JPH07500102A

JPH07500102A - Pharmaceutical pyridinol derivatives

Info

Publication number: JPH07500102A
Application number: JP5506756A
Authority: JP
Inventors: ポーター，ロデリック・アラン; プレイン，ヒューター・ダグラス; マーリー，ケニス・ジョン; ウォリントン，ブライアン・ハーバート
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1991-10-11
Filing date: 1992-10-09
Publication date: 1995-01-05
Also published as: WO1993007137A1; AU2693392A; GB9121651D0; CA2120756A1; AU654051B2; PT100949A; ZA927786B; EP0607217A1; MX9205851A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】医薬用ビリジノール誘導体本発明はビリジノール誘導体、その製法、その製造における中間体、医薬としての使用および該化合物含有の医薬組成物に関する。[Detailed description of the invention] Pharmaceutical viridinol derivatives The present invention relates to viridinol derivatives, their production methods, intermediates in their production, and pharmaceuticals. and pharmaceutical compositions containing said compound.

本発明の化合物はサイクリックＡＭＰ−依存性蛋白質キナーゼ（ｃＡ−ＰｒＫ）のアゴニストであり（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｓ、）　、１９８９．２６４．８４４３−８４４６参照）、そのようなアゴニスト活性が有益であると考えられる症状の治療において有用である。該化合物は抗増殖薬、抗凝集薬、コレステロール低下薬、平滑筋弛緩薬、正のルシトロビック（ｌｕｓｉｔｒｏｐｉｃ）　、抗アレルギー薬または抗炎症薬活性を有すると考えられる。該化合物は弛緩期不全、癌、乾癖、アテローム性動脈硬化症、血栓、喘息および気管支炎のような慢性可逆肺疾患、アレルギー喘息、アレルギー鼻炎および尊麻疹のようなアレルギー疾患または過敏性腸症候群のような腸運動性障害の要素がある心臓疾患の治療において有用であると考えられる。Compounds of the invention are cyclic AMP-dependent protein kinases (cA-PrK). agonist (Journal of Biological Chemistry (J, Biol, Ches, ), 1989.264.8443-8446), etc. may be useful in the treatment of conditions for which agonist activity may be beneficial, such as Ru. The compound is an anti-proliferative, anti-aggregating, cholesterol-lowering, smooth muscle relaxant, positive lusitropic, an anti-allergic or anti-inflammatory drug It is thought to have activity. The compound is effective against diastolic dysfunction, cancer, psoriasis, and atherosclerosis. Atherosclerosis, blood clots, chronic reversible lung diseases like asthma and bronchitis, allergies asthma , allergic diseases such as allergic rhinitis and measles, or irritable bowel syndrome. It is thought to be useful in the treatment of heart diseases that have an element of intestinal motility disorder such as Ru.

〔式中、Ｒ・はＯＨまたはその生体前駆基であり、Ｒ夏はＡ＠ＣＯ□Ｈ，Ｐ（ＺＸＯＨ）（ＯＲ”）、ＳＯ！Ｈ，５Ｏ３Ｈまたは所望により１−位にてＣＨｔＣＯｌＨにより置換されていてもよい５−テトラゾリルまたはその生体前駆基であり、ＡもはＣＨ２、ＣＨｔ　ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＲ３（ＯＲ’）、ＣＯまたはＣ（ＯＲす（ＯＲ“）であり、Ｒ１はフェニル、Ｃ３−８ンクロアルキル、Ｃｌ−８シクロアルキルＣ１−４アルキルたは所望によりＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣＩ−Ｓアルキルり、Ｒ３はＨ１メチルまたはエチルであり、Ｒ４はＨまたはｃ＋−ｉアルキルであり、ＲＳおよびＲ６は、各々、Ｃ１−、アルキルであるか、または−緒になつて１，２−エタンジイル基または１．３−プロパンジイル基を形成し、ＺはＯまたはＳであり、ＲｏはハロまたはＸ　Ｉ　Ｙ　ｌであり、ＸＩはＣ　Ｈ　ｔ、ＯまたはＳであり、ＹｌはＣＩ−６アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、所望により、ハロ、Ｃ１ −、アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＩ−＠アルトコキシ、Ｃ１−６ポリフルオロアルキルまたはＣ，−６ポリフルオロアルコキンより独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよいフエニＪしである力＼、まｔこはＡｒは１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、ＲはＨ，Ｃ，、アルキルまたはＸ２Ａｒ’であり、ここでＸ２は結合まｔこ１まエチニルであり、Ａｒ’は、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ，−６アルコキシ、ＣＳ−Ｓアルケニルオキシ、Ｃ２−６シクロアルキル、Ｃ２−６シクロアルコキシ％ＣＩ−６フルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、ペンジルオキシ、ＣＩ−ａポ１ノフルオロアルキル、Ｃ１−６ポリフルオロアルコキシ、７％口、Ｎ（Ｒ’）２またはＮＨＣＯＲ’（ここでＲ１はＨまたはＣ　Ｉ−　ｓアルキルである）またはフェニル環の隣接する炭素原子に結合する一Ｘ（ＣＨｚ）ｎＹ　（ここで、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ，まｔこは０であり、ｎは１〜３である）から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよいフェニルであり、ここで、該Ｃ＋−ＳアルキルルまたはＣ，−６アルコキン基は、独立して、Ｏ　Ｈ　、　Ｃ　＋　−　ｇアルコキン、Ｃ２−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ　Ｏ　２　Ｒ　’またはＣＯＮ（Ｒ’）２により置換されてし為てもよく、またはＡｒ’は、所望により、４−位にてヒドロキシまたはＣ，、、アルコキシにより置換されていてもよい１−ナフチル、所望により、１−位にてヒドロキシまたはｃ＋−ｇアルコキシにより置換されていてもよい２−ナフチル、３−フェナントリル、９−フェナントリル、２−キノリニル、４−キノリニル、３−チアナフチニルまたは２−ベンゾフラニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。[In the formula, R is OH or its biological precursor group, and R is A@CO□H,P(Z XOH)(OR”), SO!H, 5O3H or optionally CHtC at the 1-position 5-tetrazolyl or its biological precursor group optionally substituted with OlH the law of nature, A is CH2, CHt CH2, CHF, CF2, CR3 (OR'), CO or is C(OR"), R1 is phenyl, C3-8cycloalkyl, Cl-8cycloalkylC1-4a CI-S optionally substituted with alkyl or C1-4 alkoxy Alkyl, R3 is H1 methyl or ethyl, R4 is H or c+-i alkyl , RS and R6 are each C1-, alkyl, or taken together 1 , 2-ethanediyl group or 1,3-propanediyl group, and Z is O or S, Ro is halo or X I Y l, XI is C H t, O or S , Yl is CI-6 alkyl or Ar, and Ar is optionally halo, C1 -, alkyl, C2-6 alkenyl, CI-@altoxy, C1-6 polyfluor 1 independently selected from oloalkyl or C,-6 polyfluoroalkokyne 〜The force that is optionally substituted by three groups Ar is 1-naphthyl or 2-naphthyl, R is H, C, alkyl or X2Ar', where X2 is the entire bond ethynyl, Ar' is optionally C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C,-6 alkyl. Coxy, CS-S alkenyloxy, C2-6 cycloalkyl, C2-6 cyclo Alkoxy% CI-6 Furkylthio, Phenyl, Phenylthio, Penzyloxy , CI-a polyfluoroalkyl, C1-6 polyfluoroalkoxy, 7% , N(R')2 or NHCOR' (where R1 is H or C I-s alkyl ) or one X(CHz)nY bonded to the adjacent carbon atom of the phenyl ring (Here, X and Y are independently CH, Matoko is 0, and n is 1 to 3. phenyl optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from where the C+-S alkyl or C,-6 alkoxy group is independently Then, O H, C + - g alcoquine, C2-6 cycloalkyl, N( R')2, C O2 R' or CON(R')2 also good, or Ar' is optionally substituted by hydroxy or C,,,alkoxy at the 4-position Optionally substituted 1-naphthyl, optionally hydroxy or 2-naphthyl, 3-phenanthyl optionally substituted by c+-g alkoxy Lyle, 9-phenanthryl, 2-quinolinyl, 4-quinolinyl, 3-thianaphthi 2-benzofuranyl or 2-benzofuranyl] or its pharmaceutical properties Provide acceptable salt.

ＲｅおよびＲ１基の生体前駆基は、ｉｎ　ｖｉｖｏにてＲｏおよびＲ１基に変換されつるその誘導体である。Bioprecursor groups of Re and R1 groups are converted to Ro and R1 groups in vivo. It is a derivative thereof.

Ｒｅ基の適当な生体前駆基はＯＲ”であり、ここでＲ４はＣ１−、アルキル、アリール自−４アルキル（例えば、ベンジルのようなフェニルＣ，ー４アルキル）、ＣＩ−４フルカツイル（例えば、アセチル）、アリールＣ１−４アルカノイル（例えば、ベンゾイルのようなフェニルＣヨー４アルカノイル）、アリールスルホニル（例えば、所望により置換されていてもよいフェニルスルホニルまたはトルエンスルホニル）またはＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）である。A suitable bioprecursor group for the Re group is OR'', where R4 is C1-, alkyl, alkyl, Ryl -4 alkyl (e.g., phenylC,-4 alkyl such as benzyl) , CI-4 furkatuyl (e.g. acetyl), aryl C1-4 alkanoyl (e.g., phenylCio4alkanoyl such as benzoyl), arylsulfur Honyl (e.g., optionally substituted phenylsulfonyl or luenesulfonyl) or C1-4 alkylsulfonyl (e.g. methylsulfonyl) Nil).

Ｒ１がＡ’ＣＯ２Ｈである場合、適当な生体前駆基はＡＯＣｏ，Ｒ９であり、ここでＲ９はエステル−形成基である。When R1 is A'CO2H, a suitable bioprogenitor group is AOCo, R9, which Here R9 is an ester-forming group.

Ｒ１がＰ（ＺＸＯＨＸＯＲつである場合、適当な生体前駆基はＰ（Ｚ）（ＯＲ２）！であり、ここでＺおよびＲ２は前記と同意義であるか、またはＰ（ＺＸＯＲ ”）（ＯＲ＋６）であり、ここでＲ　Ｉ　Ｏは〇−保護基である。When R1 is P(ZXOHXOR, a suitable bioprogenitor group is P(Z)(OR2 )! , where Z and R2 have the same meanings as above, or P(ZXOR ”) (OR+6), where RIO is a 0-protecting group.

適当な〇−保護基はピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロｌ／ルオキシカルボニルオキシメチルを包含する。Suitable 〇-protecting groups are pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl and Includes pivalo/loxycarbonyloxymethyl.

Ｒ１が１　（ＨＯ２ＣＣＨ２）５−テトラゾリルである場合、適当な生体前駆基は１　（Ｒ’０２ＣＣＨ２）　５−テトラゾリルであり、ここでＲ９は前記と同意義である。When R1 is 1(HO2CCH2)5-tetrazolyl, a suitable bioprecursor group is 1(R'02CCH2)5-tetrazolyl, where R9 is the same as above. It is meaningful.

Ｒ１が５−テトラゾリルである場合、適当な生体前駆基はそのＮ−保護誘導体である。適当なＮ−保護基はピバロイルオキツメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロリルオキシ力ルポニルオキシメチルを包含する。When R1 is 5-tetrazolyl, suitable bioprecursor groups are its N-protected derivatives. be. Suitable N-protecting groups are pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl and pivalolyloxymethyl.

また、基Ｒ・およびＲ１の生体前駆基はＲ−およびＲＯが一緒に結合して形成されるものであり、ＲＩ　Ｒ１１がＡ　’　ＣＯ２またはＡ”０ＣＨｔＯであるような環状構造を形成し、ここで、Ａ１はＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦｚ、ＣＲ”（ＯＲ’）、ＣＯまたはＣ（ＯＲ’ＸＯＲ＠）Ｔあり、Ａ２はＰ（Ｚ）αＰまたはＣＲ３（Ｃｏ！Ｒ＠）であり、およびＲ１ないしＲ６、Ｒ９およびＺは前記と同意義である。Also, the bioprecursor groups of groups R and R1 are formed by R- and RO bonded together. RI　R11 is A　CO2 or A''0CHtO. form a ring-like structure, where: A1 is CH,, CH2CH2, CHF, CFz, CR” (OR’), CO or C(OR'XOR@) with T, A2 is P(Z)αP or CR3(Co!R@), and R1 to R6 , R9 and Z have the same meanings as above.

適当には、ＲｏはヒドロキシまたはＯＲ”であり、好ましくはヒドロキシである。Suitably Ro is hydroxy or OR'', preferably hydroxy .

適当には、ＲはＨまたはＣ１−、アルキルである。Suitably R is H or C1-, alkyl.

適当には、Ｒは前記のＸ２Ａｒ’である。Suitably R is X2Ar' as defined above.

適当には、Ｒ１はＡｅＣ０２ＨまたはＡＯＣＯ！Ｒ’である。Suitably R1 is AeC02H or AOCO! It is R'.

適当には、Ｒ１はＰ（ＺＸＯＨＸＯＲ２）またはＰ（ＺＸＯＲ”）ｚである。Suitably R1 is P(ZXOHXOR2) or P(ZXOR'')z.

適当には、Ｒ１は５ＯｚＨ，５ＯｓＨまたは５−テトラゾリルである。Suitably R1 is 5OzH, 5OsH or 5-tetrazolyl.

適当には、Ｒ１は１　（ＨＯ２ＣＣＨ２）　５−テトラゾリルまたは１−（Ｒｏ０２ＣＣＨ２）−５−テトラゾリルである。Suitably R1 is 1(HO2CCH2)5-tetrazolyl or 1-(Ro 02CCH2)-5-tetrazolyl.

適当には、ＲＩ　ＲＯがＡ’ＣＯ２であるようにＲ１およびＲＯは一緒に結合している適当には、ＲＩ　Ｒ１１がＡ”０ＣＨ２０であるようにＲ１およびＲｏは一緒に結合している。Suitably, R1 and RO are joined together such that RIRO is A'CO2. ing Suitably, R1 and Ro are together such that RI R11 is A”0CH20 are combined.

アルキルなる語は、直鎖および分枝鎖状アルキルの両方を意味する。The term alkyl means both straight chain and branched alkyl.

Ｃ１６ポリフルオロアルキルなる語は、少なくとも１個の水素がフッ素で置換されたＣ、ｌ−６アルキル基、例えばＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ２Ｈを意味する。The term C16 polyfluoroalkyl means that at least one hydrogen is replaced with fluorine. C, 1-6 alkyl group, such as CF3 or CH2CH2H.

適当には、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２ −メトキノエチル、フェニル、ソクロプロピル、ツクロブチル、ソクロペンチルまたはノクロプロビルメチルである。Suitably R2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 2 -Methoquinoethyl, phenyl, soclopropyl, tuclobutyl, socropentyl or nocloprobyl methyl.

適当には、Ｒ３はＨ１メチルまたはエチルであり、好ましくはＨまたはメチルである。Suitably R3 is H1 methyl or ethyl, preferably H or methyl. be.

適当には、Ｒ４はＨ、メチル、エチルまたはプロピルであり、好ましくはＨまたはメチルである。Suitably R4 is H, methyl, ethyl or propyl, preferably H or is methyl.

適当には、ＲｏおよびＲ６は、独立して、メチル、エチルまたはプロピルであり、好ましくはそれらは一緒になって１．２−エタンジイル基を形成する。Suitably Ro and R6 are independently methyl, ethyl or propyl , preferably they together form a 1,2-ethanediyl group.

好ましくは、Ｚは０である。Preferably Z is zero.

適当には、Ｒ９は、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、またはアリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジルのようなフェニルＣ１−４アルキル）である。Suitably R9 is C1-4 optionally substituted by hydroxy Alkyl, e.g. 2-hydroxyethyl, or arylC1-4 alkyl, e.g. For example, phenyl (C1-4 alkyl) such as benzyl.

適当には、Ｒ“はハロ、例えばヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくはブロモである。Suitably R" is halo, such as iodo, bromo or chloro, preferably It's Bromo.

適当には、ＲｏはＸＩＹＩである。Suitably Ro is XIYI.

適当には、ＹＩはＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。Suitably YI is C1-6 alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, butyl , pentyl or hexyl.

適当には、Ｙｌは前記のＡｒである。Suitably Yl is Ar as defined above.

適当には、Ａｒは、所望により、クロロでモノ−またはジー置換されていてもよい１−ナフチルあるいは２−ナフチルまたはフェニルである。Suitably, Ar may be optionally mono- or di-substituted with chloro. 1-naphthyl, 2-naphthyl or phenyl.

適当には、Ａｒ’は、前記の−の基によって、例えば２．３または４−位にて０１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｉ−６アルケニルオキシ、ｃＩ−１アルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ＣＦ３、ハロまたはＮＨＣＯＲによって所望によりモノ置換されていてもよいフェニルである。Suitably, Ar' is 0 by means of the above-mentioned - group, for example in the 2.3 or 4-position. 1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, Ci-6 alkenyloxy, cI-1 a Lukylthio, phenyl, phenylthio, benzyloxy, CF3, halo or N HCOR is optionally monosubstituted phenyl.

適当には、Ａｒ’は、前記のいずれかの基によって、例えば３，４−１３，５− １２．３−１２，４−または２．５−位ニテ、独立してＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６ア／ｌ／コキノ、Ｃ２−６７クロアルコキシ、ハロ、　Ｘ（ＣＨｚ）ｎＹ −またはＣ９−、アルコキンＣ１−６アルコキンより選択される基によってジ置換されたフェニルである。Suitably Ar' is by any of the groups mentioned above, for example 3,4-13,5- 12.3-12,4- or 2.5-position, independently C2-6 alkenyl, C 1-6a/l/kokino, C2-67 chloroalkoxy, halo, X(CHz)nY - or di-substituted by a group selected from C9-, Alcoquine C1-6 Alcoquine It is a converted phenyl.

適当には、Ａｒ’は、前記のいずれかの基によって、例えば２．３．４−１２．３゜５−または３．４．５−位にて、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロより独立して選択される基によってトリ置換されたフェニルである。Suitably Ar' is replaced by any of the groups mentioned above, for example 2.3.4-12. At the 3°5- or 3.4.5-position, C2-8 alkenyl, C1-6 alkoxy or phenyl trisubstituted with groups independently selected from halo.

適当には、Ａｒ’は、所望により、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより４−位にて置換されていてもよい１−ナフチルである。適当には、Ａｒは、所望により、ヒドロキシまたはｃト、アルコキシにより１−位にて置換されていてもよい２−ナフチルである。Suitably, Ar' is optionally hydroxy or C1-6 alkoxy. 1-naphthyl optionally substituted at the 4-position. Suitably, Ar is as desired. , even if substituted at the 1-position by hydroxy or c-alkoxy Good 2-naphthyl.

適当には、Ａｒ’は３−フエナントリルまたは９−フェナントリルである。Suitably Ar' is 3-phenanthryl or 9-phenanthryl.

適当には、Ａｒ’は２−キノリニルまたは４−キノリニルである。Suitably Ar' is 2-quinolinyl or 4-quinolinyl.

適当には、Ａｒ’は２−ベンゾフラニルまたは３−チアナフチニルである。Suitably Ar' is 2-benzofuranyl or 3-thianaphthynyl.

Ｃ２−６アルコキシの例は、メトキン、エトキシ、プロポキン、ブトキシまたはペンチルオキソを包含する。Examples of C2-6 alkoxy are methoxy, ethoxy, propoquine, butoxy or Includes pentyl oxo.

Ｃ３−６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、インブチルまたはペンチルを包含する。Examples of C3-6 alkyl are methyl, ethyl, propyl, butyl, inbutyl or includes pentyl.

ハロの例は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを包含する。Examples of halo include fluoro, chloro, bromo or iodo.

本発明の個々の化合物は：６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン− ２（ＩＨ）−オン、３−（１−カルボキシメチル−５−テトラシリツリー６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、ｎ−プロピル−［５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］−ホスホネート、６−メチル−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、５−（４−クロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、Ｅ−６−（２−フェニルエチニル）−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、３−カルボキノメチル−６−メチル−５−（フェニルチオ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、６−フェニル−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、５−（３−クロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、５−（２−７ｔｆｆ口フェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、５−（３，４−ジ知ロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、５−ｎ−ブチルチオ−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、５−ｎ−ブチルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、５−ベンジル−６−フェニル −３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、５−（２−ナフチルオキシ）−６−フェニル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、６−（２−ナフチル）−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン −２（ＩＨ）−オン、５−（２〜ナフチルチオ）−６−フェニル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン〜２（ＬＨ）−オン、５−ｎ−ブチルチオ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、３−［６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ビリジルコプロピオン酸、５−フェニルチオ−６−（４−メトキノ−３−プロポキシフェニル）−３−（５ −テトラゾリル）ピリノン−２（ＩＨ）−オス５〜メチルチオ−６−（４−メトキン−３−プロポキシフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、５−エチルチオ−６−（４−メトキン−３−プロポキシフェニル） −３−（５−テトラゾリル）ピリノン−２（ＩＨ）−オン、５−ブロモ−６−（４〜メトキン−３−プロポキシフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン −２（ＬＨ）−オン、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ペンチル−３ −（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン、６−（２−ナフチル）−５−フェノキン−３−（５−テトラゾリル）ビリノン− ２（ＩＨ）−オン、５−ｎ−ブチルチオ−６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、（５−フェニルチオ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル）ホスホン酸エチル、５−ｎ−ブチルチオ−６−（４−メトキシ−３−ｎ−プロピルフェニル）−３− （５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン、または５−ｎ−ブチルチオ −６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニル］−３−（５−テトラゾリル）ビリノン−２（ＩＨ）−オンおよびその医薬上許容される塩を包含する。The individual compounds of the invention are: 6-Methyl-5-(2-naphthylthio)-3-(5-tetrazolyl)pyridine- 2(IH)-on, 3-(1-carboxymethyl-5-tetrasilitree-6-methyl-5-(2-na) phtylthio)pyridin-2(IH)-one, n-propyl-[5-(2-naphthio) ruthio)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]-phosphonate, 6-Methyl-5-phenylthio-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2 (IH ) - on, 5-(4-chlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(IH)-one, E-6-(2-phenylethynyl)-5-phenylthio-3-(5-tetrazoli ) pyridin-2(IH)-one, 3-Carboquinomethyl-6-methyl-5-(phenylthio)pyridine-2 (IH ) - on, 6-phenyl-5-phenylthio-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(I H)-on, 5-(3-chlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(IH)-one, 5-(2-7tff-phenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl) pyridin-2(IH)-one, 5-(3,4-dichrophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl) pyridin-2(IH)-one, 5-n-butylthio-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(I H)-on, 5-n-butylthio-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-3-( 5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one, 5-benzyl-6-phenyl -3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one, 5-(2-naphthyloxy)-6-phenyl-3-(5-tetrazolyl)pyridi -2(IH)-one, 6-(2-naphthyl)-5-phenylthio-3-(5-tetrazolyl)pyridine -2(IH)-one, 5-(2-naphthylthio)-6-phenyl-3-(5-tetrazolyl)pyridine ~2(LH)-on, 5-n-butylthio-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(5-tetra zolyl)pyridin-2(IH)-one, 3-[6-methyl-5-(2-naphthylthio)-2-oxo-1,2-dihydro -3-pyridylcopropionic acid, 5-phenylthio-6-(4-methoquino-3-propoxyphenyl)-3-(5 -tetrazolyl)pyrinone-2(IH)-male5-methylthio-6-(4-meth Quin-3-propoxyphenyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(I H)-one, 5-ethylthio-6-(4-methquin-3-propoxyphenyl) -3-(5-tetrazolyl)pyrinon-2(IH)-one, 5-bromo-6-( 4-methquin-3-propoxyphenyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridine -2(LH)-one, 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-pentyl-3 -(5-tetrazolyl)pyridin-2(LH)-one, 6-(2-naphthyl)-5-phenoquine-3-(5-tetrazolyl)bilinone- 2(IH)-on, 5-n-butylthio-6-[3-(E-1-propenyl)-4-methoxyphenyl ]-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one, (5-phenyl ethyl thio-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl)phosphonate, 5-n-butylthio-6-(4-methoxy-3-n-propylphenyl)-3- (5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one, or 5-n-butylthio -6-[3-(E-1-propenyl)-4-methoxyphenyl]-3-(5-te trazolyl)bilinone-2(IH)-one and its pharmaceutically acceptable salts. do.

本発明は式（１）の化合物のすべての形態の互変異性体、幾何異性体および光学異性体を包含する。特に、Ｒｏがヒドロキシである場合、該化合物はそのケト形の互変異性体にて存在しうる式（１）の化合物は、アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムのような金属イオンとの、またはアンモニウムイオンとの医薬上許容される塩基付加塩を形成しうる。The present invention covers all forms of tautomers, geometric isomers and optical isomers of the compound of formula (1). Including isomers. In particular, when Ro is hydroxy, the compound is in its keto form can exist in tautomeric forms The compound of formula (1) may be an alkali metal such as sodium or potassium. Pharmaceutically acceptable base addition salts with metal ions or with ammonium ions Can be formed.

