してもジグリコシル化物質の収率に影響し得る。
R1がHであり且つROが式(II)又は(m)の糖置換基である式(1)の化
合物を製造するためには、式(IV)又は(V)のマクロライドをまず最初にC
−4′位でヒドロキシル保護基で保護する。この目的に適切なヒドロキシル保護
基の非限定的な例としてはアルコールの炭酸エステル、カルボキシルエステル及
びシリルエーテルのような基を挙げることができる。保護基は周知の有機化学方
法を使用してアルコールに付加される。選択性、結合し易さ及び脱離し易さでは
嵩高なシリルエーテルが好適である。簡便な方法としては、式(IV)又は(V
)のマクロライドを約り℃〜約30℃の温度の反応不活性溶剤に溶解する。この
種の反応の反応不活性溶剤の例としては、双極性非プロトン性溶剤(例えばジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル及びN−メチルピロリドン)、塩素化溶剤(
例えばクロロホルム、ジクロロメタン及び1.2−ジクロロエタン)及びエーテ
ル溶剤(例えばジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン)を挙げ
ることができる。選択溶剤は多くの場合はジメチルホルムアミドである。シリル
化剤、通常はシリルトリフルオロメタンスルホネート(例えばt−ブチルジメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート)又は塩化シリル(塩化ジメチル−t
−ブチルシリル、トリメチルクロロシラン又はトリフェニルクロロシラン)を有
機アミン(例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン又はイミダゾール)と共
に加える。一般にはイミダゾールが好適塩基である。反応混合物を典型的には室
温で約1時間〜約24時間撹拌した後、生成物を当業者に周知の方法で反応ブロ
スから単離する。
こうしてC−4′位を保護したマクロライドを上述のように式(VI)又は(■
)の糖ハロゲン化物とカップリングすることができる。このようなカップリング
反応の生成物は式(I)の化合物の誘導体であり、C−14位には酸素により糖
誘導体が結合しており、C−41位は保護されている。当業者に周知の標準有機
化学方法を使用することにより、C−4′位を脱保護して遊離ヒドロキシル化合
物を得ることができる。典型的には、好適シリルエーテル保護基を脱離するため
には、式(I)のC−4′シリル保護化合物を約0℃〜30℃の温度の反応不活
性溶剤(例えばアセトニトリル)又はエーテル溶剤(例えばテトラヒドロフラン
又はジエチルエーテル)に溶解し、弗化水素又は弗化テトラ−N−ブチルアンモ
ニウムのようなフッ素源で処理する。反応物を約1時間〜約24時間撹拌した後
、当業者に周知の標準有機化学方法を使用することにより生成物を単離する。
A及びBが別々に各々Hである式(I)の本発明の化合物(以下、C−2デスオ
キソマクロライドと呼称する)を製造するためには、α−ケトアミドの還元のた
めの標準条件を使用して、A及びBが一緒になって=Oである式(1)の化合物
を還元する。この還元法は、分子中の他のカルボニルに作用せずにアミドに隣接
するカルボニルを選択的に還元するものである。一般に、式(1)のC−2オキ
ソマクロライドを反応不活性溶剤又は溶剤混合物に溶解し、硫化水素ガスを室温
で6〜24時間混合物に発泡する。簡便のために、一般にはガスを反応混合物に
一晩発泡する。この反応に適切な反応不活性溶剤の非限定的な例としては、有機
塩基(例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、ピペリジン、モルホリン及びアニリン)、双極性非プロトン性溶剤(例
えばN。
N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びN−メチルピロリドン)
及びアルコール溶剤(例えばメタノール、エタノール及びプロパツール)を挙げ
ることができる。最適収率に達するため又は還元工程を変更するためにこれらの
溶剤の2種以上を組み合わせて使用する場合もある。例えば、AがHであり且つ
BがOHであるマクロライドは、溶剤としてメタノールを使用することにより製
造される。C−2デスオキソマクロライドを提供するために特に好適な溶剤系は
等量のピリジン及びN、N−ジメチルホルムアミドである。反応が完了したら、
当業者に理解されるように標準有機化学技術を使用して生成物を単離する。
あるいは、上記手順を使用してグリコジル化前に式(IV)又は(V)のマクロ
ライドを還元してもよい。還元後、マクロライドを上述のようにグリコジル化す
ることができる。
破線が結合を表し且つR2が水素である式(1)の本発明の化合物を製造するた
めには、R2が−OHであり且つ破線が非結合を表す式(1)の化合物(以下、
β−ヒドロキシケトンと呼称する)をヨーロッパ特許出願第323042号に開
示されているように脱水する。一般には、触媒量の有機酸を含有する反応不活性
溶剤にβ−ヒドロキシケトンを溶解する。適切な反応不活性溶剤はベンゼン、ト
ルエン、キシレン等のような芳香族溶剤であり、トルエンが好適である。有機酸
は一般にトルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸等のような酸から選択され、トル
エンスルホン酸が好適である。反応混合物を約5分間〜約1時間約50℃〜約1
20℃に加熱する。一般には蒸気浴温度(約100℃)が好適であり、完全な反
応のためには5分間で一般に十分である。当業者により十分理解される方法に従
って反応生成物を単離する。反応は一般に既にグリコジル化された化合物で実施