ヒトおよび他の哺乳動物の治療用に式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、該化合物は、通常、医薬組成物のように欅準的製薬慣習に従って処方される。Compounds of formula (1) or pharmaceutically acceptable compounds thereof for the treatment of humans and other mammals Because of the use of salts, the compounds are usually prepared according to standard pharmaceutical practice as pharmaceutical compositions. It is therefore prescribed.

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、指示された疾患を治療するための標準技法にて、例えば、経口、舌下、非経口、経皮、直腸、吸入を介しまたは口内投与を介して投与できる。The compounds of formula (1) and their pharmaceutically acceptable salts treat indicated diseases. standard techniques for administration, e.g., orally, sublingually, parenterally, transdermally, rectally, or via inhalation. or via buccal administration.

経口または口内投与を介して投与した場合に活性である式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、適宜、液体、ンロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジのような投与形に処方できる。経口用液体処方は、一般に、該化合物または塩の、フレーバー剤または着色剤を含む液体担体、例えば、エタノール、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤形である場合、固体処方を製造するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体も用いることができる。A compound of formula (1) that is active when administered orally or via buccal administration; The pharmaceutically acceptable salts thereof can be used in liquids, tablets, capsules and rosettes, as appropriate. It can be formulated into a dosage form such as a bottle. Oral liquid formulations generally contain the compound or Liquid carriers containing flavoring or coloring agents, such as ethanol, glycerin, etc. Consists of suspension or solution in phosphorus or water. If the composition is in tablet form, solid processing Any pharmaceutical carrier conventionally used in preparing pharmaceutical preparations can be used.

このような担体の例は澱粉、セルロース、ラクトース、ンユークロースおよびステアリン酸マグネシウムを包含する。組成物がカプセル形である場合、例えば、硬ゼラチンカプセル殻中、前記の担体を用いるいずれの慣用的カプセル化操作も適当である。組成物が軟ゼラチン殻のカプセル形である場合、分散液または懸濁液を製造するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を考慮してもよく、軟ゼラチンカプセル殻に配合される。Examples of such carriers are starch, cellulose, lactose, nuclose and sugar. Includes magnesium tearate. If the composition is in capsule form, e.g. Any conventional encapsulation operation using the carrier described above in a hard gelatin capsule shell Appropriate. If the composition is in the form of a capsule with a soft gelatin shell, a dispersion or suspension Any pharmaceutical carrier conventionally used in preparing liquids, such as aqueous gums, cells Loin, silicate or oil may be considered and incorporated into the soft gelatin capsule shell. It will be done.

典型的な非経口組成物は、該化合物または塩の、所望により非経口上許容される油または可溶化剤、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レノチン、２−ピロリドン、シクロデキストリン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中温液または懸濁液からなる。A typical parenteral composition comprises an optional parenterally acceptable compound or salt of the compound or salt. Oils or solubilizers such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, resin Contains nothine, 2-pyrrolidone, cyclodextrin, peanut oil or sesame oil. The solution may consist of a warm solution or suspension in a sterile aqueous or non-aqueous carrier.

典型的な全開処方は、このように投与した場合に活性である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスまたは脂またはその合成アナログとからなる。A typical full-strength formulation would include a compound of formula (1) that is active when administered in this manner. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a binder and/or lubricant, such as a polymer. Glycols, gelatin, cocoa butter or other low melting vegetable waxes or fats consists of its synthetic analog.

典型的な経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローンヨンまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、バッチまたは膜の形態である。Typical transdermal formulations include conventional aqueous or non-aqueous vehicles, e.g. creams, ointments. , consisting of lawn yong or paste, or medicated plaster, batch or It is in the form of a membrane.

吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を用いるエアロゾル形にて投与される溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、または吸入用の粉末の形である。Typical compositions for inhalation include dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane. Solutions, suspensions administered in aerosol form using common propellants such as lomethane In liquid or emulsion form, or in powder form for inhalation.

好ましくは、該組成物は、患者が一人で一回用量にて投与できるように、例えば錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル用量の単位投与形である。Preferably, the composition is such that it can be administered to a single patient in a single dose, e.g. In unit dosage form as tablets, capsules or metered aerosol doses.

経口投与用の各投与単位は、適当には領００１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ。Each dosage unit for oral administration suitably ranges from 0.001 mg/kg to 30 mg/kg.

好ましくは０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩を含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当にはＯ，ＯＯＩｍｇ／ｋ　ｇ　〜１０ｍｇ／ｋ　ｇのものを含有する。Preferably from 0.005 mg/kg to 15 mg/kg of the compound or drug of formula (I). Each dosage unit for parenteral administration contains a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as an acid release. Suitably contains O,OOImg/kg to 10mg/kg. .

経口投与の場合、−日の用量は、式（１）の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩が、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇである。非経口投与の場合、−日の用量は、式（１）の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容される塩が、適当には約０．００１ｍｇ／ｋ　ｇ〜４Ｑｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００５ｍｇ／ｋ　ｇ　〜１０ｍｇ／ｋ　ｇである。活性成分を、要すれば、例えば−日に１〜８回、または注入法により投与してもよい。本発明の組成物はｃＡ−ＰｒＫのアゴニストであり、そのような作用薬活性が有益であると考えられる症状を治療するのに有用である。か力する症状１１経口、舌下、局所、直腸、非経口または吸入法により処理できる。吸入法による投与の場合、投与量はバルブで調節され、必要に応じて投与され、大人の場合、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩が、都合よくは０．１〜５．０ｍｇの範囲にある。For oral administration, the dose on day - was calculated as the compound of formula (1) or the free acid. The pharmaceutically acceptable salt is suitably about 0.001 mg/kg to 120 mg/kg. kg. For parenteral administration, the dose on day - is the compound of formula (1) or the free acid. The pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as ~4Qmg/kg, for example about 0.005mg/kg ~10mg/kg Ru. The active ingredient may be administered, for example, from 1 to 8 times per day, or by injection. It's okay. The composition of the present invention is an agonist of cA-PrK and has such an effect. Useful in treating conditions for which drug activity would be beneficial. symptoms of stress 11 Can be treated orally, sublingually, topically, rectally, parenterally or by inhalation. For inhalation method For administration, the dose is adjusted with a valve, administered as needed, and In this case, the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is conveniently 0.1 to 5 ．． In the range of 0 mg.

本発明の化合物は、他の医薬上活性な化合物と、例えば組み合わせて、同時にまたは逐次的に共同投与してもよい。都合よくは、本発明の化合物と他の活性化合物または化合物頌は単一の医薬組成物に処方される。式（１）の化合物と一緒に医薬組成物中に配合される化合物の例は、交感神経作用性アミンのような気管支拡張剤、例えばイソプレナリン、イソエタリン、スルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリン、またはキサンチン誘導体、例えばテオフィリンおよびアミノフィリン、抗アレルギー剤、例えばクロモリン二ナトリウム、ヒスタミンＨ１−アンタゴニスト、不活性ＤＮＡの合成を抑制する薬剤のような癌の治療に用いる薬剤、例えばメトトレキセート、フルオラシル、シスプラチン、アクチオマイノンＤ、抗アテローム性動脈硬化剤、例えばＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤のようなコレステロール降下剤、金属イオン封鎖剤、転置治療薬、例えばレチノイド、アントラリン、抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、アスピリンのような非ステロイド系抗炎症剤、抗血栓剤、例えばジピリダモール、またはフィブリン溶解剤である。The compounds of the invention may be used simultaneously, for example in combination, with other pharmaceutically active compounds. or may be co-administered sequentially. Conveniently, compounds of the invention and other active compounds The product or compound is formulated into a single pharmaceutical composition. Together with the compound of formula (1) Examples of compounds that may be incorporated into pharmaceutical compositions include bronchial agonists such as sympathomimetic amines. Dilator such as isoprenaline, isoethaline, sulbutamol, phenylephri xanthine derivatives such as theophylline and ephedrine, or xanthine derivatives such as theophylline and ephedrine. Minophylline, antiallergic agents such as cromolyn disodium, histamine H 1-Antagonists, used in the treatment of cancer such as drugs that inhibit the synthesis of inactive DNA. drugs such as methotrexate, fluoracil, cisplatin, actiomer Inone D, anti-atherosclerotic agent, e.g. HMGCoA reductase inhibitor Cholesterol-lowering agents, sequestrants, and translocation agents such as retino anthralin, anti-inflammatory drugs such as corticosteroids, aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antithrombotic agents, such as dipyridamole, or fibril It is a solubilizing agent.

別の態様において、本発明は、ａ）Ｒ’がＡ　’　ＣＯ２ＨまたはＡ’ＣＯ２Ｒ９である化合物の場合、ｉ）Ａ ’がＣＲ３（ＯＲ’）の時、強塩基の存在下、式（２）・〔式中、Ｒ”はメチルであり、ＲおよびＲ′は前記と同意義である］て示される化合物を、式（３）：％式％（３）［式中、Ｒ３およびＲ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させ、式（４）［式中、Ｒ１２はＣＲ３（ＯＨ）Ｃｏ２Ｒ’であり、Ｒ，Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１＋およびＲ“は前記と同意義である］で示される化合物を形成させ、その後、所望により、Ｃ＋−３アルキル化剤と反応させ、対応する化合物（ここで、Ｒｌ　２はＣＲ”（ＯＣＩ−３アルキル）Ｃｏ２Ｒ＠である）を形成させるか、ｉｆ）　Ａ’がＣＯの時、強塩基の存在下、前記の式（２）の化合物を、式（５）。In another aspect, the invention provides: a) In the case of a compound where R' is A'' CO2H or A'CO2R9, i) A When ' is CR3 (OR'), In the presence of a strong base, formula (2) [In the formula, R'' is methyl, and R and R' have the same meanings as above] A compound of formula (3): % formula % (3) React with a compound represented by [wherein R3 and R9 have the same meanings as above], Formula (4) [wherein R12 is CR3(OH)Co2R', R, R3, R9, R1+ and R" have the same meanings as above] and then optionally reacted with a C+-3 alkylating agent. and the corresponding compound (where Rl2 is CR"(OCI-3alkyl)C o2R@) or if) When A’ is CO, In the presence of a strong base, the compound of formula (2) is converted to formula (5).

Ｒ’　０２　Ｃ０Ｃ０２Ｒ’　（５）［式中、Ｒ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させ、式（４）の化合物（式中、Ｒｅ２はｃｏｃｏ□Ｒ９であり、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲｏは前記と同意義である）を形成させるか、式（４）の化合物（式中、Ｒｌ　２はＣＯＣＯ２Ｒ９てあり、Ｒ，Ｒ９、Ｒ目およびＲｏは前記と同意義である）を、還元剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９である）を形成させるか、ｉｖ）　Ａ’がＣＨ２の時、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はＣ０Ｃ０２ＨまたはＣ０Ｃ０２ＲＧてあり、Ｒ１Ｒ９、Ｒ１＋およびＲ“は前記と同竜義である）を、適当な還元剤と反応させて対応する化合物（ここて、Ｒｌ　２はＣＨ２Ｃ０２Ｈである）を形成させるか、ｖ）ＡＯがＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）の時、式（４）の化合物（式中、Ｒ”はＣ０Ｃ０２Ｒ’であり、Ｒ，Ｒ’、Ｒ１１およびＲｏは前記と同意義である）を、Ｃ１−３アルコール、１．２−エタンジオールまたは１．３−プロパンジオールと反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣ（ＯＲ’ＸＯＲ’）Ｃｏ２Ｒ’である）を形成させるか、ｖｉ）　ＡＯがＣＦ、の時、式（４）の化合物（式中、Ｒｅ２はＣ０Ｃ０，Ｒ’であり、ＲＳＲ＠、Ｒ”およびＲｏは前記と同意義である）を、フッ素化剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ”はＣＦ　２　ＣＯ２Ｒ’である）を形成させるか、またはｖｉ）　ＡｏがＣＨＦの時、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ，Ｒｅ、　Ｒ１１およびＲ“は前記と同意義である）を、フッ素化剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣＨＦＣ０２Ｒ’である）を形成させ、その後、所望により、・基ＯＲＩ　ｌをＯＨに変え、・基Ａ’Ｃ０ｔＲ’をＡ０Ｃｏ２Ｈに変えるか、マタハｂ）Ｒ’がＣＨ２Ｃ０２Ｈである化合物の場合、式（６）：式（６）　・［式中、Ｒ”はアセチルてあり、ＲおよびＲｏは前記と同意義である］で示される化合物を対応する化合物（ここで、ＲＩ　３はＣＨ２Ｃ０２Ｈである）に変えるか、またはｃ）Ｒ’がＣＨ２ＣＨ２Ｃ０２ＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’である化合物の場合、式（６）の化合物（式中、Ｒｅ３はＣＨ＝ＣＨＣ０２ＨまたはＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ”テアル）ヲ水素化シ、ソノ後、所望１：ヨｌｌ）、基ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’　ヲＣＨ２ＣＨ２ＣＯ，Ｈに変えるか、またはｄ）Ｒ１がＰ（ＯＸＯＨ）（ＯＲ”）である化合物の場合、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はＰ（ｏ）（ＯＲ２）２であり、Ｒ，Ｒ２およびＲ’は前記と同１！！義である）を加水分解するか、またはｅ）Ｒ’がＰ（ＳＸＯＨＸＯＲっである化合物の場合、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はＰ　（ＯＸＮ　ＨＲｌ　’ ）（ＯＲ”）であり、Ｒｏ４はフェニルまたはＣ２−６１−１アルキルであり、ＲおよびＲ１は前記と同意義である）を対応する化合物（ここで、Ｒｅ３はＰ（ＳＸＯＨＸＯＲ２）である）に変えるか、またはｆ）Ｒ１が５Ｏ３Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（２）の化合物を、塩化スルフリルまたはその化学等個体と反応させ、所望により、基Ｑ　ＲＩ　ＩをＯＨに変えてもよく、またはｇ）Ｒ’がＳＯ２Ｆである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（２）の化合物を、二酸化硫黄と反応させ、所望により、基０ＲＩＩをＯＨに変えてもよく、またはｈ）Ｒ１が５−テトラゾリルである化合物の場合、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はシアノである）または式（６）の化合物（式中、Ｒｌ　３はファンである）をアジド塩と反応させるか、またはｉ）Ｒ’が１　（ＨＯ２ＣＣＨ２）５−テトラゾリルまたは１−（Ｒ’０２ＣＣＨ２）−５−テトラゾリルである化合物の場合、式（６）の化合物（式中、Ｒｌ　３は５−テトラゾリルである）を、式（７）・ＬＣＨ２ＣＯ２Ｒ９（７）［式中、Ｌは離脱基であり、Ｒ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させ、その後、所望により、基Ｃｏ２Ｒ’をＣ０２Ｈに変えてもよく、または」）Ｒｏがハロである化合物の場合、式（８）式（８）［式中、Ｒｅ５は前記の基Ｒ１であるかまたはその前駆基であり、Ｒは前記と同意義であるコて示される化合物を適当なハロゲン化剤と反応させ、その後、必要ならば、前駆基Ｒ１をＲ１に変え、その後、所望により、・Ｒｏおよび／またはＲ１の生体前駆基を形成させ、・医薬上許容される塩を形成させてもよいことからなる、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。R’02 C0C02R’ (5) [In the formula, R9 has the same meaning as above] The compound of formula (4) (wherein Re2 is coco□R 9, and R, R', R'' and Ro are the same meanings as above), or Compound of formula (4) (in the formula, Rl2 is COCO2R9, R, R9, R eyes and Ro have the same meanings as above) with a reducing agent to form the corresponding compound (wherein and R12 is CH(OH)CO2R9) or iv) A' is At the time of CH2, A compound of formula (4) (wherein R12 is C0C02H or C0C02RG, R1R9, R1+ and R" have the same meanings as above), by reacting with a suitable reducing agent. to form the corresponding compound (where Rl2 is CH2C02H) or v) When AO is C(OR5)(OR6), the compound of formula (4) (wherein R" is C0C02R', R, R', R11 and Ro have the same meanings as above) , C1-3 alcohol, 1,2-ethanediol or 1,3-propanediol The corresponding compound (where R12 is C(OR'XOR')Co2 R') or vi) when AO is CF, The compound of formula (4) (wherein Re2 is C0C0, R', RSR@, R'' and and Ro have the same meanings as above) with a fluorinating agent to form the corresponding compound (this where R'' is CF2CO2R') or vi) A When o is CHF, A compound of formula (4) (wherein R12 is CH(OH)CO2R9, R, Re, R11 and R" have the same meanings as above) are reacted with a fluorinating agent to produce the corresponding (where R12 is CHFC02R') and then By request, ・Change the base ORI l to OH, ・Changing the group A'C0tR' to A0Co2H or converting Mataha b) R' to CH2C02 For compounds where H, formula (6): Formula (6)・ [In the formula, R'' is acetyl, R and Ro have the same meanings as above] Change the compound to the corresponding compound (where RI3 is CH2C02H) or c) Compounds in which R' is CH2CH2C02H or CH2CH2CO2R' , the compound of formula (6) (wherein Re3 is CH=CHC02H or CH=CH C02R"teal) hydrogenated, after sono, desired 1:yoll), group CH2CH2C Change O2R’ to CH2CH2CO,H, or d) In the case of a compound in which R1 is P(OXOH)(OR"), the compound of formula (6) ( In the formula, R13 is P(o)(OR2)2, and R, R2 and R' are the same as above. ! ! or e) R' is P(SXOHXOR). In the case of a compound of formula (6) (wherein R13 is P (OXN HRl' )(OR”), Ro4 is phenyl or C2-61-1 alkyl, R and R1 have the same meanings as above) to the corresponding compound (where Re3 is P( SXOHXOR2) or f) In the case of a compound in which R1 is 5O3H, in the presence of a strong base, the above formula (2) is converted to The compound is reacted with sulfuryl chloride or its chemical solid, and optionally the group Q RI I may be changed to OH, or g) For compounds where R' is SO2F , the compound of formula (2) above is reacted with sulfur dioxide in the presence of a strong base to obtain the desired the group 0RII may be changed to OH, or h) R1 is 5-tetrazolyl. In the case of certain compounds, compounds of formula (4) (wherein R12 is cyano) or The compound of (6) (in the formula, Rl 3 is a fan) is reacted with an azide salt, or or i) R' is 1 (HO2CCH2)5-tetrazolyl or 1-(R'0 In the case of a compound that is 2CCH2)-5-tetrazolyl, a compound of formula (6) (wherein , Rl3 is 5-tetrazolyl) is converted into the formula (7)・LCH2CO2R9(7 ) Compounds represented by [wherein L is a leaving group and R9 has the same meaning as above] and the opposite and then optionally changing the group Co2R' to C02H, or ”) For compounds where Ro is halo, Formula (8) Formula (8) [In the formula, Re5 is the above group R1 or its precursor group, and R is the same as above. The meaning is The compound shown above is reacted with a suitable halogenating agent, and then, if necessary, the precursor changing the group R1 to R1, Then, if desired, ・Formation of biological precursor groups of Ro and/or R1, ・Formation of pharmaceutically acceptable salts A compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be formed by Provides a manufacturing method.

適当には、式（２）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンのような有機溶媒中、冷却（−１００°Ｃ〜０°Ｃ）シながら、強塩基、例えばりチウムノイソプロビルアミドまたはＣ３□アルキルリチウムまたはアリールリチウム、例えばメンチルリチウムと反応させてそのアニオンを形成させる。強塩基は、例えばＣ１−４アルキルリチウム、例えばメチルリチウムを添加し、つづいて触媒量のジイソプロピルアミンを加えることにより系内で形成させてもよい。Suitably, the compound of formula (2) is combined with tetrahydrofuran, diethyl ether or in an organic solvent such as dimethoxyethane while cooling (-100°C to 0°C). , a strong base, such as thiumnoisoprobylamide or C3□alkyllithium or by reacting with an aryllithium, such as menthyllithium, to remove the anion. Let it form. Strong bases include, for example, C1-4 alkyllithium, such as methyllithium. in the system by adding diisopropylamine, followed by a catalytic amount of diisopropylamine. It may be formed.

式（２）の化合物のアニオンを、適当には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンのようなを機溶媒中、冷却（−１００６Ｃ〜０℃）しながら、式（３）の化合物または式（５）の化合物と反応させて式（４）の化合物（式中、Ｒ１２は、各々、ＣＲ３（ＯＨ）Ｃｏ２Ｒ’またはＣＯＣＯ２Ｒ９である）を形成させる。式（３）の適当な化合物は、ピルビン酸エチルまたはグリオキシル酸エチルまたはその化学等側体であり、式（５）の適当な化合物はシュウ酸ジエチルである。The anion of the compound of formula (2) is suitably tetrahydrofuran, diethyl ether. Cooled (-1006C to 0℃) in an organic solvent such as ester or dimethoxyethane. while reacting with the compound of formula (3) or the compound of formula (5) to form the compound of formula (4). compound (wherein R12 is CR3(OH)Co2R' or COCO2R9, respectively) ) is formed. Suitable compounds of formula (3) include ethyl pyruvate or glycan Suitable compounds of formula (5) are ethyl lyoxylate or its chemical isoside; It is diethyl oxalate.

式（４）の化合物（式中、Ｒ１１はＣＲ３（ＯＨ）Ｃｏ！Ｒ’である）を、適当には、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下、高温（例、３０〜８０℃）または好ましくは、外界温度で、ヨードメタン、ヨードプロパンまたは硫酸ジメチルのようなＣｌ−５アルキル化剤と反応させ、対応する化合物（ここで、ＲＩ　２はＣＲ３（ＯＣ＋−ｓアルキル）ＣＣｈＲ’を形成させる。塩基として水酸化カリウムを用いる場合、Ｃ０ｔＲ’基は、直接、カルボキシに変えることができる。The compound of formula (4) (wherein R11 is CR3(OH)Co!R') is in an organic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, in the presence of a base such as sodium hydride or potassium hydroxide at elevated temperatures (e.g. ~80°C) or preferably at ambient temperature, iodomethane, iodopropane or is reacted with a Cl-5 alkylating agent such as dimethyl sulfate to form the corresponding compound (this Here, RI2 forms CR3(OC+-s alkyl)CChR'. base When using potassium hydroxide as can be done.

式（４）の化合物（式中、ＲＧ２はＣ０Ｃ０！Ｒ’である）は、適当には、ジクロロメタン、ＣＺ−Ｕ−＜アルコール、例えばエタノール、あるいは酢酸、またはその混合物のような有機溶媒中、外界温度または高温（例、３０〜８０℃）で、または冷却（０〜５℃）しながら、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤と反応させて対応する化合物（ここで、ＲＧ２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ’である）を形成させる。The compound of formula (4) (wherein RG2 is C0C0!R') is suitably Lolomethane, CZ-U-<alcohol, such as ethanol, or acetic acid, or in an organic solvent such as a mixture thereof at ambient temperature or elevated temperature (e.g. 30-80°C). , or with cooling (0-5°C), sodium borohydride or dihydride. The corresponding compound (where R G2 is CH(OH)CO2R').

式（４）の化合物（ここで、Ｒｌ　２はＣ０ＣＣｈＨまたはＣｏｃｏ、Ｒ９である）を、適当には、溶媒の不在下、またはエタノール、酢酸またはジオキサンのような溶媒中、亜鉛アマルガム／塩酸のような還元剤および塩化水素気体と、外界温度または高温（例、４０〜１００°Ｃ）で反応させて対応する化合物（ここで、ＲＩ　２はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）を形成させる。これらの反応条件下、ＣＯ２Ｒｅ基はカルボキンに変換される。A compound of formula (4) (where Rl2 is C0CChH or Coco, R9 ), suitably in the absence of a solvent or in ethanol, acetic acid or dioxane. A reducing agent such as zinc amalgam/hydrochloric acid and hydrogen chloride gas in a solvent such as The corresponding compound (here and RI2 is CH2CO2H). Under these reaction conditions, C The O2Re group is converted to carboxyne.

式（４）の化合物（式中、ＲＩ　２はＣｏｃｏ２Ｒ９である）を、適当には、パラトルエンスルホン酸、濃硫酸または無水塩酸のような酸触媒の存在下、外界温度または高温で０１−３アルコール、１．２−エタンンオールまたは１，３−プロパンジオールと反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ’２はＣ（ＯＲ５ＸＯＲ’）Ｃｏ、ＲＧである）を形成させる。The compound of formula (4) (wherein RI2 is Coco2R9) is suitably In the presence of an acid catalyst such as toluenesulfonic acid, concentrated sulfuric acid or anhydrous hydrochloric acid, at ambient temperature 01-3 alcohol, 1,2-ethaneol or 1,3-propylene at The corresponding compound (where R'2 is C(OR5XO R')Co, RG) is formed.