される。
R8、R6及びR7がヒドロキシであり且っR4がヒドロキシメチルである式(
I)の本発明の化合物を製造するためには、下記のような当業者に公知の標準条
件を使用して、Rs、Ra及びR7がアセトキシであり且っR4がアセトキシメ
チルである式(I)の化合物を脱アセチル化する。この選択的脱アセチル化は存
在するアミドに影響せず、0℃のアルコール溶剤中で脱アセチル化すべき物質の
溶液にアルコキシド塩基を加えることにより容易に実施される。一般には触媒量
(例えばo、oi当量)の塩基を使用する。通常、使用される特定アルコール溶
剤のアルコキシド塩基が好適である。使用し易さと反応性の点では、メタノール
が溶剤であり且つナトリウムメトキシドが塩基である系が最適である。生成物の
単離は、当業者に周知の常法により実施される。
式(Vl)及び(■)の糖ハロゲン化物誘導体を容易に入手できない場合には、
当業者に周知の標準ハロゲン化方法を使用することにより、式(■)及び(■)
:[式中、R”はHl (CI C4)アルキル又は(Cz C4)アルカノイ
ルである]の容易に入手可能な糖から製造すると簡便である。臭素化が選択方法
であり、場合によっては塩素化を使用してもよい。臭素化は式(■)又は(IX
)の1−ヒドロキシ、アルコキシ又はアルカノイルオキシ糖誘導体を酢酸のよう
な有機酸溶剤に溶解することにより実施される。糖が1−ヒドロキシ又は1−ア
ルコキシ糖である場合には、一般に1〜10当量の酢酸無水物を加える。好適基
質は1−アセトキシ糖誘導体である。温度が約−20℃〜約0℃となるように反
応混合物を冷却する。一般に好適な温度は約0℃である。冷却反応混合物を臭化
水素酸の酸溶剤溶液で処理する。一般に多量(例えば10〜40モル当量)の臭
化水素酸を使用する。反応混合物を室温に昇温させ、反応が完了するまで撹拌す
る。一般には簡便さの理由で反応混合物を一晩撹拌したままにする。臭素化物の
単離は当業者に周知の簡単な方法で実施される。多くの場合、単に溶剤を減圧下
に除去する。場合によってはより完全に溶剤を除去するために、反応溶剤を共沸
するトルエンのような補助溶剤を使用する。カラムクロマトグラフィーを使用し
て更に精製してもよい。
R4が−CH20CORsであり、R5、R’及びR’が一0CORsであり、
R”カー CORsテアル式(VW) 及U (IX)の化合物を製造するため
には、R4が−CH20Hであり、R5、R6及びR7が−OHであり且つR1
11がHである式(■)又は(IX)の化合物を標準アシル化反応で基質として
使用する。典型的には該基質を約り℃〜約25℃で適切な溶剤(例えば酢酸)中
で適切なアシル化剤(非限定的な例として酢酸無水物)と反応させる。当業者に
周知の標準有機化学技術を使用して生成物を単離する。
式(■)又は(IX)の糖誘導体は一般に容易に入手可能であり、大部分は天然
に存在する糖である。
R4が−COOHである式(■)及び(IX)の糖誘導体は容易に入手可能であ
り、対応する糖の天然に存在するウロン酸誘導体である。R4が−CON H、
、−CONHR8、CON R2”又ハCO2Rsテア6式(■)及び(IX)
(7)糖誘導体は容易に入手可能でない場合でも、当業者に公知の周知エステ
ル化又はアミド化方法を使用して容易に製造される。
R4が−COOHである式(1)の化合物を製造するためには、式(Vl)又は
(■)の糖ハロゲン化物を上述のように式(rV)又は(V)のマクロライドと
カップリングする。カップリング後、当業者に公知の有機化学法の標準脱エステ
ル化法を使用してR8基を除去し、R4が−COOHである式(1)の化合物を
得る。
R4が−CO2Hである場合のように本発明の式(1)の化合物が酸である場合
には、本発明は更に式(1)の該化合物の医薬的に許容可能な塩も包含する。
このような用途のための典型的な医薬的に許容可能なカチオン塩としては、アル
カリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えばマ
グネシウム及びカルシウム)、アルミニウム塩、アンモニウム塩及び有機アミン
(例えばベンザチン(N、N’ −ジベンンルエチレンジアミン)、コリン、ジ
ェタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)、
ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、
トロメタミン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール
)及びプロヵイン)との塩を挙げることができる。特に好適なこのような塩はナ
トリウム塩である。
本発明の医薬的に許容可能なカチオン塩は補助溶剤中で酸形態を通常1当量の適
当な塩基と反応させることにより容易に製造される。典型的な塩基は水酸化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベン
ザチン、コリン、ジェタノールアミン、ピペラジン及びトロメタミンである。塩
は濃縮乾個又は非溶剤の添加により単離される。多くの場合、塩は好ましくは酸
の溶液をカチオンの種々の塩(ナトリウムエチルヘキサノエート、カリウムエチ
ルヘキサノエート、マグネシウムオレエート)の溶液と混合し、溶剤(例えば酢
酸エチル)を使用して所望のカチオン塩沈殿を析出させるか、又は濃縮及び/又
は非溶剤の添加により単離することができる。
本発明の式(1)のマクロライドについては、不斉炭素原子及び二重結合により
光学異性体及び幾何異性体のような配座異性体又は立体異性体形が存在すると理
解すべきであり、このような異性体も本発明の範囲に含まれる。