式（４）の化合物（ここて、Ｒ１２はＣ０ＣＣｈＲ’またはＣ０ＣＣｈＲ’である）を、適当には、ハロ炭化水素またはグライムあるいはＴＨＦのようなニーチルのごとき有機溶媒中、外界温度または高温（例、３０〜６０℃）でジエチルアミノ硫黄トリフルオリドのようなフッ素化剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ”は、各々、ＣＦ　２　ＣＯ！　Ｒ’またはＣＨＦＣ０ｔＲ’Ｔある）を形成させる。A compound of formula (4) (where R12 is C0CChR' or C0CChR') ), suitably a halohydrocarbon or a neech such as glyme or THF. diethyl alcohol at ambient temperature or at elevated temperature (e.g. 30-60°C) in an organic solvent such as The corresponding compounds (here and R” is CF2CO!R’ or CHFC0tR’T), respectively. Let it form.

式（４）の化合物（式中、ＯＲｌ　１はメトキシである）は、適当には、アセトニトリル、またはハロ炭化水素、例、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような有機溶媒中、高温（例、３０〜８０℃）または好ましくは外界温度でヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルソランと反応させて対応する化合物（ここで、ＯＲＩ　＋はヒドロキシである）に変換できる。この方法は、エステル形成基Ｒ１が該反応条件下で加水分解されないため、特に、式（１）の化合物（式中、Ｒ１はＡ　’　ＣＯ２Ｒ’である）の製造に適している。別の方法は、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、高温、例えば４０〜１２０℃でナトリウムチオメトキシドを用いる。この方法のさらなる強制条件は、式（１）の化合物（式中、Ｒ１はＡ”Ｃ０２Ｈである）を製造するのに適している。The compound of formula (4) (wherein ORl 1 is methoxy) is suitably Nitriles, or halohydrocarbons, such as dichloromethane or chloroform sodium iodide in an organic solvent at high temperature (e.g. 30-80°C) or preferably at ambient temperature. By reacting with thorium and chlorotrimethylsolane the corresponding compound (where ORI + is hydroxy). This method is based on the ester-forming group R In particular, compounds of formula (1) (wherein R 1 is A''CO2R'). Another method is dimethyl fluoride. sodium thiol in an organic solvent such as lumamide at elevated temperature, e.g. 40-120°C. Use methoxide. A further mandatory condition of this method is that the compound of formula (1) (wherein , R1 is A''C02H).

式（４）の化合物（式中、ＲＧ２はＡ’ＣＯ，Ｒ’である）は、適当には、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような水性塩基と外界温度または高温（例、４０〜１２０°Ｃ）で反応させることにより、対応する化合物（ここで、Ｒ１１はＡ ’ＣＯ。The compound of formula (4) (wherein RG2 is A'CO,R') is suitably a hydroxyl An aqueous base such as sodium or potassium hydroxide and an ambient or elevated temperature (e.g. ~120°C), the corresponding compound (where R11 is A 'C.O.

Ｈである）に変えることができる。そのＯＲＩ　＋基は加水分解されないため、この方法は、式（１）の化合物（式中、ＲＯはメトキノである）を製造するのに特に適している。別の加水分解法は、高温（例、４０〜１２０℃）で濃塩酸のような水性酸を用いて、直接、式（１）の化合物（式中、Ｒｅはヒドロキシであり、Ｒ１はＡ”ＣＯ，Ｈである）を得る。H). Since the ORI + group is not hydrolyzed, This method is used to prepare compounds of formula (1), where RO is methokino. Particularly suitable. Another hydrolysis method is to use concentrated hydrochloric acid at high temperatures (e.g. 40-120°C). Using an aqueous acid such as , R1 is A''CO,H).

適当には、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はアセチルである）を、高温（例、５０〜２００８Ｃ）で硫黄およびモルホリンと反応させ、つづいて高温、好ましくは反応混合物の還流温度で、水酸化ナトリウムのような水性塩基を用いて加水分解することにより対応する化合物（ここで、Ｒ’３はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）に変える。Suitably, a compound of formula (6) (wherein R13 is acetyl) is heated at an elevated temperature (e.g. 50-2008C) with sulfur and morpholine, followed by elevated temperature, preferably Add hydration using an aqueous base such as sodium hydroxide at the reflux temperature of the reaction mixture. By decomposition the corresponding compound (where R'3 is CH2CO2H) Change to

適当には、式（６）の化合物（式中、ＲＧ３はＣＨ＝ＣＨＣ０２ＨまたはＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ’である）を、Ｃ４−４アルカノールまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、外界温度または高温（例、４０〜１００℃）、好ましくは外界温度で、適当な触媒、例えば塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）のようなロジウム触媒の存在下にて水素添加（適当には、水素１〜５気圧）する。Suitably, compounds of formula (6) (wherein RG3 is CH=CHC02H or CH= CHC02R') of C4-4 alkanol or tetrahydrofuran at ambient or elevated temperature (e.g. 40-100°C), preferably in a suitable solvent such as At ambient temperature, a suitable catalyst, such as tris(triphenylphosphine) chloride, Hydrogenation in the presence of a rhodium catalyst such as aluminum (I) (suitably 1 to 5 atmospheres of hydrogen) pressure).

式（６）の化合物（式中、ＲＧ３はＣＨ＝ＣＨＣ０，Ｒ’である）は、適当には、式（６）の化合物（式中、Ｒｌ　３はＣＨＯである）を、トルエンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、高温（例、５０〜１５０℃）、都合よくは反応混合物の還流温度で（Ｐｈ）３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９のような適当なウィッチヒ試薬と反応させることにより製造される。所望により、式（６）の化合物（式中、ＲＧ３はＣＨ＝Ｃ）（ＣＯ２Ｒ’である）を前記の対応する化合物（ここで、Ｒ１３はＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｈである）に変えてもよい。The compound of formula (6) (wherein RG3 is CH=CHC0,R') is suitably , a compound of formula (6) (wherein Rl3 is CHO) is added to toluene or tetra in an organic solvent such as lahydrofuran at elevated temperatures (e.g. 50-150°C), conveniently At the reflux temperature of the reaction mixture, a suitable witch such as (Ph)3P=CHCO2R9 It is produced by reacting with a reagent. If desired, a compound of formula (6) (formula where RG3 is CH═C) (CO2R’) to the corresponding compound described above (where , R13 is CH=CHC02H).

式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はＣＨｏである）は、適当には、対応する化合物（ここで、Ｒ１３はシアノである）を、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当な還元剤と反応させ、つづいて酸性水性後処理に付すことにより製造される。The compound of formula (6) (wherein R13 is CHo) suitably comprises the corresponding compound (where R13 is cyano) such as diisobutylaluminum hydride. produced by reaction with a suitable reducing agent such as It will be done.

適当には、式（６）の化合物（式中、ＲＧ３はＰ（ＯＸＯＲ”）２である）を、所望により、Ｃ１−４アルコールのような補助溶媒中、高温（例、４０〜１００ °Ｃ）、好ましくは反応混合物の還流温度で、水酸化ナトリウムのような水性塩基と反応させることにより加水分解する。Suitably, a compound of formula (6), where RG3 is P(OXOR'')2, Optionally, in a co-solvent such as a C1-4 alcohol at elevated temperature (e.g. 40-100 °C), preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, and an aqueous salt such as sodium hydroxide. It is hydrolyzed by reacting with groups.

適当には、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はＰ（ＯＸＮＨＲＩ’ＸＯＲりである）を、ノメトキシエタンのような有機溶媒中、外界温度または高温（例、４０〜１００℃）で水素化ナトリウムのような強塩基と反応させ、つづいて二硫化炭素と反応させることで対応する化合物（ここで、Ｒ９はＰ（ＳＸＯＨＸＯＲ２）である）に変える。Suitably, a compound of formula (6) (wherein R13 is P(OXNHRI'XOR) ) in an organic solvent such as nomethoxyethane at ambient or elevated temperature (e.g. ~100°C) with a strong base such as sodium hydride, followed by charcoal disulfide. The corresponding compound (here, R9 is P(SXOHXOR2) ).

適当には、前記のように製造した式（２）の化合物のアニオンを、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却（−１００℃〜０°Ｃ）シながら塩化スルフリルあるいはその化学等側体または二酸化硫黄と反応させ、水性後処理後に式（４）の化合物（式中、Ｒ”は、各々、５ｏ３ＨまたはＳｏ、Ｈであり、ＯＲｌ　＋はメトキシである）を形成させ、それを、所望により、前記の対応する化合物（ここで、０Ｒ１１はヒドロキシである）に変えてもよい。Suitably, the anion of the compound of formula (2) prepared as described above is Sulfuric acid chloride in an organic solvent such as furan while cooling (-100°C to 0°C) or its chemical isoside or sulfur dioxide, and after aqueous work-up the formula (4 ) compound (wherein R" is 5o3H or So, H, respectively, and ORl + is methoxy), which is optionally combined with the corresponding compound ( Here, 0R11 is hydroxy).

式（４）の化合物（式中、Ｒ１’はシアノである）または式（６）の化合物（式中、ＲＩ　３はシアノである）を、適当には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、高温、例えば４０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃でアンモニウム、ナトリウム、カリウムまたはアルミニウムアジドのようなアジド塩と反応させ、対応する５−テトラゾリル化合物を形成させる。Compounds of formula (4) (wherein R1' is cyano) or compounds of formula (6) (formula (RI 3 is cyano), suitably dimethylformamide, dimethyl Organic solvents such as sulfoxide, N-methylpyrrolidone or tetrahydrofuran ammonium chloride in a medium at a high temperature, e.g. 40-200°C, preferably 100-150°C. reacts with azide salts such as aluminum, sodium, potassium or aluminum azide. to form the corresponding 5-tetrazolyl compound.

適当には、式（６）の化合物（式中、ＲＩ　ｇは５−テトラゾリルである）を、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、炭酸水素カリウムまたはナトリウムのような塩基の存在下、外界温度または高温（例、４０〜１６０°Ｃ）で、式（７）の化合物と反応させる。Suitably, a compound of formula (6), where RI g is 5-tetrazolyl, Potassium bicarbonate in an organic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile in the presence of a base such as sodium or sodium, at ambient or elevated temperature (e.g. 40 to 160° C.) with a compound of formula (7).

適当には、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３は１　（Ｒ’ＣｈＣＣＨＪ　５−テトラゾリルである）を、所望により、Ｃ１−４アルコールのような補助溶媒中、高温（例、４０〜１００℃）、好ましくは反応混合物の還流温度で、水酸化ナトリウムのような水性塩基と反応させることにより加水分解する。Suitably, the compound of formula (6) (wherein R13 is 1 (R'ChCCHJ 5-te torazolyl), optionally in a co-solvent such as a C1-4 alcohol. At an elevated temperature (e.g. 40-100°C), preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, sodium hydroxide Hydrolyzed by reaction with an aqueous base such as lithium.

式（８）の化合物を、適当には、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、外界温度または高温、例えば、４０〜２００℃、都合よくは反応混合物の還流温度で、ハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤と反応させる。基Ｒ１の生体前駆基の例はシアノであり、前記のように５−テトラゾリルに変換できる。The compound of formula (8) is suitably added to dimethylformamide or dimethylsulfochloride. in an organic solvent, such as at ambient temperature or at an elevated temperature, e.g. 40-200°C, convenient A halogenating agent, such as N-bromosuccinimide, is often added to the reaction mixture at reflux temperature. React with a brominating agent such as An example of a bioprecursor group for group R1 is cyano, It can be converted to 5-tetrazolyl as shown below.

所望により、式（１）の化合物（式中、Ｒ１はＡＯＣＯ２Ｈである）は、式・Ｒ ’ＯＨの化合物（式中、Ｒ９は前記と同意義である）と反応させることにより対応する化合物（ここて、Ｒ１はＡＯＣＯ，Ｒ’である）に変換できる。Optionally, the compound of formula (1), in which R1 is AOCO2H, is a compound of formula R 'OH compound (wherein R9 has the same meaning as above) (where R1 is AOCO, R').

式（１）の化合物（式中、ＲＯはＯＨである）　は、式：Ｒ８ＬＩ（式中、Ｒ” は前記と同意義であり、Ｌ′はハロゲン、例えばブロモ、クロロまたはヨードのような離脱基である）と反応させることにより、対応する化合物（ここで、ＲｏはＯＲ８である）に変換できる。The compound of formula (1) (wherein RO is OH) is a compound of formula: R8LI (wherein R'' has the same meaning as above, and L' is halogen, such as bromo, chloro or iodo. by reacting with the corresponding compound (where Ro is a leaving group such as is OR8).

所望により、式（１）の化合物（式中、Ｒ’はＰ（ＺＸＯＲ’Ｘ０Ｈ）Ｔある）　を、常法にて適当な〇−保護剤と反応させることにより対応する化合物（ここで、Ｒ１はＰ（ＺＸＯＲ２）（ＯＲＩ’）である）に変換できる。例えば、該化合物をハロゲン化ピバロリルオキシメチルと反応させることができる。Optionally, a compound of formula (1), where R' is P(ZXOR'X0H)T The corresponding compound (here , R1 can be converted into P(ZXOR2)(ORI')). For example, The compound can be reacted with a pivalolyloxymethyl halide.

式（１）の化合物（式中、Ｒ１は５−テトラゾールである）を、常法にて適当なＮ−保護剤と、例えばハロゲン化ピバロリルオキジメチルと反応させることができる。A compound of formula (1) (wherein R1 is 5-tetrazole) is prepared using a suitable method in a conventional manner. It is possible to react with an N-protecting agent, for example with a pivalolyloxydimethyl halide. Wear.

式（１）の化合物（式中、ＲＩ−ＲＯはＡ　’　ＣＯｔである）は、適当には、式（１）の化合物（式中、Ｒ１はＡｌＣ０２Ｈであり、ＲＯはＯＨである）を無水酢酸のような脱水剤と一緒に、高温（例、４０〜２００℃）、好ましくは反応混合物の還流温度で加熱することにより製造される。The compound of formula (1) (wherein RI-RO is A''COt) suitably comprises: The compound of formula (1) (wherein R1 is AlC02H and RO is OH) is The reaction is preferably carried out at high temperature (e.g. 40-200°C) together with a dehydrating agent such as hydroacetic acid. It is produced by heating the mixture at reflux temperature.

式（１）の化合物（式中、ＲＩ　Ｒ１１はＡ”０ＣＨ２０である）は、適当には、式（１）の化合物（式中、Ｒ１はＡ”ＯＨであり　ＲｅはＯＨである）を、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、高温（例、４０〜１２０℃）で炭酸銀の存在下、ショートまたはジブロモメタンのようなジハロメタンと反応させることにより製造される。The compound of formula (1) (wherein RI R11 is A"0CH20) is suitably , the compound of formula (1) (wherein R1 is A''OH and Re is OH) is silver carbonate at high temperature (e.g. 40-120°C) in an organic solvent such as methylformamide. can be reacted with dihalomethanes such as short or dibromomethane in the presence of Manufactured by.

式（２）の化合物は、適当には、式（６）の化合物（式中、ＲＩ３は水素である）を、高温（例、４０−１２０℃）でジメチルホルムアミドまたはホスホン酸トリメチル中、ジメチルホルムアミド・ジメチルアセクールのようなＯ−メチル化剤と反応させるか、またはトルエンまたはクロロホルム中、ヨードメタンおよび炭酸銀と反応させることにより製造される。The compound of formula (2) is suitably a compound of formula (6), where RI3 is hydrogen. ) in dimethylformamide or phosphonic acid salt at high temperature (e.g. 40-120°C). O-methylation such as dimethylformamide/dimethylacecool in remethyl or iodomethane and iodomethane in toluene or chloroform. Manufactured by reaction with silver carbonate.

式（６）の化合物（式中、ＲはＸ”Ａｒ’であり、Ｘ２はエチニルであり、ＲＩ３はファンである）は、適当には、対応する化合物（Ｒはメチルである）を、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムのような塩基の存在下、Ａｒ’ＣＨＯと反応させ、つづいて後処理し、得られた化合物を外界温度または高温（例、４０〜１５０℃）で、好ましくは反応混合物の還流温度で無水酢酸／酢酸のような脱水剤で処理することにより製造される。A compound of formula (6) (wherein R is X"Ar', X2 is ethynyl, RI 3 is fan) suitably converts the corresponding compound (R is methyl) into In organic solvents such as trihydrofuran, such as tetrabutylammonium fluoride. The resulting compound at ambient or elevated temperature (e.g. 40-150°C), preferably at reflux of the reaction mixture. It is produced by treatment with a dehydrating agent such as acetic anhydride/acetic acid at temperature.

式（６）の化合物（式中、Ｒ″はＸＩＹＩであり、ＲＩ３はシアノ、アセチルまたは水素である）は、適当には、式（９）：％式％で示される化合物を、式（１０）・％式％（１０）［式中、Ｒ１６は、各々、ンア人アセチルまたは水素であり、Ｌ２は置換可能な基であり、Ｘｌ、ＹｌおよびＲは前記と同意義である〕で示される化合物と反応させることにより製造される。Compound of formula (6) (wherein R'' is XIYI and RI3 is cyano, acetyl or or hydrogen) is suitably expressed as formula (9):% formula% The compound represented by formula (10) % formula % (10) [wherein R16 is acetyl or hydrogen, respectively, and L2 is a substitutable group, and Xl, Yl and R have the same meanings as above] Manufactured by

適当には、式（９）の化合物中のＬ２はヒドロキシまたはその誘導基であり、例えばＬ２はシリルオキシのような保護ヒドロキシ、酸残基（例、Ｃ１−６アルカノイルオキシ）またはエーテル残基（例、メトキシまたはエトキシ）である。また、Ｌ２は第二級アミノ基、例えば、ジメチルアミノのようなジーＣ１−、アルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノのような環状アミノ基である。好ましくは、Ｌ２はヒドロキシまたはジメチルアミノである。Suitably L2 in the compound of formula (9) is hydroxy or a derivative thereof, e.g. For example, L2 is a protected hydroxy such as silyloxy, an acid residue (e.g. C1-6 alkali (noyloxy) or an ether residue (eg, methoxy or ethoxy). Ma In addition, L2 is a secondary amino group, for example, di-C1-, alkyl, such as dimethylamino. With cyclic amino groups such as kylamino, piperidino, pyrrolidino or morpholino be. Preferably L2 is hydroxy or dimethylamino.

適当には、式（９）の化合物（式中、Ｌ２はヒドロキシである）のアルカリ金　。Suitably, an alkali gold compound of formula (9) (wherein L2 is hydroxy) .

属（例、ナトリウム）塩を、温和なアルカリ性水性条件下、例えば水中、ピペリジンおよび氷酢酸の存在下、高温（例、３０〜２００℃）、好ましくは反応混合物の還流温度で、式（１０）の化合物と反応させる。(e.g. sodium) salts under mild alkaline aqueous conditions, e.g. reaction mixture in the presence of gin and glacial acetic acid at elevated temperature (e.g. 30-200°C), preferably react with a compound of formula (10) at the reflux temperature of the compound.

別法として、式（９）の化合物（式中、Ｌ２は第二級アミノ基、例えばジメチルアミノである）を、ツメチルホルムアミド、Ｃ３−４アルカノールまたはピリジンのような適当な溶媒中、高温、例えば（３０〜２００６Ｃ）、好ましくは反応混合物の還流温度で、所望によりピリジンまたはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドのような塩基の存在下にて式（１０）の化合物と反応させ式（９）の化合物（式中、Ｌ２はヒドロキシである）は、適当には、塩基性条件下、式（１１）　：％式％（１１）［式中、Ｒ，Ｘ’およびＹＩは前記と同意義である］で示される化合物を、式：ＨＣＯＬ’ ［式中、Ｌ３は離脱基を意味する］で示される化合物と反応させることにより製造できる。Alternatively, compounds of formula (9), where L2 is a secondary amino group, such as dimethyl (amino), trimethylformamide, C3-4 alkanol or pyridine The reaction is carried out in a suitable solvent such as at high temperature, e.g. At the reflux temperature of the mixture, optionally pyridine or an alkali metal alkoxide, e.g. For example, reaction with a compound of formula (10) in the presence of a base such as sodium methoxide The compound of formula (9) (wherein L2 is hydroxy) is suitably a basic compound. Under the conditions, formula (11): % formula % (11) [wherein R, X' and YI have the same meanings as above], a compound represented by the formula: HCOL' [In the formula, L3 means a leaving group] It can be produced by reacting with the compound shown in

適当には、Ｌ３はエトキシまたはメトキシである。都合よ＜１才、式（１１）のイし合物および式・ＨＣＯＬ’の化合物の適当な有機溶媒（例、ジエチルエーテル中溶液を、外界温度でアルカリ金属アルコキシド、例え（ｉナトリウムメトキシドのような適当な塩基と反応させる。得られた反応混合物を、好ましく（マ水で抽出し、ついで式（９）の化合物（式中、Ｌ２はヒドロキシである）のアルカ１ノ金属る）は、適当には、式（１１）の化合物を、式：ＨＣ（ＯＲ＋７）２Ｌ２　（式中、Ｒ−７（まＣ１−４アルキルであり、Ｌ２は第二級アミノ基である）で示されるイし合物［伊１え（ｆ、ＨＣ（ＯＲ”）２Ｌ２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルまた１まジエチルアセクールである］と反応させることにより製造できる。まｔこ、式（１１）の化合物は、式：ＨＣ（Ｌ２）３の化合物（例、トリスジメチルアミノメタン）と反応させ式（１１）の化合物（式中、ＸｌはＯまたはＳである）は、適当；こ１ま式（１２）　：Ｙ’Ｘ３１１　（１２）［式中、ｘ３はＯまたはＳであり、Ｙｌは前記と同意義であるコで示される化合物を、式（１３）　：％式％（１３）［式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｌ４はハロのような離脱基を意味する］で示される化合物と反応させることにより製造される。Suitably L3 is ethoxy or methoxy. Conveniently<1 year old, formula (11) compound and the compound of formula HCOL' in a suitable organic solvent (e.g. diethyl ether). The alkali metal alkoxide, e.g. React with a suitable base such as sid. The reaction mixture obtained is preferably and then extracting the compound of formula (9) (wherein L2 is hydroxy) with an alkali Suitably, the compound of formula (11) is converted into a compound of formula: HC(OR+7)2L 2 (wherein R-7 is C1-4 alkyl and L2 is a secondary amino group ) [I1e (f, HC(OR”)2L2 is a N,N-dimethylene compound] dimethylformamide, or diethyl acecool]. It can be manufactured by The compound of formula (11) has the formula: HC(L2)3. compound (e.g., trisdimethylaminomethane) to form a compound of formula (11) (in the formula , Xl is O or S) is suitable; formula (12): Y'X311 ( 12) [In the formula, x3 is O or S, and Yl is a compound represented by Formula (13): % formula % (13) [wherein R has the same meaning as above and L4 means a leaving group such as halo] It is produced by reacting with a compound.

適当には、式（１２）の化合物および式（１３）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中、外界温度または高温（例、４０〜１６０℃）で炭酸カリウムのような塩基と反応させる。Suitably, the compound of formula (12) and the compound of formula (13) are dissolved in dimethylforma at ambient temperature or elevated temperature (e.g. 40-160°C) in a suitable organic solvent such as React with a base such as potassium carbonate.

式（１１）の化合物（式中、ＸｌはＳであり、ＹｌはＣ１−６アルキルである）はまた、式（１３）の化合物をチオ酢酸ナトリウムまたはカリウムと反応させ、つづいて該中間体を、ジメチルホルムアミドまたはメタノールのような溶媒中、ナトリウムメトキシドのような塩基およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル、例えばヨードメタンまたはヨードエタンのようなアルキル化剤と反応させることにより製造できる。Compound of formula (11) (wherein Xl is S and Yl is C1-6 alkyl) also reacts a compound of formula (13) with sodium or potassium thioacetate, The intermediate is then dissolved in a solvent such as dimethylformamide or methanol. bases such as sodium methoxide and C1-6 alkyl halides, e.g. By reacting with an alkylating agent like iodomethane or iodoethane Can be manufactured.

式（６）の化合物（式中、Ｒ　Ｉ　ｆｆはアセチルである）はまた、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はシアノである）を、メチルリチウムと反応させ、つづいて例えば希塩酸または水性塩化アンモニウムで水性後処理することにより製造できる。Compounds of formula (6) (wherein R I ff is acetyl) also include compounds of formula (6) The compound (wherein R13 is cyano) is reacted with methyllithium, followed by can be prepared by aqueous post-treatment, e.g. with dilute hydrochloric acid or aqueous ammonium chloride. Wear.

式（６）の化合物（式中、Ｒ　Ｉ　３は水素である）はまた、前記の式（１１）の化合物を、加圧容器中のＣ１−４アルカノールのような溶媒中、プロピオル酸Ｃ１−４アルキル（例、プロピオル酸メチル）およびアンモニアと一緒に、高温（４０〜２００℃）、好ましくは１００℃で加熱することにより製造できる。The compound of formula (6) (wherein R I 3 is hydrogen) is also a compound of formula (11) as defined above. of propiolic acid in a solvent such as a C1-4 alkanol in a pressurized vessel. together with C1-4 alkyl (e.g. methyl propionate) and ammonia at elevated temperature. (40 to 200°C), preferably by heating at 100°C.

別法として、式（６）の化合物（式中、ＲＩ３は水素である）は、式（６）の化合物（式中、ＲＩ３はシアノである）を、高温、例えば５０〜２００℃でオルトリン酸と反応させることにより製造できる。Alternatively, the compound of formula (6), in which RI3 is hydrogen, is a compound of formula (6) compound (wherein RI3 is cyano) at elevated temperature, e.g. 50-200°C. It can be produced by reacting with phosphoric acid.

また、式（６）の化合物（式中、Ｘｌは０またはＳであり、ＲはＨまたはＣ１．６アルキルであり、Ｒ１３は水素またはシアノである）は、式（１４）・［式中、ｌ、Ｓはハロ、例えばブロモであり、ＡはＨまたはＣ１−６アルキルであり、ＢはＨまたはシアノを意味するコで示される化合物を、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンあるいはキノリンのような溶媒中、炭酸カリウムまたはピリジンのような塩基の存在下、外界温度または高温（例、４０〜１６０℃）で、前記の式（１２）の化合物またはその化学等個体と反応させることにより製造できる。式（１２）の化合物の化学等個体の例は、銅塩、例えば、ビス（Ｃ，、アルキルチオ）銅塩である。Further, a compound of formula (6) (wherein Xl is 0 or S, R is H or C1. 6 alkyl and R13 is hydrogen or cyano) is represented by formula (14) [wherein , l, S are halo, e.g. bromo, A is H or C1-6 alkyl, B means H or cyano The compound represented by is dimethylformamide or N-methylpyrrolidinone. or the presence of a base such as potassium carbonate or pyridine in a solvent such as quinoline. Below, the compound of formula (12) above at ambient temperature or high temperature (e.g. 40 to 160°C) Alternatively, it can be produced by reacting with its chemical or other solid. Compound of formula (12) An example of a chemical solid is a copper salt, such as a bis(C,,alkylthio)copper salt.

式（４）の化合物（式中、ＲＩ２はファンである）は、適当には、式（２）の化合物（式中、ＲＳＲ’およびＲ１＋は前記と同意義である）のアニオンを、冷却（例、−８０〜１０°Ｃ）シながらジメチルホルムアミドと反応させ、つづいて外界温度で水性後処理することにより製造される。得られた式（４）の化合物（式中、ＲＩ　２はカルボキノアルデヒドである）を、エタノールまたはメタノールのような適当な溶媒中、高温、例えば４０〜１００℃、好ましくは反応混合物の還流温度でヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応させ、つづいて得られた生成物を、例えば無水酢酸と加熱することにより脱水する。The compound of formula (4) (wherein RI2 is fan) is suitably a compound of formula (2) The anion of the compound (wherein RSR' and R1+ have the same meanings as above) is cooled. (e.g. -80 to 10°C) while reacting with dimethylformamide, and then Produced by aqueous post-treatment at ambient temperature. The obtained compound of formula (4) ( where RI2 is carboquinaldehyde) in ethanol or methanol. The reaction mixture is preferably heated at an elevated temperature, e.g. 40-100°C, in a suitable solvent such as React with hydroxylamine hydrochloride and sodium acetate at a reflux temperature of The product obtained is dehydrated, for example by heating with acetic anhydride.

式（６）の化合物（式中、Ｒｌ　３はファンまたはアセチルであり、ＲおよびＲ。A compound of formula (6) (wherein Rl3 is fan or acetyl, R and R .

は前記と同意義である）は、適当には、式（４）の化合物（式中、Ｒｌ　２はシアノまたはアセチルであり、Ｒ，Ｒ１１およびＲ′、ＸＩおよびＹｌは前記と同意義である）を、溶媒の不在下またはアセトニトリルまたはクロロホルムのような有機溶媒中、高温（例、４０〜１００°Ｃ）または外界温度でヨウ化ナトリウム／クロロトリメチルノランのような脱メチル化剤と反応させることにより製造できる。has the same meaning as above) is suitably a compound of formula (4) (wherein Rl2 is ano or acetyl, and R, R11 and R', XI and Yl are the same as above. ) in the absence of a solvent such as acetonitrile or chloroform. sodium iodide in a suitable organic solvent at high temperature (e.g. 40-100°C) or at ambient temperature. Produced by reaction with a demethylating agent such as mu/chlorotrimethylnorane can.

式（６）の化合物（式中、Ｒｌ　３はＰ（ＯＸＯＲ２）２である）は、式（２）の化合物（式中、Ｒ’ｌはＰ（ＯＸＯＲす２である）を、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却（例、−１００〜０℃）しながら、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基と反応させることで製造できる。The compound of formula (6) (wherein Rl3 is P(OXOR2)2) is a compound of formula (2) (wherein R'l is P(OXORS2)) in tetrahydrofuran While cooling (e.g. -100 to 0°C) in an organic solvent such as It can be produced by reacting with a strong base such as pyramide.

式（２）の化合物（式中、Ｒ目はＰ（ｏ）（ＯＲ１）！である）は、ｊｌ当＋：ｉ！、式（６）の化合物（式中、ＲＩ３は水素である）を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基と共に、式（１５）　：％式％（１５）［式中、Ｒ６は離脱基であり、Ｒ２は前記と同意義であるコで示される化合物と反応させることにより製造される。The compound of formula (2) (wherein R's is P(o)(OR1)!) has jl +: i! , a compound of formula (6) (wherein RI3 is hydrogen) is converted into diisopropylethyl With a base such as ruamine, formula (15): % formula % (15) [In the formula, R6 is a leaving group, and R2 is a compound represented by Manufactured by reaction.

適当には、Ｒ６はハロ、例えばクロロまたはブロモである。Suitably R6 is halo, such as chloro or bromo.

式（２）の化合物（式中、Ｒ１１はＰ（ＯＸＯＲ”）ｚである）はまた、式（６）の・　化合物（式中、ＲＩ３は水素である）を、トリエチルアミンのようなアミン塩基および四塩化炭素の存在下、式（１６）・％式％（１６）［式中、Ｒ２は前記と同意義である］で示される化合物と反応させることにより製造できる。Compounds of formula (2), where R11 is P(OXOR'')z, also have the formula (6 ) of the compound (where RI3 is hydrogen) with an atom such as triethylamine. In the presence of min base and carbon tetrachloride, formula (16) % formula % (16) [In the formula, R2 has the same meaning as above] It can be produced by reacting with the compound shown in

また、式（６）の化合物（式中、Ｒｌ　３はＰ（０）（ＯＲ２）２である）は、適当には、式（２）の中間化合物（式中、Ｒ目はＰ（ＯＸＯＲ２）２である）を単離することな（、式（６）の化合物（式中、Ｒｌ　３は水素である）を、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、冷却（−１００〜０°Ｃ）シながら、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存在下、式（１５）の化合物と反応させることにより製造される。Furthermore, the compound of formula (6) (wherein Rl3 is P(0)(OR2)2) is Suitably, the intermediate compound of formula (2), where R is P(OXOR2)2, is The compound of formula (6) (wherein Rl 3 is hydrogen) without being isolated is While cooling (-100 to 0°C) in an organic solvent such as hydrofuran, lithium Reaction with a compound of formula (15) in the presence of a strong base such as umdiisopropylamide Manufactured by

式（６）の化合物（式中、Ｒｌ　３は水素である）は、適当には、前記の式（２）の化合物を脱メチル化することにより製造される。適当には、式（２）の化合物を、ジクロロメタンまたはトルエンのような有機溶媒中、冷却（例、−８０〜１０℃）しなから三臭化ホウ素と反応させ、つづいて外界温度で水性後処理に付す。The compound of formula (6) (wherein Rl3 is hydrogen) is suitably a compound of formula (2) as defined above. ) is produced by demethylating the compound. Suitably, a compound of formula (2) The product is cooled in an organic solvent such as dichloromethane or toluene (e.g. from -80 to (10°C) reacted with boron tribromide followed by aqueous work-up at ambient temperature. vinegar.

または、式（２）の化合物を、外界温度または高温（例、４０〜８０°Ｃ）、都合よくは外界温度で、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒中、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルンランと反応させる。Alternatively, the compound of formula (2) may be heated at ambient temperature or at high temperature (e.g., 40 to 80°C). iodine in a solvent such as acetonitrile or dichloromethane, preferably at ambient temperature. React with sodium uride and chlorotrimethylan.

式（６）の化合物（式中、Ｒ′３はＰ（ＯＸＮＨＲ１４ＸＯＲりである）は、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はＰ（ＯＸＯＨＸＯＲっである）を、ピリジンのような有機溶媒中、外界温度でまたは冷却（例、−１０〜５°Ｃ）シながら、四塩化炭素、トリフェニルホスフィンおよびアニリンまたはＣ１−４アルキルアミンと反応させて製造できる。また、式（６）の化合物（式中、ＲＩ　３はＰ（ＯＸＯＲ）（ＯＲ２）である）は、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタンのような有機溶媒中、外界温度でジメチルホルムアミドおよび塩化オキサリルと反応させ、つづいてアニリノまたはＣ１−４アルキルアミンと、好ましくは冷却（−］０００〜５°Ｃながら反応させることができる。The compound of formula (6) (wherein R'3 is P(OXNHR14XOR)) has the formula Compound (6) (wherein R13 is P(OXOHXOR)) is replaced by pyridine. at ambient temperature or with cooling (e.g. -10 to 5 °C) in an organic solvent such as Carbon chloride, triphenylphosphine and aniline or C1-4 alkyl amide It can be produced by reacting with Moreover, the compound of formula (6) (wherein RI3 is P(O XOR) (OR2)) is a halohydrocarbon, such as dichloromethane Reacted with dimethylformamide and oxalyl chloride in an organic solvent at ambient temperature. , followed by anilino or C1-4 alkylamine and preferably cooling (-]0 The reaction can be carried out at 00 to 5°C.

式（２）の化合物（式中、Ｒ゛はＳＹＩである）は、式（１７）［式中、Ｒ７はブロモまたはヨードのようなハロてあり、Ｒ”はメチルであって、Ｒは前記と同意義である］て示される化合物を、式（１２）の化合物またはその化学等価体（式中、Ｘ３はＳであり、Ｙｌは前記と同意義である）と反応させることにより製造できる。適当な化学等価体は、例えば、以下の実施例２７に記載されているような、コスキ（Ｋｏｓｕｇｉ）らの方法に従って式（１７）の化合物と反応させることができる、）′１がフェニルである場合の硫化フェニルトリブチル錫のような錫複合体である。The compound of formula (2) (wherein R' is SYI) is a compound of formula (17) [wherein R7 is SYI] halo such as bromo or iodo, R'' is methyl, and R is the same as above. It is meaningful] The compound represented by formula (12) or its chemical equivalent (wherein, X3 is S and Yl has the same meaning as above). suitable A suitable chemical equivalent is, for example, Koski, as described in Example 27 below. It can be reacted with a compound of formula (17) according to the method of (Kosugi) et al. ,) tin complexes such as phenyltributyltin sulfide when '1 is phenyl It is.

式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、常法、例えば式（１）の化合物の溶液を塩基性溶液と反応させることにより製造できる。Pharmaceutically acceptable base addition salts of the compound of formula (1) can be prepared by conventional methods, e.g. It can be produced by reacting a solution of the compound with a basic solution.

以下の生物学的試験法、データおよび実施例を用いて本発明を説明する。The following biological test methods, data and examples are used to illustrate the invention.

サイクリック−ＡＭＰ蛋白質キナーゼ（ｃＡ−ＰｒＫ）アゴニスト活性ウシ心筋よりｃＡ−ＰｒＫＩＩ型を調製した。筋肉ホモジネート（３ｍ１組織１ｇに付き１０ｍＭリン酸カリウム、１ｍＭ　ＥＤＴＡ）の上澄液を、均質化緩衝液で平衡にしたＤＥＡＥ−セルロースのカラムに加え、ｃＡ−ＰｒＫＩＩ型を３５０ｍＭの塩化ナトリウム含有の均質化緩衝液で溶出させた（ランネルス（Ｒａｎｎｅｌｓ）、１９８３．メソッズ・エンザイモール（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ、　）　、　９９゜５５〜６２）。Cyclic-AMP protein kinase (cA-PrK) agonist activity bovine cardiac muscle cA-PrKII type was prepared. Muscle homogenate (per 3ml/g of tissue) Equilibrate the supernatant (10mM potassium phosphate, 1mM EDTA) with homogenization buffer. Add cA-PrKII type 350mM to a DEAE-cellulose column containing The elution was carried out with a homogenization buffer containing sodium chloride (Rannel's s), 1983. Methods Enzymol , ), 99°55-62).

ｃＡ−ＰｒＫＩＩ型を、酵素を［γ−３２Ｐ］−アデノンン三リン酸塩およびマランチドのような適当なペプチド基質と共に３０℃で５分間インキュベートすることによりホスホトランスフェラーゼ活性について検定した（マレンンック（Ｍａｌｅｎｃｉｋ）ら、１９８３．　アナリティカル・バイオケミストリー（＾ｎａｌ。cA-PrKII type, the enzyme was combined with [γ-32P]-adenone triphosphate and polymer. Incubate for 5 minutes at 30°C with a suitable peptide substrate such as lanthide. The phosphotransferase activity was assayed by Mullenck (M. alencik) et al., 1983. Analytical Biochemistry (^n al.

ＢｉｏｃｈｅＩＮ、）　、１３２．３４〜４０）　。塩酸を添加することで反応を停止させ、反応混合物をホスホセルロース紙上にスポットすることにより［３２Ｐ］−ホスホペプチドを定量した。１０％ホスホトランスフェラーゼ活性を得るのに必要な化合物の濃度を、ＥＣ＋ｏ（μＭ）として表す。実施例１〜２７の化合物は、０．０９〜１００μＭの範囲にあるＥＣ，、値を有した。BiocheIN, ), 132.34-40). Reaction by adding hydrochloric acid [3] by stopping the reaction mixture and spotting the reaction mixture on phosphocellulose paper. 2P]-phosphopeptide was quantified. Obtained 10% phosphotransferase activity The concentration of the compound required to achieve this is expressed as EC+o (μM). Examples 1 to 27 The compounds had EC values ranging from 0.09 to 100 μM.

血小板凝集の抑制ヒト血小板に富む血漿を（酸／クエン酸塩／デキストロース中の）新たに採取した血液から分離し、３７℃で１５分間、１００μＭアセチルサリチル酸で処理した。ついで、単一の遠心分離工程に付した後、洗浄した血小板懸濁液をヘペス（Ｈｅｐｅｓ）−等張生理食塩緩衝液中に調製し、１．５ｘｌＯ’細胞／ｍ細胞溝度に調整した。この懸濁液のアリコートを化合物と一緒に３７℃で５分間、前インキュベーションに付し、ついで１０μＭＵ４６６１９で攻撃した。２分後、凝集度を対照の割合として表し、得られた結果をＩＣｇｏ（血小板凝集の５０％抑制を引き起こす濃度、μＭ）として表す。実施例１〜６．９．１３．１５．１６．１８〜２１および２３〜２６の化合物は、２〜３００μＭの範囲のＩＣ，。値を有した。Suppression of platelet aggregation Freshly collected human platelet-rich plasma (in acid/citrate/dextrose) The cells were separated from blood and treated with 100 μM acetylsalicylic acid for 15 minutes at 37°C. Ta. After being subjected to a single centrifugation step, the washed platelet suspension was then transferred to Hepes ( Hepes) - prepared in isotonic saline buffer, 1.5xlO' cells/m cell groove Adjusted accordingly. An aliquot of this suspension was incubated with the compound for 5 min at 37°C prior to the previous incubation. The cells were incubated and then challenged with 10 μMU46619. After 2 minutes, the The concentration is expressed as a percentage of the control and the results obtained are expressed as ICgo (50% inhibition of platelet aggregation). Expressed as the concentration that causes inhibition, μM). Examples 1-6.9.13.15.16 ．． Compounds 18-21 and 23-26 had ICs in the range of 2-300 μM. value It had

モルモット結腸における自発性収縮の抑制単離したモルモット結腸のセグメント（２ｃｍ）を、タレブス溶液含有の標準器官浴中、２ｇの張力で吊るした。組織を、チャートレコーダーに発達張力を記録させ表示する等力性変換器に遊離末端で接続した。オン−ライン・コンピューター検索および分析を用いて自発性収縮における試験化合物の効果を定量した。Suppression of spontaneous contractions in the guinea pig colon Isolated guinea pig colon segments (2 cm) were suspended under a tension of 2 g in a standard organ bath containing Taleb's solution. organization The free end is transferred to an isotonic transducer that records and displays the developed tension on a chart recorder. Connected with. Spontaneous contractions using online computer search and analysis The effect of test compounds on was quantified.

抑制応答を、３回の連続した投与の２分前および後の読みにおける自発性収縮長の最大抑制％として算定した。自発性収縮の５０％抑制を引き起こす化合物濃度をＥＣ５°（μＭ）として表す。実施例１および４の化合物は、各々、２１および６０ｇＭのＥＣ５，値を有した。Inhibitory responses were measured by spontaneous contraction lengths read 2 min before and after three consecutive doses. It was calculated as the maximum inhibition % of Compound concentration that causes 50% inhibition of spontaneous contractions is expressed as EC5° (μM). Compounds of Examples 1 and 4 are 21 and 4, respectively. and an EC5 value of 60 gM.

気管支拡張−Ｉｎ　ｖｉｔｒ。Bronchodilation - Invitr.

モルモット気管の螺旋形ストリップをタレブス溶液含有の標準器官浴に吊るした。該組織をチャートレコーダー上に発達張力を記録し表示する等力性変換器に遊離末端で接続した。張力を自発的に発達させて試験化合物の濃度を累積的方法にて加えた。自発的に発達する張力の５０％抑制をもたらす化合物の濃度を、ＩＣ５ｏ（μＭ）として表す。A helical strip of guinea pig trachea was suspended in a standard organ bath containing Taleb's solution. . Transfer the tissue to an isotonic transducer that records and displays the developing tension on a chart recorder. Connected at distant ends. Develop tension spontaneously to increase concentration of test compound in a cumulative manner added. The concentration of compound that results in 50% inhibition of spontaneously developing tension is determined by Expressed as 5o (μM).

実施例１．４．５．１３．１８および２０〜２２の化合物は、９〜１００μＭの範囲のＩＣ５ｏ値を有した。Compounds of Examples 1.4.5.13.18 and 20-22 have a concentration of 9-100 μM It had a range of IC5o values.

ウサギ心室における心筋弛緩時間の測定雌アルピノ・ニュージランド（Ａｌｂｉｎｏ　Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ）系ウサギの右心室の乳頭筋を、酸素添加クレブス溶液含有の標準器官浴に固定する。該筋の一末端を、チャートレコーダー上に収縮力およびその一次導関数を記録しうる等力性変換器に接続する。試験化合物を該浴に累積的方法にて加える。弛緩時間を最大張力から収縮の終わりまでに要する時間として算定する。弛緩時間の短縮をもたらす化合物は、うっ血性心不全、アンギナ、高血圧および心筋症のような弛緩期不全の要素がある心臓血管疾患の治療において正のルシトロピック（ｌｕｓｉｔｒｏｐｉｃ）効果を示す。Measurement of myocardial relaxation time in rabbit ventricles Female Alpino New Zealand (Albi) The papillary muscles of the right ventricle of New Zealand) rabbits were Fix in a standard organ bath containing solution. Place one end of the muscle on a chart recorder. Connect to an isokinetic transducer that can record the contraction force and its first derivative. test compound is added to the bath in a cumulative manner. Relaxation time required from maximum tension to end of contraction It is calculated as the time spent on Compounds that reduce relaxation time may be used in congestive heart failure Cardiovascular diseases that have an element of diastolic failure, such as angina, hypertension, and cardiomyopathy It shows a positive lusitropic effect in the treatment of.

実施例１６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン− ２（］、Ｈ）−オン（ａ）シクロアセトン（９，３ｇ）　、２−ナフタレンチオール（１６ｇ）および炭酸力ＩＪ’７ム（１３，８ｇ）の混合物を、ジメチルボルムアミド（１００ｍｌ）中、室温で４８時間撹拌した。酢酸エチル（４００ｍ　］　）で希釈後、有機相を水（６ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、油として１−（２−ナフチルチオ）プロパン−２−オン（２０，２ｇ）を得た。’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　２．２６　（ｓ、３Ｈ）　、３．７４　（ｓ、２Ｈ）　、７゜２３−７．４８　（ｍ、３Ｈ）および７．７１−７．９３　（ｍ、４Ｈ）。Example 1 6-Methyl-5-(2-naphthylthio)-3-(5-tetrazolyl)pyridine- 2(],H)-one (a) Cycloacetone (9.3g), 2-naphthalenethiol (16g) and A mixture of IJ'7 and carbonic acid (13.8 g) was added to dimethylborumamide (100 g). ml) at room temperature for 48 hours. After diluting with ethyl acetate (400m), The organic phase was washed with water (6 x 200 ml), dried (MgSO<), filtered and dissolved. The medium was removed under reduced pressure and 1-(2-naphthylthio)propan-2-one ( 20.2g) was obtained. 'HNMRδ (CDCIs) 2.26 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H), 7°23-7.48 (m, 3H) and 7.7 1-7.93 (m, 4H).

（ｂ）１−（２−ナフチルチオ）プロパン−２−オン（１６，２ｇ）を、ジメチルホルムアミド・ジメチルアセクール（９，５２ｇ）含有のジメチルポルムアミド（１００ｍｌ）に溶かし、７２時間沸騰させた。溶液を室温に冷却し、シアノアセトアミド（６，７２ｇ）およびナトリウムメトキシド（８，６４ｇ）を加え、該溶液をさらに１時間沸騰させて１０％水性酢酸（３００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により収集した。エタノールから再結晶し、３−シアノ−６ −メチル−５−（２−ナフチルチオ）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（８，２４ｇ）を得た。融点２４７−２４９℃。(b) 1-(2-naphthylthio)propan-2-one (16.2 g) was added to dimethyl Dimethylformamide containing dimethylacecool (9.52g) (100 ml) and boiled for 72 hours. Cool the solution to room temperature and add cyano Add acetamide (6.72g) and sodium methoxide (8.64g) The solution was boiled for a further 1 hour, poured into 10% aqueous acetic acid (300 ml) and precipitated. The precipitated product was collected by filtration. Recrystallized from ethanol to give 3-cyano-6 -Methyl-5-(2-naphthylthio)pyridin-2(LH)-one (8,24g ) was obtained. Melting point 247-249°C.

（ｃ）３−シアノ−６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，０ｇ）、塩化アンモニウム（０，２４ｇ）およびナトリウムアジド（０２９ｇ）のＮ−メチルピロリジノン中混合液を１４０’Ｃで４時間加熱した。反応混合物を１０％水性酢酸（５０ｍ　ｌ　）中に注ぎ、沈殿生成物を濾過収集した。(c) 3-cyano-6-methyl-5-(2-naphthylthio)pyridine-2 (IH )-one (1,0 g), ammonium chloride (0,24 g) and sodium azide A mixture of N-methylpyrrolidinone (029g) was heated at 140'C for 4 hours. Ta. The reaction mixture was poured into 10% aqueous acetic acid (50 ml) and the precipitated product was filtered. collected.

ジメチルホルムアミドから再結晶し、標記化合物（０，５３ｇ）を得た。融点２９６−２９７℃。Recrystallization from dimethylformamide gave the title compound (0.53 g). Melting point 2 96-297°C.

実施例２３−（１−カルボキンメチル−５−テトラゾリル）−６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（ａ）６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（６，３７ｇ）、ブロモ酢酸エチル（３，１６ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１，７４ｇ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中、室温で１０時間、５０℃で２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）　で希釈し、水で洗浄しく６ｘ２００ｍｌ）　、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル溶出液）に付し、溶出順に、１）３−（１−カルボエトキンメチル−５−テトラゾリル）−６−メチル −５−（２−ナフチルチオ）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（０゜５４ｇ）　、１ｉ）３−（２−カルボエトキシメチル−５−テトラゾリル）−６−メチル−５− （２−ナフチルチオ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，７５ｇ）を得た。Example 2 3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-6-methyl-5-(2-na phthylthio)pyridin-2(LH)-one (a) 6-methyl-5-(2-naphthio) Ruthio)-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one (6,37g ), ethyl bromoacetate (3,16 g) and sodium bicarbonate (1,74 g) A mixture of Stirred for 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate (300ml) and washed with water. 6 x 200 ml), dried (MgSO4) and the solvent removed under reduced pressure. Residue The residue was subjected to column chromatography (silica gel, ethyl acetate eluent) and eluted. In order: 1) 3-(1-carboethquinmethyl-5-tetrazolyl)-6-methyl -5-(2-naphthylthio)pyridin-2(LH)-one (0°54g), 1 i) 3-(2-carboethoxymethyl-5-tetrazolyl)-6-methyl-5- (2-Naphthylthio)pyridin-2(IH)-one (0.75 g) was obtained.