こうして製造された式(1)の化合物は移植抵抗及び慢性関節リウマチ又は転摩
のような自己免疫疾患の治療に有用である。移植抵抗の治療において、式(I)
の化合物は予防的に使用してもよいし、移植器官又は組織を移植する患者による
有害反応に応答して使用してもよい。予防的に使用する場合には、式(1)の化
合物を移植手術前に患者又は移植すべき組織もしくは器官に投与する。予防処置
は更に、移植手術後で移植に対する有害反応の徴候が観察される前の医薬投与も
含み得る。有害反応に応答して投与する場合には、移植抵抗の外見的徴候が現れ
た後に式(1)の化合物を患者に直接投与し、該移植抵抗を治療する。
ヒトを含む哺乳動物における移植抵抗及び慢性関節リウマチ又は転摩のような自
己免疫疾患の治療に使用するためには、疾患治療に有効な量を含有する適切な医
薬組成物に式(1)の化合物を製剤化する。投与する式(1)の特定化合物の力
価に依存して、約0.05mg/kg体重/日〜約30 m g / k g体
重/日を治療すべき哺乳動物に1日1回又は数回に分けて投与する。より好適な
範囲は0.1mg/kg体重/日〜約20mg/kg体重/日であるが、特別の
場合には臨床医の裁量で広い範囲外の用量が必要な場合もある。好適投与経路は
一般に経口であるが、該当ターゲットに経口投与が不適切な場合や、患者が種々
の理由で薬剤を摂取できない場合など特殊な場合には非経口投与(例えば静脈内
、筋肉内、皮下又は髄内)が好適である。
患者が転摩のような皮膚疾患に罹患している場合や、組織又は器官の表面に薬剤
を投与するのが最適であると臨床医が判断した場合には、局所投与でもよい。
こうして製造された式(1)の化合物は、真菌類に起因する感染の治療にも有用
である。ヒトを含む哺乳動物における該真菌類感染の治療に使用する際には、疾
患治療に有効な量を含有する医薬組成物に式(1)の化合物を製剤化する。投与
する式(1)の特定化合物の力価に依存して、約0.05mg/kg体重/日〜
約30mg/kg体重/日を被治療哺乳動物に1日1回又は数回に分けて投与す
る。
より好適な範囲は0.1mg/kg体重/日〜約2Qmg/kg体重/日である
が、特定の場合には臨床医の裁量で広い範囲外の用量が必要な場合もある。好適
投与経路は一般に経口であるが、該当ターゲットに経口投与が不適切な場合や、
患者が種々の理由により薬剤を摂取できない場合など特殊な場合には、非経口投
与(例えば静脈内、筋肉内、皮下又は髄内)が好適である。組織又は器官の表面
に薬剤を投与するのが最良であると臨床医が判断した場合には、局所投与でもよ
い。
本発明の化合物は一般に、医薬的に許容可能なビヒクル又は希釈剤と共に少なく
とも1種の式(1)の化合物を含有する医薬組成物形態で投与される。このよう
な組成物は一般に、投与法に応じて固体又は液体ビヒクル又は希釈剤を使用して
常法で製剤化され、経口投与の場合には、タブレット、硬軟ゼラチンカプセル、
懸濁液、顆粒、粉末等であり、非経口投与の場合には注射可能溶液又は懸濁液等
であり、局所投与の場合には溶液、ローション、軟膏、ロウ膏等である。
移植抵抗及び慢性関節リウマチ又は転摩のような自己免疫疾患の治療における薬
剤としての本発明の化合物の効用は、下記生物学的スクリーンにおける該化合物
の活性により立証される。該生物学的スクリーンは、式(1)の化合物の活性を
他の公知化合物の活性と比較することが可能な手段も提供する。これらの比較の
結果は、移植抵抗並びに慢性関節リウマチ及び転摩のような自己免疫疾患の治療
用としてヒトを含む哺乳動物における用量レベルを決定するために有用である。
ヒト混合リンパ球反応(MLR)を使用してin vitro免疫応答を発生し
、3H−チミジン取り込みにより測定する。このスクリーンは、修正2方向ML
Rで末梢血液単核細胞を使用する。HLA型り抗原の相違を確保し、こうして刺
激を最大にするためには、凍結ドナー細胞のプールを刺激種集団として使用し、
新しく単離した細胞を応答種集団として使用する。
0.5% MEM非必須アミノ酸(100X)溶液、1% L−グルタミン(2
00mM) 、1%MEMビタミン(100X)、1%ペニシリンストレプトマ
イシン溶液(10,000単位/ m L )及び15%熱失活ヒトAB血清(
NABりを加えたRPMI−1640に新たに取り出した単核細胞を懸濁する。
細胞を計数し、密度を5×105細胞/ m Lに調整する。次に溶液を丸底9
6穴プレートに100μL/ウエルの割合で移す。これらのプレートはこうして
応答種細胞を含む。
刺激種細胞は数種の異なる個体から収集した単核細胞をプールすることにより調
製される。細胞を90%ヒトAB血清及び10%DMSOに懸濁し、細胞計数が
2X10’細胞/ m Lとなるようにする。細胞を液体窒素中で保存する。M
LRのために生存可能な細胞を5X10’細胞/mLに希釈し、応答種細胞を含
むプレートに100μL/ウエルを加える。応答種細胞及び刺激種細胞の混合物
を含む各ウェルに化合物溶液50μLを加える。各用量毎に3つのウェルを使用
する。プレートを5%CO8雰囲気下に37℃でインキュベートし、5日間給温
する。各ウェルに3H−チミジン1μC4を加え、更に18時間インキュベーシ
ョンを続ける。LKBβプレートシステムを使用して集菌する。
刺激対照の阻害百分率は下式を使用して得られる。
cpmなる略称はカウント毎分として定義される。RPMl−1640はSig
ma社から市販されている組織培地である。
上記MLRスクリーンにおける活性は、移植抵抗並びに慢性関節リウマチ及び転
摩のような自己免疫疾患の治療における活性化合物の有用性の指標となる。
種々の真菌類に対する本発明のマクロライドの抗菌活性は、サブロー寒天中の系
列寒天希釈法により決定される。
30℃で24時間インキュベーション後に最小阻止濃度(M I C>が得られ