（ｂ）３−（１−カルボエトキンメチル−５−テトラゾリル）−６−メチル−５ −（２−ナフチルチオ）ビリノン−２（ＬＨ）−オン（０，５４ｇ）のＩＮ水酸化ナトリウム／エタノール（４０ｍｌ、１１）中溶液を室温で４時間撹拌し、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて溶媒を除去した。残渣をエタノールから再結晶して標記化合物（０，２ｇ）を得た。融点２７０℃（分解）。(b) 3-(1-carboethquinmethyl-5-tetrazolyl)-6-methyl-5 -(2-naphthylthio)bilinone-2(LH)-one (0.54 g) IN hydroxyl The solution in sodium chloride/ethanol (40 ml, 11) was stirred at room temperature for 4 hours, Poured into N hydrochloric acid (50ml) and extracted with ethyl acetate (3x50ml). matched The organic extracts were washed with water and dried (MgSO4) to remove the solvent. Remove the residue Recrystallization from tanol gave the title compound (0.2 g). Melting point 270℃ (decomposition) .

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）２．４７　（ｓ、３Ｈ）　、５．５０　（ｓ、２Ｈ）　、７゜３３　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．４１−７．５６　（ｍ、２Ｈ）　、７．６５　（ｓ、ＬＨ）　、７゜８０−７．９３　（ｍ、３Ｈ）および７．９８　（ｓ、　ＩＨ）。'HNMRδ (DMSO-ds) 2.47 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7゜33 (dd, IH), 7.41-7.56 (m, 2H) , 7.65 (s, LH), 7°80-7.93 (m, 3H) and 7.9 8 (s, IH).

実施例３ｎ−プロピル−［５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ− ３−ビリジルコ−ホスホン酸ナトリウム塩（ａ）５−ブロモピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，７４ｇ）、２−ナフタレンチオール（１，６ｇ）および炭酸カリウム（１，３８ｇ）の混合物をジメチルホルムアミド中に合し、１３０℃に３時間加熱した。緑色溶液を２Ｎ塩酸（８０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）およびヘキサン（５０ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。沈殿固体を濾過により分離し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン−１５％エタノール／ジクロロメタン）に付して５ −（２−ナフチルチオ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，９５ｇ）を得た。Example 3 n-propyl-[5-(2-naphthylthio)-2-oxo-1,2-dihydro- 3-Biridylco-phosphonic acid sodium salt (a) 5-bromopyridin-2(IH)-one (1,74g), 2-naphthalene A mixture of thiol (1.6 g) and potassium carbonate (1.38 g) was dissolved in dimethyl fluoride. The mixture was combined in Lumamide and heated to 130°C for 3 hours. The green solution was diluted with 2N hydrochloric acid (80m 1), add ethyl acetate (50 ml) and hexane (50 ml), and mix. The mixture was stirred for 1 hour. Separate the precipitated solid by filtration and column chromatography - (silica, dichloromethane - 15% ethanol/dichloromethane) -(2-naphthylthio)pyridin-2(IH)-one (0.95 g) was obtained.

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）６．４１　（ｄ、ＩＨ）　、７．３３　（ｄｄ、ＩＨ）　、７゜４２−７．５３　（ｍ、３Ｈ）　、７．６４　（ｓ、ＩＨ）および７．７６−７．９０　（ｍ。IHNMR (DMSO-dg) 6.41 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 7゜42-7.53 (m, 3H), 7.64 (s, IH) and and 7.76-7.90 (m.

４Ｈ）。4H).

（ｂ）−７８℃に冷却した５−（２−ナフチルチオ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中野濁液に、リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサ２９１．５Ｍ溶液、２．７ｍ１）を２分間にわたって加えた。混合物を一７８℃で１５分間、０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に再び冷却し、ジ−ｎ−プロピルホスホロクロリデート（０，８ｇ）を加えた。さらに−７８℃で１５分間、０℃で３０分間撹拌した後、溶液を再び一７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（フクロヘキサン９１．５Ｍ溶液、２．７ｍ１）を再度添加した。該溶液を一７８℃で３０分間、０℃で３０分間撹拌し、２Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン−１０％エタノール／ジクロロメタン）に付し、［５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸ンーｎ−プロピル（０，４１ｇ）を得た。ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　０．８２　（ｔ、６Ｈ）　、１．４７１．６２　（ｍ、４Ｈ）　、３．８８−３．９７　（ｍ、４Ｈ）　、７．３３　（ｄｄ、ＬＨ）　、７．４４”７．５３　（ｍ、２Ｈ）、７、６６　（ｓ、　ＩＨ）　、７．７４−７．９０　（ｍ、　４Ｈ）および８．０７　（ｓ、ＬＨ）。(b) 5-(2-naphthylthio)pyridin-2(IH)-o cooled to -78°C Lithium diisopropyl chloride (0.9 g) was added to a suspension of tetrahydrofuran (5 ml) in tetrahydrofuran (5 ml). Lopyramide (cyclohexane 291.5M solution, 2.7ml) was added over 2 minutes. added. The mixture was stirred at -78°C for 15 min, 0°C for 30 min, and returned to -78°C. After cooling, di-n-propyl phosphorochloridate (0.8 g) was added. Sara After stirring for 15 min at -78 °C and 30 min at 0 °C, the solution was cooled again to -78 °C. and lithium diisopropylamide (fuclohexane 91.5M solution, 2.7m 1) was added again. The solution was stirred at -78°C for 30 minutes, 0°C for 30 minutes, Washed with N-hydrochloric acid, dried (MgSO<), filtered and evaporated the solvent under reduced pressure. . The residue was purified by column chromatography (silica, dichloromethane-10% ethanol). [5-(2-naphthylthio)-2-oxo-1, Obtained n-n-propyl 2-dihydro-3-pyridylcophosphonate (0.41 g) Ta. IHNMR (DMSO-d6) 0.82 (t, 6H), 1.471. 62 (m, 4H), 3.88-3.97 (m, 4H), 7.33 (d d, LH), 7.44"7.53 (m, 2H), 7,66 (s, IH) , 7.74-7.90 (m, 4H) and 8.07 (s, LH).

（ｃ）［５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルコホスホン酸ンーｎ−プロピル（０，３７ｇ）のｎ−プロパツール（３ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）の混合液中溶液を１０時間沸騰させた。(c) [5-(2-naphthylthio)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyri n-propyl zircophosphonate (0.37 g) ) and 2N sodium hydroxide (3 ml) was boiled for 10 hours. .

溶液を室温で一夜放置し、沈殿生成物を濾過により分離し、エタノールから再結晶して標記化合物（０，１４ｇ）を得た。融点〉３００℃。’ＨＮＭＲ（０，４１ｇ）　δ　（ＤＭＳＯｄ６）　０．６４　（ｔ、３Ｈ）　、　１．３１　１．４２　（ｍ、２Ｈ）　、３．４６−３．６０　（ｍ、２Ｈ）　、７．１９　（ｄ、ＬＨ）　、７．３３−７．８１　（ｍ、６Ｈ）および７．９３　（ｓ、ＩＨ）。The solution was left overnight at room temperature, the precipitated product was separated by filtration, and recondensed from ethanol. Crystallization gave the title compound (0.14 g). Melting point>300℃. 'HNMR(0,4 1g) δ (DMSOd6) 0.64 (t, 3H), 1.31 1. 42 (m, 2H), 3.46-3.60 (m, 2H), 7.19 (d , LH), 7.33-7.81 (m, 6H) and 7.93 (s, IH) .

実施例４６−メチル−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（ａ）　クロｏ７セトン（１９，９ｍ１）、チオフェノール（２５，６ｍ１）および炭酸カリウム（３４，５ｇ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中、室温で４８時間撹拌した。酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈後、有機相を水（６ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）させ、減圧下で溶媒を除去し、油として１−フェニルチオプロパン−２−オン（３６、６ｇ）を得た。ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　２．２６　（Ｓ、　３Ｈ）　、３．６５　（ｓ、　２Ｈ）および７．１７−７．４７（ｍ、５Ｈ）。Example 4 6-Methyl-5-phenylthio-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2 (LH ) - on (a) Chloro7cetone (19.9ml), thiophenol (25.6ml) and and potassium carbonate (34.5 g) in dimethylformamide (200 m 1) at room temperature for 48 hours. After diluting with ethyl acetate (800 ml), the organic phase was washed with water (6 x 500 ml), dried (MgSO+) and the solvent was removed under reduced pressure. This gave 1-phenylthiopropan-2-one (36.6 g) as an oil. I HNMRδ (CDC13) 2.26 (S, 3H), 3.65 (s, 2H) and 7.17-7.47 (m, 5H).

同様にして、適当なチオールまたはフェノールおよび２−ハロケトンから以下の化合物を製造した：１−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オン：油、収率９３％、’ＨＮＭＲ δ（ＣＤＣ１３）２．２７　（Ｓ、３Ｈ）　、３．６５　（ｓ、２Ｈ）および７１７−７．２８　（ｍ、４Ｈ）　；１−（３−クロロフェニルチオ）プロパン−２−オンー油、収率７４％、’ＨＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）２．２３　（ｓ、３Ｈ）　、４．１２　（ｓ、２Ｈ）および７．２０−７．３６　（ｍ、４Ｈ）　；１−（２−クロロフェニルチオ）プロパン−２−オン：油、収率８５％、ＩＨＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）２．２６　（ｓ、３Ｈ）　、４．１４　（ｓ、２Ｈ）　、７゜１５−７．３１　（ｍ、　３Ｈ）および７．４５　（ｄｄ、ＩＨ）；１−（３，４−ジクロロフェニルチオ）プロパン−２−オン：油、収率８５％、ＩＨＮＭＲδ（ｄａ　ＤＭＳＯ）２．３０　（ｓ、３Ｈ）　、４．１６　（ｓ、２Ｈ）　、７゜２６　（ｄｄ、ＩＨ）および７．５２−７．５６　（ｍ、２Ｈ）　；２−（２−ナフチルオキシ）アセトフェノン：油、収率８８％、’ＨＮＭＲδ（ｄｏ　ＤＭＳＯ）５．７１　（ｓ、２Ｈ）　、７．２３−７．８８　（ｍ、１０Ｈ）および８．０６−８．１０　（ｍ、２Ｈ）　：２−フェニルチオアセトフェノン：油、収率９６％、’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　４．３９　（Ｓ、２Ｈ）　、７．２５−７．６３　（ｍ、６Ｈ）　、７．８５−８゜０２（ｍ、５Ｈ）および８．４２　（ｓ、ＩＨ）　：および２−（２−ナフチルチオ）アセトフェノン：油、収率８０％、ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）４．３２　（Ｓ、２Ｈ）　、７．３６−７．９７　（ｍ、１２Ｈ）。Similarly, from the appropriate thiol or phenol and 2-haloketone, The compound was produced: 1-(4-chlorophenyl)propan-2-one: oil, yield 93%, 'HNMR δ (CDC13) 2.27 (S, 3H), 3.65 (s, 2H) and 7 17-7.28 (m, 4H); 1-(3-chlorophenylthio)propan-2-one-oil, yield 74%, 'HN MRδ (d, -DMSO) 2.23 (s, 3H), 4.12 (s, 2H) and 7.20-7.36 (m, 4H); 1-(2-chlorophenylthio) Propan-2-one: oil, yield 85%, IHNMR δ(d, -DMSO) 2.2 6 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 7゜15-7.31 (m, 3H) and 7.45 (dd, IH); 1-(3,4-dichlorophenylthi e) Propan-2-one: oil, yield 85%, IHNMRδ(da DMSO)2 ．． 30 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7゜26 (dd, IH ) and 7.52-7.56 (m, 2H); 2-(2-naphthyloxy)a Cetophenone: oil, yield 88%, 'HNMRδ (do DMSO) 5.71 ( s, 2H), 7.23-7.88 (m, 10H) and 8.06-8.10 (m, 2H): 2-phenylthioacetophenone: oil, yield 96%, 'HN MRδ (CDC13) 4.39 (S, 2H), 7.25-7.63 (m , 6H), 7.85-8°02 (m, 5H) and 8.42 (s, IH) : and 2-(2-naphthylthio)acetophenone: oil, yield 80%, IHNM Rδ (CDC13) 4.32 (S, 2H), 7.36-7.97 (m, 1 2H).

（ｂ）１−フェニルチオプロパン−２−オン（３６、６ｇ）をジメチルホルムアミド・ジメチルアセクール（３１，９ｇ）含有のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶かし、３６時間沸騰させた。溶液を冷却し、シアノアセトアミド（１８、５ｇ）およびナトリウムメトキシド（２３，８ｇ）を加え、混合物をさらに２時間沸騰させ、酢酸（８０ｍｌ）含有の水（８００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿生成物を濾過収集した。生成物をエタノールから再結晶し、３−ノアノー６−メチル −５−フェニルチオピリジン−２（ＬＨ）−オン（１９，８ｇ）を得た。融点２５２−２５４℃。(b) 1-phenylthiopropan-2-one (36.6 g) was added to dimethylforma Dimethylformamide (200g) containing mido-dimethylacecool (31.9g) ml) and boiled for 36 hours. Cool the solution and add cyanoacetamide (1 8.5 g) and sodium methoxide (23.8 g) and the mixture was further stirred. Boil for 2 hours and pour into water (800 ml) containing acetic acid (80 ml) to form a precipitate. The material was collected by filtration. The product was recrystallized from ethanol and converted to 3-noano-6-methyl -5-phenylthiopyridin-2(LH)-one (19.8 g) was obtained. Melting point 2 52-254℃.

（Ｃ）３−ノアノー６−メチル−５−フェニルチオピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，２１ｇ）、塩化アンモニウム（０，８ｇ）およびナトリウムアジド（０，９８ｇ）のＮ−メチルピロリジノン中混合物を１３０℃で４時間加熱した。酢酸（３ｍｌ）含有の水（２００ｍｌ）に加えて生成物を沈殿させ、エタノールから再結晶して標記化合物（０，４７ｇ）を得た。融点３００℃（分解）。(C) 3-Noano6-methyl-5-phenylthiopyridin-2(IH)-one (1,21 g), ammonium chloride (0,8 g) and sodium azide (0, A mixture of 98 g) in N-methylpyrrolidinone was heated at 130° C. for 4 hours. acetic acid (3 ml) of water (200 ml) was added to precipitate the product from ethanol. Recrystallization gave the title compound (0.47 g). Melting point: 300°C (decomposition).

実施例５５−（４−クロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例４（ｂ）の方法に従って、１−（４〜クロロチオフエニル）プロパン−２−オンより５−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−６−メチルピリジン−２（ＩＨ）−オン（２１，６ｇ）；融点３０５℃（分解）を製造した。’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　２．３７　（ｓ、３Ｈ）　、７．１７　（ｄ、２Ｈ）　、７．３６　（ｄ。Example 5 5-(4-chlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(IH)-one (a) 1-(4-chlorothiophenyl)propyl alcohol according to the method of Example 4(b) 5-(4-chlorophenyl)-3-cyano-6-methylpyridi from ion-2-one 2(IH)-one (21.6 g), melting point 305° C. (decomposed) was prepared. 'H NMRδ (DMSO-ds) 2.37 (s, 3H), 7.17 (d, 2 H), 7.36 (d.

２Ｈ）および８．２６（ｓ、ＩＨ）。2H) and 8.26(s, IH).

（ｂ）実施例４（ｃ）の方法に従って、５−（４−クロロフェニルチオ）−３− シアノ−６−メチルピリジン−２（ＬＨ）−オン（５，５３ｇ）より標記化合物（２゜４９ｇ）；融点２８０°Ｃ（分解）を製造した。’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ）２．４４　（ｓ、３Ｈ）　、７．２０　（ｄ、２Ｈ）　、７．３７　（ｄ、２Ｈ）および８．３４（ｓ、ＬＨ）。(b) 5-(4-chlorophenylthio)-3- according to the method of Example 4(c) The title compound was obtained from cyano-6-methylpyridin-2(LH)-one (5.53 g). (2°49g); melting point 280°C (decomposition) was produced. 'HNMRδ (DMSO da) 2.44 (s, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (d , 2H) and 8.34(s, LH).

実施例６Ｅ−６−（２−フェニルエチニル）−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）３−ノアノー６−メチル−５−フェニルチオ−ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，５５ｇ）、ベンズアルデヒド（０，２３ｇ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（５ｍｌ、テトラヒドロフラン中ＩＭ溶液）の混合物を一緒に６時間沸騰させ、ついで４人モレキュラーシーブ（１ｇ）を加え、加熱をさらに５０時間続けた。反応混合物を２Ｎ塩酸（２０ｍ　ｌ　）で酸性化し、沈殿生成物を濾過により分離し、エタノール（３０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄した。該乾燥生成物（０，７ｇ）を、無水酢酸（８ｍｌ）、酢酸（４ｍｌ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）の混合物に加え、７時間沸騰させた。Example 6 E-6-(2-phenylethynyl)-5-phenylthio-3-(5-tetrazoli ) pyridin-2(IH)-one (a) 3-Noano6-methyl-5-phenylthio-pyridin-2(IH)-o (0.55 g), benzaldehyde (0.23 g) and tetrabutyl fluoride A mixture of ammonium (5 ml, IM solution in tetrahydrofuran) was added together at 6 hr. Boil for a while, then add 4 molecular sieves (1g) and continue heating for 50 minutes. It lasted for hours. The reaction mixture was acidified with 2N hydrochloric acid (20ml) and the precipitated product was Separated by filtration, ethanol (30 ml) and diethyl ether (20 ml) ). The dry product (0.7 g) was dissolved in acetic anhydride (8 ml), acetic acid (4 ml l) and sodium acetate (100 mg) and boiled for 7 hours.

冷却後、黄色生成物が沈殿し、それを濾過により分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄してＥ−３−ノアノー６−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，５６ｇ）を得た。ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄ６）７．１６７、５６　（ｍ、　１１’Ｈ）、７．８４　（ｄ、ＬＨ）および８．３１　（ｓ、ＩＨ）。After cooling, a yellow product precipitated, which was separated by filtration and washed with water (30 ml). and E-3-noano6-(2-phenylethynyl)pyridin-2(IH)-o (0.56 g) was obtained. IHNMRδ (DMSOd6) 7.167, 56 ( m, 11'H), 7.84 (d, LH) and 8.31 (s, IH).

（ｂ）実施例４（ｃ）の方法に従って、Ｅ−３−シアノ−６−（２−フェニルエチニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，２５ｇ）から、標記化合物（０，０５ｇ）融点２９２℃（分解）（ｎ−ブタノールから再結晶後）を製造した。’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ）７．１８７．６１　（ｍ、ＩＩＨ）　、７．８８　（ｄ、ＩＨ）および８．３８　（ｓ、ＩＨ）。(b) E-3-cyano-6-(2-phenyl ether) according to the method of Example 4(c) The title compound (0,0 5g) melting point 292°C (decomposition) (after recrystallization from n-butanol) was prepared. 'H NMRδ (DMSO-da) 7.187.61 (m, IIH), 7.88 (d, IH) and 8.38 (s, IH).

実施例７３−カルボキシメチル−６−メチル−５−（フェニルチオ）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）３−シアノ−６−メチル−５−フェニルチオピリジン−２（ＩＨ）−オン（５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁させ、窒素下、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（３２ｍ　ｌ　、ジエチルエーテル中１．５Ｍ溶液）を１０分間にわたって加え、混合物をさらに一７８℃で１０分間、０℃で４時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍｌ）を添加し、つづいて２Ｎ塩酸を添加することによりクエンチした。室温で一夜撹拌した後、沈殿生成物を濾過収集し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、エタノールから再結晶して３−アセチル−６−メチル−５−フェニルチオピリジン−２（ＬＨ）−オン（１，３９ｇ）を得た。融点２０３℃。Example 7 3-carboxymethyl-6-methyl-5-(phenylthio)pyridine-2 (IH ) - on (a) 3-cyano-6-methyl-5-phenylthiopyridin-2(IH)-one (5 g) was suspended in tetrahydrofuran (20 ml) and cooled to -78°C under nitrogen. Rejected. Methyllithium (32ml, 1.5M solution in diethyl ether) The mixture was stirred for an additional 10 minutes at -78°C and for 4 hours at 0°C. Stirred. The reaction mixture was added with saturated ammonium chloride solution (10 ml) and then The mixture was quenched by adding 2N hydrochloric acid. After stirring overnight at room temperature, the precipitate The product was collected by filtration, washed with water (50 ml) and recrystallized from ethanol to give the 3-alpha Cetyl-6-methyl-5-phenylthiopyridin-2(LH)-one (1,39 g) was obtained. Melting point: 203°C.

（ｂ）３−アセチル−６−メチル−５−フェニルチオピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，３９ｇ）、硫黄（０，２６ｇ）およびモルホリン（０，７ｇ）の混合物を２５時間沸騰させた。水酸化ナトリウム（２Ｎ、５０ｍＤを加え、沸騰をさらに４時間続けた。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃塩酸でｐＨ４に調整し、生成物を濾過により分離して標記化合物（０，１３ｇ）を得た。エタノールから再結晶後で融点２１７℃（分解）。’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ）２．３１　（ｓ、３Ｈ）　、７．０４−７．１８　（ｍ、３Ｈ）　、７．３０　（ｔ、２Ｈ）および７．４１　（ｓ、　ＩＨ）。(b) 3-acetyl-6-methyl-5-phenylthiopyridin-2(IH)-o (1,39 g), sulfur (0,26 g) and morpholine (0,7 g) was boiled for 25 hours. Add sodium hydroxide (2N, 50mD and continue boiling. It lasted for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was adjusted to pH 4 with concentrated hydrochloric acid. The product was separated by filtration to give the title compound (0.13 g). Etano Melting point 217°C (decomposed) after recrystallization from a glass. 'HNMRδ(DMSO-da)2 ．． 31 (s, 3H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.30 ( t, 2H) and 7.41 (s, IH).

実施例８６−フェニル−５−フェニルチオ−３・−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１１−１）−オン（ａ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−フェニルチオアセトフェノン（１１４ｇ）から、３−シアノ−６−フェニル−５−フェニルチオピリジン−２（］、Ｈ）−オン（７，７６ｇ）融点２１２−２１３℃（エタノールから再結晶後）を製造した。Example 8 6-phenyl-5-phenylthio-3・-(5-tetrazolyl)pyridine-2( 11-1)-on (a) 2-phenylthioacetophenone (11 4g), 3-cyano-6-phenyl-5-phenylthiopyridine-2(], H)-one (7,76 g) mp 212-213 °C (after recrystallization from ethanol) Manufactured.

（ｂ）実施例４（ｃ）の方法に従って、３−シアノ−６−フェニル−５−フェニルチオピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，，２２ｇ）から、標記化合物（０，３ｇ）融点２７６−２７８℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(b) 3-cyano-6-phenyl-5-phenyl according to the method of Example 4(c) From ruthiopyridin-2(IH)-one (1,,22 g), the title compound (0,3 g) Prepared with melting point 276-278°C (after recrystallization from ethanol).

実施例９５−（３−クロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリルシンピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例４（ｂ）の方法に従って、１−（３−クロロフェニルチオ）プロパン−２−オン（３，０６ｇ）より、５−（３−クロロフェニルチオ）−３−シアノ−６−メチルピリンノー２（ＩＨ）−オン（２，６ｇ）融点２４５℃（エタノールから再結晶後）を製造した。Example 9 5-(3-chlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl Lysin-2(IH)-one (a) 1-(3-chlorophenylthio)propanol according to the method of Example 4(b) From ion-2-one (3,06 g), 5-(3-chlorophenylthio)-3-cya No-6-methylpyrinno-2(IH)-one (2,6 g) Melting point 245°C (ethanol (after recrystallization from the mol).

（ｂ）　実施例４（Ｃ）の方法に従って、５−（３−クロロフェニルチオ）−３ −シアノ−６−メチルビリジン−２（ＩＨ）−オン（１ｇ）から、標記化合物（１，ＯＩｇ）融点２７７℃（ｎ−ブタノールより再結晶後）を製造した。ＩＨＮＭＲδ（ｄａ　ＤＭＳＯ）　２．４４　（ｓ、　３Ｈ）　、７．１１　（ｄ、　ＬＨ）　、７．２５　（ｍ。(b) 5-(3-chlorophenylthio)-3 according to the method of Example 4(C) From -cyano-6-methylpyridin-2(IH)-one (1 g), the title compound ( 1, OIg), melting point 277°C (after recrystallization from n-butanol). IHN MRδ (da DMSO) 2.44 (s, 3H), 7.11 (d, LH), 7.25 (m.

２Ｈ）、７．３３　（ｔ、ＩＨ）および８．３６　（ｓ、　ＩＨ）。2H), 7.33 (t, IH) and 8.36 (s, IH).

実施例１０５−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例４（ｂ）の方法に従って、１−（２−クロロフェニルチオ）プロパン−２−オン（３，０６ｇ）より、５−（２−クロロフェニルチオ）−３−シアノ−６−メチルビリジン−２（ＩＨ）−オン（２，１９ｇ）融点２７０℃（エタノールから再結晶後）を製造した。Example 10 5-(2-chlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(IH)-one (a) 1-(2-chlorophenylthio)propanol according to the method of Example 4(b) From ion-2-one (3,06 g), 5-(2-chlorophenylthio)-3-cya Nor-6-methylpyridin-2(IH)-one (2,19 g), melting point 270°C (ethyl After recrystallization from nol) was prepared.