る。
以下、実施例により本発明を説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例
の具体的内容に限定されないものと理解されたい。特に指定しない限り、全反応
は窒素のような不活性雰囲気下で実施される。THFlDMSO,DAST、D
MAP及びAcなる略称を使用する場合には、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルアミノ三フッ化硫黄、4−ジメチルアミノピリジン及びア
セチルを夫々意味する。糖ハロゲン化物は、特に指定しない限り、5 r gm
a又はAldrichのような信頼で垂る販売業者から糖のまま購入した。無水
溶剤を使用したが、無水とは実質的に水を含まないものと定義される。
下記に「反応不活性溶剤」なる表現を使用する場合には、所望の生成物の収率を
悪化させるように出発物質、試薬、中間体又は生成物と反応しない溶剤を意味す
る。
製造例1及び2に使用する用語又は頭文字語を以下に詳述する。
PYEA寒天はDircoマルトース(10g) 、Difco酵母エキス(4
g)、デキストロース(4g)、Dirco寒天(15g)及びフレッシュココ
ナツミルク(50mL)を十分な脱イオン水に溶解して1リツトル溶液とするこ
とにより調製し、溶液をIN NaOHでpH7,3に調整する。
ATCC1722培地は、グルコース(10g、)、可溶性澱粉(20g)、酵
母エキス(5g) 、NZ−アミンA(Difco、5g)及び炭酸カルシウム
(1g)を十分な脱イオン水に溶解し、1リツトル溶液とすることにより調製し
、溶液をIN KOHでpH7,0に調整する。
JDYTT培地は、セレローズ(10g)、トウモロコシ澱粉(5g)、コーン
ステイープリカー(5g) 、NZ−アミンYTT (5g) 、塩化コバルト
(0,002g)及び炭酸カルシウム(3g)を十分な脱イオン水に溶解して1
リツトル溶液とすることにより調製し、溶液をlNNaOHでpH7,2に調整
する。
NZ−アミンA及びNA−アミンYTTは上記培地の成分のほとんどと同様にD
ircoの市販品である。
上記MLRプロトコルにおいて、RPMI−1640はMLR試験の標準培地で
あり、MEMは最小必須培地として定義され、NABIは製造元である。
実施例1
17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−[2’ 〜(4’−(2”、3
′’、4”−1−リーO−アセチルーα−D−フコピラノシルオキシ)−31−
メトキシシクロヘキシル)−1′−メチルビニル]−23,25−ジメトキシ−
13,19,21,27−チトラメチルー11゜28−ジオキサ−4−アザトリ
シクロ[22,3,1,049]−オクタコメ−18−エン−2,3,10,1
6−チトラオン
製造例1の標記化合物(6,41g、0.0081mmo1)、α−L−アセト
クロロフコース(S i gma。
5.0g、 0.016mmol)及び4人モレキュラーシーブ(粉砕、5.0
g)を−78℃塩化メチレン(無水、150mL)に懸濁してなるスラリーを撹
拌しながら、このスラリーに炭酸銀(13,36g、0.0324mm。
1)、次いでトリフルオロメタンスルホン酸銀(0,83g、0.0032mm
ol)を加えた。反応混合物を8時間かけて室温まで昇温させた後、更に5時間
撹拌した。得られた黄褐色スラリーをCe1iteで濾過し、濾液を減圧下に蒸
発させた。ヘキサン/酢酸エチル(2/1)を溶離剤として残渣をシリカゲル上
で精製し、アノマーの混合物(9,0g、52%)として生成物を得た。
実施例2〜11
α−L−アセトクロロフコース各モル当量を適当な糖塩化物1モル当量に置き換
えた以外は実施例1の方法を使用して以下の化合物を調製した。
実施例12
メタノール(100mL)中の実施例1の標記化合物(1,0g、mmol)の
撹拌溶液にナトリウムメトキシド(20mg、mmo 1)を加えた。反応混合
物を0℃で8時間撹拌した後、酢酸1滴で処理した。溶剤を減圧下に除去し、T
HFを溶離剤として残渣をシリカゲルで精製し、泡状物610mgを得た(72
%)。質量スペクトル(FAB):m/z=960.6(分子イオン+Na”)
。
実施例13〜21
実施例1の標記化合物各モル当量を実施例2〜11の適当な標記化合物1モル当
量で置き換えた以外は実施例12と同様の方法により、以下の化合物を調製した
。
実施例21
17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−[2’ −(4″−(2”、3
”、4” −)リーO−アセチlレーα−D−ラムノピラノシルオキシ)−3′
−メトキシシクロヘキシル)−1′−メチルビニル]−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−チトラメチル−11゜28−ジオキサ−4−アザト
リシクロ[22,3,1,049] −オクタニス−18−エン−3,10,1
6−ト1ノオン
実施例3の標記化合物(1,0g)をDMF (15mL)及びピリジン(15
mL)に溶解し、硫化水素ガスを室温で16時間反応混合物に発泡した。Chl
orox (登録商標)トラップにより過剰の硫化水素が大気中基こ漏れなL亀
ようにした。16時間後、反応混合物をトルエン(50mL)で希釈し、ブライ
ン(50mL)で洗った。溶剤1をMg S O4で脱水し、溶剤を減圧下に除
去した。残渣をシ1ツカゲルパッドに通し、酢酸エチル/ヘキサン(2/1)で
溶離し、標記化合物を得た。質量スペクトル(FAB):m/z=1072.7
(分子イオン+Na”) 。”C−NMR:δ215.3. 174.0.
170.3. 170.1. 169.4. 141.1及び132.6゜製造
例1
17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−[2’ −(4″−ヒドロキシ
−3#−メトキシシクロヘキシル)−1′−メチルビニル]−23,25−ジメ
トキシ−13゜19.21.27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−
アザトリシクロ[22,3,1,0’・0]−オクタニス−18−エン−2,3
,10,16−チトラオンStreptomyces hygroscopic
us 5ubsp、ascomyceticus培養物ATCC14891をP
YEA寒天斜面培地(Dircoマルトース10g/LSDifco酵母エキ酵
母エキス4デ/Lトロース4g/L、Dirco寒天15g/L及びフレ・ソシ
ュココナツミルク5 QmLを脱イオン水で1す・ソトルまで希釈した後、IN
NaOHでpH7,3に調整)Iこ接種した。調製物を28℃で10〜12日
間インキュベートした後、ATCC172培地(グルコース10 g/L、可溶
性澱粉20g/L、酵母エキス5g/LSNZ−アミンA 5 g / L及び
炭酸カルシウム1 g/L)1 QmLを入れた無菌1×6振盪チユーブに移し
た。pHをIN KOHで7.0に調整した。チューブを28℃でインキュベー
トし、回転振盪機で約150〜200サイクル/分で振盪した。4〜5日後、ブ
ロスをグリセロール及びATCC172培地で40%に希釈した後、無菌状態で
冷凍チューブに移した。各チューブにブロス1 / 2 m Lを充填した。チ
ューブを保存中−80℃で凍結した。
300mL容振盪フラスコ中の無菌JDYTT培地50培地5丸
ーブを種子接種物として使用して接種フラスコを調製した。
JDYTT培地(7)M成は(=レロース10g/L,NZー7ミンYTT5g
/L,塩化コバルト0.002g/L及び炭酸カルシウム3g/Lであった。J
DYTT培地のpHをIN NaOHでpH7.2に調整した。振盪フラスコを
回転振盪機で約1507200サイクル/分及び28℃で振盪及びインキュベー
トした。
約3〜5日齢振盪フラスコ接種物2mLを使用して3L容ジャーファーメンタ−
中でJDYTT培地80培地8金コシ澱粉45g/L、コーンステイープリカー
1 0 g/L。
アンバー又はパン乾燥酵母1 0 g/L,炭酸カルシウム3g/L及び塩化コ
バルト0.005g/Lであった。pHをIN NaOHで約6.4〜6.8に
調整した。消泡剤P−20001mLを大豆油100mLと共にジャーファーメ
ンタ−に加えた。pHをIN NaOHで約6.4〜6.8に調整し、材料を1
70Orpmで撹拌した。温度は28℃に維持し、無菌空気を1容量/容量/分
の割合で培地に通した。
接種後、消泡のために無菌大豆油を使用した。より長時間の発酵では使用培地に
依存して糖含有量をモニターし、糖補給を40.60及び90時間毎に使用して
還元糖濃度を0.05%以上に維持した。発酵は46時間続けた。
標準薄層クロマトグラフィー及びHPLC方法を使用して発酵ブロスをモニター
し、相対力価を計算した。
生成物は主に菌糸中に見いだされたが、全ブロスの精製が好適である。そこで、
発酵工程の終了後、全ブロスをその容量の1/3〜1/2のメチルイソブチルケ
トン(MIBK)で2回抽出した。DeLava Iセパレーター又はPodb
ielnack抽出器により層を分離した。溶剤層を清澄化し、まず真空炉、次
いでロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘプタン/アセトニトリル10/1
システムカーボイ当たり上層10リツトル及び下層1リツトルを使用して20リ
ツトル容カーポイ内で濃縮物を4チユ一ブ向流分配した。活性な下層を収集して
合わせ、濃縮した。
材料をFlorisilで濾過することにより更に精製した(塩化メチレンを漸
増させなからヘキサン、ヘキサン/塩化メチレン及び塩化メチレンで順次洗った
)。活性の大部分は塩化メチレンフラクション中に検出された。これらのフラク
ションを合わせて濃縮した。シリカゲル(ヘプタン、塩化メチレン、塩化メチレ
ン/酢酸エチル及び酢酸エチルで洗浄)を使用して第2の濾過ステップを実施し
た。
活性は大部分が塩化メチレン/酢酸エチル混合物を含有すン中に検出された。こ
れらのフラクションをあわせて濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、DARCOG
60で処理した。次にサンプルを12〜15g部分に分割し、100%塩化メチ
レン→100%酢酸エチルの直線勾配を溶離剤とし、シリカゲルカラムを使用し
て各サンプルをPrep500液体クロマトグラフィーにかけた。活性フラクシ
ョンをあわせて濃縮し、アセトン→100%水の直線勾配を溶離剤とし、逆相(
18c)シリカゲルを使用してPrep500上でクロマトグラフィーにかけた
。カラムから単離される最終成分として透明な生成物を得た。
下記バイオアッセイを使用して上記発酵手順における活性フラクションを決定し
た。
12.5mmディスクを寒天表面に直接当てた。CanD3737並びにBys
sochlamys fulvaFMlo、300 (S)及びFMIo、46
4 (R)の感受性株を使用した。Candida及びSaccharomy
c e sプレートを37℃で18時間インキュベートした後、プレートの活性
を試験した。Byssochlamysを28℃でインキュベートし、18時間
後に読み取った。FK506及びFK520 (CP−105051)のみを含
むプレートがByssochlamys株に対して活性であった。(ナイジェリ
シンを含有する)不純物フラクションも同様に他の株に対して活性であった。
フラクションの純度を決定するためにもHPLC法を使用した。該方法はDup