（ｂ）実施例４（ｃ）の方法に従って、５−（２・−クロロフェニルチオ）−３ −シアノ−６−メチルビリジン−２（ＩＨ）−オンより、標記化合物（０，９４ｇ）融点２８９℃（ｎ−ブタノールから再結晶後）を製造した。(b) 5-(2·-chlorophenylthio)-3 according to the method of Example 4(c) -cyano-6-methylpyridin-2(IH)-one to give the title compound (0,94 g) A melting point of 289° C. (after recrystallization from n-butanol) was prepared.

実施例１１５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ、　）実施例４（ｂ）の方法に従って、１−（３，４−ジクロロフェニルチオ）プロパン−２−オン（３，１４ｇ）より、３−シアノ−５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−６−メチルビリジン−２（月ｌ）−オン（］、、５５３ｇ融点２５５℃（エタノールから再結晶後）を製造した。Example 11 5-(3,4-dichlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl ) pyridin-2(IH)-one (a,) 1-(3,4-dichlorophenylthi) according to the method of Example 4(b) e) From propan-2-one (3,14 g), 3-cyano-5-(3,4-dichloromethane) 553g A melting point of 255° C. (after recrystallization from ethanol) was produced.

（ｂ）実施例４（ｃ）の方法に従って、３−シアノ−５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−６−メチルビリジン〜２（ＩＨ）−オン（０，７５ｇ）より、標記化合物（０，７５ｇ）融点２９７℃（分解）（ｎ−ブタノールから再結晶後）を製造した。’ＨＮＭＲδ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）２．４３　（ｓ、３Ｈ）　、７．１６　（ｄ　ｄ、］Ｈ）、７．５１　（ｄ、］、Ｈ）、７．５６　（ｄ、ＩＨ）および８．３６　（ｓ、ＩＨ）。(b) 3-cyano-5-(3,4-dichlorophenylon) according to the method of Example 4(c). From phenylthio)-6-methylpyridine-2(IH)-one (0.75 g), the standard Compound (0.75 g) Melting point: 297°C (decomposed) (after recrystallization from n-butanol) was manufactured. 'HNMRδ (ds DMSO) 2.43 (s, 3H), 7. 16 (d d, ]H), 7.51 (d, ], H), 7.56 (d, IH) and 8.36 (s, IH).

実施例１２５−ｎ−ブチルチオ−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）３−シアノ−６−メチルビリジン−２（ＩＨ）−オン（６，７ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中野濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８，８５ｇ）を１０分間にわたって少しずつ加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物質を濾過収集した。得られた残渣を水で十分に洗浄し、乾燥させて５−ブロモ−３−ノアノー６−メチルビリジン− ２（ＩＨ）−オン（８，８８ｇ）を得た。融点２５４−２５５℃（分解）。Example 12 5-n-butylthio-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(I H)-on (a) 3-cyano-6-methylpyridin-2(IH)-one (6,7 g) N-bromosuccinimide (8,8 5 g) was added portionwise over 10 minutes. The resulting mixture was kept at room temperature for 48 hours. Stir and pour into water (150ml) and collect the precipitated material by filtration. The obtained residue Thoroughly wash with water, dry and 5-bromo-3-noano-6-methylpyridine- 2(IH)-one (8.88 g) was obtained. Melting point 254-255°C (decomposed).

’ＨＮＭＲδ（ｄｇ　ＤＭＳＯ）２．３５　（ｓ、３Ｈ）および８．３５　（ｓ、ＩＨ）。'HNMRδ (dg DMSO) 2.35 (s, 3H) and 8.35 (s , IH).

（ｂ）５−ブロモ−３−ノアノー６−メチルビリジン−２（ＬＨ）−オン（２゜１３ｇ）およびビス（ブチルチオ）銅の混合物を、キノリン（１０ｍｌ）およびピリノン（３ｍｌ）中、１９０℃で６時間加熱した。混合物を濾過し、２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中に注いだ。沈殿固体を濾過収集し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−５％エタノール／ジクロロメタン）に付し、５ −ブチルチオ−３−シアノ−６−メチルビリジン−２（ＩＨ）−オン（０，１，２ｇ）融点２０６−２０８℃（エタノールから再結晶後）を得た。(b) 5-bromo-3-noano-6-methylpyridin-2(LH)-one (2° 13g) and bis(butylthio)copper was mixed with quinoline (10ml) and Heated in pyrinone (3ml) at 190°C for 6 hours. Filter the mixture and add 2N hydrochloric acid (100 ml). Collect precipitated solids by filtration and column chromatography (silica gel, dichloromethane-5% ethanol/dichloromethane), -butylthio-3-cyano-6-methylpyridin-2(IH)-one (0,1, 2g) m.p. 206-208°C (after recrystallization from ethanol).

（Ｃ）実施例４（ｃ）の方法に従って、５−ブチルチオ−３−シアノ−６−メチルピリンノー２（ＩＨ）−オン（０，１１ｇ）より、標記化合物（０，０７ｇ）融点２５８−２５９℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(C) 5-butylthio-3-cyano-6-methylene according to the method of Example 4(c) From lupirinno-2(IH)-one (0.11 g), the title compound (0.07 g) A melting point of 258-259°C (after recrystallization from ethanol) was produced.

実施例１３５−ｎ−ブチルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキンフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）　３’−ヒドロキシ−４ ′−メトキシアセトフェノン（エイ・ブロセイ、エッチ・ブライエン、エイ・アイ・ラックリンおよびニス・ティチル（Ａ、Ｂｒｏｓｅｉ、　ＨＧｕｒｉｅｎ、　Ａ、１．ＲａｃｈｌｉｎおよびＳ、Ｔｅ１ｔｅｌ）　、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリ＝（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、１９６７．３２．１２６９）　（８，３１ｇ）　、ヨードプロパン（１７ｇ）および炭酸カリウム（９，９１ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）中温合物を１８時間沸騰させた。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）　、２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｘ２００ｍｌ）および水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。Example 13 5-n-butylthio-6-(4-methoxy-3-propoquinphenyl)-3-( 5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one (a) 3'-hydroxy-4 ′-Methoxyacetophenone (A. Brosay, H. Brien, A.A. I Rachlin and Nis Titil (A, Brosei, HGurien, A.1. Rachlin and S, Teltel), Journal on O - Ganic Chemistry = (J, Org, Chem,), 1967.32.12 69) (8,31 g), iodopropane (17 g) and potassium carbonate (9 , 91 g) in acetone (50 ml) was boiled for 18 hours. the mixture Cool to room temperature, dilute with ethyl acetate (200 ml), water (200 ml), 2N Washed with sodium hydroxide (2x200ml) and water (2x200ml).

有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）させ、減圧下で溶媒を除去し、油として４°−メトキン−３゛−プロポキンアセトフェノン（１０３ｇ）を得、それを放置して固形化させた。融点６３−６４℃。The organic phase was dried (MgS04), the solvent was removed under reduced pressure and the 4°-method Quin-3'-propoquine acetophenone (103 g) was obtained and left to solidify. turned into Melting point 63-64°C.

（ｂ）臭化銅（ＩＩ）　（１３，４ｇ）および４°−メトキシ−３′−プロポキンアセトフェノン（６，２５ｇ）を酢酸エチル（６０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）中に合し、該混合物を９０分間沸騰させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、残渣をジクロロメタンで完全に洗浄した。合した有機相を１０％水性アンモニア　（３Ｘ５０ｍｌ）および水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｎ）させ、減圧下で溶媒を除去して２−ブロモ−４゛−メトキシ−３゛ −プロポキシアセトフェノン（４°９４ｇ）融点７０−７７℃（水性エタノールがら再結晶後）を得た。(b) Copper(II) bromide (13.4 g) and 4°-methoxy-3'-propoxy Acetophenone (6.25g) was dissolved in ethyl acetate (60ml) and chloroform. (30 ml) and the mixture was boiled for 90 minutes. Cool the reaction mixture to room temperature. Cool, filter and wash the residue thoroughly with dichloromethane. 10% of the combined organic phase Wash with aqueous ammonia (3 x 50 ml) and water (2 x 50 ml) and dry ( MgSOn) and remove the solvent under reduced pressure to give 2-bromo-4'-methoxy-3' - Propoxyacetophenone (4°94g) melting point 70-77°C (aqueous ethanol After recrystallization) was obtained.

（Ｃ）実施例４（ａ）の方法に従って、２−ブロモ−４°−メトキン−３°−プロポキンアセトフェノン（４，３ｇ）から、２−ｎ−ブチルチオ−４°−メトキシ−３゛−プロポキシアセトフェノン（２，１７ｇ）融点５３−５４℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(C) 2-bromo-4°-methquin-3°-propylene according to the method of Example 4(a). From lopoquine acetophenone (4.3 g), 2-n-butylthio-4°-methoxy C-3'-propoxyacetophenone (2.17g), melting point 53-54°C (ethano (after recrystallization from the mol).

（ｄ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−ｎ−ブチルチオ−４°−メトキシ− ３゛−プロポキシアセトフェノン（２，５２ｇ）から、５−ｎ−ブチルチオ−３ −ノアノー６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，９６ｇ）融点１３７−１３８℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(d) 2-n-butylthio-4°-methoxy- according to the method of Example 4(b) From 3'-propoxyacetophenone (2.52 g), 5-n-butylthio-3 -Noano6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine-2(IH )-one (2,96 g) melting point 137-138 °C (after recrystallization from ethanol) was prepared. Built.

（ｅ）実施例４（ｃ）の方法に従って、５−ｎ−ブチルチオ−３−シアノ−６− （４−メトキン−３−プロポキンフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，１２ｇ）から、標記化合物（０，９３ｇ）融点１８９−１９０℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(e) 5-n-butylthio-3-cyano-6- according to the method of Example 4(c) (4-methquin-3-propoquinphenyl)pyridin-2(IH)-one (1, 12g), the title compound (0.93g), melting point 189-190°C (ethanol or (after recrystallization) was produced.

実施例１４５−ベンジル−６−フェニル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ） −オン（ａ）実施例４（ｂ）の方法に従って、３−フェニルプロピオフェノン（４，２１ｇ）より、３−シアノ−５−メチルフェニル−６−フェニルピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，１５ｇ）融点３０５℃（分解）（エタノールから再結晶後）を製造した。ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　３．８０　（Ｓ、２Ｈ）　、７．０２　（ｄｄ、２Ｈ）、７．２０−７．３９　（ｍ、３Ｈ）　、７．４０−７．６０　（ｍ、５Ｈ）および７．７１（ｓ、ＬＨ）。Example 14 5-benzyl-6-phenyl-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(IH) −on (a) 3-phenylpropiophenone (4,2 1g), 3-cyano-5-methylphenyl-6-phenylpyridine-2(I H)-one (2,15 g) melting point 305 °C (decomposition) (after recrystallization from ethanol) Manufactured. IHNMRδ (CDC13) 3.80 (S, 2H), 7.02 (dd, 2H), 7.20-7.39 (m, 3H), 7.40-7.60 (m, 5H) and 7.71 (s, LH).

（ｂ）実施例４（ｃ）の方法に従って、３−ンアノー５−メチルフェニル−〇− フェニルピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，８６ｇ）より、標記化合物（０，６４ｇ）融点２６９℃（分解）（エタノールから再結晶後）を製造した。ＩＨＮＭＲδ（ｄａ　ＤＭＳＯ）３．７８　（ｓ、２Ｈ）　、７．０５　（ｄ、２Ｈ）　、７．１８−７．３０　（ｍ、　３Ｈ）　、７．５１　（ｍ、　５Ｈ）および８．２８　（ｓ、　ＩＨ）。(b) 3-anor-5-methylphenyl-〇- according to the method of Example 4(c) From phenylpyridin-2(IH)-one (0.86 g), the title compound (0.6 4g) melting point 269°C (decomposed) (after recrystallization from ethanol). IHNM Rδ (da DMSO) 3.78 (s, 2H), 7.05 (d, 2H) , 7.18-7.30 (m, 3H), 7.51 (m, 5H) and 8 ．． 28 (s, IH).

実施例１５５−（２−ナフチルオキシ）−６−フェニル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−（２−ナフチルオキシ）アセトフェノン（２，６２ｇ）から、３−シアノ−５−（２−ナフチルオキシ）−６−フェニルピリジン−２（ＬＨ）−オン（２，２３ｇ）融点２７２℃（分解）（エタノールから再結晶後）を製造した。ＩＨＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）７．２８（ｄｄ、ＩＨ）、７．３９−７．９２　（ｍ、１１Ｈ）および８．３１　（ｓ、ＩＨ）。Example 15 5-(2-naphthyloxy)-6-phenyl-3-(5-tetrazolyl)pyridi -2(IH)-one (a) 2-(2-naphthyloxy)acetophene according to the method of Example 4(b) From non (2,62 g), 3-cyano-5-(2-naphthyloxy)-6-phene Nylpyridin-2(LH)-one (2,23g) mp 272°C (decomposition) (ethano (after recrystallization from the mol). IHNMRδ (d, -DMSO) 7.28 (d d, IH), 7.39-7.92 (m, 11H) and 8.31 (s, IH ).

（ｂ）実施例４（ｃ）の方法に従って、３−ノアノー５−（２−ナフチルオキシ）−６−フェニルピリジン−２（ＩＨ）−オン（１ｇ）より、標記化合物（０９３ｇ）融点３０７℃（分解）（ｎ−ブタノールから再結晶後）を製造した。(b) 3-noano5-(2-naphthyloxy) according to the method of Example 4(c) )-6-phenylpyridin-2(IH)-one (1 g) to give the title compound (09 3g) melting point 307°C (decomposition) (after recrystallization from n-butanol) was prepared.

ＩＨＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）７．３１　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．３７−７．９２　（ｍ。IHNMRδ (d, -DMSO) 7.31 (dd, IH), 7.37-7. 92 (m.

１１Ｈ）および８．２８　（ｓ、ＬＨ）。11H) and 8.28 (s, LH).

実施例１６６−（２−ナフチル）−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン −２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−（２−フェニルチオ）アセトナフトン（１３ｇ）より、３−ノアノー６−（２−ナフチル）−５−フェニルチオピリジン−２（ＩＨ）−オン（４，９ｇ）融点２２８℃（ｎ−ブタノールから再結晶後）を製造した。Example 16 6-(2-naphthyl)-5-phenylthio-3-(5-tetrazolyl)pyridine -2(IH)-one (a) 2-(2-phenylthio)acetonaphtho according to the method of Example 4(b) (13 g), 3-noano6-(2-naphthyl)-5-phenylthiopyri Zin-2(IH)-one (4,9 g), melting point 228°C (recrystallized from n-butanol) ) was manufactured.

（ｂ）実施例４（Ｃ）の方法に従って、３−ノアノー６−（２−ナフチル）−５ −フェニルチオピリジン−２（ＬＨ）−オン（１，８２ｇ）より、標記化合物（１，７３ｇ）融点２４９−２４０℃（ｎ−ブタノールから再結晶後）を製造した。(b) 3-Noano6-(2-naphthyl)-5 according to the method of Example 4(C) The title compound ( 1,73g) melting point 249-240°C (after recrystallization from n-butanol) was produced. .

実施例１７５−（２−ナフチルチオ）−６−フェニル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン −２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−（２−ナフチルチオ）アセトフェノン（８ｇ）より、３−シアノ−５−（２−ナフチルチオ）−６−フェニルピリジン−２（ＩＨ）−オン（３，４ｇ）融点２５６−２５８℃（水／酢酸エチルでトリチュレートした後）を製造した。Example 17 5-(2-naphthylthio)-6-phenyl-3-(5-tetrazolyl)pyridine -2(IH)-one (a) 2-(2-naphthylthio)acetophenol according to the method of Example 4(b) (8 g), 3-cyano-5-(2-naphthylthio)-6-phenylpyridi ion-2(IH)-one (3,4 g), mp 256-258°C (tritrated with water/ethyl acetate). After returation) was produced.

（ｂ）実施例４（Ｃ）の方法に従って、３−シアノ−５−（２−ナフチルチオ） −６−フェニルピリジン−２（ＩＨ）−オン（３，４ｇ）より、標記化合物（２，７ｇ）融点２７２−２７４℃（ジメチルホルムアミド／エタノールより再結晶後）を製造した。(b) 3-cyano-5-(2-naphthylthio) according to the method of Example 4(C) From -6-phenylpyridin-2(IH)-one (3.4 g), the title compound (2 , 7g) melting point 272-274°C (recrystallized from dimethylformamide/ethanol ) was manufactured.

実施例１８５−ｎ−ブチルチオ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（ａ）実施例４（ａ）の方法に従って、２−ブロモ−３゛、４°−ジメトキシアセトフェノン（３，８９ｇ）より、２−ｎ−ブチルチオ−３’、　４’−ジメトキシアセトフェノン（３，８７ｇ）を油として単離し、製造した。ＩＨＮＭＲδ （ＣＤＣ１ｓ）　０．９０　（ｔ、３Ｈ）　、１．３１１．６４　（ｍ、４Ｈ）　、２．５８（ｔ。Example 18 5-n-butylthio-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(5-tetra zolyl)pyridin-2(LH)-one (a) 2-bromo-3',4'-dimethoxya according to the method of Example 4(a) From cetophenone (3,89g), 2-n-butylthio-3',4'-dimeth Xyacetophenone (3.87 g) was isolated and prepared as an oil. IHNMRδ (CDC1s) 0.90 (t, 3H), 1.311.64 (m, 4H) , 2.58 (t.

２Ｈ）　、３．７５　（ｓ、２Ｈ）　、３．９４　（ｓ、３Ｈ）　、３．９５　（ｓ、３Ｈ）　、６゜８９（ｄ、ＩＨ）、７．５５（ｄ、ＩＨ）および７．６０　（ｄｄ、ＩＨ）。2H), 3.75 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6°89 (d, IH), 7.55 (d, IH) and 7.60 (dd, IH).

（ｂ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−ｎ−ブチルチオ−３°、４゛−ジメトキシアセトフェノン（３，８７ｇ）より、５−ｎ−ブチルチオ−３−シアノ− ６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，４ｇ）融点１９２−１９３℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(b) 2-n-butylthio-3°,4′-dimer according to the method of Example 4(b). From toxyacetophenone (3.87 g), 5-n-butylthio-3-cyano- 6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-2(IH)-one (1,4g) A melting point of 192-193°C (after recrystallization from ethanol) was produced.

（ｃ）実施例４（Ｃ）の方法に従って、５−ｎ−ブチルチオ−３−シアノ−６− （３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，０３ｇ）より、標記化合物（０，８４ｇ）融点１９７−１９８°Ｃ（エタノールから再結晶後）を製造した。(c) 5-n-butylthio-3-cyano-6- according to the method of Example 4(C) (3,4-dimethoxyphenyl)pyridin-2(IH)-one (1,03g) The title compound (0.84 g), melting point 197-198°C (recrystallized from ethanol) ) was manufactured.

実施例１９３−［６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ −３−ビリジルコプロピオン酸（ａ）−７８℃、３−ノアノー６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−ピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，６４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中野濁液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（９，１ｍｌ、２２００７２７９１Ｍ溶液）を１０分間にわたって加えた。反応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。さらに水素化ジイソブチルアルミニウム（１４ｍｌ、２２００７２７９１Ｍ溶液）を加え、撹拌を２４時間続けた。０℃に冷却後、混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）でクエンチし、３時間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯｉ）させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残８１！（１，０８ｇ）およびカルボエトキシメチレン　トリフェニルホスホラン（１，５２ｇ）を−緒に、トルエン（１６ｍｌ）中、還流温度で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ（Ｌ）させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶出液）に付した後、Ｅ−３−［６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１゜２−ジヒドロ−３−ビリジルコプロペン酸エチル（１，０６ｇ）融点２０６℃を得た。’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩす１．２８　（ｔ、３Ｈ）　、２．６０　（ｓ、３Ｈ）　、４゜２１　（ｑ、２Ｈ）　、７．０６　（ｄ、　ＬＨ）　、７．２４　（ｄｄ、　ＩＨ）　、７．４１−７゜５１　（ｍ、３Ｈ）　、７．５５　（ｄ、ＩＨ）および７．６８−７．８１　（ｍ、４Ｈ）。Example 19 3-[6-methyl-5-(2-naphthylthio)-2-oxo-1,2-dihydro -3-Biridylcopropionic acid (a) -78°C, 3-noano6-methyl-5-(2-naphthylthio)-pyridi A suspension of N-2(IH)-one (2.64 g) in dichloromethane (50 ml) was added to Nakano's suspension. , a solution of diisobutylaluminum hydride (9.1 ml, 220072791M solution) was added over 10 minutes. Warm the reaction mixture to room temperature and stir for 24 hours. did. Furthermore, diisobutylaluminum hydride (14 ml, 220072791 M solution) was added and stirring continued for 24 hours. After cooling to 0°C, the mixture was diluted with 2N hydrochloric acid (5 0 ml) and stirred for 3 hours. Separate the organic phase and dissolve the aqueous phase in dichloromethane. (3x50ml). The combined organic extracts were dissolved in saturated sodium bicarbonate ( 50 ml), washed with water (3x50 ml), dried (Na2SOi) and filtered. , the solvent was removed under reduced pressure. 81 left! (1,08g) and carboethoxymethylene Toluene (16 ml) together with triphenylphosphorane (1.52 g) The mixture was heated at reflux temperature for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with dichloromethane. Dilute, wash with water (2 x 50 ml), dry (Na2S(L), filter, reduce Remove the solvent under pressure and perform column chromatography (silica gel, 20% ethyl acetate). E-3-[6-methyl-5-(2-naphthyl) thio)-2-oxo-1゜2-dihydro-3-pyridylcopropenoate (1 , 06g) with a melting point of 206°C. 'HNMRδ (CDCI 1.28 (t, 3 H), 2.60 (s, 3H), 4°21 (q, 2H), 7.06 ( d, LH), 7.24 (dd, IH), 7.41-7゜51 (m, 3H), 7.55 (d, IH) and 7.68-7.81 (m, 4H).

（ｂ）Ｅ−３−［６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２ −ジヒドロ−３−ビリジルコプロペン酸エチル（０，９ｇ）および塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（１）（０，２３ｇ）を、１気圧の水素下、１６時間、エタノール（４０ｍ］）中にて撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）　、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）および水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して３−［６−メチル−５ −（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコプロパン酸エチル（０，８２ｇ）を得た。ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３）１．１４　（ｔ、３Ｈ）　、２．５８−２．７３　（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．８９　（ｍ、２Ｈ）、４．０５　（ｑ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、ＩＨ）　、７．３２−７．８１　（ｍ、７Ｈ）および１２．５８　（ｂｒ、　ｓ）。(b) E-3-[6-methyl-5-(2-naphthylthio)-2-oxo-1,2 -Ethyl dihydro-3-pyridylcopropenoate (0,9 g) and tris chloride ( triphenylphosphine) rhodium (1) (0.23 g) under 1 atm of hydrogen, Stirred in ethanol (40ml) for 16 hours. Remove the solvent under reduced pressure and remove the residue. Dissolve the residue in ethyl acetate (100 ml), add 2N hydrochloric acid (50 ml), and saturated carbonated water. Washed with sodium chloride (50ml) and water (2x50ml). Dry the organic phase (Na2SO,), filtered and removed the solvent under reduced pressure to give 3-[6-methyl-5 -(2-naphthylthio)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylcopro Ethyl panate (0.82 g) was obtained. IHNMRδ (CDCI3) 1.14 ( t, 3H), 2.58-2.73 (m, 2H), 2.74-2.89 (m , 2H), 4.05 (q, 2H), 7.22 (dd, IH), 7.32-7 ．． 81 (m, 7H) and 12.58 (br, s).

（ｃ）３−［６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ビリジルコプロパン酸エチル（０，６ｇ）の２Ｎ水酸化ナトリウム／エタノール（１・１．２０ｍ１）中溶液を室温で一夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＩＮ水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。水相を冷却（水浴）し、２Ｎ塩酸で酸性化した。(c) 3-[6-methyl-5-(2-naphthylthio)-2-oxo-1,2-di Ethyl hydro-3-pyridylcopropanoate (0,6 g) in 2N sodium hydroxide The solution in /ethanol (1.1.20 ml) was stirred at room temperature overnight. Solvent under reduced pressure was removed, the residue was dissolved in IN sodium hydroxide (60 ml) and dichloromethane was added. (2x50ml). The aqueous phase was cooled (water bath) and acidified with 2N hydrochloric acid.

沈殿物を濾過収集し、水で完全に洗浄し、酢酸エチルから再結晶して標記化合物（０゜４８ｇ）融点１８２℃を得た。The precipitate was collected by filtration, washed thoroughly with water and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound. (0°48g) melting point 182°C was obtained.

実施例２０５−フェニルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−（５ −テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（ａ）実施例４（ａ）の方法に従って、２−ブロモ−４′−メトキシ−３′−プロポキシアセトフェノン（２，８７ｇ）より、２−フェニルチオ−４゛−メトキシ−３゛−プロポキシアセトフェノン（３，１１ｇ）を油として単離して製造した。Example 20 5-phenylthio-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-3-(5 -tetrazolyl)pyridin-2(LH)-one (a) according to the method of Example 4(a). 2-bromo-4'-methoxy-3'-propoxyacetophenone (2,8 7g), 2-phenylthio-4゛-methoxy-3゛-propoxyacetophene Non (3.11 g) was isolated and prepared as an oil.