ont Zorbax CNカラム(4,6mmx25cm) 、55/45水
/アセトニトリルからなるアイソクラチックシステム及び流速1mL/分を使用
した。検出は214nmで実施した。ブロスサンプル(20mL)をMIBK
(20mL)と混合し、約4〜5分間振盪した。層を分離し、溶剤を濃縮してほ
ぼ乾個させた。残渣を純アセトニトリル1mLにとり、5μLサンプルをHPL
Cに注入した。FK520の滞留時間はこれらの条件下で約12.7分である。
製造例2
17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12[2’ −(4′−ヒドロキシ−
32−メトキシシクロヘキシル)−1′−メチルビニル]−23,25−ジメト
キシ−13゜19.21.27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−ア
ザトリシクロ[22,3,1,0”]−]オクタスス−18−エン−2,310
,16−チトラオンStreptomyces tsukubaensisNo
、9993 FERM BP−927をPYEA寒天領瀉培地(Difcovル
トース10g/L、DifcO酵母エキ酵母エキ24デ/Lトロース4g/L、
DifCO寒天15 g/L及びフレッシュココナツミルク50mLを脱イオン
水で1リツトルまで希釈し、IN NaOHでpH7,3に調整)に接種した。
調製物を28℃で10〜12日間インキュベートした後、ATCC172培地(
グルコース10g/L、可溶性澱粉20g/L、酵母エキス5g/LSNZ−ア
ミンA5g/L及び炭酸カルシウム1g/Lから調製し、pHをIN KOHで
7.0に調整)10mlを入れた無菌1×6振盪チユーブに胞子を移した。チュ
ーブを回転振盪機で約150〜200サイクル/分で28℃で振盪培養した。4
〜5日後、ブロスをグリセロール及びATCC172培地で40%に希釈した後
、冷凍チューブに無菌的に移した。各チューブにブロス1/2mLを充填した。
チューブを保存中−80℃で凍結した。
300mL容振盪フラスコ中の無菌JDYTT培地50培地5起
ーブを種子接種物として使用し、接種フラスコを調製した。
JDYTT培地の組成はセレローズ10g/L,NZ−アミンYTT 5g/L
、塩化コバルト0.002g/L及び炭酸カルシウム3g/Lであった。JDY
TT培地のpHはIN NaOHでpH7.2に調整した。振盪フラスコを回転
振盪機で150〜200サイクル/分及び28℃で振盪し、インキュベートした
。
約3〜5日齢振盪フラスコ接種物2mLを使用して、3Lジャーファーメンタ−
中にJDYTT培地80培地8金ロコシ澱粉45g/L,コーンステイープリカ
ー10g/L1アンバー又はパン乾燥酵母10g/L,炭酸カルシウム3g/L
及び塩化コバルト0.005g/Lであった。
pHをIN NaOHで約6.4〜6.8に調整した。消泡剤P−2000 1
mLを大豆油100mLと共にジャーファーメンタ−に加えた。pHをIN N
aOHで約6。
4〜6.8に調整し、材料を170Orpmで撹拌した。
温度を28℃に維持し、無菌空気を1容量/容量/分の割合で培地に散布した。
接種後、消泡のための無菌大豆油を使用した。より長時間の発酵では、使用する
培地に依存して糖含有量をモニターし、40、60及び90時間毎に糖補給を使
用し、還元糖濃度を0.05%以上に維持してもよい。発酵は46時間続けた。
標準薄層クロマトグラフィー及びHPLC法を使用して発酵ブロスをモニターし
、相対力価を計算した。
ファーメンタ−を停止し、その容量の1/2のメチルイソブチルケトン(M I
B K)で2回抽出した。溶剤層を吸引及び減圧上濃縮により分離し、粘性油
とした。油状物にヘキサン、ジエチルエーテル及び塩化メチレンを加えて粉砕し
、活性フラクション(ジエチルエーテルフラクション)をフロリジル上でクロマ
トグラフィーにかけた。フロリジルをジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エ
チル及びアセトンで順次溶離した。溶離液を濃縮し、活性炭で処理した。濃縮物
を濾過し、酢酸エチルに溶解した。ヘキサンを加え、生成物を結晶化させた。
Byssochlamys fulva株を使用してブロス及びその後の回収流
の生物活性をモニターした。純酢酸エチルを溶離剤として使用するAnalte
chシリカゲルGF(商標)プレート上のクロマトグラフィーによりブロス及び
回収流中の成分を可視化した。展開したプレートにバニリン試薬(エタノール7
5mL及び85%リン酸25mL中バニリン3g)を噴霧し、80℃に加熱した
。
生成物は紫色スポットとして出現した。
製造例3
2、3.5−トリー〇ーベンジルーβーアラビノフラノシルブロミド
2、3.5−トリー〇ーベンジルー1ー0ーpーニトロベンゾイル−β−アラビ
ノフラノシド(S i gma. 5。
69g.10mmol)を0℃塩化メチレン(25mL)に溶解し、酢酸(F
I u k a. 2 5mL)中33%HBrで処理した。混合物を室温で2
時間撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、残渣をトルエンから共沸させ、茶色がか
った油状物を得(収率98%)、そのまま使用した。
製造例4〜6
Kartha,に、P.R.及びH.J.Jennings. Journal
of Carbohydrate Chemistry,9,777−781
(1990)により記載されている手順を実施することにより、下記化合物を
調製した。
補正書の写しく翻訳文)提出書(特許法第184条の8)゛エエ。工。□28閤
Claims (24)
- 1.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 nは1又は2であり; 破線はR2がHである場合には任意の二重結合を表し;A及びBは別々に各々独 立してH又はOHであるか、あるいはA及びBは一緒になって=Oを形成し;R 2はH、(C2−C5)アルカノイルオキシ又は−OR0であり; R3は(C1−C3)アルキル又はアリルであり;R1及びR0は各々H、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であ り; R4は出現毎に独立して−CO2R8、−CO2H、−CH2OH、H、−CH 3、−CONH2、−CONHR8、−CONR28、−CH2OCOR8、− CH,OCO2R8、−CH2OCONHR8、−CH2OCONR28又は− CH2ORであり; R5、R6及びR7は出現毎に独立して(C1−C4)アルコキシ、ベンジルオ キシ、−OH、−OCOR8、−OCO2R8又は−OSi(R9)3であり: R8は(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;アリル;ピリ ジル;チェニル;ベンジル;1〜5個のハロゲン原子、−OH基もしくは(C1 −C4)アルコキシ基で種々に置換されたベンジル;フェニル:又は1〜5個の ハロゲン原子、−OH基もしくは(C1−C4)アルコキシ基で種々に置換され たフェニルであり;R9は出現毎に独立して(C1−C4)アルキル、フェニル 又はベンジルであり; 但しR1とR0が同時にHになることはない]の化合物又は医薬的に許容可能な その塩。
- 2.破線が非結合を表し且つR2が−OHである請求項1に記載の化合物。
- 3.nが2であり且つAとBが一緒になって=Oを形成する請求項2に記載の化 合物。
- 4.R3がメチル、エチル又はアリルである請求項3に記載の化合物。
- 5.R3がエチルである請求項4に記載の化合物。
- 6.R1が ▲数式、化学式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学 式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼である請求項5に 記載の化合物。
- 7.R4が−CH2OH、−CH3、−CH2OCOCH3、−CH2OCOC H2C6H5又は−CO2CH3であり、R5、R6及びR7が各々独立して− OH、−OCOCH8又は−OCOCH2C6H5である請求項6に記載の化合 物。
- 8.R1が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項7に記載の化合物。
- 9.R4が−CH3であり、R5が−OCOCH3であり、R4が−OCOCH 3であり且つR7が−OCOCH3である請求項8に記載の化合物。
- 10.R4が−CH3であり、R5が−OHであり、R6が−OHであり且つR 7が−OHである請求項8に記載の化合物。
- 11.R1が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項7に記載の化合物。
- 12.R4が−CH2OCOCH3であり且つR5、R6及びR7が各々−OC OCH3である請求項11に記載の化合物。
- 13.R4が−CH2OCOCH3であり且つR5、R6及びR7が各々−OH である請求項11に記載の化合物。
- 14.nが2であり、AとBが別々に各々Hであり、破線が非結合を表し、R2 が−OHであり且つR3がエチルである請求項1に記載の化合物。
- 15.R1が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項14に記載の化合物。
- 16.nが2であり、AとBが一緒になって=Oを形成し、破線が非結合を表し 、R2がOR0であり、R3がエチルであり且つR0及びR1が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項1に記載の化合物。
- 17.移植抵抗の治療を要する哺乳動物に該治療に有効な量の請求項1に記載の 化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することからなる、該治療を要する 哺乳動物における移植抵抗治療方法。
- 18.自己免疫疾患の治療を要する哺乳動物に該治療に有効な量の請求項1に記 載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することからなる、該治療を要 する哺乳動物における自己免疫疾患の治療方法。
- 19.真菌症の治療を要する哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物又は医 薬的に許容可能なその塩を投与することからなる、該治療を要する哺乳動物にお ける真菌症の治療方法。
- 20.移植抵抗の治療に有効な量の請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容可 能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
- 21.自己免疫疾患の治療に有効な量の請求項1に記載の化合物及び医薬的に許 容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
- 22.真菌類感染症の治療に有効な量の請求項1に記載の化合物及び医薬的に許 容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