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）　１．０４　（ｔ、３Ｈ）　、１．８０１．９４　（ｍ、２Ｈ）、３．９３　（ｓ、３Ｈ）　、３．９９　（ｔ、２Ｈ）　、４．２４　（ｓ、２Ｈ）　、６．８７　（ｄ。IHNMRδ (CDCIg) 1.04 (t, 3H), 1.801.94 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.2 4 (s, 2H), 6.87 (d.

ＩＨ）および７．２０−７．５７　（ｍ、７Ｈ）。IH) and 7.20-7.57 (m, 7H).

（ｂ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−フェニルチオ−４′−メトキシ−３゜−プロポキシアセトフェノン（３，０１ｇ）より、３−シアノ−５−フェニルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）− オン（１，９８ｇ）融点２１０−２１１℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(b) 2-phenylthio-4'-methoxy-3 according to the method of Example 4(b) 3-cyano-5-phenyl from ゜-propoxyacetophenone (3,01g) Thio-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine-2(IH)- (1,98 g) melting point 210-211 °C (after recrystallization from ethanol) was prepared. Ta.

（Ｃ）実施例４（ｃ）の方法に従って、３−シアノ−５−フェニルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，７１ｇ）より、標記化合物（０，６９ｇ）融点１９１−１９２℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(C) 3-cyano-5-phenylthio-6-( 4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2(IH)-one (0,7 1g), the title compound (0.69g), melting point 191-192°C (from ethanol After recrystallization) was produced.

実施例２１５−メチルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−（５− テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）チオ酢酸カリウム（５，０２ｇ）を、２−ブロモ−４゛−メトキシ−３゜−プロポキシアセトフェノン（６，３ｇ）の４人モレキュラーシーブ（７ｇ）含有のジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中冷却（水浴）溶液に加えた。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈後、有機相をＩＮ塩酸（２００ｍｌ）　、水（４ｘｌＯＯｍｌ）　で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、減圧下で溶媒を除去し、２−アセチルチオ−４゛−メトキシ−３°−プロポキシアセト７　ｘＪ　ン（６，０９ｇ）を得り。’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣＩす１．０５（ｔ、３Ｈ）　、１．７９−１．９４　（ｍ、２Ｈ）　、　２．４０　（ｓ、３Ｈ）　、３．９４（ｓ。Example 21 5-Methylthio-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-3-(5- Tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one (a) Potassium thioacetate (5,02 g) to 2-bromo-4゛-methoxy-3゜propoxyacetophenone (6, dimethylformamide (120 g) containing 4-person molecular sieves (7 g) ml) was added to the cooled (water bath) solution. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. . After dilution with diethyl ether (200 ml), the organic phase was diluted with IN hydrochloric acid (200 ml). , washed with water (4xlOOml), dried (MgSO4) and removed the solvent under reduced pressure. and 2-acetylthio-4'-methoxy-3'-propoxyaceto7x Obtained J-n (6.09g). 'HNMR6 (CDCI 1.05 (t, 3H) , 1.79-1.94 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3. 94 (s.

３Ｈ）　、４．０６　（ｔ、２Ｈ）　、４．３６　（ｓ、２Ｈ）　、６．９０　（ｄ、ＬＨ）　、７゜５２（ｄ、ＩＨ）および７．６３　（ｄｄ、ＩＨ）。3H), 4.06 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.90 (d, LH), 7°52 (d, IH) and 7.63 (dd, IH).

（ｂ）２−アセチルチオ−４゛−メトキシ−３°−プロポキシアセトフェノン（１，１２ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（０゜２２ｇ）のメタノール（７ｍｌ）中溶液を加えた。該溶液を１時間撹拌し、ついでメタノール（１０ｍｌ）中のヨードメタン（０，５６ｇ）と反応させた。該溶液をさらに１８時間撹拌し、溶媒を除去した後、２−メチルチオ−４°−メトキシ−３°−プロポキシアセトフェノン（０，５１ｇ）を得た。’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩす　１．０５　（ｔ、３Ｈ）　、１．８１−２．０８　（ｍ、２Ｈ）　、２．１６　（ｓ。(b) 2-acetylthio-4'-methoxy-3'-propoxyacetophenone ( 1.12 g) in methanol (15 ml) was added sodium methoxide (0° A solution of 22g) in methanol (7ml) was added. The solution was stirred for 1 hour and then It was reacted with iodomethane (0.56 g) in methanol (10 ml). The melt The solution was stirred for a further 18 hours, and after removal of the solvent, 2-methylthio-4°-methoxy C-3°-propoxyacetophenone (0.51 g) was obtained. 'HNMRδ(C DCI 1.05 (t, 3H), 1.81-2.08 (m, 2H), 2.16 (s.

３Ｈ）　、３．７３　（ｓ、２Ｈ）　、３．９４　（ｓ、３Ｈ）　、４．０４　（ｔ、２Ｈ）　、６゜８９（ｄ、ＩＨ）および７．５５−７．６１　（ｍ、　２Ｈ）。3H), 3.73 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 6°89 (d, IH) and 7.55-7.61 (m, 2 H).

（Ｃ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−メチルチオ−４°−メトキシ−３° −プロポキシアセトフェノン（０，５１ｇ）より、３−シアノ−５−メチルチオ −６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０゜１９ｇ）融点２１２−２１３℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(C) 2-methylthio-4°-methoxy-3° according to the method of Example 4(b) - From propoxyacetophenone (0.51 g), 3-cyano-5-methylthio -6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2(IH)-one (0°19 g) melting point 212-213°C (after recrystallization from ethanol) was prepared.

（ｄ）実施例４（ｃ）の方法に従って、３−シアノ−５−メチルチオ−６−（４ −メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，１７ｇ）より、標記化合物（０，１０ｇ）融点２２５−２２６℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(d) 3-cyano-5-methylthio-6-(4 -methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2(IH)-one (0,17 g), the title compound (0.10 g), melting point 225-226°C (reproduced from ethanol) After crystallization) was produced.

実施例２２５−エチルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−（５− テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例２１（ｂ）の方法に従って、２−アセチルチオ−４°−メトキシ−３゛−プロポキシアセトフェノン（１，１２ｇ）より、２−エチルチオ−４°−メトキシ−３゛−プロポキシアセトフェノン（０，５４ｇ）を製造した。ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１，）１．０５　（ｔ、３Ｈ）　、１．２７　（ｔ、３Ｈ）　、１．８７−１．９９（ｍ、２Ｈ）　、２．５７−２．６９　（ｍ、２Ｈ）　、３．７６　（ｓ、２Ｈ）　、３．９３（ｓ、３Ｈ）　、４．０４　（ｔ、２Ｈ）　、６．８９　（ｄ、　ＩＨ）および７．５４−７．６２（ｍ、２Ｈ）。Example 22 5-ethylthio-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-3-(5- Tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one (a) according to the method of Example 21(b) 2-acetylthio-4°-methoxy-3′-propoxyacetophenone ( 1,12g), 2-ethylthio-4°-methoxy-3′-propoxyaceto Phenone (0.54 g) was produced. IHNMRδ (CDC1,) 1.05 ( t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.87-1.99 (m, 2H) , 2.57-2.69 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 6.89 (d, IH) and 7.54-7.62 (m, 2H).

（ｂ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−エチルチオ−４°−メトキシ−３° −プロポキシアセトフェノン（０，５４ｇ）より、３−シアノ−５−エチルチオ −６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０゜１８ｇ）融点１８６−１８７℃（エタノールでトリチュレートした後）を製造した。(b) 2-ethylthio-4°-methoxy-3° according to the method of Example 4(b) - From propoxyacetophenone (0.54 g), 3-cyano-5-ethylthio -6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2(IH)-one (0°18g) melting point 186-187°C (after trituration with ethanol) Manufactured.

（ｃ）実施例４（ｃ）の方法に従って、３−シアノ−５−エチルチオ−６−（４ −メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，１７ｇ）より、標記化合物（０，１１ｇ）融点２２３−２２４℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(c) 3-cyano-5-ethylthio-6-(4 -methoxy-3-propoxyphenyl)pyridin-2(IH)-one (0,17 g), the title compound (0.11 g), melting point 223-224°C (reproduced from ethanol) After crystallization) was produced.

実施例２３５−ブロモ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）３−シアノ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ピリジン− ２（ＩＨ）−オン（１，４２ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０，８９ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液を１時間沸騰させ、水（３００ｍｌ）で希釈した。沈殿した５−ブロモ−３−シアノ−６−（４−メトキシ−３− プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，７３ｇ）融点２３６− ２３７℃を水およびジエチルエーテルで洗浄した。Example 23 5-Bromo-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-3-(5-tet lazolyl)pyridin-2(IH)-one (a) 3-cyano-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)pyridine- 2(IH)-one (1,42 g) and N-bromosuccinimide (0,89 g ) in dimethylformamide (20 ml) was boiled for 1 hour and then dissolved in water (300 ml). diluted with l). The precipitated 5-bromo-3-cyano-6-(4-methoxy-3- propoxyphenyl)pyridin-2(IH)-one (1,73g) mp 236- Washed at 237°C with water and diethyl ether.

（ｂ）実施例４（Ｃ）の方法に従って、５−ブロモ−６−（４−メトキシ−３− プロポキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（１，４５ｇ）より、標記化合物（１，５５ｇ）融点２３８−２３９℃（ジメチルホルムアミド／水から再結晶後）を製造した。(b) 5-bromo-6-(4-methoxy-3- From propoxyphenyl)pyridin-2(IH)-one (1.45 g), Compound (1,55 g), melting point 238-239°C (recrystallized from dimethylformamide/water) After crystallization) was produced.

実施例２４６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ペンチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（ａ）塩化ヘプタノイル（５，３ｇ）および１．２−ジメトキシベンゼン（５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中温合液に、三塩化アルミニウム（５ｇ）を少しずつ加えた。添加終了後、混合物を１時間沸騰させ、室温に冷却し、水中に注いだ。ジクロロメタンを分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。Example 24 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-pentyl-3-(5-tetrazolyl ) pyridin-2(LH)-one (a) Heptanoyl chloride (5,3 g) and 1,2-dimethoxybenzene (5 g ) in dichloromethane (50 ml), add a small amount of aluminum trichloride (5 g). I added it little by little. After the addition is complete, the mixture is boiled for 1 hour, cooled to room temperature and poured into water. Yes. The dichloromethane was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3x50ml) .

合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で溶媒を除去し、３’、　４’ −ジメトキシヘプタノフェノン（８，８ｇ）融点３５−３７℃を得た。The combined organic phases were dried (MgSO4), the solvent was removed under reduced pressure, 3', 4' -dimethoxyheptanophenone (8.8 g) melting point 35-37°C was obtained.

（ｂ）実施例４（ｂ）の方法に従って、３°、４°−ジメトキシヘプタノフェノン（５ｇ）より、３−シアノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ペンチルピリジン−２（ＬＨ）−オン（０，７１ｇ）融点１８２−１８４℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(b) 3°,4°-dimethoxyheptanophenol according to the method of Example 4(b) (5 g), 3-cyano-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-pene Chilpyridin-2(LH)-one (0,71g) mp 182-184°C (ethano (after recrystallization from the mol).

（Ｃ）実施例４（ｃ）の方法に従って、３−シアノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ペンチルピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，７１ｇ）より、標記化合物（０，６ｇ）融点２１２−２１４℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(C) 3-cyano-6-(3,4-dimethoxy) according to the method of Example 4(c) From phenyl)-5-pentylpyridin-2(IH)-one (0.71 g), the standard The following compound (0.6 g), melting point 212-214°C (after recrystallization from ethanol) was produced. did.

実施例２５６−（２−ナフチル）−５−フェノキシ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン− ２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例４（ａ）の方法に従って、２−ブロモ−２°−アセトナフトン（２゜２５ｇ）より、２−フェノキシ−２′−アセトナフトン（２，２ｇ）を製造した。Example 25 6-(2-naphthyl)-5-phenoxy-3-(5-tetrazolyl)pyridine- 2(IH)-one (a) Following the method of Example 4(a), 2-bromo-2°-acetonaphthone (2 ゜25g) to produce 2-phenoxy-2'-acetonaphthone (2.2g). Ta.

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　５．３９　（ｓ、２Ｈ）　、６．８５７．０１　（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３３　（ｍ、２Ｈ）　、７．５．４−７．６５　（ｍ、２Ｈ）　、７．８７−８°０６（ｍ、４Ｈ）および８．５４　（ｓ、ＩＨ）。'HNMRδ (CDCIs) 5.39 (s, 2H), 6.857.01 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.5.4-7.65 (m, 2H), 7.87-8°06 (m, 4H) and 8.54 (s, IH ).

（ｂ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−フェノキシ−２−アセトナフトン（２，１ｇ）より、３−シアノ−６−（２−ナフチル）−５−フェノキシピリジン −２（ＩＨ）−オン（０，７３ｇ）融点２５３−２５４℃（ｎ−ブタノールから再結晶後）を製造した。(b) 2-phenoxy-2-acetonaphthone ( 2.1g), 3-cyano-6-(2-naphthyl)-5-phenoxypyridine -2(IH)-one (0,73 g) mp 253-254°C (from n-butanol) After recrystallization) was produced.

（Ｃ）実施例４（ｃ）の方法に従って、３−シアノ−６−（２−ナフチル）−５ −フエ／キ”ピ’）’）ン−２（ＩＨ）　−オン（０，６ｇ）より、標記化合物（０，４９ｇ）融点２７９℃（分解）（エタノールから再結晶後）を製造した。(C) 3-cyano-6-(2-naphthyl)-5 according to the method of Example 4(c) -The title compound was obtained from (0.6 g) of -fe/ki'pi')')n-2(IH)-one. (0,49 g) melting point 279° C. (decomposition) (after recrystallization from ethanol) was produced.

’ＨＮＭＲδ（ｄａ　ＤＭＳＯ）７．０１７．０４　（ｍ、３Ｈ）　、７．２７ −７．３３　（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．６０　（ｍ、２Ｈ）　、７．７９　（ｄ、ＩＨ）　、７．９１−７．９８　（ｍ、３Ｈ）　、８．２３　（ｓ、　ＩＨ）および８．３２　（ｓ、ＩＨ）。'HNMRδ (da DMSO) 7.017.04 (m, 3H), 7.27 -7.33 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 7.91-7.98 (m, 3H), 8.23 (s, I H) and 8.32 (s, IH).

実施例２６５−ｎ−ブチルチオ−６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）３−シアノ −６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニルコピ’）’）ン− ２（ＩＨ）−オニ／　（ＰＣＴ／ＧＢ９１１０１６６３）（２ｇ）（７）ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中野濁液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２ｇ）を加え、混合物を暗室で２４時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、水（６ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯＪさせ、減圧下で溶媒を除去して３−シアノ−５−ヨード−６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニルコピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，６ｇ）融点２３３−２３４℃（分解）（エタノールから再結晶後）を得た。Example 26 5-n-butylthio-6-[3-(E-1-propenyl)-4-methoxyphenyl ]-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one (a) 3-cyano -6-[3-(E-1-propenyl)-4-methoxyphenylcopy')')n- 2(IH)-oni/(PCT/GB91101663) (2g) (7) Dimethy N-iodosuccinimide (2 g) was added to Nakano suspension of formamide (20 ml). and the mixture was stirred in the dark for 24 hours. After diluting with ethyl acetate (100 ml), Washed with water (6x50ml), dried (MgSOJ) and removed solvent under reduced pressure. 3-cyano-5-iodo-6-[3-(E-1-propenyl)-4-methoxyf phenylcopyridin-2(IH)-one (2,6 g) mp 233-234°C (decomposed) ) (after recrystallization from ethanol) was obtained.

（ｂ）実施例１２（ｂ）の方法に従って、３−シアノ−５−ヨード−６−［３− （Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニルコピリジン−２（ＩＨ）−オン（１ｇ）より、３−シアノ−５−ブチルチオ−６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニルコピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，０６５ｇ）を製造した。(b) 3-cyano-5-iodo-6-[3- (E-1-propenyl)-4-methoxyphenylcopyridin-2(IH)-one (1 g), 3-cyano-5-butylthio-6-[3-(E-1-propenyl )-4-methoxyphenylcopyridin-2(IH)-one (0,065 g) Built.

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩす　０．７９　（、ｔ、３Ｈ）　、１．１９１．３６　（ｍ、４Ｈ）、１．９３　（ｄ、３Ｈ）　、２．５４　（ｔ、２Ｈ）　、６．２７−６．４２　（ｍ、ＩＨ）　、６゜−７１（ｄ、ＩＨ）　、６．９９　（ｍ、ｉＨ）　、７．４９　（ｍ、ＬＨ）　、７．６７　（ｓ、ＩＨ）および８．０５　（ｓ、　ＩＨ）。IHNMRδ (CDCI 0.79 (, t, 3H), 1.191.36 (m, 4H), 1.93 (d, 3H), 2.54 (t, 2H), 6.2 7-6.42 (m, IH), 6°-71 (d, IH), 6.99 (m, iH), 7.49 (m, LH), 7.67 (s, IH) and 8.05 (s, IH).

（’ｃ）実施例４（Ｃ）の方法に従って、５−ブチルチオ−３−シアノ−６−（Ｅ−３−プロブ−１−ユニルー４−メトキシフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）− オン（０，０６５ｇ）より、標記化合物（０，０１５ｇ）融点２２５．−２２６ ℃（エタノールから再結晶後）を製造した。('c) 5-Butylthio-3-cyano-6-( E-3-probu-1-uni-4-methoxyphenyl)pyridine-2(IH)- (0,065 g), the title compound (0,015 g), melting point 225. -226 °C (after recrystallization from ethanol).

実施例２７（５−フェニルチオ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル）ホスホン酸エチル・ナトリウム塩（ａ）コスギ（Ｋｏｓｕｇｉ）ら（プル・ケム・ツク・ジエイ・ピー・エヌ（Ｂｕｌｌ。Example 27 (5-phenylthio-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl)phosphone Ethyl acid sodium salt (a) Kosugi et al. ull.

Ｃｈｅｍ、５ｏｃＪｐｎ、）　１９８５．５８．３６５７）の方法に従い、フェニルトリブチル飴スルフィド（１０ｇ）および２−メトキシ−５−ブロモピリジン（４，３２ｇルを用いて、２−メトキシ−５−フェニルチオピリジン（３，８ｇ）を製造した。’）（ＮＭＲδ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）３．８９　（ｓ、３Ｈ）　、６．９１　（ｄ、ＩＨ）、７．１６−７．３５　（ｍ、５Ｈ）　、７．８０　（ｄｄ、ＩＨ）および８．３０　（ｄ、　ＬＨ）　ｂ（ｂ）２−メトキシ−５− フェニルチオピリジン（１，７４ｇ）、クロロトリメチルシラン（２，１６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３，０ｇ）の混合物を一緒にアセトニトリル（１０ｍｌ）中で一夜撹拌した。該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に懸濁させ、２０分間撹拌し、濾過し、残渣として５ −フェニルチオピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，８７ｇ）融点１８１−１８３ ℃を得た。Chem, 5ocJpn, ) 1985.58.3657) Nyltributyl candy sulfide (10g) and 2-methoxy-5-bromopyridi 2-methoxy-5-phenylthiopyridine (3,8 g) was produced. ’) (NMRδ (ds DMSO) 3.89 (s, 3H) , 6.91 (d, IH), 7.16-7.35 (m, 5H), 7.80 (dd, IH) and 8.30 (d, LH) b (b) 2-methoxy-5- Phenylthiopyridine (1.74g), chlorotrimethylsilane (2.16g) and sodium iodide (3.0 g) together with acetonitrile (10 m 1) and stirred overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate (50ml) and water (3x 50 ml), dried (MgSO4) and the solvent removed under reduced pressure. residue was suspended in ethyl acetate (20 ml), stirred for 20 minutes, filtered, and the residue -Phenylthiopyridin-2(IH)-one (0,87g) mp 181-183 ℃ was obtained.

（Ｃ）実施例３（ｂ）の方法に従って、５−フェニルチオピリジン−２（ＬＨ） −オン（０，６１ｇ）より、（５−フェニルチオ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル）ホスホン酸ジエチル（０，２１ｇ）融点２０８−２０９℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(C) 5-phenylthiopyridine-2 (LH) according to the method of Example 3(b) -one (0,61 g), (5-phenylthio-2-oxo-1,2-dihydro Diethyl rho-3-pyridyl)phosphonate (0.21 g) Melting point 208-209°C ( (after recrystallization from ethanol).

（ｄ）実施例３（Ｃ）の方法に従って、（５−フェニルチオ−２−オキソ−１゜２−ジヒドロ−３−ピリジル）ホスホン酸ジエチル（０，１８ｇ）より、標記化合物（０，０２５ｇ）融点２８０℃（軟化）（エタノール／水から再結晶後）を製造した。ＩＨＮＭＲδ（ｄａ　ＤＭＳＯ）１．０３　（ｔ、３Ｈ）　、３．６０　（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．３０．７．６８　（ｄ、ＬＨ）および７．８７　（ｓ、　ＩＨ）。(d) Following the method of Example 3(C), (5-phenylthio-2-oxo-1° From diethyl 2-dihydro-3-pyridyl)phosphonate (0.18 g), labeled Compound (0,025g) melting point 280℃ (softened) (after recrystallization from ethanol/water) Manufactured. IHNMRδ (da DMSO) 1.03 (t, 3H), 3.6 0 (m, 2H), 6.98-7.30.7.68 (d, LH) and 7.8 7 (s, IH).

実施例２８５−ｎ−ブチルチオ−６−（４−メトキシ−３−ｎ−プロピルフェニル）−３− （５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例１３（ｂ）の方法に従って、４′−メトキシ−３°−ｎ−プロピルアセトフェノン（５，０ｇ）より、２−ブロモ−４°−メトキシ−３′−ｎ−プロピルアセトフェノン（５，４ｇ）を製造した。蔦ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　０．９５（ｔ、３Ｈ）　、１．５４−１．６９　（ｍ、２Ｈ）　、２．６１　（ｔ、２Ｈ）　、３．９０（ｓ、３Ｈ）　、４．４１　（ｓ、２Ｈ）　、６．８９　（ｄ、ＩＨ）　、７．７８（ｄ、ＬＨ）、７．８６　（ｄｄ、ＬＨ）。Example 28 5-n-butylthio-6-(4-methoxy-3-n-propylphenyl)-3- (5-Tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one (a) Example 13(b) 4'-Methoxy-3°-n-propylacetophenone (5,0 g) according to the method 2-bromo-4°-methoxy-3'-n-propylacetophenone (5, 4g) was produced. Tsuta HNMRδ (CDC13) 0.95 (t, 3H), 1 ．． 54-1.69 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.90 (s , 3H), 4.41 (s, 2H), 6.89 (d, IH), 7.78 (d, LH), 7.86 (dd, LH).

（ｂ）実施例４（ａ）の方法に従って、２−ブロモ−４′−メトキシ−３°−ｎ −プロピルアセトフェノン（５，４ｇ）より、２−ｎ−ブチルチオ−４°−メトキシ−３°−ｎ−プロピルアセトフェノン（４，６ｇ）を製造した。ＩＨＮＭＲＯ，８９（，３Ｈ）　、０．９５　（ｔ、３Ｈ）　、４．３２−１．４８　（ｍ、２Ｈ）　、１．５４−１．７．０　（ｍ、４Ｈ）　、３．７４　（ｓ、２Ｈ）　、３．８８　（ｓ、３Ｈ）　、６．８６　（ｄ。(b) 2-bromo-4'-methoxy-3°-n according to the method of Example 4(a) - From propylacetophenone (5.4 g), 2-n-butylthio-4°-method Xy-3°-n-propylacetophenone (4.6 g) was produced. IHNMR O, 89 (, 3H), 0.95 (t, 3H), 4.32-1.48 (m , 2H), 1.54-1.7.0 (m, 4H), 3.74 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H), 6.86 (d.

ＩＨ）、７．７７　（ｄ、ＩＨ）および７．８４　（ｄｄ、ＩＨ）。IH), 7.77 (d, IH) and 7.84 (dd, IH).

（Ｃ）実施例４（ｂ）の方法に従って、２−ｎ−ブチルチオ−４゛−メトキシ− ３′−ｎ−プロピルアセトフェノン（４，６ｇ）より、５−ｎ−ブチルチオ−３ −シアノ−６−（４−メトキシ−３−ｎ−プロピルフェニル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，７３ｇ）、を製造した。ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）０．７３　（ｔ。(C) 2-n-butylthio-4'-methoxy- according to the method of Example 4(b) From 3'-n-propylacetophenone (4.6 g), 5-n-butylthio-3 -cyano-6-(4-methoxy-3-n-propylphenyl)pyridine-2(I H)-one (0.73 g) was prepared. IHNMRδ (DMSO-ds) 0. 73 (t.