- 23.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 nは1又は2であり; R2は(C2−C5)アルカノイルオキシ又は−OR0でありR3は(C1−C 3)アルキル又はアリルであり;R1及びR0は各々H、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であ り; R4は出現毎に独立して−CO2R8、−CO2H、H、−CH3、−CONH 2、−CONHR8、−CH2OCOR8、−CH2OCO2R8、−CH2O CONR28、−CH2OCONR28又は−CH2OR8であり;R5、R6 及びR7は出現毎に独立して(C1−C4)アルコキシ、ベンジルオキシ、−O COR8、−OCOCH2R8又は−OSi(R8)3であり; R8は(C1−C8)アルキル;(C3−C8)シクロアルキル:アリル;ピリ ジル;チェニル;ベンジル;1〜5個のハロゲン原子、−OH基もしくは(C1 −C4)アルコキシ基で種々に置換されたベンジル;フェニル;又は1〜5個の ハロゲン原子、−OH基もしくは(C1−C4)アルコキシ基で種々に置換され たフェニルであり;R9は出現毎に独立して(C1−C4)アルキル、フェニル 又はベンジルであり; 但しR1とR0が同時にHになることはない]の化合物の製造方法であって、約 −78℃〜約−70℃の反応不活性溶剤中、モレキュラーシーブ、硫酸カルシウ ム及び硫酸マグネシウムから成る群から選ばれた脱水剤と、炭酸水銀、炭酸銀、 硝酸水銀及び硝酸銀から成る群から選ばれた塩基と、トリフルオロメタンスルホ ン酸銀、過塩素酸銀、テトラフルオロ硼酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸水 銀、過塩素酸水銀及びテトラフルオロ硼酸水銀から成る群から選はれた触媒の存 在下で約0.5〜約24時間かけて約0℃まで昇温させながら、式:▲数式、化 学式、表等があります▼ [式中、R3は(C1−C3)アルキル又はアリルであり、hは1又は2である ]の化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼[式 中、 Xはハロであり; R4は出現毎に独立して−CO2R8、−CO2H、H、−CH3、−CONH 2、−CONHR8、−CONR28、−CH2OCOR8、−CH2OCO2 R8、−CH2OCONHR8、−CH2OCONR28又は−CH2OR8で あり;R5、R6及びR7は出現毎に独立して(C1−C4)アルコキシ、ベン ジルオキシ、−OCOR8、−OCO2R8又は−OSi(R9)3であり; R8は(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;アリル;ピリ ジル:チェニル;べンジル;1〜5個のハロゲン原子、−OH基もしくは(C1 −C4)アルコキシ基で程々に置換されたベンジル;フェニル;又は1〜5個の ハロゲン原子、−OH基もしくは(C1−C4)アルコキシ基で種々に置換され たフェニルであり;R9は出現毎に独立して(C1−C4)アルキル、フェニル 又はベンジルである] から成る群から選ばれた化合物2〜4モル当量と反応させる段階と、その後、室 温で約0.5〜24時間撹拌する段階とを含む方法。
- 24.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 nは1又は2であり; R2は(C2−C5)アルカノイルオキシ又は−OR0でありR3は(C1−C 3)アルキル又はアリルであり;R1及びR0は各々H、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり; R4は出現毎に独立して−CO2R8、−CO2H、−CH2OH、H、−CH 3、−CONH2、−CONR28、−CH2OCO2R8、−CH2OCON HR8、−CH2OCONR28又は−CH2OR8であり; R5、R6及びR7は出現毎に独立して(C1−C4)アルコキシ、べンジルオ キシ、−OH、−OCO2R8又は−OSi(R8)3であり; R8は(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;アリル;ピリ ジル:チェニル;べンジル:1〜5個のハロゲン原子、−OH基もしくは(C1 −C4)アルコキシ基で種々に置換されたベンジル:フェニル;又は1〜5個の ハロゲン原子、−OH基もしくは(C1−C4)アルコキシ基で種々に置換され たフェニルであり;R9は出現毎に独立して(C1−C4)アルキル、フェニル 又はベンジルであり; 但しR1とR0が同時にHになることはない]の化合物の製造方法であって、式 : ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 nは1又は2であり; R2は(C2−C5)アルカノイルオキシ又は−OR0であり;R3は(C1− C3)アルキル又はアリルであり;R1及びR0は各々H、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であ り; R4は出現毎に独立して−CO2R8、−CO2H、H、−CH3、−CONH 2、−CONHR8、−CH2OCOR8、−CH2OCO2R8、−CH2O CONR28、−CH2OCONR28又は−CH2OR8であり;R5、R6 及びR7は出現毎に独立して(C1−C4)アルコキシ、ベンジルオキシ、−O COR8、−OCOCH2R8又は−OSi(R8)3であり; R8は(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキル;アリル;ピリ ジル;チェニル;ベンジル;1〜5個のハロゲン原子、−OH基もしくは(C1 −C4)アルコキシ基で種々に置換されたベンジル;フェニル;又は1〜5個の ハロゲン原子、−OH基もしくは(C1−C4)アルコキシ基で種々に置換され たフェニルであり;R9は出現毎に独立して(C1−C4)アルキル、フェニル 又はベンジルであり; 但しR1とR0が同時にHになることはない]の化合物を0℃アルコール溶剤中 で触媒量のアルコキシド塩基と反応させることからなる方法。
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