３Ｈ）　、０．９３　（ｔ、３Ｈ）　、１．０７−１．３１　（ｍ、４Ｈ）　、１．４９−１．６４　（ｍ、２Ｈ）　、３．８４　（３，３Ｈ）　、７．０５　（ｄ、ＩＨ）　、７．２８　（ｄ、ＩＨ）、７、３８　（ｄ　ｄ、　ＬＨ）および８．３６　（ｓ、ＩＨ）。3H), 0.93 (t, 3H), 1.07-1.31 (m, 4H), 1.49-1.64 (m, 2H), 3.84 (3,3H), 7.05 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7, 38 (d d, LH) and and 8.36 (s, IH).

（ｄ）実施例４（Ｃ）の方法に従って、５−ｎ−ブチルチオ−３−シアノ−６− （４−メトキシ−３−ｎ−プロピルフェニル）ピリジン−２（ＬＨ）−オン（０，７ｇ）より、標記化合物（０，４３ｇ）融点２１０−２１２℃（エタノールから再結晶後）を製造した。(d) 5-n-butylthio-3-cyano-6- according to the method of Example 4(C) (4-methoxy-3-n-propylphenyl)pyridin-2(LH)-one (0 , 7g), the title compound (0.43g), melting point 210-212℃ (ethanol or (after recrystallization) was produced.

実施例２９５−ｎ−ブチルチオ−６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（ＩＨ）−オン（ａ）実施例２３（ａ）の方法に従い、Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−ヨードスクシンイミドを用いて、３−ンアノー６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニルコピリジン−２（ＬＨ）−オン（Ｗｏ　９２１０６０８５）（２ｇ）より、３−シアノ−５−ヨード−６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニルコピリジン−２（ＩＨ）−オン（２，６ｇ）融点２３３−２３４℃ （分解）（エタノールから再結晶後）を製造した。Example 29 5-n-butylthio-6-[3-(E-1-propenyl)-4-methoxyphenyl ]-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(IH)-one (a) Example 23 According to method (a), N-iodosuccinimide is replaced with N-bromosuccinimide. Using imide, 3-anano-6-[3-(E-1-propenyl)-4-methoxy Cyphenylcopyridin-2(LH)-one (Wo 92106085) (2g) 3-cyano-5-iodo-6-[3-(E-1-propenyl)-4-meth Xyphenylcopyridin-2(IH)-one (2,6g) mp 233-234°C (decomposition) (after recrystallization from ethanol) was prepared.

（ｂ）１２（ｂ）の方法に従って、３−シアノ−５−ヨード−６−［３−（Ｅ− １−プロペニル）−４−メトキシフェニルコピリジン−２（ＬＨ）−オン（１ｇ）より、５−ｎ−ブチルチオ−３−シアノ−６−［３−（Ｅ−１−プロペニル） −４−メトキシフェニルコピリジン−２（ＩＨ）−オン（０，０６５ｇ）を製造した。(b) 3-cyano-5-iodo-6-[3-(E- 1-propenyl)-4-methoxyphenylcopyridin-2(LH)-one (1 g ), 5-n-butylthio-3-cyano-6-[3-(E-1-propenyl) -4-Methoxyphenylcopyridin-2(IH)-one (0,065g) was produced. did.

（ｃ）実施例４（ｃ）の方法に従って、５−ｎ−ブチルチオ−３−シアノ−６− ［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニルコピリジン−２（ＩＨ） −オン（０，０６５ｇ）より、標記化合物（０，６６ｇ）融点２２５−２２６℃ （エタノールから再結晶後）を製造した。(c) 5-n-butylthio-3-cyano-6- according to the method of Example 4(c) [3-(E-1-propenyl)-4-methoxyphenylcopyridine-2(IH) -one (0,065g), the title compound (0,66g) melting point 225-226℃ (after recrystallization from ethanol).

実施例３０経口投与用医薬組成物を以下の成分を配合して製造する：実施例３１非経口投与用医薬組成物を、実施例２の標記化合物（０，０２ｇ”）をポリエチレングリコール３００　（２５ｍｌ）に加熱しながら溶かすことにより製造する。Example 30 A pharmaceutical composition for oral administration is prepared by blending the following ingredients: Example 31 A pharmaceutical composition for parenteral administration was prepared by adding the title compound of Example 2 (0.02 g") to polyethylene. Manufactured by heating and dissolving in Ren Glycol 300 (25ml) .

ついで、この溶液をＰｈ、Ｅｕｒ、の注射用水で１００ｍ１に希釈する。ついで、該溶液を０２２ミクロン膜フィルターを介し濾過して滅菌し、滅菌容器に密封する。This solution is then diluted to 100 ml with Ph, Eur water for injection. Then , sterilize the solution by filtering it through a 022 micron membrane filter and sealing it in a sterile container. do.

国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０１１０４　２５７　７６０２−４Ｃ（７２）発明者　プレイン、ヒユーター・ダグラスイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズＩ（７２）発明者　マーリー、ケニス・ジョンイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ウォリントン、プライアン・バーバートイギリス国ハートフォードシャー・・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ力ルズinternational search report Continuation of front page (51) Int, C1,' Identification symbol Internal office reference number C07D401104 257 7602-4C (72) Inventor Plein, Huter Douglas Hertfordshire A.R. 6.9 A.R., Unilin, The F. Squirrel (no address displayed) SmithKline Beecham Pharmaceuticals Z I (72) Inventor Marley, Kenneth John Hertfordshire, England A.L. 6/9 A.R., Unirin, The Frith (no address displayed) Smithsuk line beechum pharmaceuticals (72) Inventor Warrington, Pryon Barbert Hartford, UK Dosher...Ayer 6.9 Ayr, Unilin, The Frith (Street address display) None) SmithKline Beecham Pharmacy

Claims

【特許請求の範囲】１．式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）［式中、Ｒ０はＯＨまたはその生体前駆基であり、ＲｌはＡ０ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｚ）（ＯＨ）（ＯＲ２）、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈまたは所望により１−位にてＣＨ２ＣＯ２Ｈにより置換されていてもよい５−テトラゾリルまたはその生体前駆基であり、Ａ０はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＲ３（ＯＲ４）、ＣＯまたはＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）であり、Ｒ２はフェニル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキルまたは所望によりＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１− ８アルキルであり、Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり、Ｒ４はＨまたはＣ１−３アルキルであり、Ｒ５およびＲ５は、各々、Ｃ１−３アルキルであるか、または−緒になって１，２−エタンジイル基または１，３−プロパンジイル基を形成し、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ■はハロまたはＸ１Ｙ１であり、Ｘ１はＣＨ２、ＯまたはＳであり、Ｙ１はＣ１−６アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、所望により、ハロ、Ｃｌ− ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ポリフルオロアルキルまたはＣ１−６ポリフルオロアルコキシより独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＡｒは１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、ＲはＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＸ２Ａｒ１であり、ここでＸ２は結合またはエテニルであり、Ａｒ１は、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６シクロアルキル、Ｃ２−６シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルチオ、ベンジルオキシ、Ｃ１−６ポリフルオロアルキル、Ｃ１−６ポリフルオロアルコキシ、ハロ、Ｎ（Ｒ７）２またはＮＨＣＯＲ７（ここでＲ７はＨまたはＣ１−６アルキルである）またはフェニル環の隣接する炭素原子に結合する−Ｘ（ＣＨ２）ｎＹ（ここで、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ２またはＯであり、ｎは１〜３である）から独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよいフェニルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ１−６アルコキシ基は、独立して、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６シクロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮ（Ｒ７）２により置換されていてもよく、またはＡｒ１は、所望により、４−位にてヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい１−ナフチル、所望により、１−位にてヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよい２−ナフチル、３−フェナントリル、９−フェナントリル、２−キノリニル、４−キノリニル、３−チアナフテニルまたは２−ベンゾフラニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．ＲがＸ２Ａｒ１である請求項１記載の化合物。３．Ｒ１がＡ０ＣＯ２ＨまたはＡ０ＣＯ２Ｒ９であり、ここでＲ９がエステル− 形成基である請求項１または請求項２記載の化合物。４．Ｒ１がＰ（Ｚ）（ＯＨ）（ＯＲ２）またはＰ（Ｚ）（ＯＲ２）２である請求項１または請求項２記載の化合物。５．Ｒ１がＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈまたは５−テトラゾリルである請求項１または請求項２記載の化合物。６．Ｒ■がＸｌＹ１である請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。７．６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン− ２（１Ｈ）−オン、３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）−６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ｎ−プロピル−［５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］−ホスホネート、６−メチル−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−（４−クロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、Ｅ−６−（２−フェニルエテニル）−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−カルボキシメチル−６−メチル−５−（フェニルチオ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−フェニル−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−（３−クロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−ｎ−ブチルチオ−６−メチル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−ｎ−ブチルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−ベンジル−６−フェニル −３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−（２−ナフチルオキシ）−６−フェニル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−（２−ナフチル）−５−フェニルチオ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン −２（１Ｈ）−オン、５−（２−ナフチルチオ）−６−フェニル−３−（５−テトラゾリル）ピリジン −２（１Ｈ）−オン、５−ｎ−ブチルチオ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、３−［６−メチル−５−（２−ナフチルチオ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル］プロピオン酸、５−フェニルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−（５ −テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−メチルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフエニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−エチルチオ−６−（４−メトキシ−３−プロポキシフエニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、５−ブロモ−６− （４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−３−（５−テトラソリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ペンチル− ３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、６−（２−ナフチル）−５−フェノキシ−３−（５−テトラゾリル）ピリジン− ２（１Ｈ）−オン、５−ｎ−ブチルチオ−６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニル］−３−（５−テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（５−フェニルチオ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジル）ホスホン酸エチル、５−ｎ−ブチルチオ−６−（４−メトキシ−３−ｎ−プロピルフェニル）−３− （５−テトラゾリル）ビリジン−２（１Ｈ）−オン、あるいは５−ｎ−ブチルチオ−６−［３−（Ｅ−１−プロペニル）−４−メトキシフェニル］−３−（５− テトラゾリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。８．医薬として用いるための請求項１〜７記載のいずれか１つの化合物。９．請求項１〜７に記載のいずれか１つの化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。１０．ａ）Ｒ１がＡ０ＣＯ２ＨまたはＡ０ＣＯ２Ｒ９である化合物の場合、ｉ）Ａ０がＣＲ３（ＯＲ４）の時、強塩基の存在下、式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（２）〔式中、Ｒ１１はメチルであり、ＲおよびＲ■は請求項１の記載と同意義である］で示される化合物を、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３）［式中、Ｒ３は請求項１の記載と同意義であり、Ｒ９はエステル形成基を意味する］で示される化合物と反応させ、式（４）：▲数式、化学式、表等があります▼式（４）［式中、Ｒ１２はＣＲ３（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ■は前記と同意義である］で示される化合物を形成させ、その後、所望により、Ｃ１−３アルキル化剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣＲ３（ＯＣ１−３アルキル）ＣＯ２Ｒ９である）を形成させるか、ｉｉ）Ａ０がＣＯの時、強塩基の存在下、前記の式（２）の化合物を、式（５）：▲数式、化学式、表等があります▼（５）［式中、Ｒ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させ、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ■は前記と同意義である）を形成させるか、ｉｉｉ）Ａ０がＣＨ（ＯＨ）の時、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ■は前記と同意義である）を、還元剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９である）を形成させるか、ｉｖ）Ａ０がＣＨ２の時、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はＣＯＣＯ２ＨまたはＣＯＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ■は前記と同意義である）を、適当な還元剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）を形成させるか、ｖ）Ａ０がＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）の時、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ■は前記と同意義である）を、Ｃ１−３アルコール、１，２−エタンジオールまたは１，３−プロパンジオールと反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣ（ＯＲ５）（ＯＲ６）ＣＯ２Ｒ９である）を形成させるか、ｖｉ）Ａ０がＣＦ２の時、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はＣＯＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ■は前記と同意義である）を、フッ素化剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１１はＣＦ２ＣＯ２Ｒ９である）を形成させるか、またはｖｉｉ）Ａ０がＣＨＦの時、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ９であり、Ｒ、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ■は前記と同意義である）を、フッ素化剤と反応させて対応する化合物（ここで、Ｒ１２はＣＨＦＣＯ２Ｒ９である）を形成させ、その後、所望により、・基ＯＲ１１をＯＨに変え、・基Ａ０ＣＯ２Ｒ９をＡ０ＣＯ２Ｈに変えるか、またはｂ）Ｒ１がＣＨ２ＣＯ２Ｈである化合物の場合、式（６）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（６）〔式中、Ｒ１３はアセチルであり、ＲおよびＲ■は前記と同意義である］で示される化合物を対応する化合物（ここで、Ｒ１３はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）に変えるか、またはｃ）Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９である化合物の場合、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＨまたはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ９である）を水素化し、その後、所望により、基ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９をＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈに変えるか、またはｄ）Ｒ１がＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である化合物の場合、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はＰ（Ｏ）（ＯＲ２）２であり、Ｒ２は請求項１の記載と同意義であり、ＲおよびＲ１は前記と同意義である）を加水分解するか、またはｅ）Ｒ１がＰ（Ｓ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である化合物の場合、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はＰ（Ｏ）（ＮＨＲ１４）（ＯＲ２）であり、Ｒ１４はフェニルまたはＣ２−６１−４アルキルであり、ＲおよびＲ■は前記と同意義である）を対応する化合物（ここで、Ｒ１３はＰ（Ｓ）（ＯＨ）（ＯＲ２）である）に変えるか、またはｆ）Ｒ１がＳＯ３Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（２）の化合物を、塩化スルフリルまたはその化学等価体と反応させ、所望により、基ＯＲ１１をＯＨに変えてもよく、またはｇ）Ｒ１がＳＯ２Ｈである化合物の場合、強塩基の存在下、前記の式（２）の化合物を、二酸化硫黄と反応させ、所望により、基ＯＲ１１をＯＨに変えてもよく、またはｈ）Ｒ１が５−テトラゾリルである化合物の場合、式（４）の化合物（式中、Ｒ１２はシアノである）または式（６）の化合物（式中、Ｒ１３はシアノである）をアジド塩と反応させるか、またはｉ）Ｒ１が１−（ＨＯ２ＣＣＨ２）−５−テトラゾリルまたは１−（Ｒ９Ｏ２ＣＣＨ２）−５−テトラゾリルである化合物の場合、式（６）の化合物（式中、Ｒ１３は５−テトラゾリルである）を、式（７）：▲数式、化学式、表等があります▼（７）［式中、Ｌは離脱基であり、Ｒ９は前記と同意義である］で示される化合物と反応させ、その後、所望により、基ＣＯ２Ｒ９をＣＯ２Ｈに変えてもよく、またはｊ）Ｒ■がハロである化合物の場合、式（８）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（８）［式中、Ｒ１５は前記の基Ｒ１であるかまたはその前駆基であり、Ｒは前記と同意義である］で示される化合物を適当なハロゲン化剤と反応させ、その後、必要ならば、Ｒ１の前駆基をＲｌに変え、その後、所望により、・Ｒ０および／またはＲ１の生体前駆基を形成させ、・医薬上許容される塩を形成させてもよいことからなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。[Claims] 1. Formula (1): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(1) [In the formula, R0 is OH or its biological is a radical, and Rl is A0CO2H, P(Z)(OH)(OR2), SO2H, S O3H or optionally substituted at the 1-position by CH2CO2H 5-tetrazolyl or its biological precursor group, A0 is CH2, CH2CH2, CHF, CF2, CR3 (OR4), CO or C(OR5)(OR6), R2 is phenyl, C3-5 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl C1-4 a C1- optionally substituted by alkyl or C1-4 alkoxy 8 alkyl, R3 is H, methyl or ethyl, R4 is H or C1-3 alkyl , R5 and R5 are each C1-3 alkyl, or - together 1 , 2-ethanediyl group or 1,3-propanediyl group, and Z is O or S, R■ is halo or X1Y1, X1 is CH2, O or S, Y1 is C1-6 alkyl or Ar, and Ar is optionally halo, Cl- 6 alkyl, C2-6 alkenyl, C1-6 alkoxy, C1-6 polyfluoro 1-3 independently selected from alkyl or C1-6 polyfluoroalkoxy phenyl optionally substituted with , or Ar is 1-naphthyl or 2-naphthyl, R is H, C1-6 alkyl or is X2Ar1, where X2 is a bond or ethenyl; Ar1 is C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C1-6 alkyl, if desired. Coxy, C3-6 alkenyloxy, C2-6 cycloalkyl, C2-6 cyclo Alkoxy, C1-6 alkylthio, phenyl, phenylthio, benzyloxy , C1-6 polyfluoroalkyl, C1-6 polyfluoroalkoxy, halo, N (R7)2 or NHCOR7 (where R7 is H or C1-6 alkyl) ) or -X(CH2)nY bonded to adjacent carbon atoms of the phenyl ring, where , X and Y are independently CH2 or O, and n is 1-3) phenyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from Here, the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C1-6 alkoxy group is , independently, OH, C1-6 alkoxy, C2-6 cycloalkyl, N(R7) 2, optionally substituted by CO2R7 or CON(R7)2, or Ar1 is optionally substituted by hydroxy or C1-6 alkoxy at the 4-position Optionally substituted 1-naphthyl, optionally hydroxy or 2-naphthyl, 3-phenanthyl optionally substituted by C1-6 alkoxy Lyle, 9-phenanthryl, 2-quinolinyl, 4-quinolinyl, 3-thianaphthene 2-benzofuranyl or 2-benzofuranyl] or its pharmaceutical properties Acceptable salt. 2. 2. A compound according to claim 1, wherein R is X2Ar1. 3. R1 is A0CO2H or A0CO2R9, where R9 is ester- 3. The compound according to claim 1 or claim 2, which is a forming group. 4. Claims in which R1 is P(Z)(OH)(OR2) or P(Z)(OR2)2 A compound according to claim 1 or claim 2. 5. Claim 1 or claim 1, wherein R1 is SO2H, SO3H or 5-tetrazolyl. A compound according to claim 2. 6. A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R■ is XlY1. 7. 6-Methyl-5-(2-naphthylthio)-3-(5-tetrazolyl)pyridine- 2(1H)-one, 3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-6-methyl-5-(2-na phtylthio)pyridin-2(1H)-one, n-propyl-[5-(2-naphthio) ruthio)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]-phosphonate, 6-Methyl-5-phenylthio-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(1H ) - on, 5-(4-chlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(1H)-one, E-6-(2-phenylethenyl)-5-phenylthio-3-(5-tetrazoli ) pyridin-2(1H)-one, 3-carboxymethyl-6-methyl-5-(phenylthio)pyridine-2 (1H ) - on, 6-phenyl-5-phenylthio-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(1 H)-on, 5-(3-chlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(1H)-one, 5-(2-chlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyri Zin-2(1H)-one, 5-(3,4-dichlorophenylthio)-6-methyl-3-(5-tetrazolyl ) pyridin-2(1H)-one, 5-n-butylthio-6-methyl-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2(1 H)-on, 5-n-butylthio-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-3-( 5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, 5-benzyl-6-phenyl -3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, 5-(2-naphthyloxy)-6-phenyl-3-(5-tetrazolyl)pyridi -2(1H)-one, 6-(2-naphthyl)-5-phenylthio-3-(5-tetrazolyl)pyridine -2(1H)-one, 5-(2-naphthylthio)-6-phenyl-3-(5-tetrazolyl)pyridine -2(1H)-one, 5-n-butylthio-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(5-tetra zolyl)pyridin-2(1H)-one, 3-[6-methyl-5-(2-naphthyl) thio)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]propionic acid, 5-phenylthio-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-3-(5 -tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, 5-methylthio-6-(4-methyl Toxy-3-propoxyphenyl)-3-(5-tetrazolyl)pyridine-2( 1H)-one, 5-ethylthio-6-(4-methoxy-3-propoxyphenyl )-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, 5-bromo-6- (4-methoxy-3-propoxyphenyl)-3-(5-tetrasolyl)pyridi -2(1H)-one, 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-pentyl- 3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, 6-(2-naphthyl)-5-phenoxy-3-(5-tetrazolyl)pyridine- 2(1H)-one, 5-n-butylthio-6-[3-(E-1-propenyl)-4-methoxyphenyl ]-3-(5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, (5-phenyl ethyl thio-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl)phosphonate, 5-n-butylthio-6-(4-methoxy-3-n-propylphenyl)-3- (5-tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one, or 5-n-butylthi O-6-[3-(E-1-propenyl)-4-methoxyphenyl]-3-(5- tetrazolyl)pyridin-2(1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The compound according to claim 1. 8. 8. A compound according to any one of claims 1 to 7 for use as a medicament. 9. A compound according to any one of claims 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition comprising: 10. a) In the case of a compound where R1 is A0CO2H or A0CO2R9, i) A0 is When CR3 (OR4), In the presence of a strong base, formula (2): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼Formula (2) [In the formula, R11 is methyl, R and R■ have the same meanings as described in claim 1], a compound represented by the formula (3): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(3) [In the formula, R3 is the same as the description in claim 1. and R9 means an ester-forming group] to form a compound of the formula (4): ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ Formula (4) [In the formula, R12 is CR3 ( OH)CO2R9, and R, R3, R9, R11 and R■ have the same meanings as above. be] and then, if desired, react with a C1-3 alkylating agent. corresponding compound (where R12 is CR3(OC1-3alkyl)CO 2R9) or ii) When A0 is CO, In the presence of a strong base, the compound of formula (2) above is converted to formula (5): ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼(5) [In the formula, R9 has the same meaning as above] The compound of formula (4) (wherein R12 is COCO2R 9, and R, R9, R11 and R■ have the same meanings as above) , iii) When A0 is CH(OH), Compound of formula (4) (wherein R12 is COCO2R9, R, R9, R11 and and R■ have the same meanings as above) with a reducing agent to form the corresponding compound (wherein and R12 is CH(OH)CO2R9) or iv) A0 is C At the time of H2, A compound of formula (4) (wherein R12 is COCO2H or COCO2R9, R, R9, R11 and R■ have the same meanings as above) are reacted with a suitable reducing agent. to form the corresponding compound (where R12 is CH2CO2H) , v) When A0 is C(OR5)(OR6), the compound of formula (4) (wherein R12 is COCO2R9, R, R9, R11 and R■ have the same meanings as above) , C1-3 alcohol, 1,2-ethanediol or 1,3-propanediol (where R12 is C(OR5)(OR6)CO 2R9) or vi) when A0 is CF2, Compound of formula (4) (wherein R12 is COCO2R9, R, R9, R11 and and R■ have the same meanings as above) with a fluorinating agent to form the corresponding compound ( where R11 is CF2CO2R9) or vii) A When 0 is CHF, A compound of formula (4) (wherein R12 is CH(OH)CO2R9, R, R9, R11 and R■ have the same meanings as above) are reacted with a fluorinating agent. compound (where R12 is CHFCO2R9) and then the desired According to ・Change the group OR11 to OH, ・Change the group A0CO2R9 to A0CO2H, or b) R1 is CH2CO2 For compounds where H, formula (6): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼Formula (6) [In the formula, R13 is acetyl, R and R■ have the same meanings as above] and the corresponding compound (herein , R13 is CH2CO2H), or c) Compounds in which R2 is CH2CH2CO2H or CH2CH2CO2R9 , the compound of formula (6) (wherein R13 is CH=CHCO2H or CH=CH CO2R9) and then optionally the group CH2CH2CO2R 9 to CH2CH2CO2H, or d) R1 is P(O)(OH)(O R2), the compound of formula (6) (wherein R13 is P(O)(OR 2) 2, R2 has the same meaning as described in claim 1, and R and R1 have the same meaning as described above. or to hydrolyze e) In the case of a compound in which R1 is P(S)(OH)(OR2), a compound of formula (6) (In the formula, R13 is P(O)(NHR14)(OR2), and R14 is phenyl or C2-61-4 alkyl, R and R■ have the same meanings as above) into the corresponding compound (where R13 is P(S)(OH)(OR2)) or f) In the case of a compound in which R1 is SO3H, in the presence of a strong base, the above formula (2) is converted to The compound is reacted with sulfuryl chloride or its chemical equivalent, optionally reacting with the group OR 11 may be changed to OH, or g) in the case of compounds where R1 is SO2H, a strong The compound of formula (2) above is reacted with sulfur dioxide in the presence of a base, and optionally , the group OR11 may be changed to OH, or h) R1 is 5-tetrazolyl In the case of compounds, compounds of formula (4) (wherein R12 is cyano) or compounds of formula (6 ) (wherein R13 is cyano) with an azide salt, or i) R1 is 1-(HO2CCH2)-5-tetrazolyl or 1-(R9O2C In the case of a compound that is CH2)-5-tetrazolyl, a compound of formula (6) (wherein R 13 is 5-tetrazolyl), the formula (7): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (7) [In the formula, L is a leaving group, and R9 has the same meaning as above] compound and then optionally convert the group CO2R9 to CO2H. or j) In the case of a compound where R■ is halo, Formula (8): ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼Formula (8) [In the formula, R15 is the above group R1] or its precursor group, and R has the same meaning as above] The compound represented by is reacted with a suitable halogenating agent, and then, if necessary, R1 changing the precursor group of to Rl, Then, if desired, ・Formation of R0 and/or R1 bioprecursor groups; ・Formation of pharmaceutically acceptable salts; The compound of formula (I) or a medicament thereof according to claim 1, which may be made to Acceptable salt manufacturing methods.